JP5583148B2 - Kcnq2/3モジュレータとしての置換された2−メルカプト−アミノピリジン - Google Patents
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Description
mは、0、1、2または3を表し、
R1は、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1ー6アルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3ー10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
[但し、R1がヘテロシクリルを意味するとき、上位の一般構造へのヘテロシクリルの結合はヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる]
R2は、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
Yは、−(CR9aR9b)−、S(=O)2、S(=O)、−S−、−O−、C(=O)からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9aおよびR9bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;NH2;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−6アルキル、O−C1−6アルキル、O−C(=O)−C1−6アルキル、S−C1−6アルキル、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、NH−C(=O)−C1−6アルキル、N(C(=O)−C1−6アルキル)2またはC(=O)−C1−6アルキル;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC3−7シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し、
[この場合、R7aはR8aと一緒に、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいC3−7シクロアルキル基を形成してもよい]
ここで、「置換されたアルキル」は、1個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール; ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S-アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH-アリール; およびS(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、1個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;=O;CN;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール; ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール; およびS(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、1個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;C1−8アルキル;またはC2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル; ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−CH3;C(=O)NH−C2H5;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;S(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表す}
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態にある置換された2−メルカプト−3−アミノピリジンである。
飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、OCF3、C(=O)−OH、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、NH2、C1−8アルキル、O−C1−8アルキル、NH−C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたC1−6アルキル(ここで、前述のアルキル基も同様にそれぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、O−C1−8アルキル、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CH2CF3、CF3、CN、CHO、CO2H、SH、SCF3、S(=O)2OH、OH、=O、OCF3、NH2、C(=O)NH2、C1−8アルキル、C2−8ヘテロアルキル、NH−C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、O−C1−8アルキル、C(=O)C1−8アルキル、C(=O)O−C1−8アルキル、O−C(=O)C1−8アルキル、C(=O)NH−C1−8アルキル、C(=O)N(C1−8アルキル)2、NH−C(=O)C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル、N(C(=O)C1−8アルキル)2、S−C1−8アルキル、S(=O)2O−C1−8アルキル、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたC3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル(ここで、前述のアルキル基およびヘテロアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してO−C1−4アルキルおよびOHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく;ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルはそれぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、CN、C1−4アルキル、O−C1−4アルキル、CF3、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい);
それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CH2CF3、CF3、CN、CHO、CO2H、SH、SCF3、S(=O)2OH、OH、OCF3、NH2、C(=O)−NH2、C1−8アルキル、C2−8ヘテロアルキル、NH−C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、O−C1−8アルキル、C(=O)C1−8アルキル、C(=O)O−C1−8アルキル、O−C(=O)C1−8アルキル、C(=O)NH−C1−8アルキル、C(=O)N(C1−8アルキル)2、NH−C(=O)C1−8アルキル、N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル、N(C(=O)C1−8アルキル)2、S−C1−8アルキル、S(=O)2O−C1−8アルキル、C3−10シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリール(ここで、前述のアルキル基およびヘテロアルキル基は、それぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してO−C1−4アルキルおよびOHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく;C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してO−C1−4アルキル、=OおよびOHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく;ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルはそれぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、CN、C1−4アルキル、O−C1−4アルキル、CF3、OHおよびOCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい)を表し;
1 N−[2-[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセトアミド;
2 2−シクロヘキシル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
3 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
4 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
5 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
6 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド;
7 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
8 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−(3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
9 2−(2−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
10 2−(4−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
11 2−(3−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
12 2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
13 2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
14 2−シクロペンチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
18 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸アミド;
19 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
20 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
21 N−[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
22 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
23 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
24 2−ナフタレン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
25 4−フェニル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド;
26 3−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
27 3−フェニル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
28 3−シクロペンチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
29 2−シクロヘキシル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
31 (E)−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アクリルアミド:
33 N−[2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
