ES2298819T3 - Derivados de indano como agonistas de receptor muscarinico. - Google Patents

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Stephen Andrew Hitchcock
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William Wilson Turner, Jr.
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que Q, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR 1 y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH y el resto ¿Q=X¿ representa ¿S¿ para formar un anillo de tiofeno; R 1 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; R 2 se selecciona del grupo constituido por halógeno; alcoxilo C1-C4; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano; trifluorometilo; piridinilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; R 3a es un radical de fórmula (Ver fórmula) en la que: X¿ se selecciona del grupo constituido por alcanodiilo C1-C4 y (Ver fórmula) Y¿ se selecciona del grupo constituido por O y S; y Z¿ se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyen-tes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; p es cero o uno; q es cero o uno; con la condición de que cuando p es cero, q sea cero; R 3b se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4 y bencilo; o R 3a y R 3b se toman junto con el nitrógeno con el que están unidos para formar un heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; R 4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y flúor; R 5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4; m es uno o dos; n es uno o dos; o sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo; en el que el término heteroarilo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que el término heterociclo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Derivados de indano como agonistas de receptor muscarínico.
La presente invención se refiere al campo de la química orgánica y farmacéutica y proporciona compuestos que son activos en los receptores muscarínicos.
Los compuestos de la presente invención son agonistas muscarínicos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos del receptor muscarínico M-1. Como tales, son útiles para tratar una variedad de trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas corporales. Estos trastornos incluyen trastornos cognitivos, TDAH, obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosis incluyendo esquizofrenia y para el alivio de la presión intraocular tal como la que se encuentra en el glaucoma.
Se describe que ciertos compuestos de tipo indano son útiles para tratar afecciones asociadas con el mal funcionamiento del sistema colinérgico muscarínico en las publicaciones PCT números WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997; WO 99/04778, publicado el 4 de febrero de 1999; y WO 03/027061, publicado el 3 de abril de 2003.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que
\quad
Q, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR^{1} y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH y el resto "Q=X" representa "S" para formar un anillo de tiofeno;
\quad
R^{1} se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halógeno; alcoxilo C_{1}-C_{4}; alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; ciano; trifluorometilo; piridinilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{3a} es un radical de fórmula
(Z')-(Y')_{q}-(X')_{p}
\quad
en la que
\quad
X' se selecciona del grupo constituido por alcanodiilo C_{1}-C_{4} y
3
\quad
Y' se selecciona del grupo constituido por O y S; y
\quad
Z' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
p es cero o uno;
\quad
q es cero o uno;
\quad
con la condición de que cuando p es cero, q sea cero;
\quad
R^{3b} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo;
\quad
o R^{3a} y R^{3b} se toman junto con el nitrógeno con el que están unidos para formar un heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} ;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y flúor;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
m es uno o dos;
\quad
n es uno o dos;
\quad
o sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos ;
en los que el término heteroarilo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
en los que el término heterociclo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Dado que los compuestos de fórmula I son agonistas del receptor muscarínico M-1, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con los receptores muscarínicos, incluyendo: trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado con la edad, disfunción cognitiva leve, disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia y disfunción cognitiva inducida por quimioterapia), TDAH, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia que carece de histología característica), enfermedad de Parkinson y corea de Huntington. También, los presentes compuestos son útiles para tratar la colitis crónica, incluyendo La enfermedad de Crohn. Adicionalmente, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento del dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (sequedad de boca), enfermedad con cuerpos de Lewy (incluyendo enfermedad difusa con cuerpos de Lewy), afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria) y síndromes hipotensivos.
En otra realización, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con los receptores muscarínicos. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en terapia.
La presente invención proporciona adicionalmente compuestos seleccionados de:
(R)-(6-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(4-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-
carboxílico;
(R)-(6-((2-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-1,3-oxazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-feniltien-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(bencimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenil-1,3-tiazol-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(2-fenilfuran-5-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenilfuran-2-il)metilamino)metil)-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-(4-fluorofenil)furan-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico; y
(R)-(6-((benzotiofen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico.
Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos/expresiones tienen los significados indicados:
El término "halo" o "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.
La expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo. La expresión "alcanodiilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un alcanodiilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono en total, cuyos ejemplos incluyen metileno, etileno, tetrametileno, 1-metilpropano-1,3-diilo, 2-metilpropano-1,3-diilo y butano-2,3-diilo. La expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
La expresión "alcoxilo C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, cuyos ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y t-butoxilo.
El término "heteroarilo" se toma para que signifique un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridazinilo, furilo y tienilo. Grupos heteroarilo preferidos son tienilo, piridinilo y furilo.
El término "heterociclo" se toma para que signifique un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo y morfolino.
Los compuestos de la presente invención forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Tales sales también son parte de esta invención. Una "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como se conoce bien en la técnica. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, págs. 2-19 (1977), que conoce el experto. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico y pirofosfórico. También pueden usarse sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Por tanto, tales sales farmacéuticamente aceptable incluyen cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, \alpha-hidroxibutirato, butin-1,4-dicarboxilato, hexin-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencensulfonato, p-bromobencensulfonato, clorobencensulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, naftalen-1,5-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato y tartrato.
La presente invención incluye los estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I. En el presente documento, se usan las designaciones de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y la designación cis y trans de la estereoquímica relativa para hacer referencia a isómeros y estereoquímica relativa específicos.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, se prefieren algunos grupos en su aplicación en el uso final. Los siguientes párrafos definen clases preferidas.
a)
Cuando R^{4} no es hidrógeno, se prefieren los compuestos que tienen estereoquímica trans en las posiciones 1 y 2.
b)
Cuando R^{4} no es hidrógeno, se prefieren más los compuestos que tienen la estereoquímica trans en las posiciones 1 y 2 mostrada a continuación.
4
c)
R^{5} es hidrógeno.
d)
R^{4} es hidroxilo.
e)
m es uno.
f)
R^{5} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo y m es uno.
g)
Q, X, Y y Z son cada uno CR^{1} con la condición de que al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH.
h)
R^{1} es hidrógeno.
i)
R^{1} es halógeno.
j)
R^{1} es flúor.
k)
Q, X, Y y Z son cada uno CH.
l)
Uno de Q, X, Y y Z es CF y los otros son CH.
m)
Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH.
o)
R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano.
p)
R^{2} es fenilo.
q)
radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4} y p es uno.
r)
radical R^{3a} en el que Y' es O y q es uno.
s)
radical R^{3a} en el que Y' es S y q es uno.
t)
radical R^{3a} en el que Z' es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro.
u)
radical R^{3a} en el que Z' es alquilo C_{1}-C_{4}.
v)
radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}, Y' es O, Z' es alquilo C_{1}-C_{4}, p es uno y q es uno.
w)
radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}, Y' es S, Z' es alquilo C_{1}-C_{4}, p es uno y q es uno.
x)
radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}; Y' es O; Z es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; p es uno; y q es uno.
y)
radical R^{3a} en el que X' es alcanodiilo C_{1}-C_{4}; Y' es S; Z' es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; p es uno; y q es uno.
z)
R^{3b} es hidrógeno.
aa)
R^{3b} es alquilo C_{1}-C_{4}.
bb)
n es uno.
Pueden combinarse los párrafos anteriores para definir clases preferidas adicionales de compuestos.
Un experto en la técnica apreciará que puede variar el orden particular de las etapas dependiendo del compuesto particular que esté sintetizándose, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran a continuación.
Esquema A
5
En el esquema A, etapa a, se resuelve el compuesto de fórmula (1) dando un compuesto de fórmula (2) sustancialmente puro. El compuesto de fórmula (1) se prepara fácilmente mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica, tales como los que se encuentran en las publicaciones PCT números WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997; y WO 99/04778, publicada el 4 de febrero de 1999. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente puro" se refiere a la pureza enantiomérica. Puede introducirse convenientemente la estereoquímica deseada en los compuestos de fórmula I finales en el esquema A, etapa a, mediante la resolución de compuestos de fórmula (1). El tratamiento adicional de los compuestos de fórmula (1) resueltos, mediante las etapas b, c, d, e, f, g y la etapa h opcional, descritas más adelante, dará como resultados compuestos de fórmula I sustancialmente puros. Pueden prepararse compuestos de fórmula I sustancialmente puros que son enantioméricamente puros en más del 80%, preferiblemente más del 90%, más preferiblemente más del 95%, lo más preferiblemente más del 97%. El compuesto de fórmula (1) puede resolverse mediante cromatografía quiral o cristalización fraccionada de sales de adición de ácido diastereoméricas. Se espera que una amplia variedad de tales sales sean adecuadas para este fin. En la práctica, se ha encontrado que los isómeros del ácido mandélico son particularmente útiles.
Por ejemplo, se pone en contacto el compuesto de fórmula (1) con el ácido seleccionado. Generalmente, pueden usarse desde aproximadamente 0,4 equivalentes molares hasta un gran exceso del ácido seleccionado, prefiriéndose aproximadamente de 0,4 equivalentes molares a 1,5 equivalentes molares y prefiriéndose más aproximadamente de 0,5 equivalentes molares a 1,1 equivalentes molares. Normalmente, la resolución se lleva a cabo cristalizando la sal de adición de ácido en una disolución. En particular, son útiles disolventes tales como alcoholes inferiores, incluyendo metanol. Puede ser ventajoso usar pequeñas cantidades de agua con el/los disolvente(s) seleccionado(s) con el fin de llevar a cabo la resolución en un volumen razonable. También puede ser ventajoso el uso de un antidisolvente. Tal como se usa en el presente documento, el término "antidisolvente" se refiere a un disolvente en que la sal es significativamente menos soluble en comparación con el/los otro(s) disolvente(s) seleccionado(s). Preferiblemente, cuando se usa un antidisolvente, es miscible con el/los otro(s) disolvente(s) seleccionado(s). Los antidisolventes adecuados incluyen éteres, tales como dietil éter y metil t-butil éter y acetatos de alquilo inferior, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de butilo, acetato de amilo y acetato de iso-amilo y alcanos, tales como pentano, hexano, heptano y ciclohexano. Cuando se usa la mezcla racémica, debe tenerse cuidado al usar un antidisolvente para evitar la cristalización de la sal de la sal diastereomérica no deseada.
Normalmente, se lleva a cabo la cristalización a temperaturas iniciales de aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo del/de los disolvente(s) seleccionado(s). Entonces se enfría la mezcla dando la sal. Puede ser ventajosa la siembra. Preferiblemente, se enfría lentamente la disolución de cristalización. De la forma más conveniente, la cristalización se enfría hasta temperaturas de la temperatura ambiente a aproximadamente -20ºC. La sal puede recogerse usando técnicas que se conocen bien en la técnica, incluyendo filtración, decantación, centrifugación, evaporación y secado. Puede usarse el compuesto de fórmula (2) directamente como la sal de adición de ácido del ácido seleccionado. Como alternativa, antes del uso puede aislarse el compuesto de fórmula (2) como otra sal de adición de ácido tras un intercambio de ácido o puede aislarse como la base mediante extracción en condiciones básicas tal como se conoce bien y aprecia en la técnica.
Tal como resulta evidente para un experto en la técnica, el compuesto de fórmula (2) representado es de configuración trans en las posiciones 1 y 2 del núcleo de indano. Se preparan fácilmente compuestos cis a partir de tales compuestos trans mediante protección de la amina, inversión del centro con hidroxilo, seguido por desprotección según sea necesario. Existen numerosos procedimientos que permiten inversiones de centros con hidroxilo, tales como mediante la reacción de Mitsunobu con ácidos carboxílicos adecuados, incluyendo ácido acético y ácido benzoico, seguido por hidrólisis. Como alternativa, puede nitrarse selectivamente un amino-indanol resuelto apropiadamente para producir un compuesto de fórmula (2). Por ejemplo, puede introducirse el amino-indanol resuelto en un agente de nitración, tal como ácido nítrico o nitrato de sodio. Esta reacción puede realizarse en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico. Posteriormente, puede neutralizarse la reacción con una base apropiada tal como hidróxido de sodio. Se conocen bien en la técnica procedimientos de nitración; véase, por ejemplo, Organic Chemistry, Morrison & Boyd, 5ª Ed (Allyn & Bacon, Inc.).
El esquema de reacción A, etapa b, representa la formación de un compuesto de fórmula (3). Se entiende que el compuesto de fórmula (3) puede ser uno en el que R es un grupo según se desee en el producto final de fórmula I según lo definido anteriormente. También puede combinarse R con el carbonilo para formar un grupo protector, tal como t-BOC, que puede eliminarse más tarde, antes de la incorporación de un grupo R, según se desee, en el producto final de fórmula I. Se conoce bien y se aprecia en la técnica la selección y el uso de grupos protectores adecuados (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por ejemplo, cuando R es un grupo según se desee en el producto final, se lleva a cabo la reacción de acoplamiento representada en la etapa b usando el ácido apropiado o haluro de ácido derivado del mismo. Los ácidos apropiados incluyen diversos ácidos benzoicos sustituidos y los haluros de ácido, haluros de ácido y heteroaril-ácidos y diversos haluros de ácido y ácidos biaril-carboxílicos.
Los ejemplos incluyen ácido bifenilcarboxílico y ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico.
