ES2298819T3 - Derivados de indano como agonistas de receptor muscarinico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que Q, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR 1 y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH y el resto ¿Q=X¿ representa ¿S¿ para formar un anillo de tiofeno; R 1 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; R 2 se selecciona del grupo constituido por halógeno; alcoxilo C1-C4; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano; trifluorometilo; piridinilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; R 3a es un radical de fórmula (Ver fórmula) en la que: X¿ se selecciona del grupo constituido por alcanodiilo C1-C4 y (Ver fórmula) Y¿ se selecciona del grupo constituido por O y S; y Z¿ se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyen-tes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; p es cero o uno; q es cero o uno; con la condición de que cuando p es cero, q sea cero; R 3b se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4 y bencilo; o R 3a y R 3b se toman junto con el nitrógeno con el que están unidos para formar un heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; R 4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y flúor; R 5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; m es uno o dos; n es uno o dos; o sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo; en el que el término heteroarilo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que el término heterociclo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Description
Derivados de indano como agonistas de receptor
muscarínico.
La presente invención se refiere al campo de la
química orgánica y farmacéutica y proporciona compuestos que son
activos en los receptores muscarínicos.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas muscarínicos. Más específicamente, los compuestos de la
presente invención son agonistas selectivos del receptor muscarínico
M-1. Como tales, son útiles para tratar una
variedad de trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas
corporales. Estos trastornos incluyen trastornos cognitivos, TDAH,
obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosis incluyendo esquizofrenia
y para el alivio de la presión intraocular tal como la que se
encuentra en el glaucoma.
Se describe que ciertos compuestos de tipo
indano son útiles para tratar afecciones asociadas con el mal
funcionamiento del sistema colinérgico muscarínico en las
publicaciones PCT números WO 97/25983, publicada el 24 de julio de
1997; WO 99/04778, publicado el 4 de febrero de 1999; y WO
03/027061, publicado el 3 de abril de 2003.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I:
en la
que
- \quad
- Q, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR^{1} y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH y el resto "Q=X" representa "S" para formar un anillo de tiofeno;
- \quad
- R^{1} se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo constituido por halógeno; alcoxilo C_{1}-C_{4}; alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; ciano; trifluorometilo; piridinilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{3a} es un radical de fórmula
(Z')-(Y')_{q}-(X')_{p}
- \quad
- en la que
- \quad
- X' se selecciona del grupo constituido por alcanodiilo C_{1}-C_{4} y
- \quad
- Y' se selecciona del grupo constituido por O y S; y
- \quad
- Z' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- p es cero o uno;
- \quad
- q es cero o uno;
- \quad
- con la condición de que cuando p es cero, q sea cero;
- \quad
- R^{3b} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo;
- \quad
- o R^{3a} y R^{3b} se toman junto con el nitrógeno con el que están unidos para formar un heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} ;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y flúor;
- \quad
- R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- m es uno o dos;
- \quad
- n es uno o dos;
- \quad
- o sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos ;
en los que el término heteroarilo
se refiere a un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable
que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
y
en los que el término heterociclo se refiere a
un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene
desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de fórmula
I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Dado que los compuestos de fórmula I son
agonistas del receptor muscarínico M-1, los
compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una
variedad de trastornos asociados con los receptores muscarínicos,
incluyendo: trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo
relacionado con la edad, disfunción cognitiva leve, disfunción
cognitiva asociada con esquizofrenia y disfunción cognitiva inducida
por quimioterapia), TDAH, trastornos del estado de ánimo
(incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en
particular esquizofrenia), demencia (incluyendo la enfermedad de
Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia
que carece de histología característica), enfermedad de Parkinson y
corea de Huntington. También, los presentes compuestos son útiles
para tratar la colitis crónica, incluyendo La enfermedad de Crohn.
Adicionalmente, los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento del dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico),
xerostomía (sequedad de boca), enfermedad con cuerpos de Lewy
(incluyendo enfermedad difusa con cuerpos de Lewy), afasia
(incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria) y
síndromes hipotensivos.
En otra realización, la presente invención
provee el uso de un compuesto de fórmula I o una composición
farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos asociados con los receptores
muscarínicos. La presente invención también proporciona un compuesto
de fórmula I para su uso en terapia.
La presente invención proporciona adicionalmente
compuestos seleccionados de:
(R)-(6-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(4-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido 3-fluorobifenil-4-
carboxílico;
carboxílico;
(R)-(6-((2-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-1,3-oxazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-feniltien-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(bencimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenil-1,3-tiazol-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(2-fenilfuran-5-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenilfuran-2-il)metilamino)metil)-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-(4-fluorofenil)furan-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
y
(R)-(6-((benzotiofen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico.
Tal como se usa en el presente documento, los
siguientes términos/expresiones tienen los significados
indicados:
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.
La expresión "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de
alquilo lineal o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos
de carbono, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo y t-butilo. La expresión
"alcanodiilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un
alcanodiilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde uno hasta
cuatro átomos de carbono en total, cuyos ejemplos incluyen
metileno, etileno, tetrametileno,
1-metilpropano-1,3-diilo,
2-metilpropano-1,3-diilo
y butano-2,3-diilo. La expresión
"cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y ciclooctilo.
La expresión "alcoxilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de
alquilo lineal o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos
de carbono unidos a un átomo de oxígeno, cuyos ejemplos incluyen
metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
iso-propoxilo, n-butoxilo,
iso-butoxilo, sec-butoxilo y
t-butoxilo.
El término "heteroarilo" se toma para que
signifique un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable
que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de
heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
piridazinilo, furilo y tienilo. Grupos heteroarilo preferidos son
tienilo, piridinilo y furilo.
El término "heterociclo" se toma para que
signifique un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que
contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de
heterociclo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofurilo y morfolino.
Los compuestos de la presente invención forman
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una
amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las
sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la
química farmacéutica. Tales sales también son parte de esta
invención. Una "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se
forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como se
conoce bien en la técnica. Tales sales incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of
Pharmaceutical Science, 66, págs. 2-19 (1977), que
conoce el experto. Los ácidos inorgánicos típicos usados para
formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico y
pirofosfórico. También pueden usarse sales derivadas de ácidos
orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos,
ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e
hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos
alifáticos y aromáticos. Por tanto, tales sales farmacéuticamente
aceptable incluyen cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato,
fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato,
clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato,
fenilbutirato, \alpha-hidroxibutirato,
butin-1,4-dicarboxilato,
hexin-1,4-dicarboxilato, caprato,
caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato,
heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato,
malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, oxalato,
ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato,
salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencensulfonato,
p-bromobencensulfonato, clorobencensulfonato,
etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato,
metilsulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
naftalen-1,5-sulfonato,
p-toluensulfonato, xilensulfonato y tartrato.
La presente invención incluye los
estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I. En el
presente documento, se usan las designaciones de
Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y
la designación cis y trans de la estereoquímica relativa para hacer
referencia a isómeros y estereoquímica relativa específicos.
Como con cualquier grupo de compuestos
farmacéuticamente activos, se prefieren algunos grupos en su
aplicación en el uso final. Los siguientes párrafos definen clases
preferidas.
- a)
- Cuando R^{4} no es hidrógeno, se prefieren los compuestos que tienen estereoquímica trans en las posiciones 1 y 2.
- b)
- Cuando R^{4} no es hidrógeno, se prefieren más los compuestos que tienen la estereoquímica trans en las posiciones 1 y 2 mostrada a continuación.
- c)
- R^{5} es hidrógeno.
- d)
- R^{4} es hidroxilo.
- e)
- m es uno.
- f)
- R^{5} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo y m es uno.
- g)
- Q, X, Y y Z son cada uno CR^{1} con la condición de que al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH.
- h)
- R^{1} es hidrógeno.
- i)
- R^{1} es halógeno.
- j)
- R^{1} es flúor.
- k)
- Q, X, Y y Z son cada uno CH.
- l)
- Uno de Q, X, Y y Z es CF y los otros son CH.
- m)
- Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH.
- o)
- R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano.
- p)
- R^{2} es fenilo.
- q)
- radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4} y p es uno.
- r)
- radical R^{3a} en el que Y' es O y q es uno.
- s)
- radical R^{3a} en el que Y' es S y q es uno.
- t)
- radical R^{3a} en el que Z' es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro.
- u)
- radical R^{3a} en el que Z' es alquilo C_{1}-C_{4}.
- v)
- radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}, Y' es O, Z' es alquilo C_{1}-C_{4}, p es uno y q es uno.
- w)
- radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}, Y' es S, Z' es alquilo C_{1}-C_{4}, p es uno y q es uno.
- x)
- radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}; Y' es O; Z es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; p es uno; y q es uno.
- y)
- radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}; Y' es S; Z' es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; p es uno; y q es uno.
- z)
- R^{3b} es hidrógeno.
- aa)
- R^{3b} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- bb)
- n es uno.
Pueden combinarse los párrafos anteriores para
definir clases preferidas adicionales de compuestos.
Un experto en la técnica apreciará que puede
variar el orden particular de las etapas dependiendo del compuesto
particular que esté sintetizándose, el compuesto de partida y la
labilidad relativa de los restos sustituidos. Los compuestos de la
presente invención pueden prepararse mediante una variedad de
procedimientos, algunos de los cuales se ilustran a
continuación.
Esquema
A
En el esquema A, etapa a, se resuelve el
compuesto de fórmula (1) dando un compuesto de fórmula (2)
sustancialmente puro. El compuesto de fórmula (1) se prepara
fácilmente mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en
la técnica, tales como los que se encuentran en las publicaciones
PCT números WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997; y WO
99/04778, publicada el 4 de febrero de 1999. Tal como se usa en el
presente documento, la expresión "sustancialmente puro" se
refiere a la pureza enantiomérica. Puede introducirse
convenientemente la estereoquímica deseada en los compuestos de
fórmula I finales en el esquema A, etapa a, mediante la resolución
de compuestos de fórmula (1). El tratamiento adicional de los
compuestos de fórmula (1) resueltos, mediante las etapas b, c, d,
e, f, g y la etapa h opcional, descritas más adelante, dará como
resultados compuestos de fórmula I sustancialmente puros. Pueden
prepararse compuestos de fórmula I sustancialmente puros que son
enantioméricamente puros en más del 80%, preferiblemente más del
90%, más preferiblemente más del 95%, lo más preferiblemente más
del 97%. El compuesto de fórmula (1) puede resolverse mediante
cromatografía quiral o cristalización fraccionada de sales de
adición de ácido diastereoméricas. Se espera que una amplia variedad
de tales sales sean adecuadas para este fin. En la práctica, se ha
encontrado que los isómeros del ácido mandélico son particularmente
útiles.
Por ejemplo, se pone en contacto el compuesto de
fórmula (1) con el ácido seleccionado. Generalmente, pueden usarse
desde aproximadamente 0,4 equivalentes molares hasta un gran exceso
del ácido seleccionado, prefiriéndose aproximadamente de 0,4
equivalentes molares a 1,5 equivalentes molares y prefiriéndose más
aproximadamente de 0,5 equivalentes molares a 1,1 equivalentes
molares. Normalmente, la resolución se lleva a cabo cristalizando
la sal de adición de ácido en una disolución. En particular, son
útiles disolventes tales como alcoholes inferiores, incluyendo
metanol. Puede ser ventajoso usar pequeñas cantidades de agua con
el/los disolvente(s) seleccionado(s) con el fin de
llevar a cabo la resolución en un volumen razonable. También puede
ser ventajoso el uso de un antidisolvente. Tal como se usa en el
presente documento, el término "antidisolvente" se refiere a un
disolvente en que la sal es significativamente menos soluble en
comparación con el/los otro(s) disolvente(s)
seleccionado(s). Preferiblemente, cuando se usa un
antidisolvente, es miscible con el/los otro(s)
disolvente(s) seleccionado(s). Los antidisolventes
adecuados incluyen éteres, tales como dietil éter y metil
t-butil éter y acetatos de alquilo inferior, tales
como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo,
acetato de propilo, acetato de iso-butilo, acetato
de sec-butilo, acetato de butilo, acetato de amilo y
acetato de iso-amilo y alcanos, tales como pentano,
hexano, heptano y ciclohexano. Cuando se usa la mezcla racémica,
debe tenerse cuidado al usar un antidisolvente para evitar la
cristalización de la sal de la sal diastereomérica no deseada.
Normalmente, se lleva a cabo la cristalización a
temperaturas iniciales de aproximadamente 40ºC hasta la temperatura
de reflujo del/de los disolvente(s) seleccionado(s).
Entonces se enfría la mezcla dando la sal. Puede ser ventajosa la
siembra. Preferiblemente, se enfría lentamente la disolución de
cristalización. De la forma más conveniente, la cristalización se
enfría hasta temperaturas de la temperatura ambiente a
aproximadamente -20ºC. La sal puede recogerse usando técnicas que
se conocen bien en la técnica, incluyendo filtración, decantación,
centrifugación, evaporación y secado. Puede usarse el compuesto de
fórmula (2) directamente como la sal de adición de ácido del ácido
seleccionado. Como alternativa, antes del uso puede aislarse el
compuesto de fórmula (2) como otra sal de adición de ácido tras un
intercambio de ácido o puede aislarse como la base mediante
extracción en condiciones básicas tal como se conoce bien y aprecia
en la técnica.
Tal como resulta evidente para un experto en la
técnica, el compuesto de fórmula (2) representado es de
configuración trans en las posiciones 1 y 2 del núcleo de indano.
Se preparan fácilmente compuestos cis a partir de tales compuestos
trans mediante protección de la amina, inversión del centro con
hidroxilo, seguido por desprotección según sea necesario. Existen
numerosos procedimientos que permiten inversiones de centros con
hidroxilo, tales como mediante la reacción de Mitsunobu con ácidos
carboxílicos adecuados, incluyendo ácido acético y ácido benzoico,
seguido por hidrólisis. Como alternativa, puede nitrarse
selectivamente un amino-indanol resuelto
apropiadamente para producir un compuesto de fórmula (2). Por
ejemplo, puede introducirse el amino-indanol
resuelto en un agente de nitración, tal como ácido nítrico o nitrato
de sodio. Esta reacción puede realizarse en presencia de un ácido
fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico.
Posteriormente, puede neutralizarse la reacción con una base
apropiada tal como hidróxido de sodio. Se conocen bien en la técnica
procedimientos de nitración; véase, por ejemplo, Organic Chemistry,
Morrison & Boyd, 5ª Ed (Allyn & Bacon, Inc.).
El esquema de reacción A, etapa b, representa la
formación de un compuesto de fórmula (3). Se entiende que el
compuesto de fórmula (3) puede ser uno en el que R es un grupo según
se desee en el producto final de fórmula I según lo definido
anteriormente. También puede combinarse R con el carbonilo para
formar un grupo protector, tal como t-BOC, que
puede eliminarse más tarde, antes de la incorporación de un grupo R,
según se desee, en el producto final de fórmula I. Se conoce bien y
se aprecia en la técnica la selección y el uso de grupos
protectores adecuados (Protecting Groups in Organic Synthesis,
Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por ejemplo, cuando R es un grupo según se desee
en el producto final, se lleva a cabo la reacción de acoplamiento
representada en la etapa b usando el ácido apropiado o haluro de
ácido derivado del mismo. Los ácidos apropiados incluyen diversos
ácidos benzoicos sustituidos y los haluros de ácido, haluros de
ácido y heteroaril-ácidos y diversos haluros de ácido y ácidos
biaril-carboxílicos.
Los ejemplos incluyen ácido bifenilcarboxílico y
ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico.
Por ejemplo, se pone en contacto el compuesto de
fórmula (2) con un ácido apropiado dando un compuesto de fórmula
(3). Tales reacciones de acoplamiento son comunes en la síntesis de
péptidos y pueden emplearse los procedimientos sintéticos usados en
ella. Por ejemplo, pueden usarse reactivos de acoplamiento bien
conocidos, tales como carbodiimidas y reactivos unidos a resina con
o sin el uso de aditivos bien conocidos tales como
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol, etc. para facilitar esta
acilación. La reacción se realiza convencionalmente en un diluyente
polar aprótico inerte tal como dimetilformamida (DMF), cloruro de
metileno (diclorometano), cloroformo, acetonitrilo y
tetrahidrofurano (THF). Normalmente, se lleva a cabo la reacción a
temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC y
normalmente requiere desde aproximadamente 1 hora hasta
aproximadamente 24 horas. Tras la finalización de la reacción, se
recupera el producto de fórmula (3) mediante procedimientos
convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración y cristalización.
Como alternativa, por ejemplo, se pone en
contacto el compuesto de fórmula (2) con un haluro de ácido de un
ácido apropiado dando un compuesto de fórmula (3). Tales haluros de
ácido están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente a
partir de los ácidos correspondientes mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica, tales como mediante la acción de
tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, o
cloruro de oxalilo, con o sin una pequeña cantidad de
dimetilformamida, en un disolvente inerte tal como, tolueno, cloruro
de metileno o cloroformo; a temperaturas desde aproximadamente
0-80ºC. Normalmente, se lleva a cabo la reacción
durante un periodo de tiempo que oscila entre 1 hora y 24 horas. El
haluro de ácido puede aislarse y purificarse o a menudo puede
usarse directamente, es decir, con o sin aislamiento y/o
purificación. Las reacciones de acoplamiento generalmente usan una
base adecuada para eliminar el ácido generado durante la reacción.
Las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y similares. La reacción se realiza
convencionalmente en un disolvente tal como cloruro de metileno,
cloroformo y tetrahidrofurano, o en condiciones de
Schotten-Baumann en una mezcla de disolventes tal
como cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno y agua.