35 6−クロロ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
36 2−ピリジン−4−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
37 2−(3−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
38 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸アミド;
39 2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
40 2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
41 3−シクロヘキシル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
44 2−シクロヘキシル−N−[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
45 N−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
46 2−ピリジン−3−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
47 3−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
48 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸アミド;
49 2−シクロヘプチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
50 4−フルオロ−2−メトキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
51 4−フルオロ−2−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
52 2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
53 2−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
55 2−(3−オキソ−シクロヘキシル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
56 N−[4−メチル−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
57 3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
58 3−シクロヘプチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
59 2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
60 2−ピリジン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
61 N−[2−[2−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
62 2−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
63 N−[2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
64 3,4−ジフルオロ−N−[2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
65 3,4−ジフルオロ−N−[2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
66 N−[2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
67 2−シクロヘプチル−N−[2−[2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
68 2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩がとりわけ好ましい。
反応式1:
略称
AcOH 酢酸
aq. 水性
d 日
BOP 1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
飽和食塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノ−ピリジン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド
EE 酢酸エチル
Ether ジエチルエーテル
EtOH エタノール
ges. 飽和
h 時間
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
Lsg. 溶液
LG 脱離基
m/z 質量対電荷の比
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析法
N/A データなし
NEt3 トリエチルアミン
RG レチガビン
RT 室温23±7℃
SC シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
vv 体積比
中間生成物VPF−001:[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミンの合成
a)3−ニトロ−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジンの合成
3−ニトロ−2−メルカプト−ピリジン1.56g(10.0 mmol)をアセトン(50ml)に溶解させた溶液を室温で炭酸カリウム4.15g(30.0mmol)および(1−(3−クロロエチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン2.59g(9.5mmol)と混合し、続いて、60℃に16時間加熱した。次いで、減圧濃縮し、残留物を水およびEEで取り出した。相を分離し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を数回、ヘキサンで洗浄し、3−ニトロ−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン2.35g(6.0mmol、63%)を得た。
3−ニトロ−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチル−スルファニル]−ピリジン1.96g(5.0mmol)をエタノール(45ml)に溶解させた溶液を、亜鉛1.31g(20mmol)と混合し、0℃に冷却した。この温度でNH4Cl水溶液200ml(0.2M、40mmol)を添加し、続いて、90℃に30分間加熱した。次いで、減圧濃縮し、残留物を水で取り出し、NaHCO3で中和した。その後、EEで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE4:1)で精製することにより、[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン1.38g(3.8mmol、76%)を得た。
a)2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−3−ニトロ−ピリジンの合成
2−(フェニルスルホニル)エタンチオール3.0g(14.8mmol)をDMF(35ml)に溶解させた溶液をカリウムtert−ブトキシド1.8g(16.0mmol)と混合し、室温で30分間撹拌した。続いて、2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン2.5g(15.8mmol)を添加し、それを室温で1時間さらに撹拌した。次いで、飽和食塩水/EE混合物(1:1vv)で希釈し、室温でさらに30分間撹拌した。続いて、有機相を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE6:1)で精製することにより、2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−3−ニトロ−ピリジン2.2g(6.8mmol、46%)を得た。
2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−3−ニトロ−ピリジン2.2g(6.8mmol)をMeOH(34ml)に溶解させた溶液を、濃塩酸5.5mlおよび鉄くず1.1g(19.7mmol)と混合した後、60℃に45分間加熱した。続いて、MeOHで希釈し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を水で取り出し、それをEEで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE3:1)で精製することにより、2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン1.5g(5.1mmol、75%)を得た。
a)3−ニトロ−2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジンの合成
2−メルカプト−3−ニトロ−ピリジン1.56g(10.0mmol)をDMF(30ml)に溶解させた溶液を(2−クロロエチル)(フェニル)スルファン3.44g(20.0mmol)および炭酸カリウム5.53g(40.0mmol)と混合し、60℃に4時間加熱した。続いてEEで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE9:1)で精製することにより、3−ニトロ−2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン1.93g(6.6mmol、66%)を得た。
3−ニトロ−2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン1.46g(5.0mmol)から出発して、前駆体VPF−001工程b)に関して記載した方法に従って、[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−アミン878mg(3.4 mmol、67%)を得た。
他の中間生成物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表1に、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
実施例の化合物1:N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセトアミドの合成
[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−002)294mg(1.0mmol)をジオキサン(10ml)に溶解させた溶液をNaHCO3336mg(4.0mmol)と混合し、室温で10分間撹拌した。続いて、2−シクロヘキシルアセチルクロリド321mg(2.0mmol)を5℃で添加し、それを室温でさらに16時間撹拌した。次いで、EEで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE6:1)で精製することにより、N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチル−スルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセトアミド368mg(0.9mmol、88%)を得た。MS:m/z 419.1[M+H]+.
2−(2−メトキシフェニル)酢酸582mg(3.5mmol)をDCM(10ml)に溶解させた溶液をHATU1.7g(4.0mmol)および DIPEA1.36ml(8.0mmol)と混合し、0℃に冷却した。15分間撹拌した後、[2−[2−[[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−001)725mg(2.0mmol)をDCM(6ml)に溶解させた溶液を0℃で添加した。その後、室温で16時間撹拌した。次いで、DCMで希釈し、順に、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE7:3)で精製することにより、2−(2−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド827mg(1.6mmol、81%)を得た。MS: m/z 511.1 [M+H]+.