Por ejemplo, se pone en contacto el compuesto de fórmula (2) con un ácido apropiado dando un compuesto de fórmula (3). Tales reacciones de acoplamiento son comunes en la síntesis de péptidos y pueden emplearse los procedimientos sintéticos usados en ella. Por ejemplo, pueden usarse reactivos de acoplamiento bien conocidos, tales como carbodiimidas y reactivos unidos a resina con o sin el uso de aditivos bien conocidos tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, etc. para facilitar esta acilación. La reacción se realiza convencionalmente en un diluyente polar aprótico inerte tal como dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno (diclorometano), cloroformo, acetonitrilo y tetrahidrofurano (THF). Normalmente, se lleva a cabo la reacción a temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC y normalmente requiere desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Tras la finalización de la reacción, se recupera el producto de fórmula (3) mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización.
Como alternativa, por ejemplo, se pone en contacto el compuesto de fórmula (2) con un haluro de ácido de un ácido apropiado dando un compuesto de fórmula (3). Tales haluros de ácido están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente a partir de los ácidos correspondientes mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como mediante la acción de tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, o cloruro de oxalilo, con o sin una pequeña cantidad de dimetilformamida, en un disolvente inerte tal como, tolueno, cloruro de metileno o cloroformo; a temperaturas desde aproximadamente 0-80ºC. Normalmente, se lleva a cabo la reacción durante un periodo de tiempo que oscila entre 1 hora y 24 horas. El haluro de ácido puede aislarse y purificarse o a menudo puede usarse directamente, es decir, con o sin aislamiento y/o purificación. Las reacciones de acoplamiento generalmente usan una base adecuada para eliminar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. La reacción se realiza convencionalmente en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo y tetrahidrofurano, o en condiciones de Schotten-Baumann en una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno y agua. Normalmente, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo a temperaturas desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC y normalmente requiere desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Con la finalización de la reacción, se recupera el producto de fórmula (3) mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización.
El esquema de reacción A, etapa c, representa la reducción de un grupo nitro dando un compuesto de fórmula (4). Pueden llevarse a cabo tales reducciones mediante una variedad de procedimientos que se conocen bien en la técnica.
Por ejemplo, puede hidrogenarse un compuesto de fórmula (3) sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono, dando un compuesto de fórmula (4). Generalmente, se llevan a cabo tales hidrogenaciones en un disolvente y una variedad de disolventes son adecuados, por Ejemplo metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o acetato de etilo o mezclas de los mismos. Puede realizarse la hidrogenación a una presión de hidrógeno inicial de 20-180 psi (137-1241 kPa). Normalmente, se lleva a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC. La reacción normalmente requiere de 1 hora a 3 días. El producto puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como filtración, extracción, evaporación, trituración, precipitación, cromatografía y recristalización.
El esquema de reacción A, etapa d, representa la conversión del grupo amina en un grupo halógeno tal como yodo. Puede lograrse la conversión de anilinas en haluros de arilo, por ejemplo, a través de diazotación con ácido nitroso o nitrito de isoamilo, seguido por tratamiento con reactivos tales como diyodometano o yodo, según lo descrito en Larock, Comprehensive Organic Transformations, págs. 345-47 (1989).
El esquema de reacción A, etapa e, representa la formación de un compuesto de formula (6). Pueden convertirse los haluros de arilo en aldehídos mediante procedimientos tales como acoplamientos catalizados por metal de transición con monóxido de carbono, según lo descrito en Larock, Comprehensive Organic Transformations, págs. 678-79 (1989).
El esquema de reacción A, etapa f, representa la formación de un compuesto de formula (7). Se conoce bien la conversión de un aldehído en una amina y se aprecia en la técnica. Por ejemplo, pueden convertirse los aldehídos en aminas mediante tratamiento con una amina y un agente reductor, según lo descrito en Larock, Comprehensive Organic Transformations, págs. 421-28 (1989).
Un experto en la técnica apreciará que puede variarse la manera y el orden particular de las etapas. Por ejemplo, cuando se combina R con el carbonilo para formar un grupo protector en la etapa b, puede desprotegerse un compuesto de formula (5) y pueden seguirse las etapas e y f para proporcionar un compuesto de fórmula I. Como alternativa, cuando R es un grupo según se desee en el producto final de fórmula I, puede convertirse un compuesto de formula (5) en un compuesto de formula (7) cuando R^{3a} y R^{3b} son ambos hidrógeno, entonces pueden sustituirse en la amina para proporcionar un compuesto de fórmula I.
Algunos compuestos de fórmula I son productos intermedios para otros compuestos finales de fórmula I. Por ejemplo, cuando R^{2} es yodo, puede usarse otro reactivo, por ejemplo, 2-(tributilestannil)tiofeno o 2-(tributilestannil)piridina, para desplazar el yodo como grupo saliente y sustituir un grupo R^{2} diferente según se desee en el producto final.
En el esquema A, etapa g opcional, no mostrada, se forma una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales de adición de ácido se conoce bien y se aprecia en la técnica.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4} es hidrógeno se preparan a partir de compuestos de fórmula (3) o a partir de compuestos de fórmula (2) con amina protegida mediante desoxigenación. Se llevan a cabo fácilmente tales reacciones de desoxigenación usando procedimientos bien conocidos en la técnica, descritos, por ejemplo, por Larock, Comprehensive Organic Transformations, págs. 44-52 (1999).
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y preparaciones.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales a menos que se designen de otro modo. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados Celsius; "M" se refiere a molar o molaridad; "mmol" se refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "ml" se refiere a mililitro o mililitros; "pf" se refiere a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, etc. En la RMN de ^{1}H, se facilitan todos los desplazamientos químicos en 8, a menos que se indique de otro modo.
Procedimientos de acoplamiento
Procedimiento A
Ácido 2'-clorobifenil-4-carboxílico
Se combinan 4-bromobenzoato de metilo (1,0 g, 4,65 mmoles), ácido 2-clorofenilborónico (799 mg, 5,1 mmoles), Pd(OAc)_{2} (51 mg, 0,46 mmoles) y carbonato de sodio (1,5 g, 13,9 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) y agua (2,0 ml) con agitación. Se purga la mezcla de reacción con argón, se añade trifenilfosfina (61 mg, 0,23 mmoles) y se purga de nuevo con argón. Se pone la reacción sellada en un baño de aceite mantenido a 80ºC y se deja agitar durante 1 hora. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 2'-clorobifenil-4-carboxílico como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl conc. y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 762 mg (67%) del compuesto del título. EM (m/e): 231,1 (M^{-}).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según se describió anteriormente.
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Procedimiento B
Ácido 5-fenilpirazin-2-carboxílico
Se combinan éster metílico del ácido 5-cloropirazin-2-carboxílico (626 mg, 3,64 mmoles), ácido fenilborónico (666 mg, 5,45 mmoles), fluoruro de cesio (55 mg, 0,36 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (964 mg, 9,09 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) y agua (5 ml) con agitación. Se pone la mezcla de reacción heterogénea, abierta al aire, en un baño de aceite mantenido a 80ºC. Tras 5 minutos de calentamiento, se añade Pd(OAc)_{2} (81 mg 0,36 mmoles) en una porción y se agita hasta que la reacción se vuelve de color negro. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 2-fenilpirimidin-5-carboxílico como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl conc. y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 63 mg (8%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (dimetilsulfóxido): 9,37 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,23-8,21 (m, 2H), 7,57-7,77 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según se describió anteriormente.
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Procedimiento C
Ácido 3',4'-difluorobifenil-4-carboxílico
Se combinan ácido 3,4-difluorobencenborónico (1,0 g, 5,2 mmoles), 4-bromobenzoato de metilo (0,241 g, 1,73 mmoles), Pd(OAc)_{2} (0,019 g, 0,086 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,111 g, 0,345 mmoles) y fosfato de potasio (0,733 g, 3,454 mmoles). Se purga el recipiente de reacción con argón y se añade dimetilformamida anhidra (20 ml) a la mezcla de reacción. Se calienta el recipiente de reacción sellado hasta 120ºC con agitación hasta la finalización. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 3',4'-difluorobifenil-4-carboxílico como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en dioxano (45 ml) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio acuoso 1 M. Se calienta el recipiente de reacción hasta 60ºC con agitación hasta la finalización. Se elimina el disolvente mediante evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora proporcionando 0,048 g (12%) del compuesto del título. EM (m/e): 235 (M^{+}).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según se describió anteriormente.
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Procedimiento D
Ácido 2',4',6'-trimetilbifenil-4-carboxílico
Se combinan 1-yodo-2,4,6-trimetilbenceno (2,966 g, 12,05 mmoles), ácido 4-carboxifenilborónico (1,0 g, 6,026 mmoles), Pd(OAc)_{2} (0,0067 g, 0,005 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,388 g, 1,2055 mmoles) y fosfato de potasio (2,557 g, 12,05 mmoles). Se purga el recipiente de reacción con argón y se añade dimetilformamida anhidra (20 ml) a la mezcla de reacción. Se calienta el recipiente de reacción sellado hasta 120ºC con agitación hasta la finalización según se determina mediante CCF. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade yoduro de metilo (1,0 ml, 36,63 mmoles) a la mezcla de reacción con agitación continua hasta la finalización. Se diluye la reacción con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 2',4',6'-trimetilbifenil-4-carboxílico como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en dioxano (45 ml) y agua (5 ml) que contiene 5 eq. de LiOH con agitación a 60ºC. Tras la finalización, se evapora el disolvente, se acidifica la mezcla de reacción con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora proporcionando 0,023 g (16%) del compuesto del título. EM (m/e): 239,1 (M^{-}).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según se describió anteriormente.
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Procedimiento E
Ácido 2',4'-difluorobifenil-4-carboxílico
Se combinan ácido 4-carbometoxifenilborónico (1,021 g, 5,67 mmoles), 1-bromo-2,4-difluorobenceno (1,000 g, 5,181 mmoles.), Pd(OAc)_{2} (0,113 g, 0,50 mmoles), trifenilfosfina (0,149 g, 0,505 mmoles) y carbonato de sodio (1,664 g, 0,568 mmoles). Se purga el recipiente de reacción con argón. Se añade dimetilformamida (20 ml) y agua (2,0 ml) con agitación. Se pone la reacción sellada en un baño de aceite a 80ºC y se deja agitar durante 24 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 2',4'-difluorobifenil-4-carboxílico como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en dioxano (5 ml) y se añade hidróxido de sodio 5 M (1 ml). Se agita vigorosamente a 50ºC durante 15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl conc. y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 300 mg (24,7%) del compuesto del título. EM (m/e): 233,0 (M).
Procedimiento F
Ácido 6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-carboxílico
Se disuelve éster metílico del ácido 6-cloropiridin-3-carboxílico (6,86 g, 40 mmoles) en tolueno (100 ml) y se calienta hasta 90ºC. Se añade oxibromuro de fósforo (25 g, 87 mmoles) en varias porciones y se continúa el calentamiento durante 3 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se vierte sobre agua con hielo. Se extrae la reacción con acetato de etilo y se lava de nuevo la fase orgánica con agua, luego con hidrogenocarbonato de sodio. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan dando un sólido naranja (8,1 g, 94%) que es una mezcla 8:1 de éster metílico del ácido 6-bromopiridin-3-carboxílico:éster metílico del ácido 6-cloromopiridin-3-carboxílico mediante RMN de ^{1}H.
Se combinan la mezcla obtenida anteriormente (0,225 g, 1,04 mmoles) con hexametildiestaño (0,375 g, 1,15 mmoles), Pd(OAc)_{2} (21 mg, 0,09 mmoles) y trifenilfosfina (25 mg, 0,09 mmoles) en tolueno (5 ml). Se purga con N_{2} y se agita a 80ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente. Se añade una disolución de 1-bromo-2,6-difluorobenceno (250 mg, 1,29 mmoles) en tolueno (1 ml) seguido por Pd(OAc)_{2} (21 mg, 0,09 mmoles) y trifenilfosfina (25 mg, 0,09 mmoles). Se purga con N_{2} y se agita a 80ºC durante otras 18 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se purifica mediante cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) dando 50 mg (rendimiento del 20%) de éster etílico del ácido 6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-carboxílico. Se hidroliza el éster con una disolución de hidróxido de sodio 1 N (0,22 ml, 0,22 mmoles) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminan los componentes volátiles a vacío y se combina el residuo con una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se recoge el sólido blanco mediante filtración, se lava con agua y se seca a vacío dando 30 mg (rendimiento del 63%) del compuesto del título. EM (m/e): 235,9 (MH^{+}).
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Procedimiento G
Ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
Se combinan 2-fluoro-4-bromobenzoato de metilo (1,25 g, 5,36 mmoles), ácido fenilborónico (1,30 g, 10,72 mmoles) y CsF (2,02 g, 13,40 mmoles) en dimetilformamida (25 ml) y agua (3,0 ml) con agitación. Se pone la mezcla de reacción heterogénea abierta al aire en un baño de aceite mantenido a 80ºC. Tras 5 minutos de calentamiento, se añade Pd(OAc)_{2} (120 mg, 0,536 mmoles) en una porción y se agita hasta que la reacción se vuelve de color negro. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico como un sólido. Se disuelve el éster purificado en tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl conc. y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 965 mg (84%) del compuesto del título. EM (m/e): 214,9 (M^{-}).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según se describió anteriormente.
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Procedimiento H
Ácido 2-fluoro-6-fenilpiridin-3-carboxílico
Se disuelve 2,6-difluoropiridina (5,0 ml, 5,51 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se enfría hasta -40ºC. Se añade una disolución de fenil-litio (1,8 M en hexanos, 30,6 ml) gota a gota durante 5 minutos. Se agita la reacción de color púrpura resultante a -40ºC durante 30 minutos y se lleva hasta temperatura ambiente. Se extingue la reacción con agua y se extrae la disolución con acetato de etilo varias veces. Se combinan los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce 1,0 g (12%) de 2-fluoro-6-fenilpiridina como un aceite amarillo.
