TW201038565A - Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators - Google Patents

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Beatrix Merla
Achim Kless
Gregor Bahrenberg
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Description

201038565 六、發明說明： V 【發明所屬之技術領域】 1 、 ·本發明係關於被取代之2-疏基-3-胺基η比淀、其等之製備方 法^該等化合物之藥品及該等化合物於製備藥品之使用。 【先前技術】 治療疼痛，尤其係治療因神經病變引起之疼痛，於醫學上 具相當之重要性。世界各地普遍存在有效治療疼痛之需求。該種 針對病人及針對標的之慢性及非慢性疼痛狀態治療方面之迫切需 要’其中該處被理解為給予病人於疼痛上有效且滿意之治療，亦 被大量記載於過去刊登於應用鎮痛藥或疼痛感覺基礎研究之領域 方面之科學論文中。 慢性疼痛之病生理特徵為神經細胞本體之應激性過高。神 經細胞本體之應激性主要受鉀離子通道之活性影響，因該等通道 左右該細胞靜止時之膜電位，因而亦左右其應激之閥值。具分子 亞型KCNQ2/3 (Kv.7.2/7.3)之異聚合體鉀離子通道表現於中樞神 經系統(海馬迴，腦杏仁核體)及周圍神經系統(背根神節）不同區域 Q 之神經細胞中，並調控該等細胞之應激性。活化KCNQ2/3鉀離子 ： 通道造成細胞膜過度被極化，並因此進一步造成該等細胞本體電 . 應激性之降低。背根神節表現KCNQ2/3之神經細胞參與將疼痛感 覺受體所接受之刺激從末梢神經傳遞至骨髓(Passmore et al.，J Neurosci. 2003 ; 23(18) : 7227-36)。 故KCNQ2/3之促效劑，Retigabine，於臨床前期神經病理及發炎疼痛 之模型中可被證明具止痛之效果(Blackbum-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 : 460(2-3) : 109-16 ; Dost et al” Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 ; 369(4) : 382-390)。 3 201038565 KCNQ2/3鉀離子通道因而為一適合之著力點用於治療疼 痛；尤其係治療由慢性疼痛，神經病變所引起之疼痛，發炎所引 起之疼痛及肌肉疼痛等構成之組群所選出之疼痛（Nielsen et al.， Eur J Pharmacol. 2004 ; 487(1-3) : 93-103);尤其係治療神經病變 所引起之疼痛及發炎所引起之疼痛。 此外，KCNQ2/3鉀離子通道亦為一適合之標的用於治療一 些其他之病症，例如偏頭痛（美國專利案US2002/0128277)、認知 之病症(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ; 7(6) : 737-748)、 焦慮狀態(Korsgaard et al.，J Pharmacol Exp Ther, 2005，14(1): 282-92)、癲癇(Wiekenden et al.，Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469 ; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008 ; 12(5) : 565-81 ; Micell et al.，Curr Opin Pharmacol 2008, 8⑴：65-74)、尿失禁(Streng et al” J Urol 2004 ; 172 : 2054-2058)、成瘾症(Hansen et al” Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3):77-88)、躁鬱症/雙階段障礙症(Denckeret al” Epilepsy Behav 2008, 12(1) : 49-53)、與肌張力不全症相關之不 自主運動(Richter et al.，Br. J Pharmacol 2006, 149(6) : 747-53)。 由目前技術水準得知被取代之比淀衍生物(世界專利案WO 2006/092143)、被取代之雜芳香基化合物（世界專利案w〇 01/010380)及含氮雜芳香基衍生物(世界專利案w〇 2006/051311) 等具對KCNQ受體之親和性。 此外’仍需要其他於性質上可比較或更佳，不僅於對 KCNQ2/3具親和性方面（潘及，療放)之化合物。 故改善代謝產物之安定性，其等於水性溶媒中之溶解度或 該等化合物之滲透度可為有利者。該等因素對於口服生物可利用 率可產生有利之結果，抑或能夠改變PK/PD(藥動學/藥效學)之量 變曲線圖，其例如能夠產生更有利之作用時效。 201038565 同時，與參與藥品主成分之吸收和排泄之輸送分子產生微 弱或不產生交互作用亦可被評估為生物可利用率得改善及藥物交 互作用稀少之證據。此外，與參與藥品主成分之分解和排泄之酵 ， 素產生之父互作用應該亦要儘可能地低微，因該等試驗之結果同 樣亦顯示出可預期存在稀微或毫無藥物之交互作用。 此外，當該等化合物顯示出對於KCNQ族群之其他受體具 高度之選擇性(專一性），例如針對KCNQP KCNQ3/5或KCNQ4 等時，可為有利者。高度之選擇性對於副作用之量變曲線圖可產 生有利之結果。係故例如已知(亦)與KCNQ1結合之諸化合物會產 生心臟副作用之高風險，因—KCNq〗高度之選擇性係可值得期待 者。然而，針對其他受體具高選擇性亦為有利者。與人類ERG離 子通道或與左旋型鈣離子通道(苯基烷基胺基結合位、苯並硫氮環 庚三婦結合位、二氫吡啶結合位)具稀少之親和性係可有利者，因 該等受體會造成心細作用之出現。總而言之，當關於與其他内 生性蛋白質（即例如受體或酵素)結合之選擇性經過改善後可使副 作用之量變曲線圖得改善，並因此改善其相容性。 本發明之目的因此係於提供新穎之化合物，其等比目前技 〇術水準下之化合物更具優勢。該等化合物應該尤其適合作為藥品 :中，尤其於用於治療至少部分因KCNQ2/3鉀離子通道所促成之障 ； 礙症或病症之藥品中之藥理主成分物質。 此目的為申請專利範圍之標的所達成。 、意外被發現··具下文所示通式(1)之被取代之2_毓基_3_胺基 吼咬適合被使用於治療疼痛^此外，更意外發現：具下文所示通 式(1)之被取代之2-毓基_3_胺基吡啶對於KCNQ2/3鉀離子通道亦 具極佳讀和性，目此適合被用以治療至少部分因KCNQ2/3卸離 子通道所促叙障礙麵病症。被取代之2_絲_3_胺基吼喊於此 5 201038565 作用之方式為KCNQ2/3鉀離子通道之調節劑，亦即促效劑或拮抗 劑0 【發明内容】 本發明之標的為具下圖所示通式(1)之被取代之2-巯基-3-胺 基0比淀
(1) 其中 Μ代表0、1、2或3 ; R1代表含1至6個碳原子之烷基，飽和或不飽和，未經取代或經 取代一或數次；含3至10個碳原子之環烷基或雜環烷基’其等各 自為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次；芳香基或雜芳 香基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次； 當R1代表雜環基時，則該雜環基與主要通式結構之鍵結係經由該雜環 基上之一碳原子達成； R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自未經取代或經取代一或數次； Υ係由-(CR9aR9b)、磺醯基、氧硫基、硫原子、氧原子、羰基等構成之 組群所選出； R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R715、R8a、R8b、R9a 及 R9b 彼此各自無關 地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氰基；羥基； 三氟甲氧基；毓基；三氟甲硫基；胺基；含1至6個碳原子之烷基 (Cw-Alkyl);含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl);含1至6個碳 201038565 原子之烷羰基氧基(O-CpO^CwAiky1);含1至6個碳原子之烷硫基 (S-C^-Alkyl);被一含1至6個碳原子之燒1基取代之胺基 -(NE^C^-Alkyl));被二含1至6個碳原子之娱*基取代之胺基 ,OS^C^-Alkyl» ;被一含1至6個碳原子之燒羰基取代之胺基 (NH-C(=0)-Ci.6-Alkyl);被二含1至6個碳原子之燒幾·基取代之胺基 (N(C(；=0>Ci.6-Alkyl)2)或含1 至 6 個碳原子之娱*羰基(C(=0)_Cl·6-Alkyl)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或經取代 一或數次；代表含3至7個碳原子之環烷基或雜環基’其等各自為飽 和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或經取代一或數次； 〇 其中R7a可與R8aB成一含3至7個碳原子之環烷基殘基，其可為飽和 或不飽和，未經取代或經取代一或數次； 其中「烷基被取代」係表示一或數個氫原子彼此各自無關地被氟、 氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子 之烷基(Cw-Alkyl);含2至8個碳原子之雜烷基(C2-8-Heteroalkyl); 芳香基；雜芳香基；含3至10個碳原子之環烷基(C3.1(rCycloalkyl); 雜環基；經由含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜 烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基 Q (C3.iQ-Cycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之燒凝基 ：(CpCO-C^-Alkyl);芳香羰基（C(=0)-Aryl);雜芳香羰基 • (C(=〇)-Heteroaryl);羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 ((:(=0)0-(^.8- Alkyl);芳香羧酸酯(C(=0)〇-Aryl);雜芳香羧酸酯 (C(=0) O-Heteroaryl);醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取 代之醯胺基(CpC^NH-Cw-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基 取代之酿胺基Alkyl)2);被一芳香基取代之醯胺基 (C(=0)NH-Aryl);被二芳香基取代之醯胺基(c(=〇)N(Aryl)2);被一 雜芳香基取代之酿胺基(C(=〇)NH-Heteroaryl);被二雜芳香基取代 7 201038565 之醯胺基(C(=0)N(Heteroaryl)2);被一含1至8個碳原子之燒基及 一芳香基取代之醯胺基((：(=0讲（(：1_8-八11^1)(八71));被一含1至8 個碳原子之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基 (CpCONCCwAlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基取代之醯胺基及 一芳香基(C(=0)N (Heteroaryl))(Aryl);經基；含1至8個碳原子之 烷氧基(O-C^-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(經 基)氧基(Ο-β^ΑΙΙ^ΙΚίΗ);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8 個碳原子之烷氧基)氧基(CKCw-AlkylKK^-Alkyl);苯甲氧基； 芳香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (O-CpCO-Cw-Alkyl);芳香基羰氧基(0-C(=0)Aryl);雜芳香基羰 氧基(0-(3(=0)1^61*(^>4);胺基；被一含1至8個碳原子之燒基取 代之胺基(NH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NK^-Alkylh);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-CpC^Cu-Alkyl);被一含1至8個碳原子之燒基及一含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(ISKCM-AlkylK^OK^.s-Alkyl); 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(1^((:(=0)(^-8-Alkyl)2);被一芳香羰基取代之胺基(NH-C(=0)-Aryl);被一雜芳香 羰基取代之胺基(NH-C(=0)-Heteroaryl);巯基；含1至8個碳原子 之烷硫基(S-Cw-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲硫基；芳香基硫基；雜 芳香基硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(spOhCw-Alkyl); 芳香基磺醯基(S(=0)2Aryl);雜芳香基磺醯基(s(=〇)2Heteroaryl); 羥基磺醯基(S(=0)2〇H);含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 (SpOhO-CyAlkyl);芳香氧基績醯基(S(=〇)2〇-Aryl);雜芳香氧 基磺醯基(S(=0)2〇-Heteroaryl);被一含1至8個碳原子之烷基取 代之續酿胺基(S(=0)2_NH- Cu-Alkyl);被一芳香基取代之橫醯胺 基(S(=〇)2_NH-Aryl);及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之 201038565 續醯胺基(S(=0)2-NH-C 1.8-Heteroary 1)等殘基取代。 其中「雜環基被取代」及「環燒基被取代」係表示一或數 個風原子彼此各自無關地被氣、亂、溪、蛾等原子；硝基；三氣 、 甲基，橋戰基，氯基；含1至8個碳原子之燒基(CuAlkyl);含2 至8個碳_原子之雜燒基(CwHeteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含 3至10個碳原子之環燒基(Cno-Cycloalkyl);雜環基；經由含！至 8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之芳香基、 雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基(C 3-1 〇-Cycloalky 1)或雜環 基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基(CpCOCw-Alkyl);芳香羰 ❹ 基(C(=〇)-Aryl);雜芳香羰基(C(=0)Heteroaryl);羧基；含 1 至 8 個碳原子之燒基叛酸酯（CpC^O-CwAlkyl);芳香羧酸酿 (C(=0)0-Aryl);雜芳香叛酸酯（C(=0)0-Heteroaryl);醯胺基 (CONH2);被一含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(C(=0)NH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (C(=0)N(Ci-8-Alkyl)2);被一芳香基取代之酿胺基 (C(=0)NH-Aryl);被二芳香基取代之醯胺基(C(=0)N(Aryl)2);被一 雜芳香基取代之醯胺基(C(=0)NH-Heteroaryl);被二雜芳香基取代 Q 之醯胺基(C(=0)N(Heteroaryl)2);被一含1至8個碳原子之燒基及 ： 一芳香基取代之醯胺基(Q^CONCCwAlkyl) (Aryl));被一含1至8 • 個碳原子之：fe基及一雜芳香基取代之縫胺基 (C^COl^CnAlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代 之醯胺基(C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl));羥基；含1至8個碳原子之 烷氧基(O-Cw Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羥 基)氧基(〇-(Ci_8-Alkyl)-〇H);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8 個碳原子之烷氧基）氧基(CKCu- AlkyD-O-Cw Alkyl);苯甲氧 基；芳香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 9 201038565 (O-CH^Cw-Alkyl);芳香基羰氧基(〇_c(=〇)Aryl);雜芳香基羰 氧基(0-C(=〇)Heteroaryl);胺基；被一含1至8個碳原子之奴基取 代之胺基(NH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(ISKC^-Alkylh);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-ChCOCnAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(^Cu-AlkyD-CtCOCwAlkyl); 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基（N(C(=0) C^-Alkylh);被一芳香羰基取代之胺基(NH-C(=〇)-Aryl);被一雜 芳香羰基取代之胺基(NH-C(=0)-Heteroaryl);毓基；含1至8個碳 原子之烷硫基(S-Q.8- Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基 硫基；雜芳香基硫基(S-Heteroaryl);含1至8個碳原子之燒基續 酿基(SpOhCwAlkyl);芳香基績酿基(s(=〇)2Aryl);雜芳香基續 醯基(S(=0)2Heteroaryl);經基確醯基(S(=〇)2〇H);含1至8個碳原 子之烷氧基磺醯基（SbOhO-CyAlkyl);芳香氧基磺醯基 (S(=0)20-Aryl);雜芳香氧基確酿基(s(=〇)2〇HeteiOaryl);被一含 1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(s(=〇)2_NH_Ci 8_Alkyl);被 一芳香基取代之磺醯胺基(S(=0)2_NH-Aryl);及被一含1至8個碳 原子之雜芳香基取代之磺醯胺基(s(=〇)2_NH_c i _8_Heter〇ary丨)等殘 基取代。 其中「芳香基被取代」及「雜芳香基被取代」係表示一或 數個氫原子彼此各自無關地被氟、氯、溴、碘等原子；硝基；三 氟甲基，氰基；含1至8個碳原子之烷基(Cl 8_A1kyi);或含2至8 個碳原子之雜烷基(CyHeteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至 10個碳原子之環烷基(Cm-Cycloalkyl);雜環基；經由含1至8個 碳原子之烷基或含2至8個碳原予之雜烷基所鍵結之芳香基、雜 芳香基含3至1〇個碳原子之環燒基(C3_1Q_CyCl〇alkyl)或雜環基； 201038565 醛基；含1至8個碳原子之烷羰基(CtCO-C^-Alkyl);芳香羰基 (C(=0)-Aryl);雜芳香羰基(C(=0)Heteroaryl);羧基；含 1 至 8 個 • 碳原子之烷基羧酸酯（CpCOO-CnAlkyl);芳香羧酸酯 i (0(=0)0-八71);雜芳香叛酸酯((^(=0)0-1^6]：(^>4);醯胺基；甲 基醯胺基(C(=0)NH-CH3);乙基醯胺基(C(=0)NH-C2H5);被二含1 至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(CpCOlSKCwAlkylh);被一芳 香基取代之醯胺基(C(=0)NH-Aryl);被二芳香基取代之醯胺基 (C(=0)N(Aryl)2)；被一雜芳香基取代之醯胺基 (C(=0)NH-Heteroaryl)；被二雜芳香基取代之醯胺基 〇 (C(=0)N(Heteroaryl)2);被一含1至8個碳原子之燒基及一芳香基 取代之醯胺基(CpCOlSKCuAlkylXAryl));被一含1至8個碳原子 之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基（C(=〇)N (Cw-AlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代之醯胺基 (C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl));羥基；含1至8個碳原子之烷氧基 (O-Cu-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(輕基)氧 基(CKCuAlkylVOH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳 原子之烷氧基)氧基(CKCuAlky^O-Cw Alkyl);苯甲氧基；芳香 Q 氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之燒羰氧基 ；(O-CpOM^-Alkyl);芳香基羰氧基(〇-C(=〇)Aryl);雜芳香基羰 , 氧基(0-C(=0)Heteroaryl);胺基；被一含1至8個碳原子之燒基取 代之胺基(NH-Cw-Alkyl);被二含1至8個碳原子之燒基取代之胺 基(N(Ci_8-Alkyl)2);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-CXK^Cu-Alkyl);被一含1至8個碳原子之嫁基及一含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NO^-AlkylH^C^CnAlkyl) ’ 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NfdCwAlkylh);被一芳香羰基取代之胺基 11 201038565 (NH-C(=0)-Aryl);被一雜芳香羰基取代之胺基 (NH-C(=0)-Heteroaryl);巯基；含}至8個碳原子之烷硫基 (S-Cu-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 硫基（S-Heteroaryl);含1至8個碳原子之烷基磺醯基 (S(=0)2Ci-8_Alkyl);芳香基績酿基(s(=〇)2Aryi);雜芳香基績龜基 (S(=0)2Heteroaryl);羥基磺醯基(S(=〇)2〇H；);含！至8個碳原子之 烷氧基磺醯基（SpOhO-CwAlkyl);芳香氧基磺醯基 (S(=0)2〇-Aryl);雜芳香氧基績醯基(S(=〇)2〇-Heteroaryl);被〆含 1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(SpOh-NH-CyAlkyl);被 一芳香基取代之磺醯胺基(S(=〇)2-NH-Aryl);及被一含1至8個破 原子之雜芳香基取代之磺醯胺基(S(=0)2-NH-C w-Heteroaryl)等殘 基取代。 以自由之化合物或於生理上可被接受之酸或驗之鹽類為形 式。 本發明中，「烷基」或「含1至10個碳原子之烷基」、「含 1至8個碳原子之燒'基」、「含1至6個碳原子之燒基」、「含1 至4個碳原子之烷基」、「含2至10個碳原子之烷基」、「含2 至8個碳原子之烷基」及「含4至10個碳原子之烷基」該名詞意 指非環狀，飽和或不飽和之脂肪烴碳氫化合物殘基，其等可為分 叉或未分叉，及未經取代或經一或數次取代，且含1至1〇個，或 1至8個，或1至6個，或1至4個，或2至10個’或2至8個’ 或4至10個碳原子，亦即含1至10個碳原子之烷基 (Cl lG_Alkanyle)、含 2 至 10 個碳原子之烯基(c2-iG_Alkenyle)及含 2 至ίο個碳原子之快基(C2-i〇- Alkinyle)或含1至8個碳原子之燒基 (C^lkanyle)、含2至8個碳原子之烯基仏-歲哪⑹及含2至 8個碳原子之炔基(C2_8_Alkinyle)或含1 1 6個碳原子之燒基 12 201038565 (Cw-Alkanyle)、含2至6個碳原子之烯基(C2.6- Alkenyle)及含2 至6個碳原子之玦基(c2-6-Alkinyle)或含1至4個碳原子之燒基 ' (CM-Alkanyle)、含2至4個碳原子之烯基(C2.4-Alkenyle)及含2至 i 4個碳原子之炔基(C2-4-Alkinyle)或含2至1〇個碳原子之燒基(C2_i〇-
Alkanyle)、含2至1〇個碳原子之烯基(C2-i〇-Alkenyle)及含2至10 個碳原子之炔基或含2至8個碳原子之燒基 (C2.8-Alkanyle)、含2至8個碳原子之婦基(C2.8-Alkenyle)及含2至 8個碳原子之炔基(C2·8· Alkiny le)或含4至10個碳原子之燒基(Cm 〇-Alkanyle)、含4至10個碳原子之烯基(C4.1(rAlkenyle)及含4至10 〇 個碳原子之炔基(C^io-Alkinyle)。其中烯基至少含一碳-碳雙鍵，且 炔基至少含一碳-碳三鍵。較偏好者為：該烷基係由包含甲基、乙 基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級·丁基、三級-丁基、 正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基[丙-1-缔基(-CH2CH=CH2)、丙-2_ 烯基(-CH=CH-CH3)、異丙烯基(-CH(=CH2)-CH3)]、丙炔基[丙-1-炔基(-CH-OCH)、丙-2-炔基(-OC-CH3)]、丁烯基、丁炔基、戊埽 基、戊炔基、己烯基及己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔 〇 基、壬烯基、壬炔基、癸烯基及癸炔基等殘基之組群所選出。 : 本發明中，「環烷基」或「含3至10個碳原子之環烷基」 ; 及「含3至7個碳原子之環烷基」或就本發明之用途而言係指含3、 4、5、6、7、8、9或10個或含3、4、5、6或7個碳原子之環狀 脂肪烴碳氫化合物，其中該等碳氫化合物為飽和或不飽和(但非芳 香烴），未經取代或經取代一或數次。該環烷基與每種主要通式之 鍵結可經由該環烷基殘基上每一任意及可能之環元達成。且該環 烷基殘基亦可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜)環，芳香烴或雜 芳香烴之環系統，亦即係與環烷基、雜環烷基、芳香基或雜芳香 13 201038565 基，其等又可為未經取代或經取代一或數次，縮合成一環系統。 該等環系統之範例為苯並二氫。比喃基、四氫萘基(及十氫萘基。該 等環烷基殘基又可再被键結一或數次，如範例之金剛烷基、雙環 [2.2.1]庚基（Bicyclo[2.2.1]heptyl)或雙環[2.2.2]辛基 (Bicyclo[2.2.1]octyl)。較偏好者為：環烷基係由包含環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛 燒基、
Μ 環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基等殘基構成之組群所選出。 「雜環基」或「雜環烷基」該辭之概念係包含脂肪烴之飽 和或不飽和(但非芳香烴），含三至十個，亦即3、4、5、6、7、8、 9或10個環元之環烷基，其中至少一，必要時亦可二或三個碳原 子被一雜原子或一雜原子團基，其等彼此各自無關地由氧、硫、 氮等原子、亞胺基及被含1至8個碳原子之烷基取代之亞胺基 (NCCw-Alkyl))，尤其係亞甲胺基等構成之組群所選出，取代，其 中該等環元可為未經取代或經取代一或數次。該雜環基與主要通 式之鍵結可經由該雜環基殘基上每一任意及可能之環元達成。且 該雜環基殘基亦可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜)環或芳香烴 或雜芳香烴之環系統，亦即係與環烷基、雜環基、芳香基或雜芳 香基，其等又可為未經取代或經取代一或數次，縮合成—環系統。 較受偏好者為：雜環基殘基係由包含氮雜環丁基、氮丙啶基、氮 雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環庚基、二硫雜環戊基、二氫啥 201038565 ♦基、二氫祕基、二氧環己基、二氧環戊基、二氫節基、二氣 w基、二氫咬喃基、二氫異妙基、二氫，朵琳基、二氯異〇引 . 喊、咪祕基、異射燒基、嗎琳基、環氧乙燒基、環氧丙燒、 * °比洛燒基、派嗓基、旅咬基、吼也烷基、吡喃基、四氫吡洛基、 四氫_基、四氫料基、四氫異料基、喊^縛基、四氣 呋喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶吲哚基、四氫萘基、 四氫吟琳基、四氫異喔峻吼喊基、嗟峻燒基及硫代嗎琳基等殘基 構成之組群所選出。 本發明中，「芳香基」該名詞意指含達14個環元之芳香烴 〇碳氫化合物，尤其係苯及萘類之化合物。每種芳香基殘基可未經 取代或經取代一或數次之形式存在，其中該等芳香基取代基可相 同或不同，且可出現於該芳香環每一任意且可能之位置上。該芳 香環與主要通式之鍵結可經由該芳香基殘基上每一任意及可能之 環元達成。且該芳香基殘基亦可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜） 環，芳香烴或雜芳香烴之環系統，亦即係與環烷基、雜環基、芳 香基或雜芳香基，其等又可為未經取代或經取代一或數次，縮合 成一環系統。經縮合後之芳香基殘基之範例為苯並二氧環戊基及 〇 苯並二氧環己基。較偏好者為：芳香基係由含苯基、1-萘基及2- - 萘基等構成之組群所選出，其等可各自為未經取代或經取代一或 ： 數次。苯係其中一較受偏好之芳香基，其為未經取代或經取代一 或數次^ 「雜芳香基」該名詞之概念表示一含5或6個環元之環狀 ^'香:fee殘基’其含至少一，必要時亦可含2、3、4或5個雜原子， 其中該等雜原子彼此各自無關地由硫、氮及氧等原子構成之組群 所選出，且該雜芳香基殘基可為未經取代或經取代一或數次。當 該雜芳香基上進行取代時，取代基可相同或不同，且可出現於該 15 201038565 能之位置上。而與主要通式之鍵結可經由 孩雜方t基殘基上每—任意及可能之觀達成。該雜芳香基亦可 為-雙環或含達14個環元之多環系統之其中部份 可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜)環，芳香烴或雜芳香== 系統1㈣與環絲、雜環基、芳香基或雜芳香基，其等又可 為未經取代或經取代—或數次，卿成。較偏好者為：該雜芳香 基殘基係由含苯並料基、苯並咪絲、苯^塞吩基、苯並唾二 唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、 喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基、喹啉基、二苯並呋喃基、二苯並 嘆吩基、呋喃基(Furanyl)、咪咬基、咪峻並嗟峻基、吲唑基、氮茚 基、吲哚基、異喹啉基'異噁唑基、異噻唑基、吲哚基、萘啶基、 噁吐基、嗯一峻基、吩嗪基、吩n塞嗓基、苯並缝嗪基、吼嗓基、 吡啶基[2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基]、吡咯基、噠嗪基、嘧啶 基、°比嗪基、嘻呤基、吩嗪基、嘆吩基(Thi〇phenyl)、三吐基、四 唑基、噻唑基、噻二唑基及三嗪基等殘基構成之組群所選出。 較偏好者為呋喃基、吡啶基及噻吩基。 本發明中’關於「烷基」之「被取代一或數次」該辭之概 念意指一或數個氫原子彼此各自無關地被由氟、氯、溴、碘等原 子；硝基；三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl); 或含2至8個碳原子之雜烷基(c2_8-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香 基；含3至10個碳原子之環燒基(c3.1Q-Cycloalkyl);雜環基；經由 含1至8個碳原子之垸基或含2至8個碳原子之雜燒基所鍵結之 芳香基、雜芳香基、含3至10個碳原子之環燒基(C3-iG-Cycloalkyl) 或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基(C(=0)CV8-Alkyl); 芳香羰基；雜芳香羰基；羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 (CtCOO-Cu-Alkyl);芳香羧酸酯；雜芳香叛酸酯；酿胺基；被一 201038565 含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(CpCONH-C^-Alkyl);被 二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(CXK^l^CnAlkylh); ' 被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳 * 香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8 個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基 (CXKONCCVs-AlkyIXAryl));被一含1至8個碳原子之燒基及一雜 芳香基取代之酿胺基(C(=0)N(Ci_8-Alkyl)(Heteroaryl));被一雜芳 香基及一芳香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧 基(O-CwAlkyl);三氟甲氧基(OCF3);(含1至8個碳原子之烷 〇 基)(羥基)氧基;(含1至8個碳原子之烷基)(含 1至8個碳原子之烷氧基)氧基(CHCyAlkyl)- O-CwAlkyl);苯曱 氧基；芳香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (O-CpCOCnAlkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基；胺基；被 一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-C^-Alkyl);被二含1 至8個碳原子之烷基取代之胺基(ISKCyAlkylh);被一含1至8個 碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-QK^Cw-Alkyl);被一含1至8 個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 q (is^Ci.s-AlkyD-CtCOCu-Alkyl);被二含1至8個竣原子之燒羰基 : 取代之胺基(NiCtCOCnAlkylh);被一芳香羰基取代之胺基；被 , 一雜芳香羰基取代之胺基；醃基；含1至8個碳原子之烷硫基 * (S-CyAlkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhC^-Alkyl);芳香基 磺醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯基；含1至8個碳原子之烷 氧基靖驢基(S(=〇)2〇-Ci_8-Alkyl);芳香氧基續酿基；雜芳香乳基續 醯基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基 (SpOh-NH-Cw-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺基（S(=0)2- 17 201038565 NH-Aryl) ’及被-含1 i 8個碳原子之雜芳香基取代之續酿胺基 (StOh-NH-CWHeteroat^)等殘基構成之組群所選出之取代基取 代一或數次，例如二、三或四次，其中經數次取代之殘基被理解 * 為如係之殘基’其於不同之原子或於相同之原子上被取代數次，. 例如二、二或四次’例如於相同之碳原子上取代三次，範例如三 氟曱基(CFO或2,2,2-三氟乙基(CH2cF3)或於不同之位置上，範例如 1-幾基-4,4-二氯·丁_2_埽基(CH(〇H)_CH=CH_CHCl2)。任一取代基 於必要時又可被取代一或數次。該種數次之取代可由相同或由不 同之取代基達成。 較受偏好之「烷基」取代基係由氟、氣、溴、碘等原子； 硝基；2,2,2-三氟乙基(CH2CF3);三氟甲基；氰基；含1至8個碳 原子之烷基（C^-Alkyl);或含2至8個碳原子之雜烷基 (C2_8-Heteroalkyl);苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；含3 至10個碳原子之環烷基(C3.1(rCycloalkyl);雜環基；經由含1至8 個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所键結之苯基、萘 基、吡啶基、噻吩基、呋喃基；含3至10個碳原子之環烷基 (C3-1G-Cycloalkyl)或雜環基；酸基；含1至8個碳原子之燒幾基 (C(=0)Ci.8-Alkyl);竣基；含1至8個碳原子之姨*基幾酸酯 (C(=0)0-Ci_8_Alkyl);酿胺基；被·—含1至8個碳原子之炫*基取代 之醯胺基(CtCONH-C^Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取 ： 代之醯胺基(CpCONfuAlkylh);羥基；含1至8個碳原子之燒 氧基(O-Cw-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之燒基)(輕 基)氧基(Ο-βυ-ΑΙΙ^Ο-ΟΗ);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8 個碳原子之烷氧基)氧基(CKCwAlky^O-CyAlkyl);苯甲氧基； 苯氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之坡羰氧基 (O-CpCOCw-Alkyl);胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之 18 201038565 胺基(NH-Q.s-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (ISKCw-Alkyl^);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 ' (NH-CpCOC^-Alkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至 ， 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NCCu-AlkyD-C^COCu-Alkyl); 被二含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (I^CbCOCwAlkylh);毓基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-CyAlkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；苯硫基；雜芳香基硫基； 含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCyAlkyl);羥基磺醯基； 含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(SpOhO-C^-Alkyl);被一含1 〇 至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(S^Oh-NH-C^-Alkyl)等殘 基構成之組群所選出。 本發明中，關於「雜環基被取代」或「環烷基被取代」之 「被取代一或數次」該辭之概念意指一或數個氫原子彼此各自無 關地被由氟、氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；橋氧基；氰 基；含1至8個碳原子之燒基(Cw-Alkyl);或含2至8個碳原子 之雜燒基(C2_8-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至10個碳原 子之環燒基(C3_1(rCycloalkyl);雜環基；經由含1至8個碳原子之 Q 烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所键結之芳香基'雜芳香基、 : 含3至10個碳原子之環燒基(C3-1G-Cycloalkyl)或雜環基；酸基；含 -1至8個碳原子之烷羰基(CpOX^-8-Alkyl);芳香羰基；雜芳香羰 基；羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸g旨(C(=〇)〇-CM-Alkyl); 芳香幾酸酿；雜芳香幾酸酿；酿胺基；被一含1至8個碳原子之 烷基取代之醯胺基(CH^NH-Cw-Alkyl);被二含1至8個碳原子 之烷基取代之醯胺基(CpO^CwAlkyl)2);被一芳香基取代之醯 胺基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基； 被二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8個碳原子之燒基及一 19 201038565 芳香基取代之醯胺基(CpO^A-s-AlkylXAryl));被一含1至8個 碳原子之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基 (C(=0)N(Ci-8_Alkyl)(Heteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代 之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基(O-CwAlkyl);三 氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基）（羥基）氧基 (CKCuAlkyG-OH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳原 子之烷氧基)氧基(CKCwAlkyU-O-Ci-s-Alkyl);苯甲氧基；芳香氧 基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (O-CpOK^-Alkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基；胺基； 被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cu-Alkyl);被二含 1至8個碳原子之燒基取代之胺基(N(Ci_8-Alkyl)2);被一含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpCOC^-Alkyl);被一含1至 8個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NCCwAlkyD-C^COCwAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(NfpCOCnAlkylh);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；醃基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；笨甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCw-Alkyl);芳香基 橫龜基；雜芳香基績酿基；輕基績酿基；含1至8個碳原子之燒 氧基磺醯基(ShOhO-CyAlkyl);芳香氧基磺醯基；雜芳香氧基磺 醯基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(S(=0)2-NH-Ci-8-Alkyl);被一芳香基取代之績酿胺基；及被一含1至8個 碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基(S(=0)2-NH-C w-Heteroary 1)等 殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次，例如二、三或四 次，其中經數次取代之殘基被理解為如係之殘基，其於不同之原 子或於相同之原子上被取代數次，例如二、三或四次，例如於相 20 201038565 同之碳原子上取代二次，範例如1，1_二氟環己基或於不同之位置 上，範例如1,2-二氟環己基。任一取代基於必要時又可被取代一 或數次。該種數次之取代可由相同或由不同之取代基所完成。 、 較受偏好之「雜環基」及「環烷基」之取代基係由氟、氯、 溴、碘等原子；硝基；2,2,2-三氟乙基(CH2CF3);三氟甲基；氰基； 含1至8個碳原子之烷基(CuAlkyl);或含2至8個碳原子之雜 烷基(Cw-Heteroalkyl);苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基； 含3至10個碳原子之環烷基(c3_1(rCycloalkyl);雜環基；經由含1 至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所键結之苯基、 〇 萘基、β比啶基、噻吩基、呋喃基；含3至10個碳原子之環烷基 (Cm-Cycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基 (CpCOCwAlkyl);羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 (CH^O-C^-Alkyl);醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取代 之龜胺基(C(=0)NH-Ci-8-Alkyl);被二含1至8個碳原子之燒基取 代之醯胺基(CpCONCCyAlkylh);羥基；橋氧基；含1至8個碳 原子之烷氧基(O-CwAlkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之 烷基)(羥基)氧基((HCyAlkylKiH);(含1至8個碳原子之烷 Q 基）（含1至8個碳原子之烷氧基）氧基（cKCu-Alkyl)-：O-C^Alkyl);苯甲氧基；苯氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原 - 子之烷羰氧基(O-CbOK^-Alkyl);胺基；被一含1至8個碳原子 之燒基取代之胺基(NH-CwAlkyl);被二含1至8個碳原子之燒基 取代之胺基(NfwAlkylL);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代 之胺基(NH-C(=0)Ci_8-Alkyl);被一含1至8個碳原子之炫1基及 含 1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NO^-Alkyl^CtOK^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之炫•数基 取代之胺基(N^K^C^Alkylh);毓基；含1至8個破原子之炫* 21 201038565 硫基(S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；苯硫基；雜芳香基 硫基（S-Heteroaryl);含1至8個碳原子之烷基磺醯基 (SpOhCw-Alkyl);羥基磺醯基(S(=0)2〇H);含！至8個碳原子之 燒氧基績醯基(SpOhO-Ci.8·Alkyl);被一含1至8個碳原子之坑基 取代之磺醯胺基(SpOh-NH-CyAlkyl)等殘基構成之組群所選出。 本發明中，關於「芳香基」或「雜芳香基」之「被取代一 或數次」該辭意指該環系統之一或於必要時於不同之原子上之一 或數個氫原子彼此各自無關地被由氟、氯、溴、琪等原子；硝基； 三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子之烷基；或含2至8個碳原 子之雜烷基(C2_8-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至10個碳 原子之環燒基(C3-1(rCycloalkyl);雜環基；經由含1至8個碳原子 之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、 含3至10個碳原子之環烷基(C3.1(rCycloalkyl)或雜環基；醛基；含 1至8個碳原子之烷羰基(Q^COCwAlkyl);芳香羰基；雜芳香羰 基；羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(CpCOO-C^Alkyl); 芳香羧酸酯；雜芳香羧酸酯；醯胺基；甲基醯胺基；乙基醯胺基； 被二含 1 至 8個碳原子之燒基取代之醯胺基 (CpC^lSKCwAlkylh);被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取 代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之 醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基 (CpCOl^CwAlkylXAryl));被一含1至8個碳原子之烷基及一雜 芳香基取代之醯胺基((3(=0)>^((^1-8-人11^1)(^^61*(^丫1));被雜一芳 香基及一芳香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧 基(O-C^-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羥基) 氧基(Ο-Θ^-ΑΙΙ^ΙΚΉ);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個 碳原子之烷氧基)氧基((HC^AlkylH^Cw Alkyl);苯甲氧基；芳 22 201038565 香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (0-C(=0)Ci.8-Alkyl);芳香基幾·氧基；雜芳香基幾·氧基；胺基’被 * 一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CyAlkyl);被二含1 . 至8個碳原子之烷基取代之胺基(NKw-Alkylh);被一含1至8個 碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpCOCu-Alkyl);被一含1至8 個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (ISKCwAlkylK^K^Ci.rAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(l^C^COCi.rAlkylh);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；鲸基；含1至8個碳原子之烷硫基 〇 (S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCyAlkyl);芳香基 磺醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯基；含1至8個碳原子之烷 氧基磺醯基(SH^O-Cw-Alkyl);芳香氧基磺醯基；雜芳香氧基磺 醯基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基 (S^Oh-NH-C^-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺基 (S(=0)2-NH-Aryl);及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之磺 醯胺基(S(=0)2-NH-C i.8-Heteroaryl)等殘基構成之組群所選出之取 Q 代基取代一或數次，例如二、三或四次，其中任一取代基於必要 : 時又可被取代一或數次。該種數次之取代可由相同或由不同之取 - 代基達成。 