2−(2−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド (実施例の化合物9)511mg(1.0mmol)を DCM(9ml)に溶解させた溶液を10℃でBBr3214μl(2.5mmol)と混合し、この温度で2時間撹拌した。その後、水で急冷し、DCMで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE3:2)で精製することにより、2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド338mg(0.7mmol、68%)を得た。MS:m/z 497.1[M+H]+.
2−シクロペンチル酢酸192mg(1.5mmol)をDCM(10ml)に溶解させた溶液を、塩化オキサリル254μl(3.0mmol)と混合し、室温で3時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物をジオキサン(6ml)で取り出した。この溶液を[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−001)362mg(1.0mmol)をジオキサン(5ml)に溶解させた溶液に0℃で添加した。続いて、反応溶液をNaHCO3420mg(5.0mmol)と混合し、室温で16時間撹拌した。次いで、減圧濃縮し、残留物を水で取り出した。次いで、EEで抽出し、有機相を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE3:1)で精製することにより、2−シクロペンチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド231mg(0.5mmol、54%)を得た。MS:m/z 473.1 [M+H]+.
[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−006)262mg(1.0 mmol)をジオキサン(25ml)に溶解させた溶液を0℃でNaHCO3420mg(5.0mmol)および2−(チオフェン−2−イル)酢酸クロリド402mg(2.5mmol)と混合し、 続いて、室温で16時間撹拌した。次いで、EEで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE9:1)で精製することにより、N−[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド186mg(0.5mmol、48%)を得た。MS:m/z 387.1 [M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ安息香酸510mg(3.0 mmol)を塩化チオニル (3ml)に溶解させた溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、 減圧濃縮し、残留物をジオキサン(15ml)で取り出した。次いで、[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−001)1.09g(3.0mmol)をジオキサン(15ml)に溶解させた溶液およびNa2CO31.06g(10.0mmol)と混合し、室温で16時間撹拌した。続いて、減圧濃縮し、残留物を水で取り出し、EEで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を結晶化(DCM/ヘキサン)させることにより、4−フルオロ−2−メトキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド895mg(1.7mmol、58%)を得た。MS:m/z 514.1 [M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド(実施例の化合物50)515mg(1.0mmol)をDCM(5ml)に溶解させた溶液を−78℃に冷却した。この温度で、BBr35ml(1M DCM溶液、5.0mmol)を添加し、それを−78℃で1時間撹拌した。続いて、反応溶液を氷水混合物に注ぎ、それをNaHCO3でpH8に調整した。次いで、DCMで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、4−フルオロ−2−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド290mg(0.6mmol、58%)を得た。MS:m/z 501.0 [M+H]+.
2−(3−オキソシクロヘキシル)酢酸550mg(35.2mmol)をDCM(7ml)に溶解させた溶液を0℃で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン560μl(4.23mmol)と混合した。0℃で15分間撹拌した後、[2−[2−[[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−001)1.5g(4.23mmol)と混合した。続いて、反応溶液を0℃でさらに16時間撹拌した。その後、水(30ml)で希釈し、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE6:4)で精製した後、2−(3−オキソ−シクロヘキシル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド220mg(0.44mmol、13%)を得た。MS:m/z 501.1 [M+H]+.
[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アミン(VPF−001)362mg(1.0mmol)をキシレン(4ml)に溶解させた溶液をメチル2−(ピリジン−2−イル)アセテート302mg(2.0mmol)と混合し、続いて、150℃に7時間加熱した。RTに冷却した後、EtOAcで希釈し、相を分離した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をSC(ヘキサン/EE6:4)で精製した後、2−ピリジン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド154mg(0.32 mmol、32%)を得た。MS:m/z 482.1 [M+H]+.