Se enfría una disolución de LDA (3,46 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) hasta -78ºC. Se canula la 2-fluoro-6-fenilpiridina en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) hasta la disolución de LDA enfriada. Se agita a -78ºC durante 30 minutos, entonces se burbujea gas de dióxido de carbono a través de la disolución durante 10 minutos. Se deja llegar la reacción hasta temperatura ambiente y se purga con argón. Se extrae la reacción con hidróxido de sodio 1 M y se desecha la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa con HCl conc. y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora proporcionando el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (405 mg, 65%). EM (m/e): 216,1 (M^{-}).
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Procedimiento J
Ácido 3,5-difluorobifenil-4-carboxílico
Se combinan 1-bromo-3,5-difluorobenceno (0,863 ml, 7,50 mmoles) y ácido fenilborónico (1,22 g, 10,00 mmoles) y se someten a las condiciones descritas en el procedimiento G proporcionando 1,3 g de 3,5-difluorobifenilo.
Se disuelve 3,5-difluorobifenilo bruto (1,3 g, 6,83 mmoles) en tetrahidrofurano (14 ml) y se enfría hasta -78ºC. Se prepara LiTMP a partir de la adición de BuLi (disol. 1,6 M en hexanos, 5,33 ml) a tetrametilpiperidina (1,4 ml, 1,25 equiv.) a -78ºC en tetrahidrofurano (14 ml). Se canula el LiTMP enfriado hacia el 3,5-difluorobifenilo enfriado y se agita la reacción a -78ºC durante 1 hora. Se burbujea gas de dióxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos, se calienta la reacción hasta temperatura ambiente, se vierte en 50 ml de hidróxido de sodio 1 M y se extrae con 50 ml acetato de etilo. Se desecha la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa restante con HCl conc. y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora dando 1,22 g del compuesto del título como un sólido blanco (77%). EM (m/e): 233,1 (M^{-}).
Procedimiento K
Ácido 3,2',6'-trifluorobifenil-4-carboxílico
Se combinan 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (3,66 g, 15,75 mmoles), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolanilo (5,0 g, 19,68 mmoles) y acetato de potasio (4,63 g, 47,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (40 ml) y se purga la disolución con argón. Se añade PdCl_{2}(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)_{2} (10% molar, 1,35 g) y se purga de nuevo la disolución con argón. Se calienta la reacción hasta 80ºC durante 3 horas y se enfría hasta temperatura ambiente. Se lava la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se redisuelve el aceite negro resultante en acetato de etilo:hexanos 1:2, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentra. Se obtiene éster metílico del ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico como un aceite amarillo.
Se disuelve el aceite amarillo resultante en acetona (100 ml) y se combina con NaIO_{4} (10,1 g, 47,25 mmoles), NH_{4}OAc (3,63 g, 47,25 mmoles) y agua (50 ml) a temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se transfiere a un embudo de decantación y se extrae con acetato de etilo varias veces. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran proporcionando 3,0 g de ácido 3-fluoro-4-carbometoxibencenborónico como un sólido blanquecino.
Se acoplan el ácido borónico obtenido anteriormente (800 mg, 4,04 mmoles) y 2,6-difluorobromobenceno (1,17 g, 6,06 mmoles) según el procedimiento descrito en el procedimiento G dando 380 mg del compuesto del título. EM (m/e): 251,1 (M^{-}).
Procedimiento L
Ácido 6-fenilpiridazin-3-carboxílico
Se disuelve 6-fenilpiridazin-3-ol (5,0 g, 29,06 mmoles) en tolueno (100 ml) y se calienta hasta 90ºC. Se añade oxibromuro de fósforo (25 g, 87,19 mmoles) en varias porciones y se calienta la reacción durante 30 minutos. Se enfría la disolución amarilla resultante hasta temperatura ambiente, se vierte sobre agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lavan adicionalmente las fases orgánicas con agua e hidróxido de sodio 1 M, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan dando un sólido amarillo. La recristalización en CHCl_{3} proporciona 2,17 g de 3-bromo-6-fenilpiridazina.
Se combina 3-bromo-6-fenilpiridazina (1,0 g, 4,25 mmoles) con dimetilformamida (5 ml), MeOH (5 ml), trietilamina (1,18 ml, 8,50 mmoles) y Pd(OAc)_{2} (76 mg, 0,33 mmoles) y se evacua la mezcla. Se añade 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (235 mg, 0,42 mmoles) y se evacua de nuevo la reacción. Se burbujea gas de dióxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos y se pone la reacción a 50 psi (345 kPa) de dióxido de carbono. Se calienta la disolución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora sobre gel de sílice y se somete a cromatografía en columna de resolución rápida.
La hidrólisis usando las condiciones expuestas en el procedimiento A proporciona 80 mg del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,18-8,15 (m, 2H), 8,0 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,56-7,55 (m, 3H).
Procedimiento M
Ácido 6-(4-fluorofenil)piridin-3-carboxílico
Se combinan éster metílico del ácido 6-bromopiridin-3-carboxílico (1,03 g, 4,78 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico (1,88 g, 13,41 mmoles) y fluoruro de cesio (2,55 g, 16,78 mmoles) en dimetilformamida (25 ml) y agua (4 ml) con agitación. Se pone la mezcla de reacción heterogénea, abierta al aire, en un baño de aceite mantenido a 80º C. Tras 5 minutos de calentamiento, se añade Pd(OAc)_{2} (150 mg, 0,67 mmoles) en una porción. Tras 17 horas, se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de un lecho corto de Celite con acetato de etilo adicional. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida produce éster metílico del ácido 6-(4-fluorofenil)piridin-3-carboxílico como un sólido amarillo. Se disuelve el éster purificado en tetrahidrofurano (0,25 M) y se añade un volumen igual de hidróxido de sodio 1 M. Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la finalización, se acidifica la reacción con HCl conc. y se recoge el precipitado blanco mediante filtración. El secado a vacío produce 385 mg (37%) del compuesto. EM (m/e): 218,1 (MH^{+}).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente según se describió anteriormente.
12
Procedimiento N
Ácido 6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-carboxílico
Se combinan éster metílico del ácido 6-bromopiridin-3-carboxílico (387 mg, 1,79 mmoles), ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (338 mg, 2,19 mmoles), Pd(OAc)_{2} (40 mg, 0,18 mmoles), fluoruro de cesio (27 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de sodio (570 mg, 5,38 mmoles) en dimetilformamida (6 ml) y agua (6 ml) con agitación. Se purga la mezcla de reacción con N_{2}, se añade trifenilfosfina (47 mg, 0,18 mmoles) y se purga de nuevo con N_{2}. Se pone la reacción sellada en un baño de aceite mantenido a 80ºC y se deja agitar durante 17 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se hace pasar a través de un lecho corto de gel de sílice. Se lava la columna con diclorometano (100 ml) seguido por metanol acuoso (100 ml, 3 de metanol/1 de agua). Se reducen las fracciones combinadas a vacío y se suspende el sólido residual en agua (10 ml). Se filtra para eliminar un sólido negro y se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH 4. Se forma un precipitado blanco que se recoge mediante filtración y se seca dando 306 mg (74%) del compuesto del título. EM (m/e): 231,9 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según se describió anteriormente.
13
Preparación 1-1
2-(6-Fluoropiridin-2-ilsulfanil)etilamina
Se suspende hidruro de sodio (138 mg, 5,46 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) y se enfría hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añade éster terc-butílico del ácido (2-mercaptoetil)carbámico (0,461 ml, 2,73 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. Se agita la reacción durante 30 minutos, se añade 2,6-difluoropiridina (0,495 ml, 0,546 mmoles), se retira el baño de hielo y se agita otra hora. Se vuelve a enfriar la reacción y se extingue con agua. Se extrae con hexanos/acetato de etilo 1/1. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se realiza una cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexanos). Se disuelve el aceite naranja resultante en ácido trifluoroacético (3 ml) y se agita durante 15 minutos. Se concentra la reacción con una corriente de nitrógeno seco, se redisuelve en cloruro de metileno seco y se evapora dando 120 mg del compuesto del título como un aceite naranja. RMN de ^{1}H (d MeOH): 7,70 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,34 (m, 2H).
Preparación 2-1
2-(5-Fenilfuran-2-il)etilamina
Se combinan 5-fenilfuran-2-carbaldehído (808 mg, 4,69 mmoles), metanol (2,0 ml) y nitrometano (1,13 ml) y se enfría. Se añade una combinación de 0,20 ml de hidróxido de sodio 1 M y 0,70 ml de agua a la reacción. Se agita la reacción durante 15 minutos, se diluye con agua (5 ml), se añade 1,0 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante otras 20 horas. Se extrae la reacción con acetato de etilo, se seca la fase orgánica, se filtra y se evapora proporcionando 1,14 g de 2-(2-nitrovinil)-5-fenilfurano como un aceite marrón que puede usarse sin purificación adicional. MH^{+} 216,0
Se enfría hidruro de litio y aluminio (21 ml, una disolución 1,0 M en éter) hasta 0ºC y se añade 2-(2-nitrovinil)-5-fenilfurano (760 mg, 3,53 mmoles en 5 ml de éter). Se agita la reacción hasta temperatura ambiente durante 15 horas. Se vuelve a enfriar la reacción hasta 0ºC y se extingue con 0,80 ml de agua, seguido por 0,80 ml hidróxido de sodio 1 M y 0,80 ml de agua (x3). Se diluye la reacción con tetrahidrofurano adicional y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra y se seca sobre sulfato de sodio y se filtra de nuevo. Se concentra y se realiza una cromatografía en columna de resolución rápida (cloruro de metileno, MeOH, NH_{4}OH) dando 134 mg (rendimiento del 20%) del compuesto del título como un aceite marrón. MH^{+} 188,0.
Preparación 3-1
2-(4-Fenilpirazol-1-il)etilamina
Se disuelve 4-fenilimidazol (1,0075 g, 6,99 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y se añade gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%) (366,4 mg, 9,16 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras 1,5 horas, se calienta la reacción hasta reflujo y se deja agitar durante 2 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se extingue la reacción mediante la adición de una disolución de N-(2-bromometil)ftalimida (1,8649 g, 7,34 mmoles) gota a gota en 10 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la reacción hasta reflujo y se deja agitar durante otras 18 horas. Se añade agua a la reacción y se elimina el tetrahidrofurano a vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 2,0513 g de material bruto. Se realiza una cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2%/CHCl_{3}) obteniéndose 182,4 mg de 2-(2-(4-fenil-imidazol-1-il)-etil)-isoindol-1,3-diona (8%). EM (m/e): 318,0 (M+1).
Se disuelve este material (182,4 mg, 0,575 mmoles) en 10 ml de etanol absoluto. Se añade hidrato de hidrazina (575,7 mg, 11,5 mmoles) a la mezcla de reacción y se calienta la reacción hasta reflujo. Tras 4 horas, se enfría la reacción. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se reparte el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2X). Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 59,3 mg del compuesto del título (rendimiento del 55%). EM (m/e): 188,0 (M+1).
Preparación 4-1
C-(5-Fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)metilamina
Se disuelve cloruro de benzoílo (6,82 g, 48,51 mmoles) en 20 ml dioxano y se añade gota a gota a una mezcla a reflujo de hidrazida oxámica (5,00 g, 48,51 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (4,08 g, 48,67 mmoles) en 200 ml de dioxano. Se deja agitar la reacción a reflujo durante 4 horas y se filtra caliente. Se concentra el filtrado a vacío proporcionando 9,89 g de un sólido blanco. Se recristaliza este sólido en agua proporcionando 4,4058 g de 2-(N'-benzoil-hidrazino)-2-oxo-acetamida. EM (m/e): 206,1(M-1). Se suspende este material (1,1113 g, 5,36 mmoles) en 25 ml de POCl_{3} y se calienta la mezcla de reacción hasta 100ºC durante 3 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se elimina el disolvente a vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se añade lentamente a una disolución enfriada con hielo de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 574,7 mg de material bruto. Se realiza una cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3} al 100%) obteniéndose 241,0 mg de 5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-carbonitrilo (26%). EM (m/e): 171 (M). Se reduce este material (104,8 mg, 0,612 mmoles) disolviéndolo en una mezcla de 10 ml de etanol absoluto/1 ml de HCl concentrado/51,5 mg de Pd (negro) y exponiéndolo a 1 atm de H_{2} durante 2,5 horas. Se filtra la reacción sobre una capa de Celite y se concentra el filtrado a vacío. Se reparte el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se separa y se basifica la fase acuosa con hidróxido de sodio 5 N y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (3X). Se seca la fase orgánica combinada con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 28,2 mg del producto del título (rendimiento del 26%). EM (m/e): 176,0 (M+1).
Preparación 5-1
2-(2-Fenilimidazol-1-il)etilamina
Se disuelve 2-fenilimidazol (1,0892 g, 7,55 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida y se añade gota a gota a una suspensión de NaH (al 60%) (400,5 mg, 10,01 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida. Tras 1 hora, se calienta la reacción hasta 70ºC y se deja agitar durante 2 horas. Se añade una disolución de N-(2-bromometil)ftalimida (1,8649 g, 7,34 mmoles) gota a gota en 5 ml de dimetilformamida. Se deja agitar la reacción durante otras 48 horas. Se extingue la reacción con agua y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con salmuera (3X). Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 2,1776 g de material bruto. Se realiza una cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1%/CHCl_{3}) obteniéndose 90,1 mg de 2-(2-(2-fenilimidazol-1-il)etil)isoindol-1,3-diona. EM (m/e): 318,0 (M+1).