較受偏好之「芳香基」及「雜芳香基」之取代基係由氟、 氣、溴、碘等原子；硝基；2,2,2-三氟乙基(CH2CF3);三氟甲基； 氰基；含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl);或含2至8個碳原 子之雜燒基(C2-8-Heteroalkyl);苯基；萘基；β比唉基；嘆吩基；吱 喃基；含3至10個碳原子之環烷基(c3.1(rCycloalkyl);雜環基；經 由含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所键結 23 201038565 之苯基、萘基、β比淀基、嘆吩基、咬喃基；含3至10個碳原子之 環烷基(C3.1(rCycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之炫 羰基(Cpc^Cu-Alkyl);羧基；含1至8個碳原子之烷基叛酸酯 (CpCOO-CnAlkyl);醯胺基；甲基醯胺基；乙基醯胺基；被二含 1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基β(=0)Ν((^8-Α11^1)2);羥基； 含1至8個碳原子之燒氧基(O-C^-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至 8個碳原子之烷基)(羧基)氧基(Ο-βπΑΙΙ^Ο-ΟΗ);(含1至8個碳 原子之烷基）（含1至8個碳原子之烷氧基）氧基 (0-(Ci_8-Alkyl)-〇-Ci-8-Alkyl);苯甲氧基；苯氧基；雜芳香氧基， 含1至8個碳原子之烷羰氧基(O-CpCO-C^-Alkyl);胺基；被一 含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CyAlkyl);被二含1至 8個碳原子之烷基取代之胺基(NCCwAlkylh);被一含1至8個碳 原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpCOC^Alkyl);被一含1至8個 碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NCCu-AlkyO-CpCOCw-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(NfpCOCwAlkylh);巯基；含丨至8個碳原子之烷 硫基(S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；苯硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCwAlkyl);羥基磺 醯基；含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(spohO-CyAlkyl);被 一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(S(=0)2-NH- Cu-Alkyl) 等殘基構成之組群所選出。 根據本發明之諸化合物係由取代基，例如由R1、R2及R3 (第 一代取代基)所定義，其等本身於必要時被取代(第二代取代基）。 該等取代基之取代基本身可依據定義再度被取代（第三代取代 基）。例如若R1代表芳香基(第一代取代基)時，則芳香基本身可被 取代，例如被含1至8個碳原子之烷基取代(第二代取代基）。故由 24 201038565 此產生含1至8個碳原子之烷基-芳香基(Aryl-CyAlkyl)官能基。 含1至8個碳原子之烷基本身之後可再度被取代，例如被氯原子(第 % 三代取代基)取代。由此共產生氣-含1至8個碳原子之烷基-芳香 、 基(Aryl-C^Alkyl-Cl)官能基。 一較受偏好之實施例中，第三代之取代基無法再度被取代，亦即其後 無第四代取代基。 另一較受偏好之實施例中，第二代之取代基無法再度被取 代，亦即其後已無第三代取代基。易言之，於此實施例中例如通 式(1) ’官能基R1至R5可各自於必要時被取代，而該等個別之取 ® 代基本身則無法再度被取代。 某些情形中，根據本發明之化合物係由取代基所定義，該 等取代基代表或攜帶一芳香基殘基或雜芳香基殘基，其等各自為 未經取代或經取代一或數次，或該等取代基和與該等取代基鍵結 之環元碳原子或雜原子形成一環結構，例如一芳香基或雜芳香 基，其等各自為未經取代或經取代一或數次。此等芳香基殘基或 雜芳香基殘基以及該等由該方式形成芳香烴環系統於必要時可與 含3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等各自為飽和或不飽 〇 和，亦即係與一含3至10個碳原子之環烷基，例如環戊基或與一 : 雜環基，例如嗎啉基，縮合成一環系統，其中由該縮合而成之3 ^ 至10個碳原子之環烷基或雜環基本身各自可為未經取代或經取代 一或數次。 某些情形中’根據本發明之化合物係由取代基所定義，該 等取代基代表或攜帶一含3至1〇個碳原子之環烷基或雜環基，其 等各自為未經取代或經取代一或數次或該等取代基和與該等取代 基键結之環元碳原子或雜原子形成一環結構，例如一含3至1〇個 碳原子之環燒基或雜環基，其等各自為未經取代或經取代一或數 25 201038565 次。此等含3至ίο個碳原子之環燒基殘基或雜環基殘基以及該等 生成之芳香烴環系統於必要時可與芳香基或雜芳香基，亦即係與 -芳香基，例如苯基或與-雜芳香基L比4基，縮合成—環. 系統，其中由係縮合而成之芳香基殘基或雜芳香基殘基本身各自 可為未經取代或經取代一或數次。 · 本發明中，使用於通式中之符號 一 係表示一相應之殘基被連結至個別主要之通式上。 、 本發明中，「由生理學上可接受之酸所生成之鹽類」該術 語之概念被理解為每種活性主成份與生理學上，尤其係被使用於❹ 人類及/或哺乳動物上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。 尤其丈偏好者為氫氯酸鹽。於生理上可被接受之酸類其範例為氫 氯酸(鹽酸）、氫溴酸）、硫酸、甲燒橫酸、甲酸、醋酸、草酸、丁 二酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、順丁缔二酸、乳酸、檸檬 酸、麩氨酸、葡萄糖二酸、單甲基癸二酸、5_氧_脯氨酸、己烷 磺酸、菸鹼酸、2-，3-或4-胺基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α- 硫辛酸、乙醯甘氨酸、馬尿酸、磷酸及/或天冬氨酸。其中又以檸 檬酸及氫氯酸特別受偏好。 τ ϋ 生理上可被接受含陽離子或鹼之鹽類為每種化合物，其以 ： 陰離子之形式與至少一，主要為無機，於生理學上，尤其係被使、 用於人類及/或哺乳動物上可被接受之陽離子所形成之鹽類。其中 較丈偏好者為驗金族及驗土族金屬之鹽類，但亦包含錄鹽，尤其 係(單)或(二)納鹽、（單)或(二)鉀、鎂或妈等鹽類。 根據本發明諸化合物一較受偏好之實施例中，m代表〇或 1，尤其較偏好代表1。 根據本發明諸化合物一同樣受偏好之實施例中，殘基R1代 26 201038565 表含1至6個碳原子之烷基’其為飽和或不飽和，分叉或未分叉， 未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 ' 硝基、三氟甲基、氰基、裡基、三氟甲氧基、叛基、鲦基、含1 . 至8個碳原子之烷硫基(S-Cu-A11^1)、三氟甲硫基、羥基磺醯基、 胺基、含1至8個碳原子之烷基(Ci-s-Alkyl)、含1至8個碳原子 之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NH-Ci-8-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (N(C w Alkyl)2)等殘基構成之组群所選出之取代基取代一或數 次，其中前述燒基殘基又各自為飽和或不飽和’分叉或未分叉， ^ 未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氣、氯、澳、破等原子、 含1至8個碳原子之燒氧基(O-Ci-s-Alkyl)、經基及三氟甲氧基等 殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次； 含3至10個碳原子之環燒基或雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、蛾等原子、硝基、 2,2,2·三氟乙基(CH2CF3)、三氟甲基、氰基、醛基、羧基、巯基、三氟 甲硫基、羥基磺醯基、羥基、橋氧基、三氟甲氧基、胺基、醯胺基、 含1至8個碳原子之烷基(Q_8-Alkyl)、含2至8個碳原子之雜烷基 ❹ （Cw-Heteroalkyl)、被一含1至8個碳原子之燒基取代之胺基 ； (NH-C^-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 -(Ν(α8-Α1Μ)2)、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、含1至8 個碳原子之烷羰基(C(=〇)-CM-Alkyl)、含1至8個碳原子之燒基羧酸 酯（C(=〇)〇Q-8-Alkyl)、含1至8個碳原子之燒藏基氧基 (O-CbCOCw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CpCONH-Cw-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CpCOl^CwAlkylh)、被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-C(=0) CWAlkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至8個 27 201038565 碳原子之烷羰基取代之胺基(ISKCwAlkylKXK^CwAlkyl)、被二含1 至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NfeCOCwAlkylh)、含1至8個 碳原子之烷硫基(S-C^Alkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 (SpOhO-C^Alkyl)、苯甲基、苯基、吡啶基、噻吩基及呋喃基等殘基 構成之組群所選出之取代基取代一或數次；其中前述烷基殘基及雜烷 基殘基可各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數 個彼此各自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(O-C^Alkyl)及巍基 等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次；且其中苯甲基、苯 基、吨啶基、噻吩基及呋喃基等殘基可各自為未經取代或被一或數個 彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、氰基、含1至4個碳原子 之燒基(Cw-Alkyl)、含1至4個碳原子之燒氧基(O-CyAlkyl)、三氟甲 基、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次； 芳香基或雜芳香基，其等各自為未經取代或被一或數個彼此各自無關 地由氟、氣、溴、碘等原子、硝基、2,2,2-三氟乙基(〇12匚?3)、三氟甲 基、氰基、醛基、羧基、鲮基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、羥基、三 氟甲氧基、胺基、醯胺基、含1至8個碳原子之燒基、含2 至8個碳原子之雜烷基(c2.8-Heteroalkyl)、被一含1至8個碳原子之烷 基取代之胺基(NH-C^-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基WCM-Alkyl)〗）、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Q-rAlkyl)、含1至 8個碳原子之烷羰基(CbCOCnAlkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸 酯（CK^O-CyAlkyl)、含1至8個碳原子之烷羰基氧基 (O-CpOX^s-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之娱*基取代之酿胺基 (CpCONH-CwAlkyl)、被二含1至8個碳原子之燒基取代之醯胺基 (CtO^Q-s-Alkylh)、被一含丨至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NH· CpCOCu-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之'坑基及一含1至8個碳原 28 201038565 子之烷羰基取代之胺基AlkyiyqK^C^-Alkyl)、被二含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基(NCCH^C^Alkylh)、含1至8個碳原 ' 子之烷硫基(S-C^Alkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 . (SeOhO-CwAlkyl)、含 3 至 1〇 個碳原子之環烷基(C3-i〇-Cycloalkyl)及 雜環基、苯甲基、苯基、β比啶基、噻吩基及呋喃基等殘基構成之組群 所選出之取代基取代一或數次；其中前述烷基殘基及雜烷基殘基可各 自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各自 無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)及羥基等殘基構成 之組群所選出之取代基取代一或數次；且其中含3至10個碳原子之環 ® 烷基(C3_1(rCycloalkyl)及雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代 或被一或數個彼此各自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(0-CM-Alkyl)、橋氧基及羥基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次；且其中苯甲基、苯基、吡啶基、噻吩基及呋喃基等殘基可各自為 未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、氰 基、含1至4個碳原子之烷基、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-CwAlkyl)、三氟甲基、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選 出之取代基取代一或數次； 〇 另一較受偏好之實施例中，殘基R1代表芳香基或雜芳香基，其等各自 : 為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 ； 硝基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、三氟甲基、氰基、醛基、羧基、巯基、 三氟甲硫基、羥基磺醯基、羥基、三氟甲氧基、胺基、醯胺基、含1 至8個碳原子之燒基(C^-Alkyl)、含2至8個碳原子之雜烷基 (C2.8-Heteroalkyl)、被一含1至8個碳原子之挺基取代之胺基(NH-Cw-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NCC^Alkylh)、 含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷羰 基(CXK^C^Alkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸酯（C(=〇) 29 201038565 O-Cw-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷羰基氧基(O-C^COCwAlkyl)、 被一含1至8個碳原子之燒基取代之醯胺基(CXK^NH-Q-rAlkyl)、被 二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(C^COISKCM-Alkylh)、被一 含1至8個碳原子之挽羰基取代之胺基(NH- CXK^Cu-Alkyl)、被一含 1至8個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (i^CyAlkyl)- CpCOCw-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷羰基取代 之胺基（NCCXK^CwAlkyl^)、含1至8個碳原子之烷硫基 (S-C^Alkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 (SbOhO-CWAlkyl)、含 3 至 個碳原子之環烷基(C3.1G-Cydoalkyl)及 雜環基、苯甲基、苯基、β比啶基、噻吩基及呋喃基等殘基構成之組群 所選出之取代基取代一或數次；且其中前述烷基殘基及雜烷基殘基可 各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各 自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(O-C^-Alkyl)及經基等殘基構 成之组群所選出之取代基取代一或數次；且其中含3至10個碳原子之 環娱:基(C3.1Q-Cycloalkyl)及雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未經取 代或被一或數個彼此各自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基 (〇-CM-Alkyl)、橋氧基及幾基等殘基構成之組群所選出之取代基取代 一或數次；且其中苯甲基、苯基、吼啶基、噻吩基及呋喃基等殘基可 各自為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原 子、氰基、含1至4個碳原子之烷基(C^-Alkyl)、含1至4個碳原子 之燒氧基(O-CwAlkyl)、三氟甲基、經基及三氟甲氧基等殘基構成之 組群所選出之取代基取代一或數次； 較偏好者為殘基R1代表苯基、萘基、雙苯基、苯並D夫喃基、苯並η塞吩 基、咬喃基、咪也基、吲哚基、鳴V»坐基、鳴二唆基、喊咬基、缝嘹基、 °比嗪基、η比Ρ各基、Π比吨基、η比症基、嘆吩基、喧也基，其等其等各自 為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、蛾等原子、 30 201038565 硝基、三氟甲基氰基、2,2,2-三氣乙基(CH2CF3)、羧基、酿基、三氟甲 硫基、羧基續醯基、三氟甲氧基、裡基、胺基、醯胺基、含1至8個 v 碳原子之烷基(C^-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基(O-C^Alkyl)、 . 被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cu-Alkyl)、被二含1至 8個破原子之烷基取代之胺基等殘基構成之組群所選出 之取代基取代一或數次，其中烷基可各自為飽和或不飽和，分叉或未 分叉，未經取代或被一或數個彼此各自無關地由含甲氧基及經基等殘 基構成之組群所選出之取代基取代一或數次；含1至8個碳原子之烷 羰基（C(=〇)Ci.8-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 〇 (CpCOO-CwAlkyl)、含1至8個碳原子之烷羰基氧基 (O-CpCO-Cw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CpC^NH-Cw-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (C(=0)N(Ci-8-Alkyl)2)、被一含1至8個碳原子之烷幾_基取代之胺基(nh_ QK^Cw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至8個碳原 子之烷羰基取代之胺基(^Cw-Alkyl)- CpOKw-Alkyl)、被二含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基(1^((:(=0)(^.8^11^1)2)、含1至8個碳原 子之燒硫基(S-Ci.s-Alkyl)、含1至8個碳原子之燒氧基續醯基 ^ (S(=0)2〇-Ci-8_Alkyl) ’其中燒基可各自為飽和或不飽和，分叉或未分 : 叉，未經取代；環戊基、環己基、金剛烷基、吡咯烷基、哌啶基、4_ - 甲基哌嗪基、哌嗪基或嗎啉基，其等各自為未經取代；苯甲基、苯基 或°比啶基，其中苯甲基、苯基或吼啶基各自為未經取代或被一、二或 二個彼此各自無關地由氟、氯、溴'蛾等原子、氰基、含1至8個碳 原子之烷基(C^-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Q-rAlkyl)、三 氟甲基、經基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一 次、二或三次； 尤其偏好者為殘基R1代表苯基、比啶基或售吩基，其等各自為未經取 31 201038565 代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、硝基、三 氣甲基、讯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、二 級-丁基、三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CI^CF3)、乙醯基、丙醯基、羧 基、甲酿基、乙酿基、酿胺基、被二甲基取代之醯胺基、被二乙基取 代之醯胺基、被一甲基取代之醯胺基、被一乙基取代之醯胺基、被一 甲基及一乙基取代醯胺基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基 (0-(CH2)2_0-CH3)、經基乙氧基、三氟甲氧基、甲基羰氧基、乙基羰氧 基；NRaRb ’其中Ra&Rb彼此各自無關地由氫原子、甲基、乙基、甲 氧基乙基((CHA-O-CH3)及羥基乙基((CH2)2-OH)等殘基構成之組群所 選出’或R及R和與R及Rb鍵結之氮原子形成一β比略燒基、υ底淀基、 4-甲基旅唤基或嗎琳基、被一甲基羰基取代之胺基、被一乙基談基取 代之胺基、巯基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、羥基磺醯基、甲氧 基磺醯基、苯甲基、苯基、°比啶基等殘基構成之組群所選出之取代基 取代一或數次，其中苯甲基、苯基、《比啶基各自為未經取代或被一、 二或三個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、氰基、甲基、乙 基、三氟甲基、羥基、曱氧基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出 之取代基取代一、二或三次； 尤其特別偏好者為殘基R1代表苯基、°比淀基或嘆吩基，其等各自為未 經取代或被一、二或三個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 硝基、二氣甲基、氯基、甲基、乙基、乙酿基、經基、甲氧基、甲氧 基乙氧基、羥基乙氧基、三氟甲氧基、甲基羰氧基、胺基、被一甲基 羰基取代之胺基、被二甲基取代之胺基、嗎啉基、甲硫基、三氟甲硫 基、分別未經取代之苯甲基及苯基等殘基構成之組群所選出之取代基 取代一次、二或三次； 於另一較受偏好之實施例中’ m代表數字1，其中R1具依據前述諸實 施例其中之一義涵，而較偏好為噻吩基殘基、苯基殘基、一含3至8 32 201038565 個碳原子之烷基殘基，其可為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或 數次’或為一單環或雙環之含3至8個碳原子之環烷基殘基’其可為 ' 飽和或不飽和(但非芳香烴），未經取代或經取代一或數次。 . 該等環烷基殘基其中較偏好者為環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 金剛燒基、二氫°比喃基、四氫吱喃基，
另一較受偏好之實施例中，m代表數字2，其中R1具依據 前述諸實施例其中之一義涵，而較偏好代表苯基殘基、環烷基殘 ^ 基或烷基殘基。 另一較受偏好之實施例中，m代表數字〇，其中R1代表芳 香基殘基或雜芳香基殘基。 一較受偏好之實施例中，尺63及R6b彼此各自無關地代表氫、 氟、氯、溴、碘等原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 二級-丁基、三級-丁基、羥基、曱氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基 (0-(CH2)2_0-CH3)或羥基乙氧基(0-(CH2)2-0H); 另一較受偏好之實施例中，殘基R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自 〇 為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、琪等原子、 硝基、氰基、經基、含1至8個碳原子之燒氧基(O-Cu-Alkyl)、三氟 ； 甲氧基、含1至8個碳原子之燒^(Q-8-Alkyl)、羧基(c(=〇)-〇H)、三 氟甲基、胺基、被一含1至8個碳原子之燒基取代之胺基(]s】h(c18_ Alkyl))、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 基、含1至8個碳原子之燒硫基(S-Q-rAlkyl)、三氟甲硫基、羥基續酿 基、苯甲基、苯基、°比淀基及嚷吩基等殘基構成之組群所選出之取代 基取代一或數次’其中苯曱基、苯基、吼啶基及噻吩基可各自為未經 取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、硝基、 33 201038565 氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、三氟甲氧基、 含1至8個碳原子之烷基(Q-rAlkyl)、羧基、三氟甲基、胺基、被一 含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NHiCw-Alkyl))、被二含1至8 個碳原子之烷基取代之胺基(^C^-Alkylh)、鲢基、含1至8個碳原子 之烷硫基(S-C^-Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯基等殘基構成之組群所 選出之取代基取代一或數次； 另一較受偏好之實施例中，R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及R%等殘基彼 此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰 基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含1至4個碳原子之烷基(C^-Alkyl)、 含1至4個碳原子之烷氧基(O-CM-Alkyl)、被一含1至4個碳原子之 烷基取代之胺基(NH-CM-Alkyl)、被二含1至4個碳原子之烷基取代之 胺基(iNKCw-Alkyl^)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉’未經 取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、含1至 4個碳原子之烷氧基(〇-CM-Alkyl)、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組 群所選出之取代基取代一或數次；含3至10個碳原子之環烷基 (C3.1(rCydoalkyl)或雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代或被 一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、含1至4個碳原 子之烷基(Q-4-Alkyl)、羥基、橋氧基、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-C^-Alkyl)、三氟甲氧基、胺基、被一含1至4個碳原子之烷基取 代之胺基(NH-C^-Alkyl)、被二含1至4個碳原子之烷基取代之胺基 (NKCw-Alkyl^)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次； 較偏好者為R7a、R7b、R8a、R8b、R9a& R9b等殘基彼此各自無關地代表 氫、氟、氯、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基(CHfF3)、 氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含1至4個碳原子之烷基(Q-4-Alkyl)、 含1至4個碳原子之烷氧基(O-CM-Alkyl)、羥基含1至4個碳原子之 烷氧基(O-Cw-Alkyl-OH)、甲氧基含1至4個碳原子之烷氧基 34 201038565 (0-Ci_4-Alkyl-0-CH3)、被一含1至4個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-CM-Alkyl)、被二含1至4個碳原子之烷基取代之胺基 ' (NCC^Alkylh)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代； * 含3至10個碳原子之環燒基(C3.1()-Cycloalkyl)，其為飽和或不飽和，未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、含1 至4個碳原子之燒基(CM-Alkyl)、經基、含1至4個碳原子之燒氧基 (O-C^-Alkyl)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次； 尤其偏好者為R7a、R7b、R8a、R8b、@及R9b等殘基彼此各自無關地代 表氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 ^ 正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、2,2,2-三 氟乙基（CH2CF3)、羥基、曱氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基 (0-(CH2)2-0-CH3)、羥基乙氧基(0-(CH2)2-0H)、三氟甲氧基、胺基、被 一甲基取代之胺基、被二甲基取代之胺基、被一乙基取代之胺基、被 二乙基取代之胺基或被一甲基及一乙基取代胺基； 尤其特別偏好者為R7a、R7b、R8a及R8b等殘基彼此各自無關地代表氫 原子或甲基。 當1^與R8a形成一環烷基殘基時，則該殘基較偏好含3至 Ο 6個環元，尤其偏好含6個環元，且可為飽和或不飽和，未經取代 ' 或經取代一或數次。 ： 另一較受偏好之實施例中，Y代表-(CR9aR9b)-，其中尺如及 R9b彼此無關地代表氫原子或鹵素原子，尤其偏好者為R9a= R9b = 氫原子或鹵素原子’十分偏好者為R9a=R9b =氟原子或氫原子。 另一較受偏好之實施例中，R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表 氫、氟、氯、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲 氧基、疏基、三氟甲硫基、胺基、含1至6個碳原子之燒基(CwAlkyl)、 含1至6個碳原子之烷氧基(O-C^-Alkyl)、含1至6個碳原子之烷羰 35 201038565 氧基(0-C(=0)-Ci-6-Alkyl)、含 1 至 6 個碳原子之燒硫基(S_Ci-6-Alkyl) 被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基被二含1至 6個碳原子之烷基取代之胺基(Νβκ-Α11^1)2)、被一含1至6個碳原子 之烷羰基取代之胺基(NH-CpCO-CwAlkyl)、被二含1至ό個碳原子之 燒羰基取代之胺基(NO^^CO-CwAlkylh)或含1至6個碳原子之坑羰基 (CbCO-CwAlkyl)，其等各自為飽和或不飽和’分叉或未分叉’未經 取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、羥基及 含1至4個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一或數次；含3至7個碳原子之環烷基(C3.7-Cycloalkyl) ’ 其為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各自 無關地由氟、氯、溴、換等原子、經基、橋氧基及含1至4個碳原子 之烷氧基(O-C^Alkyl)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次；NRaRb，其中Ra及Rb及其等键結之氮原子形成一飽和或不飽和， 未經取代或被一含1至4個碳原子之烷基取代一或數次之雜環基。 較偏好者為R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表氫、氟、 氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 巯基、三氟甲硫基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、二級_ 丁基、三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級_丁氧基、三級_丁氧基、甲氧基 乙氧基(0-(CH2)2_〇_Methyl)、羥基乙氧基(〇-(CH2)2-OH)、甲基羰 氧基、乙基羰氧基、甲硫基、乙硫基、環丙基、環丁基、NRaRb， 其中^及Rb彼此各自無關地由氫原子、甲基、乙基、甲氧基乙基 ((CH2)2-〇_Methyl)及羥基乙基((CH2)2_〇H)、乙醯基、丙醯基等殘^ 構成之組群所選出或Rb及其等鍵結之氮原子形成-对 基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或嗎啉基。 尤其偏好者為R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表氫、 36 201038565 氟、氣、溴、碘等原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、 氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基。 尤其特別偏好者為R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表 氫、氟、氯等原子；甲基；乙基；三氟甲基；尤其代表氫原子。 根據本發明具通式(1)之諸化合物其他較受偏好之實施例具 下列圖示之通式(2a)或(2b)之其中之一： 、
(2a) (2b) 尤其較受偏好為選自該組群之諸化合物，其包含： 1 Ν-[2·[2_(苯磺醯基)-乙基硫基]比啶-3-基]-2·環己基-乙醯胺； 2 2_環己基_Ν-[2-[2-[Ρ-Ρ氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基ρ比淀_3_ 基]-乙醯胺； 3 2-嗟吩_2·基善[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯基]橫醯基]乙基硫基]_π比咬 -3-基]-乙醯胺； 4 Ν-[2-[2-(苯磺醯基 > 乙基硫基]比啶-3·基]-苯甲醯胺； 5 Ν-[2-[2-(苯磺醯基 > 乙基硫基]比啶-3_基]_3,4-二氟-苯甲醯胺； 6 Ν_[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]-°比啶_3_基]_3_環己基-丙醯胺； 7 Ν-[2-[2-(苯磺醯基> 乙基硫基]-0比啶-3·基]·2-嘆吩_2_基乙醯胺； 8 Ν-[2·[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]-0比啶基]_2_(3, 5_二甲苯基)_丙酿 胺； 9 2_(2·甲氧基苯基)具[2-[2_[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]_ D比咬-3-基]•乙酿胺， 37 201038565 10 2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]_ 0比咬-3-基]-乙龜胺， 11 2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比症~3-基]-乙酿胺， 12 2-(2-羥基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-¾匕 淀-3-基]-乙醯胺； 13 2-(4-羥基苯基)-Ν-[2·[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]•乙基硫基]-¾匕 淀-3-基]-乙酿胺， 14 2-環戊基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 18 Ν·[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]•噻吩-2-甲醯胺； 19 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-環己基 甲醯胺； 20 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-乙醯胺； 21 Ν-[2-(2-卒基硫基-乙基硫基)D比淀-3-基]-2-D塞吩-2-基-乙酿胺， 22 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯氧基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 23 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]比啶-3-基]-乙 醯胺； 24 2-萘-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]吼啶-3-基]-乙酿胺， 25 4-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丁醯胺； 26 3-嘆吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(二氣甲基)苯基]績酿基]-乙基硫基]-°比咬 38 201038565 -3-基]-丙酿胺， 27 3-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]•乙基硫基]-吼啶-3-基]-V 丙醯胺； • 28 3-環戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3- 基]-丙醯胺； 29 2-環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 31 (E)-3-(4-氟苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]』比 淀-3-基]-丙蹄酸胺， ^ 33 N-[2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基-乙醯胺； 35 6-氣_N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-吡 啶-3-甲醯胺； 36 2-°比啶-4-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-乙酿胺， 37 2-(3•羥基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]•«比 啶-3-基]-乙醯胺； 38 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]四氫"比 〇 喃-3-甲醯胺； ： 39 2-四氫吼喃-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比 啶-3-基]-乙醯胺； 40 2-四風n比喃-4·基-N-[2-[2-[[3-(二氣甲基)苯基]續酿基]-乙基硫基]-0比 喊-3-基]-乙酿胺， 41 3-環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟曱基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙醯胺； 44 2-環己基-N~[2-(2-本基硫基-乙基硫基)°比淀-3-基]-乙酿胺， 45 N-[2-(2-苯氧基-乙基硫基)吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基-乙醯胺； 39 201038565 46 比啶-3-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比啶 -3-基]-乙酿胺， 47 3-羥基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]· 苯曱醯胺； 48 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-四氫吼 喃-2-甲醯胺； 49 2-環庚基-N-[2-[2-[[3-(二氣甲基)苯基]績酿基]-乙基硫基]比症-3-基]-乙醯胺； 50 4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶 -3-基]-苯甲醯胺； 51 4-氟-2-羥基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]·°比啶 -3-基]-苯甲醯胺； 52 2-(1，2,3,4-四氫-萘-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基 硫基]比淀-3-基]-乙酸胺， 53 2-羥基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]•乙基硫基]比啶-3-基]-苯甲醯胺； 55 2-(3-氧基-環己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比淀-3-基]-乙酿胺， 56 N-[4-曱基-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-2-嘆吩-2-基-乙酸胺， 57 3-(1,2,3,4-四氫-萘-2·基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基 硫基]-D比症-3-基]-丙龜胺， 58 3-環庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙醯胺； 59 2-(苯並[b]噻吩-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-π比咬-3-基]-乙酿胺， 201038565 6〇 2_〇比淀_2_基-Ν-[2-[2·[[3-(三氟曱基)苯基]績醯基]-乙基硫基]^比淀 -3-基]-乙酸胺， ‘ 61 Ν-[2-[2-[(4-(氟苯基)硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基·丁酿 • 胺； 62 2-(5-雙環[2.2.1]庚基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]·乙基硫 基]-吡啶-3-基]-乙醯胺； 63 Ν-[2-[2·(4·氟-苯乳基)-乙基硫基]比淀_3·基]_3,3_二甲基_丁酿胺； 64 3,4-二氟-Ν-[2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫基]比淀-3-基]__丁酿胺； 65 3,4-一風τΝ_[2-[3-(4-氣苯基)-丙基硫基]比淀-3-基]•笨甲酿胺； ® 66 Ν-[2-[3·(4-氟苯基)-丙基硫基]•吼啶_3·基]_3,3_二甲基_丁醯胺； 67 2_環庚基-Ν-[2-[2·[(4_氟苯基)續酿基]-乙基硫基]_π比哮基]-乙酿 胺； 你2_環己基-2,2-二氟善[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]_乙基硫基]_ 0比咬-3-基]-乙酿胺； 或其等生理上可被接受之鹽類。 根據本發明之被取代之2-毓基-3-胺基吡啶及其等個別相應 之酸、鹼、鹽類及水合物等皆適合作為藥品中之主成分。 〇 本發明之另一標的因此為一藥品，其含至少一根據本發明具通式(1)之 : 被取代之2_巯基-3-胺基吡啶，其中由R1至R5等殘基皆具上文所述之 義涵，及於必要時尚含一或數種製藥上可被接受之輔助劑。 根據本發明之藥品，除含至少一種根據本發明之化合物以 外，尚可選擇性地含適用之加劑及/或輔助性物質，亦即係載體物 ^填充劑、溶劑、稀釋劑、色素、及/或黏合劑，且能以液體藥 ΡΡ劑型給藥，其等之形式有注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥 品劑型給藥，其等之形式有顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥 膠布/噴塗藥膠布或氣膠。輔助性物質之選擇及其等被使用之用量 201038565 須视該藥品給藥之方式係否為口服、細 式釋f據本發明之諸化合物。根據本發; =:=r積劑型，植體或二: 藥品中。 <王成分耶可被加入根 腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、口<口、非經腸道、靜脈内、 例如用於皮膚、賴或眼晴而定 ^、直腸用或局部外用， 滴劑、汁液及糖漿等劑型之慮=劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、 浮液、易再調製之乾燥處方==口服給藥，赠液、懸 吸入等方式之給藥。於貯積於非_心外用及 穿透皮膚賴之轉糊财之彳f型或可聊性加入促進 給藥適用之處方。可用於口2^本，明之諸化合物皆為經皮 式釋出根據本發明>心一：皮万式之處方劑型可延緩之方 亦可被使 。原則上 據本發明之 生促效=據Ϊ發明之藥品適合用於影響卿,3通道，並產 生促效或拮稅又作用，尤其係促效之作用。 KCNQ2/3 根據本發明之藥品較偏好適用於治療至少部份因 通道所造成之障礙症或病症。 根據本發明之藥品較偏好適用於治療一或數種由疼痛，尤 其係由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、肌肉疼痛 及發炎所引起之疼痛等構成之組群所選出之疼痛；癲癇；尿失禁； 焦慮狀態；成瘾症；雜症；雙階段軸症；偏頭痛；認知之病 症；及/或尿失禁。 根據本發明之藥品較偏好適用於治療疼痛，尤其特別偏好 適用於治療慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、發炎所引起之疼 痛及肌肉疼痛等。 根據本發明之藥品又適用於治療癲癇症。 本發明之另一標的為使用至少一根據本發明之被取代之2- 42 201038565 疏基-3_胺基讀，及於必要時使用—或數種製藥上可被接受之辅 〜助劑於製造一藥品用於治療至少部份因KCNQ2/3通道所 礙症或病症。 . 較偏好者為使用至少一根據本發明之被取代之厶巯基_3_胺 基錢，及於必要時使用-或數種製藥上可被接受之^劑於製 造-藥品用於治療疼痛，尤其係絲性疼痛、慢性疼痛、神經病 變所引起之疼痛、肌肉疼痛及發炎所5j起之疼痛料成之组群所 選出之疼痛；癲癇；尿失禁；焦紐態；成癘症；躁鬱症；雙階 段障礙症；偏頭痛；認知之病症；及肌張力不全症相關之不自主 U 運動及/或尿失禁。 尤其偏好者為使用至少一根據本發明之被取代之2•毓基_3_ 胺基㈣，及於必要時使用-或數種製藥上可被接受之輔^劑於 製造-藥品用於治療疼痛，尤其翻偏好適用於治療慢性疼痛、 神經病變所引起之疼痛、發炎所引起之疼痛及肌肉疼痛等/
又更偏好者為使用至少-根據本發明之被取代之2_龜基_3_胺基L 及於必要時使用一或數種製藥上可被接受之輔助劑於製造一用於治療 癲癇症之藥品。 D 本發明之另一標的為至少一根據本發明之被取代之2_魏基 :_3_胺基吡啶，及於必要時一或數種製藥上可被接受之輔助劑用於 :治療至少部份因KCNQ2/3通道所造成之障礙症或病症。 本發明之另一標的為至少一根據本發明之被取代之2_黢基_3_胺基吡 啶，及於必要時一或數種製藥上可被接受之輔助劑用於治療疼痛，尤 其係由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、肌肉疼痛及發 炎所引起之疼痛等構成之組群所選出之疼痛；癲癇；尿失禁；焦慮狀 態；成瘾症；躁鬱症，·雙階段障礙症；偏頭痛；認知之病症；與肌張 力不全症相關之不自主運動及/或尿失禁。 43 201038565 、尤八偏好者為至少一根據本發明之被取代之2-酸基_3_胺基 比疋及於必要時—或數種製藥上可被接受之辅助劑用於治療疼 痛’尤其特別偏好適用於治療慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、、 發炎所引起之疼痛及肌肉疼痛等。 、尤其偏好者亦為至少一根據本發明之被取代之酸基胺 基比咬及於必要時使用—或數種製藥上可被接受之辅助劑用於治 療癲癇症。 ' 抗疼痛之效果例如可顯現於Bennett之模型或Chung之模型 中(Bennett.’ G，J. and Xie，Y.K”產生如於人類觀察到之痛覺障礙 症之大鼠之單一神經病變，！^^^^，％^)，…^^^%^^*
Chung’ J.M”將大鼠部份之脊髓神經結紮後產生之末梢神經病變之 實驗模型，Pain 1992, 5G(3)，355·363)。抗癲癇症之效果例如可於 DAB/2 小鼠模^[中被證明(De §arr〇 et ai.，Naunyn_schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. 2001，363, 330-336)。 較偏好者為根據本發明之被取代之2_魏基_3_胺基吼啶具之 EC%值最多不超過ι〇μΜ或不超過為6μΜ，更偏好最多不超過 5μΜ或不超過為4μΜ，又更偏好最多不超過3μΜ或不超過為 2μΜ’最偏好最多不超過1μΜ或不超過為〇7μΜ及尤其最多 不超過0.6μΜ或不超過為〇.4μΜ。測定EC5〇值之方法皆為習知 技藝人士所熟知。ECso值較偏好者以螢光測量法測量之，尤其偏 好以「藥理學實驗」中所述之方法測量之。 本發明之另一標的為製備根據本發明被取代之2-巯基-3·胺 基°比咬之方法。 下文所及之反應中所使用之化學藥品及反應物皆由購買所 得或可個別依據常見且為習知技藝人士所熟悉之方法製備之。 44 201038565 捅旨I丨她之反應流程圖
wOl、w05及wll之步驟中，化合物S·11及S_VI之硝基可 依據習知技藝人士所熟悉之方法’例如使用溶於酸性溶液中之金 屬或利用催化性之水合反應被轉變成為相應之胺化合物S-I、S_V 及 S-VIII。
w〇2及w〇7之步驟中，2·鹵素-吼啶S-II及S-IV，其中X 代表画素，較偏好代表氟或氯原子，可依據習知技藝人士所熟悉 之方法，例如使用3-鏡基丙酸甲酯，先被轉變成相應之硫醚化合 45 201038565 物，其緊接著，於使用一種酸或一種鹼之下，可被分解成硫醇化 合物 S-III 及 S-VII。 w03、w09及wl3之步驟中，胺化合物S-I、S-V及S-Vln 被轉變成相應之醯胺化合物S-IV、S-VII及I。該反應例如可個別 經由依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如於必要時使用一種驗 之下與一酸醯氣，1^-(：(=0)-(：卜反應，或經由使用一適當之接合 劑，例如N，N，N’，N，-四甲基-0-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)脲六氟磷酸 酯或羰基二咪唑之下，及於必要時加入一種鹼之下與一種酸 Ι^-(：(=0)·0Η反應，而完成。 w04及w08之步驟中，由2-函素-吡啶S-II及S-IV為起始 化合物之硫醚化合物I及S-VI，其中X代表鹵素，較偏好代表氟 或氯原子，可依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如經由與相應 之硫醇化合物R2-SH反應，於使用一種驗下，被轉變成一 取 代。
w06、wl0及wl2之步驟中，硫醇化合物S-III、S-V及S-VII 可依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如經由於必要時使用一種 鹼之下與一種烷基鹵化物，R2-Ha卜反應而被轉變成相應之硫醚化 合物 S-VI、S-VIII 及 I。 習知技藝人士所熟悉進行反應步驟w01至W13之方法可取 自於有機化學之標準工具書’例如J. March，Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007； F. A. Carey, R. J.
Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition，2007);作者群，有機化學方法概要，wiiey&s〇ns。此外， 尚有目刖"k料庫之其他方法及文獻參考，例如荷蘭阿姆斯特丹 Elsevier之Reaxys®資料庫，或美國華盛頓美國化學學會之 SciFinder® 資料庫。 46 201038565 【實施方式】 合成反應說明 縮窝
AcOH 乙酸(醋酸) aq. 水溶液 d 天 BOP 1-苯並三唑基氧基-三-(二甲胺基)磷六氟磷酸酯 (1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat) Brine 飽和之氯化鈉溶液 ❹ DCC N，N’-二環己基碳二亞胺(N，N’-Dicyclohexylcarbodiimd) DCM 二氯甲燒(Diehlormethan) DIPEA N，N’-二異丙基乙胺(N，N’-Diisopropylethylamin) DMF N，N’-二甲基甲疏胺(N，N’-Dimethylformamid) DMAP 4-二甲胺基-π比淀(4-Dimethylamino-pyridin) EDC N-(3-二曱胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N’_ethyl-carbodiimd) EE 乙酸乙醋(Ethylacetat) ◎ Ether 乙醜(Diethylether) - EtOH 乙醇 〇Ethanol) ges. 飽和 h 小時 HATU 〇<7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N’·四甲基脲六氟磷酸酯 (0-(7-Aza-Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniunihexafluorphosphat) HBTU 〇-(苯並三唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯 (0-(Benzotriazol-1 -yl)-N，Ν,Ν',Ν’-tetramethyluronium hexafluorphosphat) HOAt 1 -經基-7-氮雜苯並三峻(1 -Hydroxy-7-aza-benzotriazol) 47 201038565
Lsg. 溶液 LG 離去基 m/z 質量與電荷比 MeCN 乙腈(Acetonitril) MeOH 甲醇(Metiianol) min 分鐘 MS 質量光譜測量 N/A 無法取得 NEt3 三乙胺(Triethylamin) RG KCNQ2/3 之促效劑，Retigabine RT 室溫23 ± 7°C SC 矽膠管柱色層分析法 THF 四氫 °夫喃(Tetrahydrofliran) w 體積比 所有未清楚說明之起始化合物係經 如於美國，San Ra職之MDL公司之Symye之可取得化學藥品 之資料庫巾查詢，或其等之纽已確切地敘述於專業之文獻中(實 驗方法例如可於荷蘭阿姆斯特丹Elsevier公司之Reaxys®資料庫中 查〃句）或其等可依據習知技藝人士所熟悉之方法被加以合成。 被使用作為管柱色層分析法（SC)之 固定相為碎膠60 (0.040-0.063 毫米）。
所有中間產物及範例化合物係利用lH -NMR光譜測量法進 行分=鑑定。此外尚針斜所有範例化合物及特別選定之中間產物 進行兔量光譜測量試驗(Ms，數據m/z代表[M+H]+)。 48 201038565 中間產物之合盅 中間產物VPF-001之合成：[2-[2_[[3_(三氟甲基)苯基】磺醢基]-乙基硫 基 p 比淀-3-基]-胺([2-[2-[[3，(Tri-fluormethyl)phenyl]sulfouyl】etliykulfa ny^l -py ridin-3-y 1] -a min) a) 3-硝基-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比啶 (3 -Nitro-2_ [2_ [[3 -(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]ethylsulfanyl]-pyridin)之 合成 室溫下，將4.15公克(30.0毫莫耳)之碳酸鉀及2.59公克(9.5毫莫耳)之 (1-(3-氯乙基續酿基）-3-(三氟甲基）苯 ((l-(3-Chlorethylsulfonyl)-3-(trifluormethyl)benzol)加至一由 1.56 公克 (10.0 毫莫耳)之 3-硝基-2-酸基比症(3-Nitro-2-mercapto-pyridin)溶於丙 酮(50毫升)所組成之溶液中，接著於60°C下加熱16小時。之後於真空 下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於水及乙酸乙酯中。將二相分離；有 機相部份以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水 分，之後將其過濾’並於真空下加以濃縮。所得之粗產物以己烷洗滌 數次，結果得2.35公克(6.0毫莫耳，63%)之3-硝基-2_[2-[[3-(三氟甲基) 苯基]績酿基]乙基硫基]-β比淀。 Ο b) [2_[2-[[Μ三氟甲基）苯基]續醯基]-乙基硫基]·η比咬-3-基]胺 • ([2-[2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-amin) 之合成 室溫下’將1.31公克(20毫莫耳)之鋅加至一由1.96公克(5.0毫莫耳) 之3_硝基_2-[2-[[3·(三氟甲基）笨基]績酸基]•乙基_硫基]比啶 (3 -Nitro-2- [2- [ [3 -(trifluormethy l)pheny 1] sulfony 1] ethy lsulfany 1] -pyridin)溶 於乙醇(45毫升)所組成之溶液中，並冷卻至〇°c。此溫度下，將2〇〇 毫升(0.2M ’ 40毫莫耳)之氯化铵水溶液加至前述溶液中，接著於9〇。[ 下加熱30分鐘。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於水中， 49 201038565 再將其以碳酸氫鈉中和之。將混合液接著以乙酸乙酯萃取，有機相則 以硫酸鈉乾燥去除水分，後將其過濾，並於真空下加以濃縮。於殘留 物經由管柱色層分析法(己烷/乙酸乙酯4 : 1)純化之後，結果得1.38 公克(3.8毫莫耳，76%)之[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]_ n比喊-3-基]胺。 中間產物VPF-002之合成：[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]吡啶-3-基】-胺 ([2- [2-(Benzolsulfonyl] -ethylsulfanyl] -py ridin-3-yl] -amin) a) 2-[2-(苯績酿基）-乙基硫基]-3-硝基-e比淀 (2-[2-(Benzolsulfonyl]-ethylsulfanyl]-3-nitro-pyridin)之合成 將1.8公克(16.0毫莫耳)之三級-丁酸钾(Kalium-tert.-butylat)加至一由 3.0公克（14.8毫莫耳）之2-(苯磺醯基）乙硫醇 (2-(Phenylsulfonyl)ethanthiol)溶於二甲基甲醯胺(35毫升)所組成之溶液 中，並於室溫下授拌30分鐘。接著將2.5公克(15·8毫莫耳)之2-氯-3-硝基-β比咬(2-Chlor-3-nitro-pyridin)加至前述溶液中，並於室溫下繼續攪 拌該混合物1小時。之後將混合物以飽和之氯化鋼水溶液與乙酸乙酿 之混合液(1 : 1 vv)稀釋，之後室溫下繼續授拌30分鐘。接著將有機相 分離收集，並以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除 水分，之後將其過濾，並於真空下加以濃縮。於殘留物經由管柱色層 分析法(己燒/乙酸乙酯6 : 1)純化之後，結果得2.2公克(6.8毫莫耳， 46%)之2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]-3-硝基-吼啶。 b) 2-[2-(苯磺醯基）-乙基硫基]-»比啶_3_基]_胺 (2-[2-(Benzolsulfonyl]_ethylsulfanyl]-pyridin_3-yl]-amin)之合成 將5.5毫升之濃氳氯酸水溶液及1.1公克(19.7毫莫耳)之鐵屑加至—由 2.2公克(6.8毫莫耳）之2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]_3_硝基_π比咬 (2-[2-(Benzolsulfonyl]-ethylsulfanyl]-3-nitro-pyridin)溶於甲醇(34 毫升) 50 201038565 所組成之溶液中，之後於60°C下加熱45分鐘。接著將混合溶液以甲 醇稀釋，並以矽藻土將其過濾，之後將濾液於真空下加以濃縮。將濃 、 縮後之殘留物溶解於水中，並以乙酸乙酯萃取。接著將有機相以水及 . 飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸納乾燥去除水分，之後將其過滤， 並於真空下加以濃縮。於殘留物經由管柱色層分析法(己烷/乙酸乙酯 3 : 1)純化之後，結果得1.5公克(5.1毫莫耳，75%)之2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]_n比淀-3-基]胺。 〇
中間產物VPF-006之合成：[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)_吡啶-3-基]-胺 ([2-(2-Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridm-3-yl]-amin) a) 3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基）-吼啶 (3-Nitro-2-(2-phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin)之合成 將3.44公克（20.0亳莫耳）之（2-氯乙基）（苯基）硫 (2-Chlorethyl)(phenyl)sulfan)及 5.53 公克（40.0 亳莫耳）之碳酸鉀 (Kaliumcarbonat)加至一由1.56公克(10.0毫莫耳)之2-鏡基-3-硝基比淀 (2-Mercapto-3-nitro-pyridin)溶於二甲基甲醯胺（30毫升)所組成之溶液 中，接著於60°C下加熱4小時。接著以乙酸乙酯稀釋該混合溶液，並 以飽和之氣化鈉水溶液洗滌。將有機相分離收集，並以硫酸鈉乾燥去 除水分，之後將其過濾，並於真空下加以濃縮。於殘留物經由管柱色 層分析法(己燒/乙酸乙酯9:1)純化之後，結果得1.93公克(6.6毫莫耳， 66%)之3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-ntb症。 b) [2-(2-苯基硫基-乙基硫基）-吼啶-3-基]-胺 ([2-(2-Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-amin)之合成 由1.46公克(5.0毫莫耳)之3-硝基-2_(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶 (3-Nitro-2-(2-phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin)開始，並依據中間產 物VPF-001步驟b)中所述之方法進行反應，結果得878毫克(3.4毫莫 51 201038565 耳，67%)之[2-(2-苯基徒基_乙基硫基户比淀_3_基]-胺。 其他中間產物之合成 其他之中間錄係轉t述方法進行合成。表i巾列舉出化合物及其 所依據之合成方法。習知技藝人士域各種方法巾所使用之起始 及試劑。 表1 : 中間產物 化學名稱 依據中間產物之 合成方法 產率 VPF-007 [2-[2_[[3-(三氟甲 基)苯基]硫基]-乙基 硫基]-β比淀-3-基]· 胺 VPF-006 -- 38 (二階段） -—~~~~— 34 (二階段） VPF-008 [2-(3-苯基-丙基硫 基]4咬_3·基]-胺 VPF-006 VPF-009 [2-[3-[3-(三氟甲基） 苯基]丙基硫基]-Β比 遗-3-基]-胺 VPF-006 -—^- 46 (二階段） VPF-010 [2-(2-笨氧基-乙基 硫基]-11比啶-3-基]-胺 VPF-006 ---- 47 (二階段） 44 (二階段） VPF-011 [2_[2-[3-(三氟甲基） 苯氧基]乙基硫基]-0比症-3-基]•胺 VPF-006 VPF-012 [4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯 基]磺醯基]-乙基硫 基]-β比咬_3_基]-胺 VPF-001 44 (二階段） VPF-013 [2-[2-[(4-敦苯基)硫 基]-乙基硫基]比淀 3·基]胺 VPF-001 20 (二階段） 52 201038565 VPF-014 [2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-"比症-3-基]-胺 VPF-006 56 (二階段） VPF-015 [2-[3-(4-氟苯氧基)-丙基硫基]-D比淀-3-基]-胺 VPF-006 48 (二階段） VPF-016 [2-[2-[(4-氟苯氧基） 磺醯基]-乙基硫基]-π比淀-3-基]-胺 VPF-001 53 (二階段） 範例化合物之合成 〇 範例化合物1之合成：N-[2-[2-(苯磺醯基)·乙基硫基]•吡啶-3-基]-2-環 己基-乙醯胺 (N-[2-[2-(BenzoIsulfonyl)-ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-2-cyclohexylacet amid) 將336毫克(4.0毫莫耳)之碳酸氬鈉(NaHC03)加至一由294毫克(1.0毫 莫耳）之[2-[2-(苯磺醯基）_乙基硫基]_ β比啶_3_基]-胺 ([2-[2-(Benzolsulfonyl)-ethylsulfanyl]-Pyridin-3-yl]-amin)(VPF-002)溶於 二氧環己烷（10毫升)所組成之溶液中，並於室溫下授拌10分鐘。接 Q 著於5°C下將32丨毫克(2.0毫莫耳)之2-環己基乙醯氣加至混合物中， ; 並於室溫下繼績攪拌16小時。接著將混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽 藻土將其過濾。濾液接著以飽和之碳酸氫鈉水溶液、水及飽和之氯化 鈉水溶液洗滌，再以硯酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空 下加以濃縮。於殘留物經由管柱色層分析法(己烷/乙酸乙酯6 : 1}純化 之後，結果得3從毫克(0.9毫莫耳，88%)之Ν·[2_[2(苯磺醯基)乙基硫 基]_〇比淀-3·基]-2-環己基-乙酿胺。質量光譜：心训」。 範例化合物9之合H(2_( γ氧基钱)·Ν丨2 [2_p (三μ基)_苯基] 績Sfe基]乙基破基】_吼淀·3_基]"乙酶胺 53 201038565 (2-(2-(Methoxyphenyl)-N- [2- [2- [ [3-(trifluormethyl)-pheny 1] sulfonyl] -et hylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-acetamid) 將1.7公克(4.0毫莫耳)之N，N，N’，N’-四甲基-0-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基) 脲六氟鱗酸酯(HATU)及1.36公克(8.0毫莫耳)之N，N，-二異丙基乙胺 (DIPEA)加至一由582毫克(3.5毫莫耳)之2-(2-(甲氧基苯基）乙酸 (2-(2-(Methoxyphenyl)essigsaure)溶於二氯甲垸(DCM)(10 毫升)所組成 之溶液中，並將其冷卻至0°C。經過15分中攪拌之後，將一由725亳 克(2.0毫莫耳)之[2-[2-[[3-(二氣甲基)苯基]橫酿基]-乙基硫基]-π比淀-3_ 基]-胺（[2-[2[[3-(Trifluor-methyl)phenyl]sulfonyl]-ethylsulfanyl] pyridin-3-yl]-amin)(VPF-001)溶於二氣甲烷(6毫升)所組成之溶液加至 前述混合物中。之後室溫下攪拌16小時。將混合物以二氣甲烷稀釋， 並依序以飽和之氣化銨水溶液、飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化 鈉水溶液洗滌。有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，接著將其過濾，並 於真空下加以乾燥。於殘留物經由管柱色層分析法(己烷/乙酸乙酯7 : 3)純化之後，結果得827毫克(1.6毫莫耳，81%)之2-(2-(甲氧基苯 基)-Ν-[2·[2-[[3_(三氟甲基)苯基]橫酿基]-乙基硫基]-η比唉_3·基]-乙驢 胺。質量光譜(MS) : m/z 511.1 [M+Hf。 範例化合物12之合成：2-(2•(羥基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基] 確•基]-乙基破基卜0比淀-3-基】-乙酱胺 (2-(2-(Hydroxyphenyl)-N- [2- [2- [ [3-(trifluormethyl)-phenyl] sulfonyl] -et hylsulfanyl] -pyridin-3-yl] -acetamid) 於10°c下，將214微升(2.5毫莫耳)之三溴化硼加至一由511毫克(1.0 毫莫耳)之2-(2-(甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-乙 基 硫基]-0比咬 -3- 基]-乙 酿胺 (2-(2-(Methoxypheny 1)-N- [2- [2- [ [3 -(trifluormethy l)-pheny 1] sulfonyl] -ethyl 54 201038565 sulfanyl]-pyridin-3-yl]-acetamid)(範例化合物9)溶於二氣甲烷(9毫升)所 組成之溶液中’並此溫度下攪拌2小時。接著於混合物中加入水以終 止反應之進行’並以·一氯甲萃取該混合物。有機相則以飽和之碳酸 * 氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分， 之後將其過濾’並於真空下加以乾燥。於殘留物經由管柱色層分析法 (己燒/乙酸乙酯3 : 2)純化之後，結果得338毫克(0.7毫莫耳，68%) 之2_(2·後基苯基)-]^-[2-[2-[[3-(三敦甲基)-苯基]橫酿基]_乙基硫基]-0比 啶各基]-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z479.1 [M+H]+。 © 範例化合物14之合成：2-環戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基】磺醯基 乙基疏基]比淀-3-基】·乙磁胺 (2-Cyclopentyl-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulf〇nyl]-ethylsulfa nyl]-pyridin-3-yl】-acetamid) 將2斜微升(3.0毫莫耳)之草醯氯加至一由192毫克(1.5亳莫耳)之2-環戊基乙酸(2-Cyclopentylessigsaure)溶於二氯甲燒(1〇毫升)所組成之 溶液中’並於室溫下揽拌3小時。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘 留物溶解於二氧環己燒（6毫升)中。將該溶液於〇。〇下加至一由362 〇 耄克丨1.0耄莫耳)之[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]績醯基]•乙基硫基]比淀 .-3-S]-^([2-[2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]-ethylsulfanyl]-pyridi ;nJ-yU-^inXVPF-OOl)溶於二氧環己烷(5毫升)所組成之溶液中。接著 於該反應溶液中加入420毫克(5.0毫莫耳)之碳酸氫鈉(NaHC03)，並於 室溫下攪拌16小時。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於水 中。繼而以乙酸乙酿萃取該混合物，有機相則以飽和之碳酸氫麵水溶 液及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其 過濾’並於真空下加以乾燥。於殘留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸 乙酯3 : 1)純化之後，結果得231毫克(〇 5毫莫耳，54%)之2_環戊基 55 201038565 -Ν-[2_[2·[[3-(三乳甲基)苯基]績醯基]-乙基硫基]-吼淀-3-基]-乙醯胺。質 量光譜(MS) : m/z 473.1 [Μ+Η]+ 〇 範例化合物21之合成：Ν-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩 -2-基-乙醯胺 (N-[2-(2-Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-2-thiophen-2-yl-ac etamid) 於〇°C下，將420毫克(5.0毫莫耳)之碳酸氫鈉(NaHC03)及402毫克(2.5 毫莫耳)之 2-(嘆吩_2_基)乙醯氯(2-(Thiophen-2-yl)essigsaurechlorid)加至 一由262毫克(1.0毫莫耳)之[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)»比啶-3-基]-胺 ([2-(2_Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-amin)(VPF-006)溶於二 氧環己烷(25毫升)所組成之溶液中，接著室溫下授拌16小時。混合物 之後以乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌。有機相則 以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾燥。於殘 留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯9 : 1)純化之後，結果得186 毫克(〇·5毫莫耳，48%)之N-[2_(2-苯基硫基-乙基硫基)-吼啶·3-基]-2-嗟 吩-2-基-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z387.1 [Μ+Η]+。 範例化合物50之合成：4-氟-2-甲氧基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基】-乙基硫基]-"比啶-3-基]-苯甲醯胺 (4-Fluor-2-methoxy-N- [2- [2- [ [3-(trifluormethyl)-phenyl] sulfonyl] -ethyl sulfanyl] -pyridin-3-yl] -benzamid) 將一由510毫克（3.0毫莫耳）之4-氟-2-甲氧基苯甲酸 (4-Fluor-2-methoxybenzoesaure)溶於亞硫酿氯（3毫升)所組成之溶液室 溫下攪拌2小時。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於二氧 環己烷（15毫升)中。之後於此混合物中加入一由1.09公克(3.0毫莫耳) 56 201038565 之[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比啶-3-基]-胺 ([2- [2- [ [3 -(Trifluormethy 1) phenyl] sulfony 1] -ethylsulfany 1] -py ridin-3 -y 1]- ' amin)(VPF-001)溶於二氧環己烷(15毫升)所組成之溶液及1.06公克 * (10.0毫莫耳)之碳酸鈉(Na2C03)，並於室溫下擾拌16小時。之後於真 空下將溶液濃縮，接著將殘留物溶解於水中，並以乙酸乙酯萃取。有 機相則以飽和之碳酸氫制水溶液及飽和之氯化麵水溶液洗滌，再以硫 酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾燥。於殘留物 經由結晶法(二氣甲燒/己烷3 : 1)純化之後，結果得895毫克(1.7毫莫 耳，58%)之4_氟_2_甲氧基·Ν·[2_[2·[[3_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-乙基硫 〇 基]-吡啶-3-基]-苯甲醯胺。質量光譜(MS) : m/z514.1 [Μ+Η]+。 範例化合物51之合成：4-氟-2-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]乙基硫基p比咬-3-基]-苯甲酸胺 (4-Fluor-2-hydroxy-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-ethyl sulfanyl]-pyridin-3-yl]-benzamid) 將一由515毫克(1.0毫莫耳)之4-氟_2·甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]斥酿基]•乙基硫基]-比淀_3_基]•苯甲縫胺 〇 (4-Fluor-2-methoxyl-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-ethylsu ： lfenyl]-pyridin-3-yl]-benzamid)(範例化合物50)溶於二氯甲烷(5毫升)所 ; 組成之溶液冷卻至_78°C。此溫度下將5毫升(1M之二氯甲烷溶液，5.0 毫莫耳)之三溴化硼加至前述混合物中，並於-78°C下授拌1小時。接著 將反應溶液倒入一冰與水之混合物中，並以碳酸氫鈉將其pH值調整至 8。混合物之後以二氣甲烷萃取，有機相則以水及飽和之氯化鈉水溶液 洗滌’再以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾 燥。結果得290毫克(0.6毫莫耳，58%)之殘留物，4_氟_2_羥基 -Ν-[2_[2·[[3-(三氟甲基)-苯基]績醯基]乙基硫基]比啶_3_基]_苯甲醯 57 201038565 胺。質量光譜(MS) : m/z 501.1 [M+H]+。 範例化合物55之合成：2-(3-氧基-環己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基】 確酸基]•乙基破基】_0比淀-3-基]-乙殖胺 (2-(3-Oxo-cy clohexyl)-N- [2- [2- [ [3-(trifluormethyl)phenyl] sulfonyl] -eth ylsulfanyl] -pyridin-3-yl]-acetamid) 於0°C下，將560微升(4.23毫莫耳)之1-氯-N，N，2-三曱基丙小缔小胺 (1-〇11〇1*->1，>1，2-1；1>丨11^11>^1>〇卩-1-611-1-&111丨11)加至一由 550 毫克(35.2毫莫 耳)之2-(3-氧基環己基)乙酸(2-(3-oxocyclohexyl)essigsaure)溶於二氯甲 烷(7毫升)所組成之溶液中。經過15分中攪拌之後，將1.5公克(4.23 毫莫耳)之[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶·3_基]-胺 ([2- [2 [ [3 -(T rifluormethy l)pheny 1] sulfonyl] -ethy lsulfany 1] -pyridin-3 -y 1] -am in)(VPF-001)於Ot下加至前述混合物中。接著將反應溶液於〇°C下繼 續授拌16小時。混合物之後以水(3〇毫升)稀釋，並以二氯甲烷(3 X 50 毫升)萃取。合併後之有機相則以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以 硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾燥。於殘留 物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯6 : 4)純化之後，結果得220毫 克(0.44毫莫耳，13%)之2-(3-氧基-環己基)-Ν-[2-[2-[[3·(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z 501.1 [M+H]+。 範例化合物60之合成：2-吡啶-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基】·乙基硫基]比淀-3_基]-乙碰胺 (2-Pyridin-2-yl-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)pheiiyl]sulfonyl]ethylsulfaii yl]-pyridin-3-yl]-acetamid) 將302毫克（2.0毫莫耳）之2-( °比啶-2-基）乙酸甲酯（Methyl 58 201038565 2-(pyridin-2-yl)acetat)加至一由 362 毫克(1.0 毫莫耳)之[2-[2-[[3-(三氟甲 基）苯基]續醯基]•乙基硫基]-〇比淀-3-基]-胺 -k ([2-[2[[3-(Trifluormethyl)phenyl] sulfonyl]-ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-a ‘ min)(VPF-001)溶於二甲苯(xyi〇l)(4毫升)所組成之溶液中，接著於 150°C下加熱7小時。經過冷卻至室溫之後，將混合物以乙酸乙酯稀 釋，並將二相分離。有機相部份以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再 以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾燥。於殘 留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯6 : 4)純化之後，結果得154 毫克(〇·32毫莫耳，32%)之2_吡啶_2_基-N-[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯基]績 醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺。質量光譜(MS): m/z 482.1 [M+Hf。 其他範例化合物之合成 其他之範例化合物係依據前述方法進行合成。表2中列舉出化合物及 其所依據之合成方法。習知技藝人士知曉每種方法中所使用之起始物 質及試劑。
59 201038565 表2 : 範例 化合物 化學名稱 依據中間 產物之合 成方法 產率 [%] 質量光譜 m/z [Μ+ΗΓ 2 2-環己基-N_[2-[2-[[3_(三氟甲 基)苯基]-磺醯基]乙基硫基]-0比淀-3-基]-乙酿胺 1 89 487.1 3 2-噻吩-2-基·Ν-[2-[2-[[3-(三氟 甲基）苯基]-磺醯基]乙基硫 基]-σ比淀·3_基]-乙酿胺 1 57 487 4 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]-吡啶-3-基]-苯甲醯胺 1 92 399.1 5 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]_0比淀-3·基]·3，4_二氣苯甲 醯胺 1 53 435.1 6 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]-^比淀-3-基]-3-壤己基-丙酿 胺 1 50 433.2 7 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]-σ比咬_3 -基]_2 -σ塞吩-2 -基-乙醯胺 1 56 419 8 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]_σ比淀-3_基]·2·(3,5-二甲基 苯基)-丙酿胺 1 42 455.1 10 2-(4-曱氧基苯基）-Ν-[2 -[2-[[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯 基]-乙基硫基]·σ比淀-3-基]-乙 醯胺 9 83 511.1 11 2-(3-甲氧基苯基）-Ν-[2 -[2·[[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯 基]-乙基硫基]-σ比淀·3-基]-乙 醯胺 9 71 511.1 13 2-(4-羥基苯基）-Ν·[2 -[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基]"乙基硫基]_σ比淀·3·基]-乙 醯胺 12 56 497.1 201038565 18 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基] 續縫基]-乙基硫基]比違_3· 基]嘆吩_2·基-甲酿胺 14 58 473 19 Ν-[2-[2_[[3·(三氟甲基）苯基] 續酿基]-乙基硫基]0比淀-3-基]-環己基甲醯胺 14 60 473.1 20 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟 甲基)苯基]硫基]乙基硫基]-吡 啶-3-基]-乙醯胺 21 72 455 22 2-嗟吩-2-基-Ν_[2_[2·[[3_(二狀 甲基)苯氧基]-乙基硫基]-吼啶 3_基]·乙酿胺 21 63 439.1 23 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[3-[3-(三氟 甲基）苯基]-丙基硫基]比啶 3·基]·乙酿胺 21 72 437.1 24 2-萘-2-基-Ν·[2-[2-[[3-(三氟曱 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-i]-乙醯胺 14 73 531.1 25 4-苯基·Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基） 苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-丁驢胺 14 72 509.1 26 3-噻吩-2-基·Ν-[2-[2-[3-(三氟 甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫 基]比淀-3-基]·丙酿胺 14 57 501.1 27 3_苯基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基） 苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶 3-基]-丙酿胺 14 53 495.1 28 3-環戊基-Ν-[2·[2-[[3·(三氟甲 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比淀-3·基]-丙酿胺 14 75 487.1 29 2-環己基-Ν-[2-[2-[[3·(三氟甲 基)本基]硫基]-乙基硫基]比 淀-3-基]-乙酿胺 21 44 455.1 31 (Ε)-3-(4-氟苯基）-Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基）苯基]磺醯 基]-乙基硫基]比淀-3·基]•丙 烯醯胺 14 63 511.1 61 201038565 33 N_[2-(3-苯基-丙基硫基淀 -3-基]-2-嗟吩-2-基-乙酿胺 21 62 369.1 35 6-氯·Ν·[2-[2-[[3·(三氟甲基)苯 基]續酿基]乙基硫基]-°比淀 -3-基]•吡啶-3-甲醯胺 14 77 502 36 2_吼啶-4-基 _Ν-[2-[2-[[3-(三氟 甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫 基]·σ比淀-3-基]·乙酿胺 14 44 482.1 37 2-(3-羥基苯基）-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基]乙基硫基]比咬-3-基]-乙 醯胺 12 58 497.1 38 Ν-[2_[2-[[3-(三氟甲基）苯基] 橫酿基]-乙基硫基]-0比淀-3-基]四氫-吡喃-3_甲醯胺 14 65 475.1 39 2·四氣-σ比喃-2·基-Ν_[2· [2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基]乙基硫基]·σ比淀-3-基]-乙 醯胺 14 58 489.1 40 2-四座i - σ比喃-4-基-Ν-[2· [2·[[3_(三氟甲基）苯基]磺醯 基]-乙基硫基]·σ比違-3-基]乙酿 胺 14 61 489.1 41 3-環己基-Ν_[2-[2_[[3·(三氟曱 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比淀-3-基]-丙驢胺 14 77 501.1 44 2-環己基-Ν-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)吡啶-3-基]-乙醯胺 21 27 387.1 45 Ν-[2·(2-苯氧基-乙基硫基户比 淀-3-基]_2_fl塞吩-2·基-乙酿胺 21 66 371.1 46 2·σ 比咬 _3·基·Ν·[2·[2·[[3·(二氣 甲基）苯基]磺醯基]·乙基硫 基]-σ比咬·3-基]·乙酿胺 14 55 482.1 47 3-羥基-Ν_[2·[2-[[3-(三氟甲基） 苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比啶 -3-基]-苯曱醯胺 14 52 483.1 62 201038565 48 Ν-[2-[2·[[3-(三氟甲基）苯基] 績酿基]-乙基硫基]-σ比症-3-基]四氫吡喃_2·甲醯胺 14 45 475.1 49 2-環庚基-Ν-[2_[2-[[3-(三氟甲 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-ϋ比淀-3_基]·乙酿胺 14 64 501.1 52 2-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-Ν-[2-[2-[[3_(三氟曱基)苯 基]續醯基]-乙基硫基]-°比淀 3·基]-乙酿胺 14 58 535.1 53 2-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基） 苯基]續醯基]-乙基硫基]-0比淀 -3-基]-苯甲醯胺 14 31 483.1 56 Ν-[4_甲基_2-[2_[[3-(三氟甲基） 苯基]續縫基]-乙基硫基]·0比淀 -3-基]-2·嗔吩-2-基-乙酿胺 1 49 501.1 57 3-(1,2,3,4-四氫-萘-2_ 基)-Ν-[2·[2-[[3-(三氟曱基)苯 基]績酷基]-乙基硫基]-σ比淀 -3-基]-丙酿胺 14 52 549.1 58 3_ 壤庚基 _Ν·[2-[2_[[3-(二氣甲 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]_ ϋ比淀-3-基]-丙酿胺 14 47 515.2 59 2_(苯並[b]噻吩-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯 基]績酿基]-乙基硫基]比淀 -3·基]·乙龜胺 14 54 537.1 61 Ν_[2·[2_[(4·(氟苯基)硫基]乙 基硫基]·σ比淀-3_基]-3,3_二甲 基-丁醯胺 1 74 379.1 62 2_(5·雙環[2.2.1]庚基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]· 乙基硫基]-π比違-3-基]-乙酿胺 14 55 499.1 63 Ν_[2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫 基]·σ比症_3·基]_3,3-二甲基-丁 醯胺 1 35 363.1 63 201038565 64 二氟-N-[2-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙基硫基]-β比淀-3-基]-丁 醯胺 1 55 405.1 65 3,4-二氟-Ν-[2-[3-(4-氟苯基)_ 丙基硫基]-β比咬-3-基]-苯甲酿 胺 1 60 403.1 66 Ν-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫 基]比咬-3-基]-3,3-二曱基-丁 醯胺 1 48 361.2 67 2-環庚基-Ν-[2-[2-[(4-氟苯基） 續酿基]-乙基硫基]-°比咬-3-基]，乙醯胺 14 18 451.1 68 2-環己基-2,2-二鼠 [2-[2-[[3·(三氟甲基）苯基]磺 酿基]-乙基硫基]-D比淀-3-基]· 乙醯胺 55 11 523.1 蘗理試驗 使用一對電壓敏感之染劑之螢光測量法 將表現人類KCNQ2/3-通道之中國倉鼠卵巢(CHO)-Kl-細胞 於37°C下，5%二氧化碳(C02)及95%空氣濕度下以貼生之方式培 養於含有具10%小牛血清(FCS)(PANBiotech，例如3302-P270521) 之DMEM-高葡萄糖培養基(Sigma Aldrich，D7777)或含10%小牛血 清(Invitrogen ’ #10270-106，經加熱去除活性)之MEM Alpha培養 基（1 X，液體，Invitrogen，#22571)之細胞培養瓶(例如，Nunc之 80平方公分TC瓶）中。 收集細胞進行測量之前，先將細胞以一 1 X不含Ca+2/Mg+2 之DPBS緩衝液（例如，invitr〇gen，#14190-094)洗滌，之後以 Accutase 水解酶(pAA Laboratories，#L11-007)將細胞從細胞培養 瓶之瓶底分離(將細胞培養液與Accutase水解酶於37°C培養15分 鐘）。將所得之細胞以一 CASYTM細胞計數器(TCC型，Scharfe系 64 201038565 統)進行細胞數之測定，以便於接下來依據個別細胞株於濃度上最 適化之情況將20.000至30.000個細胞/孔/100微升所述之營養培 ‘養基加至Coming TM CellBIND™型（淺式透明底部黑色之聚苯乙 、烯微孔細胞培養盤，#3340)96孔之測量盤中。接著於無氣體之供 應下或於無空氣濕度之調節下將細胞於室溫下培養1小時，繼而 將細胞於37°C下，5%二氧化碳(C02)及95%空氣濕度下培養24小 時。 由膜電位試驗套組(Red™ Bulk format part R8123 for F1IPR， MDS Analytical Technologies™)配製對電壓敏感之螢光染劑，其方 〇 、 法係將一膜電位試驗套組紅色組成份乂瓶内之内容物溶解於200 毫升之細胞外緩衝溶液(ES-緩衝溶液、120 mM之氯化鈉、1 mM 之氯化神、10 mM之HEPES、2 mM之氯化鈣、2 mM之氣化鎂、 10 mM之葡萄糖；PH值7.4)中。於移除營養基之後，將細胞以2〇〇 微升之ES-緩衝溶液洗滌，接著將1〇〇微升前面所配製之染劑溶液 加至細胞中，之後將細胞於室溫及避光之下培養45分鐘。 勞光之測量係以 BMG Labtech FLUOstar™、BMG Labtech NOVOstar™ 或 BMG Labtech POLARstar™ 儀器（激發波長 525 ¢) nm，發射波長56〇 nm，底部讀值模式)進行。經過以染劑培養之
：後，將50微升所需要濃度之待測物質或50微升作為對照組之ES :緩衝溶劑加至該測量盤之個別小孔中，之後將其於室溫及避光之 下培養30分鐘。接著測量染劑之榮光強度5分鐘，並於設定不變 之時間點下測得每-小孔之勞光值Fi。緊接著於每一小孔中加入 15微升之100 mM氯化鉀溶液(末濃度為mM)。之後持續測量 螢光I變化，直至所有相關之測量值皆測得為止(測量時間主要為 5至3〇分鐘）。於加氣化钾後之設定時間點測得螢光值F2，此係螢 光波峰出現之時間點。 65 201038565 、計算時’將螢光強度A與營光強度Fl進行比較，並由比較 之結果求得標的化合物對鉀離子通道之促效活性。匕與Fi 法如下： F2 ~F\ |χΐ〇〇 = -^~(%)
為求得-物質縣具促錄性，可例如將¥與触组細胞之I (F2K ~ F\K
AF ~T 進
Jk
FlK 卜1〇叫予丨（%) 行比較D产測量方法係於反應混合物中，而非於待測物質中，僅 僅加入緩聽液，之制定螢絲度值Flk，接著如前述加场離子， 並測量勞光強度值F2k。之後如下計算^^及Flk : -物質對鉀離子通道之促效活性，若义大於時. AF Ύ 除比較^與