他の実施例の化合物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表2には、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
「電位感受性色素」を使用した蛍光測定法
ヒトKCNQ2/3−チャンネルを発現するCHO−K1−細胞を細胞培養フラスコ(例えば、80cm2のTCフラスコ、Nunc)中で、10%FCS(PAN Biotech、例えば、3302−P270521)を含むDMEM−high glucose(Sigma Aldrich、D7777)、あるいはMEM Alpha Medium(1×、液状、Invitrogen、#22571)、10%牛胎児血清(FCS)(Invitrogen、#10270−106、熱不活性化)および必要な選択抗生物質と共に、37℃、5%CO2および95%空気湿度で接着培養する。
EC50値の計算は、「Prism v4.0」(GraphPad Software(商標))のソフトウェアを用いて行われる。
ホルマリン試験(非特許文献20)は、急性痛および慢性痛のモデルである。後肢足蹠に1回ホルマリン注射することにより、自由に動くことができる実験動物に2相性の侵害反応を誘発させるが、その反応は3つの明らかに互いに異なる行動パターンを観察することによって把握される。この反応は2相性である:第1相=即時の反応(10分までの持続時間;肢を震わせる、舐める)、第2相=後期の反応(鎮静期(Ruhephase)の後;場合によっては肢を震わせる、舐める;60分までの持続時間)。第1相は、脊髄への侵害性入力が高い末梢侵害受容器(Nozisensoren)の直接刺激を反映し(急性痛相);第2相は、脊髄および末梢の過敏化を反映する(慢性痛相)。ここに示す試験では、慢性痛部分(第2相)を評価する。
表3に、前述の薬理学的モデルからの結果を要約する。
Claims (15)
- 一般式(1)
mは、0、1、2または3を表し、
R1は、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1ー6アルキル;それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のC3ー10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
[但し、R1がヘテロシクリルを意味するとき、上位の一般構造へのヘテロシクリルの結合はヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる]
R2は、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
Yは、−(CR9aR9b)−、SO2、S(=O)、−S−、−O−、C(=O)からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;NH2;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC1−6アルキル、O−C1−6アルキル、O−C(=O)−C1−6アルキル、S−C1−6アルキル、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、NH−C(=O)−C1−6アルキル、N(C(=O)−C1−6アルキル)2またはC(=O)−C1−6アルキル;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のC3−7シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し、
[この場合、R7aはR8aと一緒に、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいC3−7シクロアルキル基を形成してもよい]
ここで、「置換されたアルキル」は、1個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;およびS(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表し;
ここで、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;=O;CN;C1−8アルキル;C2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−C1−8アルキル;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2−アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;およびS(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;C1−8アルキル;またはC2−8ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−10シクロアルキル;ヘテロシクリル;C1−8アルキルまたはC2−8ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロシクリル;CHO;C(=O)C1−8アルキル;C(=O)アリール;C(=O)ヘテロアリール;CO2H;C(=O)O−C1−8アルキル;C(=O)O−アリール;C(=O)O−ヘテロアリール;CONH2;C(=O)NH−CH3;C(=O)NH−C2H5;C(=O)N(C1−8アルキル)2;C(=O)NH−アリール;C(=O)N(アリール)2;C(=O)NH−ヘテロアリール;C(=O)N(ヘテロアリール)2;C(=O)N(C1−8アルキル)(アリール);C(=O)N(C1−8アルキル)(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)(アリール);OH;O−C1−8アルキル;OCF3;O−(C1−8アルキル)−OH;O−(C1−8アルキル)−O−C1−8アルキル;O−ベンジル;O−アリール;O−ヘテロアリール;O−C(=O)C1−8アルキル;O−C(=O)アリール;O−C(=O)ヘテロアリール;NH2;NH−C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)2;NH−C(=O)C1−8アルキル;N(C1−8アルキル)−C(=O)C1−8アルキル;N(C(=O)C1−8アルキル)2;NH−C(=O)−アリール;NH−C(=O)−ヘテロアリール;SH;S−C1−8アルキル;SCF3;S−ベンジル;S−アリール;S−ヘテロアリール;S(=O)2C1−8アルキル;S(=O)2アリール;S(=O)2ヘテロアリール;S(=O)2OH;S(=O)2O−C1−8アルキル;S(=O)2O−アリール;S(=O)2O−ヘテロアリール;S(=O)2−NH−C1−8アルキル;S(=O)2−NH−アリール;S(=O)2−NH−C1−8ヘテロアリールによって置換されていることを表す}
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態にある置換された2−メルカプト−3−アミノピリジン。 - R1が、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、CH2CF3、C(=O)−メチル、C(=O)−エチル、C(=O)−OH、C(=O)−O−メチル、C(=O)−O−エチル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(メチル)2、C(=O)−N(エチル)2、C(=O)−NH−メチル、C(=O)−NH−エチル、C(=O)−N(メチル)(エチル)、OH、O−メチル、O−エチル、O−(CH2)2−O−CH3、O−(CH2)2−OH、OCF3、O−C(=O)−メチル、O−C(=O)−エチル、NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、H、メチル、エチル、(CH2)2−O−CH3、(CH2)2−OHからなる群から選択されるか、または、RaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、4−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する)、NHC(=O)−メチル、NHC(=O)−エチル、SH、SCF3、S−メチル、S−エチル、S(=O)2OH、S(=O)2O−メチル、ベンジル、フェニル、ピリジル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジルはそれぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、CF3、OH、O−メチルおよびOCF3からなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換、二置換または三置換されている)からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたフェニル、ピリジルまたはチエニルを表すことを特徴とする、請求項1に記載の置換されたアミノピリジン。
- R1が、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、メチル、エチル、C(=O)−メチル、OH、O−メチル、O−(CH2)2−O−CH3、OCF3、O−C(=O)−メチル、NH2、NH−C(=O)−メチル、N(メチル)2、モルホリニル、S−メチル、SCF3、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で一置換、二置換または三置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の置換されたアミノピリジン。
- R2が、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルは、それぞれ、非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい)からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- R2基が、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニル(ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ非置換、または互いに独立してF、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1−8アルキル、OCF3、C1−8アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)2、SH、S−C1−8アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい)からなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- R7a、R7b、R8a、R8b、R9aおよびR9bが、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CH2CF3;CN;OH;OCF3;NH2;それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4アルキル−OH、O−C1−4アルキル−O−CH3、NH−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2;飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してF、Cl、Br、I、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で一置換または多置換されたC3−10アルキルを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- R7aがR8aと一緒に、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよい6員環のシクロアルキル基を形成する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- m=0または1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- Yは、−(CR9aR9b)−を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- R3、R4およびR5が、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;SH;SCF3;メチル; エチル;n−プロピル;イソプロピル;ブチル; sec−ブチル;tert−ブチル;CH2CF3;O−メチル; O−エチル;O−n−プロピル;O−イソプロピル;O−ブチル;O−sec−ブチル;O−tert−ブチル;O−(CH2)2−O−メチル;O−(CH2)2−OH;O−(C=O)−メチル;O−(C=O)−エチル;S−メチル;S−エチル;シクロプロピル;シクロブチル;NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、H、メチル、エチル、(CH2)2−O−メチル、(CH2)2−OH、(C=O)−メチル、(C=O)−エチルからなる群から選択されるか、または、RaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、4−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する)を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