Se disuelve este material (90,1 mg, 0,284 mmoles) en 10 ml de etanol absoluto. Se añade hidrato de hidrazina (284,3 mg, 5,68 mmoles) a la mezcla de reacción y se calienta la reacción hasta reflujo. Tras 17 horas, se enfría la reacción. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se reparte el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2X). Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 59,3 mg del producto del título (24%). EM (m/e): 188,0 (M+1).
Preparación 6-1
(2-(4-Fluorofenilsulfanil)etil)metilamina
Se pone a reflujo una mezcla de sal del ácido bromhídrico de (2-bromoetil)metilamina (500 mg, 2,28 mmoles), 4-fluorobencenotiol (0,243 ml, 2,28 mmoles) y t-butóxido de potasio (512 mg, 4,56 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) durante 17 horas. Se elimina el disolvente a vacío y se disuelve el residuo en éter y una disolución de hidróxido de sodio 5 N. Se extrae la fase orgánica con una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se neutraliza la fase acuosa ácida con una disolución de hidróxido de sodio 5 N y se extrae dos veces con éter. Se secan los extractos de éter combinados sobre sulfato de magnesio y se reducen a vacío dando 260 mg del compuesto del título como un aceite.
Las preparaciones 6-2 y 6-3 se preparan esencialmente como 6-1
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Preparación 7-1
2-(5-Metiltiofen-2-il)etilamina A. 2-(3-terc-Butoxi-propil)-isoindol-1,3-diona
Se disuelve 2-(3-hidroxipropil)isoindol-1,3-diona (2 g, 9,74 mmoles, 1 eq.) en 40 ml de diclorometano bajo N_{2}. Se añade ácido sulfúrico (780 \mul) y se enfría la mezcla de reacción hasta -5ºC. Se condensa gas de isobutileno para dar un líquido usando un dedo frío a -78ºC cargado con hielo seco y acetona. Se añaden aproximadamente 20 ml del líquido condensado a la mezcla de reacción y se calienta lentamente la disolución hasta temperatura ambiente durante la noche mientras se agita. Se añade hidrogenocarbonato de sodio acuoso, saturado a la mezcla de reacción y se extrae el producto en la fase orgánica. Se lava la fase orgánica separada con agua y se seca sobre sulfato de magnesio dando 1,969 g (rendimiento del 77%) de 2-(3-terc-butoxipropil)isoindol-1,3-diona como un aceite incoloro.
B. 3-terc-Butoxipropilamina
Se añaden 100 ml de etanol a 2-(3-terc-butoxipropil)isoindol-1,3-diona (1,969 g, 7,535 mmoles, 1 eq.) bajo N_{2}. Se añade hidrazina (2,4 g, 75,35 mmoles, 10 eq.) a la mezcla de reacción y se calienta hasta 60ºC durante la noche. Se enfría la reacción hasta 0ºC y se elimina por filtración el subproducto de ftalhidrazida sólida. Se elimina el disolvente del eluyente en el rotavapor dando 580 mg de una mezcla bruta tanto de ftalhidrazida como del producto deseado (aproximadamente 122 mg, rendimiento del 12%) 3-terc-butoxipropilamina. EM (m/e): 132,1 (MH^{+})
C. 2-Metil-5-(2-nitrovinil)tiofeno
Se enfría una disolución de 5-metiltiofen-2-carbaldehído (1 g, 7,9 mmoles, 1 eq.) y nitrometano (484 mg, 7,9 mmoles, 1 eq.) en metanol (3 ml) hasta 10ºC. Se añade hidróxido de sodio (332 mg, 8,3 mmoles, 1,05 eq.) como una disolución acuosa (1,5 ml) a la mezcla de reacción. Se agita la reacción durante 15 minutos y se añade agua con hielo. Se añade esta mezcla a una disolución acuosa de HCl (1,67 ml de HCl concentrado en 2,4 ml agua) y se agita durante la noche. Se extrae el producto con acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de magnesio y se concentra en el rotavapor dando 2-metil-5-(2-nitrovinil)tiofeno (966 mg, rendimiento del 72%) como un sólido bruto.
D. 2-(5-Metil-tiofen-2-il)-etilamina
Se añade 2-metil-5-(2-nitrovinil)tiofeno (483 mg de producto bruto, 2,855 mmoles, 1 eq.) como una disolución en dietil éter (15 ml) a una disolución de hidruro de litio y aluminio (227 mg, 5,995 mmoles, 2,1 eq.) en dietil éter (5,995 ml) a una velocidad tal como para mantener un reflujo suave de la disolución. Se agita la reacción durante 5 minutos. Se añade con precaución agua seguido por varias porciones pequeñas de tartrato de sodio y potasio. Se agita la reacción vigorosamente durante 1 hora y entonces se deja en reposo durante la noche. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de magnesio y se concentra en el rotavapor dando 360 mg de producto bruto como un aceite. Se realiza una cromatografía en columna dando 82 mg (rendimiento del 20%) de 2-(5-metiltiofen-2-il)etilamina. EM (m/e): 142,0 (MH^{+}).
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Preparación 8-1
C-(5-Bromofuran-2-il)metilamina
Se prepara el compuesto del título según el procedimiento que se encuentra en Tetrahedron Letters, 40(12), págs. 2295-2299 (1999).
Preparación 9-1
C-(5-Etilfuran-2-il)metilamina
Se prepara el compuesto del título según el procedimiento que se encuentra en Tetrahedron Letters 40(12), págs. 2295-2299 (1999).
Preparación 10-1
3-Piridin-2-il-propilamina A. 2-(3-Piridin-2-il-propil)isoindol-1,3-diona
Se enfría una mezcla de ftalimida (0,54 g, 3,7 mmoles) y PPh_{3} (0,95 g, 3,6 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 ml) hasta 0ºC. Se añade una disolución de 2-piridinpropanol (0,50 g, 3,7 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0,60 ml, 3,8 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 ml) gota a gota durante 4 minutos. Tras 4 horas, se concentra la mezcla de reacción, se redisuelve en dietil éter (50 ml) y se filtra. Se concentra el filtrado. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con una disolución al 20% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 en cloruro de metileno proporcionando 2-(3-piridin-2-il-propil)isoindol-1,3-diona como un aceite rojo que se usa sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,45-8,50 (m, 1H), 7,37-7,88 (m, 5H), 6,99-7,16 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H).
B. 3-Piridin-2-il-propilamina
Se pone 2-(3-piridin-2-il-propil)isoindol-1,3-diona (7,0 g, 26,0 mmoles) en un matraz y se añade una disolución de hidrazina (4,0 ml) en MeOH (200 ml). Tras 12 horas, se filtra la mezcla y se concentra el filtrado, se valora con cloruro de metileno y se filtra una segunda vez. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón (4,59 g) EM: m/e = 137 (MH^{+}).
Preparación 11-1
3-Piridin-3-il-propilamina A. 2-(3-Piridin-3-il-propil)isoindol-1,3-diona
Se enfría una mezcla de ftalimida (5,4 g, 37 mmoles) y PPh_{3} (9,6 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) hasta 0ºC. Se añade gota a gota una disolución de 3-piridinpropanol (5,0 g, 37 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (5,8 ml, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Tras 2 horas, se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (100 ml) y agua (100 ml). Se lava la fase orgánica con agua (100 ml), luego con salmuera (100 ml). Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra proporcionando 2-(3-piridin-3-il-propil)isoindol-1,3-diona como un sólido amarillo que puede usarse sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,14-8,47 (m, 8H), 3,75-3,79 (m, 2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H).
B. 3-Piridin-3-il-propilamina
Se añade una disolución de hidrazina (4,0 ml) en metanol (200 ml) a 2-(3-piridin-3-il-propil)isoindol-1,3-diona (8,0 g, 30 mmoles). Tras 48 horas, se filtra la mezcla y se concentra el filtrado. Se tritura en cloruro de metileno (100 ml) y se filtra una segunda vez. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (3,3 g,). EM m/e = 137 (ME^{+}).
Preparación 12-1
3-Piridin-4-il-propilamina A. 2-(3-Piridin-4-il-propil)isoindol-1,3-diona
Se enfría una mezcla de ftalimida (5,4 g, 37 mmoles) y PPh_{3} (9,6 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) hasta 0ºC. Se añade gota a gota una disolución de 4-piridinpropanol (5,0 g, 37 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (5,8 ml, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (55 ml). Tras 2 horas de calentamiento hasta temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción dando una pasta marrón y se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con una disolución al 20% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2) en cloruro de metileno proporcionando 2-(3-piridin-4-il-propil)isoindol-1,3-diona como un sólido amarillo. CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,68 [una disolución al 20% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 en cloruro de metileno].
B. 3-Piridin-4-il-propilamina
Se añade una disolución de hidrazina (4,0 ml) en metanol (200 ml) a 2-(3-piridin-4-il-propil)isoindol-1,3-diona (8,0 g, 30 mmoles). Tras 48 horas, se filtra la mezcla y se concentra el filtrado, se tritura con cloruro de metileno (150 ml) y se filtra una segunda vez. Se realiza al filtrado una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (3,42 g,). EM: m/e = 137 (MH^{+}).
Preparación 13-1
2-Fenoxietilamina
Se añade hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 6,63 g, 166 mmoles) a una disolución de 2-hidroxietilamina (10,0 ml, 166 mmoles) en dioxano (150 ml), a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade 2-cloropiridina (15,6 ml, 166 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción hasta reflujo. Tras agitar a reflujo durante 14 horas, se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (100 ml) y cloruro de metileno (200 ml). Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se combinan las fases orgánicas con salmuera (200 ml), se secan (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran dando un aceite naranja. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con una disolución al 50% de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:2 en cloruro de metileno proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (17,9 g). EM: m/z = 139 (MH^{+}).
Preparación 14-1
2-Fenilsulfanil-etilamina
Se mezcla clorhidrato de 2-aminoetanotiol (4,07 g, 35,6 mmoles) en dioxano (75 ml) a 50ºC. Se añade hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 2,84 g, 71,0 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita la reacción durante 5 minutos. Se añade 2-cloropiridina (3,5 ml, 37 mmoles) a la mezcla. Se pone a reflujo la mezcla durante 24 horas y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade agua (100 ml) y cloruro de metileno (300 ml) a esta mezcla. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se lava la fase orgánica combinada con salmuera (200 ml), se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra dando un aceite naranja. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 80:18:12) al 50%/cloruro de metileno proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (1,67 g) m/e = 155 (MH^{+}).
Preparación 15-1
C-(2-Metiltiazol-5-il)metilamina A. 5-Bromometil-2-metiltiazol
A una disolución de 2,5-dimetiltiazol (0,730 g, 5,10 mmoles) en benceno (80 ml) se añade N-bromosuccinimida (0,908 g, 5,10 mmoles) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Se calienta la disolución hasta reflujo durante 2 horas y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla, se diluye con dietil éter, se lava con Na_{2}SO_{3} saturado (75 ml), seguido por hidrogenocarbonato de sodio saturado (75 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con dietil éter al 100% proporcionando 390 mg del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,48
(s, 3H).
B. 2-(2-Metiltiazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona
Se añade 5-bromometil-2-metiltiazol (390 mg, 2,03 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) gota a gota a una suspensión de ftalimida de potasio (434 mg, 2,34 mmoles) en dimetilformamida (8 ml). Se agita la reacción bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla a vacío, se disuelve en acetato de etilo (100 ml) y se lava con agua (100 ml). Se seca la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, eluyendo en primer lugar con hexano/acetato de etilo 4:1, luego con acetato de etilo al 100% proporcionando 210 mg de 2-(2-metiltiazol-5-ilmetil) isoindol-1,3-diona como un sólido tostado. EM: m/z = 259 (MH^{+}).
C. C-(2-Metiltiazol-5 il)metilamina
Se suspende 2-(2-metiltiazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona (210 mg, 0,814 mmoles) en HCl 6 N (8 ml) y se calienta hasta reflujo durante 2,5 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 5 horas. Se basifica la mezcla con hidróxido de sodio 2 N, se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra; y se concentra proporcionando 70 mg (rendimiento del 61%) del compuesto del título como un aceite marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (s a, 2H).
Preparación 16-1
2-Tiazol-2-il-etilamina A. Ácido 3-tiazol-2-il-acrílico
Se mezcla 2-formil-tiazol (10,0 g, 88,4 mmoles) y ácido malónico (9,2 g, 88,4 mmoles). Se disuelve en piridina (7,2 ml, 88,5 g) y se añaden 3 gotas de piperidina. Se calienta la mezcla a 100ºC bajo nitrógeno durante 3 horas, se enfría, se diluye con agua y se filtran los sólidos proporcionando 1,7 g del compuesto del título como un sólido blanco. Se concentra el filtrado, se acidifica con HCl 1 N, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lava con salmuera (100 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra proporcionando otros 4,8 g de ácido 3-tiazol-2-il-acrílico EM: m/e = 156 (MH^{+}).