Normalmente, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo a
temperaturas desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC
y normalmente requiere desde aproximadamente 1 hora hasta
aproximadamente 24 horas. Con la finalización de la reacción, se
recupera el producto de fórmula (3) mediante procedimientos
convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía,
filtración, trituración y cristalización.
El esquema de reacción A, etapa c, representa la
reducción de un grupo nitro dando un compuesto de fórmula (4).
Pueden llevarse a cabo tales reducciones mediante una variedad de
procedimientos que se conocen bien en la técnica.
Por ejemplo, puede hidrogenarse un compuesto de
fórmula (3) sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono,
dando un compuesto de fórmula (4). Generalmente, se llevan a cabo
tales hidrogenaciones en un disolvente y una variedad de
disolventes son adecuados, por Ejemplo metanol, etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano o acetato de etilo o mezclas de los mismos. Puede
realizarse la hidrogenación a una presión de hidrógeno inicial de
20-180 psi (137-1241 kPa).
Normalmente, se lleva a cabo la reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC. La reacción normalmente
requiere de 1 hora a 3 días. El producto puede aislarse y
purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales
como filtración, extracción, evaporación, trituración,
precipitación, cromatografía y recristalización.
El esquema de reacción A, etapa d, representa la
conversión del grupo amina en un grupo halógeno tal como yodo.
Puede lograrse la conversión de anilinas en haluros de arilo, por
ejemplo, a través de diazotación con ácido nitroso o nitrito de
isoamilo, seguido por tratamiento con reactivos tales como
diyodometano o yodo, según lo descrito en Larock, Comprehensive
Organic Transformations, págs. 345-47 (1989).
El esquema de reacción A, etapa e, representa la
formación de un compuesto de formula (6). Pueden convertirse los
haluros de arilo en aldehídos mediante procedimientos tales como
acoplamientos catalizados por metal de transición con monóxido de
carbono, según lo descrito en Larock, Comprehensive Organic
Transformations, págs. 678-79 (1989).
El esquema de reacción A, etapa f, representa la
formación de un compuesto de formula (7). Se conoce bien la
conversión de un aldehído en una amina y se aprecia en la técnica.
Por ejemplo, pueden convertirse los aldehídos en aminas mediante
tratamiento con una amina y un agente reductor, según lo descrito en
Larock, Comprehensive Organic Transformations, págs.
421-28 (1989).
Un experto en la técnica apreciará que puede
variarse la manera y el orden particular de las etapas. Por ejemplo,
cuando se combina R con el carbonilo para formar un grupo protector
en la etapa b, puede desprotegerse un compuesto de formula (5) y
pueden seguirse las etapas e y f para proporcionar un compuesto de
fórmula I. Como alternativa, cuando R es un grupo según se desee en
el producto final de fórmula I, puede convertirse un compuesto de
formula (5) en un compuesto de formula (7) cuando R^{3a} y
R^{3b} son ambos hidrógeno, entonces pueden sustituirse en la
amina para proporcionar un compuesto de fórmula I.
Algunos compuestos de fórmula I son productos
intermedios para otros compuestos finales de fórmula I. Por
ejemplo, cuando R^{2} es yodo, puede usarse otro reactivo, por
ejemplo, 2-(tributilestannil)tiofeno o
2-(tributilestannil)piridina, para desplazar el yodo como
grupo saliente y sustituir un grupo R^{2} diferente según se desee
en el producto final.
En el esquema A, etapa g opcional, no mostrada,
se forma una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I
usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales
de adición de ácido se conoce bien y se aprecia en la técnica.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4}
es hidrógeno se preparan a partir de compuestos de fórmula (3) o a
partir de compuestos de fórmula (2) con amina protegida mediante
desoxigenación. Se llevan a cabo fácilmente tales reacciones de
desoxigenación usando procedimientos bien conocidos en la técnica,
descritos, por ejemplo, por Larock, Comprehensive Organic
Transformations, págs. 44-52 (1999).
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos y preparaciones.
Los términos usados en los ejemplos y
preparaciones tienen sus significados normales a menos que se
designen de otro modo. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados
Celsius; "M" se refiere a molar o molaridad; "mmol" se
refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos;
"ml" se refiere a mililitro o mililitros; "pf" se refiere
a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio, etc. En la RMN de ^{1}H, se
facilitan todos los desplazamientos químicos en 8, a menos que se
indique de otro modo.
Procedimiento
A
Se combinan 4-bromobenzoato de
metilo (1,0 g, 4,65 mmoles), ácido
2-clorofenilborónico (799 mg, 5,1 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (51 mg, 0,46 mmoles) y carbonato de
sodio (1,5 g, 13,9 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) y agua (2,0
ml) con agitación. Se purga la mezcla de reacción con argón, se
añade trifenilfosfina (61 mg, 0,23 mmoles) y se purga de nuevo con
argón. Se pone la reacción sellada en un baño de aceite mantenido a
80ºC y se deja agitar durante 1 hora. Se enfría la reacción hasta
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a
través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante
cromatografía en columna de resolución rápida produce éster
metílico del ácido
2'-clorobifenil-4-carboxílico
como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en
tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido
de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante
15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl
conc. y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del
disolvente produce 762 mg (67%) del compuesto del título. EM (m/e):
231,1 (M^{-}).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según se describió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se combinan éster metílico del ácido
5-cloropirazin-2-carboxílico
(626 mg, 3,64 mmoles), ácido fenilborónico (666 mg, 5,45 mmoles),
fluoruro de cesio (55 mg, 0,36 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (964 mg,
9,09 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) y agua (5 ml) con
agitación. Se pone la mezcla de reacción heterogénea, abierta al
aire, en un baño de aceite mantenido a 80ºC. Tras 5 minutos de
calentamiento, se añade Pd(OAc)_{2} (81 mg 0,36
mmoles) en una porción y se agita hasta que la reacción se vuelve de
color negro. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se
diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto
de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica
con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de
resolución rápida produce éster metílico del ácido
2-fenilpirimidin-5-carboxílico
como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en
tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido
de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante
15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl
conc. y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del
disolvente produce 63 mg (8%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (dimetilsulfóxido): 9,37 (s, 1H), 9,21 (s, 1H),
8,23-8,21 (m, 2H), 7,57-7,77 (m,
3H).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según se describió anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Se combinan ácido
3,4-difluorobencenborónico (1,0 g, 5,2 mmoles),
4-bromobenzoato de metilo (0,241 g, 1,73 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (0,019 g, 0,086 mmoles), bromuro de
tetrabutilamonio (0,111 g, 0,345 mmoles) y fosfato de potasio
(0,733 g, 3,454 mmoles). Se purga el recipiente de reacción con
argón y se añade dimetilformamida anhidra (20 ml) a la mezcla de
reacción. Se calienta el recipiente de reacción sellado hasta 120ºC
con agitación hasta la finalización. Se enfría la reacción hasta
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a
través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante
cromatografía en columna de resolución rápida produce éster
metílico del ácido
3',4'-difluorobifenil-4-carboxílico
como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en dioxano
(45 ml) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio acuoso 1
M. Se calienta el recipiente de reacción hasta 60ºC con agitación
hasta la finalización. Se elimina el disolvente mediante
evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con
ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora proporcionando 0,048 g
(12%) del compuesto del título. EM (m/e): 235 (M^{+}).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según se describió anteriormente.
Procedimiento
D
Se combinan
1-yodo-2,4,6-trimetilbenceno
(2,966 g, 12,05 mmoles), ácido
4-carboxifenilborónico (1,0 g, 6,026 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (0,0067 g, 0,005 mmoles), bromuro de
tetrabutilamonio (0,388 g, 1,2055 mmoles) y fosfato de potasio
(2,557 g, 12,05 mmoles). Se purga el recipiente de reacción con
argón y se añade dimetilformamida anhidra (20 ml) a la mezcla de
reacción. Se calienta el recipiente de reacción sellado hasta 120ºC
con agitación hasta la finalización según se determina mediante
CCF. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se
añade yoduro de metilo (1,0 ml, 36,63 mmoles) a la mezcla de
reacción con agitación continua hasta la finalización. Se diluye la
reacción con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto
de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica
con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora.
La purificación mediante cromatografía en columna de resolución
rápida produce éster metílico del ácido
2',4',6'-trimetilbifenil-4-carboxílico
como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en dioxano
(45 ml) y agua (5 ml) que contiene 5 eq. de LiOH con agitación a
60ºC. Tras la finalización, se evapora el disolvente, se acidifica
la mezcla de reacción con ácido clorhídrico y se extrae con acetato
de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se evapora proporcionando 0,023 g (16%) del compuesto del
título. EM (m/e): 239,1 (M^{-}).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según se describió anteriormente.
Procedimiento
E
Se combinan ácido
4-carbometoxifenilborónico (1,021 g, 5,67 mmoles),
1-bromo-2,4-difluorobenceno
(1,000 g, 5,181 mmoles.), Pd(OAc)_{2} (0,113 g,
0,50 mmoles), trifenilfosfina (0,149 g, 0,505 mmoles) y carbonato
de sodio (1,664 g, 0,568 mmoles). Se purga el recipiente de reacción
con argón. Se añade dimetilformamida (20 ml) y agua (2,0 ml) con
agitación. Se pone la reacción sellada en un baño de aceite a 80ºC y
se deja agitar durante 24 horas. Se enfría la reacción hasta
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a
través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante
cromatografía en columna de resolución rápida produce éster
metílico del ácido
2',4'-difluorobifenil-4-carboxílico
como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en dioxano
(5 ml) y se añade hidróxido de sodio 5 M (1 ml). Se agita
vigorosamente a 50ºC durante 15 horas. Tras la finalización, se
acidifica la reacción con HCl conc. y se extrae con acetato de
etilo. La evaporación del disolvente produce 300 mg (24,7%) del
compuesto del título. EM (m/e): 233,0 (M).
Procedimiento
F
Se disuelve éster metílico del ácido
6-cloropiridin-3-carboxílico
(6,86 g, 40 mmoles) en tolueno (100 ml) y se calienta hasta 90ºC.
Se añade oxibromuro de fósforo (25 g, 87 mmoles) en varias porciones
y se continúa el calentamiento durante 3 horas. Se enfría la
reacción hasta temperatura ambiente y se vierte sobre agua con
hielo. Se extrae la reacción con acetato de etilo y se lava de nuevo
la fase orgánica con agua, luego con hidrogenocarbonato de sodio.
Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio,
se filtran y se evaporan dando un sólido naranja (8,1 g, 94%) que
es una mezcla 8:1 de éster metílico del ácido
6-bromopiridin-3-carboxílico:éster
metílico del ácido
6-cloromopiridin-3-carboxílico
mediante RMN de ^{1}H.
Se combinan la mezcla obtenida anteriormente
(0,225 g, 1,04 mmoles) con hexametildiestaño (0,375 g, 1,15 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (21 mg, 0,09 mmoles) y trifenilfosfina
(25 mg, 0,09 mmoles) en tolueno (5 ml). Se purga con N_{2} y se
agita a 80ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción hasta
temperatura ambiente. Se añade una disolución de
1-bromo-2,6-difluorobenceno
(250 mg, 1,29 mmoles) en tolueno (1 ml) seguido por
Pd(OAc)_{2} (21 mg, 0,09 mmoles) y trifenilfosfina
(25 mg, 0,09 mmoles). Se purga con N_{2} y se agita a 80ºC durante
otras 18 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente y se purifica mediante cromatografía en
columna (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) dando 50 mg
(rendimiento del 20%) de éster etílico del ácido
6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-carboxílico.
Se hidroliza el éster con una disolución de hidróxido de sodio 1 N
(0,22 ml, 0,22 mmoles) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente
durante 3 días. Se eliminan los componentes volátiles a vacío y se
combina el residuo con una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se
recoge el sólido blanco mediante filtración, se lava con agua y se
seca a vacío dando 30 mg (rendimiento del 63%) del compuesto del
título. EM (m/e): 235,9 (MH^{+}).
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Procedimiento
G
Se combinan
2-fluoro-4-bromobenzoato
de metilo (1,25 g, 5,36 mmoles), ácido fenilborónico (1,30 g, 10,72
mmoles) y CsF (2,02 g, 13,40 mmoles) en dimetilformamida (25 ml) y
agua (3,0 ml) con agitación. Se pone la mezcla de reacción
heterogénea abierta al aire en un baño de aceite mantenido a 80ºC.
Tras 5 minutos de calentamiento, se añade
Pd(OAc)_{2} (120 mg, 0,536 mmoles) en una porción y
se agita hasta que la reacción se vuelve de color negro. Se enfría
la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de
etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato
de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación
mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce
éster metílico del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
como un sólido. Se disuelve el éster purificado en tetrahidrofurano
(0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio 1 M. Se
agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la
finalización, se acidifica la reacción con HCl conc. y se extrae
con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 965 mg
(84%) del compuesto del título. EM (m/e): 214,9 (M^{-}).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según se describió anteriormente.
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Procedimiento
H
Se disuelve 2,6-difluoropiridina
(5,0 ml, 5,51 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se
enfría hasta -40ºC. Se añade una disolución de
fenil-litio (1,8 M en hexanos, 30,6 ml) gota a gota
durante 5 minutos. Se agita la reacción de color púrpura resultante
a -40ºC durante 30 minutos y se lleva hasta temperatura ambiente.
Se extingue la reacción con agua y se extrae la disolución con
acetato de etilo varias veces. Se combinan los extractos orgánicos,
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan sobre
gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna de
resolución rápida produce 1,0 g (12%) de
2-fluoro-6-fenilpiridina
como un aceite amarillo.
Se enfría una disolución de LDA (3,46 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (6 ml) hasta -78ºC. Se canula la
2-fluoro-6-fenilpiridina
en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) hasta la disolución de LDA
enfriada. Se agita a -78ºC durante 30 minutos, entonces se burbujea
gas de dióxido de carbono a través de la disolución durante 10
minutos. Se deja llegar la reacción hasta temperatura ambiente y se
purga con argón. Se extrae la reacción con hidróxido de sodio 1 M y
se desecha la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa con HCl
conc. y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora proporcionando el
compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (405 mg,
65%). EM (m/e): 216,1 (M^{-}).
\newpage
Procedimiento
J
Se combinan
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(0,863 ml, 7,50 mmoles) y ácido fenilborónico (1,22 g, 10,00 mmoles)
y se someten a las condiciones descritas en el procedimiento G
proporcionando 1,3 g de 3,5-difluorobifenilo.
Se disuelve 3,5-difluorobifenilo
bruto (1,3 g, 6,83 mmoles) en tetrahidrofurano (14 ml) y se enfría
hasta -78ºC. Se prepara LiTMP a partir de la adición de BuLi
(disol. 1,6 M en hexanos, 5,33 ml) a tetrametilpiperidina (1,4 ml,
1,25 equiv.) a -78ºC en tetrahidrofurano (14 ml). Se canula el LiTMP
enfriado hacia el 3,5-difluorobifenilo enfriado y
se agita la reacción a -78ºC durante 1 hora. Se burbujea gas de
dióxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos, se
calienta la reacción hasta temperatura ambiente, se vierte en 50 ml
de hidróxido de sodio 1 M y se extrae con 50 ml acetato de etilo.
Se desecha la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa restante
con HCl conc. y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora
dando 1,22 g del compuesto del título como un sólido blanco (77%).
EM (m/e): 233,1 (M^{-}).
Procedimiento
K
Se combinan
4-bromo-2-fluorobenzoato
de metilo (3,66 g, 15,75 mmoles),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolanilo
(5,0 g, 19,68 mmoles) y acetato de potasio (4,63 g, 47,19 mmoles)
en dimetilsulfóxido (40 ml) y se purga la disolución con argón. Se
añade
PdCl_{2}(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)_{2}
(10% molar, 1,35 g) y se purga de nuevo la disolución con argón. Se
calienta la reacción hasta 80ºC durante 3 horas y se enfría hasta
temperatura ambiente. Se lava la reacción con agua y se extrae con
acetato de etilo y se concentra. Se redisuelve el aceite negro
resultante en acetato de etilo:hexanos 1:2, se filtra a través de un
lecho corto de gel de sílice y se concentra. Se obtiene éster
metílico del ácido
2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
como un aceite amarillo.
Se disuelve el aceite amarillo resultante en
acetona (100 ml) y se combina con NaIO_{4} (10,1 g, 47,25 mmoles),
NH_{4}OAc (3,63 g, 47,25 mmoles) y agua (50 ml) a temperatura
ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se
transfiere a un embudo de decantación y se extrae con acetato de
etilo varias veces. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran proporcionando 3,0
g de ácido
3-fluoro-4-carbometoxibencenborónico
como un sólido blanquecino.
Se acoplan el ácido borónico obtenido
anteriormente (800 mg, 4,04 mmoles) y
2,6-difluorobromobenceno (1,17 g, 6,06 mmoles)
según el procedimiento descrito en el procedimiento G dando 380 mg
del compuesto del título. EM (m/e): 251,1 (M^{-}).
Procedimiento
L
Se disuelve
6-fenilpiridazin-3-ol
(5,0 g, 29,06 mmoles) en tolueno (100 ml) y se calienta hasta 90ºC.
Se añade oxibromuro de fósforo (25 g, 87,19 mmoles) en varias
porciones y se calienta la reacción durante 30 minutos. Se enfría
la disolución amarilla resultante hasta temperatura ambiente, se
vierte sobre agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se
lavan adicionalmente las fases orgánicas con agua e hidróxido de
sodio 1 M, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan dando un sólido amarillo. La recristalización en
CHCl_{3} proporciona 2,17 g de
3-bromo-6-fenilpiridazina.