之外，亦可被斷定為獅化合物之促效作用者尚有 當標的化合輯著継增树，可姆到#紐靖之增加。 EC5。-數值係藉Pnsm v4 (r軟體(G雄Pad触職TM)所計 算 〇 福馬林試驗小鼠 福馬林試驗(DubiSS〇n，D.及 Dennis，S.G·，1997, Pain, 4, 紐紐性相所設狀實驗麵。㈣一次性福 SSI /侧後，於自由活動之實驗動物身上誘發出二階 r餘由崎三種彼此明顯不同之行為模式所記 以二階段之方式呈現:第1階段=立即反應 (時間持續至1〇分鐘；出現爪此 爪抖動及添爪等動作），帛2階段=遲 66 201038565 反應(經過一段休止期之後又再度出現爪抖動及舔爪等動作；時間 持續至60分鐘)。第1階段係以高度之脊髓痛覺輸入反映出末梢痛 " 覺感受器之直接刺激(急性疼痛階段）；第2階段係反映脊髓與末梢 * 神經之過敏化現象(慢性疼痛階段）。於本文進行之試驗中，僅求出 慢性疼痛（第2階段)之數值。 福馬林以20微升之體積及1%之濃度以及以皮下之方式注 射每隻實驗動物之右後爪背侧。特殊之行為改變，如爪抬高、爪 抖動及雖爪等動作（分數3，Dubisson及Dennis，1997)被觀察及記 錄於福馬林注射後之21至24分中之觀察期間内。實驗動物於給 〇 予試驗物質後之行為(η =每種試驗物質劑量10隻實驗動物)與對 照組進行比較，其(η=10)僅注射不含試驗物質之溶液。 依據疼痛反應之量化，試驗物質於福馬林試驗中所呈現之 作用可求出其相較於對照組之變化百分比。Ed50數值(ΕΕ>5〇係有效 劑量平均值）係藉由Litchfield 及Wilcoxon之回歸分析法 (Litchfield, J.T., Wilcoxon, J.J., 1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99_113)所計算。於福馬林注射前試驗化合物施予之時間點於靜脈 内注射為5分鐘，於口服給藥方式為30分鐘。 〇 67 201038565 藥理試驗數據 於表3中列出前述諸藥理試驗模型之結果。 表3 範例 號碼 螢光測量％療效（I/EC50， Retigabine= 100%) 螢光 測量 EC50 [nMl 螢光 測量 IC50 『nMl 福馬林試驗 小鼠IV作 用®劑量[毫 克/公斤】 1 172 95 2 142 27 3 164 31 87% (¾ 4.64 4 55 5 129 469 6 225 76 7 125 424 8 -68 322 9 -45 192 10 74 55 11 109 588 12 141 168 13 46 14 167 45 18 43 457 19 -43 20 97 180 21 152 83 68 201038565
22 155 732 23 165 157 24 84 153 25 170 71 26 82 123 27 112 208 28 152 277 29 108 312 31 109 841 33 106 141 35 43 36 38 37 31 38 35 39 139 363 40 52 41 127 99 44 80 153 45 58 46 50 47 95 265 48 93 174 49 108 19 50 51 32 106 52 59 208 69 201038565 53 27,45 55 84,85 3600 56 98,1 348,5 57 134 56,5 58 167,4 47,5 59 138,55 925 60 101 1025 61 128,55 27,5 62 168,4 23,5 63 119 546 64 49 200 65 148 480 66 176 184 67 114 18 68 79 22 70

Claims (1)

  1. 201038565 申請專利範圍 1. 一種具通式(I)之被取代之2-疏基-3_胺基吡啶，
    ⑴ R1代表含1至6個碳原子之燒基，飽和或不飽和，未經取代或經 取代一或數次；含3至10個碳原子之環烷基或雜環烷基，其等各 自為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次；芳香基或雜芳 香基，其等各自為飽和或不飽和’未經取代或經取代一或數次； 當R1代表雜環基時，則該雜環基與主要通式結構之键結係經由該 雜環基上之一碳原子達成； R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代 或經取代一或數次； Q γ係由一<CR9aR9b)-、磺醯基、氧硫基、硫原子、氧原子、羰基等 : 構成之組群所選出； - R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9aA R9b 彼此各自無 關地代表氫、氟、氣、溴、蛾等原子；硝基，二氟甲基，氛基， 羥基；三氟甲氧基；鲩基；三氟甲硫基；胺基；含1至6個碳原 子之烷基(Ci-6-Alkyl);含1至6個碳原子之烷氧基(O-Ck-A1#1); 含1至6個碳原子之烷羰基氧基(O-CpCO-C^-Alkyl);含1至ό個 破原子之烷硫基(S-CwAlkyl);被一含1至6個碳原子之烷基取代 之胺基(NHCwAlkyl));被二含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 71 201038565 (^(CwAlkylD ;被一含1至6個碳原子之燒黢基取代之胺基 (NH-CeCO-Cw-Alkyl);被二含1至6個碳原子之烷羰基取代之胺 基（l^CXOKM-Alkylh)或含1至6個碳原子之烷羰基 (CpCO-Cy-Alkyl)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未 經取代或經取代一或數次；代表含3至7個碳原子之環烷基或雜 環基，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或經 取代一或數次； 其中R7a可與R8aB成一含3至7個碳原子之環烷基殘基，其可為 飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次； 其中「燒基被取代」係表示一或數個氫原子彼此各自無關地被氟、 氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子 之燒•基(Ci_8-Alkyl);含2至8個碳原子之雜燒基(C2_8-Heteroalkyl); 芳香基；雜芳香基；含3至10個碳原子之環烷基(C3_1(rCycloalkyl); 雜環基；經由含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜 烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基 (C3-1(rCydoalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基 (CpoyCw-Alkyl);芳香羰基；雜芳香羰基；羧基；含1至8個碳 原子之烷基羧酸酯；芳香羧酸酯；雜芳香羧酸酯；醯胺基；被一 含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(Q^C^NH-Cw-Alkyl);被 二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(CtCOlSKCM-Alkylh); 被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳 香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8 個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基（C(=〇)N (Α_8-Α11{γ1)(Αιγ1));被一含1至8個碳原子之燒基及一雜芳香基取 代之醯胺基(C(=0)N(Ci-rAlkyl)(Heteroaryl));被一雜芳香基及一芳 香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基 72 201038565 (O-C^Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羧基)氧 基(〇-(Ci_8_Alkyl)-OH);(含1至8個碳原子之^充基)(含1至8個碳 ' 原子之烷氧基)氧基(CMCu-AlkylVO-CwAlkyl);苯甲氧基，芳香 、 氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之燒談氧基 (O-CpCO-Cw-Alkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基；胺基’被 一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Ci-fA^1);被二含1 至8個碳原子之烷基取代之胺基O^Cw-Alkyl)2);被一含1至8個 碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpCOCw-Alkyl);被一含1至8 個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 〇 (NCCwAlkyO-CpC^Ci.s-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(N(C(=0)Ci.8-Alkyl)2);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；醜基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-C^Alkyl);三氟甲硫基；苯甲硫基；芳香基硫基；雜芳香基硫 基；含1至8個碳原子之垸基續酿基(SpO^CyAlkyl);芳香基磺 醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯基；含1至8個碳原子之烷氧 基磺醯基(SbOkO-C^-Alkyl);芳香氧基磺醯基；雜芳香氧基磺醯 基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基 Q (StO^-NH-Cw-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺基；及被一含1 : 至8個碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基 • (SpOh-NH-Cu-Heteroaryl)等殘基取代。 其中「雜環基被取代」及「環烷基被取代」係表示一或數個氫原 子彼此各自無關地被戴、氯、溴、蛾等原子；硝基；三氟甲基； 氰基；含1至8個碳原子之燒基(Ci.rAlkyl);含2至8個碳原子之 雜燒基(C^-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至1〇個碳原子 之環烷基(C3.1(rCycloalkyl);雜環基；經由含i至8個碳原子之烷 基或含2至8個碳原子之雜烷基所键結之芳香基、雜芳香基、含3 73 201038565 至10個碳原子之環烷基(C34G-Cycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至 8個碳原子之烷羰基(CtOH^rAlkyl);芳香羰基；雜芳香羰基； 羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯β(=〇)〇-α8-Α1Μ);芳香 羧酸酯；雜芳香叛酸酯；醯胺基；被一含1至8個碳原子之燒基 取代之醯胺基(C(=0)NH-Ci-8-Alkyl);被二含1至8個碳原子之燒 基取代之醯胺基(CCK^NCCwAlkylh);被一芳香基取代之酿胺 基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基；被 二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一芳 香基取代之醯胺基(C(=0)N(Ci.8-Alkyl) (Aryl));被一含1至8個碳 原子之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基 (CpCONCQ-rAlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代之 醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基(O-Q-s-Alkyl);三氟甲 氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羥基)氧基(〇-(α·8-Α1Μ)-〇Η); (含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳原子之烷氧基)氧基 (CHCw-AlkylKM^-Alkyl);苯甲氧基；芳香氧基；雜芳香氧基； 含1至8個碳原子之烷羰氧基(O-CpOX^-Alkyl);芳香基羰氧基; 雜芳香基羰氧基；胺基；被一含1至8個碳原子之燒基取代之胺 基(NH-Cw-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 O^C^-Alkyl» ;被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-C(=0)Ci.rAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基OSKQ-rAlkyD-C^COQ.rAlkyl);被 二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(N(C(=〇) CyAlkyl)2); 被一芳香談基取代之胺基；被一雜芳香凝基取代之胺基’鏡基’ 含1至8個碳原子之烷硫基(S-CwAlkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫 基；芳香基硫基；雜芳香基硫基；含1至8個碳原子之垸基磺醯 基(SpOhCw-Alkyl);芳香基磺醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯 74 201038565 基；含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(SpOhO-CyAlkyl);芳香 氧基磺醯基；雜芳香氧基磺酿基；被一含1至8個碳原子之烷基 v 取代之磺醯胺基(SpO^-NH-Cw-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺 v 基(S(=0)2_NH-Aryl);及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之 磺醯胺基(SpOh-NH-arHeteroaryl)等殘基取代。 其中「芳香基被取代」及「雜芳香基被取代」係表示一或數個氫 原子彼此各自無關地被氟、氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基； 氰基；含1至8個碳原子之烷基；或含2至8個碳原子之雜烷基 (C2_8-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至10個碳原子之環燒 ^ 基(C3.1(rCydoalkyl);雜環基；經由含1至8個碳原子之烷基或含2 至8個碳原子之雜烷基所键結之芳香基、雜芳香基、含3至10個 碳原子之環烷基(C3.1(rCycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳 原子之烷羰基((Χ=0)α8-Α1Μ);芳香羰基；雜芳香談基；羧基； 含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(CXOP-Cw-Alkyl);芳香叛酸醋； 雜芳香叛酸酯；醯胺基；甲基醯胺基(C(=0)NH-CH3);乙基醯胺基 (C(=0)NH-C2H5);被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (qK^NCw-Alkylh);被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取 Ο 代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之 ' 醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基 ； (CpCOl^Q-rAlkyl) (Aryl));被一含1至8個碳原子之烷基及一雜 芳香基取代之醯胺基(CpCOl^Ci-rAlkylXHeteroaryl));被一雜芳香 基及一芳香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基 (Ο-CwAlkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(經基)氧 基(CKCw-Alky^-OH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳 原子之烷氧基)氧基(CKCyAlkylHM^-Alkyl);苯曱氧基；芳香 氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 75 201038565 (O-CKO-CM-Alkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基魏氧基 (O-CH^Heteroaryl);胺基；被-含1至8個碳原子之&基取代之 胺基(NH-CWAlkyl);被二含1 1 8触原子之减取代讀基 WCWAlkylh);被-含1至8嫩原子之减基取^之胺基 (NH-CX^CurAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基O^C^-AlkylVCCOKwA11^1) ’被 二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基; 被一芳香羰基取代之胺基；被一雜芳香羰基取代之胺基；醃基； 含1至8個碳原子之燒硫基(S-CwAlkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫 基；芳香基硫基；雜芳香基硫基；含1至8個碳原子之燒基績酿 基(SpOhC^-Alkyl);芳香基磺醯基；雜芳香基磺龜基；經基續酿 基；含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(SbOhO-CwAlkyl);芳香 氧基磺醯基；雜芳香氧基磺醯基；被一含1至8個碳原子之燒基 取代之磺醯胺基(SpOh-NH-Cw-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺 基；及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基 (S(=0)2-NH-Ci.8-Heteroaryl)等殘基取代。 以自由之化合物或於生理上可被接受之酸或鹼之鹽類為形式。 2.根據申請專利範園第1項被取代之胺基吼啶，其特徵為，殘基R1 代表苯基、β比啶基或噻吩基，其等各自為未經取代或被一或數個 彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子'硝基、三氟甲基、氰 基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、二級_丁基、 二級-丁基、2,2,2-二氣乙基(CH2CF3)、乙酿基、丙酿基、竣基、甲 酯基、乙酯基、醯胺基、被二甲基取代之醯胺基、被二乙基取代 之醯胺基、被一甲基取代之醯胺基、被一乙基取代之醯胺基、被 一甲基及一乙基取代醯胺基、羥基(〇印、甲氧基、乙氧基、甲氧 基乙氧基(CKCHA-O-CH3)、趣基乙氧基(〇_(ch2)2_〇h)、三氟甲氧 76 201038565 基、甲基巍氧基、乙基羰氧基、NRaRb，其中尺《及Rb彼此各自無 關地由氫原子、甲基、乙基 '甲氧基乙基((CH2)2-〇_CH3)&經基乙 " 基((CH2)2_OH)等殘基構成之組群所選出，或113及Rb及其等鍵結之 - 氮原子形成一吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或嗎啉基；被一甲 基羰基取代之胺基、被一乙基羰基取代之胺基、鲮基、三氟甲硫 基、甲硫基、乙硫基、羥基磺醯基'甲氧基磺醯基、苯甲基、苯 基、吡啶基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次，其 中苯甲基、苯基、《比啶基各自為未經取代或被一、二或三個彼此 各自热關地由氟、氯、溴、換等原子、氰基、甲基、乙基、三氟 ® 甲基、羥基、甲氧基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出之取 代基取代一次、二或三次。 3.根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代胺基β比咬，其特 徵為’殘基R1代表苯基、°比啶基或噻吩基，其等各自為未經取 代或被一、二或三個彼此各自無關地由氟、氯、溴、蛾等原子、 硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、乙醯基、羥基(〇Η)、甲氧 基、甲氧基乙氧基(0-(CH2)2_0-CH3)、三氟甲氧基、甲基羰氧基、 胺基、被一甲基羰基取代之胺基、被二甲基取代之胺基、嗎啉基、 〇 甲硫基、三氟甲硫基、苯甲基及苯基等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一次、二或三次。 ； 4.根據申請專利範圍第丨項至第3項其中一項所述之被取代之胺基 吼啶，其特徵為，殘基R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自為未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-C^-Alkyl)、三 氟甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(Ci-8-Alkyl)、羧基、三氟甲基、 胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NHfurAlkyl))、 被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NCCw-Alkylh)、巯基、 77 201038565 含1至8個碳原子之燒硫基、三氟甲硫基、經基續醯 基、苯甲基、苯基、批咬基及嘆吩基等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一或數次，其中苯甲基、苯基、°比淀基及噻吩基可各 自為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等 原子、硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之燒氧基(O-Cu-Alb1)、 三氟甲氧基、含1至8個碳原子之燒基(Ci-s-Alkyl)、叛基、三氟甲 基、胺基、被一含1至8個碳原子之纟充基取代之胺基 (NH^Cu-Alkyl))、被二含1至8個碳原子之炫*基取代之胺基 (NCCyAlkylh)、巯基、含1至8個碳原子之烷硫基(s_Ci-8-Alkyl)、 三氟甲硫基、羥基磺醯基等殘基構成之组群所選出之取代基取代 一或數次。 5.根據申請專利範圍第1項至第4項其中一項所述之被取代之胺基 。比啶，其特徵為，殘基R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自為未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、硪等原子、 硝基、氯基、經基、含1至8個碳原子之燒氧基(〇-Ci.8-Alkyl)、三 氟甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(C^-Alkyl)、羧基、三氟甲基、 胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NHCCw-Alkyl))、 被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(i^C^-Alkyl^)、巯基、 含1至8個碳原子之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯 基、苯甲基、苯基、批啶基及噻吩基等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一或數次，其中苯甲基、苯基、β比啶基及噻吩基可各 自為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等 原子、硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cu-Alkyl)、 三氟甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl)、羧基、三氟甲 基、胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (NHfi.s-Alkyl))、被二含1至8個碳原子之燒基取代之胺基 78 201038565 (Is^CwAlkylh)、鏡基、含1至8個碳原子之燒硫基(S-Ci-s-AlM)、 三氟甲硫基、羥基磺醯基等殘基構成之組群所選出之取代基取代 " 一或數次。 、 6.根據申請專利範圍第1項至第5項其中一項所述之被取代之胺基 吡啶，其特徵為’ R7a、R7b、R8a、R8b、R93* R9b等殘基彼此各自 無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含1至4 個碳原子之烷基(CM-Alkyl)、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-Cw-Alkyl)、羥基含1至4個碳原子之烷氧基(0-CM-Alkyl-0H)、 〇 甲氧基含1至4個碳原子之烷氧基(〇_cM-Alkyl-0_CH3)、被一含1 至4個碳原子之烷基取代之胺基(NH_CM-Alkyl)、被二含1至4個 碳原子之烷基取代之胺基(N(CM-Alkyl)2)，其等各自為飽和或不飽 和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各自無關由氟、 氯 '溴、碘等原子、含1至4個碳原子之烷基(CM-Alkyl)、羥基及 含1至4個碳原子之燒氧基(O-C^-Alkyl)等殘基構成之組群所選出 之取代基取代一或數次。 7. 根據申請專利範圍第1項至第6項其中一項所述之被取代之胺基 Q 比啶，其特徵為’殘基R7a與…形成一含6個環元之環烷基殘基， : 其可為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次。 8. 根據申請專利範圍第1項至第7項其中一項所述之被取代之胺基 0比症，其特徵為’ m代表〇或1。 9. 根據申請專利範圍第1項至第8項其中一項所述之被取代之胺基 吡啶，其特徵為，Y代表一(CR9aR9b)-。 10. 根據申請專利範圍第1項至第8項其中一項所述之被取代之胺基 峨啶’其特徵為，R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表氫、氟、 氯、漠、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 79 201038565 絲、三氟甲硫基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、二級_ 丁，、三級·丁基、2,2,2-三氟乙基(Ch2CF3)、甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙縫、丁氧基、二級_丁氧基、三級丁氧基、甲氧基 乙氧基(0-(CH2)2-0-Methyl)、羥基乙氧基(〇·(αΪ2)2_〇Η)、甲基羰氧 基、乙基羰氧基、甲硫基、乙硫基、環丙基、環丁基、服#，其 中R及Rb彼此各自無關地由氫原子、甲基、乙基、甲氧基乙基 ((CH2)2-〇-Methyl)及羥基乙基((CH2)2_〇H)、乙醯基、丙醯基等殘基 構成之組群所選出，或Ra及Rb及其等鍵結之氮原子形成一吡咯烷 基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或嗎啉基。 11. 根據申請專利範圍第1項至第1〇項其中一項所述之被取代之胺基 吡啶’其特徵為， m代表數字〇，且Ri代表芳香基或雜芳香基； m代表數字1，且R1代表噻吩基、苯基、含3至8個碳原子之烷 基殘基’其等可各自為飽和或不飽和，未經取代或被取代一或數 次；或代表單環或雙環之含3至8個碳原子之環烷基殘基，其等 可各自為飽和或不飽和(但非芳香烴），未經取代或被取代一或數 次； m代表數字2，且R1代表苯基、環烷基或烷基。 12. 根據申請專利範圍第1項至第n項其中一項所述之胺基吡啶，其 等係選自於該組群，其包含： 1 N-[2_[2_(苯磺醯基)_乙基硫基p比啶_3_基]環己基-乙醯胺； 2 環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]橫醯基]_己基硫基]比啶 -3-基]-乙酿胺； 3 2-嘆吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]乙基硫基]-耻 淀-3·基]乙酿胺； 4 Ν-[2·[2-(苯確醯基)_乙基硫基]比淀_3·基]-落甲酿胺’ 201038565 5 N~[2-[2-(本續酿基)-乙基硫基]-0比咬-3-基]-3,4-二氣-苯甲酸胺； 6 N-[2-[2-(冬酿基)-乙基硫基]-0比淀-3-基]-3-ί募己基丙酸胺， 7 Ν-[2-[2-(私續酿基)-乙基硫基]-Β比淀-3-基]-2-嘆吩-2-基-乙酿胺； • 8 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]-η比啶-3-基]-2-(3, 5-二甲苯基)-丙 醯胺； 9 2-(2-甲氧基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-°比淀-3-基]-乙酸胺， 10 2-(4-甲氧基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-0比淀-3-基]-乙醯胺； 〇 11 2-(3-甲氧基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-0比淀-3-基]•乙酿胺； 12 2_(2·羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺； 13 2-(4-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比淀-3-基]-乙酸胺， 14 2-環戊基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]乙酸胺， 〇 18 Ν-[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基]乙基硫基p比啶-3-基]-噻 - 吩-2-甲醯胺； • 19 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-環 己基曱酼胺； 20 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]•乙基硫基]-η比啶 -3-基]-乙龜胺， 21 Ν-[2-(2-本基硫基-乙基硫基)β比淀-3-基]-2-嘆吩-2-基乙硫胺， 22 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-乙酸胺， 81 201038565 23 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]-丙基硫基]-吼啶-3-基]-乙醯胺； 24 2-萘-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-乙酿胺， 25 4-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-丁醯胺； 26 3-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]•乙基硫基]比 淀·3-基]丙酿胺， 27 3-苯基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙醯胺； 28 3-環戊基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶 -3-基]-丙酸胺， 29 2-環己基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 31 (Ε)-3-(4-氟苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-π比喊~3-基]-丙稀'酿胺， 33 Ν-[2-(3-冬基-丙基硫基)-π比淀-3-基]-2-嘆吩-2-基-乙酸胺， 35 6-氯-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]•吼啶-3-基]-吡啶-3-甲醯胺； 36 2-»比啶-4-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基;p比 啶-3-基]-乙醯胺； 37 2-(3-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比淀-3-基]乙酸胺， 38 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-四 氫-吡喃-3-甲醯胺； 39 2-四氫比喃-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 82 201038565 基]-etb喊-3-基]-乙硫胺， 40 2-四氫-η比喃_4_基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-0比咬·3_基]-乙酸胺， ^ 41 3-環己基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-丙酿胺， 44 2-環己基-Ν-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基户比啶-3-基]-乙醯胺； 45 Ν-[2-(2_苯氧基乙基硫基)吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙醯胺； 46 2-吼啶-3-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼 淀-3-基]-乙酿胺， 0 47 3-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3- 基]-苯甲醯胺； 48 Ν-[2_[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-四 氫吡喃-2-甲醯胺； 49 2_環庚基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-η比啶 -3-基]-乙酿胺， 50 4-氟-2-甲氧基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比咬-3-基]-苯甲醯胺； Q 514-氟-2-羥基->1-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼 : 啶-3-基]-苯甲醯胺； 52 2-(1，2,3,4-四氫-萘-2-基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]乙 基硫基]_11比症_3-基]-乙驢胺， 53 2-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-苯甲醯胺； 55 2-(3-氧基-環己基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]_0比淀·3_基]-乙酿胺， 56 Ν-[4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3- 83 201038565 基]-2-嘆吩-2-基-乙酿胺； 573-(1，2,3,4-四氫-萘_2_基)_]^[2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基]_乙 基硫基]』比咬-3-基]-丙酿胺； - 58 3-環庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]_乙基硫基]』比啶 ： -3-基]-丙酿胺； 59 2_(苯並[b]嘆吩-2-基)-Ν-[2-[2·[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]_乙基 硫基]-吡啶_3·基]-乙醯胺； 6〇 h比冬2_基-Ν-[2·[2_[[3_(三氟曱基)苯基]確醯基]_乙基硫基]_吡 咬·3·基]-乙酸胺； 61 N-[2_[2-[(4_(氟冬基)硫基]_乙基硫基]_〇比〇基]_3,3_二甲基丁 ❼ 醯胺； 62 2-(5·雙環[2.2.1]庚基)^^[㈣王氟甲基)苯 基]磺醯 基]乙基硫基]-°比唉_3-基]-乙醯胺； 63 Ν·〇[2·(4·氟·苯氧基)_乙基硫基]·n比啶_3_基]_3,3_二甲基_丁醯 胺； 64 3,4·二氟-Ν-[2·[2_(4-氟-苯氧基)·乙基硫基]-η比淀_3_基]丁酿胺； 65 3,4_二氟-]^-[2-[3-(4-氟苯基)_丙基硫基]_1|比淀_3_基]_苯甲醯胺； 66 Ν-[2-[3-(4·氟苯基)_丙基硫基]-X»比淀_3_基]_3,3-二甲基-丁酿胺；CJ 67 2_環庚基·Ν·[2-[2_[(4·氟苯基)績酿基]-乙基硫基]_β比淀_3_基]•乙 醯胺； 你2-環己基_2,2-二氟况[2-[2_[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基]·乙基硫 基]吡啶-3-基]-乙醯胺； 或其等生理上可被接受之鹽類。 13. —種藥品’其含至少一根據申請專利範圍第1項至第12項其中 一項所述之被取代之胺基比症， 其形式為一種單獨之立體異構物或其混合物，其等之自由化合物 84 201038565 生理上賴触之贿，轉轉_社加劑及/ 或輔助劑及/或於必要時其他之主成分。 :14.—種使用至少一根據申請專利範圍第1靖至第12項其中一項所 * 述之被取代之胺基吡啶， 其各自之形式為-單獨之立體異構物或魏合物，其等之自由化 合物及/或其等於生理上可_权_，以健_藥品用於治療 疼痛、癲癇、尿失禁、焦慮狀態、成瘾症、躁鬱症、雙階段障礙 症、偏頭痛、認知之病症、與肌張力不全症相關之不自主運動及 /或尿失禁。 〇 15. —種根據申請專利範圍第1項至第12項其中一項所述之被取代 之胺基吡啶，其形式為一種單獨之鏡像異構物或其混合物，其等 之自由化合物及/或其等於生理上可被接受之鹽類，用於治療疼 痛、癲癇、尿失禁、焦慮狀態、成瘾症、躁鬱症、雙階段障礙症、 偏頭痛、認知之病症、與肌張力不全症相關之不自主運動及/或尿 失禁。 0 85 201038565 四、指定代表圖： ()圖。 單說明： (一） 本案指定代表圖為：第 (二） 本代表圖之元件符號簡 本案無圖式 最能顯示發 五、本案若有化學式時，請揭 明特徵的化學式：
    (1) 2 201038565 發明真利說明書 ”山ΐ修亡 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）S.. 補凡 ※申請案號：^ ί。7 ※申請日：n ※IPC分類： c〇7i^:r‘:. 一、 發明名稱：（中文/英文） 〈 c〇i〇 i[y〇-u 作為KCNQ2/3調節劑之被取代之2_巯基-3-胺基吡啶/^ : Substituierte 2-Mercapto-3-aminopyridine als KCNQ2/3 細祅 M/Wf Modulatoren /Wip 2%口 ,.: ❹ 二、 中文發明摘要： 糾ν γ/Ι 本發明係關於被取代之2-巯基-3-胺基吡啶、其等之製備方"'
    法、含該等化合物之藥品及該等化合物於製備藥品之使用。永1 n ^2〇〇6.〇：
    三、英文發明摘要： Die Erfindung betrifft substituierte 2-Mercapto-3 -aminopyridine, Yerfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln. 1 201038565 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、 本發明係關於被取代之2-巯基-3-胺基吡啶、其等之製備方 法&該等化合物之藥品及該等化合物於製備藥品之使用。 【先前技術】 也療疼痛，尤其係治療因神經病變引起之疼痛，於醫學上 具相^之重要性。世界各地普遍存在有效治療疼痛之需求。該種 針對病人及針對標的之慢性及非慢性疼痛㈣治療方面之迫切需 要，其中該處被理解為給予病人於疼痛上有效且滿意之治療，亦 被大量記載於過去刊登於應用鎮痛藥或疼痛感覺基礎研究之領域 方面之科學論文中。 慢性疼痛之病生理特徵為神經細胞本體之應激性過高。神 經細胞本體之應激性主要受鉀離子通道之活性影響，因該等通道 左右該細胞靜止時之膜電位，因而亦左右其應激之閥值。具分子 亞型KCNQ2/3 (Kv.7.2/7.3)之異聚合體鉀離子通道表現於中樞神 經系統(海馬迴，腦杏仁核體)及周圍神經系統(背根神節)不同區域 〇 之神經細胞中，並調控該等細胞之應激性。活化KCNQ2/3鉀離子 通道造成細胞膜過度被極化，並因此進一步造成該等細胞本體電 . 應激性之降低。背根神節表現KCNQ2/3之神經細胞參與將疼痛感 r 覺受體所接受之刺激從末梢神經傳遞至骨髓(Passmore et al.，j ) Neurosci. 2003 ; 23(18) : 7227-36)。 故KCNQ2/3之促效劑，Retigabine，於臨床前期神經病理及 發炎疼痛之模型中可被證明具止痛之效果(Blackbum-MimiO and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 ： 460(2-3) ： 109-16 ； Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 ; 369(4) : 382-390)。 3 201038565 KCNQ2/3鉀離子通道因而為一適合之著力點用於治療疼 痛；尤其係治療由慢性疼痛，神經病變所引起之疼痛，發炎所引 起之疼痛及肌肉疼痛等構成之組群所選出之疼痛(Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004 ; 487(1-3) : 93-103);尤其係治療神經病變 所引起之疼痛及發炎所引起之疼痛。 此外，KCNQ2/3钟離子通道亦為一適合之標的用於治療一 些其他之病症，例如偏頭痛（美國專利案US2002/0128277)、認知 之病症(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ; 7(6) : 737-748)、 焦慮狀態(Korsgaard et al.，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1): 282-92)、癲癇(Wickenden et al·，Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469 ； Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008 ； 12(5) ： 565-81 i Micell et al.，Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74)、尿失禁(Streng et al” J Urol 2004，172 : 2054-2058)、成癌症(Hansen et al” Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88)、躁鬱症/雙階段障礙症(Denckeret al.，Epilepsy Behav 2008, 12(1) : 49-53)、與肌張力不全症相關之不 自主運動(Richter et al., Br. J Pharmacol 2006, 149(6) : 747-53)。 由目前技術水準得知被取代之11比淀衍生物(世界專利案w〇 2006/092143)、被取代之雜芳香基化合物（世界專利案w〇 01/010380)及含氮雜芳香基衍生物(世界專利案w〇 2006/051311) 等具對KCNQ受體之親和性。 此外’仍需要其他於性質上可比較或更佳，不僅於對 KCNQ2/3具親和性方面（逄及，潜放)之化合物。 故改善代謝產物之安定性，其等於水性溶媒中之溶解度或 該等化合物之滲透度可為有利者。該等因素對於口服生物可^用 率可產生有利之結果，抑或能夠改變PK/PD(藥動學/藥效學)之量 變曲線圖，其例如能夠產生更有利之作用時效。 201038565 同時，與參與藥品主成分之吸收和排泄之輸送分子產生微 弱或不產生交互作用亦可被評估為生物可利用率得改善及藥物交 * 互作用稀少之證據。此外’與參與藥品主成分之分解和排泄之酵 、 素產生之交互作用應該亦要儘可能地低微，因該等試驗之結果同 樣亦顯示出可預期存在稀微或毫無藥物之交互作用。 此外，當該等化合物顯示出對於KCNQ族群之其他受體具 高度之選擇性(專一性），例如針對KCNQ1、KCNQ3/5或KCNQ4 等時，可為有利者。高度之選擇性對於副作用之量變曲線圖可產 生有利之結果。係故例如已知(亦)與KCNQ1結合之諸化合物會產 〇 生心臟副作用之高風險，因對KCNQ1高度之選擇性係可值得期待 者。然而，針對其他受體具高選擇性亦為有利者。與人類ERG離 子通道或與左旋型鈣離子通道(苯基烷基胺基結合位、苯並硫氮環 庚三埽結合位、二氫吡啶結合位)具稀少之親和性係可有利者，因 該等受體會造成心臟副作用之出現。總而言之，當關於與其他内 生性蛋白質（即例如受體或酵素)結合之選擇性經過改善後可使副 作用之量變曲線圖得改善，並因此改善其相容性。 本發明之目的因此係於提供新穎之化合物，其等比目前技 〇 術水準下之化合物更具優勢。該等化合物應該尤其適合作為藥品 中，尤其於用於治療至少部分因KCNQ2/3鉀離子通道所促成之障 礙症或病症之藥品中之藥理主成分物質。 r 此目的為申請專利範圍之標的所達成。 意外被發現：具下文所示通式（1)之被取代之2-疏基-3-胺基 β比咬適合被使用於治療疼痛。此外，更意外發現：具下文所示通 式(1)之被取代之2-毓基_3_胺基吡啶對於KCNq2/3鉀離子通道亦 具極佳之親和性，因此適合被用以治療至少部分@ KCNQ2/3钟離 子通道所促成之障礙症或病症。被取代之2_絲_3_胺基财於此 5 201038565 作用之方式為KCNQ2/3幹離子通道之調節劑，亦即促效劑或拮抗 劑。 【發明内容】 本發明之標的為具下圖所示通式(1)之被取代之2_毓基·3_胺 基0比淀