B. Ácido 3-tiazol-2-il-propiónico
Se mezcla y se suspende ácido 3-tiazol-2-il-acrílico (580 mg, 3,74 mmoles) y Pd al 5%/C (270 mg) en etanol (200 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno. Entonces se purga con hidrógeno durante 30 minutos y se agita bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se lava la torta de filtración con etanol adicional. Se concentra el filtrado proporcionando 550 mg (94%) de ácido 3-tiazol-2-il-propiónico como un sólido blanco. EM: m/e = 158 (MH^{+}).
C. Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-tiazol-2-il-etil)carbámico
Se suspende ácido 3-tiazol-2-il-propiónico (650 mg, 4,14 mmoles) en tolueno (20 ml) bajo nitrógeno. Se añade trietilamina (580 \mul, 4,14 mmoles) seguido por difenilfosforilazida (1,14 g, 4,14 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas, luego se añade trimetilsililetanol (1,2 ml, 8,28 mmoles) y se calienta la disolución otra hora a 80ºC. Se enfría hasta 30ºC durante la noche. Se concentra la mezcla, se basifica con hidróxido de sodio al 10% y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1 proporcionando 570 mg de éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-tiazol-2-il-etil)carbámico como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,30 (s a, 1H), 4,02-4,21 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 0,95-1,06 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
D. 2-Tiazol-2-il-etilamina
Se disuelve éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-tiazol-2-il-etil)carbámico (570 mg, 2,1 mmoles) en TBAF 1 M en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se calienta la disolución bajo nitrógeno durante 1 hora a 50ºC. Entonces se añaden otros 2,1 ml de una disolución de TBAF 1 M. Tras 1 hora, se añaden otros 2,5 ml de TBAF 1 M y se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra la mezcla y se cromatografía con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:7:1. Se diluye el material impuro resultante con agua, se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra proporcionando 60 mg del compuesto del título. Se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (7 x 100 ml) proporcionando otros 290 mg del compuesto del título. Se combinan los lotes y se vuelven a cromatografiar con CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:7:1 proporcionando 160 mg del compuesto del título. EM: m/e = 129 (MH^{+})
Preparación 17-1
C-(2-Fenil-oxazol-5-il)metilamina A. N-(2-Hidroxipropil)benzamida
Se prepara una disolución de 1-amino-2-propanol (5,0 g, 66,6 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añade base de Hünig (11,6 ml, 66,6 mmoles) seguido por cloruro de benzoílo (7,7 ml, 66,6 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se lava la disolución secuencialmente con salmuera (100 ml) y HCl 1 M (75 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra proporcionando 10,0 g de N-(2-hidroxipropil)benzamida. EM: m/e = 180 (MH^{+})
B. N-(2-Oxopropil)benzamida
Se prepara una disolución de N-(2-hidroxipropil)benzamida (8,22 g, 45,9 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se añade N-óxido de N-metilmorfolina (7,0 g, 60,0 mmoles) seguido por tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo. Se enfría la mezcla hasta 0ºC y se añade perrutenato de tetra-n-propilamonio en una porción. Se agita la mezcla durante 30 minutos y entonces se calienta hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado y se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 100% proporcionando 6,1 g de N-(2-oxopropil)benzamida como un sólido blanco. EM: m/e = 178 (MH^{+})
C. 5-Metil-2-feniloxazol
Se calienta una disolución de N-(2-oxopropil)benzamida (1,0 g, 5,65 mmoles) en H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml) a 100ºC durante 1 hora. Se enfría la reacción, se vierte sobre hielo, se neutraliza con Na_{2}CO_{3} sólido y se extrae con acetato de etilo (200 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (75 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra proporcionando un aceite amarillo. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 100%, proporcionando 790 mg (rendimiento del 88%) de 5-metil-2-feniloxazol. EM: m/e = 160 (MH^{+})
D. 5-Bromometil-2-feniloxazol
Se prepara una disolución de 5-metil-2-feniloxazol (790 mg, 4,97 mmoles) en CCl_{4} (70 ml) bajo nitrógeno. Se añade N-bromosuccinimida (884 mg, 4,97 mmoles) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Se pone a reflujo la mezcla durante 2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se lava la mezcla de reacción con una disolución saturada de Na_{2}SO_{3} (75 ml) seguido por hidrogenocarbonato de sodio saturado (100 ml). Se seca la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra proporcionando 1,17 g de 5-bromometil-2-feniloxazol como un sólido blanco. EM: m/e = 238 (MH^{+})
E. 2-(2-Feniloxazol-5-ilmetil)isoindol-1-3-diona
Se disuelve 5-bromometil-2-feniloxazol (1,17 g, 4,94 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) y se añade gota a gota a una disolución de ftalimida de potasio (1,1 g, 5,93 mmoles) en dimetilformamida (15 ml). Se agita la reacción bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche, se concentra para eliminar la dimetilformamida, se disuelve en acetato de etilo (75 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} saturado (50 ml) y salmuera (75 ml). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hex/acetato de etilo de 4:1 a 1:1 proporcionando 1,5 g de 2-(2-feniloxazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona como un sólido blanquecino. EM: m/e = 305 (MH^{+})
F. C-(2-Fenil-oxazol-5-il)-metilamina
Se calienta una suspensión de 2-(2-feniloxazol-5-ilmetil)isoindol-1,3-diona (1,5 g, 4,94 mmoles) en HCl 6 N (75 ml) a reflujo durante 5 días. Se enfría, se basifica con hidróxido de sodio 3 N y se extrae con cloruro de metileno (2 x 150 ml). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra proporcionando 400 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. EM: m/e = 175 (MH^{+}).
Preparación 18-1
C-(5-Fenil-tiofen-2-il)-metilamina
Se prepara una disolución de 4-fenil-2-formil-tiofeno (2,0 g, 11,4 mmoles) en metanol (50 ml). Se añade NH_{4}OAc (8,75 g, 113,5 mmoles) y NaCNBH_{3} (0,5 g, 7,95 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 días. Se concentra la mezcla, se diluye con agua, se basifica con hidróxido de sodio 1 N; y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 9:1 proporcionando 100 mg del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H).
Preparación 19-1
C-(4-Fenil-furan-3-il)-metilamina A. Éster etílico del ácido 4-fenilfuran-3-carboxílico
Se mezcla 4-fenil-oxazol (3,33 g, 23,0 mmoles) y fenilpropiolato de etilo (4,0 g, 23,0 mmoles) en un tubo sellado y se calienta a 220ºC durante 20 horas. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hex/acetato de etilo 4:1 proporcionando 3,9 g de éster etílico del ácido 4-fenilfuran-3-carboxílico como un aceite amarillo. EM: m/e = 217 (MH^{+}).
B. (4-Fenilfuran-3-il)metanol
Se prepara una disolución de éster etílico del ácido 4-fenilfuran-3-carboxílico (3,9 g, 18,1 mmoles) en tolueno (20 ml) bajo nitrógeno a -78ºC. Se añade una disolución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en cloruro de metileno (35 ml, 35,0 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora, se extingue con agua y se vierte en sal de Rochelle al 10% (200 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hex/acetato de etilo 4:1 proporcionando 2,3 g de (4-fenilfuran-3-il)metanol. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51-7,58 (m, 4H), 7,30-7,45 (m, 3H), 4,67 (d, J = 5 Hz, 2H).
C. 4-Fenil-3-formilfurano
Se prepara una disolución de (4-fenilfuran-3-il)metanol (2,3 g, 13,2 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se añade N-óxido de N-metilmorfolina (2,2 g, 18,5 mmoles) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo. Se enfría la mezcla hasta 0ºC y se añade perrutenato de tetra-n-propilamonio. Se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se concentra el filtrado. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con dietil éter al 10%/hexano proporcionando 1,36 g de 4-fenil-3-formilfurano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,01 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35-7,54 (m, 5H).
D. C-(4-Fenilfuran-3-il)metilamina
Se prepara una disolución de 4-fenil-3-formilfurano (1,36 g, 7,91 mmoles) en metanol (35 ml). Se añade NH_{4}OAc (6,1 g, 79,1 mmoles) y NaCNBH_{3} (348 mg, 5,54 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2,5 días, luego se concentra la mezcla, se diluye con agua (50 ml), se basifica con hidróxido de sodio 1 N y se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 9:1 seguido por 100% de MeOH proporcionando 200 mg del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 3,87 (s, 2H).
Preparación 20-1
C-(4-Fenilfuran-2-il)metilamina A. 2-Formil-4-fenil-furano
Se prepara una disolución de 4-bromo-2-formilfurano (3,7 g, 21,1 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (148 ml). Se añade ácido fenilborónico (5,16 g, 42,3 mmoles), K_{2}CO_{3} (31,6 ml, 63,4 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (660 mg, 0,63 mmoles) y PPh_{3} (670 mg, 2,5 mmoles). Se agita la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente. Tras 10 minutos, se calienta la mezcla hasta 80ºC durante 3 días. Se lava la mezcla de reacción con salmuera (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hex/acetato de etilo 1:1 proporcionando el compuesto del título (1,5 g,) como un líquido marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,71 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,82-7,55 (m, 6H).
B. C-(4-Fenil-furan-2-il)metilamina
Se prepara una disolución de 4-fenil-2-formilfurano (1,5 g, 8,7 mmoles) y MeOH (35 ml). Se añade NH_{4}OAc (6,7 g, 87,1 mmoles) y NaCNBH_{3} (380 mg, 6,1 mmoles). Se agita la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se concentra la mezcla resultante, se diluye con agua (10 ml), se basifica con hidróxido de sodio 1 N y se extrae con dietil éter (2 X 10 ml). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 9:1 proporcionando el compuesto del título (230 mg) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,10 (s, 2H).
Preparación 21-1
C-(2-Metiltiazol-4-il)metilamina A. Éster etílico del ácido (2-metiltiazol-4-il)acético
Se prepara una disolución de tioacetamida (10 g, 133 mmoles) en etanol (75 ml). Se añade 4-cloroacetoacetato de etilo (16,5 ml, 122 mmoles). Se agita la reacción durante la noche a 50ºC y entonces se concentra a vacío. Se disuelve el aceite resultante en agua (75 ml) y se extrae con dietil éter (3 x 50 ml). Se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a vacío proporcionando éster etílico del ácido (2-metiltiazol-4-il)acético (17 g) como un sólido. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
B. Ácido (2-metiltiazol-4-il)acético
Se prepara una disolución de éster etílico del ácido (2-metiltiazol-4-il)acético (17 g, 92 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (1:1, 400 ml). Se añade hidróxido de potasio (10,3 g, 184 mmoles). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se concentra la disolución a vacío para eliminar el tetrahidrofurano, luego se acidifica con HCl 1 N. Se extrae la disolución acuosa con CHCl_{3}. Se lava la fase orgánica resultante con salmuera (200 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío proporcionando ácido (2-metiltiazol-4-il)acético (11,3 g) como un sólido. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,00 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
C. Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-metiltiazol-4-ilmetil)carbámico
Se prepara una disolución de ácido (2-metiltiazol-4-il)acético (3,8 g, 22,7 mmoles) en tolueno (100 ml) y trietilamina (3,2 ml, 22,7 mmoles). Se añade difenilfosforilazida (4,9 ml, 22,7 mmoles). Se agita la reacción a 80ºC durante 2 horas y entonces se añade trimetilsililetanol (6,5 ml, 45,5 mmoles). Se continúa la agitación a 80ºC durante 1 hora, entonces se agita a 40ºC durante la noche. Se concentra la disolución resultante a vacío para eliminar tolueno y entonces se basifica con hidróxido de sodio al 10% (50 ml). Se extrae la disolución acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lava la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío dando un sólido. Se realiza una cromatografía (gel de sílice, Hex/acetato de etilo 7:3) proporcionando éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-metiltiazol-4-ilmetil)carbámico (11 g) como un sólido. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99 (s, 1H), 5,30 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 0,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).
D. C-(2-Metil-tiazol-4-il)metilamina
Se añade éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-metiltiazol-4-ilmetil)carbámico (3,5 g, 13,1 mmoles) a una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (26,2 ml). Se agita a 50ºC durante 2,5 horas. Se concentra la disolución resultante a vacío dando un aceite. Se disuelve el aceite en agua, se basifica con hidróxido de sodio al 10% y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran dando un aceite. Se realiza una cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:7:1) proporcionando C-(2-metiltiazol-4-il)metilamina (140 mg). EM: m/e = 129 (MH^{+}).
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Preparación 22-1
2-Tiazol-4-il-etilamina A. 2-(3-Oxobutil)isoindol-1,3-diona
Se prepara una suspensión de ftalimida (5 g, 34 mmoles) en acetato de etilo (40 ml). Se añade metil vinil cetona (2,8 ml, 34 mmoles) seguido por NaOEt (116 mg, 1,7 mmoles) en etanol (10 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se calienta hasta reflujo y se agita durante 3 horas. Se concentra la reacción a vacío dando un sólido. Se recristaliza el sólido en etanol proporcionando 2-(3-oxobutil)isoindol-1,3-diona (6,8 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,82-7,88 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, 2H), 3,97 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
B. 2-(4-Bromo-3-oxobutil)isoindol-1,3-diona
Se prepara una disolución fría (0ºC) de 2-(3-oxobutil)isoindol-1,3-diona (6,8 g, 31,5 mmoles) en metanol (50 ml). Se añade Br_{2} (3,2 ml, 63 mmoles). Se deja calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. Se añade ácido sulfúrico 10 M (26 ml) y se agita la mezcla durante 15 horas. Se eliminan por filtración los sólidos y se seca a vacío proporcionando 2-(4-bromo-3-oxobutil)isoindol-1,3-diona (2,3 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85-7,90 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, 2H), 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,15 (t, J = 7 Hz, 2H).