Se combina
3-bromo-6-fenilpiridazina
(1,0 g, 4,25 mmoles) con dimetilformamida (5 ml), MeOH (5 ml),
trietilamina (1,18 ml, 8,50 mmoles) y Pd(OAc)_{2}
(76 mg, 0,33 mmoles) y se evacua la mezcla. Se añade
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(235 mg, 0,42 mmoles) y se evacua de nuevo la reacción. Se burbujea
gas de dióxido de carbono a través de la disolución durante 5
minutos y se pone la reacción a 50 psi (345 kPa) de dióxido de
carbono. Se calienta la disolución resultante a 50ºC durante 18
horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye
con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora sobre gel de
sílice y se somete a cromatografía en columna de resolución
rápida.
La hidrólisis usando las condiciones expuestas
en el procedimiento A proporciona 80 mg del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
8,18-8,15 (m, 2H), 8,0 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
7,56-7,55 (m, 3H).
Procedimiento
M
Se combinan éster metílico del ácido
6-bromopiridin-3-carboxílico
(1,03 g, 4,78 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico
(1,88 g, 13,41 mmoles) y fluoruro de cesio (2,55 g, 16,78 mmoles) en
dimetilformamida (25 ml) y agua (4 ml) con agitación. Se pone la
mezcla de reacción heterogénea, abierta al aire, en un baño de
aceite mantenido a 80º C. Tras 5 minutos de calentamiento, se añade
Pd(OAc)_{2} (150 mg, 0,67 mmoles) en una porción.
Tras 17 horas, se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se
diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto
de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica
con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de
resolución rápida produce éster metílico del ácido
6-(4-fluorofenil)piridin-3-carboxílico
como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en
tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido
de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante
15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl
conc. y se recoge el precipitado blanco mediante filtración. El
secado a vacío produce 385 mg (37%) del compuesto. EM (m/e): 218,1
(MH^{+}).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente
según se describió anteriormente.
Procedimiento
N
Se combinan éster metílico del ácido
6-bromopiridin-3-carboxílico
(387 mg, 1,79 mmoles), ácido
4-fluoro-2-metilfenilborónico
(338 mg, 2,19 mmoles), Pd(OAc)_{2} (40 mg, 0,18
mmoles), fluoruro de cesio (27 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de
sodio (570 mg, 5,38 mmoles) en dimetilformamida (6 ml) y agua (6 ml)
con agitación. Se purga la mezcla de reacción con N_{2}, se añade
trifenilfosfina (47 mg, 0,18 mmoles) y se purga de nuevo con
N_{2}. Se pone la reacción sellada en un baño de aceite mantenido
a 80ºC y se deja agitar durante 17 horas. Se enfría la reacción
hasta temperatura ambiente y se hace pasar a través de un lecho
corto de gel de sílice. Se lava la columna con diclorometano (100
ml) seguido por metanol acuoso (100 ml, 3 de metanol/1 de agua). Se
reducen las fracciones combinadas a vacío y se suspende el sólido
residual en agua (10 ml). Se filtra para eliminar un sólido negro y
se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH 4.
Se forma un precipitado blanco que se recoge mediante filtración y
se seca dando 306 mg (74%) del compuesto del título. EM (m/e):
231,9 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según se describió anteriormente.
Preparación
1-1
Se suspende hidruro de sodio (138 mg, 5,46
mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) y se enfría hasta 0ºC en un baño
de hielo. Se añade éster terc-butílico del ácido
(2-mercaptoetil)carbámico (0,461 ml, 2,73
mmoles) gota a gota durante 5 minutos. Se agita la reacción durante
30 minutos, se añade 2,6-difluoropiridina (0,495 ml,
0,546 mmoles), se retira el baño de hielo y se agita otra hora. Se
vuelve a enfriar la reacción y se extingue con agua. Se extrae con
hexanos/acetato de etilo 1/1. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora. Se realiza una cromatografía
en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexanos). Se
disuelve el aceite naranja resultante en ácido trifluoroacético (3
ml) y se agita durante 15 minutos. Se concentra la reacción con una
corriente de nitrógeno seco, se redisuelve en cloruro de metileno
seco y se evapora dando 120 mg del compuesto del título como un
aceite naranja. RMN de ^{1}H (d MeOH): 7,70 (m, 1H), 7,22 (m,
1H), 6,78 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,34 (m, 2H).
Preparación
2-1
Se combinan
5-fenilfuran-2-carbaldehído
(808 mg, 4,69 mmoles), metanol (2,0 ml) y nitrometano (1,13 ml) y
se enfría. Se añade una combinación de 0,20 ml de hidróxido de sodio
1 M y 0,70 ml de agua a la reacción. Se agita la reacción durante
15 minutos, se diluye con agua (5 ml), se añade 1,0 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se agita durante otras 20 horas. Se
extrae la reacción con acetato de etilo, se seca la fase orgánica,
se filtra y se evapora proporcionando 1,14 g de
2-(2-nitrovinil)-5-fenilfurano
como un aceite marrón que puede usarse sin purificación adicional.
MH^{+} 216,0
Se enfría hidruro de litio y aluminio (21 ml,
una disolución 1,0 M en éter) hasta 0ºC y se añade
2-(2-nitrovinil)-5-fenilfurano
(760 mg, 3,53 mmoles en 5 ml de éter). Se agita la reacción hasta
temperatura ambiente durante 15 horas. Se vuelve a enfriar la
reacción hasta 0ºC y se extingue con 0,80 ml de agua, seguido por
0,80 ml hidróxido de sodio 1 M y 0,80 ml de agua (x3). Se diluye la
reacción con tetrahidrofurano adicional y se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se filtra y se seca sobre sulfato de sodio
y se filtra de nuevo. Se concentra y se realiza una cromatografía
en columna de resolución rápida (cloruro de metileno, MeOH,
NH_{4}OH) dando 134 mg (rendimiento del 20%) del compuesto del
título como un aceite marrón. MH^{+} 188,0.
Preparación
3-1
Se disuelve 4-fenilimidazol
(1,0075 g, 6,99 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y se añade gota
a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%) (366,4 mg, 9,16
mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras 1,5 horas, se calienta
la reacción hasta reflujo y se deja agitar durante 2 horas. Se
enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se extingue la
reacción mediante la adición de una disolución de
N-(2-bromometil)ftalimida (1,8649 g, 7,34
mmoles) gota a gota en 10 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la
reacción hasta reflujo y se deja agitar durante otras 18 horas. Se
añade agua a la reacción y se elimina el tetrahidrofurano a vacío.
Se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la
fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el
disolvente a vacío proporcionando 2,0513 g de material bruto. Se
realiza una cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2%/CHCl_{3})
obteniéndose 182,4 mg de
2-(2-(4-fenil-imidazol-1-il)-etil)-isoindol-1,3-diona
(8%). EM (m/e): 318,0 (M+1).
Se disuelve este material (182,4 mg, 0,575
mmoles) en 10 ml de etanol absoluto. Se añade hidrato de hidrazina
(575,7 mg, 11,5 mmoles) a la mezcla de reacción y se calienta la
reacción hasta reflujo. Tras 4 horas, se enfría la reacción. Se
filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se
reparte el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se extrae la
fase acuosa con cloruro de metileno (2X). Se seca la fase orgánica
con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a
vacío proporcionando 59,3 mg del compuesto del título (rendimiento
del 55%). EM (m/e): 188,0 (M+1).
Preparación
4-1
Se disuelve cloruro de benzoílo (6,82 g, 48,51
mmoles) en 20 ml dioxano y se añade gota a gota a una mezcla a
reflujo de hidrazida oxámica (5,00 g, 48,51 mmoles) e
hidrogenocarbonato de sodio (4,08 g, 48,67 mmoles) en 200 ml de
dioxano. Se deja agitar la reacción a reflujo durante 4 horas y se
filtra caliente. Se concentra el filtrado a vacío proporcionando
9,89 g de un sólido blanco. Se recristaliza este sólido en agua
proporcionando 4,4058 g de
2-(N'-benzoil-hidrazino)-2-oxo-acetamida.
EM (m/e): 206,1(M-1). Se suspende este
material (1,1113 g, 5,36 mmoles) en 25 ml de POCl_{3} y se
calienta la mezcla de reacción hasta 100ºC durante 3 horas. Se
enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se elimina el
disolvente a vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se
añade lentamente a una disolución enfriada con hielo de
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Se seca la fase
orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el
disolvente a vacío proporcionando 574,7 mg de material bruto. Se
realiza una cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3} al 100%)
obteniéndose 241,0 mg de
5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-carbonitrilo
(26%). EM (m/e): 171 (M). Se reduce este material (104,8 mg, 0,612
mmoles) disolviéndolo en una mezcla de 10 ml de etanol absoluto/1 ml
de HCl concentrado/51,5 mg de Pd (negro) y exponiéndolo a 1 atm de
H_{2} durante 2,5 horas. Se filtra la reacción sobre una capa de
Celite y se concentra el filtrado a vacío. Se reparte el residuo
entre cloruro de metileno y agua. Se separa y se basifica la fase
acuosa con hidróxido de sodio 5 N y se extrae la fase acuosa con
cloruro de metileno (3X). Se seca la fase orgánica combinada con
sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío
proporcionando 28,2 mg del producto del título (rendimiento del
26%). EM (m/e): 176,0 (M+1).
Preparación
5-1
Se disuelve 2-fenilimidazol
(1,0892 g, 7,55 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida y se añade gota
a gota a una suspensión de NaH (al 60%) (400,5 mg, 10,01 mmoles) en
10 ml de dimetilformamida. Tras 1 hora, se calienta la reacción
hasta 70ºC y se deja agitar durante 2 horas. Se añade una disolución
de N-(2-bromometil)ftalimida (1,8649 g, 7,34
mmoles) gota a gota en 5 ml de dimetilformamida. Se deja agitar la
reacción durante otras 48 horas. Se extingue la reacción con agua y
se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y
se lava con salmuera (3X). Se seca la fase orgánica con sulfato de
magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío
proporcionando 2,1776 g de material bruto. Se realiza una
cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1%/CHCl_{3}) obteniéndose
90,1 mg de
2-(2-(2-fenilimidazol-1-il)etil)isoindol-1,3-diona.
EM (m/e): 318,0 (M+1).
Se disuelve este material (90,1 mg, 0,284
mmoles) en 10 ml de etanol absoluto. Se añade hidrato de hidrazina
(284,3 mg, 5,68 mmoles) a la mezcla de reacción y se calienta la
reacción hasta reflujo. Tras 17 horas, se enfría la reacción. Se
filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se
reparte el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se extrae la
fase acuosa con cloruro de metileno (2X). Se seca la fase orgánica
con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a
vacío proporcionando 59,3 mg del producto del título (24%). EM
(m/e): 188,0 (M+1).
Preparación
6-1
Se pone a reflujo una mezcla de sal del ácido
bromhídrico de (2-bromoetil)metilamina (500
mg, 2,28 mmoles), 4-fluorobencenotiol (0,243 ml,
2,28 mmoles) y t-butóxido de potasio (512 mg, 4,56
mmoles) en acetonitrilo (10 ml) durante 17 horas. Se elimina el
disolvente a vacío y se disuelve el residuo en éter y una disolución
de hidróxido de sodio 5 N. Se extrae la fase orgánica con una
disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se neutraliza la fase acuosa
ácida con una disolución de hidróxido de sodio 5 N y se extrae dos
veces con éter. Se secan los extractos de éter combinados sobre
sulfato de magnesio y se reducen a vacío dando 260 mg del compuesto
del título como un aceite.
Las preparaciones
6-2 y 6-3 se preparan esencialmente
como
6-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7-1
Se disuelve
2-(3-hidroxipropil)isoindol-1,3-diona
(2 g, 9,74 mmoles, 1 eq.) en 40 ml de diclorometano bajo N_{2}.
Se añade ácido sulfúrico (780 \mul) y se enfría la mezcla de
reacción hasta -5ºC. Se condensa gas de isobutileno para dar un
líquido usando un dedo frío a -78ºC cargado con hielo seco y
acetona. Se añaden aproximadamente 20 ml del líquido condensado a
la mezcla de reacción y se calienta lentamente la disolución hasta
temperatura ambiente durante la noche mientras se agita. Se añade
hidrogenocarbonato de sodio acuoso, saturado a la mezcla de
reacción y se extrae el producto en la fase orgánica. Se lava la
fase orgánica separada con agua y se seca sobre sulfato de magnesio
dando 1,969 g (rendimiento del 77%) de
2-(3-terc-butoxipropil)isoindol-1,3-diona
como un aceite incoloro.
Se añaden 100 ml de etanol a
2-(3-terc-butoxipropil)isoindol-1,3-diona
(1,969 g, 7,535 mmoles, 1 eq.) bajo N_{2}. Se añade hidrazina
(2,4 g, 75,35 mmoles, 10 eq.) a la mezcla de reacción y se calienta
hasta 60ºC durante la noche. Se enfría la reacción hasta 0ºC y se
elimina por filtración el subproducto de ftalhidrazida sólida. Se
elimina el disolvente del eluyente en el rotavapor dando 580 mg de
una mezcla bruta tanto de ftalhidrazida como del producto deseado
(aproximadamente 122 mg, rendimiento del 12%)
3-terc-butoxipropilamina. EM (m/e):
132,1 (MH^{+})
Se enfría una disolución de
5-metiltiofen-2-carbaldehído
(1 g, 7,9 mmoles, 1 eq.) y nitrometano (484 mg, 7,9 mmoles, 1 eq.)
en metanol (3 ml) hasta 10ºC. Se añade hidróxido de sodio (332 mg,
8,3 mmoles, 1,05 eq.) como una disolución acuosa (1,5 ml) a la
mezcla de reacción. Se agita la reacción durante 15 minutos y se
añade agua con hielo. Se añade esta mezcla a una disolución acuosa
de HCl (1,67 ml de HCl concentrado en 2,4 ml agua) y se agita
durante la noche. Se extrae el producto con acetato de etilo, se
separa la fase orgánica, se seca con sulfato de magnesio y se
concentra en el rotavapor dando
2-metil-5-(2-nitrovinil)tiofeno
(966 mg, rendimiento del 72%) como un sólido bruto.
Se añade
2-metil-5-(2-nitrovinil)tiofeno
(483 mg de producto bruto, 2,855 mmoles, 1 eq.) como una disolución
en dietil éter (15 ml) a una disolución de hidruro de litio y
aluminio (227 mg, 5,995 mmoles, 2,1 eq.) en dietil éter (5,995 ml)
a una velocidad tal como para mantener un reflujo suave de la
disolución. Se agita la reacción durante 5 minutos. Se añade con
precaución agua seguido por varias porciones pequeñas de tartrato
de sodio y potasio. Se agita la reacción vigorosamente durante 1
hora y entonces se deja en reposo durante la noche. Se separa la
fase orgánica, se seca con sulfato de magnesio y se concentra en el
rotavapor dando 360 mg de producto bruto como un aceite. Se realiza
una cromatografía en columna dando 82 mg (rendimiento del 20%) de
2-(5-metiltiofen-2-il)etilamina.
EM (m/e): 142,0 (MH^{+}).
\newpage
Preparación
8-1
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento que se encuentra en Tetrahedron Letters,
40(12), págs. 2295-2299 (1999).
Preparación
9-1
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento que se encuentra en Tetrahedron Letters 40(12),
págs. 2295-2299 (1999).
Preparación
10-1
Se enfría una mezcla de ftalimida (0,54 g, 3,7
mmoles) y PPh_{3} (0,95 g, 3,6 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0
ml) hasta 0ºC. Se añade una disolución de
2-piridinpropanol (0,50 g, 3,7 mmoles) y
azodicarboxilato de dietilo (0,60 ml, 3,8 mmoles) en
tetrahidrofurano (5,0 ml) gota a gota durante 4 minutos. Tras 4
horas, se concentra la mezcla de reacción, se redisuelve en dietil
éter (50 ml) y se filtra. Se concentra el filtrado. Se realiza una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
una disolución al 20% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado
80:18:2 en cloruro de metileno proporcionando
2-(3-piridin-2-il-propil)isoindol-1,3-diona
como un aceite rojo que se usa sin purificación adicional. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,45-8,50 (m, 1H),
7,37-7,88 (m, 5H), 6,99-7,16 (m,
2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 2,85-2,90
(m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H).
Se pone
2-(3-piridin-2-il-propil)isoindol-1,3-diona
(7,0 g, 26,0 mmoles) en un matraz y se añade una disolución de
hidrazina (4,0 ml) en MeOH (200 ml). Tras 12 horas, se filtra la
mezcla y se concentra el filtrado, se valora con cloruro de
metileno y se filtra una segunda vez. Se realiza una cromatografía
de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 proporcionando el
compuesto del título como un aceite marrón (4,59 g) EM: m/e = 137
(MH^{+}).
Preparación
11-1
Se enfría una mezcla de ftalimida (5,4 g, 37
mmoles) y PPh_{3} (9,6 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml)
hasta 0ºC. Se añade gota a gota una disolución de
3-piridinpropanol (5,0 g, 37 mmoles) y
azodicarboxilato de dietilo (5,8 ml, 37 mmoles) en tetrahidrofurano
(50 ml). Tras 2 horas, se diluye la mezcla de reacción con cloruro
de metileno (100 ml) y agua (100 ml). Se lava la fase orgánica con
agua (100 ml), luego con salmuera (100 ml). Se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se concentra proporcionando
2-(3-piridin-3-il-propil)isoindol-1,3-diona
como un sólido amarillo que puede usarse sin purificación
adicional. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,14-8,47 (m, 8H), 3,75-3,79 (m,
2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,04-2,09
(m, 2H).