- mが数字の0を表し、R1がアリール基またはヘテロアリール基を表すか;
mが数字の1を表し、R1がチエニル基、フェニル基、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいC3−8アルキル基、または、飽和または不飽和 (しかし芳香族ではない)、非置換または一置換または多置換であってもよい単環または二環C3−8シクロアルキル基を表すか;または
mが数字の2を表し、R1がフェニル基、シクロアルキル基またはアルキル基を表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。 - 次の群、
1 N−[2-[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセトアミド;
2 2−シクロヘキシル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
3 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
4 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
5 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
6 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド;
7 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
8 N−[2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−(3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
9 2−(2−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
10 2−(4−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
11 2−(3−メトキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
12 2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
13 2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
14 2−シクロペンチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
18 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−カルボン酸アミド;
19 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
20 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
21 N−[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
22 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
23 2−チオフェン−2−イル−N−[2−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
24 2−ナフタレン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
25 4−フェニル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド;
26 3−チオフェン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
27 3−フェニル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
28 3−シクロペンチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
29 2−シクロヘキシル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
31 (E)−3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アクリルアミド:
33 N−[2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
35 6−クロロ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−カルボン酸アミド;
36 2−ピリジン−4−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
37 2−(3−ヒドロキシフェニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
38 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸アミド;
39 2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
40 2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
41 3−シクロヘキシル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
44 2−シクロヘキシル−N−[2−(2−フェニルスルファニル−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
45 N−[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
46 2−ピリジン−3−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
47 3−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
48 N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸アミド;
49 2−シクロヘプチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
50 4−フルオロ−2−メトキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
51 4−フルオロ−2−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
52 2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
53 2−ヒドロキシ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
55 2−(3−オキソ−シクロヘキシル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
56 N−[4−メチル−2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;
57 3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
58 3−シクロヘプチル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
59 2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
60 2−ピリジン−2−イル−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
61 N−[2−[2−[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
62 2−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
63 N−[2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
64 3,4−ジフルオロ−N−[2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
65 3,4−ジフルオロ−N−[2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
66 N−[2−[3−(4−フルオロフェニル)−プロピルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
67 2−シクロヘプチル−N−[2−[2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
68 2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N−[2−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−エチルスルファニル]−ピリジン−3−イル]−アセトアミド;
から選択される請求項1〜11のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン、またはその生理学的に許容し得る塩。 - 個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の形態である請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種類の置換されたアミノピリジン、ならびに、場合によっては、適した添加剤および/または助剤および/または場合によっては他の作用物質を含有する医薬。
- それぞれ、痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および/または尿失禁の治療のための医薬を製造するための、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の形態である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種類の置換されたアミノピリジンの使用。
- 痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および/または尿失禁を治療するための、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の形態である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
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