C. 2-(2-Tiazol-4-iletil)isoindol-1,3-diona
Se pone a reflujo formamida (2 ml, 50 mmoles) y P_{2}S_{5} (4,4 g, 10 mmoles) dioxano (50 ml) durante 2 horas. Se añade esta disolución bruta a 2-(4-bromo-3-oxobutil)isoindol-1,3-diona (2,3 g, 7,7 mmoles) en dioxano (100 ml) y se pone a reflujo la disolución de reacción resultante durante 1,5 horas. Se añade acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio 1 N (100 ml) a la mezcla. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío dando un aceite. Se realiza una cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 7:3) proporcionando 2-(2-tiazol-4-iletil)isoindol-1,3-diona (790 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7 Hz, 2H).
D. 2-Tiazol-4-iletilamina
Se prepara una disolución de 2-(2-tiazol-4-iletil)isoindol-1,3-diona (720 mg, 3,1 mmoles) en metanol (100 ml). Se añade hidrazina (0,6 ml, 20 mmoles). Se agita la reacción a reflujo durante 48 horas, luego a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentra la reacción a vacío dando un aceite. Se realiza una cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:6:1) proporcionando el compuesto del título (50 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,78 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7 Hz, 2H).
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Preparación 23-1
3-Benzoimidazol-1-il-propilamina
Se prepara una suspensión de hidruro de sodio (812 mg, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añade bencimidazol (2 g, 16,9 mmoles) bajo nitrógeno. Se pone a reflujo la mezcla durante 1 hora. Al mismo tiempo, se añade bromhidrato de 3-bromopropilamina (3,7 g, 16,9 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (676 mg, 16,9 mmoles) bajo nitrógeno y se pone a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se combinan las dos mezclas y se ponen a reflujo durante 2 horas. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra el filtrado dando un aceite, se basifica con hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se concentran las fases orgánicas combinadas dando un aceite. Se realiza una cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título (780 mg) EM: m/e = 176 (MH^{+})
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Preparación 24-1
C-(5-Feniltiazol-4-il)metilamina A. Éster O-etílico del ácido tiobenzoico
Se prepara una disolución de benzoato de etilo (10 g, 66,5 mmoles) en xileno (100 ml). Se añade reactivo de Lawesson (14,5 g, 36 mmoles). Se pone a reflujo la reacción durante 5 horas, entonces se concentra a vacío dando un aceite. Se cromatografía (gel de sílice, hexano al 100%) proporcionando éster O-etílico del ácido tiobenzoico (6,9 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,69-4,78 (m, 2H), 1,55 (t, J = 7 Hz, 3H).
B. Éster etílico del ácido 5-feniltiazol-4-carboxílico
Se prepara una suspensión de NaCN (0,25 g, 5,2 mmoles) en etanol (50 ml). Se añade gota a gota isocianoacetato de etilo (5 ml, 45,6 mmoles) y éster O-etílico del ácido tiobenzoico (6,9 g, 41,5 mmoles) en etanol (25 ml). Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante 96 horas y entonces se concentra a vacío dando un aceite. Se cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:7) proporcionando éster etílico del ácido 5-feniltiazol-4-carboxílico (6,0 g). EM: m/e = 234 (MH^{+}).
C. (5-Feniltiazol-4-il)metanol
Se prepara una disolución fría (0ºC) de éster etílico del ácido 5-feniltiazol-4-carboxílico (3,0 g, 12,9 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml). Se añade LiAlH_{4} (488 mg, 12,9 mmoles). Se deja calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se extingue con agua (25 ml) y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado a vacío dando un residuo. Se cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:7) proporcionando (5-feniltiazol-4-il)metanol (1,4 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 5H), 4,80 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 1H).
D. 4-Bromometil-5-feniltiazol
Se prepara una disolución fría (0ºC) de (5-fenil-tiazol-4-il)-metanol (1,4 g, 7,3 mmoles) en CH_{3}CN (50 ml). Se añade PPh_{3} (2,6 g, 9,7 mmoles) y CBr_{4} (3,2 g, 9,7 mmoles). Se agita la reacción a 0ºC durante 3 horas, se deja calentar hasta temperatura ambiente y entonces se concentra a vacío dando un aceite. Se cromatografía (gel de sílice, hex/acetato de etilo 4:1) proporcionando el compuesto del título (400 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,80 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 4,65 (s, 2H).
E. 2-(5-Feniltiazol-4-ilmetil)isoindol-1,3-diona
Se prepara una disolución fría (0ºC) de ftalimida de potasio (350 mg, 1,8 mmoles) en dimetilformamida (25 ml). Se añade gota a gota 4-bromometil-5-fenil-tiazol (400 mg, 1,6 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). Se calienta la reacción hasta temperatura ambiente, se agita durante 3 horas y entonces se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (100 ml), se lava con Na_{2}CO_{3} saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), entonces se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra dando un residuo marrón. Se cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1) proporcionando 2-(5-feniltiazol-4-ilmetil)isoindol-1,3-diona (270 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,70 (s, 1H), 7,35-7,89 (m, 9H), 5,04 (s, 2H).
F. C-(5-Fenil-tiazol-4-il)-metilamina
Se prepara una disolución fría (0ºC) de 2-(5-feniltiazol-4-ilmetil)isoindol-1,3-diona (260 mg, 0,8 mmoles) en metanol (15 ml). Se añade hidrazina (0,05 ml, 1,6 mmoles). Se calienta la reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra la reacción a vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (25 ml) y se filtra para eliminar los sólidos. Se concentra el filtrado a vacío dando un aceite. Se cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 93:6:1) proporcionando el compuesto del título (130 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 5H), 4,00 (s, 2H), 1,62 (s a, 2H).
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Preparación 25-1
C-(3-Fenilfuran-2-il)metilamina A. 3-Bromofuran-2-carbaldehído
Se prepara una disolución de 3-bromofurano (0,61 ml, 6,80 mmoles) en dietil éter (10 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. Se añade diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano, 4,08 ml, 8,16 mmoles) gota a gota durante 30 minutos. Inmediatamente, se extingue la reacción con dimetilformamida, se deja calentar hasta temperatura ambiente y se lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se secan (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran. Se realiza una cromatografía de resolución rápida del residuo resultante sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 5:1 proporcionando 514 mg de 3-bromofuran-2-carbaldehído como un sólido blanco. EM: m/e= 175 [MH^{+}].
B. 3-Fenilfuran-2-carbaldehído
Se prepara una mezcla de 3-bromofuran-2-carbaldehído (381 mg, 2,19 mmoles), ácido fenilborónico (534 mg, 4,38 mmoles) y carbonato de potasio 2 M (3,28 ml, 6,57 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 ml). Se burbujea nitrógeno en esta mezcla durante 20 minutos. Se añade Pd_{2}(dba)_{3} (68 mg, 0,06 mmoles) y PPh_{3} (68 mg, 0,26 mmoles) y se purga la mezcla con nitrógeno durante otros 10 minutos. Entonces se calienta la mezcla hasta 80ºC. Tras 24 horas, se evapora el disolvente y se redisuelve el residuo en acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hex/acetato de etilo 5:1 proporcionando 405 mg del compuesto del título como un sólido blanco. EM: m/e= 173 [MH^{+}]
C. C-(3-Fenilfuran-2-il)metilamina
Se agita una disolución de 3-fenilfuran-2-carbaldehído (401 mg, 2,33 mmoles) y NH_{4}OAc (1,79 g, 23,30 mmoles) en metanol (8 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade NaCNBH_{3} (102 mg, 1,63 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentra la mezcla, se diluye con agua (2 ml), se basifica con hidróxido de sodio 1 N y se extrae con dietil éter (4x10 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/MeOH 9:1 proporcionando 37 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,19-7,41 (m, 6H), 6,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 1,80 (s a, 2H).
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Preparación 26-1
C-(5-Feniltiofen-3-il)metilamina A. Ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico
Se prepara una disolución de ácido tiofencarboxílico (500 mg, 3,90 mmoles) en HOAc (5 ml). Se añade Br_{2} (0,17 ml, 0,85 mmoles), en HOAc (3 ml), gota a gota. Entonces se agita la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se extingue la reacción con agua fría con hielo y se agita durante otros 10 minutos. Se enfría la disolución a -10ºC con lo que precipitará el producto. Se filtra la disolución, se aclara la torta de filtración con agua fría con hielo y se seca el producto proporcionando 473 mg de ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (dimetilsulfóxido-d_{6}) \delta 12,90 (s a, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
B. Éster metílico del ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico
Se prepara una disolución de ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico (500 mg, 2,41 mmoles) en metanol (5 ml). Se añade ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml). Se pone a reflujo la mezcla durante 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con dietil éter (3 x 10 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (10 ml), luego con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 5:1 proporcionando 409 mg de éster metílico del ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
C. Éster metílico del ácido 5-feniltiofen-3-carboxílico
Se prepara una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-tiofen-3-carboxílico (1,86 g, 8,41 mmoles), ácido fenilborónico (2,05 g, 16,83 mmoles) y carbonato de potasio acuoso 1 M (12,5 ml, 25,23 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (70 ml) y se purga con nitrógeno durante 20 minutos. Se añade Pd(PPh_{3})_{4} (485 mg, 0,42 mmoles) y se purga de nuevo la mezcla con nitrógeno durante 10 minutos. Se calienta hasta 80ºC durante 24 horas. Se evapora el disolvente y se redisuelve el residuo en acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se secan (sulfato de magnesio), se filtran y se concentran. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 10:1 proporcionando 947 mg de éster metílico del ácido 5-feniltiofen-3-carboxílico como un sólido blanco. EM: m/e= 219 [MH^{+}].
D. (5-Feniltiofen-3-il)metanol
Se prepara una disolución de éster metílico del ácido 5-feniltiofen-3-carboxílico (500 mg, 2,29 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfría hasta 0ºC bajo nitrógeno. Se añade lentamente LiAlH_{4} (1 M en tetrahidrofurano). Tras agitar durante 1 hora a 0ºC, se extingue la reacción con agua, se filtra a través de Celite® y se aclara con acetato de etilo. Se concentra el filtrado proporcionando 416 mg de (5-feniltiofen-3-il)metanol como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,60-7,61 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 4,69 (d, J = 2 Hz, 2H), 1,58 (m, 1H).
E. 4-Bromometil-2-feniltiofeno
Se prepara una disolución de (5-feniltiofen-3-il)metanol (394 mg, 2,07 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se enfría hasta 0ºC bajo nitrógeno. Se añade PPh_{3} (723 mg, 2,75 mmoles). Se añade gota a gota una disolución de tetrabromuro de carbono (912 mg, 2,75 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml). Se agita la reacción a 0ºC durante 2 horas, entonces se calienta hasta temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla y se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 7:3 proporcionando 515 mg de 4-bromometil-2-feniltiofeno como un sólido blanco. EM: m/e= 254 [MH^{+}].
F. 2-(5-Feniltiofen-3-ilmetil)isoindol-1,3-diona
Se prepara una disolución de ftalimida de potasio (457 mg, 2,47 mmoles) en dimetilformamida (6 ml). Se añade una disolución de 4-bromometil-2-fenil-tiofeno (523 mg, 2,06 mmoles) en dimetilformamida (6 ml), gota a gota. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se concentra la disolución, se redisuelve en acetato de etilo, se lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml), luego con salmuera (20 ml). Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida del residuo resultante sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 5:1 proporcionando 565 mg de 2-(5-feniltiofen-3-ilmetil)isoindol-1,3-diona como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,84-7,88 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 2H0, 7,54-7,57 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 5H), 4,83 (s, 2H).
G. C-(5-Feniltiofen-3-il)metilamina
Se prepara una disolución de 2-(5-feniltiofen-3-ilmetil)isoindol-1,3-diona (565 mg, 1,77 mmoles) en metanol (57 ml). Se añade hidrazina (0,35 ml, 11,14 mmoles). Se calienta la mezcla hasta reflujo. Tras agitar durante 1 hora, se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentra. Se realiza una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH concentrado 50:40:9:1 proporcionando 280 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. EM: m/e= 190 [MH^{+}].
Preparación 27-1
2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-carbaldehído
Se disuelve 3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,0893 g, 7,07 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y se añade gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%) (377,6 mg, 9,44 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras 2 horas, se extingue la reacción con yoduro de metilo (en exceso) y se agita durante otras 2 horas. Se añade agua a la reacción y se elimina el tetrahidrofurano a vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 950,0 mg de éster etílico del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico bruto. Se disuelve este material (950,0 mg, 5,65 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y se añade gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (220,2 mg) en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Tras 30 minutos a esta temperatura, se calienta la reacción hasta reflujo durante 2 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se añade 20 ml acetato de etilo a la reacción. Se añade hidróxido de sodio 5 N a la reacción hasta que aparece un precipitado blanco. Se filtra la reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 493,7 mg de (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanol bruto. Se disuelve este material bruto (493,7 mg, 3,91 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y se añade MnO_{2} (1,2939 g, 14,88 mmoles) a la mezcla de reacción. Se calienta la mezcla de reacción hasta reflujo y se deja agitar durante 16 horas. Se enfría la reacción y se filtra a través de una capa de Celite. Se concentra el filtrado a vacío proporcionando 444,5 mg de producto bruto. Se purifica a través de cromatografía Biotage (acetato de etilo al 25%/hexanos) proporcionando 138,7 mg del compuesto del título RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1 H, s), 6,46 (1 H, s), 3,82 (3 H, s), 2,24 (3 H, s).