Se añade una disolución de hidrazina (4,0 ml) en
metanol (200 ml) a
2-(3-piridin-3-il-propil)isoindol-1,3-diona
(8,0 g, 30 mmoles). Tras 48 horas, se filtra la mezcla y se
concentra el filtrado. Se tritura en cloruro de metileno (100 ml) y
se filtra una segunda vez. Se realiza una cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 proporcionando el
compuesto del título como un aceite amarillo (3,3 g,). EM m/e = 137
(ME^{+}).
Preparación
12-1
Se enfría una mezcla de ftalimida (5,4 g, 37
mmoles) y PPh_{3} (9,6 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml)
hasta 0ºC. Se añade gota a gota una disolución de
4-piridinpropanol (5,0 g, 37 mmoles) y
azodicarboxilato de dietilo (5,8 ml, 37 mmoles) en tetrahidrofurano
(55 ml). Tras 2 horas de calentamiento hasta temperatura ambiente,
se concentra la mezcla de reacción dando una pasta marrón y se
realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
eluyendo con una disolución al 20% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
concentrado 80:18:2) en cloruro de metileno proporcionando
2-(3-piridin-4-il-propil)isoindol-1,3-diona
como un sólido amarillo. CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,68 [una
disolución al 20% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2
en cloruro de metileno].
Se añade una disolución de hidrazina (4,0 ml) en
metanol (200 ml) a
2-(3-piridin-4-il-propil)isoindol-1,3-diona
(8,0 g, 30 mmoles). Tras 48 horas, se filtra la mezcla y se
concentra el filtrado, se tritura con cloruro de metileno (150 ml)
y se filtra una segunda vez. Se realiza al filtrado una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2) proporcionando el
compuesto del título como un aceite amarillo (3,42 g,). EM: m/e =
137 (MH^{+}).
Preparación
13-1
Se añade hidruro de sodio (al 60% en aceite
mineral, 6,63 g, 166 mmoles) a una disolución de
2-hidroxietilamina (10,0 ml, 166 mmoles) en dioxano
(150 ml), a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita durante 10
minutos a temperatura ambiente. Se añade
2-cloropiridina (15,6 ml, 166 mmoles) y se calienta
la mezcla de reacción hasta reflujo. Tras agitar a reflujo durante
14 horas, se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
y se diluye con agua (100 ml) y cloruro de metileno (200 ml). Se
extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se
combinan las fases orgánicas con salmuera (200 ml), se secan
(sulfato de magnesio), se filtran y se concentran dando un aceite
naranja. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel
de sílice eluyendo con una disolución al 50% de
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 en cloruro de
metileno proporcionando el compuesto del título como un aceite
amarillo (17,9 g). EM: m/z = 139 (MH^{+}).
Preparación
14-1
Se mezcla clorhidrato de
2-aminoetanotiol (4,07 g, 35,6 mmoles) en dioxano
(75 ml) a 50ºC. Se añade hidruro de sodio (al 60% en aceite
mineral, 2,84 g, 71,0 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno.
Se agita la reacción durante 5 minutos. Se añade
2-cloropiridina (3,5 ml, 37 mmoles) a la mezcla. Se
pone a reflujo la mezcla durante 24 horas y luego se enfría hasta
temperatura ambiente. Se añade agua (100 ml) y cloruro de metileno
(300 ml) a esta mezcla. Se extrae la fase acuosa con cloruro de
metileno (3 x 50 ml). Se lava la fase orgánica combinada con
salmuera (200 ml), se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se
concentra dando un aceite naranja. Se realiza una cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
(CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:12) al 50%/cloruro de
metileno proporcionando el compuesto del título como un aceite
amarillo (1,67 g) m/e = 155 (MH^{+}).
Preparación
15-1
A una disolución de
2,5-dimetiltiazol (0,730 g, 5,10 mmoles) en benceno
(80 ml) se añade N-bromosuccinimida (0,908 g, 5,10
mmoles) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Se
calienta la disolución hasta reflujo durante 2 horas y se agita
durante la noche a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla, se
diluye con dietil éter, se lava con Na_{2}SO_{3} saturado (75
ml), seguido por hidrogenocarbonato de sodio saturado (75 ml), se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
dietil éter al 100% proporcionando 390 mg del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H),
2,48
(s, 3H).
(s, 3H).
Se añade
5-bromometil-2-metiltiazol
(390 mg, 2,03 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) gota a gota a una
suspensión de ftalimida de potasio (434 mg, 2,34 mmoles) en
dimetilformamida (8 ml). Se agita la reacción bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla a
vacío, se disuelve en acetato de etilo (100 ml) y se lava con agua
(100 ml). Se seca la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtra y
se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice, eluyendo en primer lugar con hexano/acetato de
etilo 4:1, luego con acetato de etilo al 100% proporcionando 210 mg
de
2-(2-metiltiazol-5-ilmetil)
isoindol-1,3-diona como un sólido
tostado. EM: m/z = 259 (MH^{+}).
Se suspende
2-(2-metiltiazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona
(210 mg, 0,814 mmoles) en HCl 6 N (8 ml) y se calienta hasta
reflujo durante 2,5 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se
agita durante otras 5 horas. Se basifica la mezcla con hidróxido de
sodio 2 N, se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 ml), se seca
(sulfato de sodio), se filtra; y se concentra proporcionando 70 mg
(rendimiento del 61%) del compuesto del título como un aceite
marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (s, 1H), 4,11 (s,
2H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (s a, 2H).
Preparación
16-1
Se mezcla
2-formil-tiazol (10,0 g, 88,4
mmoles) y ácido malónico (9,2 g, 88,4 mmoles). Se disuelve en
piridina (7,2 ml, 88,5 g) y se añaden 3 gotas de piperidina. Se
calienta la mezcla a 100ºC bajo nitrógeno durante 3 horas, se
enfría, se diluye con agua y se filtran los sólidos proporcionando
1,7 g del compuesto del título como un sólido blanco. Se concentra
el filtrado, se acidifica con HCl 1 N, se extrae con acetato de
etilo (2 x 100 ml), se lava con salmuera (100 ml), se seca (sulfato
de sodio), se filtra y se concentra proporcionando otros 4,8 g de
ácido
3-tiazol-2-il-acrílico
EM: m/e = 156 (MH^{+}).
Se mezcla y se suspende ácido
3-tiazol-2-il-acrílico
(580 mg, 3,74 mmoles) y Pd al 5%/C (270 mg) en etanol (200 ml). Se
purga la mezcla con nitrógeno. Entonces se purga con hidrógeno
durante 30 minutos y se agita bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante
6 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se
lava la torta de filtración con etanol adicional. Se concentra el
filtrado proporcionando 550 mg (94%) de ácido
3-tiazol-2-il-propiónico
como un sólido blanco. EM: m/e = 158 (MH^{+}).
Se suspende ácido
3-tiazol-2-il-propiónico
(650 mg, 4,14 mmoles) en tolueno (20 ml) bajo nitrógeno. Se añade
trietilamina (580 \mul, 4,14 mmoles) seguido por
difenilfosforilazida (1,14 g, 4,14 mmoles). Se calienta la mezcla
de reacción a 80ºC durante 2 horas, luego se añade
trimetilsililetanol (1,2 ml, 8,28 mmoles) y se calienta la
disolución otra hora a 80ºC. Se enfría hasta 30ºC durante la noche.
Se concentra la mezcla, se basifica con hidróxido de sodio al 10% y
se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lava la fase
orgánica con salmuera (100 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1
proporcionando 570 mg de éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
(2-tiazol-2-il-etil)carbámico
como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71
(d, J = 3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,30 (s a, 1H),
4,02-4,21 (m, 2H), 3,58-3,70 (m,
2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 0,95-1,06
(m, 2H), 0,05 (s, 9H).
Se disuelve éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
(2-tiazol-2-il-etil)carbámico
(570 mg, 2,1 mmoles) en TBAF 1 M en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se
calienta la disolución bajo nitrógeno durante 1 hora a 50ºC.
Entonces se añaden otros 2,1 ml de una disolución de TBAF 1 M. Tras
1 hora, se añaden otros 2,5 ml de TBAF 1 M y se enfría la mezcla
hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra
la mezcla y se cromatografía con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
concentrado 93:7:1. Se diluye el material impuro resultante con
agua, se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava la fase
orgánica con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se concentra proporcionando 60 mg del compuesto del título.
Se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (7 x 100 ml) proporcionando
otros 290 mg del compuesto del título. Se combinan los lotes y se
vuelven a cromatografiar con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado
93:7:1 proporcionando 160 mg del compuesto del título. EM: m/e =
129 (MH^{+})
Preparación
17-1
Se prepara una disolución de
1-amino-2-propanol
(5,0 g, 66,6 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno. Se añade base de Hünig (11,6 ml, 66,6 mmoles) seguido por
cloruro de benzoílo (7,7 ml, 66,6 mmoles). Se calienta la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se
lava la disolución secuencialmente con salmuera (100 ml) y HCl 1 M
(75 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra
proporcionando 10,0 g de
N-(2-hidroxipropil)benzamida. EM: m/e = 180
(MH^{+})
Se prepara una disolución de
N-(2-hidroxipropil)benzamida (8,22 g, 45,9
mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se añade N-óxido de
N-metilmorfolina (7,0 g, 60,0 mmoles) seguido por
tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo. Se enfría la mezcla
hasta 0ºC y se añade perrutenato de
tetra-n-propilamonio en una porción.
Se agita la mezcla durante 30 minutos y entonces se calienta hasta
temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra a través de
Celite®. Se concentra el filtrado y se realiza una cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
al 100% proporcionando 6,1 g de
N-(2-oxopropil)benzamida como un sólido
blanco. EM: m/e = 178 (MH^{+})
Se calienta una disolución de
N-(2-oxopropil)benzamida (1,0 g, 5,65 mmoles)
en H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml) a 100ºC durante 1 hora. Se
enfría la reacción, se vierte sobre hielo, se neutraliza con
Na_{2}CO_{3} sólido y se extrae con acetato de etilo (200 ml).
Se lava la fase orgánica con salmuera (75 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra proporcionando un
aceite amarillo. Se realiza una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 100%,
proporcionando 790 mg (rendimiento del 88%) de
5-metil-2-feniloxazol.
EM: m/e = 160 (MH^{+})
Se prepara una disolución de
5-metil-2-feniloxazol
(790 mg, 4,97 mmoles) en CCl_{4} (70 ml) bajo nitrógeno. Se añade
N-bromosuccinimida (884 mg, 4,97 mmoles) y una
cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Se pone a reflujo la
mezcla durante 2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se
agita durante la noche. Se lava la mezcla de reacción con una
disolución saturada de Na_{2}SO_{3} (75 ml) seguido por
hidrogenocarbonato de sodio saturado (100 ml). Se seca la fase
orgánica (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra
proporcionando 1,17 g de
5-bromometil-2-feniloxazol
como un sólido blanco. EM: m/e = 238 (MH^{+})
Se disuelve
5-bromometil-2-feniloxazol
(1,17 g, 4,94 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) y se añade gota a
gota a una disolución de ftalimida de potasio (1,1 g, 5,93 mmoles)
en dimetilformamida (15 ml). Se agita la reacción bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante la noche, se concentra para eliminar la
dimetilformamida, se disuelve en acetato de etilo (75 ml), se lava
con Na_{2}CO_{3} saturado (50 ml) y salmuera (75 ml). Se seca
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se
realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
eluyendo con hex/acetato de etilo de 4:1 a 1:1 proporcionando 1,5 g
de
2-(2-feniloxazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona
como un sólido blanquecino. EM: m/e = 305 (MH^{+})
Se calienta una suspensión de
2-(2-feniloxazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona
(1,5 g, 4,94 mmoles) en HCl 6 N (75 ml) a reflujo durante 5 días.
Se enfría, se basifica con hidróxido de sodio 3 N y se extrae con
cloruro de metileno (2 x 150 ml). Se seca la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra proporcionando 400 mg
del compuesto del título como un aceite amarillo. EM: m/e = 175
(MH^{+}).
Preparación
18-1
Se prepara una disolución de
4-fenil-2-formil-tiofeno
(2,0 g, 11,4 mmoles) en metanol (50 ml). Se añade NH_{4}OAc (8,75
g, 113,5 mmoles) y NaCNBH_{3} (0,5 g, 7,95 mmoles). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3
días. Se concentra la mezcla, se diluye con agua, se basifica con
hidróxido de sodio 1 N; y se extrae con acetato de etilo (2 x 100
ml). Se seca la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtra y se
concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 9:1 proporcionando
100 mg del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H),
7,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H).
Preparación
19-1
Se mezcla
4-fenil-oxazol (3,33 g, 23,0 mmoles)
y fenilpropiolato de etilo (4,0 g, 23,0 mmoles) en un tubo sellado
y se calienta a 220ºC durante 20 horas. Se realiza una cromatografía
de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hex/acetato
de etilo 4:1 proporcionando 3,9 g de éster etílico del ácido
4-fenilfuran-3-carboxílico
como un aceite amarillo. EM: m/e = 217 (MH^{+}).
Se prepara una disolución de éster etílico del
ácido
4-fenilfuran-3-carboxílico
(3,9 g, 18,1 mmoles) en tolueno (20 ml) bajo nitrógeno a -78ºC. Se
añade una disolución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en
cloruro de metileno (35 ml, 35,0 mmoles). Se agita la mezcla de
reacción durante 1 hora, se extingue con agua y se vierte en sal de
Rochelle al 10% (200 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo (2 x 200 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml),
se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza
una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo
con hex/acetato de etilo 4:1 proporcionando 2,3 g de
(4-fenilfuran-3-il)metanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51-7,58 (m,
4H), 7,30-7,45 (m, 3H), 4,67 (d, J = 5 Hz, 2H).
Se prepara una disolución de
(4-fenilfuran-3-il)metanol
(2,3 g, 13,2 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se añade
N-óxido de N-metilmorfolina (2,2 g, 18,5 mmoles) y
tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo. Se enfría la mezcla
hasta 0ºC y se añade perrutenato de
tetra-n-propilamonio. Se calienta la
mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 3 horas.
Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se concentra
el filtrado. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice eluyendo con dietil éter al 10%/hexano proporcionando
1,36 g de
4-fenil-3-formilfurano.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,01 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,35-7,54 (m, 5H).
Se prepara una disolución de
4-fenil-3-formilfurano
(1,36 g, 7,91 mmoles) en metanol (35 ml). Se añade NH_{4}OAc (6,1
g, 79,1 mmoles) y NaCNBH_{3} (348 mg, 5,54 mmoles). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante
2,5 días, luego se concentra la mezcla, se diluye con agua (50 ml),
se basifica con hidróxido de sodio 1 N y se extrae con cloruro de
metileno (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}),
se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 9:1
seguido por 100% de MeOH proporcionando 200 mg del compuesto del
título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H),
7,30-7,46 (m, 6H), 3,87 (s, 2H).
Preparación
20-1
Se prepara una disolución de
4-bromo-2-formilfurano
(3,7 g, 21,1 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (148 ml).
Se añade ácido fenilborónico (5,16 g, 42,3 mmoles), K_{2}CO_{3}
(31,6 ml, 63,4 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (660 mg,
0,63 mmoles) y PPh_{3} (670 mg, 2,5 mmoles). Se agita la mezcla de
reacción bajo nitrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente.
Tras 10 minutos, se calienta la mezcla hasta 80ºC durante 3 días. Se
lava la mezcla de reacción con salmuera (30 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
hex/acetato de etilo 1:1 proporcionando el compuesto del título
(1,5 g,) como un líquido marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 9,71 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,82-7,55 (m,
6H).
Se prepara una disolución de
4-fenil-2-formilfurano
(1,5 g, 8,7 mmoles) y MeOH (35 ml). Se añade NH_{4}OAc (6,7 g,
87,1 mmoles) y NaCNBH_{3} (380 mg, 6,1 mmoles). Se agita la mezcla
de reacción bajo nitrógeno durante 12 horas. Tras la finalización
de la reacción, se concentra la mezcla resultante, se diluye con
agua (10 ml), se basifica con hidróxido de sodio 1 N y se extrae
con dietil éter (2 X 10 ml). Se seca la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/MeOH 9:1 proporcionando el compuesto del título
(230 mg) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7 Hz,
1H), 7,26 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,10 (s, 2H).
Preparación
21-1
Se prepara una disolución de tioacetamida (10 g,
133 mmoles) en etanol (75 ml). Se añade
4-cloroacetoacetato de etilo (16,5 ml, 122 mmoles).
Se agita la reacción durante la noche a 50ºC y entonces se concentra
a vacío. Se disuelve el aceite resultante en agua (75 ml) y se
extrae con dietil éter (3 x 50 ml). Se extrae la fase acuosa con
CHCl_{3} (3 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con
salmuera (50 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran a vacío proporcionando éster etílico del ácido
(2-metiltiazol-4-il)acético
(17 g) como un sólido. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,02
(s, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,71 (s,
3H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se prepara una disolución de éster etílico del
ácido
(2-metiltiazol-4-il)acético
(17 g, 92 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (1:1, 400 ml). Se añade
hidróxido de potasio (10,3 g, 184 mmoles). Se agita la reacción a
temperatura ambiente durante una hora. Se concentra la disolución a
vacío para eliminar el tetrahidrofurano, luego se acidifica con HCl
1 N. Se extrae la disolución acuosa con CHCl_{3}. Se lava la fase
orgánica resultante con salmuera (200 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío proporcionando
ácido
(2-metiltiazol-4-il)acético
(11,3 g) como un sólido. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,00
(s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
Se prepara una disolución de ácido
(2-metiltiazol-4-il)acético
(3,8 g, 22,7 mmoles) en tolueno (100 ml) y trietilamina (3,2 ml,
22,7 mmoles). Se añade difenilfosforilazida (4,9 ml, 22,7 mmoles).