    (1) 其中 Μ代表0、1、2或3 ; R1代表含1至6個碳原子之燒基，飽和或不飽和，未經取代或經 取代一或數次；含3至10個碳原子之環烷基或雜環烷基，其等各 自為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次；芳香基或雜芳 香基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次； 當R1代表雜環基時，則該雜環基與主要通式結構之鍵結係經由該雜環 基上之一碳原子達成； R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自未經取代或經取代一或數次； Υ係由-(CR9aR9b)、磺醯基、氧硫基、硫原子、氧原子、羰基等構成之 組群所選出； R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a 及 R9b 彼此各自無關 地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氰基；羥基； 三氟甲氧基；巯基；三氟甲硫基；胺基；含1至6個碳原子之挽基 (CwAlkyl);含i至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl);含1至6個碳 201038565 原子之烷羰基氧基(O-CXK^-Cw-Alkyl);含1至6個碳原子之燒硫基 (S-C^-Alkyl);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 .(NI^CwAlkyl));被二含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (I^CwAlkyl^);被一含1至6個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-CpCO-CK-Alkyl);被二含1至6個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NCQ^CO-CwAlkylW或含1至6個碳原子之烷羰基(C(=0)-Cl·6-Alkyl)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或經取代 一或數次；代表含3至7個碳原子之環烷基或雜環基，其等各自為飽 和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或經取代一或數次； Ο 其中R7a可與R8aB成一含3至7個碳原子之環烷基殘基，其可為飽和 或不飽和，未經取代或經取代一或數次； 其中「烷基被取代」係表示一或數個氫原子彼此各自無關地被氟、 氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子 之烷基(Cw-Alkyl);含2至8個碳原子之雜烷基(C2.8-Heteroalkyl); 芳香基；雜芳香基；含3至10個碳原子之環烷基(C3.1(rCycloalkyl); 雜環基；經由含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜 烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基 q (C3-1(rCycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基 (C^C^-CwAlkyl);芳香羰基（C(=0)-Aryl);雜芳香羰基 (C(=〇)-Heteroaryl);羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 r (CpCOO-Cu- Alkyl);芳香幾酸酿(C(=0)〇-Aryl);雜芳香叛酸酯 〉 （C(=〇) O-Heteroaryl);醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取 代之醯胺基(CpCONH-CwAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷基 取代之醯胺基Alkyl)2);被一芳香基取代之醯胺基 (C(=〇)NH-Aryl);被二芳香基取代之醯胺基(c(=〇)N(Aryl)2);被一 雜芳香基取代之醯胺基(C(=0)NH-Heteroaryl);被二雜芳香基取代 7 201038565 之龜胺基(C(=0)N(Heteroaryl)2);被一含1至8個碳原子之坑基及 一芳香基取代之醯胺基((：(=0)]^((：1_8名11^1)(八71));被一含1至8 個碳原子之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基 (CpCONCCw-AlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基取代之醯胺基及 一芳香基(C(=0)N (Heteroaryl))(Aryl);經基；含1至8個碳原子之 烷氧基(O-Cw-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羥 基)氧基(CKCwAlkylHDH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8 個碳原子之烷氧基)氧基(CKCuAlkylHD-CnAlkyl);苯甲氧基； 芳香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之燒羰氧基 (O-CpOKwAlkyl);芳香基羰氧基(〇-C(=〇)Aryl);雜芳香基羰 氧基(〇-C(=0)Heteroaryl);胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取 代之胺基(NH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NiCw-Alkylh);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-CpCOCwAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NfyAlkylVCH^CwAlkyl); 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(^((:(=0)(:^ Alkyl)2);被一芳香羰基取代之胺基(NH-C(=〇)-Aryl);被一雜芳香 羰基取代之胺基(NH-C(=0)-Heteroaryl);硫基；含1至8個碳原子 之烷硫基(S-Cw-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲硫基；芳香基硫基；雜 芳香基硫基；含1至8個碳原子之燒基橫醯基(S(=〇)2Ci-8_Alkyl); 芳香基磺醯基(S(=0)2Aryl);雜芳香基磺醯基(S(=〇)2Heteroaryl); 羥基磺醯基(S(=0)20H);含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 (SH^O-Cw-Alkyl);芳香氧基磺醯基(S(=〇)2〇-Aryl);雜芳香氧 基績0¾基(S(=0)2〇-Heteroaryl);被一含1至8個碳原子之燒基取 代之磺醯胺基(S(=0)2-NH- Q-s-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺 基(S(=〇)2-NH-Aryl);及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之 201038565 磺醯胺基(SpOh-NH-CyHeteroaryl)等殘基取代。 其中「雜ί衣基被取代」及「環炫(基被取代」係表7R —或數 ‘ 個氫原子彼此各自無關地被氟、氯、溴、蛾等原子；硝基；三氟 % 曱基；橋氧基；氰基；含1至8個碳原子之烷基(Q-8-Alkyl);含2 至8個碳原子之雜燒基(CwHeteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含 3至10個碳原子之環烷基(c3_1G-Cycloalkyl);雜環基；經由含1至 8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之芳香基、 雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基(Cwo-Cycloalkyl)或雜環 基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基(CpC^CnAlkyl);芳香羰 ® 基(C(=0)-Aryl);雜芳香羰基(C(=0)Heteroaryl);羧基；含 1 至 8 個碳原子之烷基羧酸酯（CpCOO-Cw-Alkyl);芳香羧酸酯 (C(=0)0-Aryl);雜芳香叛酸 g旨（C(=0)0-Heteroaryl);酿胺基 (CONH2);被一含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(C(=0)NH-Cw-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (C(=0)N(Ci_8-Alkyl)2);被一芳香基取代之醯胺基 (C(=〇)NH-Aryl);被二芳香基取代之醯胺基(C(=0)N(Aryl)2);被一 雜芳香基取代之醯胺基(C(=0)NH-Heteroaryl);被二雜芳香基取代 〇 之醯胺基(C(=0)N(Heteroaryl)2);被一含1至8個碳原子之燒基及 一芳香基取代之醯胺基((：(=0)1^((：1_8-入11^1)(入171));被一含1至8 . 個碳原子之燒I基及一雜芳香基取代之酿胺基 (CXK^NWu-AlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代 Λ ：* 之醯胺基(C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl));羥基；含1至8個碳原子之 烷氧基(O-Cw Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羥 基)氧基;(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8 個碳原子之烷氧基）氧基(CKCw- AlkyU-O-Cw Alkyl);苯甲氧 基；芳香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 9 201038565 (O-CpOK^-Alkyl);芳香基羰氧基(〇-C(=〇)Aryl);雜芳香基羰 氧基(0-C(=0)HeteiOaryl);胺基；被一含1至8個碳原子之炫•基取 代之胺基(NH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NCCwAlkylh);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-Q^COCu-Alkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NCCyAlkylK^COCnAlkyl); 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基（N(C(=0) C^-Alkylh);被一芳香羰基取代之胺基(NH-C(=0)-Aryl);被一雜 芳香羰基取代之胺基(NH-C(=0)-Heteroaryl);窥基；含1至8個碳 原子之烷硫基(S-Ci_8- Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基 硫基；雜芳香基硫基(S-Heteroaryl);含1至8個碳原子之燒基續 龜基(SpOhCwAlkyl);芳香基續酿基(S(=〇)2Aryl);雜芳香基續 醯基(S(=0)2Heteroaryl);羥基磺醯基(S(=〇)2〇H);含1至8個碳原 子之烷氧基磺醯基（StOhO-CnAlkyl);芳香氧基磺醯基 (8(=0)20-入71);雜芳香氧基績酿基(8(=〇)2〇-：^^6舰71);被一含 1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(s(=〇)2_NH-Ci_8-Alkyl);被 一芳香基取代之磺醯胺基(SbOh-NH-Aryl);及被一含1至8個碳 原子之雜芳香基取代之磺醯胺基(S (=〇)2-NH-C! -s-Heteroaryl)等殘 基取代。 其中「芳香基被取代」及「雜芳香基被取代」係表示—或 數個氫原子彼此各自無關地被氟、氯、溴、破等原子；硝基；= 氟甲基；氰基；含1至8個碳原子之烷基(c^Alkyl);或含2至8 個碳原子之雜烷基(CwHeteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至 10個碳原子之環烷基(CwG-Cydoaikyi);雜環基；經由含丨至8個 碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜燒基所鍵結之芳香基、雜 芳香基、含3至10個碳原子之環烷基(CM(rCyd〇alkyl)或雜^基'· 201038565 醛基；含1至8個碳原子之烷羰基(ChCO-CnAlkyl);芳香羰基 (C(=0)-Aryl);雜芳香羰基(C(=0)Heteroaryl);羧基；含 1 至 8 個 . 碳原子之烷基羧酸酯（CpCOO-Cu-Alkyl);芳香羧酸酯 (C(=0)0-Aryl);雜芳香羧酸酯(C(=0)0-Heteroaryl);醯胺基；甲 * 基醯胺基(C(=0)NH-CH3);乙基醯胺基(C(=0)NH-C2H5);被二含1 至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(CpC^lSKCw-Alkylh);被一芳 香基取代之醯胺基(C(=0)NH-Aryl);被二芳香基取代之醯胺基 (C(=0)N(Aryl)2);被一雜芳香基取代之醯胺基 (C(=0)NH-Heteroaryl);被二雜芳香基取代之醯胺基 〇 (C(=0)N(Heteroaryl)2);被一含1至8個碳原子之烷基及一芳香基 取代之醯胺基(CpCONi^-s-AlkylXAryl》；被一含1至8個碳原子 之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基（C(=0)N (C^AlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代之醯胺基 (C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl));羥基；含1至8個碳原子之烷氧基 (O-Cu-Alkyl);三戴甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(經基)氧 基((ΗΟ^-ΑΙΙ^Ο-ΟΗ);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳 原子之烷氧基)氧基(CKCw-AlkylKK^-Alkyl);苯甲氧基；芳香 q 氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之娱•羰氧基 (0-C(=0)-Ci.8-Alkyl);芳香基羰氧基(〇_c(=〇)Aryl);雜芳香基羰 氧基(〇-C(=〇)Heteroaryl);胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取 * 代之胺基(NH-Cw-A11^1);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 ； 基(N(Ci.rAlkyl)2);被一含1至§個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-C(=0)Ci-rAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至 8個碳原子之烷羰基取代之胺基(^(CuAlkyiyCpCOCi-s-Alkyl); 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (N(C(=0)Ci_8-Alkyl)2);被—芳香数基取代之胺基 201038565 (NH-C(=0)-Aryl);被一雜芳香羰基取代之胺基 (NH-C(=0)-Heteroaryl);醜基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 * 硫基（S-Heteroaryl);含1至8個碳原子之烷基磺醯基 * (SpOhCyAlkyl);芳香基磺醯基(s(=0)2Aryi);雜芳香基磺醯基 (S(=0)2Heteroaryl);羥基磺醯基(s(=〇)2〇h);含1至8個碳原子之 烷氧基磺醯基（SpOLO-C^-Alkyl);芳香氧基磺醯基 (S(=0)20-Aryl);雜芳香氧基績醯基(s(=〇)2〇-Heteroaryl);被一含 1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(spOVNH-CwAlkyl);被 一芳香基取代之磺醯胺基(S(=〇)2-NH-Aryl);及被一含1至8個碳 ’ 原子之雜芳香基取代之磺醯胺基(SpOh-NH-C^-Heteroaryl)等殘 基取代。 以自由之化合物或於生理上可被接受之酸或鹼之鹽類為形 式。 本發明中，「烷基」或「含1至10個碳原子之烷基」、「含 1至8個碳原子之烷基」、「含1至6個碳原子之烷基」、「含1 至4個碳原子之燒基」、「含2至10個碳原子之燒基」、「含2 至8個碳原子之燒基」及「含4至10個碳原子之燒基」該名詞意 “ 指非環狀，飽和或不飽和之脂肪烴碳氫化合物殘基，其等可為分 又或未分叉，及未經取代或經一或數次取代，且含1至10個，或 1至8個，或1至6個，或1至4個，或2至10個，或2至8個， 二 或4至10個碳原子，亦即含1至1〇個碳原子之燒基 (CuAlkanyle)、含2至10個碳原子之婦基(C2-iG-Alkenyle)及含2 至10個碳原子之炔基(C2-1(r Alkinyle)或含1至8個碳原子之烷基 (CyAlkanyle)、含2至8個碳原子之烯基(C2.8-Alkenyle)及含2至 8個碳原子之炔基(C2-8-Alkinyle)或含1至6個碳原子之烷基 12 201038565 (CwAlkanyle)、含2至6個碳原子之埽基(C2_6- Alkenyle)及含2 至6個碳原子之炔基(c2_6-Alkinyle)或含1至4個碳原子之娱*基 * (CwAlkanyle)、含2至4個碳原子之烯基(C2_4-Alkenyle)及含2至 . 4個碳原子之快基(c2_4-Alkinyle)或含2至10個碳原子之挽基(C2_10- Alkanyle)、含2至10個碳原子之婦基(C2.1(rAlkenyle)及含2至10 個碳原子之炔基(CwAlkinyle)或含2至8個碳原子之烷基 (C2-8-Alkanyle)、含2至8個碳原子之稀基(C2-8-Alkenyle)及含2至 8個碳原子之块基(C2-8-Alkinyle)或含4至10個碳原子之烷基(C4-1(r Alkanyle)、含4至10個碳原子之烯基(CwAlkenyle)及含4至10 ® 個碳原子之炔基(C4-1(rAlkinyle)。其中缔基至少含一碳-碳雙鍵，且 块基至少含一碳-碳三鍵。較偏好者為：該烷基係由包含甲基、乙 基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、 正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基[丙-1-烯基(-CH2CH=CH2)、丙-2-烯基(-CH=CH-CH3)、異丙烯基(-CH(=CH2)-CH3)]、丙块基[丙-1-炔基(-CH-OCH)、丙-2-炔基(-CN>CH3)]、丁埽基、丁炔基、戊烯 基、戊炔基、己浠基及己炔基、庚晞基、庚炔基、辛婦基、辛块 Q 基、壬烯基、壬炔基、癸烯基及癸炔基等殘基之組群所選出。 本發明中，「環烷基」或「含3至10個碳原子之環烷基」 及「含3至7個碳原子之環烷基」或就本發明之用途而言係指含3、 : 4、5、6、7、8、9或10個或含3、4、5、6或7個碳原子之環狀 * 脂膀烴碳氫化合物，其中該等碳氫化合物為飽和或不飽和(但非芳 香烴），未經取代或經取代一或數次。該環烷基與每種主要通式之 键結可經由該環燒基殘基上每一任意及可能之環元達成。且該環 烷基殘基亦可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜)環，芳香烴或雜 芳香烴之環系統，亦即係與環烷基、雜環烷基、芳香基或雜芳香 13 201038565 基，其等又可為未經取代或經取代一或數次’縮合成一環系統。 該等環系統之範例為苯並二氫吡喃基、四氫萘基(及十氫萘基。該 等環燒基殘基又可再被键結一或數次，如範例之金剛燒基、雙環 [2.2.1]庚基（Bicyclo[2.2.1]heptyl)或雙環[2.2.2]辛基 (Bicyclo[2.2.1]〇ctyl)。較偏好者為：環烷基係由包含環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛 烷基、
    Μ > % 環戊埽基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基等殘基構成之組群所選出。 「雜環基」或「雜環烷基」該辭之概念係包含脂肪烴之飽 和或不飽和(但非芳香烴），含三至十個，亦即3、4、5、6、7、8、 9或10個環元之環烷基，其中至少一，必要時亦可二或三個碳原 子被一雜原予或一雜原子團基，其等彼此各自無關地由氧、硫、 氮等原子、亞胺基及被含1至8個碳原子之規基取代之亞胺基 (NCC^Alkyl))，尤其係亞甲胺基等構成之組群所選出’取代，其 中該等環元可為未經取代或經取代一或數次。該雜環基與主要通 式之鍵結可經由該雜環基殘基上每一任意及可能之環元達成。且 該雜環基殘基亦可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜)環或芳香烴 或雜芳香烴之環系統，亦即係與環烷基、雜環基、芳香基或雜芳 香基，其等又可為未經取代或經取代一或數次，縮合成一環系統。 較受偏好者為：雜環基殘基係由包含氮雜環丁基、氮丙啶基、氮 雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環庚基、二硫雜環戊基、二藎1喧 14 201038565 啉基、二氫°比咯基、二氧環己基、二氧環戊基、二氫節基、二氫 吡啶基、二氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氳吲哚啉基、二氯異。引 . 哚基、咪唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、環氧乙烷基、環氧丙燒、 吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氫吨咯基、 四氫β比喃基、四氫啥琳基、四氫異喹琳基、四氫吲哚咐基、四氨 呋喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶吲哚基、四氣蔡基、 四氫咔啉基、四氫異噁唑吡啶基、噻唑烷基及硫代嗎啉基等殘基 構成之組群所選出。 本發明中’「芳香基」該名詞意指含達14個環元之芳香烴 〇 破氫化合物，尤其係苯及萘類之化合物。每種芳香基殘基可未經 取代或經取代一或數次之形式存在，其中該等芳香基取代基可相 同或不同，且可出現於該芳香環每一任意且可能之位置上。該芳 香環與主要通式之鍵結可經由該芳香基殘基上每一任意及可能之 環元達成。且該芳香基殘基亦可與其他之飽和，（部份)不飽和，（雜) 環，芳香烴或雜芳香烴之環系統，亦即係與環烷基、雜環基、芳 香基或雜芳香基，其等又可為未經取代或經取代一或數次，縮合 成一環系統。經縮合後之芳香基殘基之範例為苯並二氧環戊基及 〇 苯並二氧環己基。較偏好者為：芳香基係由含苯基、1-萘基及2-萘基等構成之組群所選出，其等可各自為未經取代或經取代一或 數次。苯係其中一較受偏好之芳香基，其為未經取代或經取代一 或數次。 ·-' 「雜芳香基」該名詞之概念表示一含5或6個環元之環狀 芳香烴殘基’其含至少一，必要時亦可含2、3、4或5個雜原子， 其中該等雜原子彼此各自無關地由硫、氮及氧等原子構成之組群 所選出，且該雜芳香基殘基可為未經取代或經取代一或數次。當 該雜芳香基上進行取代時，取代基可相同或不同，且可出現於該 15 201038565 雜芳香環每—任意且可能之位置上。而與主要通式之鍵結可經由 孩雜芳香基絲上每-任意及可能之環元贼。該雜芳香基亦可 為-雙環或含達14娜元之多環系統之其中部份，其中該環系統 可與其他讀和，（部份)不飽和，⑹環，芳錢或雜芳香烴之環 系統，亦即係與環烷基、雜環基、芳香基或雜芳香基，其等又可 為未經取代或經取代一或數次，所形成。較偏好者為：該雜芳香 基殘基係由含苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噻二 吐基、苯並嗔唆基、苯並三咬基、苯並嚼攻基、苯並噁二处基、 喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基、喹啉基、二苯並呋喃基、二苯並 噻吩基、呋喃基(Furanyl)、咪唑基、咪唑並噻唑基、吲唑基、氮茚 基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、吲哚基、萘啶基、 噁唑基、噁二唑基、吩嗪基'吩噻嗪基、苯並噠嗪基、吡嗪基、 0比啶基[2-1·比啶基、3-»比啶基、4-吡啶基]、吡咯基、噠嗪基、嘧啶 基、吡嗪基、嗓呤基、吩嗪基' 噻吩基(Thiophenyl)、三唑基、四 唑基、噻唑基、噻二唑基及三嗪基等殘基構成之組群所選出。 較偏好者為呋喃基、D比啶基及噻吩基。 本發明中，關於「烷基」之「被取代一或數次」該辭之概 念意指一或數個氫原子彼此各自無關地被由氟、氣、溴、碘等原 子；硝基；三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl); 或含2至8個碳原子之雜烷基(C2_8-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香 基；含3至10個碳原子之環烷基(C3_1{rCydoalkyl);雜環基；經由 含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之 芳香基、雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基(C3.1G-Cycloalkyl) 或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基(CbCOCwAlkyl); 芳香羰基；雜芳香羰基；羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 (CpCOO-CwAlkyl);芳香羧酸酯；雜芳香羧酸酯；醯胺基；被一 16 201038565 含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基((：(=0)1^11-(：1-8-八11^1);被 二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(CpC^lSKCw-Alkylh); . 被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳 香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8 個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基 (CpCOlSKCwAlkyIXAryl));被一含1至8個碳原子之烷基及一雜 芳香基取代之醯胺基(c(=0)N(Ci-8-Alkyl)(Heteroaryl));被一雜芳 香基及一芳香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧 基(O-C^-Alkyl);三氟甲氧基(〇CF3);(含1至8個碳原子之烷 Ο 基)(經基)氧基((Ηί^-ΑΙΙο^-ΟΗ);(含1至8個碳原子之烷基)(含 1至8個碳原子之烷氧基)氧基(〇-(Ci-8-Alkyl)- O-Cu-Alkyl);苯甲 氧基；芳香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (0-C(=0)Ci.8-Alkyl);芳香基幾·氧基；雜芳香基裁·氧基；胺基；被 一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CyAlkyl);被二含1 至8個碳原子之燒基取代之胺基(N(ci.8-Alkyl)2);被一含1至8個 碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpOfi-s-Aiky1);被一含1至8 個碳原子之燒基及一含1至8個碳原子之燒幾·基取代之胺基 q (N(Ci-8-Alkyl)-C(=0)Ci_8-Alkyl);被二含 1 至 8 個碳原子之燒羰基 取代之胺基(N(C(=0)Ci_8-Alkyl)2);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；疏基；含1至8個碳原子之燒硫基 Γ (S-Ci-8-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 ； 硫基；含1至8個碳原子之燒基續醯基(SpOhC^-Alkyl);芳香基 磺醯基；雜芳香基磺醯基；經基續酿基；含1至8個碳原子之捷 氧基磺醯基(SpOhO-Cu-Alkyl);芳香氧基磺醯基；雜芳香氧基磺 醯基；被一含1至8個碳原子之燒基取代之績醯胺基 (S(=〇)2-NH-Ci.8_Alkyl);被一方香基取代之續醯胺基（S(=0)2- 17 201038565 NH-Aryl);及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基 (S(=0)2-NH-Ci-8_Heteroaryl)等殘基構成之組群所選出之取代基取 代一或數次，例如二、三或四次，其中經數次取代之殘基被理解 為如係之殘基’其於不同之原子或於相同之原子上被取代數次， 例如二、三或四次，例如於相同之碳原子上取代三次，範例如三 氟甲基(CF3)或2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)或於不同之位置上，範例如 1-羥基-4,4_二氯·丁-2-烯基(CH(0H)-CH=CH-CHC12)。任一取代基 於必要時又可被取代一或數次。該種數次之取代可由相同或由不 同之取代基達成。 較受偏好之「烷基」取代基係由氟、氯、溴、碘等原子； 硝基；2,2,2_三氟乙基(CH2CF3);三氟甲基；氰基；含1至8個碳 原子之烷基（Cw-Alkyl);或含2至8個碳原子之雜烷基 (C2_8-Heteroalkyl);苯基；萘基；η比淀基；嘆吩基；吱喃基；含3 至10個碳原子之環烷基(C3.1{rCycloalkyl);雜環基；經由含1至8 個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之苯基、萘 基、吡啶基、噻吩基、呋喃基；含3至10個碳原子之環烷基 (C3-iG-Cycloalkyl)或雜環基；酸基；含1至8個碳原子之坑談基 (CpcOCw-Alkyl);羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 (CpcOO-C^-Alkyl);醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取代 之醯胺基(CpCONH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之燒基取 代之醯胺基(CpCONXC^-Alkylh);羥基；含1至8個碳原子之燒* 氧基(O-CyAlkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之炫*基)(經 基)氧基(〇·((^8-Α1]^1)·〇Η);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8 個碳原子之烷氧基)氧基(CKCw-AlkylHM^-Alkyl);苯甲氧基； 苯氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之坡叛氧基 (O-CpCOCw-Alkyl);胺基；被一含1至8個碳原子之炫•基取代之 201038565 胺基(NH-CyAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (lSKCw-Alkyl^);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 . (NH-CpCOCyAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至 8個碳原子之燒巍基取代之胺基(NA-s-AlkyG-CpCOCnAlkyl); 被二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NfpOX^-Alkylh);醜基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；苯硫基；雜芳香基硫基； 含1至8個碳原子之燒基續酸基(S(=0)2Ci.8-Alkyl);經基績酿基； 含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(SpOhCM^.s-Alkyl);被一含1 〇 至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(SbOh-NH-CwAlkyl)等殘 基構成之組群所選出。 本發明中，關於「雜環基被取代」或「環烷基被取代」之 「被取代一或數次」該辭之概念意指一或數個氫原子彼此各自無 關地被由氟、氯、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；橋氧基；氰 基；含1至8個碳原子之烷基(C^-Alkyl);或含2至8個碳原子 之雜燒基(C2-8~Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至10個碳·原 子之環烷基(C3.1Q-Cycloalkyl);雜環基；經由含1至8個碳原子之 〇 烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、 含3至10個碳原子之環烷基(Cm-Cycloalkyl)或雜環基；醛基；含 1至8個碳原子之烷羰基((:(=0)(^-8-Alkyl);芳香羰基；雜芳香截 : 基；羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(CpCOO-CyAlkyl); ：· 芳香羧酸酯；雜芳香羧酸酯；醯胺基；被一含1至8個碳原子之 烷基取代之醯胺基(CpCONH-CwAlkyl);被二含1至8個碳原子 之烷基取代之醯胺基(CpCOlSKCw-Alkyl^);被一芳香基取代之酿 胺基；被二芳香基取代之酼胺基；被一雜芳香基取代之殖胺基’ 被二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一 19 201038565 芳香基取代之醯胺基(CpCONew-AlkylXAryl));被一含1至8個 碳原子之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基 (C(=〇)N(Ci-8-Alkyl)(Heteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代 之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之燒氧基(O-Cw-Alkyl);三 氟甲氧基；（含1至8個碳原子之燒基）（羥基）氧基 (O-CCwAlkyD-OH);(含1至8個碳原子之燒基)(含1至8個碳原 子之烷氧基)氧基(CKCw-AlkylVO-CnAlkyl);苯甲氧基；芳香氧 基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (O-CpOK^-Alkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基；胺基； 被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CwAlkyl);被二含 1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NiCw-Alkyl^);被一含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpCOCu-Alkyl);被一含1至 8個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NCCu-AlkylK^COCu-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(NfpCOCnAlkylh);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；銥基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-CyAlkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCw-Alkyl);芳香基 磺醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯基；含1至8個碳原子之烷 氧基磺醯基(StOhO-C^-Alkyl);芳香氧基磺醯基；雜芳香氧基磺 醯基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(S(=0)2-NH-C^-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺基；及被一含1至8個 碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基(S(=〇)2-NH-C w-Heteroary 1)等 殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次，例如二、三或四 次，其中經數次取代之殘基被理解為如係之殘基，其於不同之原 子或於相同之原子上被取代數次，例如二、三或四次，例如於相 20 201038565 同之碳原子上取代二次，範例如丨，^二氟環己基或於不同之位置 上，範例如1,2-—氟環己基。任一取代基於必要時又可被取代一 * 或數次。該種數次之取代可由相同或由不同之取代基所完成。 . 較受偏好之「雜環基」及「環烷基」之取代基係由氟、氯、 溴、碘等原子；硝基；2,2,2-三氟乙基(CH2CF3);三氟甲基；氰基； 含1至8個碳原子之烷基(C^-Alkyl);或含2至8個碳原子之雜 烷基(CwHeteroalkyl);苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基； 含3至10個碳原子之環烷基(c3.1(rCydoalkyl);雜環基；經由含1 至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之苯基、 〇 萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基；含3至10個碳原子之環烷基 (C3-1Q-Cydoalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基 (CpCOCwAlkyl);羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 (C(=0)0-Ci.8-Alkyl);醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取代 之醯胺基(CpCONH-CwAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取 代之醯胺基(CeC^i^CwAlkylh);羥基；橋氧基；含1至8個碳 原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之 烷基)(羥基)氧基(CMCu-AlkyD-OH);(含1至8個碳原子之烷 Q 基）（含1至8個碳原子之烷氧基）氧基（CKCw-Alkyl)-O-C^-Alkyl);苯甲氧基；苯氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原 子之烷羰氧基(O-C^K^CwAlkyl);胺基；被一含1至8個碳原子 ： 之烷基取代之胺基(NH-CwAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷基 取代之胺基(NKu-Alky^);被一含1至8個碳原子之烷羰基取代 之胺基(NH-CpC^Cu-Alkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一 含 1 至 8 個碳原子之烷羰基取代之胺基 (Nfu-AlkyD-CpCOCnAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(ISKCpCOCwAlkylh);巯基；含1至8個碳原子之燒 21 201038565 硫基(S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；苯硫基；雜芳赉基 硫基（S-Heteroaryl);含1至8個碳原子之烷基磺醯基 (SpOhCwAlkyl);羥基磺醯基(S(=〇)2〇H);含1至8個碳原子之 少克氧基磺醯基(SpOhO-CnAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基 ’ 取代之磺醯胺基(SbOh-NH-CwAlkyl)等殘基構成之組群所選出。 本發明中，關於「芳香基」或「雜芳香基」之「被取代一 或數次」該辭意指該環系統之一或於必要時於不同之原子上之〆 或數個氫原子彼此各自無關地被由氟、氣 '溴、硪等原子；硝基； 三氟甲基；氰基；含1至8個碳原子之烷基；或含2至8個碳原 0 子之雜烷基(C2_8-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至10個碳 原子之環烷基(C3_1()-Cycloalkyl);雜環基；經由含1至8個碳原子 之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、 含3至10個碳原子之環烷基(c3_1G-Cydoalkyl)或雜環基；醛基；含 1至8個碳原子之烷羰基(cpc^C^Alkyl);芳香羰基；雜芳香羰 基；羧基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(CpCOO-CwAlkyl); 芳香羧酸酯；雜芳香羧酸酯；醯胺基；甲基醯胺基；乙基醯胺基； 被二含1至 8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CbC^l^CnAlkylh);被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取 CJ 代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之 醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基 _ (ChCO^CwAlkylXAryl));被一含1至8個碳原子之烷基及一雜 ' 芳香基取代之醯胺基(CpCONCCu-AlkylXHeteroaryl));被雜一芳 香基及一芳香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧 基(O-C^-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(羥基） 氧基(CKCu-AlkyD-OH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個 碳原子之烷氧基)氧基(CKCuAlkylHM：^ Alkyl);苯甲氧基；芳 22 201038565 香氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 (O-CpOKwAlkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基；胺基；被 . 一含1至8個碳原子之燒基取代之胺基(NH-CwAlkyl);被二含1 至8個碳原子之烷基取代之胺基(NiCw-Alkylh);被一含1至8個 • 碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpC^CnAlkyl);被一含1至8 個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (ISKCwAlkyU-CpCOCu-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(NiC^COC^-Alky^);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；巯基；含1至8個碳原子之烷硫基 〇 (S-Cw-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳香基硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCw-Alkyl);芳香基 磺醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯基；含1至8個碳原子之烷 乳基績酿基(S(=0)2〇-Ci_8-Alkyl);芳香氧基續酿基；雜芳香氧基續 醯基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基 (S(=0)2-NH-Ci_8_Alkyl);被一芳香基取代之績酿胺基 (S(=0)2_NH-Aryl);及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之續 醯胺基(StOh-NH-Cw-Heteroaryl)等殘基構成之組群所選出之取 0 代基取代一或數次，例如二、三或四次，其中任一取代基於必要 時又可被取代一或數次。