Preparación 28-1
5-Metilfuran-2-carbaldehído
A una disolución en tetrahidrofurano (150 ml) de 1-metilpiperazina (3,3 g, 32,81 mmoles, 1,05 eq.) bajo argón a -78ºC, se añade lentamente una disolución de n-butil-litio (13,12 ml, 2,5 M en hexanos, 32,81 mmoles, 1,05 eq.). Se agita a -78ºC durante 15 minutos y entonces se añade lentamente furan-2-carbaldehído (3,0 g; 31,25 mmoles, 1 eq.). Se agita a -78ºC durante 20 minutos-y entonces se añade lentamente una disolución de sec-butil-litio (25,24 ml, 1,3 M en hexanos, 32,81 mmoles, 1,05 eq.). Se agita la disolución a -78ºC durante 1 hora. Se añade más tetrahidrofurano (150 ml) para ayudar en la agitación. Se agita durante otras 2 horas y se añade lentamente yodometano (17,7 g, 125 mmoles, 4 eq.). Se calienta lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se vierte reacción en una mezcla 10:1 de ácido clorhídrico al 10%:hielo y se agita. Se añade dietil éter y se extrae el producto en la fase orgánica. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de magnesio y se concentra en el rotavapor. Se purifica en Fluorisil dando 485 mg de 5-metil-furan-2-carbaldehído.
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Ejemplo 1-1 (R)-(6-((3-Etoxipropilamino)metil)-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico 
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15 
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A. Éster terc-butílico del ácido (R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico
Se combinan éster terc-butílico del ácido (R)-(6-amino-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico (5,0 g, 18,9 mmoles) y 100 ml de diyodometano bajo N_{2}. Se añade nitrito de isoamilo (11 g, 94,5 mmoles, 12,7 ml) a esta disolución con agitación. Se agita esta disolución a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se calienta hasta 7ºC y se agita durante otra hora. Se enfría la reacción y se elimina el diyodometano en un rotavapor de alto vacío a 60-70ºC. Se disuelve el producto bruto en diclorometano y se purifica sobre gel de sílice dando 3,92 g de éster terc-butílico del ácido (R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico como un polvo amarillo.
B. Éster terc-butílico del ácido (R)-(6-etil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico
Se combinan éster terc-butílico del ácido (R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico (4 g, 10,66 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (616 mg, 0,53 mmoles) bajo N_{2} y se añaden 100 ml de dioxano seco. Se añade tributil(vinil)estaño (3,72 g, 11,73 mmoles, 3,4 ml) a la disolución con agitación y se calienta hasta 75ºC. Se agita la disolución durante la noche a 75ºC. Se enfría la disolución y se elimina el disolvente en el rotavapor. Se añade acetato de etilo al material bruto seguido por aproximadamente 50 ml de una disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio. Se agita vigorosamente durante 2 horas y se filtra la mezcla bifásica a través de un lecho poco profundo de Celite en un embudo filtrante con placa porosa. Se separa la fase orgánica y se lava varias veces con agua y finalmente con salmuera antes de secar la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se eliminan los disolventes en el rotavapor dando 5,84 g de producto bruto y se purifica sobre gel de sílice. Esto proporciona 2,3 g de éster terc-butílico del ácido (R)-(6-etil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico. EM (m/e): 276,9 (MH^{+}).
C. Éster terc-butílico del ácido (R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico
Se disuelve éster terc-butílico del ácido (R)-(6-etil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico (2,3 g, 8,35 mmoles, 1 eq.) en 60 ml de una disolución de cloruro de metileno:metanol 2:1. Se enfría la disolución hasta -78ºC mediante un baño de hielo seco/acetona. Se introduce O_{3} en la disolución fría a través de un tubo de dispersión de gas durante 15 minutos. Se detiene el flujo de O_{3} y se purga la disolución con N_{2} durante 15 minutos a -78ºC. Se añade lentamente sulfuro de metilo (1,04 g, 16,7 mmoles, 1,226 ml, 2 eq.) a la disolución. Se calienta lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y se elimina disolvente en el rotavapor dando 3,5 g de un aceite bruto. Se purifica este material mediante cromatografía en gel de sílice. Esto proporciona 1,86 g de éster terc-butílico del ácido (R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico. EM (m/e): 276 (MH-).
D. Éster terc-butílico del ácido (R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxindan-1-il)carbámico
Se combinan éster terc-butílico del ácido (R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico (1,0 g, 3,6 mmoles, 1 eq.) y 30 ml de 1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade 3-etoxipropilamina (558 mg, 5,41 mmoles, 648 \mul, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y se agita la disolución durante 10 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1,146 g, 5,41 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina disolvente en el rotavapor. Se disuelve el material bruto en metanol y se trata con resina de intercambio aniónico de hidróxido (resina AG 1-X8, forma de hidróxido de 20-50 de malla, nº de cat. 140-1422 de Bio Rad) hasta que es básico en papel de pH. Se agita durante 5 minutos antes de eliminar por filtración la resina. Se elimina el metanol en el rotavapor. Se añade metanol adicional y se repite la evaporación rotativa. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando 884 mg (rendimiento del 67%) de éster terc-butílico del ácido (R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)carbámico. EM (m/e): 365,3 (MH^{+}).
E. (R)-(6-(3-Etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
A 0ºC bajo N_{2}, se combinan éster terc-butílico del ácido (6-(3-etoxipropilamino)metil-2-hidroxiindan-1-il)carbámico (877 mg, 2,41 mmoles, 1 eq.) y 5 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución fría durante 30 minutos. Se elimina el ácido trifluoroacético en el rotavapor. Se disuelve el material bruto en metanol y se trata con resina de intercambio aniónico de hidróxido (resina AG 1-X8, forma de hidróxido de 20-50 de malla, nº de cat. 140-1422 de Bio Rad) hasta que es básico en papel de pH. Se agita durante 5 minutos antes de eliminar por filtración la resina. Se elimina el metanol en el rotavapor. Se añade metanol adicional y se repite la evaporación rotativa dando la base libre. Se añade éster 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (739 mg, 2,23 mmoles, 1,08 eq.) a la base libre y bajo N_{2} se añaden 10 ml de dimetilformamida seca. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina la dimetilformamida en el rotavapor de alto vacío y se disuelve el producto bruto en metanol y se trata de nuevo con la resina de hidróxido hasta que es básico. Se agita durante 5 minutos, se elimina por filtración la resina y se elimina el metanol en el rotavapor. Se purifica el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título (823 mg) EM (m/e): 463 (MH^{+}).
Los ejemplos 1-2 a 1-18 se preparan esencialmente como el ejemplo 1-1
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16
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Ejemplo 2-1 (R)-(6-(3-Isopropoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
18
A. Trifluoroacetato de (R)-(2R-hidroxi-6-yodo)indan-1-il-amonio
Se añade éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-6-yodoindan-1-il)carbámico (8,67 g, 23,12 mmoles) a una disolución a 0ºC de ácido trifluoroacético (50 ml). Se agita durante 1 hora. Se evapora el disolvente dando un sólido. Se suspende el sólido en tolueno (75 ml) y vuelve a evaporar proporcionando 10,8 g del compuesto del título.
B. (R)-(2R-Hidroxi-6-yodoindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
Se añade una disolución de cloruro de oxalilo (3,22 g, 25,43 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) gota a gota a una suspensión a 0ºC de ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (5 g 23,13 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Entonces se calienta la suspensión hasta 23ºC y se agita durante 2 horas. Se añade lentamente la disolución de cloruro de ácido resultante durante 15 minutos a una mezcla bifásica a 23ºC de trifluoroacetato de (R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il-amonio (10,8 g, 23,12 mmoles), Na_{2}CO_{3} (12,25 g, 115,8 mmoles), cloruro de metileno (60 ml) y agua (60 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas y entonces se filtra. Se aclaran los sólidos filtrados con agua. Se separan las fases del filtrado y se evapora la fase orgánica proporcionando sólidos adicionales. Se combinan estos sólidos con los sólidos filtrados, se suspenden en acetonitrilo (150 ml) y se agitan durante 15 horas a 23ºC. Se filtra la suspensión y se secan los sólidos proporcionando 8,58 g de (R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico como un sólido tostado. Una segunda tanda produce otros 0,95 g. EM (m/z): 474 (M+1).
C. (R)-(2R-Hidroxi-6-vinilindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
Se calienta una suspensión de (R)-(2R-hidroxi-6-yodoindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (5 g, 10,56 mmoles), tributil(vinil)estaño (3,58 g, 11,3 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)Pd (0) (0,61 g, 0,52 mmoles) y dioxano (125 ml) durante 4 horas a 75ºC. Se enfría la mezcla de reacción y se evapora el disolvente proporcionando un residuo. Se suspende el residuo en acetato de etilo (125 ml), entonces se calienta hasta reflujo durante 15 minutos, se enfría hasta 0ºC y se filtra. Se agita el filtrado durante 15 minutos con una disolución de fluoruro de potasio (46 g) y agua (50 ml). Entonces se filtra la mezcla a través de una capa de Celite. Se separan las fases del filtrado y se lava la fase de acetato de etilo secuencialmente con agua (100 ml) y luego con salmuera saturada (100 ml). Se seca la fase de acetato de etilo sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente proporcionando un residuo. Se purifica el residuo en una columna de resolución rápida (cloruro de metileno/acetato de etilo 80/20) proporcionando 2,19 g de (R)-(2R-hidroxi-6-vinilindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico purificada (55%). EM (m/z): 374,2 (M+1).
D. (R)-(6-Formil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
Se disuelve (R)-(2R-hidroxi-6-vinilindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (1,94 g, 5,18 mmoles, 1 eq.) en 100 ml de una disolución 1:1 de cloruro de metileno:metanol. Se enfría la disolución hasta -78ºC mediante un baño de hielo seco/acetona. Se introduce O_{3} en la disolución fría a través de un tubo de dispersión de gas durante 10 minutos. Se detiene el flujo de O_{3} y se purga la disolución con N_{2} durante 15 minutos a -78ºC. Se añade lentamente sulfuro de metilo (1,04 g, 16,7 mmoles, 1,226 ml, 2 eq.) a la disolución. Se calienta lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y se elimina disolvente en el rotavapor dando 2,18 g de producto bruto. Se purifica este material mediante cromatografía en gel de sílice. Esto proporciona 1,423 g de (R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico. EM (m/e): 376,2 (MH^{+}).
E. (R)-(6-(3-Isopropoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
Se combinan (R)-(6-formil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,133
mmoles, 1 eq.) y 3 ml de 1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade 3-isopropoxipropilamina (23 mg, 0,199 mmoles, 26 \mul, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y se agita la disolución durante 10 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,199 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente en el rotavapor y se disuelve el producto bruto en acetato de etilo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando 49 mg del compuesto del título. EM (m/e): 477,3 (MH^{+}).
Los ejemplos 2-2 a 2-63 se preparan esencialmente como el ejemplo 2-1
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Ejemplo 3-1 (R)-(6-(2-Feniletilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
25
Se agita (6-formil-2-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (1 equivalente, 50 mg), 4-fenetilamina (1,5 equivalentes, 24 mg) y isopropóxido de titanio (2,0 equivalentes, 75 mg) en etanol hasta la finalización. Se añade borohidruro de sodio (1,5 equivalentes, 12 mg) a la mezcla de reacción y se agita hasta la finalización. Se concentra la mezcla de reacción. Se diluye el residuo con diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1 M. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de resolución rápida con una mezcla de metanol en diclorometano proporcionando 20 mg del compuesto del título como material sólido (rendimiento del 28%). EM (m/e): 481,3 (M^{+}).
Los ejemplos 3-2 a 3-5 se preparan esencialmente como el ejemplo 3-1
26
Ejemplo 4-1 (R)-(6-Aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
27
Se carga un matraz secado a la llama con cianuro de sodio (693 mg, 14,1 mmoles) y 15 ml de dimetilsulfóxido. Se añade cianuro de cobre (1,05 g, 11,7 mmoles) y se agita vigorosamente bajo Ar durante la noche. Se obtiene una disolución marrón verdosa homogénea. En un matraz separado, se disuelve (R)-(6-amino-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfría hasta 0ºC. Se añade dietil eterato de trifluoruro de boro (0,478 ml, 3,77 mmoles) seguido por nitrito de t-butilo (0,413 ml, 3,53 mmoles). Se agita la reacción a 0ºC durante 1 hora, se añade 100 ml de hexano frío y se filtra el precipitado resultante, se lava con hexano adicional y se redisuelve rápidamente en 20 ml de dimetilsulfóxido. Se añade esta disolución en dimetilsulfóxido gota a gota a la disolución de NaCu(CN)_{2} durante un periodo de 5 minutos con agitación vigorosa. Se agita la reacción durante 15 minutos más, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3x). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo, hexanos) proporciona 636 mg de (R)-(6-ciano-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico. MH-371,7.
Se combinan (R)-(6-ciano-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (473 mg, 1,27 mmoles), etanol (30 ml) y HCl concentrado (3,0 ml). Se evacua el matraz y se llena de nuevo con hidrógeno. Se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la reacción con agua (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) para disolver cualquier precipitado. Se filtra la reacción a través de Celite. Se añade hidróxido de sodio 5 M a la parte acuosa hasta que es básico en papel de pH y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora dando el compuesto del título como un sólido blanco (454 mg). EM: 375,1 (MH-).