Se agita la reacción a 80ºC durante 2 horas y entonces se añade
trimetilsililetanol (6,5 ml, 45,5 mmoles). Se continúa la agitación
a 80ºC durante 1 hora, entonces se agita a 40ºC durante la noche. Se
concentra la disolución resultante a vacío para eliminar tolueno y
entonces se basifica con hidróxido de sodio al 10% (50 ml). Se
extrae la disolución acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se
lava la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío dando un
sólido. Se realiza una cromatografía (gel de sílice, Hex/acetato de
etilo 7:3) proporcionando éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
(2-metiltiazol-4-ilmetil)carbámico
(11 g) como un sólido. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99
(s, 1H), 5,30 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 9 Hz,
2H), 2,60 (s, 3H), 0,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).
Se añade éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
(2-metiltiazol-4-ilmetil)carbámico
(3,5 g, 13,1 mmoles) a una disolución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (26,2 ml). Se agita a 50ºC
durante 2,5 horas. Se concentra la disolución resultante a vacío
dando un aceite. Se disuelve el aceite en agua, se basifica con
hidróxido de sodio al 10% y se extrae con acetato de etilo (2 x 50
ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml),
se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran dando un
aceite. Se realiza una cromatografía (gel de sílice,
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:7:1) proporcionando
C-(2-metiltiazol-4-il)metilamina
(140 mg). EM: m/e = 129 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22-1
Se prepara una suspensión de ftalimida (5 g, 34
mmoles) en acetato de etilo (40 ml). Se añade metil vinil cetona
(2,8 ml, 34 mmoles) seguido por NaOEt (116 mg, 1,7 mmoles) en etanol
(10 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2
horas, entonces se calienta hasta reflujo y se agita durante 3
horas. Se concentra la reacción a vacío dando un sólido. Se
recristaliza el sólido en etanol proporcionando
2-(3-oxobutil)isoindol-1,3-diona
(6,8 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,82-7,88 (m, 2H), 7,69-7,77 (m,
2H), 3,97 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,20 (s,
3H).
Se prepara una disolución fría (0ºC) de
2-(3-oxobutil)isoindol-1,3-diona
(6,8 g, 31,5 mmoles) en metanol (50 ml). Se añade Br_{2} (3,2 ml,
63 mmoles). Se deja calentar la reacción hasta temperatura ambiente
y se agita durante 15 horas. Se añade ácido sulfúrico 10 M (26 ml)
y se agita la mezcla durante 15 horas. Se eliminan por filtración
los sólidos y se seca a vacío proporcionando
2-(4-bromo-3-oxobutil)isoindol-1,3-diona
(2,3 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,85-7,90 (m, 2H), 7,69-7,77 (m,
2H), 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,15 (t, J = 7 Hz,
2H).
Se pone a reflujo formamida (2 ml, 50 mmoles) y
P_{2}S_{5} (4,4 g, 10 mmoles) dioxano (50 ml) durante 2 horas.
Se añade esta disolución bruta a
2-(4-bromo-3-oxobutil)isoindol-1,3-diona
(2,3 g, 7,7 mmoles) en dioxano (100 ml) y se pone a reflujo la
disolución de reacción resultante durante 1,5 horas. Se añade
acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio 1 N (100 ml) a la
mezcla. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera (50 ml),
se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío dando
un aceite. Se realiza una cromatografía (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo 7:3) proporcionando
2-(2-tiazol-4-iletil)isoindol-1,3-diona
(790 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H),
7,80-7,88 (m, 2H), 7,69-7,75 (m,
2H), 7,08 (s, 1H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7 Hz,
2H).
Se prepara una disolución de
2-(2-tiazol-4-iletil)isoindol-1,3-diona
(720 mg, 3,1 mmoles) en metanol (100 ml). Se añade hidrazina (0,6
ml, 20 mmoles). Se agita la reacción a reflujo durante 48 horas,
luego a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentra la
reacción a vacío dando un aceite. Se realiza una cromatografía (gel
de sílice, CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:6:1)
proporcionando el compuesto del título (50 mg). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,78 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,10 (t, J = 7 Hz,
2H), 2,97 (t, J = 7 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23-1
Se prepara una suspensión de hidruro de sodio
(812 mg, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añade
bencimidazol (2 g, 16,9 mmoles) bajo nitrógeno. Se pone a reflujo
la mezcla durante 1 hora. Al mismo tiempo, se añade bromhidrato de
3-bromopropilamina (3,7 g, 16,9 mmoles) a una
suspensión de hidruro de sodio (676 mg, 16,9 mmoles) bajo nitrógeno
y se pone a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se combinan las dos
mezclas y se ponen a reflujo durante 2 horas. Se filtra la mezcla
de reacción, se concentra el filtrado dando un aceite, se basifica
con hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo (3 x 50
ml). Se concentran las fases orgánicas combinadas dando un aceite.
Se realiza una cromatografía (gel de sílice, cloruro de
metileno/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título (780 mg)
EM: m/e = 176 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24-1
Se prepara una disolución de benzoato de etilo
(10 g, 66,5 mmoles) en xileno (100 ml). Se añade reactivo de
Lawesson (14,5 g, 36 mmoles). Se pone a reflujo la reacción durante
5 horas, entonces se concentra a vacío dando un aceite. Se
cromatografía (gel de sílice, hexano al 100%) proporcionando éster
O-etílico del ácido tiobenzoico (6,9 g). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7
Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,69-4,78 (m, 2H),
1,55 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se prepara una suspensión de NaCN (0,25 g, 5,2
mmoles) en etanol (50 ml). Se añade gota a gota isocianoacetato de
etilo (5 ml, 45,6 mmoles) y éster O-etílico del
ácido tiobenzoico (6,9 g, 41,5 mmoles) en etanol (25 ml). Se agita
la mezcla de reacción a 50ºC durante 96 horas y entonces se
concentra a vacío dando un aceite. Se cromatografía (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo 3:7) proporcionando éster etílico del ácido
5-feniltiazol-4-carboxílico
(6,0 g). EM: m/e = 234 (MH^{+}).
Se prepara una disolución fría (0ºC) de éster
etílico del ácido
5-feniltiazol-4-carboxílico
(3,0 g, 12,9 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml). Se añade
LiAlH_{4} (488 mg, 12,9 mmoles). Se deja calentar lentamente la
reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se
extingue con agua (25 ml) y se filtra a través de Celite®. Se
concentra el filtrado a vacío dando un residuo. Se cromatografía
(gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:7) proporcionando
(5-feniltiazol-4-il)metanol
(1,4 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H),
7,40-7,55 (m, 5H), 4,80 (d, J = 4 Hz, 2H),
3,15-3,22 (m, 1H).
Se prepara una disolución fría (0ºC) de
(5-fenil-tiazol-4-il)-metanol
(1,4 g, 7,3 mmoles) en CH_{3}CN (50 ml). Se añade PPh_{3} (2,6
g, 9,7 mmoles) y CBr_{4} (3,2 g, 9,7 mmoles). Se agita la reacción
a 0ºC durante 3 horas, se deja calentar hasta temperatura ambiente
y entonces se concentra a vacío dando un aceite. Se cromatografía
(gel de sílice, hex/acetato de etilo 4:1) proporcionando el
compuesto del título (400 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,80 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 4,65 (s, 2H).
Se prepara una disolución fría (0ºC) de
ftalimida de potasio (350 mg, 1,8 mmoles) en dimetilformamida (25
ml). Se añade gota a gota
4-bromometil-5-fenil-tiazol
(400 mg, 1,6 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). Se calienta la
reacción hasta temperatura ambiente, se agita durante 3 horas y
entonces se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo
(100 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} saturado (50 ml) y salmuera
(50 ml), entonces se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra dando un residuo marrón. Se cromatografía (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo 4:1) proporcionando
2-(5-feniltiazol-4-ilmetil)isoindol-1,3-diona
(270 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,70 (s, 1H),
7,35-7,89 (m, 9H), 5,04 (s, 2H).
Se prepara una disolución fría (0ºC) de
2-(5-feniltiazol-4-ilmetil)isoindol-1,3-diona
(260 mg, 0,8 mmoles) en metanol (15 ml). Se añade hidrazina (0,05
ml, 1,6 mmoles). Se calienta la reacción hasta temperatura ambiente
y se agita durante la noche. Se concentra la reacción a vacío. Se
disuelve el residuo en acetato de etilo (25 ml) y se filtra para
eliminar los sólidos. Se concentra el filtrado a vacío dando un
aceite. Se cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
concentrado 93:6:1) proporcionando el compuesto del título (130
mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H),
7,39-7,49 (m, 5H), 4,00 (s, 2H), 1,62 (s a, 2H).
\newpage
Preparación
25-1
Se prepara una disolución de
3-bromofurano (0,61 ml, 6,80 mmoles) en dietil éter
(10 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. Se añade diisopropilamida de litio
(2 M en tetrahidrofurano, 4,08 ml, 8,16 mmoles) gota a gota durante
30 minutos. Inmediatamente, se extingue la reacción con
dimetilformamida, se deja calentar hasta temperatura ambiente y se
lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se lavan las fases
orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se secan (sulfato de
magnesio), se filtran y se concentran. Se realiza una cromatografía
de resolución rápida del residuo resultante sobre gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo 5:1 proporcionando 514 mg de
3-bromofuran-2-carbaldehído
como un sólido blanco. EM: m/e= 175 [MH^{+}].
Se prepara una mezcla de
3-bromofuran-2-carbaldehído
(381 mg, 2,19 mmoles), ácido fenilborónico (534 mg, 4,38 mmoles) y
carbonato de potasio 2 M (3,28 ml, 6,57 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (20 ml). Se burbujea nitrógeno en
esta mezcla durante 20 minutos. Se añade
Pd_{2}(dba)_{3} (68 mg, 0,06 mmoles) y PPh_{3}
(68 mg, 0,26 mmoles) y se purga la mezcla con nitrógeno durante
otros 10 minutos. Entonces se calienta la mezcla hasta 80ºC. Tras
24 horas, se evapora el disolvente y se redisuelve el residuo en
acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2
x 10 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (40
ml), se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se
realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
eluyendo con hex/acetato de etilo 5:1 proporcionando 405 mg del
compuesto del título como un sólido blanco. EM: m/e= 173
[MH^{+}]
Se agita una disolución de
3-fenilfuran-2-carbaldehído
(401 mg, 2,33 mmoles) y NH_{4}OAc (1,79 g, 23,30 mmoles) en
metanol (8 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade
NaCNBH_{3} (102 mg, 1,63 mmoles). Tras agitar a temperatura
ambiente durante 24 horas, se concentra la mezcla, se diluye con
agua (2 ml), se basifica con hidróxido de sodio 1 N y se extrae con
dietil éter (4x10 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas
(sulfato de magnesio), se filtran y se concentran. Se realiza una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/MeOH 9:1 proporcionando 37 mg del compuesto del
título como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,19-7,41 (m, 6H), 6,49 (d, J = 2 Hz, 1H),
3,95 (s, 2H), 1,80 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26-1
Se prepara una disolución de ácido
tiofencarboxílico (500 mg, 3,90 mmoles) en HOAc (5 ml). Se añade
Br_{2} (0,17 ml, 0,85 mmoles), en HOAc (3 ml), gota a gota.
Entonces se agita la mezcla durante 15 minutos a temperatura
ambiente bajo nitrógeno. Se extingue la reacción con agua fría con
hielo y se agita durante otros 10 minutos. Se enfría la disolución
a -10ºC con lo que precipitará el producto. Se filtra la disolución,
se aclara la torta de filtración con agua fría con hielo y se seca
el producto proporcionando 473 mg de ácido
5-bromotiofen-3-carboxílico
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H
(dimetilsulfóxido-d_{6}) \delta 12,90 (s a, 1H),
8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Se prepara una disolución de ácido
5-bromotiofen-3-carboxílico
(500 mg, 2,41 mmoles) en metanol (5 ml). Se añade ácido clorhídrico
concentrado (0,1 ml). Se pone a reflujo la mezcla durante 3 horas,
se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae
con dietil éter (3 x 10 ml). Se lavan las fases orgánicas
combinadas con agua (10 ml), luego con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado (10 ml). Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y
se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 5:1
proporcionando 409 mg de éster metílico del ácido
5-bromotiofen-3-carboxílico
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Se prepara una mezcla de éster metílico del
ácido
5-bromo-tiofen-3-carboxílico
(1,86 g, 8,41 mmoles), ácido fenilborónico (2,05 g, 16,83 mmoles) y
carbonato de potasio acuoso 1 M (12,5 ml, 25,23 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (70 ml) y se purga con nitrógeno
durante 20 minutos. Se añade Pd(PPh_{3})_{4} (485
mg, 0,42 mmoles) y se purga de nuevo la mezcla con nitrógeno
durante 10 minutos. Se calienta hasta 80ºC durante 24 horas. Se
evapora el disolvente y se redisuelve el residuo en acetato de
etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml),
se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se
secan (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran. Se realiza
una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo
con hexano/acetato de etilo 10:1 proporcionando 947 mg de éster
metílico del ácido
5-feniltiofen-3-carboxílico
como un sólido blanco. EM: m/e= 219 [MH^{+}].
Se prepara una disolución de éster metílico del
ácido
5-feniltiofen-3-carboxílico
(500 mg, 2,29 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfría hasta
0ºC bajo nitrógeno. Se añade lentamente LiAlH_{4} (1 M en
tetrahidrofurano). Tras agitar durante 1 hora a 0ºC, se extingue la
reacción con agua, se filtra a través de Celite® y se aclara con
acetato de etilo. Se concentra el filtrado proporcionando 416 mg de
(5-feniltiofen-3-il)metanol
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,60-7,61 (m, 2H), 7,25-7,37 (m,
4H), 7,16 (s, 1H), 4,69 (d, J = 2 Hz, 2H), 1,58 (m, 1H).
Se prepara una disolución de
(5-feniltiofen-3-il)metanol
(394 mg, 2,07 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se enfría hasta
0ºC bajo nitrógeno. Se añade PPh_{3} (723 mg, 2,75 mmoles). Se
añade gota a gota una disolución de tetrabromuro de carbono (912
mg, 2,75 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml). Se agita la reacción a 0ºC
durante 2 horas, entonces se calienta hasta temperatura ambiente
durante la noche. Se concentra la mezcla y se realiza una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano 7:3 proporcionando 515 mg de
4-bromometil-2-feniltiofeno
como un sólido blanco. EM: m/e= 254 [MH^{+}].
Se prepara una disolución de ftalimida de
potasio (457 mg, 2,47 mmoles) en dimetilformamida (6 ml). Se añade
una disolución de
4-bromometil-2-fenil-tiofeno
(523 mg, 2,06 mmoles) en dimetilformamida (6 ml), gota a gota. Se
agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente
bajo nitrógeno. Se concentra la disolución, se redisuelve en
acetato de etilo, se lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso
saturado (20 ml), luego con salmuera (20 ml). Se seca (sulfato de
magnesio), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía
de resolución rápida del residuo resultante sobre gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo 5:1 proporcionando 565 mg de
2-(5-feniltiofen-3-ilmetil)isoindol-1,3-diona
como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,84-7,88 (m, 2H), 7,70-7,72 (m,
2H0, 7,54-7,57 (m, 2H), 7,25-7,34
(m, 5H), 4,83 (s, 2H).
Se prepara una disolución de
2-(5-feniltiofen-3-ilmetil)isoindol-1,3-diona
(565 mg, 1,77 mmoles) en metanol (57 ml). Se añade hidrazina (0,35
ml, 11,14 mmoles). Se calienta la mezcla hasta reflujo. Tras agitar
durante 1 hora, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se
concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno/CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 50:40:9:1
proporcionando 280 mg del compuesto del título como un sólido
amarillo. EM: m/e= 190 [MH^{+}].
Preparación
27-1
Se disuelve
3-metilpirazol-5-carboxilato
de etilo (1,0893 g, 7,07 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y se
añade gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%) (377,6
mg, 9,44 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras 2 horas, se
extingue la reacción con yoduro de metilo (en exceso) y se agita
durante otras 2 horas. Se añade agua a la reacción y se elimina el
tetrahidrofurano a vacío. Se reparte el residuo entre acetato de
etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio.
Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 950,0
mg de éster etílico del ácido
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico
bruto. Se disuelve este material (950,0 mg, 5,65 mmoles) en 10 ml
de tetrahidrofurano y se añade gota a gota a una suspensión de
hidruro de litio y aluminio (220,2 mg) en 20 ml de tetrahidrofurano
a 0ºC. Tras 30 minutos a esta temperatura, se calienta la reacción
hasta reflujo durante 2 horas. Se enfría la reacción hasta
temperatura ambiente y se añade 20 ml acetato de etilo a la
reacción. Se añade hidróxido de sodio 5 N a la reacción hasta que
aparece un precipitado blanco. Se filtra la reacción y se concentra
el filtrado a vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y
agua. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y
se elimina el disolvente a vacío proporcionando 493,7 mg de
(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanol
bruto. Se disuelve este material bruto (493,7 mg, 3,91 mmoles) en
20 ml de cloruro de metileno y se añade MnO_{2} (1,2939 g, 14,88
mmoles) a la mezcla de reacción. Se calienta la mezcla de reacción
hasta reflujo y se deja agitar durante 16 horas. Se enfría la
reacción y se filtra a través de una capa de Celite. Se concentra el
filtrado a vacío proporcionando 444,5 mg de producto bruto. Se
purifica a través de cromatografía Biotage (acetato de etilo al
25%/hexanos) proporcionando 138,7 mg del compuesto del título RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1 H, s), 6,46 (1 H, s), 3,82
(3 H, s), 2,24 (3 H, s).
Preparación
28-1
A una disolución en tetrahidrofurano (150 ml) de
1-metilpiperazina (3,3 g, 32,81 mmoles, 1,05 eq.)
bajo argón a -78ºC, se añade lentamente una disolución de
n-butil-litio (13,12 ml, 2,5 M en
hexanos, 32,81 mmoles, 1,05 eq.). Se agita a -78ºC durante 15
minutos y entonces se añade lentamente
furan-2-carbaldehído (3,0 g; 31,25
mmoles, 1 eq.). Se agita a -78ºC durante 20
minutos-y entonces se añade lentamente una
disolución de sec-butil-litio
(25,24 ml, 1,3 M en hexanos, 32,81 mmoles, 1,05 eq.). Se agita la
disolución a -78ºC durante 1 hora. Se añade más tetrahidrofurano
(150 ml) para ayudar en la agitación. Se agita durante otras 2 horas
y se añade lentamente yodometano (17,7 g, 125 mmoles, 4 eq.). Se
calienta lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se
vierte reacción en una mezcla 10:1 de ácido clorhídrico al 10%:hielo
y se agita. Se añade dietil éter y se extrae el producto en la fase
orgánica. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de
magnesio y se concentra en el rotavapor. Se purifica en Fluorisil
dando 485 mg de
5-metil-furan-2-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan éster terc-butílico
del ácido
(R)-(6-amino-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico
(5,0 g, 18,9 mmoles) y 100 ml de diyodometano bajo N_{2}. Se
añade nitrito de isoamilo (11 g, 94,5 mmoles, 12,7 ml) a esta
disolución con agitación. Se agita esta disolución a temperatura
ambiente durante 1 hora y entonces se calienta hasta 7ºC y se agita
durante otra hora. Se enfría la reacción y se elimina el
diyodometano en un rotavapor de alto vacío a
60-70ºC. Se disuelve el producto bruto en
diclorometano y se purifica sobre gel de sílice dando 3,92 g de
éster terc-butílico del ácido
(R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico
como un polvo amarillo.
Se combinan éster terc-butílico
del ácido
(R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico
(4 g, 10,66 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (616 mg, 0,53
mmoles) bajo N_{2} y se añaden 100 ml de dioxano seco. Se añade
tributil(vinil)estaño (3,72 g, 11,73 mmoles, 3,4 ml) a
la disolución con agitación y se calienta hasta 75ºC. Se agita la
disolución durante la noche a 75ºC. Se enfría la disolución y se
elimina el disolvente en el rotavapor. Se añade acetato de etilo al
material bruto seguido por aproximadamente 50 ml de una disolución
acuosa saturada de fluoruro de potasio. Se agita vigorosamente
durante 2 horas y se filtra la mezcla bifásica a través de un lecho
poco profundo de Celite en un embudo filtrante con placa porosa. Se
separa la fase orgánica y se lava varias veces con agua y
finalmente con salmuera antes de secar la fase orgánica con sulfato
de magnesio. Se eliminan los disolventes en el rotavapor dando 5,84
g de producto bruto y se purifica sobre gel de sílice. Esto
proporciona 2,3 g de éster terc-butílico del ácido
(R)-(6-etil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico.
EM (m/e): 276,9 (MH^{+}).
Se disuelve éster terc-butílico
del ácido
(R)-(6-etil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico
(2,3 g, 8,35 mmoles, 1 eq.) en 60 ml de una disolución de cloruro
de metileno:metanol 2:1. Se enfría la disolución hasta -78ºC
mediante un baño de hielo seco/acetona. Se introduce O_{3} en la
disolución fría a través de un tubo de dispersión de gas durante 15
minutos. Se detiene el flujo de O_{3} y se purga la disolución con
N_{2} durante 15 minutos a -78ºC. Se añade lentamente sulfuro de
metilo (1,04 g, 16,7 mmoles, 1,226 ml, 2 eq.) a la disolución. Se
calienta lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y se
elimina disolvente en el rotavapor dando 3,5 g de un aceite bruto.
Se purifica este material mediante cromatografía en gel de sílice.
Esto proporciona 1,86 g de éster terc-butílico del
ácido
(R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico.
EM (m/e): 276 (MH-).
Se combinan éster terc-butílico
del ácido
(R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico
(1,0 g, 3,6 mmoles, 1 eq.) y 30 ml de
1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade
3-etoxipropilamina (558 mg, 5,41 mmoles, 648 \mul,
1,5 eq.) a temperatura ambiente y se agita la disolución durante 10
minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1,146 g, 5,41
mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la noche a
temperatura ambiente. Se elimina disolvente en el rotavapor. Se
disuelve el material bruto en metanol y se trata con resina de
intercambio aniónico de hidróxido (resina AG 1-X8,
forma de hidróxido de 20-50 de malla, nº de cat.
140-1422 de Bio Rad) hasta que es básico en papel
de pH. Se agita durante 5 minutos antes de eliminar por filtración
la resina. Se elimina el metanol en el rotavapor. Se añade metanol
adicional y se repite la evaporación rotativa. Se purifica el
producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando 884 mg
(rendimiento del 67%) de éster terc-butílico del
ácido
(R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico.
EM (m/e): 365,3 (MH^{+}).
A 0ºC bajo N_{2}, se combinan éster
terc-butílico del ácido
(6-(3-etoxipropilamino)metil-2-hidroxiindan-1-il)carbámico
(877 mg, 2,41 mmoles, 1 eq.) y 5 ml de ácido trifluoroacético. Se
agita la disolución fría durante 30 minutos. Se elimina el ácido
trifluoroacético en el rotavapor. Se disuelve el material bruto en
metanol y se trata con resina de intercambio aniónico de hidróxido
(resina AG 1-X8, forma de hidróxido de
20-50 de malla, nº de cat. 140-1422
de Bio Rad) hasta que es básico en papel de pH. Se agita durante 5
minutos antes de eliminar por filtración la resina. Se elimina el
metanol en el rotavapor. Se añade metanol adicional y se repite la
evaporación rotativa dando la base libre. Se añade éster
2,5-dioxopirrolidin-1-ílico del
ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(739 mg, 2,23 mmoles, 1,08 eq.) a la base libre y bajo N_{2} se
añaden 10 ml de dimetilformamida seca. Se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Se elimina la dimetilformamida en el rotavapor
de alto vacío y se disuelve el producto bruto en metanol y se trata
de nuevo con la resina de hidróxido hasta que es básico. Se agita
durante 5 minutos, se elimina por filtración la resina y se elimina
el metanol en el rotavapor. Se purifica el material bruto mediante
cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título (823
mg) EM (m/e): 463 (MH^{+}).
Los ejemplos 1-2 a
1-18 se preparan esencialmente como el ejemplo
1-1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade éster terc-butílico del
ácido
(2-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico
(8,67 g, 23,12 mmoles) a una disolución a 0ºC de ácido
trifluoroacético (50 ml). Se agita durante 1 hora. Se evapora el
disolvente dando un sólido. Se suspende el sólido en tolueno (75
ml) y vuelve a evaporar proporcionando 10,8 g del compuesto del
título.
Se añade una disolución de cloruro de oxalilo
(3,22 g, 25,43 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) gota a gota a
una suspensión a 0ºC de ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(5 g 23,13 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Entonces se
calienta la suspensión hasta 23ºC y se agita durante 2 horas. Se
añade lentamente la disolución de cloruro de ácido resultante
durante 15 minutos a una mezcla bifásica a 23ºC de trifluoroacetato
de
(R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il-amonio
(10,8 g, 23,12 mmoles), Na_{2}CO_{3} (12,25 g, 115,8 mmoles),
cloruro de metileno (60 ml) y agua (60 ml). Se agita la mezcla de
reacción durante 2 horas y entonces se filtra. Se aclaran los
sólidos filtrados con agua. Se separan las fases del filtrado y se
evapora la fase orgánica proporcionando sólidos adicionales. Se
combinan estos sólidos con los sólidos filtrados, se suspenden en
acetonitrilo (150 ml) y se agitan durante 15 horas a 23ºC. Se
filtra la suspensión y se secan los sólidos proporcionando 8,58 g
de
(R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
como un sólido tostado. Una segunda tanda produce otros 0,95 g. EM
(m/z): 474 (M+1).
Se calienta una suspensión de
(R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(5 g, 10,56 mmoles), tributil(vinil)estaño (3,58 g,
11,3 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)Pd (0) (0,61
g, 0,52 mmoles) y dioxano (125 ml) durante 4 horas a 75ºC. Se
enfría la mezcla de reacción y se evapora el disolvente
proporcionando un residuo. Se suspende el residuo en acetato de
etilo (125 ml), entonces se calienta hasta reflujo durante 15
minutos, se enfría hasta 0ºC y se filtra. Se agita el filtrado
durante 15 minutos con una disolución de fluoruro de potasio (46 g)
y agua (50 ml). Entonces se filtra la mezcla a través de una capa
de Celite. Se separan las fases del filtrado y se lava la fase de
acetato de etilo secuencialmente con agua (100 ml) y luego con
salmuera saturada (100 ml). Se seca la fase de acetato de etilo
sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente proporcionando un
residuo. Se purifica el residuo en una columna de resolución rápida
(cloruro de metileno/acetato de etilo 80/20) proporcionando 2,19 g
de
(R)-(2R-hidroxi-6-vinilindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
purificada (55%). EM (m/z): 374,2 (M+1).
Se disuelve
(R)-(2R-hidroxi-6-vinilindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(1,94 g, 5,18 mmoles, 1 eq.) en 100 ml de una disolución 1:1 de
cloruro de metileno:metanol. Se enfría la disolución hasta -78ºC
mediante un baño de hielo seco/acetona. Se introduce O_{3} en la
disolución fría a través de un tubo de dispersión de gas durante 10
minutos. Se detiene el flujo de O_{3} y se purga la disolución con
N_{2} durante 15 minutos a -78ºC. Se añade lentamente sulfuro de
metilo (1,04 g, 16,7 mmoles, 1,226 ml, 2 eq.) a la disolución. Se
calienta lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y se
elimina disolvente en el rotavapor dando 2,18 g de producto bruto.
Se purifica este material mediante cromatografía en gel de sílice.
Esto proporciona 1,423 g de
(R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico.
EM (m/e): 376,2 (MH^{+}).
Se combinan
(R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(50 mg, 0,133
mmoles, 1 eq.) y 3 ml de 1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade 3-isopropoxipropilamina (23 mg, 0,199 mmoles, 26 \mul, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y se agita la disolución durante 10 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,199 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente en el rotavapor y se disuelve el producto bruto en acetato de etilo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando 49 mg del compuesto del título. EM (m/e): 477,3 (MH^{+}).
mmoles, 1 eq.) y 3 ml de 1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade 3-isopropoxipropilamina (23 mg, 0,199 mmoles, 26 \mul, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y se agita la disolución durante 10 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,199 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente en el rotavapor y se disuelve el producto bruto en acetato de etilo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando 49 mg del compuesto del título. EM (m/e): 477,3 (MH^{+}).
Los ejemplos 2-2 a
2-63 se preparan esencialmente como el ejemplo
2-1
Se agita
(6-formil-2-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(1 equivalente, 50 mg), 4-fenetilamina (1,5
equivalentes, 24 mg) y isopropóxido de titanio (2,0 equivalentes, 75
mg) en etanol hasta la finalización. Se añade borohidruro de sodio
(1,5 equivalentes, 12 mg) a la mezcla de reacción y se agita hasta
la finalización. Se concentra la mezcla de reacción. Se diluye el
residuo con diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1 M. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en columna de resolución
rápida con una mezcla de metanol en diclorometano proporcionando 20
mg del compuesto del título como material sólido (rendimiento del
28%). EM (m/e): 481,3 (M^{+}).
Los ejemplos 3-2 a
3-5 se preparan esencialmente como el ejemplo
3-1
Se carga un matraz secado a la llama con cianuro
de sodio (693 mg, 14,1 mmoles) y 15 ml de dimetilsulfóxido. Se
añade cianuro de cobre (1,05 g, 11,7 mmoles) y se agita
vigorosamente bajo Ar durante la noche. Se obtiene una disolución
marrón verdosa homogénea. En un matraz separado, se disuelve
(R)-(6-amino-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfría hasta 0ºC. Se añade dietil
eterato de trifluoruro de boro (0,478 ml, 3,77 mmoles) seguido por
nitrito de t-butilo (0,413 ml, 3,53 mmoles). Se
agita la reacción a 0ºC durante 1 hora, se añade 100 ml de hexano
frío y se filtra el precipitado resultante, se lava con hexano
adicional y se redisuelve rápidamente en 20 ml de dimetilsulfóxido.
Se añade esta disolución en dimetilsulfóxido gota a gota a la
disolución de NaCu(CN)_{2} durante un periodo de 5
minutos con agitación vigorosa. Se agita la reacción durante 15
minutos más, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo
(3x). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra
y se evapora sobre gel de sílice. La purificación mediante
cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo,
hexanos) proporciona 636 mg de
(R)-(6-ciano-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico.
MH-371,7.
Se combinan
(R)-(6-ciano-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(473 mg, 1,27 mmoles), etanol (30 ml) y HCl concentrado (3,0 ml).
Se evacua el matraz y se llena de nuevo con hidrógeno. Se agita la
reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la
reacción con agua (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) para disolver
cualquier precipitado. Se filtra la reacción a través de Celite. Se
añade hidróxido de sodio 5 M a la parte acuosa hasta que es básico
en papel de pH y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora dando el
compuesto del título como un sólido blanco (454 mg). EM: 375,1
(MH-).
Se combinan
(R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(50 mg, 0,132 mmoles) y
6-bromopiridin-2-carbaldehído
(24 mg, 0,132 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 ml). Se añade
tri(acetoxi)borohidruro de sodio (63 mg, 0,198
mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se
diluye la reacción con hidrogenocarbonato de sodio saturado y se
extrae con acetato de etilo x3. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan sobre gel
de sílice. Se purifica mediante cromatografía en columna de
resolución rápida (MeOH, acetato de etilo, hexanos) dando 33 mg del
compuesto del título. EM: 546,0 (MH^{+}).
Los ejemplos 5-2 a
5-4 se preparan esencialmente como el ejemplo
5-1
Se disuelve
(R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(51,6 mg, 0,137 mmoles) y
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbaldehído
(17,5 mg, 0,141 mmoles) en 3 ml de etanol absoluto. Se añade
trietilamina (27,73 mg, 0,274 mmoles) e isopropóxido de titanio (IV)
(77,89 mg, 0,274 mmoles) a la mezcla de reacción y se deja agitar
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añade borohidruro de
sodio (19,3 mg, 0,510 mmoles) a la mezcla de reacción y se deja
agitar durante 4 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío
y se reparte el residuo entre cloruro de metileno e hidróxido de
sodio 1 N. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se
filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 33,1 mg de
producto bruto. Se purifica el material bruto a través de
cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5%/CHCl_{3})
proporcionando 20,1 mg del producto del título EM (m/e): 485,2
(M+1).
El ejemplo 6-2 se
prepara esencialmente como el ejemplo
6-1
Se añade
(R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3,2'-difluorobifenil-4-carboxílico
(20 mg, 0,04 mmoles), formaldehído (25 mg, 0,83 mmoles) y ácido
fórmico (100 mg, 2,08 mmoles) a un tubo de ensayo. Se calienta la
disolución a 95ºC durante la noche. Se añade agua seguido por unas
cuantas gotas de hidróxido de amonio a la reacción y se extrae el
producto en acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se seca
sobre sulfato de magnesio. Se purifica el producto bruto sobre gel
de sílice dando 12 mg del compuesto del título. EM (m/e): 495,3
(MH^{+}).
Los ejemplos 7-2 a
7-4 se preparan esencialmente como el ejemplo
7-1
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan
(R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(50 mg, 0,108 mmoles, 1 eq.) y 5 ml de
1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade acetaldehído
(aproximadamente 1 ml) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio
(34 mg, 0,162 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la
noche a temperatura ambiente. Se elimina disolvente en el rotavapor
y se disuelve el producto bruto en metanol. Se añade resina de
intercambio aniónico de hidróxido (resina AG 1-X8,
forma de hidróxido de 20-50 de malla, nº de cat.
140-1422 de Bio Rad) hasta que es básico en papel de
pH. Se agita durante 5 minutos antes de eliminar por filtración la
resina. Se elimina el metanol en el rotavapor. Se añade metanol
adicional y se repite la evaporación rotatoria dando 80 mg de
material bruto. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía
en gel de sílice dando 19 mg del compuesto del título como un
aceite amarillo. EM (m/e): 491,3 (MH^{+}).