該種數次之取代可由相同或由不同之取 代基達成。 Γ 較受偏好之「芳香基」及「雜芳香基」之取代基係由氟、 / 氯、溴、碘等原子；硝基；2,2,2-三氟乙基(CH2CF3);三氟甲基； 氛基；含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl);或含2至8個碳原 子之雜燒基(CwHeteroalkyl);苯基；萘基；°比唉基；嘆吩基；咬 喃基；含3至1〇個碳原子之環烷基(C3_1G_Cyd〇alkyl);雜環基；經 由含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結 23 201038565 之苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基；含3至10個碳原子之 環烷基(CwCycloalkyl)或雜環基；酸基；含1至8個碳原子之燒 羰基(C(=〇)Ci_8-Alkyl);叛基；含1至8個碳原子之燒基叛酸酯 ⑺O-CM-Alkyl);酿胺基；曱基醯胺基；乙基酿胺基；被二含 1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(ChCONCCu-Alkyl)2);羥基； 含1至8個碳原子之烷氧基(〇-ci-8-Alkyl);三氟甲氧基；（含1至 8個碳原子之烷基)(羥基)氧基(〇-(ci-8-Alkyl)-OH);(含1至8個破 原子之烷基）（含1至8個碳原子之烷氧基）氧基 (CKCM-AlkyD-O-CwAlkyl);苯甲氧基；苯氧基；雜芳香氧基； 含1至8個碳原子之烷羰氧基(O-ChCO-Cu-Alkyl);胺基；被一 含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CwAlkyl);被二含1至 8個碳原子之烷基取代之胺基(NCCu-Alkylh);被一含1至8個碳 原子之烷羰基取代之胺基(NH-C^K^Cw-Alkyl);被一含1至8個 碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NA.s-AlkylK^COCwAlkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(NfpCOCwAlkylh);銃基；含1至8個碳原子之烷 硫基(S-CyAlkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫基；苯硫基；雜芳香基 硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpOhCwAlkyl);羥基磺 醯基；含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(spOLO-Cu-Alkyl);被 一含1至8個碳原子之烷基取代之磺醯胺基(s(=〇)2-NH- C^Alkyl) 等殘基構成之組群所選出。 根據本發明之諸化合物係由取代基’例如由r^r2及R3 (第 一代取代基)所定義，其等本身於必要時被取代(第二代取代基）。 該等取代基之取代基本身可依據定義再度被取代（第三代取代 基）。例如若R1代表芳香基(第一代取代基)時，則芳香基本身可被 取代，例如被含1至8個碳原子之烷基取代（第二代取代基）。故由 24 201038565 此產生含1至8個碳原子之烷基-芳香基(Aryl-C^Alkyl)官能基。 含1至8個碳原子之烷基本身之後可再度被取代，例如被氣原予(第 - 三代取代基)取代。由此共產生氯-含1至8個碳原子之烷基-芳香 基(Aryl-CwAlkyl-Cl)官能基。 一較受偏好之實施例中，第三代之取代基無法再度被取代，亦即其後 無第四代取代基。 另一較受偏好之實施例中，第二代之取代基無法再度被取 代，亦即其後已無第三代取代基。易言之，於此實施例中例如通 式(1)，官能基R1至R5可各自於必要時被取代，而該等個別之取 〇 代基本身則無法再度被取代。 某些情形中，根據本發明之化合物係由取代基所定義，該 等取代基代表或攜帶一芳香基殘基或雜芳香基殘基，其等各自為 未經取代或經取代一或數次，或該等取代基和與該等取代基鍵結 之環元碳原子或雜原子形成一環結構，例如一芳香基或雜芳香 基，其等各自為未經取代或經取代一或數次。此等芳香基殘基或 雜芳香基殘基以及該等由該方式形成芳香烴環系統於必要時可與 含3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等各自為飽和或不飽 Q 和，亦即係與一含3至10個碳原子之環烷基，例如環戊基或與一 雜環基，例如嗎啉基，縮合成一環系統，其中由該縮合而成之3 至10個碳原子之環烷基或雜環基本身各自可為未經取代或經取代 ； 一或數次。 ； 某些情形中，根據本發明之化合物係由取代基所定義，該 等取代基代表或攜帶一含3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其 等各自為未經取代或經取代一或數次或該等取代基和與該等取代 基键結之環元竣原子或雜原子形成一環結構，例如一含3至10個 碳原子之環烷基或雜環基，其等各自為未經取代或經取代一或數 25 201038565 次。此等含3至1G個碳肝之觀基魅麵縣殘基以及該等 生成之芳香烴環系統於必要時可與芳香基或雜芳香基，亦即係與 -芳香基，例如苯基或與-雜芳香基，例如㈣基，縮合成一環 系統，其中由係縮合而成之芳香基殘基或雜芳香基殘基本身各自 可為未經取代或經取代一或數次。 本發明中，使用於通式中之符號 _ί — 係表示一相應之殘基被連結至個別主要之通式上。 、、本發明中，「由生理學上可接受之酸所生成之鹽類」該術 語之概念被理解為每種活性主成份與生理學上，尤其係被使用於 人類及/或哺乳祕上可婦受之無_或有機酸卿成之鹽類。 尤其受偏好者為餘酸鹽。於生理上可被接受之義其範例為氫 氯酸(鹽酸）、氫溴酸）、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、醋酸、草酸、丁 一酸、酒石酸、杏仁酸、反丁缔二酸、順丁晞二酸、乳酸、檸檬 酸、越氨酸、葡萄糖二酸、單甲基癸二酸、5_氧_脯氨酸、己燒小 續酸、於驗酸、2_,3-或4-胺基苯甲酸、2,4,6三甲基苯甲酸、α_ 硫辛酸、乙酿甘氨酸、馬尿酸、嶙酸及/或天冬氨酸。其中又以棒 檬酸及氫氯酸特別受偏好。 生理上可被接受含陽離子或鹼之鹽類為每種化合物，其以 陰離子（形式魅少―’主要為無機，於生理學上，尤其係被使 用於人類及/或哺乳祕上可被接受之陽離子卿成之鹽類。其中 較又偏好者為驗金族及驗土族金屬之鹽類，但亦包含錄鹽，尤其 係(單)或(二)納鹽、（單)或㈡钾、鎂或舞等鹽類。 根據本發明諸化合物一較受偏好之實施例中 ，m代表〇或 1 ’尤其較偏好代表1。 根據本發明諸化合物1樣受偏好之實施例中 ，殘基R1代 26 201038565 表含1至6個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分叉或未分叉， 未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 , 硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、羧基、巯基、含1 至8個碳原子之烷硫基(S-Cu-Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯基、 胺基、含1至8個破原子之燒基(ci-8-Alkyl)、含1至8個碳原子 之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NH-C^Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (lSKCyAlky%)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次，其中前述烷基殘基又各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉， 〇 未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、羥基及三氟甲氧基等 殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次； 含3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、蛾等原子、硝基、 2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、三氟甲基、氰基、醛基、羧基、巯基、三氟 甲硫基、羥基磺醯基、羥基、橋氧基、三氟甲氧基、胺基、醯胺基、 含1至8個碳原子之烷基(C^-Alkyl)、含2至8個碳原子之雜烷基 Q (C2-8-Heteroalkyl)、被一含1至8個碳原子之燒基取代之胺基 (NH-Cu-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (NCCyAlkylh)、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Ci-rAlkyl)、含1至8 : 個碳原子之烷羰基(CpO^C^Alkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸 ：· 酯（CpOp-CwAlkyl)、含1至8個碳原子之烷羰基氧基 (O-CtCOC^-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (C^K^NH-Cw-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CPCONCCM-Alkylh)、被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-C(=0) Cw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至8個 27 201038565 碳原子之烷羰基取代之胺基(i^Cw-AlkylK^OX^s-Alkyl)、被二含1 至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(I^CpCOCnAlkylh)、含1至8個 碳原子之燒硫基(S-Cu-Alkyl)、含1至8個碳原子之燒氧基績酿基 (S^OhO-CM-Alkyl)、苯曱基、苯基、吡啶基、噻吩基及呋喃基等殘基 構成之組群所選出之取代基取代一或數次；其中前述烷基殘基及雜烷 基殘基可各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數 個彼此各自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(0-CM-Alkyl)及經基 等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次；且其中苯甲基、苯 基、》比啶基、噻吩基及呋喃基等殘基可各自為未經取代或被一或數個 彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、氰基、含1至4個碳原子 之烷基(Cw-Alkyl)、含1至4個碳原子之烷氧基(〇-CM-Alkyl)、三氟甲 基、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次； 芳香基或雜芳香基，其等各自為未經取代或被一或數個彼此各自無關 地由氟、氣、溴、碘等原子、硝基、2,2,2-三氟乙基(CI^CF3)、三氟甲 基、氰基、醛基、羧基、巯基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、羥基、三 氟甲氧基、胺基、醯胺基、含1至8個碳原子之烷基(Cl.8_Alkyi)、含2 至8個碳原子之雜烷基(C2.8-Heteroalkyl)、被一含1至8個碳原子之烷 基取代之胺基(NH-C^-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NA-rAlkylh)、含1至8個碳原子之烷氧基(O-CwA1#1)、含1至 8個碳原子之烷羰基(CpcOCw-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸 酯（CpOP-CyAlkyl)、含1至8個碳原子之燒•羰基氧基 (O-CpCOCw-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之酿胺基 (QK^NH-C^Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CbOMCw-AlkylL)、被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基师-CpCOCu-Alkyl)、被一含1至8個碳原子之燒基及一含1至8個碳原 28 201038565 子之燒羰基取代之胺基(N%.8· Alky^-CpcOCwAlkyl)、被二含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基(^(CXK^Cw-Alkyl^)、含1至8個碳原 • 子之烷硫基(S-Ci-rAlkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 (S(=〇)2〇-Q.rAlkyl)、含 3 至 10 個碳原子之環烷基(Cn❶-Cycloalkyl)及 雜環基、苯甲基、苯基、峨啶基、噻吩基及呋喃基等殘基構成之組群 所選出之取代基取代一或數次；其中前述烷基殘基及雜烷基殘基可各 自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各自 無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(O-C^Alkyl)及幾基等殘基構成 之組群所選出之取代基取代一或數次；且其中含3至10個碳原子之環 〇 燒基(C3_1Q-Cycloalkyl)及雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代 或被一或數個彼此各自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、橋氧基及經基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次；且其中苯甲基、苯基、吡啶基、噻吩基及呋喃基等殘基可各自為 未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溪、破等原子、氰 基、含1至4個碳原子之烷基、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-C^-Alkyl)、三氟甲基、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選 出之取代基取代一或數次； Q 另一較受偏好之實施例中，殘基R1代表芳香基或雜芳香基，其等各自 為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、 硝基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、三氟甲基、氰基、醛基、羧基、疏基、 : 三氟甲硫基、羥基磺醯基、羥基、三氟甲氧基、胺基、醯胺基、含1 至8個碳原子之烷基(C^-Alkyl)、含2至8個碳原子之雜烷基 (C2.8-Heteroalkyl)、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CWAlkyl)、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NCCWAlkyl)2)、 含1至8個碳原子之烷氧基(O-C^-Alkyl)、含1至8個碳原子之燒談 基(qK^Cw-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(c(=0) 29 201038565 O-Cw-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷羰基氧基(O-CH^CyAlkyl)、 被一含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(cpc^NH-CWAlkyl)、被 二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(cpcOis^CwAlkylh)、被一 含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基__ Q^GOCu-Alkyl)、被一含 1至8個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NCw-Alkyl)· CbCOCw-Alkyl)、被二含1至8個碳原子之烷羰基取代 之胺基O^CpC^CwAlkylh)、含1至8個碳原子之烷硫基 (S-CWAlkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 (SpOhO-Cw-Alkyl)、含 3 至 10 個碳原子之環烷基(c3_1{rCycloalkyl)及 雜環基、苯甲基、苯基、咬啶基、噻吩基及呋喃基等殘基構成之組群 所選出之取代基取代一或數次；且其中前述烷基殘基及雜烷基殘基可 各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各 自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基(O-C^-Alkyl)及幾基等殘基構 成之組群所選出之取代基取代一或數次；且其中含3至1〇個碳原子之 環烷基(C3.1G-Cycloalkyl)及雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未經取 代或被一或數個彼此各自無關地由含1至4個碳原子之烷氧基 (O-C^Alkyl)、橋氧基及羥基等殘基構成之組群所選出之取代基取代 一或數次；且其中苯甲基、苯基、《比啶基、噻吩基及呋喃基等殘基可 各自為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、硪等原 子、氰基、含1至4個碳原子之燒基(CM-Alkyl)、含1至4個碳原子 之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、三氟甲基、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之 組群所選出之取代基取代一或數次； 較偏好者為殘基R1代表苯基、萘基、雙苯基、苯並吱喃基、苯並嗟吩 基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、缝嗪基、 0比°秦基、各基、°比也基、吼淀基、嗔吩基、α塞吐基，其等其等各自 為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、破等原子、 30 201038565 硝基、三氟甲基氰基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、羧基、巯基、三氟甲 硫基、羥基磺醯基、三氟甲氧基、羥基、胺基、驢胺基、含1至8個 , 碳原子之烷基(CWAlkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基(〇-Ci-8_A1M)、 被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-C^Alkyl)、被二含1至 8個碳原子之烷基取代之胺基OSKC^Alkyl^)等殘基構成之組群所選出 之取代基取代一或數次，其中烷基可各自為飽和或不飽和，分叉或未 分叉，未經取代或被一或數個彼此各自無關地由含甲氧基及羥基等殘 基構成之組群所選出之取代基取代一或數次；含1至8個碳原子之烷 羰基（CpCOCM-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷基羧酸酯 〇 (Cpop-Cw-Alkyl)、含1至8個碳原子之烷羰基氧基 (O-COK^-CwAlkyl)、被一含1至8個碳原子之燒基取代之醯胺基 (CpC^NH-CwAlkyl)、被二含1至8個碳原子之燒基取代之醯胺基 (C(=0)N(Ci8-Alkyl)2)、被一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-C(=0)Ci-8-Alkyl)、被—^ 1至8個碳原子之燒基及一含1至8個礙原 子之烷羰基取代之胺基(NCCyAlkyl)· C^COQ-rAlkyl)、被二含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基(N^qK^Q-rAlkyl^)、含1至8個碳原 子之烷硫基(S-C^Alkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基 〇 (SbOhO-CWAlkyl)，其中烷基可各自為飽和或不飽和，分叉或未分 叉’未經取代；環戊基、環己基、金剛烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基或嗎啉基，其等各自為未經取代；苯甲基、苯基 ： 或β比啶基，其中苯甲基、苯基或°比啶基各自為未經取代或被一、二或 :: 三個彼此各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、氰基、含1至8個碳 原子之烷基(CyAlkyl)、含1至8個碳原子之烷氧基(o—c^-Alkyl)、三 氟曱基、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一 次、二或三次； 尤其偏好者為殘基R1代表苯基、吼啶基或噻吩基，其等各自為未經取 201038565 代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、硝基、三 氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、二 級-丁基、二級-丁基、2,2,2-二氣乙基(CH2CF3)、乙酿基、丙酿基、幾 基、甲酯基、乙酯基、醯胺基、被二甲基取代之醯胺基、被二乙基取 代之醯胺基、被一甲基取代之醯胺基、被一乙基取代之醯胺基、被一 甲基及一乙基取代醯胺基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基 (0-(CH2)2_0-CH3)、#至基乙氧基 '三氟甲氧基、甲基羰氧基、乙基後氧 基；NRaRb’其中^及圮彼此各自無關地由氫原子、甲基、乙基、曱 氧基乙基((0^-0-0¾)及羥基乙基((CH2)2-OH)等殘基構成之組群所 選出’或Ra及Rb和與Ra及Rb鍵結之氮原子形成一吡咯烷基、哌啶基、 4-甲基哌嗪基或嗎琳基、被一甲基羰基取代之胺基、被一乙基羰基取 代之胺基、鏡基、三氟甲硫基、甲硫基、乙硫基、經基橫酿基、甲氧 基磺醯基、苯甲基、苯基、《比啶基等殘基構成之組群所選出之取代基 取代一或數次，其中苯甲基、苯基、n比啶基各自為未經取代或被一、 二或三個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、氰基、甲基、乙 基、三氟甲基、羥基、曱氧基及三氟曱氧基等殘基構成之組群所選出 之取代基取代一、二或三次； 尤其特別偏好者為殘基R1代表苯基、比喊基或嘴吩基，其等各自為未 經取代或被一、一或二個彼此各自無關地由氟、氯、溴、蛾等原子、 硝基、三氟甲基、氰基'甲基、乙基、乙醯基、羥基、甲氧基、甲氧 基乙氧基、羥基乙氧基、三氟甲氧基、甲基羰氧基、胺基、被一甲基 羰基取代之胺基、被二甲基取代之胺基、嗎啉基、甲硫基、三氟甲硫 基、分別未經取代之苯甲基及苯基等殘基構成之組群所選出之取代基 取代一次、二或三次； 於另一較受偏好之實施例中，m代表數字1，其中Ri具依據前述諸實 施例其中之一義涵，而較偏好為噻吩基殘基、苯基殘基、一含3至8 32 201038565 個碳原子之烷基殘基，其可為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或 數次’或為一單環或雙環之含3至8個碳原子之環烷基殘基，其可為 飽和或不飽和(但非芳香烴），未經取代或經取代一或數次。 該等環虎基殘基其中較偏好者為環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 金剛炫•基、一氫10比喃基、四氫U夫喃基，
    另一較受偏好之實施例中，m代表數字2，其中R1具依據 前述諸實施例其中之一義涵，而較偏好代表苯基殘基、環烷基殘 ® 基或烷基殘基。 另一較受偏好之實施例肀，m代表數字0，其中R1代表芳 香基殘基或雜芳香基殘基。 一較受偏好之實施例中，R6a&R6b彼此各自無關地代表氫、 乳、氯、>臭、蛾等原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 二級-丁基、三級-丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基 (0-(CH2)2-0-CH3)或羥基乙氧基(0-(CH2)2-0H); 另一較受偏好之實施例中，殘基R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自 〇 為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、琪等原子、 硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(0-Q.rAlkyl)、三氟 _ 甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(CWAlkyl)、羧基(C(=0)-〇H)、三 - 氟甲基、胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NHfw -: Alkyl))、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NO^-AlkylM、蔬 基、含1至8個碳原子之燒硫基(S-C^Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯 基、本T基、苯基、β比淀基及嘆吩基等殘基構成之組群所選出之取代 基取代一或數次，其中苯甲基、苯基、吼啶基及噻吩基可各自為未經 取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、破等原子、硝基、 33 201038565 氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(0-Q.rAlkyl)、三氟甲氧基、 含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl)、羧基、三氟甲基、胺基、被一 含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NHfw-Alkyl))、被二含1至8 個碳原子之烷基取代之胺基O^Cw-Alkylh)、銃基、含1至8個碳原子 之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯基等殘基構成之組群所 選出之取代基取代一或數次； 另一較受偏好之實施例中，R7a、R75、R8a、R8b、R9a及R9b等殘基彼 此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰 基、經基、三氟甲氧基、胺基、含1至4個碳原子之燒基(Ci-4-Alkyl)、 含1至4個碳原子之烷氧基(0-C14-Alkyl)、被一含1至4個碳原子之 烷基取代之胺基(NH-Cw-Alkyl)、被二含1至4個碳原子之烷基取代之 胺基O^Cw-Alkyl^)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經 取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、含1至 4個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、羥基及三氟甲氧基等殘基構成之組 群所選出之取代基取代一或數次；含3至10個碳原子之環烷基 (C3_1(rCycloalkyl)或雜環基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代或被 一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、含1至4個碳原 子之烷基(CM_Alkyl)、羥基、橋氧基、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-C^-Alkyl)、三氟甲氧基、胺基、被一含1至4個碳原子之烷基取 代之胺基(NH-CM-Alkyl)、被二含1至4個碳原子之烷基取代之胺基 (^CwAlkyl^)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次； 較偏好者為R7a、R7b、R8a、R8b、^及R9b等殘基彼此各自無關地代表 氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、 氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含1至4個碳原子之烷基(Q.4-Alkyl)、 含1至4個碳原子之烷氧基(O-C^-Alkyl)、羥基含1至4個碳原子之 烷氧基(O-Cw-Alkyl-OH)、甲氧基含1至4個碳原子之烷氧基 34 201038565 (0-Ci-4_Alkyl-0-CH3)、被一含1至4個碳原子之燒基取代之胺基 (NH-CwAlkyl)、被二含1至4個碳原子之燒基取代之胺基 OSKC^Alkylh)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代； . 含3至10個碳原子之環烷基(C3_1(rCycloalkyl)，其為飽和或不飽和，未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、含1 至4個碳原子之烷基(CM_Alkyl)、羥基、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-Cw-Alkyl)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次； 尤其偏好者為R7a、R7b、R8a、R8b、119&及R9b等殘基彼此各自無關地代 表氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 〇 正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、2,2,2-三 氟乙基（CH2CF3)、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基 (o-(ch2)2-o_ch3)、羥基乙氧基(o-(ch2)2-oh)、三氟甲氧基、胺基、被 一甲基取代之胺基、被二甲基取代之胺基、被一乙基取代之胺基、被 二乙基取代之胺基或被一甲基及一乙基取代胺基； 尤其特別偏好者為R7a、R7b、尺83及R8b等殘基彼此各自無關地代表氫 原子或甲基。 當R7a與R8a形成一環烷基殘基時，則該殘基較偏好含3至 〇 6個環元，尤其偏好含6個環元，且可為飽和或不飽和，未經取代 或經取代一或數次。 . 另一較受偏好之實施例中，Y代表-(CR9aR9b)-，其中尺如及 : R9b彼此無關地代表氫原子或鹵素原子’尤其偏好者為R9a= R9b = 氫原子或鹵素原子，十分偏好者為R9a=R9b=氟原子或氫原子》 另一較受偏好之實施例中，r3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表 氫、氟、氯、溴、碘等原子、硝基、三氟曱基、氰基、羥基、三氟甲 氧基、窺基、三氟甲硫基、胺基、含1至6個碳原子之燒基(Cu-Alkyl)、 含1至6個碳原子之烷氧基(O-CwAlkyl)、含1至6個碳原子之烷羧 35 201038565 氧基(0-C(=0)-Ci_6-Alkyl)、含 1 至 6 個碳原子之燒硫基(S-Ci_6-Alkyl)、 被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-C^-Alkyl)、被二含1至 6個碳原子之燒基取代之胺基(N(Ci-6-Alkyl)2)、被一含1至6個碳原子 之烷羰基取代之胺基(NH-CpCO-CM-Alkyl)、被二含1至6個碳原子之 燒凝基取代之胺基(N(C(=0)-Ci-6-Alkyl)2)或含1至6個碳原子之燒談基 (Q^C^-Cw-Alkyl)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經 取代或被一或數個彼此各自無關地由氟'氯、溴、碘等原子、羥基及 含1至4個碳原子之烷氧基(O-CM-Alkyl)等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一或數次；含3至7個碳原子之環烷基(C3.7-Cycloalkyl)， 其為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各自 無關地由氟、氯、溴、碘等原子、羥基、橋氧基及含1至4個碳原子 之烷氧基(O-C^-Alkyl)等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數 次；NRaRb，其中Ra及圮及其等鍵結之氮原子形成一飽和或不飽和， 未經取代或被一含1至4個碳原子之烷基取代一或數次之雜環基。 較偏好者為R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表氫、氟、 氯、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 窺基、二氣甲硫基、T基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、二級_ 丁基、三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級_丁氧基、三級·丁氧基、曱氧基 乙氧基(〇-((：氏)2-〇-]^~1)、羥基乙氧基(〇-(〇12)2-〇1^、曱基羰 氧基、乙基羰氧基 '甲硫基、乙硫基、環丙基、環丁基、NRaRb， 其中Ra&Rb彼此各自無關地由氫原子、甲基、乙基、甲氧基乙基 ((CHA-O-Methyl)及羥基乙基((CH2)2_OH)、乙醯基'丙醯基等殘基 構成之組群所選出或^及Rb及其等键結之氮原子形成一吡咯烷 基、D底啶基、4-甲基哌嗪基或嗎啉基。 尤其偏好者為r3、r4&r5等殘基彼此各自無關地代表氫、 36 201038565 氟、氣、溪、蛾等原子、甲s 氰基、三氟甲基n 基、正丙基、異丙基、環丙基、 ?甲虱基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基。 盡ίί者為R3HR5等殘基彼此各自無關地代表 2=七甲基；乙基；三氟甲基；尤其代表氮原子。 -p ... 明具通式(1)之諸化合物其他較受偏好之實施例具 下列圖通式(2a)或(2b)之其中之一： Ο
    S R?火 R7b V-Y-R2 R8a R8b Ο NT、S R7火 R7b Vy-r2 R8a R肋 (2a) (2b) 尤其較受偏好為選自該組群之諸化合物，其包含： 1 N-[2-[2-(苯續酿基)-乙基硫基]_0比淀_3_基]_2_環己基乙酿胺； 2 2-環己基私[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]乙基硫基]·β比啶各 基l·乙醯胺； ❾ 2’吩-2-基善[2_[2-[[3-(三氟甲基)苯基]績酿基]乙基硫基]_β比淀 -3-基]•乙醯胺； 4 Ν-[2_[2·(苯績酿基)_乙基硫基]_〇比淀_3_基]_苯甲酿胺； ‘ S Ν-[2·Ρ-(苯績醯基)乙基硫基]』比啶-3-基]·3,4-二氟苯甲醯胺； ；- 6 Ν-Ρ-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]比啶_3_基]·3_環己基-丙醯胺； 7 Ν-[2·[2-(苯磺醯基)乙基硫基]』比啶-3-基]·2_嘆吩_2_基乙醯胺； 8 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)乙基硫基]-σ比啶_3_基]_2_(3, 5_二甲苯基)-丙醯 胺； 9 2-(2-甲氧基苯基)_Ν·[2_[2-[[3-Ρ氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比淀·3-基]-乙醯胺； 37 201038565 10 2-(4-甲氧基苯基)-Ν·[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺； 11 2-(3-甲氧基苯基)-Ν-[2-[2·[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比喊·]-基]-乙酿胺， 12 2-(2-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比 啶-3-基]-乙醯胺； 13 2-(4-羥基苯基)·Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比 咬-3-基]-乙酿胺， 14 2-環戊基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]•咐啶-3-基]-乙醯胺； 18 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-»比啶-3-基]-噻吩-2-甲醯胺； 19 Ν-[2-[2_[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-環己基 甲醯胺； 2〇 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 21 Ν-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)η比淀-3-基]-2-β塞吩-2-基-乙酿胺， 22 2-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯氧基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 23 2·噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]•吼啶-3-基]-乙 醯胺； 24 2-萘-2-基-Ν·[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 25 4·苯基-Ν_[2·[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-丁醯胺； 26 3-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 38 201038565 -3-基]-丙龜胺， 27 3-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]- - 丙醯胺； 28 3-環戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙酸胺； 29 2-環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基ρ比啶-3-基]-乙醯胺； 31 (Ε)·3·(4·氟苯基)-Ν-[2-[2·[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基Η匕 淀-3-基]-丙婦酿胺， 〇 33 Ν-[2-(3-苯基丙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙醯胺； 35 6-氯-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-吡 啶-3-甲醯胺； 36 2-啦啶-4-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-乙龜胺， 37 2-(3-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼 淀-3-基]-乙硫胺， 38 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-四氫吼 Q 喃-3-甲醯胺； 39 2-四氫吼喃-2-基-Ν-[2-[2-[[3·(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基p比 淀-3-基]-乙酿胺， 一- 40 2·四氫吼喃-4-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比 ；· 啶-3-基]-乙酸胺； 41 3-環己基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙龜胺； 44 2-環己基-Ν-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)吼啶-3-基]-乙醯胺； 45 Ν-[2-(2-私乳基乙基硫基)0比咬-3-基]-2-嗟吩-2-基乙驢胺， 39 201038565 46 2-»比啶-3-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]^比啶 -3-基]-乙酿胺， 47 3-羥基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-苯甲醯胺； 48 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-四氫《比 喃-2-甲醯胺； 49 2-環庚基-N42-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶_3_ 基]-乙醯胺； 5〇 4氟-2·甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]·°比啶 -3-基]-苯甲醯胺； 51 4-氟-2-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-苯甲醯胺； 52 2-(1，2,3,4-四氫-萘-2-基)-：^-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基 硫基]比淀-3-基]-乙酿胺， 53 2-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]- 苯甲醯胺； 55 2-(3-氧基-環己基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比淀-3-基]-乙酿胺， 56 Ν-[4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫基比啶-3-基]-2-嘆吩-2-基-乙酸胺， 57 3-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-：^-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基 硫基]_°比淀-3-基]-丙酸胺， 58 3-環庚基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙酿胺， 59 2-(苯並[b]噻吩-2-基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]比淀-3-基]-乙醯胺； 201038565 6〇 2-喊·2_基:叩私旧仁氟甲基)苯細酶基]_乙基硫基p比淀 -3-基]•乙酿胺； 紅Ν·[2·[2-[(4-(氟苯基)硫基]_乙基硫基]·吡淀_3_基]_3》二甲基丁 胺； 醯基]•乙基；5龙 62 2-(5-雙環[2.2.1]庚基)况[2-[2-[[3-(三氟甲基)笨基]碍 基]-fl比啶-3-基]-乙醯胺； 63 Ν-[2_[2·(4_氟-苯氧基)-乙基硫基]_吡啶各基阳二甲 64 3,4-二氟-邱-[2-(4·氟-苯氧基)_乙基硫基]_η比如-基]-丁酿胺7