\newpage
Los ejemplos 8-2 a
8-5 se preparan esencialmente como el ejemplo
8-1
Ejemplos
9-1
Se combinan
(6-aminometil-2-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico
(43 mg, 0,11 mmoles),
2-clorometil-benzotiofeno (21 mg,
0,11 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (3 mg) en 1,0 ml de
acetonitrilo y se calienta a 50ºC durante 3 días. Se enfría la
reacción hasta temperatura ambiente y se purifica mediante
cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de
etilo/hexanos) dando el compuesto del título. EM: 523,0
MH^{+}.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en forma de una composición farmacéutica, es
decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables, cuya proporción y naturaleza están determinados por la
solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado,
la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica
habitual. Los compuestos de la presente invención, aunque son
eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en forma
de sus sales farmacéuticamente aceptables, con fines de
estabilidad, conveniencia y solubilidad. En la práctica, los
compuestos de fórmula I se administran normalmente en forma de
composiciones farmacéuticas, es decir, en mezcla con vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I y un diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención
también proporciona el envasado adecuado, incluyendo una etiqueta,
que contiene las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
por una variedad de vías. Al efectuar el tratamiento de un paciente
aquejado de los trastornos descritos en el presente documento, puede
administrarse un compuesto de fórmula I en cualquier forma o modo
que haga el compuesto biodisponible en una cantidad eficaz,
incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos
de fórmula I pueden administrarse por vía oral, mediante
inhalación, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía
intravenosa, por vía transdérmica, por vía intranasal, por vía
rectal, por vía ocular, por vía tópica, por vía sublingual y por vía
bucal. Generalmente se prefiere la administración oral para el
tratamiento de los trastornos descritos en el presente
documento.
Un experto en la técnica de preparación de
formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de
administración apropiados dependiendo de las características
particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección
que va a tratarse, el estadio del trastorno o afección y otras
circunstancias pertinentes. (Remington's Pharmaceutical Sciences,
18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que
puede servir como vehículo o medio para el principio activo. Se
conocen bien en la técnica vehículos o excipientes adecuados. La
composición farmacéutica puede adaptarse para el uso oral, por
inhalación, parenteral o tópico y puede administrarse al paciente en
forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, aerosoles,
inhalantes, supositorios, soluciones o suspensiones.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o
cápsulas o fabricarse por compresión como comprimidos. Para el fin
de la administración terapéutica oral, pueden incorporarse
excipientes a los compuestos y usarse en forma de comprimidos,
trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y
chicles. Estas preparaciones deben contener al menos un 4% del
compuesto de la presente invención, el principio activo, pero puede
variarse dependiendo de la forma particular y puede estar
convenientemente entre un 4% y aproximadamente un 70% del peso de la
unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es
tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Un experto en la
técnica puede determinar composiciones y preparaciones preferidas
según la presente invención.
Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos
y similares también pueden contener uno o más de los siguientes
adyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma
de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa,
agentes disgregantes tales como ácido algínico, Primogel y almidón
de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex;
deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y pueden
añadirse agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un
agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma a
naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas
de dosificación unitarias pueden contener otros materiales diversos
que modifican la forma física de la forma unitaria, por ejemplo,
como revestimientos. Por tanto, los comprimidos o pastillas pueden
revestirse con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento.
Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos,
sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y
colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de
estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no
tóxicos en las cantidades usadas.
Con el fin de la administración terapéutica oral
y parenteral, los compuestos de la presente invención pueden
incorporarse en una disolución o suspensión. Estas preparaciones
contienen normalmente al menos un 0,1% de un compuesto de la
invención, pero puede variarse para que sea entre el 0,1% y
aproximadamente el 90% del peso del mismo. La cantidad del
compuesto de fórmula I presente en tales composiciones es tal que se
obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones
también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes:
diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución
salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina,
propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio;
agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el
ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La
preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas
desechables o viales con múltiples dosis compuestos por vidrio o
plástico. Un experto en la técnica puede determinar las
composiciones y preparaciones preferidas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse por vía tópica y, cuando se hace así, el
vehículo puede comprender de manera adecuada una disolución, pomada
o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de
los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de
abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y
emulsivos y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden
contener una concentración de fórmula I o su sal farmacéutica desde
aproximadamente un 0,1% en p/v hasta aproximadamente un 10% en p/v
(peso por volumen unitario).
Los compuestos de fórmula I son agonistas de los
receptores muscarínicos M-1. Además, los compuestos
de fórmula I son agonistas selectivos de ese receptor muscarínico
particular. Los compuestos de la presente invención tienen
propiedades particularmente útiles relacionadas con su
biodisponibilidad, farmacocinética, seguridad y eficacia. Los
agonistas muscarínicos, incluyendo su perfil de unión del subtipo,
pueden identificarse mediante los procedimientos que se conocen
bien en la técnica.
En una realización, la presente invención
proporciona procedimientos para tratar trastornos asociados con los
receptores muscarínicos, que comprenden: administrar a un paciente
que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Por tanto, la presente invención contempla los diversos trastornos
descritos que van a tratarse en el presente documento y otros que
pueden tratarse mediante tales agonistas tal como aprecian los
expertos en la técnica.
Se conocen varios de los trastornos que pueden
tratarse mediante los agonistas muscarínicos según clasificaciones
establecidas y aceptadas, mientras que otros no. Por ejemplo, la
cognición es un fenómeno complicado y en ocasiones escasamente
definido. Sin embargo, se reconoce ampliamente que la cognición
incluye diversos "dominios." Estos dominios incluyen memoria a
corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función
ejecutiva y atención.
Se entiende que los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento de trastornos
caracterizados por un déficit en cualquiera de los dominios
cognitivos enumerados anteriormente o en otros aspectos de la
cognición. Por tanto, la expresión "trastornos cognitivos"
pretende englobar cualquier trastorno caracterizado por un déficit
en uno o más dominios cognitivos, incluyendo pero sin limitarse a
memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo,
función ejecutiva y atención.
Un trastorno cognitivo que va a tratarse
mediante la presente invención es el deterioro cognitivo relacionado
con la edad. Este trastorno no está bien definido en la técnica,
pero incluye deterioro en los dominios cognitivos, particularmente
los dominios de memoria y atención, que acompañan al envejecimiento.
Otro trastorno cognitivo es la disfunción cognitiva leve. De nuevo,
este trastorno no está bien definido en la técnica, pero implica el
deterioro en los dominios cognitivos y se cree que representa un
grupo de pacientes en el que la mayoría tiene enfermedad de
Alzheimer incipiente. Otro trastorno cognitivo es la disfunción
cognitiva asociada con esquizofrenia. La relación entre las
alteraciones cognitivas y otros síntomas de esquizofrenia no se
entiende claramente en la actualidad. Se ha observado que algunas
personas experimentan problemas cognitivos mucho antes de que
desarrollen síntomas positivos, mientras que otras adquieren un
deterioro cognitivo tras el primer episodio y con posteriores
recaídas. Aún otro trastorno cognitivo es la disfunción cognitiva
inducida por quimioterapia. Las personas que se someten a
quimioterapia contra el cáncer pueden experimentar un deterioro en
la función cognitiva y este deterioro puede ser de larga duración.
También, una amplia variedad de lesiones, incluyendo accidente
cerebrovascular, isquemia, hipoxia, inflamación, procesos
infecciosos y déficits cognitivos tras una cirugía de derivación
cardiaca e injerto, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral,
traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia
perinatal, síndrome de alcoholismo fetal, paro cardiaco y daño
neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia multiinfarto,
esclerosis lateral amiotrófica, quimioterapia y esclerosis múltiple
pueden dar como resultado déficits cognitivos como secuela, que
pueden tratarse según la presente invención.
Cuando se conocen los trastornos que pueden
tratarse mediante agonistas muscarínicos según clasificaciones
establecidas y aceptadas, pueden hallarse estas clasificaciones en
diversas fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición
de the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric
Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de
diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en
el presente documento. También, la Clasificación Internacional de
Enfermedades, décima revisión (ICD-10), proporciona
clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en el
presente documento. El experto reconocerá que existen
nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos
para los trastornos descritos en el presente documento, incluyendo
los descritos en el DSM-IV y la
ICD-10, y que la terminología y los sistemas de
clasificación evolucionan con el progreso
científico-médico.
En realizaciones particularmente preferidas, la
presente invención proporciona procedimientos para tratar
trastornos seleccionados del grupo constituido por trastornos
cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado con la edad,
disfunción cognitiva leve, disfunción cognitiva asociada con
esquizofrenia y disfunción cognitiva inducida por quimioterapia),
TDAH, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía,
trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia y
trastorno esquizofreniforme), demencia (incluyendo enfermedad de
Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia
que carece de histología característica), enfermedad de Parkinson,
corea de Huntington, dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico),
xerostomía (sequedad de boca), enfermedad con cuerpos de Lewy
(incluyendo enfermedad difusa con cuerpos de Lewy), afasia
(incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria), afasia
(incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria),
síndromes hipotensivos y colitis crónica (incluyendo enfermedad de
Crohn), que comprenden: administrar a un paciente que lo necesita
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Es decir, la
presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula I o una
composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de
trastornos asociados con los receptores muscarínicos.
Se reconoce que los términos "tratamiento"
y "tratar" pretenden incluir la mejoría de la sintomatología
asociada con cada uno de los trastornos asociados con los
receptores muscarínicos descritos en el presente documento. Además,
se reconoce también que un experto en la técnica puede afectar a los
trastornos tratando a un paciente aquejado actualmente de los
trastornos o tratando de manera profiláctica a un paciente que se
cree que es propenso a tales trastornos con una cantidad eficaz del
compuesto de fórmula I. Por tanto, los términos "tratamiento"
y "tratar" pretenden referirse a todos los procedimientos en
los que puede haber una ralentización, interrupción, detención,
control o parada de la evolución de los trastornos descritos en el
presente documento, pero no indican necesariamente una eliminación
total de todos los síntomas y pretenden incluir el tratamiento
profiláctico de tales trastornos.
Se entiende que la presente invención incluye el
tratamiento complementario de los trastornos descritos en el
presente documento. Más específicamente, los compuestos de fórmula I
son útiles para tratar trastornos en los que un déficit cognitivo
es uno de los síntomas en combinación con una amplia variedad de
otros agentes terapéuticos, en particular, en combinación con
potenciadores de AMPA; con antipsicóticos típicos y atípicos,
incluyendo olanzapina; con una variedad de agentes tales como
agonistas de mGluR, con antagonistas de NMDA, con inhibidores de IL
1-6, con otros agentes colinérgicos, incluyendo
inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezilo y
compuestos que inhiben el procesamiento de la proteína amiloide,
incluyendo inhibidores del procesamiento de la proteína precursora
del amiloide y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides;
con antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRN tales como fluoxetina,
paroxetina y venlafaxina; y con agentes ansiolíticos; etc. Se cree
que las combinaciones anteriores son beneficiosas de manera
sinérgica proporcionando eficacia a dosis que son una pequeña
fracción de las requeridas para producir el mismo efecto con los
componentes individuales.
Según los tratamientos complementarios descritos
anteriormente, la presente invención también proporciona un
producto que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes
terapéuticos seleccionados del grupo constituido por potenciadores
de AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina;
agonistas de mGluR; antagonistas de NMDA; inhibidores de IL
1-6; inhibidores de la colinesterasa, tales como
tacrina y donepezilo; compuestos que inhiben el procesamiento de la
proteína amiloide, incluyendo inhibidores del procesamiento de la
proteína precursora del amiloide y anticuerpos dirigidos contra
proteínas amiloides; antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRN tales
como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y agentes ansiolíticos
como una preparación combinada para la administración simultánea,
separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que un
déficit cognitivo es uno de los síntomas. En otra realización, la
presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula
I junto con uno o más agentes terapéuticos seleccionados de
potenciadores de AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos,
incluyendo olanzapina; agonistas de mGluR; antagonistas de NMDA;
inhibidores de IL 1-6; inhibidores de la
colinesterasa, tales como tacrina y donepezilo; compuestos que
inhiben el procesamiento de la proteína amiloide, incluyendo
inhibidores del procesamiento de la proteína precursora del
amiloide y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides;
antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRN tales como fluoxetina,
paroxetina y venlafaxina; y agentes ansiolíticos para la fabricación
de un medicamento como una preparación combinada para la
administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento
de trastornos en los que un déficit cognitivo es uno de los
síntomas.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "administración simultánea, separada o secuencial"
significa que los dos o más agentes terapéuticos se administran en
un intervalo de tiempo que garantiza que todos los agentes
terapéuticos proporcionarán cierta actividad terapéutica en un punto
particular en el tiempo. Es decir, las actividades terapéuticas
deben al menos solaparse en cierto grado aunque no es necesario que
sean coincidentes.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "paciente" incluye un mamífero que está aquejado de uno
o más trastornos asociados con los receptores muscarínicos. Se
entiende que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos,
reses, ovejas, cerdos y seres humanos son ejemplos de animales
dentro del alcance del significado del término.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I se
refiere a una cantidad, es decir, la dosificación que es eficaz en
el tratamiento de los trastornos descritos en el presente
documento.
El médico de diagnóstico que trata puede
determinar fácilmente una cantidad, como un experto en la técnica,
mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación
de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la
determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de
fórmula I, el médico de diagnóstico que trata considera varios
factores, incluyendo, pero sin limitarse a: el compuesto de fórmula
I que va a administrarse; la coadministración de otras terapias, si
se usan; la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general;
el trastorno específico implicado; el grado de implicación o la
gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el
modo de administración; las características de biodisponibilidad de
la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el
uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias
pertinentes.
Se espera que la cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I varíe desde aproximadamente 0,01 miligramos por
kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) a día (mg/kg/día)
hasta y preferiblemente desde 0,1 miligramos por kilogramo de peso
corporal al día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 20 mg/kg/día. Un
experto en la técnica puede determinar cantidades más
preferidas.
De los trastornos que van a tratarse según la
presente invención, varios se prefieren particularmente. Los
trastornos particularmente preferidos incluyen el tratamiento de
trastornos cognitivos (particularmente disfunción cognitiva leve y
disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia), enfermedad de
Alzheimer y psicosis, incluyendo esquizofrenia.
Se han descrito varios modelos con animales de
laboratorio preclínicos para los trastornos descritos en el
presente documento.
Ejemplo
A
Se ha usado la tarea de desemparejamiento
demorado con la muestra para estudiar el efecto de los fármacos
sobre la retención en la memoria (Pussinen, R. y Sirvio, J., Journal
of Psychopharmacology, 13, págs. 171-179 (1999);
Staubli, U., et al., Proceedings of the National Academy of
Sciences, 91, págs. 777-781 (1994)) en el laberinto
radial de ocho brazos.
Se dejó que ratas bien entrenadas recogieran
recompensas de alimento a partir de cuatro brazos seleccionados
aleatoriamente del laberinto (fase de muestra). Algún tiempo
después, se expusieron las ratas a ocho brazos abiertos y se
sometieron a prueba para determinar su capacidad para recordar y
evitar los brazos en los que habían entrado previamente para
obtener alimento. La nueva entrada en un brazo que tenía cebo
durante la sesión de muestra se contó como un error de referencia,
mientras que la entrada en el mismo brazo más de una vez durante la
sesión de retención se contó como un error de trabajo. El número
total (referencia + trabajo) de errores cometidos durante la prueba
de retención aumenta con los periodos de demora crecientes. Por
Ejemplo ratas macho jóvenes cometieron 0,66 (+ 0,4) errores con una
demora de 1 minuto, 2 (+ 0,5) errores con una demora de una hora y
3,95 (+ 0,2) errores con una demora de siete horas (observaciones de
este laboratorio).
Se alojaron individualmente ratas
Sprague-Dawley macho y se mantuvieron con un ciclo
de luz-oscuridad de 12 h (se encienden las luces a
las 6 a.m.). Se dio a las ratas libre acceso a agua y se mantuvieron
a un 85% de su peso con alimentación libre mediante alimentaciones
complementarias de Purina Lab Chow.
Se entrenaron las ratas inicialmente para buscar
alimento al final de cada uno de los ocho brazos. Una vez que las
ratas habían alcanzado los criterios de no más de dos errores (es
decir, entrar en el mismo brazo más de una vez durante una sesión)
en tres días consecutivos, se impuso una demora de un minuto entre
las elecciones del cuarto y el quinto brazo. Este entrenamiento
garantizó que las ratas se familiarizaran completamente con los
aspectos de procedimiento de la tarea antes de que se administrara
ningún fármaco. Una vez que se hubo obtenido una realización
estable de la tarea con demora (es decir, no se cometió más de un
error en tres días consecutivos), comenzaron las pruebas con
fármaco y vehículo usando un periodo de demora de siete horas. Se
pusieron cebos en un conjunto de brazos novedoso cada día para cada
rata y se limpió concienzudamente el laberinto durante el periodo
de demora.
Durante la sesión de muestra, se puso cada rata
en la plataforma central con acceso bloqueado a los ocho brazos del
laberinto. Se seleccionaron aleatoriamente cuatro de los ocho brazos
y se pusieron cebos de alimento. Se elevaron las puertas de los
brazos con cebo y se dejó a la rata cinco minutos para obtener el
alimento al final de cada uno de los cuatro brazos. Tan pronto como
la rata hubo obtenido el alimento, se retiró, se le administró
vehículo o diversas dosis de los compuestos y se volvió a poner en
su jaula. Siete horas después (sesión de retención), se puso de
nuevo la rata en la plataforma central con acceso bloqueado a los
ocho brazos. Se puso cebo en los cuatro brazos que tenían cebo
anteriormente durante la sesión de muestra y se elevaron las
puertas a los ocho brazos. Se dejó a la rata cinco minutos para
obtener las restantes cuatro porciones de alimento. Una entrada en
un brazo sin cebo o una nueva entrada en un brazo visitado
previamente se contaron como un error. Se determinó la
significación (p<0,05) usando un ANOVA de medidas repetidas
seguido por una prueba de Dunnett para la comparación con un
control.
Con el fin de comparar los compuestos de prueba
con patrones, se administraron escopolamina y tacrina por vía s.c.
inmediatamente tras la fase de muestra. Se sometieron a prueba los
efectos de la escopolamina, un amnésico conocido, tras una demora
de tres horas, mientras que se sometió a prueba el efecto de la
tacrina, un inhibidor de la colinesterasa usado en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer tras una demora de seis horas. La
escopolamina alteró la retención tras una demora de tres horas de
una manera relacionada con la dosis. La tacrina mejoró
significativamente la retención tras una demora de seis horas a 10,
pero no a 3 mg/kg.
Una característica temprana importante de la
sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) es un déficit
pronunciado en la memoria declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec &
R.S. Wilson eds., Neuropsychology of Alzheimer's Disease and Other
Dementias, págs. 3-80 (Oxford University Press,
Nueva York)(1993)).
A medida que evoluciona la enfermedad, también
se ven gravemente afectados otros dominios de la cognición. Entre
las regiones cerebrales afectadas de manera temprana en la evolución
de la enfermedad de Alzheimer se encuentra el hipocampo, que es un
sustrato neural crítico para la memoria declarativa. Differences in
the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and
Alzheimer's disease. Lancet, 344, págs. 769-72
(1994). Una prueba conductual que se usa a menudo para evaluar la
función hipocámpica en modelos con animales es el laberinto radial
de 8 brazos (Olton D.S., The Radial Arm Maze as a Tool in Behavioral
Pharmacology, Physiology & Behavior, 40 págs.
793-97 (1986)).
Las lesiones o el bloqueo farmacológico del
hipocampo alteran la realización de esta tarea. Además, los animales
de edad avanzada muestran generalmente déficits en esta tarea
(Porsolt R.D., Roux S. & Wettstein J.G., Animal Models of
Dementia, Drug Development Research, 35, págs.
214-29 (1995)).
En esta prueba de memoria y aprendizaje
espacial, se pone una rata hambrienta en el centro del laberinto y
se deja que atraviese el laberinto en busca de alimento situado al
final de cada brazo en forma de corredor. En esta versión del
laberinto, la rata aprende una estrategia de
acierto-cambio en la que no se sustituye un brazo
ya visitado. Por tanto, la estrategia de búsqueda más eficaz
consiste en visitar cada brazo una vez. La versión del laberinto
también se aprovecha de procesos de aprendizaje generales ya que la
rata no conoce el laberinto el día uno del experimento de cuatro
días.
Tras su llegada, se alojaron individualmente las
ratas Sprague Dawley® macho en una sala comunitaria con ciclos de
luz y se dejaron aclimatar durante al menos 4 días antes de las
pruebas. Se redujo cada rata y se mantuvo a un 85% de su peso
corporal objetivo en todo el experimento. Se mantuvo el peso
corporal apropiado ajustando la asignación de comida de laboratorio
basado en una combinación de la edad y la lectura diaria del peso de
la rata.
Se inició una sesión poniendo una rata
individual en el centro del laberinto y luego se elevaron todas las
puertas de guillotina, permitiendo el libre acceso a todas las zonas
del laberinto. Se situó una tolva de alimento al extremo de cada
uno de los 8 brazos en forma de corredor y se puso un único gránulo
de alimento en cada tolva de alimento. Cada sesión diaria terminó
cuando se hubieron visitado las 8 tolvas de alimento o cuando se
acabó el tiempo que tenía la rata (15 min. el día 1:5 min. los días
2-4). Se registró el número de entradas en los
brazos. Se contaron los errores como entradas repetidas en un brazo
o el que no se visitara un brazo en el periodo de la sesión. Se
excluyó un animal del estudio si no visitaba al menos un brazo el
día 1, 2 brazos el día 2 y al menos 4 brazos los días 3 y 4.
Se asignó cada rata de manera pseudoaleatoria a
un grupo de vehículo o bien de fármaco y recibió el mismo
tratamiento en todo el periodo experimental. El vehículo estaba
constituido por goma arábiga al 5% en agua estéril. Se
administraron las inyecciones por vía subcutánea
20-30 minutos antes de cada sesión diaria.
En esta tarea de adquisición, los animales
tratados con vehículo no mostraron uniformemente una adquisición
significativa de aprendizaje en el laberinto en comparación con el
número de errores cometidos el día 1. Se ha encontrado que en los
compuestos que facilitan la adquisición de aprendizaje en el
laberinto, no se observan con frecuencia los efectos hasta el
cuarto día de entrenamiento. Por tanto, los resultados estaban
constituidos por los errores totales el día 4 a través de los
grupos de tratamiento.
Se hacen crecer células CHO que expresan
subtipos muscarínicos (M1-M5) como monocapas en
DMEM:F-12 (3:1), FBSnz al 10%, HEPES 20 mM,
pen/estrep al 1%, G418 250 pg/ml (GibcoBRL nº
10131-027). Se mantienen las células bajo un 95%/5%
de O_{2}/CO_{2} y se realizan pases cada 3-4
días. se siembran en placa las células 24 horas por adelantado al
ensayo a una densidad de 50.000/pocillo y 48 horas por adelantado a
una densidad de 25.000/pocillo (100 \mul/pocillo) en placas
Costar de 96 pocillos, de fondo transparente y paredes negras
(Costar nº 3603). Entonces se incuban las células en medio esencial
mínimo que contiene el indicador de Ca^{2+} citoplasmático,
Fluo-3 (Fluo 1 mM mezclado 1:1 con ácido Pluronic al
20%, entonces se diluye hasta una concentración final de 5 \muM
en crecimiento y se complementa con 2,5 mM, 50 \mul/pocillo) a
37ºC en un entorno que contiene CO_{2} al 5% durante 60 minutos.
Se lavan las células dos veces con 100 \mul/pocillo de tampón de
lavado que contiene solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin
rojo de fenol (1X) (GibcoBRL nº 14065-056), HEPES
20 mM (Sigma nº P8761) y probenecid (2,5 mM) (100X: 1:100). Para el
ensayo se añaden 100 \mul a cada pocillo (se añadirán 100 \mul
de 2X fármaco mediante el lector de placas FLIPR). Se lavan las
placas tres veces usando un dispensador de placas Multidrop de
LabSystems y se elimina el tampón residual. También se secan las
placas sobre toallitas de papel para eliminar el compuesto que
quede.
Los compuestos se preparan 2X (100 \mul de
fármaco añadidos a 100 \mul de tampón de ensayo presentes en el
pocillo) en tampón de ensayo que contiene dimetilsulfóxido al 2%,
HBSS sin rojo de fenol (1X) (GibcoBRL nº
14065-056), HEPES 20 mM (Sigma nº P8761) y
probenecid (2,5 mM) (100X: 1:100).
Entonces se colocan las placas en un instrumento
FLIPR (sistema de lector de placas mediante imágenes fluorimétricas,
Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para controlar la fluorescencia
de las células (\lambda_{EX} = 488 nm, \lambda_{Em} = 540
nm) antes y tras la adición de los compuestos.
Se evalúa la selectividad de los agonistas de M1
mediante selección a través de los otros subtipos de receptor
muscarínico (M2, M3, M4 y M5) de manera similar. También se
seleccionan los compuestos a través de varias dianas proteicas así
como dianas de receptores acoplados a proteínas G (GPCR)
relacionados estructuralmente para asegurar la selectividad por el
receptor M1.
Cultivo celular: se hicieron crecer células CHO
transfectadas con receptores M1-M5 humanos en
suspensión o bien en monocapa. Para los cultivos en suspensión, se
hicieron crecer las células en frascos rotativos con agitación
constante a 37ºC y CO_{2} al 5% usando medio de Eagle modificado
por Dulbecco/medio de cultivo F-12 (3:1)
complementado con suero bovino fetal al 5%, tobramicina 50 \mug/ml
y HEPES 20 mM. Se hicieron crecer los cultivos en monocapa en
matraces T-225 a 37ºC y CO_{2} al 5% en medio de
Eagle modificado por Dulbecco complementado con suero bovino fetal
al 10% y 100.000 U/litro de penicilina/estreptomicina. Se recogieron
las células usando medios de disociación libres de tripsina a una
confluencia del 95% y se recogieron mediante centrifugación y se
almacenaron a 80ºC. Se obtuvieron células que expresan de manera
estable receptores muscarínicos humanos de los Institutos
Nacionales de Salud.
Preparación de membrana: Se descongelaron los
sedimentos celulares y se resuspendieron en 20 volúmenes de tampón
fosfato de sodio 20 mM, pH 7,4 y se homogeneizaron dos veces durante
30 segundos a alta velocidad usando un homogeneizador de tejidos
Tissuemizer. Se centrifugaron los homogeneizados a 200 g durante 15
minutos a 4ºC. Se retiró el sobrenadante y se reservó en hielo. Se
repitió dos veces este procedimiento y luego se centrifugaron los
sobrenadantes reunidos a 40.000 g durante 45 minutos a 4ºC. Se
suspendieron las membranas a 5 mg de proteína/ml y se almacenaron a
80ºC. A menos que se indique de otro modo en las leyendas de las
figuras, se prepararon las membranas de células M1, M2 y M4 a
partir de células que se hicieron crecer en suspensión, mientras que
las de las células M3 y M5 lo fueron a partir de células que se
hicieron crecer en monocapa. Las densidades de receptores (pmol mg1
proteína de membrana) fueron de 9,3, 0,7, 0,6, 0,9 y 4,8 para los
receptores M1-M5, respectivamente.
Se homogeneizó a mano tejido estriado procedente
de ratas Sprague-Dawley macho en 10 volúmenes de
HEPES 10 mM y EGTA 1 mM, pH 7,4, que contenía cóctel completo de
inhibidores de proteasas, ditiotreitol 1 mM y un 10% de sacarosa.
Se diluyó el homogeneizado 6 veces y se centrifugó a 1000 g durante
10 minutos a 4ºC. Se guardó el sobrenadante y se volvió a
homogeneizar y centrifugar el sedimento como anteriormente. Se
centrifugaron los sobrenadantes combinados a 11.000 g durante 20
minutos. Se homogeneizó el sedimento resultante en 40 volúmenes de
HEPES 10 mM y EGTA 1 mM, pH 7,4, que contenía ditiotreitol 1 mM y
MgCl_{2} 1 mM y se centrifugó a 27.000 g durante 20 minutos. Se
suspendió el sedimento resultante en el mismo tampón a una
concentración de proteína de 1,5 mg/ml y se congelaron alícuotas y
se almacenaron a 80ºC.
Unión a GTP\gamma^{35}S: Se realizaron los
ensayos en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM y MgCl_{2} 5 mM a pH 7,4 en
un volumen final de 200 \mul en placas Costar de 96 pocillos a
25ºC. Se añadieron cien microlitros de preparación de membrana (25
\mug de proteína por pocillo para las membranas celulares y
9-15 \mug por pocillo para las membranas
cerebrales) que contenía la concentración apropiada de GDP seguido
por la adición de 50 \mul de tampón \pm agonistas y
antagonistas que se están sometiendo a prueba seguido por 50 \mul
de GTP\gamma^{35}S para proporcionar una concentración final en
el ensayo de 200 pM para las membranas de CHO y 500 pM para las
membranas cerebrales. Para las membranas de CHO, se usó GDP 0,1
\muM para los ensayos de los receptores M1, M3 y M5, mientras que
se usó GDP 1 \muM para los ensayos de M2 y M4. Para las membranas
cerebrales, se usó GDP 0,1 \muM en los ensayos llevados a cabo con
anti-G\alphaq/11, mientras que se usó GDP 50
\muM para los ensayos que usaron
anti-G\alphai(1-3) y
anti-G\alphao. Se incubaron las membranas de
células CHO durante 30 min. a 25ºC con agonistas y antagonistas
seguido por la adición de GTP\gamma^{35}S e incubación durante
otros 30 minutos. Se incubaron las membranas cerebrales durante 20
minutos a 25ºC con agonistas y antagonistas seguido por la adición
de GTP\gamma^{35}S e incubación durante otros 60 minutos. Se
empleó preincubación para garantizar que los agonistas y
antagonistas estaban en equilibrio durante el periodo de
marcado.
Para determinar la unión total a la membrana, se
añadieron 50 \mul de perlas de SPA revestidas con aglutinina de
germen de trigo (WGA) suspendidas. Tras 15 minutos, se centrifugaron
las placas a 1000 g durante 15 minutos y se determinó la
radiactividad usando un contador para placas Wallac. Para determinar
la unión a proteínas G específicas, se solubilizaron membranas
marcadas con ^{35}S durante 30 minutos con Nonidet
P-40 al 0,27% (20 \mul/pocillo de una disolución
que contenía 1,5 ml de Nonidet P-40 al 10% por cada
3,5 ml de tampón de ensayo) seguido por la adición del anticuerpo
deseado (10 \mul/pocillo) para proporcionar una dilución final de
1/400 a 1/100 e incubación durante otros 60 minutos. Se añadieron
cincuenta microlitros de perlas de SPA revestidas con
anti-IgG suspendidas por pocillo, se incubaron las
placas durante 3 horas y luego se centrifugaron y se determinó la
radiactividad como anteriormente. Se suspendió cada frasco de perlas
de SPA revestidas con WGA en 10 ml de tampón de ensayo y se
suspendió cada frasco de perlas de SPA revestidas con
anti-IgG en 20 ml de tampón de ensayo. Se
determinaron las proteínas usando el ensayo del ácido
bicinconínico.
Materiales: Se obtuvieron perlas de SPA
revestidas con ^{35}S-GTP\gammaS
(1000-1200 Ci/mmol), anti-IgG de
conejo y anti-IgG de ratón y perlas de SPA
revestidas con WGA de Amersham (Arlington Heights, IL). Los
anticuerpos anti-G\alphaq/11 de conejo y
anti-G\alphai(1-3) de
conejo procedían de Santa Cruz Biotechnologies (Santa Cruz, CA). El
anticuerpo monoclonal de ratón anti-G\alphao
procedía de Chemicon (Temecula, CA). La oxotremorina M y
pirenzepina procedían de Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Se
sintetizó la
11-{[2-((dietilamino)metil)-1-piperidinil]acetil}-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3b][1,4]benzodiazepin-6-ona
(AFDX 116) en Eli Lilly. El cóctel completo de inhibidores de
proteasas y el Nonidet P-40 al 10% procedían de
Boehringer Mannheim (Indianápolis, EN).
Se evalúa la selectividad de los agonistas de M1
agonistas mediante selección a través de los otros subtipos de
receptor muscarínico (M2, M3, M4 y M5). También se seleccionan los
compuestos a través de varias dianas proteicas así como dianas de
receptores acoplados a proteínas G (GPCR) relacionados
estructuralmente para asegurar la selectividad por el receptor
M1.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que
Q, X, Y y Z se seleccionan independientemente
del grupo constituido por CR^{1} y N, con la condición de que no
más de dos de Q, X, Y y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y y Z sean
CH; o Y es CH, Z es CH y el resto "Q=X" representa "S"
para formar un anillo de tiofeno;
R^{1} se selecciona independientemente, en
cada aparición, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
halógeno; alcoxilo C_{1}-C_{4}; alquilo
C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; ciano; trifluorometilo; piridinilo
sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4}; tienilo sustituido opcionalmente
con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno,
alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4}; fenilo sustituido opcionalmente con
desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo constituido por halógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano; y
pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por
halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3a} es un radical de fórmula
(Z')-(Y')_{q}-(X')_{p}-
en la
que:
- \quad
- X' se selecciona del grupo constituido por alcanodiilo C_{1}-C_{4} y
- \quad
- Y' se selecciona del grupo constituido por O y S; y
- \quad
- Z' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
p es cero o uno;
q es cero o uno;
con la condición de que cuando p es cero, q sea
cero;
R^{3b} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo;
o R^{3a} y R^{3b} se toman junto con el
nitrógeno con el que están unidos para formar un heterociclo
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, hidroxilo y flúor;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y
alquilo C_{1}-C_{4};
m es uno o dos;
n es uno o dos;
o sales de adición farmacéuticamente aceptables
del mismo;
en el que el término heteroarilo se refiere a un
anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable que contiene
desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre; y
en el que el término heterociclo se refiere a un
anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene
desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{5} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo, m es uno y que
tiene la estereoquímica trans en las posiciones 1 y 2 mostrada a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que Q, X, Y y Z son cada
uno CH.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que uno de Q, X, Y y Z
es CF y los otros son CH.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{2} es fenilo
sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno,
alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{2} es fenilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que n es uno.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-8 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos.
11. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
12. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
13. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la disfunción cognitiva
leve.
14. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada
con esquizofrenia.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, para su uso como
medicamento.
16. Un compuesto seleccionado de:
(R)-(6-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(4-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido 3-fluorobifenil-4-
carboxílico;
carboxílico;
(R)-(6-((2-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-1,3-oxazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-feniltien-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(bencimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenil-1,3-tiazol-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(2-fenilfuran-5-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenilfuran-2-il)metilamino)metil)-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-(4-fluorofenil)furan-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico;
y
(R)-(6-((benzotiofen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida
del ácido
3-fluorobifenil-4-carboxílico.
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