    ❹ 65 3,4-二氟-Ν-[2·[3-(4·氟苯基)_丙基硫基]_β比淀_3_基笨甲酸胺； 66 Ν-[2_[3_(4·氟苯基)-丙基硫基]_0比淀_3_基]_3,3_二甲基-丁酿胺. 67 2_環庚基-Ν·[2-[2·[(4_銳苯基)績醯基]_乙基硫基卜比咬_ ’ 胺； 悉 68 或其等生理上可被接受之鹽類 、根據本發明之被取代之2_雜_3_齡K及其等個別相應 之酸、驗、鹽類及水合物等皆適合作為藥品中之主成分。 本發明之另-標的因此為-藥品，其含至少一根據本發明具通式⑴之 被取代之2·巯基-3-胺基吡啶，其中由R3至R5等殘基皆具上文所述之 義涵，及於必要時尚含一或數種製藥上可被接受之辅助劑。 根據本發明之藥品，除含至少一種根據本發明之化合物以 外，尚可選擇性地含適用之加劑及/或辅助性物質，亦即係載體物 質、填充劑、溶劑、稀釋劑、色素、及/或黏合劑，且能以液體藥 品劑型給藥，其等之形式有注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥 品劑型給藥，其等之形式有顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥 膠布/噴塗藥膠布或氣膠。輔助性物質之選擇及其等被使用之用量 201038565 須視該藥品給藥之方式係否為口服 腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、 例如用於皮膚、黏膜或眼睛而定。錠 經 、非經腸道、靜脈内、 腔用、直腸用或局部外用， 滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方用 糖衣錠、膠囊、顆粒、 浮液、易再調製之乾燥處方及二:口服給藥，且溶液、懸 入促進 經皮 ;入等方式之給藥。於貯積劑型、溶解劑==加:用及 穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中之 式釋出根據本發明之諸化合物:根 〇 ==:r積劑型，例如植趙二= 藥品中。 又王成分亦可被加入根據本發明之 該等根據本發明之藥品適合用於影響 生促效或拮抗之作用，尤其係促效之作用。 KCNQ2/3通道，並產 根據本發明之藥品較偏好適用於治療至少部份因 通道所造成之障礙症或病症。 KCNQ2/3
    根據本發明之藥品較偏好適用於治療一或數種由疼痛，尤 其係由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、肌肉疼痛 及發炎所？丨起之疼痛等誠之組騎職之疼痛；細；尿失禁； 焦慮狀態；成瘾症；雜症；雙階段障礙症；偏認知之病 症；及/或尿失禁。 根據本發明之藥品較偏好適用於治療疼痛，尤其特別偏好 適用於治療慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、發炎所引起之疼 痛及肌肉疼痛等。 根據本發明之藥品又適用於治療癲癇症。 本發明之另一標的為使用至少一根據本發明之被取代之 2- 42 201038565 巯基-3-胺基吡啶，及於必要時使用一或數種製藥上可被接受之輔 助劑於製造一藥品用於治療至少部份因KCNQ2/3通道所造成之障 • 礙症或病症。 • 較偏好者為使用至少一根據本發明之被取代之2-巯基-3-胺 基吡啶，及於必要時使用一或數種製藥上可被接受之輔助劑於製 造一藥品用於治療疼痛，尤其係由急性疼痛、慢性疼痛、神經病 變所引起之疼痛、肌肉疼痛及發炎所引起之疼痛等構成之組群所 選出之疼痛；癲癇；尿失禁；焦慮狀態；成癮症；躁鬱症；雙階 段障礙症；偏頭痛；認知之病症；及肌張力不全症相關之不自主 ® 運動及/或尿失禁。 尤其偏好者為使用至少一根據本發明之被取代之2_巯基-3_ 胺基吡啶，及於必要時使用一或數種製藥上可被接受之輔助劑於 製造一藥品用於治療疼痛，尤其特別偏好適用於治療慢性疼痛、 神經病變所引起之疼痛、發炎所引起之疼痛及肌肉疼痛等。 又更偏好者為使用至少一根據本發明之被取代之2•巯基·3·胺基吡啶， 及於必要時使用一或數種製藥上可被接受之辅助劑於製造一用於治療 瘤痛症之藥品。 〇 本發明之另-標的為至少-«本發明之被取代之域基 -3-胺基财，及於必要時—或數種製藥上可被接受之辅助劑用^於 ： 治療至少部份因KCNQ2/3通道所造成之障礙症或病症。 :本發明之另-標的為至少一根據本發明之被取代之2每基领基吼 咬，及於必要時-或數種製藥上可被接受之輔糊祕治療疼痛，尤 其係由急性疼、慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、肌肉及發 炎所引起之疼痛等構成之組群所選出之疼痛；痛痛；尿失斧;' 態；成癮症;躁鬱症；雙階段障礙症;偏頭痛；認 ：:： 力不全症糊之不自錢缺/絲㈣。 顧，與肌張 43 201038565 尤其偏好者為至少一根據本發明之被取代之2_毓基·3•胺基 吡啶及於必要時一或數種製藥上可被接受之輔助劑用於治療疼 痛，尤其特別偏好適用於治療慢性疼痛、神經病變所引起之疼痛、 發炎所引起之疼痛及肌肉疼痛等。 ' 尤其偏好者亦為至少一根據本發明之被取代之2_巯基_3_胺 基吡啶及於必要時使用一或數種製藥上可被接受之辅助劑用於治 療癲癇症。 抗疼痛之效果例如可顯現於Bennett之模型或chung之模型 中(Bennett.，G.J. and Xie，Y.K.，產生如於人類觀察到之痛覺障礙 症之大鼠之單一神經病變，pain 1988, 33(1)，87-107; Kim, S.H.及 Chung，J.M”將大鼠部份之脊髓神經結紮後產生之末梢神經病變之 實驗模型，Pain 1992, 5〇(3)，355-363)。抗癲癇症之效果例如可於 DAB/2 小鼠模型中被證明(De Sarro et al.，Naunyn-Schmiedebei*g，s Arch· Pharmacol. 2001，363, 330-336)。 較偏好者為根據本發明之被取代之2-鏡基-3-胺基吨咬真之 ECso值最多不超過ι〇μΜ或不超過為6μΜ，更偏好最多不超過 5μΜ或不超過為4μΜ，又更偏好最多不超過3μΜ或不超過為 2μΜ’最偏好最多不超過ΐμΜ或不超過為〇,7μΜ及尤其最多 不超過0.6μΜ或不超過為〇.4μΜ。測定EQo值之方法皆為習知 技藝人士所熟知。EC%值較偏好者以螢光測量法測量之，尤其偏 好以「藥理學實驗」中所述之方法測量之。 本發明之另一標的為製備根據本發明被取代之2-鏡基胺 基吡啶之方法。 下文所及之反應中所使用之化學藥品及反應物皆由購買所 得或可個別依據常見且為習知技藝人士所熟悉之方法製備之。 201038565 通則性之反應流程圈 圓1 :
    w01、w05及wll之步驟中，化合物s_n及S_VI之硝基可 依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如使用溶於酸性溶液中之金 屬或利用催化性之水合反應被轉變成為相應之胺化合物S-I、s_v 及 S-VIII 〇 w02及w07之步驟中，2-鹵素-吼啶S-ΙΙ及S_IV，其中X 代表画素’較偏好代表氟或氣原子，可依據習知技藝人士所熟悉 之方法，例如使用3-毓基丙酸甲酯，先被轉變成相應之硫醚化合 45 201038565 物，其緊接著，於使用-種酸或-紐之下，可被分解成硫醇化 合物s-πι及s-νπ。 w03、w〇9及wl3之步驟中，胺化合物W、s_v及s_vm 被轉變成相應之齡化合物S.IV、S_VII及！。該反應例如可個別 經由依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如於必要時使用一種鹼 之下與一酸酿氣，R-C(=0)-C1 ’反應，或經由使用一適當之接合 劑’例如N，N，N，N-四甲基-0-(7-氮雜苯並三氮吐_丨·基)脲六氟磷酸 酯或羰基二咪唑之下，及於必要時加入—種驗之下與一種酸 “-0(=0)-0!!反應，而完成。 w04及w08之步驟中，由2-鹵素-吼啶s_n及S_IV為起始 化合物之硫醚化合物I及S-VI，其中X代表商素，較偏好代表氟 或氯原子，可依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如經由與相應 之硫醇化合物R2-SH反應，於使用一種鹼下，被轉變成一私取 代。 w06、wl0及wl2之步驟中，硫醇化合物s_m、s_v及s_vn 可依據習知技藝人士所熟悉之方法，例如經由於必要時使用一種 鹼之下與一種烷基函化物，R2-Hal，反應而被轉變成相應之硫醚化 合物 S-VI、S-VIII 及 I。 習知技藝人士所熟悉進行反應步驟w〇l至wl3之方法可取 自於有機化學之標準工具書’例如j. March，Advanced 〇ganie Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007； F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007)，作者群’有機化學方法概要，wiley & Sons。此外， 尚有目前資料庫之其他方法及文獻參考，例如荷蘭阿姆斯特丹 Elsevier之Reaxys®資料庫，或美國華盛頓美國化學學會之 SciFinder® 資料庫。 46 201038565 【實施方式】 合成反應說明 缩窝 AcOH 乙酸(醋酸） aq. d 水溶液 天 BOP 1-苯並三唑基氧基-三-(二甲胺基)磷六氟鱗酸酯 Brine ❹DCC (1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat) 飽和之氣化鈉溶液 N，N’-二環己基碳二亞胺(N，N’-Dicyclohexyicarbodiimd) DCM 二氯甲燒(Dichlormethan) DIPEA N，N’-二異丙基乙胺(N，N’-Diisopropylethylamin) DMF N，N’-二甲基甲酿胺(N，N’-Dimethylformamid) DMAP 4·二甲胺基』比咬(4-Dimethylamino-pyridin) EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 EE (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N’-ethyl-carbodiimd) 乙酸乙酿(Ethylacetat) ❹ Ether 乙醚(Diethylether) EtOH 乙醇(Etiianol) ges. *· h 5 HATU 飽和 小時 0-(7-氮雜-苯並三唑-1-基)-Ν，Ν，Ν·，Ν’_四甲基脲六氟磷酸酯 HBTU (0-(7-Aza-Benzofriazol-1 -yD-N’NW-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) 0-(苯並三唑-1-基)-Ν，Ν，Ν·,Ν·-四甲基脲六氟磷酸酯 HOAt (0-(Benzotriazol-1 -yl)-N, Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium hexafluorphosphat) 1-經基-7-氮雜苯並三也(l-Hydroxy-7-aza-benzotriazol) 201038565 Lsg. 溶液 LG 離去基 m/z 質量與電荷比 MeCN 乙腈(Acetonitril) MeOH 甲醇(Methanol) min 分鐘 MS 質量光譜測量 N/A 無法取得 NEt3 三乙胺(Triethylamin) RG KCNQ2/3 之促效劑，Retigabine RT 室溫 23±7°C SC 矽膠管柱色層分析法 THF 四氫β夫喃(Tetrahy drofliran) vv 體積比 所有未清楚說明之起始化合物係經由購買取得(供應商可例 如於美國，San Ramon之MDL公司之Symyx®之可取得化學藥品 足資料庫中查詢’或其等之合成已確切地敘述於專業之文獻中（實 y 驗方/去例如可於荷蘭阿姆斯特丹Elsevier公司之Reaxys®資料庫中 查詢）’或其等可依據習知技藝人士所熟悉之方法被加以合成。 . 被使用作為管柱色層分析法（SC)之 固定相為矽膠60 (0.040-0.063 毫米）。 〜、所^間產物及範例化合物侧用lH -NMR光譜測量法進 °此外尚針對所有範例化合物及特別選定之中間產物 進的量光_量試驗_，數據_代表[M+H]+)。 48 201038565 中間產物之合成 中間產物VPF-001之合成：[2-[2-[[3·(三氟甲基)苯基】磺醯基]·乙基硫 基】-"tb 咬-3-基】-胺([2-[2-[[3_(Tri-fluormethyl)phenyl】sulfonyl】ethylsiilfa nyl】，pyridin-3-ylI-amin) a) 3-硝基-2-[2-[[3-(三氟曱基）苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 (3-Ni 加-2-[2-[[3-(trifluomethyl)phenyl]sulfonyl]ethylsulfanyl]-pyrid^ 合成 室溫下，將4.15公克(30.0毫莫耳)之碳酸軒及2.59公克(9,5毫莫耳)之 (1-(3-氯乙基績酿基）-3-(三氟甲基）苯 〇 ((l-(3-Chlorethylsulfonyl)-3-(trifluormethyl)benzol)加至一由 1.56 公克 (10.0 毫莫耳)之 3-硝基-2-酿基-n比咬(3-Nitro-2-mercapto-pyridin)溶於丙 酮(50毫升)所組成之溶液中，接著於60°C下加熱16小時。之後於真空 下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於水及乙酸乙酯中。將二相分離；有 機相部份以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水 分’之後將其過濾’並於真空下加以濃縮。所得之粗產物以己烷洗滌 數次，結果得2.35公克(6.0毫莫耳，63%)之3-硝基-2-[2-[[3-(三氟甲基) 苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶。 〇 b) [2_[2_[[3·(三戴甲基）苯基]續酿基]-乙基硫基]比淀_3_基]胺 ([2-[2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-amin) 之合成 室溫下’將1.31公克(20毫莫耳)之辞加至一由1.96公克(5.0毫莫耳) 之硝基_2_[2_[[3_(二氣甲基）苯基]續醯基]-乙基-硫基]-η比淀 (3_Ni 加-2-[2-[[3-(trifluomethyl)phenyl]sulfonyl]ethylsulf姐yl]-pyrid 邮 於乙醇(45毫升)所組成之溶液中，並冷卻至〇。〇。此溫度下，將2〇〇 毫升(0.2M，40毫莫耳)之氯化銨水溶液加至前述溶液中，接著於9(rc 下加熱30分鐘。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於水中， 49 201038565 再將其以碳酸氫鈉中和之。將混合液接著以乙酸乙酯萃取，有機相則 以硫酸鈉乾燥去除水分，後將其過濾，並於真空下加以濃縮。於殘留 物經由管柱色層分析法(己烷/乙酸乙酯4 : 1)純化之後，結果得1.38 公克(3.8毫莫耳，76%)之[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]胺。 中間產物VPF-002之合成：P-[2-(苯確醢基)-乙基硫基]-吡啶-3-基】-胺 ([2- [2-(Benzolsulfonyl] -ethylsulfanyl] -py ridin-3-yl] -amin) a) 2-[2-(苯磺醯基）-乙基硫基]-3-硝基-"比啶 (2-[2-(Benzolsulfonyl]-ethylsulfanyl]-3-nitro-pyridin)之合成 將1.8公克(16.0毫莫耳)之三級-丁酸钾(Kalium-tert.-butylat)加至一由 3.0公克（14.8毫莫耳）之2-(苯磺醯基）乙硫醇 (2-(Phenylsulfonyl)ethanthiol)溶於二甲基甲酿胺(35毫升)所組成之溶液 中，並於室溫下揽拌30分鐘。接著將2.5公克(15.8毫莫耳)之2-氣_3-硝基-tf比淀(2-Chlor-3-nitro-pyridin)加至前述溶液中，並於室溫下繼續攪 拌該混合物1小時。之後將混合物以飽和之氯化鈉水溶液與乙酸乙酯 之混合液(1 : 1 w)稀釋，之後室溫下繼續攪拌30分鐘。接著將有機相 分離收集，並以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除 水分，之後將其過濾，並於真空下加以濃縮。於殘留物經由管柱色層 分析法(己燒/乙酸乙酯6 : 1)純化之後，結果得2.2公克(6.8毫莫耳， 46%)之2-[2·(苯磺醯基)-乙基硫基]-3-硝基-吼啶。 b) 2-[2-(苯磺醯基）-乙基硫基]-吼啶-3-基]-胺 (2- [2-(Benzolsulfonyl] -ethylsulfanyl] -pyridin-3 -yl] -amin)之合成 將5.5毫升之濃氫氯酸水溶液及1.1公克(19.7毫莫耳)之鐵屑加至一由 2.2公克(6.8毫莫耳）之2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]-3-硝基-η比啶 (242-(Benzolsulfonyl]-ethylsulfanyl]-3-nitro-pyridin)溶於甲醇(34 毫升) 50 201038565 所組成之溶液中，之後於60°C下加熱45分鐘。接著將混合溶液以甲 醇稀釋，並以矽藻土將其過濾，之後將濾液於真空下加以濃縮。將濃 . 縮後之殘留物溶解於水中’並以乙酸乙酯萃取。接著將有機相以水及 . 飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾， 並於真空下加以濃縮。於殘留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯 3 : 1)純化之後’結果得I.5公克(5.1毫莫耳，75%)之2·[2_(苯磺醯基)-乙基硫基]-11比淀-3-基]-胺。
    〇 中間產物VPF-006之合成：[2-(2-苯基硫基-乙基硫基吡淀_3·基】-胺 ([2-(2-Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-amin) a) 3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基）_n比症 (3-Nitro-2-(2-phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin)之合成 將3.44公克（20.0毫莫耳）之（2-氯乙基）（苯基）硫 (2-Chlorethyl)(phenyl)sulfan)及 5.53 公克(40.0 毫莫耳）之碳酸鉀 (Kaliumcarbonat)加至一由1.56公克(10.0毫莫耳)之2-疏基-3-硝基-吡啶 (2-Mercapto-3-nitro-pyridin)溶於二甲基甲醯胺（30毫升)所組成之溶液 中，接著於60°C下加熱4小時。接著以乙酸乙酯稀釋該混合溶液，並 以飽和之氯化鈉水溶液洗滌。將有機相分離收集，並以硫酸鈉乾燥去 除水分，之後將其過濾，並於真空下加以濃縮。於殘留物經由管柱色 層分析法(己燒/乙酸乙酯9:1)純化之後，結果得1.93公克(6.6毫莫耳， 66%)之3-硝基-2-(2-苯基硫基·乙基硫基)-<»比咬。 b) [2-(2-苯基硫基-乙基硫基）_ π比淀_3_基]_胺 ([2-(2-Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin_3-yl]_amin)之合成 由1.46公克(5.0毫莫耳)之3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基)·吡啶 (3-Nitro-2-(2-phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin)開始，並依據中間產 物VPF-001步驟b)中所述之方法進行反應，結果得878毫克(3.4毫莫 51 201038565 耳’ 67%)之[2-(2_苯基硫基-乙基硫基)_吡症各基]·胺。 其他中間產物之合成 其他之中間產物係依據前述方法進行合成。表1中列舉出化合物及其 所依據之合成方法。習知技藝人士知曉各種方法中所使用之起始物質 及試劑。 表1 : 中間產物 化學名稱 依據中間產物之 合成方法 產率 r%i VPF-007 [2-[2_[[3-(三氟甲 基)苯基]硫基]-乙基 硫基]-吼咬-3-基]-胺 VPF-006 38 (二階段） VPF-008 [2-(3-苯基·丙基硫 基]比淀·3_基]-胺 VPF-006 ""------- 34 (二階段） VPF-009 [2-[3-[3-(三氟甲基） 苯基]丙基硫基]比 啶_3_基]-胺 VPF-006 ——. 46 (二階段） —----_ 47 (二階段） VPF-010 [2-(2-苯氧基-乙基 硫基]比唉-3-基]-胺 VPF-006 VPF-011 [2-[2_[3-(三氟曱基） 苯氧基]乙基硫基]-°比淀-3_基]•胺 VPF-006 '"-— 44 (二階段） VPF-012 [4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯 基]磺醯基]-乙基硫 基]比淀-3-基]-胺 VPF-001 44 (二階段） VPF-013 [2-[2_[(4_氟苯基)硫 基]-乙基硫基]-处啶 _3_基]-胺 VPF-001 20 (二階段） 52 201038565 VPF-014 [2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-基1-胺 VPF-006 56 (二階段） VPF-015 [2-[3-(4-氟苯氧基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]-胺 VPF-006 48 (二階段） VPF-016 [2-[2-[(4-戴苯氧基） 續酿基]•乙基硫基]_ 0比淀-3-基]-胺 VPF-001 53 (二階段） 範例化合物之合成 〇 範例化合物1之合成：Ν·[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基】-吡啶-3-基]-2-環 己基-乙雄胺 (Ν- [2- [2-(Benzolsulfonyl)-ethylsulfanyl] -pyridin-3-yl] -2-cyclohexylacet amid) 將336毫克(4.0毫莫耳)之碳酸氫鈉(NaHC03)加至一由294毫克(1.0毫 莫耳）之[2-[2-(苯磺醯基）-乙基硫基]-»比啶-3-基]-胺 ([2-[2-(Benzolsulfonyl)-ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-amin)(VPF-002)溶於 二氧環己烷（10毫升)所組成之溶液中，並於室溫下揽拌10分鐘。接 ^ 著於5 C下將321毫克(2.0毫莫耳)之2-環己基乙酿氣加至混合物中， 並於室溫下繼續揽拌16小時。接著將混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽 藻土將其過濾。漉液接著以飽和之碳酸氫鈉水溶液、水及飽和之氯化 鈉水溶液洗滌’再以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空 ·： 下加以濃縮。於殘留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯6: 1)純化 之後，結果得368毫克(0.9毫莫耳，88%)之N_[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]-0比啶-3_基]·2_環己基-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z419.l 。 範例化合物9之合成：2-(2-(甲氧基苯基)_Ν_ρ_ρ·ρ-(三氟甲基)·苯基J 橫•基乙基破基】-咐•淀基]-乙睹胺 53 201038565 (2-(2-(Methoxyphenyl)-N- [2- [2- [[3-(trifluormethyl)-phenyl] sulfonyl] -et hylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-acetamid) 將1.7公克(4.0毫莫耳)之N，N,N’，N’，甲基-〇_(7_氮雜苯並三氮冬丨·基) 腺六氟磷酸酯(HATU)及1.36公克(8.0毫莫耳)之n，N’-二異丙基乙胺 (DIPEA)加至一由582毫克(3.5毫莫耳)之2_(2-(甲氧基苯基）乙酸 (2-(2-(Methoxyphenyl)essigsaure)溶於二氯甲烷(DCM)(10 毫升)所組成 之溶液中，並將其冷卻至0°C。經過15分中攪拌之後，將一由725毫 克(2.0毫莫耳)之[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯基]績醯基]-乙基硫基]_D比啶_3· 基]-胺（[2-[2[[3-(Trifluor-methyl)phenyl]sulfonyl]-ethylsulfanyl] pyridin-3-yl]-amin)(VPF-001)溶於二氯甲烷(6毫升)所組成之溶液加至 前述混合物中。之後室溫下授拌16小時。將混合物以二氣甲烷稀釋， 並依序以飽和之氯化銨水溶液、飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氣化 納水溶液洗滌。有機相則以硫酸納乾燥去除水分，接著將其過滤，並 於真空下加以乾燥。於殘留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯7 : 3)純化之後，結果得827毫克(1.6毫莫耳，81%)之2_(2-(曱氧基苯 基)-Ν-[2·[2-[[3_(三乾甲基)苯基]績醯基]乙基硫基]比淀_3_基]_乙醯 胺。質量光譜(MS) : m/z511.1 [M+H]+。 範例化合物12之合成：2-(2-(堯基苯基)_N-【2_[2_[[3_(三氟甲基)_苯基】 確班基】-乙基硫基卜0比淀-3-基]-乙酸胺 (2-(2-(Hydroxyphenyl)-N-[2-[2-[[3-(trinuormethyl)-phenyl]sulfonyl]-et hylsulfanyl] -pyridin-3-yl] -acetamid) 於l〇°C下’將214微升(2.5毫莫耳)之三溴化硼加至一由511亳克(1.0 毫莫耳)之2-(2-(甲氧基苯基沖-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]續醯基]-乙 基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺 (2-(2-(Methoxyphenyl)-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-ethyl 54 201038565 sulfanyl]-pyridin-3-yl]-acetamid)(範例化合物 9)溶於二氯甲燒(9 毫升)所 組成之溶液中，並此溫度下揽拌2小時。接著於混合物中加入水以終 - 止反應之進行，並以二氯甲烷萃取該混合物。有機相則以飽和之碳酸 氫鋼水溶液及飽和之氯化納水溶液洗務，再以硫酸納乾燥去除水分， 之後將其過滤’並於真空下加以乾燥。於殘留物經由管柱色層分析法 (己燒/乙酸乙酯3 : 2)純化之後，結果得338毫克(0.7毫莫耳，68%) 之2-(2_(經基苯基)-Ν_[2-[2·[[3_(三氟甲基)苯基]續酿基]•乙基硫基]_0比 啶_3_基]-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z479.1 [Μ+Η]+。 ^ 範例化合物14之合成：2-環戍基-Ν-【2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯基】_ 乙基疏基】-η比咬_3_基]·乙成胺 (2-Cyclopentyl-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-ethylsulfa nyl】-pyridin_3-yl】_acetamid) 將254微升(3.0毫莫耳)之草醯氯加至一由192毫克(1.5毫莫耳)之2-環戊基乙酸(2-Cyclopentylessigsaure)溶於二氯甲烷(1 〇毫升)所組成之 溶液中，並於室溫下攪拌3小時。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘 留物溶解於二氧環己烷（6毫升)中。將該溶液於〇。〇下加至一由362 〇 毫克(1.0毫莫耳)之[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]乙基硫基]-η比啶 -3-基]胺([2-[2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]-ethylsulfanyl]-pyridi n_3-yl]-amin)(VPF_001)溶於二氧環己烷(5毫升)所組成之溶液中。接著 ' 於該反應溶液中加入420毫克(5.0毫莫耳)之碳酸氫鈉(NaHC03)，並於 室溫下授拌16小時。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於水 中。繼而以乙酸乙酯萃取該混合物，有機相則以飽和之碳酸氫鈉水溶 液及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其 過濾，並於真空下加以乾燥。於殘留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸 乙酯3 : 1)純化之後，結果得231毫克(〇.5毫莫耳，54%)之2-環戍基 55 201038565 -Ν·[2-[2_[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]·吼啶-3-基]-乙醯胺。質 量光譜(MS) : m/z 473.1 [Μ+Η]+。 範例化合物21之合成：Ν-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩 -2-基-乙Bfc胺 (N-[2-(2-Phenylsulfanyl-ethylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-2-thiophen-2-yl-ac etamid) 於〇°C下，將420毫克(5.0毫莫耳)之碳酸氫鈉(NaHC03)及402毫克(2.5 毫莫耳)之 2-(嚷吩_2_基)乙疏氯(2-(Thiophen-2-yl)essigsaurechlorid)加至 一由262毫克(1.0毫莫耳)之[2-(2·苯基硫基-乙基硫基)_»比啶_3_基]-胺 ([2-(2-Phenylsulfanyl_ethylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-amin)(VPF-006)溶於二 氧環己烷(25毫升)所組成之溶液中，接著室溫下授捽16小時。混合物 之後以乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌。有機相則 以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾燥。於殘 留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯9 : 1)純化之後，結果得186 毫克(0.5毫莫耳，48%)之N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-»比啶-3-基]-2-嘆 吩-2-基-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z387.1 [Μ+Η]+。 範例化合物50之合成：4-氟-2_甲氧基-Ν-[2·[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基】-乙基破基】-»比啶-3-基]-苯甲醢胺 (4-Fluor-2-methoxy-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-ethyl sulfanyl]-pyridiii-3-yl]-benzamid) 將一由510毫克（3.0毫莫耳）之4-氟-2-甲氧基苯甲酸 (4-Fluor-2-methoxybenzoesaure)溶於亞硫醯氯（3毫升)所組成之溶液室 溫下攪拌2小時。之後於真空下將溶液濃縮，並將殘留物溶解於二氧 環己垸（15毫升)中。之後於此混合物中加入一由1〇9公克(3.0毫莫耳) 56 201038565 之[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比啶-3·基]-胺 ([2-[2-[[3-(Trifluoimethyl) phenyl]sulfonyl]-ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]. amin)(VPF-001)溶於二氧環己烷(15毫升)所組成之溶液及1.06公克 (10.0毫莫耳)之碳酸鈉(Na2C03) ’並於室溫下攪拌16小時。之後於真 空下將溶液濃縮，接著將殘留物溶解於水中，並以乙酸乙酯萃取。有 機相則以飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫 酸納乾燥去除水分，之後將其過滤，並於真空下加以乾燥。於殘留物 經由結晶法(二氣甲虎/己烷3 : 1)純化之後，結果得895毫克(1.7毫莫 耳，58。/〇)之4_氟冬甲氧基-N-[2-[2-[[H三氟甲基)-苯基]磺醯基]-乙基硫 〇 基]-吡啶-3-基]-苯甲醯胺。質量光譜(MS) : m/z 514.1 [M+Hf。 範例化合物51之合成：4-氟-2-羥基-N-[2-【2-[[3-(三氟甲基)苯基】磺醯 基】-乙基硫基]吡啶·3·基]-苯甲醯胺 (4-Fluor-2-hy droxy-N- [2- [2- [ [3-(trifluormethyl)-phenyl] sulfonyl] -ethyl sulfanyl] -pyridin-3-yl] -benzamid) 將一由515毫克(1.0毫莫耳)之4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)_ 苯基]績酿基]-乙基硫基]-β比淀-3-基]-苯甲醯胺 Q (4-Fluor-2-methoxyl-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-ethylsu lfanyl]-pyridin-3-yl]-benzamid)(範例化合物50)溶於二氯甲烷(5毫升)所 組成之溶液冷卻至-78°C。此溫度下將5毫升(1M之二氣甲烷溶液，5.0 ·« " 毫莫耳)之三溴化硼加至前述混合物中，並於-78。(：下擾摔1小時。接著 將反應溶液倒入一冰與水之混合物中，並以碳酸氫鈉將其pH值調整至 8。混合物之後以二氯甲烷萃取，有機相則以水及飽和之氯化鈉水溶液 洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾 燥。結果得290毫克(0.6毫莫耳，58%)之殘留物，4-氟-2-羥基 -N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)_苯基]磺醯基]乙基硫基]«比啶_3_基]·苯甲醯 57 201038565 胺。質量光譜(MS) : m/z 501.1 [M+H]+。 範例化合物55之合成：2-(3-氧基-環己基)-N-[2-[2-【[3-(三氟甲基)苯基] 確睹基】-乙基破基]比淀-3-基】-乙酸胺 (2-(3-Oxo-cyclohexyl)-N-[2-[2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]-eth ylsulfanyl] -pyridin-3-yl] -acetamid) 於〇°C下，將560微升(4.23毫莫耳)之1-氣-N，N，2-S甲基丙-1-烯-i_胺 (1-(^111〇1>-]^，1^，2401116111>如1>〇卩-1-611-1-〇111丨11)加至一由 550 毫克(35.2毫莫 耳)之2-(3-氧基環己基)乙酸(2-(3-oxocyclohexyl)essigsaure)溶於二氯甲 烷(7毫升)所組成之溶液中。經過15分中攪拌之後，將1.5公克(4.23 毫莫耳)之[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶_3_基]-胺 ([2-[2[[3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]-ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-am in)(VPF_001)於0°C下加至前述混合物中。接著將反應溶液於〇°C下繼 績攪拌16小時。混合物之後以水(30毫升)稀釋，並以二氣甲烷(3 X 50 毫升)萃取。合併後之有機相則以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以 硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾，並於真空下加以乾燥。於殘留 物經由管柱色層分析法(己烷/乙酸乙酯6 : 4)純化之後，結果得220毫 克(0.44毫莫耳，13%)之2_(3_氧基-環己基)_N-[2_[2-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺。質量光譜(MS) : m/z 501.1 [M+H]+。 範例化合物60之合成：2·吡啶-2-基-Ν-[2·[2_[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基】乙基硫基】-吡啶-3-基]-乙醢胺 (2-Pyridin-2-yl-N- [2- [2- [ [3-(trifluormethyl)phenyl] sulfonyl] ethylsulfan yl] -pyridin-3-yl] -acetamid) 將302毫克（2.0毫莫耳）之2-(吡啶-2-基）乙酸甲酯（Methyl 58 201038565 2-(pyridin-2-yl)acetat)加至一由 362 毫克(1.0 毫莫耳)之[2-[2-[[3-(三氟甲 基）苯基]績醯基]-乙基硫基]-B比咬-3-基]-胺 ([2-[2[[3-(Trifluormethyl)phenyl] sulfonyl]-ethylsulfanyl]-pyridin-3-yl]-a min)(VPF-001)溶於二甲苯(Xyl〇i)(4毫升)所組成之溶液中，接著於 150°C下加熱7小時。經過冷卻至室溫之後，將混合物以乙酸乙酯稀 釋，並將二相分離。有機相部份以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再 以硫酸鈉乾燥去除水分，之後將其過濾’並於真空下加以乾燥。於殘 留物經由管柱色層分析法(己燒/乙酸乙酯6 : 4)純化之後，結果得154 〇 毫克(0.32毫莫耳，32%)之2-°比啶_2_基其[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]續 酿基]-乙基硫基]比淀-3-基]-乙醯胺。質量光譜⑽s):m/z 482.1 [M+H]+。 其他範例化合物之合成 其他之範例化合物係依據前述方法進行合成。表2中列舉出化合物及 其所依據之合成絲。習知技藝人士域方法帽使用之起始 質及試劑。
    59 201038565 表2 : 範例 化合物 化學名稱 依據中間 產物之合 成方法 產率 [%] 質量光譜 m/z [Μ+ΗΓ 2 2-環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲 基)苯基]-磺醯基]乙基硫基]-0比淀-3-基]·乙酿胺 1 89 487.1 3 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟 甲基）苯基]-磺醯基]乙基硫 基]·ϋ比症-3·基]-乙酿胺 1 57 487 4 Ν-[2-[2-(苯績酿基)·乙基硫 基]-σ比喊-3-基]-苯甲酿胺 1 92 399.1 5 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]-〇比淀-3·基]-3，4·二氣本甲 醯胺 1 53 435.1 6 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)_乙基硫 基]·π比淀-3-基]-3-環己基-丙酿 胺 1 50 433.2 7 Ν-[2-[2·(苯磺醯基)-乙基硫 基] °比淀-3-基]_2_嗟吩-2-基· 乙醯胺 1 56 419 8 Ν-[2·[2-(苯磺醯基)-乙基硫 基]比啶-3-基]-2-(3,5-二曱基- 苯基)-丙酿胺 1 42 455.1 10 2-(4-甲氧基苯基）-Ν-[2 -[2·[[3-(三氟甲基)苯基]-磺醯 基]·乙基破基]·σ比淀-3-基]-乙 醯胺 9 83 511.1 11 2-(3-甲氧基苯基）-Ν-[2 -[2·[[3-(三氟甲基)-苯基]磺醯 基]•乙基硫基]比咬-3-基]-乙 醯胺 9 71 511.1 13 2-(4-羥基苯基）-N-[2 -[2-[[3-(三氟曱基)苯基]磺醯 基]-乙基硫基]-°比淀-3-基]-乙 醯胺 12 56 497.1 201038565 18 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基] 績酿基]乙基硫基]·π比淀-3-基]-噻吩-2-基-甲醯胺 14 58 473 19 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基] 續酿基]乙基硫基]0比淀_3· 基]-環己基甲醯胺 14 60 473.1 20 2_ 嗟吩-2-基-Ν_[2·[2_[[3-(二狀 甲基)苯基]硫基]乙基硫基]比 淀-3·基]·乙酸胺 21 72 455 22 2-喧吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(二取1 甲基)苯氧基]-乙基硫基]-吡啶 -3-基]-乙醯胺 21 63 439.1 23 2·嗟吩-2-基·Ν_[2·[3·[3_(二乳 甲基）苯基]•丙基硫基]吼啶 3-基]·乙酿胺 21 72 437.1 24 2-蔡·2_ 基·Ν-[2·[2·[[3·(二風甲 基)苯基]磺醯基]·乙基硫基]· u比淀_3_基]·乙酿胺 14 73 531.1 25 4-苯基_Ν·[2-[2-[[3_(三氟甲基） 苯基]續酿基]-乙基硫基]-°比淀 -3·基]· 丁醯胺 14 72 509.1 26 3·嘆吩-2-基·Ν-[2·[2·[3_(二乳 甲基）苯基]磺醯基]·乙基硫 基]比淀-3-基]-丙酿胺 14 57 501.1 27 3_苯基三氟甲基） 苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 •3-基]-丙酿胺 14 53 495.1 28 3-環戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比淀-3-基]·丙酿胺 14 75 487.1 29 2-環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲 基)苯基]硫基]-乙基硫基]-0比 淀-3-基]-乙縫胺 21 44 455.1 31 (E)-3-(4-氟苯基）-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基]乙基硫基]_σ比淀-3-基]丙 晞醯胺 14 63 511.1 61 201038565 33 N-[2-(3-苯基-丙基硫基)-°比啶 -3-基]-2-嗟吩-2-基-乙龜胺 21 62 369.1 35 6·氯-Ν·[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯 基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]•吡啶-3-甲醯胺 14 77 502 36 2·吼啶-4-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟 曱基）苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-吡啶-3-基]-乙醯胺 14 44 482.1 37 2-(3-羥基苯基）-Ν-[2-[2-[[3_(三氟甲基）苯基]磺醯 基]-乙基硫基]·°比淀_3·基]-乙 醯胺 12 58 497.1 38 Ν-[2·[2·[[3·(三氟甲基）苯基] 續龜基]-乙基硫基]·0比淀_3· 基]-四氫·°比喃_3_甲醯胺 14 65 475.1 39 2-四氮-η比喃-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯 基]-乙基硫基]-吼啶_3_基]-乙 醯胺 14 58 489.1 40 2-四氫 β比喃-4-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基）苯基]磺醯 基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯 胺 14 61 489.1 41 3-環己基-Ν-[2-[2_[[3-(三氟曱 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-°比淀-3_基]-丙酿胺 14 77 501.1 44 2-環己基-Ν-[2-(2·苯基硫基· 乙基硫基)吡啶-3-基]-乙醯胺 21 27 387.1 45 Ν-[2-(2-苯乳基乙基硫基)°比 違-3·基]-2_σ塞吩-2-基-乙酿胺 21 66 371.1 46 2· 口比淀 _3-基·Ν·[2·[2·[[3-(二氣 甲基）苯基]磺醯基]·乙基硫 基]-咐*咬-3-基]-乙驢胺 14 55 482.1 47 3-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基） 苯基]績酿基]-乙基硫基]比淀 -3-基]-苯甲醯胺 14 52 483.1 62 201038565 48 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基] 續酸基]-乙基硫基]-°比喊-3-基]四氮·σ比喃-2-甲酿胺 14 45 475.1 49 2-環庚基-Ν-[2·[2-[[3_(三氟甲 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比喊-3_基]·乙酿胺 14 64 501.1 52 2-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-Ν-[2-[2·[[3·(三氟甲基)苯 基]續酿基]-乙基硫基]比淀 3·基]·乙酿胺 14 58 535.1 53 2_羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基） 苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-苯甲醯胺 14 31 483.1 56 Ν·[4-甲基-2·[2·[[3-(三氟曱基） 苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3_基]-2-喧吩-2-基-乙酿胺 1 49 501.1 57 3-(1，2,3,4-四氫萘-2· 基)·Ν-[2_[2·[[3-(三氟甲基)苯 基]續·酿基]-乙基硫基]_ °比淀 -3-基]-丙酿胺 14 52 549.1 58 3-環庚基-Ν-[2·[2-[[3-(三氟甲 基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼淀-3·基]·丙酿胺 14 47 515.2 59 2-(苯並[b]噻吩-2-基)-Ν·[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯 基]橫驢基]-乙基硫基]-ϋ比淀 3·基]·乙酿胺 14 54 537.1 61 Ν-[2-[2-[(4-(氟苯基)硫基]-乙 基硫基]·«比啶-3-基]-3,3-二甲 基-丁醯胺 1 74 379.1 62 2-(5-雙環[2.2.1]庚基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-1〇比攻-3-基]·乙龜胺 14 55 499.1 63 Ν_[2·[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫 基]比淀-3_基]-3,3-二甲基丁 醯胺 1 35 363.1 63 201038565 64 3,4-二氟-N-[2-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙基硫基]-0比淀-3-基]-丁 醯胺 1 55 405.1 65 3,4-二氟-\-[2-[3-(4-氟苯基)_ 丙基硫基]比淀-3-基]-苯甲酿 胺 1 60 403.1 66 N-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫 基]比咬~3_基]·3,3-二甲基-丁 醯胺 1 48 361.2 67 2_環庚基-Ν-[2_[2-[(4-氟苯基） 磺醯基]-乙基硫表]-吡啶-3-基]-乙酿胺 14 18 451.1 68 2-環己基-2,2-二氣-Ν-[2-[2_[[3-(三氟甲基）苯基]磺 醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]- 乙醯胺 55 11 523.1 藥理試驗 使用一對電歷敏感之染劑之螢光測量法 將表現人類KCNQ2/3-通道之中國倉鼠卵巢(CHO)-Kl-細胞 於37°C下，5%二氧化碳(C02)及95%空氣濕度下以貼生之方式培 養於含有具10%小牛血清(FCS)(PANBi〇tech，例如3302-P270521) 之DMEM-高葡萄糖培·養基(Sigma Aldrich，D7777)或含10%小牛血 清(Invitrogen，#10270-106，經加熱去除活性)之MEM Alpha培養 基（1 X，液體，Invitrogen，#22571)之細胞培養瓶(例如，Nunc之 80平方公分TC瓶)中。 收集細胞進行測量之前，先將細胞以一 1 X不含Ca+2/Mg+2 之DPBS緩衝液（例如，Invitrogen ’ #14190-094)洗滌，之後以 Accutase 水解酶(PAA Laboratories，#L11-007)將細胞從細胞培養 瓶之瓶底分離(將細胞培養液與Accutase水解酶於37。(：培養15分 鐘）。將所得之細胞以一 CASY™細胞計數器(TCC型，Scharfe系 201038565 統)進行細胞數之測定’以便於接下來依據個別細胞株於濃度上最 適化之情況將20.000至30.000個細胞/孔^⑼微升所述之營養培 - 養基加至Coming TM CellBIND™型（淺式透明底部黑色之聚苯乙 . 缔微孔細胞培養盤，#3340)96孔之測量盤中。接著於無氣體之供 應下或於無空氣濕度之調節下將細胞於室溫下培養1小時，繼而 將細胞於37。(：下，5%二氧化碳(C02)及95%空氣濕度下培養24小 時。 由膜電位試驗套組(Red™ Bulk format part R8123 for FilPR， MDS Analytical Technologies™)配製對電壓敏感之螢光染劑，其方 ^ 法係將一膜電位試驗套組紅色組成份J瓶内之内容物溶解於200 毫升之細胞外緩衝溶液(ES-緩衝溶液、120 mM之氯化鈉、1 mM 之氯化鉀、ΙΟπιΜ之HEPES、2mM之氯化鈣、2mM之氯化鎂、 10 mM之葡萄糖；PH值7.4)中。於移除營養基之後，將細胞以200 微升之ES-緩衝溶液洗滌，接著將100微升前面所配製之染劑溶液 加至細胞中，之後將細胞於室溫及避光之下培養45分鐘。 螢光之測量係以 BMG Labtech FLUOstar™、BMG Labtech NOVOstar™ 或 BMG Labtech POLARstar™ 儀器（激發波長 525 O nm，發射波長560 nm，底部讀值模式)進行。經過以染劑培養之 後’將50微升所需要濃度之待測物質或50微升作為對照組之ES _ 緩衝溶劑加至該測量盤之個別小孔中，之後將其於室溫及避光之 , 下培養30分鐘。接著測量染劑之螢光強度5分鐘，並於設定不變 之=間點下測得每一小孔之勞光值R。緊接著於每-小孔中加入 15微升之100 mM氯化鉀溶液(末濃度為92 mM)。之後持續測量 螢光<變化，直至所有相關之測量值皆測得為止(測量時間主要為 5至30分鐘）。於加氯化鉀後之設定時間點測得螢光值F2，此係螢 光波峰出現之時間點。 65 201038565 計算時，將螢光強度F2與螢光強度F1進行比較，並由比較 之結果求得標的化合物對鉀離子通道之促效活性。！?2與Fl計算方 法如下： F2-F, Ρχ AF xl00 =——(%) F 進 為求得一物質係否具促效活性，可例如將义與對照組細胞之I F I F ^2K ~ FXK χΙΟΟ (%) 行比較。之測量方法係於反應混合物中，而非於待測物質中，僅 僅加入緩衝溶液，之後測定螢光強度值pik，接著如前述加入舞離子， 並測量螢光強度值F2k。之後如下計算F2k及Flk : 一物質對鉀離子通道之促效活性，若义大於時： AF、（AF、 F 、尸入 77 除比較义與 AF ~F 之外，亦可被斷定為標的化合物之促效作用者尚有 當標的化合物隨著劑量增加時，可觀察到f數值亦隨之增加。 EC5。-數值係藉，Prism “.o'軟體(Graphpad s〇ftware，所計 算 福馬林試驗小鼠 福馬林試驗(Dubisson，D.及 Dennis，S G, 1997, pain，4 i6i-m)為針騎性及慢性疼痛所設計之實驗模型。㈣性福 馬林注射於後爪侧後，於自由雌之實驗祕身上誘發出二階 段痛覺反應，其健由觀察三種彼此明顯不同之行為模式所吃 錄。該痛覺之反蘭以二賴之方式H第丨賴=立即 (時間持績至1G分鐘；出現爪抖動及添爪等動作），第2階段=遲 66 201038565 反應(經過一段休止期之後又再度出現爪抖動及舔爪等動作；時間 持續至60分鐘)。第1階段係以高度之脊髓痛覺輸入反映出末梢痛 覺感受!§·之直接刺激(急性疼痛階段）；第2階段係反映脊髓與末梢 ， 神經之過敏化現象(慢性疼痛階段）。於本文進行之試驗中’僅求出 慢性疼痛（第2階段)之數值。 福馬林以20微升之體積及1%之濃度以及以皮下之方式注 射每隻實驗動物之右後爪背侧。特殊之行為改變，如爪抬高、爪 抖動及舔爪等動作（分數3，Dubisson及Dennis, 1997)被觀察及記 〇 錄於福馬林注射後之21至24分中之觀察期間内。實驗動物於給 予試驗物質後之行為(n ==每種試驗物質劑量10隻實驗動物)與對 照組進行比較，其(η=1〇)僅注射不含試驗物質之溶液。 依據疼痛反應之量化，試驗物質於福馬林試驗中所呈現之 ^用可求出其嫌於賴組之變化百分比。εε>5。數值(ΕΕ>5。係有效 J量平均值）係藉由Litchfield及Wilcoxon之回歸分析法 Wllc〇xon> JJ- 1949* J· Pharmacol. Exp. Ther. 96, /斤计算。於褐馬林注射前試驗化合物施予之時間點於靜脈 /主射為5分鐘，於口服給藥方式為3〇分鐘。 67 201038565 藥理試驗數據 於表3中列出前述諸藥理試驗模型之結果。 表3 範例 號碼 螢光測量％療效（I/EC50， Retigabine= 100%) 螢光 測量 EC50 [nMl 螢光 測量 IC50 fnMl 福馬林試驗 小鼠IV作 用®劑量[毫 克/公斤】 1 172 95 2 142 27 3 164 31 87% (¾ 4.64 4 55 5 129 469 6 225 76 7 125 424 8 -68 322 9 -45 192 10 74 55 11 109 588 12 141 168 13 46 14 167 45 18 43 457 19 -43 20 97 180 21 152 83 68 201038565
    22 155 732 23 165 157 24 84 153 25 170 71 26 82 123 27 112 208 28 152 277 29 108 312 31 109 841 33 106 141 35 43 36 38 37 31 38 35 39 139 363 40 52 41 127 99 44 80 153 45 58 46 50 47 95 265 48 93 174 49 108 19 50 51 32 106 52 59 208 69 201038565 53 27,45 55 84,85 3600 56 98,1 348,5 57 134 56,5 58 167,4 47,5 59 138,55 925 60 101 1025 61 128,55 27,5 62 168,4 23,5 63 119 546 64 49 200 65 148 480 66 176 184 67 114 18 68 79 22 70 201038565 發明真利說明書 ”山ΐ修亡 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）S.. 補凡 ※申請案號：^ ί。7 ※申請日：n ※IPC分類： c〇7i^:r‘:. 一、 發明名稱：（中文/英文） 〈 c〇i〇 i[y〇-u 作為KCNQ2/3調節劑之被取代之2_巯基-3-胺基吡啶/^ : Substituierte 2-Mercapto-3-aminopyridine als KCNQ2/3 細祅 M/Wf Modulatoren /Wip 2%口 ,.: ❹ 二、 中文發明摘要： 糾ν γ/Ι 本發明係關於被取代之2-巯基-3-胺基吡啶、其等之製備方"'
    法、含該等化合物之藥品及該等化合物於製備藥品之使用。永1 n ^2〇〇6.〇：
    三、英文發明摘要： Die Erfindung betrifft substituierte 2-Mercapto-3 -aminopyridine, Yerfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln. 1 201038565 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式(I)之被取代之2-巯基-3-胺基吡啶，
    (1) 其中 u R1代表含1至6個碳原子之烷基，飽和或不飽和，未經取代或緩 取代一或數次；含3至10個碳原子之環烷基或雜環烷基，其等各 自為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次；芳香基或雜芳 香基，其等各自為飽和或不飽和’未經取代或經取代一或數次； 當R1代表雜環基時，則該雜環基與主要通式結構之鍵結係經由該 雜環基上之一碳原子達成； R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自為飽和或不飽和，未經取代 或經取代一或數次； 〇 Y係由一(CR9aR9b>、磺醯基、氧硫基、硫原子、氧原子、羰基等 構成之組群所選出； R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7"、R8a、R8b、R9a 及 R9b 彼此各自無 關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氰基； - 經基；三氟甲氧基；疏基；三氟曱硫基；胺基；含1至6個碳原 子之烷基(CWAlkyl);含1至6個碳原子之烷氧基; 含1至6個碳原子之烷羰基氧基(O-CpCO-Cw-Alkyl);含1至6個 碳原子之烷硫基(S-Cw-Alkyl);被一含1至6個碳原子之烷基取代 之胺基(NH(Ci_6_Alkyl));被二含1至6個碳原子之燒基取代之胺基 71 201038565 (l^C^Alkylh);被一含1至6個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-C^OK^-Alkyl);被二含1至6個碳原子之烷羰基取代之胺 基（I^CpCO-C^-Alkylh)或含1至6個碳原子之烷羰基 · (CbC^-CK-Alkyl)，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未 經取代或經取代一或數次；代表含3至7個碳原子之環烷基或雜 環基，其等各自為飽和或不飽和，分叉或未分叉，未經取代或經 取代一或數次； 其中R7a可與…形成一含3至7個碳原子之環烷基殘基，其可為 飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次； 其中「烷基被取代」係表示一或數個氫原子彼此各自無關地被氟、 氣、溴、碘等原子；硝基；三氟甲基；氯基；含1至8個碳原子 之烷基(Cw-Alkyl);含2至8個碳原子之雜烷基(C2.8-Heteroalkyl); 芳香基；雜芳香基；含3至10個碳原子之環烷基(C3.1(rCycloalkyl); 雜環基；經由含1至8個碳原子之烷基或含2至8個碳原子之雜 烷基所键結之芳香基、雜芳香基、含3至10個碳原子之環烷基 (C3-1(rCycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至8個碳原子之烷羰基 (CpcO-Q.rAlkyl);芳香羰基；雜芳香羰基；羧基；含1至8個碳 原子之烷基羧酸酯；芳香羧酸酯；雜芳香羧酸酯；醯胺基；被一 ◎ 含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(Q^C^NH-CM-Alkyl);被 二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基(Q^CON^-s-Alkylh); 被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳 — 香基取代之酿胺基；被二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8 、 個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基（C(=0)N (CwAlkylXAryl));被一含1至8個碳原子之烷基及一雜芳香基取 代之醯胺基(CpCOl^Cw-AlkylXHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳 香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基 72 201038565 (O-CWAlkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之坡基)(經基)氧 基(O-(CWAlkyl)-OH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳 - 原子之燒氧基)氧基(0-(Ci-8-Alkyl)-0-Ci_8-Alkyl)，苯甲乳基，^香 . 氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之燒羰氧基 (O-CbOKWAlkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基；胺基；被 一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NH-C^Alkyl);被二含1 至8個碳原子之烷基取代之胺基(i^C^Alkylh);被一含1至8個 碳原子之烷羰基取代之胺基(NH-CpCOCWAlkyl);被一含1至8 個碳原子之烷基及一含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 〇 (NKCu-AlkylH^C^C^Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷羰基 取代之胺基(^CpC^Cw-Alkyl^);被一芳香羰基取代之胺基；被 一雜芳香羰基取代之胺基；銥基；含1至8個碳原子之烷硫基 (S-C^-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲硫基；芳香基硫基；雜芳香基硫 基；含1至8個碳原子之烷基磺醯基(SpC^CM-Alkyl);芳香基績 醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯基；含1至8個破原子之烷氧 基磺醯基(SpC^O-Cw-Alkyl);芳香氧基磺醯基；雜芳香氧基磺醯 基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之績醯胺基 (SpOVNH-Cw-Alkyl);被一芳香基取代之磺醯胺基；及被一含1 至8個碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基 (S(=0)2-NH-Q.8-Heteroaryl)等殘基取代。 其中「雜環基被取代」及「環烷基被取代」係表示一或數個氫原 子彼此各自無關地被氟、氣、溴、破等原子；硝基；三氟甲基； 氰基；含1至8個碳原子之燒基(Cy-Alkyl);含2至8個碳原子之 雜燒基(C^-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至1〇個碳原子 之環烷基(C^o-Cycloalkyl);雜環基；經由含1至8個破原子之烷 基或含2至8個碳原子之雜烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基、含3 73 201038565 至10個碳原子之環烷基(C3_1(rCycloalkyl)或雜環基；醛基；含1至 8個碳原予之烷羰基(c(=〇)_Cl_rAlkyl);芳香羰基；雜芳香藏基； 叛基；含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(CXK^O-C^-Alkyl);芳香 叛酸酯；雜芳香幾酸酯；醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基 取代之醯胺基(CPCONH-CM-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷 基取代之醯胺基(CpCONp^-Alkylh);被一芳香基取代之醯胺 基；被二芳香基取代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基；被 二雜芳香基取代之醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一芳 香基取代之醯胺基(CH^NCCyAlkyl) (Aryl));被一含1至8個碳 原子之烷基及一雜芳香基取代之醯胺基 (CbCON^-rAlkyDCHeteroaryl));被一雜芳香基及一芳香基取代之 醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基(0-Q.s-Alkyl);三氟甲 氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(幾基)氧基(0·(α8-Α11ίγ1)-0Η); (含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳原子之烷氧基)氧基 (CHCWAlkylHMVrAlkyl);苯曱氧基；芳香氧基；雜芳香氧基； 含1至8個碳原子之烷羰氧基(O-Q^fw-Alkyl);芳香基羰氧基； 雜芳香基羰氧基；胺基；被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺 基(NH-Cw-Alkyl);被二含1至8個碳原子之燒基取代之胺基 O^C^-Alkylh);被一含1至8個碳原子之燒羰基取代之胺基 (NH_C(=0)CWAlkyl);被一含1至8個碳原子之燒基及一含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基⑺(Ci-8_Alkyi)_c(=0)Cl_8_Alkyl);被 二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基㈣匸卜0) Cl-8_Alky1)2); 被一芳香談基取代之胺基，被一雜方香幾基取代之胺基，酸基， 含1至8個碳原子之炫*硫基(S_Ci-rAlkyl)，二氣甲硫基’苯甲基硫 基；芳香基硫基；雜芳香基硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯 基(S(=0)2a8-Alkyl);芳香基績醯基；雜芳香基績酿基；經基績酿 74 201038565 基；含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(S(=〇)2〇_Ci 8_Alkyl);芳香 氧基續酿基；雜芳香氧基績酿基；被一含1至8個碳原子之健基 取代之續酸胺基(S(=0)2-NH-Ci.8_Alkyl);被一芳香基取代之橫龜胺 . 基(S(=〇)2_NH-Aryl);及被一含1至8個碳原予之雜芳香基取代之 確酸胺基(S(=0)2-NH-Ci.8-Heteroaryl)等殘基取代。 其中「芳香基被取代」及「雜芳香基被取代」係表示一或數個氫 原子彼此各自無關地被氣、氯、漠、破等原子；硝基；三氣甲基； 氰基；含1至8個碳原子之燒基；或含2至8個碳原子之雜燒基 (C^-Heteroalkyl);芳香基；雜芳香基；含3至1〇個碳原子之環烷 基(Q-nrCycloalkyl);雜環基；經由含1至8個碳原子之烷基或含2 至8個碳原子之雜燒基所键結之芳香基、雜芳香基、含3至1〇個 碳原子之環燒基(C3_1(rCycloalkyl)或雜環基；搭基；含1至8個碳 原子之烷羰基(CPCOCM-Alkyl);芳香羰基；雜芳香羰基；羧基； 含1至8個碳原子之烷基羧酸酯(CpCOO-C^Alkyl);芳香羧酸酯； 雜芳香羧酸酯；醯胺基；甲基醯胺基(C(=0)NH-CH3);乙基醯胺基 (C(=0)NH-C2H5);被二含1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基 (CpOMCWAlkylh);被一芳香基取代之醯胺基；被二芳香基取 Ο 代之醯胺基；被一雜芳香基取代之醯胺基；被二雜芳香基取代之 醯胺基；被一含1至8個碳原子之烷基及一芳香基取代之醯胺基 ' (CbCONCCw-Alkyl) (Aiyl));被一含1至8個碳原子之烷基及一雜 . 芳香基取代之醯胺基(CbOMC^AlkylXHeteroaryl));被一雜芳香 '基及一芳香基取代之醯胺基；羥基；含1至8個碳原子之烷氧基 (O-CWAlkyl);三氟甲氧基；（含1至8個碳原子之烷基)(經基)氧 基(CHCM-AlkyU-OH);(含1至8個碳原子之烷基)(含1至8個碳 原子之烷氧基)氧基(CKCwAlkylKKWAlkyl);苯甲氧基；芳香 氧基；雜芳香氧基；含1至8個碳原子之烷羰氧基 75 201038565 (O-CpCO-Ci-rAlkyl);芳香基羰氧基；雜芳香基羰氧基 (0-C(=0)Heteroaryl);胺基；被一含1至8個碳原子之燒基取代之 胺基(NH-C^-Alkyl);被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (N^CwAlkyl^);被一含1至8個碳原子之垸羰基取代之胺基 (NH-CpC^Ci-rAlkyl);被一含1至8個碳原子之烷基及一含1至8 個碳原子之烷羰基取代之胺基O^CwAlkylVCpcOC^Alkyl);被 二含1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基(i^CpC^Cw-Alkylh); 被一芳香羰基取代之胺基；被一雜芳香羰基取代之胺基；鲸基； 含1至8個碳原子之烷硫基(S-Cu-Alkyl);三氟甲硫基；苯甲基硫 基；芳香基硫基；雜芳香基硫基；含1至8個碳原子之烷基磺醯 基(SpO^Ci-s-Alkyl);芳香基績醯基；雜芳香基磺醯基；羥基磺醯 基；含1至8個碳原子之烷氧基磺醯基(SCO^O-CwAlkyl);芳香 氧基磺醯基；雜芳香氧基磺醯基；被一含1至8個碳原子之烷基 取代之確酿胺基(S(=0)2-NH-Ci_8-Alkyl);被一芳香基取代之績醯胺 基；及被一含1至8個碳原子之雜芳香基取代之磺醯胺基 (S(=0)rNH-Ci.8-Heteroaryl)等殘基取代。 以自由之化合物或於生理上可被接受之酸或鹼之鹽類為形式。 2.根據申請專利範圍第1項被取代之胺基吡啶，其特徵為，殘基Ri 代表苯基、°比啶基或噻吩基，其等各自為未經取代或被一或數個 彼此各自無關地由氟、氯、溴、破等原子、硝基、三氟甲基、氰 基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、二級_丁基、 三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CHfF3)、乙疏基、丙酿基、叛基、甲 酯基、乙酯基、醯胺基、被二甲基取代之醯胺基、被二乙基取代 之醯胺基、被一甲基取代之醯胺基'被一乙基取代之醯胺基、被 一甲基及一乙基取代醯胺基、羥基(OH)、甲氧基、乙氧基、甲氧 基乙氧基(0-(CH2)r0-CH3)、羥基乙氧基(〇-(CH2)2-OH)、三氟甲氧 76 201038565 基、甲基羰氧基、乙基羰氧基、NRaRb，其中Ra及Rb彼此各自無 關地由氫原子、甲基、乙基、甲氧基乙基((CH2)2_0_CH3)J5L經基乙 - 基((CH2)2-〇H)等殘基構成之組群所選出’或Ra及Rb及其等鍵結之 . 氮原子形成一吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或嗎啉基；被一甲 基羰基取代之胺基、被一乙基羰基取代之胺基、酸基、三氟甲硫 基、曱硫基、乙硫基、經基績醯基、甲氧基確醯基、苯甲基、苯 基、吡啶基等殘基構成之組群所選出之取代基取代一或數次，其 中苯甲基、苯基、吡啶基各自為未經取代或被一、二或三個彼此 各自無關地由氟、氣、溴、碘等原子、氰基、甲基、乙基、三氟 ® 甲基、羥基、甲氧基及三氟甲氧基等殘基構成之組群所選出之取 代基取代一次、二或三次。 3.根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代胺基η比喊，其特 徵為，殘基R1代表苯基、D比啶基或噻吩基，其等各自為未經取 代或被一、二或三個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、乙醯基、羥基(OH)、甲氧 基、甲氧基乙氧基(0-(CH2)2-0-CH3)、三氟甲氧基、甲基羰氧基、 胺基、被一甲基羰基取代之胺基、被二甲基取代之胺基、嗎啉基、 〇 甲硫基、三氟甲硫基、苯甲基及苯基等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一次、二或三次。 4.根據申請專利範圍第1項至第3項其中一項所述之被取代之胺基 吼啶，其特徵為，殘基R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自為未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等原子、 硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、三 氟甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl)、羧基、三氟甲基、 胺基、被一含1至8個碳原子之燒基取代之胺基(NH(Ci.8-Alkyl))、 被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基O^C^-Alkyl^)、豉基、 77 201038565 含1至8個碳原子之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯 基、苯甲基、苯基、吡啶基及噻吩基等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一或數次，其中苯甲基、苯基、β比啶基及噻吩基可各 自為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘等 原子、硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、 三氟曱氧基、含1至8個碳原子之烷基(Ci-8-Alkyl)、羧基、三氟甲 基、胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (N^C^-Alkyl))、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (Nds-Alkylh)、鲸基、含1至8個碳原子之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、 三氟甲硫基、羥基磺醯基等殘基構成之組群所選出之取代基取代 一或數次。 5.根據申請專利範圍第1項至第4項其中一項所述之被取代之胺基 批啶，其特徵為，殘基R2代表芳香基或雜芳香基，其等各自為未 經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氯、溴、蛾等原子、 硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Q-8-Alkyl)、三 氟甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl)、羧基、三氟甲基、 胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(NI^Cw-Alkyl))、 被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基(^(Cw-Alkyl^)、鲸基、 含1至8個碳原子之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、三氟甲硫基、羥基磺醯 基、苯甲基、苯基、吼啶基及噻吩基等殘基構成之組群所選出之 取代基取代一或數次，其中苯甲基、苯基、°比啶基及噻吩基可各 自為未經取代或被一或數個彼此各自無關地由氟、氣、溴、蛾等 原子、硝基、氰基、羥基、含1至8個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、 三氟甲氧基、含1至8個碳原子之烷基(Cw-Alkyl)、羧基、三氟甲 基、胺基、被一含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 (N^C^Alkyl))、被二含1至8個碳原子之烷基取代之胺基 78 201038565 WCwAlkylh)、巯基、含1至8個碳原子之燒硫基(s_Ci rAlkyl)、 三氟甲硫基、羥基磺醯基等殘基構成之組群所選出之取代基取代 - 一或數次。 • 6·根據申請專利範圍第1項至第5項其中一項所述之被取代之胺基 0比淀’其特徵為’ R7a、C、R8a、R8b、R9a及R9b等殘基彼此各自 無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基(CHzCF3)、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含1至4 個碳原子之烷基(C^-Alkyl)、含1至4個碳原子之烷氧基 (O-Cw-Alkyl)、羥基含1至4個碳原子之烷氧基(0_CM_Alkyl_0H)、 ® 甲氧基含1至4個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl-O-CHD、被一含1 至4個碳原子之烷基取代之胺基(NH-C^Alkyl)、被二含1至4個 碳原子之烷基取代之胺基(ISKCwAlkylh)，其等各自為飽和或不飽 和’分叉或未分叉，未經取代或被一或數個彼此各自無關由氟、 氯、溴、碘等原子、含1至4個碳原子之烷基(c^-Alkyl)、羥基及 含1至4個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)等殘基構成之組群所選出 之取代基取代一或數次。 7·根據申請專利範圍第1項至第6項其中一項所述之被取代之胺基 〇 °比啶，其特徵為，殘基尺〜與…形成一含6個環元之環烷基殘基， 其可為飽和或不飽和，未經取代或經取代一或數次。 、 8.根據申請專利範圍第1項至第7項其中一項所述之被取代之胺基 ”比淀，其特徵為，m代表〇或1。 r 9. 根據申請專利範圍第1項至第8項其中一項所述之被取代之胺基 吡啶，其特徵為，Y代表一(CR9aR9b)-。 10. 根據申請專利範圍第1項至第8項其中一項所述之被取代之胺基 咐•啶，其特徵為’ R3、R4及R5等殘基彼此各自無關地代表氫、氟、 氯、溴、碘等原子、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 79 201038565 龜基、三氟甲硫基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、二級_ 丁基、三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級_丁氧基、三級_丁氧基、甲氧基 乙氧基(0_(CH2)2-〇-Methyl)、羥基乙氧基(〇-(CH2)2-OH)、甲基羰氧 基、乙基羰氧基、甲硫基、乙硫基、環丙基、環丁基、NRaRb，其 中Ra及Rb彼此各自無關地由氫原子、曱基、乙基、甲氧基乙基 ((CHA-O-Methyl)及羥基乙基((CH2)2-OH)、乙醯基、丙醯基等殘基 構成之組群所選出，或Ra及Rb及其等鍵結之氮原子形成一吡咯烷 基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或嗎啉基。 11. 根據申請專利範圍第1項至第10項其中一項所述之被取代之胺基 吡啶，其特徵為， m代表數字〇，且R1代表芳香基或雜芳香基； m代表數字1，且R1代表噻吩基、苯基、含3至8個碳原子之烷 基殘基，其等可各自為飽和或不飽和，未經取代或被取代一或數 次；或代表單環或雙環之含3至8個碳原子之環烷基殘基，其等 可各自為飽和或不飽和(但非芳香烴），未經取代或被取代一或數 次； m代表數字2，且R1代表苯基、環烷基或烷基。 12. 根據申請專利範圍第1項至第11項其中一項所述之胺基吡啶，其 等係選自於該組群，其包含： 1 N-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基ρ比啶-3-基]-2-環己基-己醯胺； 2 2_環己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]乙基硫基]』比啶 -3-基]-乙醯胺； 3 2·噻吩-2-基·Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-卩比 咬_3·基]乙酿胺， 4 Ν-[2-[2-(苯磺醯基)-乙基硫基]比啶-3-基]苯甲醯胺； 201038565 5 Ν·[2-[2-(苯橫酿基)-乙基硫基]-1°比症·3·基]-3,4-二氣-苯甲酿胺， 6 Ν·[2-[2-(本確酿基)-乙基硫基]·σ比淀-3-基]-3·ί幕己基丙酿胺， ‘ 7 Ν-[2·[2-(苯續酸基)·乙基硫基]·σ比症-3-基]-2·嗟吩-2-基-乙酿胺， • 8 Ν-[2_[2_(苯磺醯基)·乙基硫基ρ比啶·3·基]·2-(3, 5-二甲苯基)·丙 醯胺； 9 2-(2-甲氧基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-17比淀-3-基]乙酿胺； 10 2-(4-甲氧基苯基)-Ν-[2·[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-11比淀-3-基]乙酿胺， ® 11 2-(3-甲氧基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]·β比淀·3·基]-乙酿胺， 12 2-(2-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺； 13 2-(4-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比淀-3·基]•乙酿胺， 14 2-環戊基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶 -3-基]-乙酿胺， Q 18 Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]·"比啶各基]噻 吩-2-甲醯胺； 19 Ν_[2_[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3-基]-環 V ’ 己基曱醯胺； r 20 2-嘆吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(二氣甲基)苯基]硫基]•乙基硫基]比淀 -3-基]-乙酿胺， 21 Ν-[2-(2·苯基硫基乙基硫基)σ比咬-3-基]-2-嗔吩_2-基乙酿胺， 22 2-噻吩-2-基-Ν·[2-[2_[[3-(三氟甲基)·苯氧基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-乙酿胺； 81 201038565 23 2-嗟吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3·(二氣甲基)本基]-丙基硫基]-π比淀-3-基]-乙醯胺； 24 2-萘-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]•乙基硫基]比啶 -3-基]-乙酿胺， 25 4-苯基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]^比啶-3-基]-丁醯胺； 26 3-噻吩-2-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-咐 淀-3·基]-丙酿胺， 27 3-苯基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-丙醯胺； 28 3-環戊基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]•乙基硫基]•吼啶 •3-基]-丙酿胺， 29 2-環己基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]比啶-3-基]-乙醯胺； 31 (Ε)-3-(4-氟苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-π比淀-3-基]-丙烯醯胺； 33 Ν-[2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基-乙醯胺； 35 6-氣-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-吡啶-3-甲醯胺； 36 2·"比啶-4-基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比 啶-3-基]-乙醯胺； 37 2-(3-羥基苯基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-0比淀-3-基]-乙酸胺， 38 Ν-[2·[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-四 氫-吡喃-3-甲醯胺； 39 2-四氫比喃-2-基-Ν_[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 82 201038565 基]-0比!^_3·基]乙酸胺， 40 2-四風-ff比喃_4_基_Ν·[2·[2_[[3_(二氣甲基)本基]續龜基]-乙基硫 ， 基]-σ比淀·3_基]•乙酿胺， ， 41 3-環己基·Ν-[2·[2·[[3·(三氟甲基)苯基]磺醯基]乙基硫基]•«比啶 -3-基]-丙酸胺， 44 2-環己基-Ν·[2-(2-苯基硫基乙基硫基户比啶-3·基]-乙醯胺； 45 Ν-[2-(2•私乳基-乙基硫基)°比淀-3-基]-2-嗔吩-2-基乙酿胺， 46 2-吼啶-3-基·Ν·[2·[2-[[3·(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼 啶_3-基]-乙醯胺； ^ 47 3-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3- 基]-苯甲醯胺； 48 Ν-[2-[2-[[3-(三氟曱基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-四 氫吡喃-2-甲醯胺； 49 2-環庚基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]^比啶 -3-基]乙赌胺， 50 4-氟-2-甲氧基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]•苯甲醯胺； Q 51 4-氟-2-羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼 啶_3_基]-苯甲醯胺； 52 2-(1，2,3,4-四氫-萘-2-基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙 % 基硫基]_Β比淀-3-基]乙酿胺， 53 2•羥基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]-吼啶-3-基]-苯甲醯胺； 55 2-(3-氧基-環己基)-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-®比淀-3-基]-乙酿胺， 56 Ν-[4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比啶-3- 83 201038565 基]-2-隹吩-2·基·乙醯胺； 57 3_(1，2,3,4-四氫-萘_2_基)_Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]-乙 基硫基]比啶基]-丙醯胺； 58 3-環庚基-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]_乙基硫基]比啶 -3-基]-丙酿胺； 59 2-(苯並[b]噻吩_2_基)_Ν_[2·[2_[[3-(三氟甲基)苯基]績醯基]-乙基 硫基]-吡啶-3-基]-乙醯胺； 6〇 2·吡啶-2-基·Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫基]比 喊_3_基]-乙酿胺； 61 Ν_[2·[2_[(4-(氟苯基)硫基]-乙基硫基]吼啶-3-基]_3,3_二甲基·丁 醯胺； 622-(5-雙環[2.2.1]庚基)_Ν_[2_[2-[[3_(三氟甲基)苯 基]橫驢 基]-乙基硫基]比咬_3_基]-乙醯胺； 63Ν·[2_[2·(4·氟-苯氧基)_乙基硫基]_〇比啶_3_基]-3,3-二甲基-丁龜 胺； 64 3,4-二氟4[2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫基]』比啶_3-基]-丁醯胺； 65 3,4-二氟界[2-[3-(4_氟苯基)-丙基硫基]-吼啶-3-基]-苯甲醯胺； 66 N-[2-[3_(4·氟苯基)_丙基硫基]吼啶·3_基]-3,3-二甲基-丁醯胺； 仍2-環庚基-Ν-[2-[2-[(4-氟苯基)績醯基]乙基硫基]』比啶-3·基]•乙 醯胺； 68 2-環己基-2,2-二氟-Ν-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-乙基硫 基]-0比咬-3-基]乙殖胺， 或其等生理上可被接受之鹽類。 13. —種藥品，其含至少一根據申請專利範圍第1項至第12項其中 一項所述之被取代之胺基°比咬’ 其形式為一種單獨之立體異構物或其混合物，其等之自由化合物 84 201038565 及/或其等於生理上可被接受之鹽類，及於必要時適用之加劑及/ 或輔助劑及/或於必要時其他之主成分。 • I4. 一種使用至少一根據申請專利範圍第1項至第12項其中一項所 • 述之被取代之胺基吡啶， 其各自之形式為一單獨之立體異構物或其混合物，其等之自由化 合物及/或其等於生理上可被接受之鹽類，以製備一藥品用於治療 疼痛、癲痛、尿失禁、焦慮狀態、成瘾症、躁鬱症、雙階段障礙 症、偏頭痛、認知之病症、與肌張力不全症相關之不自主運動及 /或尿失禁。 15. —種根據申請專利範圍第1項至第12項其中一項所述之被取代 之胺基比啶，其形式為一種單獨之鏡像異構物或其混合物，其等 之自由化合物及/或其等於生理上可被接受之鹽類，用於治療疼 痛、癲癇、尿失禁、焦慮狀態'成瘾症、躁鬱症、雙階段障礙症、 偏頭痛、認知之病症、與肌張力不全症相關之不自主運動及/或尿 失禁。 〇 85 201038565 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發 明特徵的化學式：
    (1) 2
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