Ejemplo 5-1 (R)-(6-((6-Bromopiridin-2-il)metilamino)metil)-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
28
Se combinan (R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,132 mmoles) y 6-bromopiridin-2-carbaldehído (24 mg, 0,132 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 ml). Se añade tri(acetoxi)borohidruro de sodio (63 mg, 0,198 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la reacción con hidrogenocarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo x3. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan sobre gel de sílice. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (MeOH, acetato de etilo, hexanos) dando 33 mg del compuesto del título. EM: 546,0 (MH^{+}).
Los ejemplos 5-2 a 5-4 se preparan esencialmente como el ejemplo 5-1
29
Ejemplo 6-1 (R)-(6-((2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
30
Se disuelve (R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (51,6 mg, 0,137 mmoles) y 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbaldehído (17,5 mg, 0,141 mmoles) en 3 ml de etanol absoluto. Se añade trietilamina (27,73 mg, 0,274 mmoles) e isopropóxido de titanio (IV) (77,89 mg, 0,274 mmoles) a la mezcla de reacción y se deja agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añade borohidruro de sodio (19,3 mg, 0,510 mmoles) a la mezcla de reacción y se deja agitar durante 4 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se reparte el residuo entre cloruro de metileno e hidróxido de sodio 1 N. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. Se filtra y se elimina el disolvente a vacío proporcionando 33,1 mg de producto bruto. Se purifica el material bruto a través de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5%/CHCl_{3}) proporcionando 20,1 mg del producto del título EM (m/e): 485,2 (M+1).
El ejemplo 6-2 se prepara esencialmente como el ejemplo 6-1
31
Ejemplo 7-1 (R)-(6-((3-Etoxipropil)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3,2'-difluorobifenil-4-carboxílico
32
Se añade (R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3,2'-difluorobifenil-4-carboxílico (20 mg, 0,04 mmoles), formaldehído (25 mg, 0,83 mmoles) y ácido fórmico (100 mg, 2,08 mmoles) a un tubo de ensayo. Se calienta la disolución a 95ºC durante la noche. Se añade agua seguido por unas cuantas gotas de hidróxido de amonio a la reacción y se extrae el producto en acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio. Se purifica el producto bruto sobre gel de sílice dando 12 mg del compuesto del título. EM (m/e): 495,3 (MH^{+}).
Los ejemplos 7-2 a 7-4 se preparan esencialmente como el ejemplo 7-1
33 
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Ejemplo 8-1 (R)-(6-((3-Etoxipropil)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
35
Se combinan (R)-(6-(3-etoxipropilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,108 mmoles, 1 eq.) y 5 ml de 1,2-dicloroetano bajo N_{2}. Se añade acetaldehído (aproximadamente 1 ml) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (34 mg, 0,162 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina disolvente en el rotavapor y se disuelve el producto bruto en metanol. Se añade resina de intercambio aniónico de hidróxido (resina AG 1-X8, forma de hidróxido de 20-50 de malla, nº de cat. 140-1422 de Bio Rad) hasta que es básico en papel de pH. Se agita durante 5 minutos antes de eliminar por filtración la resina. Se elimina el metanol en el rotavapor. Se añade metanol adicional y se repite la evaporación rotatoria dando 80 mg de material bruto. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice dando 19 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. EM (m/e): 491,3 (MH^{+}).
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Los ejemplos 8-2 a 8-5 se preparan esencialmente como el ejemplo 8-1
36
Ejemplos 9-1
(R)-(6-((Benzotiofen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico
38
Se combinan (6-aminometil-2-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (43 mg, 0,11 mmoles), 2-clorometil-benzotiofeno (21 mg, 0,11 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (3 mg) en 1,0 ml de acetonitrilo y se calienta a 50ºC durante 3 días. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexanos) dando el compuesto del título. EM: 523,0 MH^{+}.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza están determinados por la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos de la presente invención, aunque son eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, con fines de estabilidad, conveniencia y solubilidad. En la práctica, los compuestos de fórmula I se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas, es decir, en mezcla con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona el envasado adecuado, incluyendo una etiqueta, que contiene las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por una variedad de vías. Al efectuar el tratamiento de un paciente aquejado de los trastornos descritos en el presente documento, puede administrarse un compuesto de fórmula I en cualquier forma o modo que haga el compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden administrarse por vía oral, mediante inhalación, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía transdérmica, por vía intranasal, por vía rectal, por vía ocular, por vía tópica, por vía sublingual y por vía bucal. Generalmente se prefiere la administración oral para el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento.
Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección que va a tratarse, el estadio del trastorno o afección y otras circunstancias pertinentes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como vehículo o medio para el principio activo. Se conocen bien en la técnica vehículos o excipientes adecuados. La composición farmacéutica puede adaptarse para el uso oral, por inhalación, parenteral o tópico y puede administrarse al paciente en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones o suspensiones.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o fabricarse por compresión como comprimidos. Para el fin de la administración terapéutica oral, pueden incorporarse excipientes a los compuestos y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y chicles. Estas preparaciones deben contener al menos un 4% del compuesto de la presente invención, el principio activo, pero puede variarse dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente entre un 4% y aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Un experto en la técnica puede determinar composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención.
Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos y similares también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes disgregantes tales como ácido algínico, Primogel y almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma a naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la forma unitaria, por ejemplo, como revestimientos. Por tanto, los comprimidos o pastillas pueden revestirse con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Con el fin de la administración terapéutica oral y parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en una disolución o suspensión. Estas preparaciones contienen normalmente al menos un 0,1% de un compuesto de la invención, pero puede variarse para que sea entre el 0,1% y aproximadamente el 90% del peso del mismo. La cantidad del compuesto de fórmula I presente en tales composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales con múltiples dosis compuestos por vidrio o plástico. Un experto en la técnica puede determinar las composiciones y preparaciones preferidas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica y, cuando se hace así, el vehículo puede comprender de manera adecuada una disolución, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsivos y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de fórmula I o su sal farmacéutica desde aproximadamente un 0,1% en p/v hasta aproximadamente un 10% en p/v (peso por volumen unitario).
Los compuestos de fórmula I son agonistas de los receptores muscarínicos M-1. Además, los compuestos de fórmula I son agonistas selectivos de ese receptor muscarínico particular. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades particularmente útiles relacionadas con su biodisponibilidad, farmacocinética, seguridad y eficacia. Los agonistas muscarínicos, incluyendo su perfil de unión del subtipo, pueden identificarse mediante los procedimientos que se conocen bien en la técnica.
En una realización, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos asociados con los receptores muscarínicos, que comprenden: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Por tanto, la presente invención contempla los diversos trastornos descritos que van a tratarse en el presente documento y otros que pueden tratarse mediante tales agonistas tal como aprecian los expertos en la técnica.
Se conocen varios de los trastornos que pueden tratarse mediante los agonistas muscarínicos según clasificaciones establecidas y aceptadas, mientras que otros no. Por ejemplo, la cognición es un fenómeno complicado y en ocasiones escasamente definido. Sin embargo, se reconoce ampliamente que la cognición incluye diversos "dominios." Estos dominios incluyen memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutiva y atención.
Se entiende que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por un déficit en cualquiera de los dominios cognitivos enumerados anteriormente o en otros aspectos de la cognición. Por tanto, la expresión "trastornos cognitivos" pretende englobar cualquier trastorno caracterizado por un déficit en uno o más dominios cognitivos, incluyendo pero sin limitarse a memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutiva y atención.
Un trastorno cognitivo que va a tratarse mediante la presente invención es el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Este trastorno no está bien definido en la técnica, pero incluye deterioro en los dominios cognitivos, particularmente los dominios de memoria y atención, que acompañan al envejecimiento. Otro trastorno cognitivo es la disfunción cognitiva leve. De nuevo, este trastorno no está bien definido en la técnica, pero implica el deterioro en los dominios cognitivos y se cree que representa un grupo de pacientes en el que la mayoría tiene enfermedad de Alzheimer incipiente. Otro trastorno cognitivo es la disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia. La relación entre las alteraciones cognitivas y otros síntomas de esquizofrenia no se entiende claramente en la actualidad. Se ha observado que algunas personas experimentan problemas cognitivos mucho antes de que desarrollen síntomas positivos, mientras que otras adquieren un deterioro cognitivo tras el primer episodio y con posteriores recaídas. Aún otro trastorno cognitivo es la disfunción cognitiva inducida por quimioterapia. Las personas que se someten a quimioterapia contra el cáncer pueden experimentar un deterioro en la función cognitiva y este deterioro puede ser de larga duración. También, una amplia variedad de lesiones, incluyendo accidente cerebrovascular, isquemia, hipoxia, inflamación, procesos infecciosos y déficits cognitivos tras una cirugía de derivación cardiaca e injerto, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, síndrome de alcoholismo fetal, paro cardiaco y daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica, quimioterapia y esclerosis múltiple pueden dar como resultado déficits cognitivos como secuela, que pueden tratarse según la presente invención.
Cuando se conocen los trastornos que pueden tratarse mediante agonistas muscarínicos según clasificaciones establecidas y aceptadas, pueden hallarse estas clasificaciones en diversas fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición de the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. También, la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (ICD-10), proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en el presente documento, incluyendo los descritos en el DSM-IV y la ICD-10, y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico-médico.
En realizaciones particularmente preferidas, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos seleccionados del grupo constituido por trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado con la edad, disfunción cognitiva leve, disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia y disfunción cognitiva inducida por quimioterapia), TDAH, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia y trastorno esquizofreniforme), demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia que carece de histología característica), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (sequedad de boca), enfermedad con cuerpos de Lewy (incluyendo enfermedad difusa con cuerpos de Lewy), afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria), afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria), síndromes hipotensivos y colitis crónica (incluyendo enfermedad de Crohn), que comprenden: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Es decir, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de trastornos asociados con los receptores muscarínicos.
Se reconoce que los términos "tratamiento" y "tratar" pretenden incluir la mejoría de la sintomatología asociada con cada uno de los trastornos asociados con los receptores muscarínicos descritos en el presente documento. Además, se reconoce también que un experto en la técnica puede afectar a los trastornos tratando a un paciente aquejado actualmente de los trastornos o tratando de manera profiláctica a un paciente que se cree que es propenso a tales trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I. Por tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" pretenden referirse a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o parada de la evolución de los trastornos descritos en el presente documento, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas y pretenden incluir el tratamiento profiláctico de tales trastornos.
Se entiende que la presente invención incluye el tratamiento complementario de los trastornos descritos en el presente documento. Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar trastornos en los que un déficit cognitivo es uno de los síntomas en combinación con una amplia variedad de otros agentes terapéuticos, en particular, en combinación con potenciadores de AMPA; con antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina; con una variedad de agentes tales como agonistas de mGluR, con antagonistas de NMDA, con inhibidores de IL 1-6, con otros agentes colinérgicos, incluyendo inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezilo y compuestos que inhiben el procesamiento de la proteína amiloide, incluyendo inhibidores del procesamiento de la proteína precursora del amiloide y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; con antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRN tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y con agentes ansiolíticos; etc. Se cree que las combinaciones anteriores son beneficiosas de manera sinérgica proporcionando eficacia a dosis que son una pequeña fracción de las requeridas para producir el mismo efecto con los componentes individuales.
Según los tratamientos complementarios descritos anteriormente, la presente invención también proporciona un producto que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo constituido por potenciadores de AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina; agonistas de mGluR; antagonistas de NMDA; inhibidores de IL 1-6; inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezilo; compuestos que inhiben el procesamiento de la proteína amiloide, incluyendo inhibidores del procesamiento de la proteína precursora del amiloide y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRN tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y agentes ansiolíticos como una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que un déficit cognitivo es uno de los síntomas. En otra realización, la presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticos seleccionados de potenciadores de AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina; agonistas de mGluR; antagonistas de NMDA; inhibidores de IL 1-6; inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezilo; compuestos que inhiben el procesamiento de la proteína amiloide, incluyendo inhibidores del procesamiento de la proteína precursora del amiloide y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRN tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y agentes ansiolíticos para la fabricación de un medicamento como una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que un déficit cognitivo es uno de los síntomas.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "administración simultánea, separada o secuencial" significa que los dos o más agentes terapéuticos se administran en un intervalo de tiempo que garantiza que todos los agentes terapéuticos proporcionarán cierta actividad terapéutica en un punto particular en el tiempo. Es decir, las actividades terapéuticas deben al menos solaparse en cierto grado aunque no es necesario que sean coincidentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye un mamífero que está aquejado de uno o más trastornos asociados con los receptores muscarínicos. Se entiende que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, reses, ovejas, cerdos y seres humanos son ejemplos de animales dentro del alcance del significado del término.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I se refiere a una cantidad, es decir, la dosificación que es eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento.
El médico de diagnóstico que trata puede determinar fácilmente una cantidad, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de fórmula I, el médico de diagnóstico que trata considera varios factores, incluyendo, pero sin limitarse a: el compuesto de fórmula I que va a administrarse; la coadministración de otras terapias, si se usan; la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; el trastorno específico implicado; el grado de implicación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Se espera que la cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I varíe desde aproximadamente 0,01 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) a día (mg/kg/día) hasta y preferiblemente desde 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 20 mg/kg/día. Un experto en la técnica puede determinar cantidades más preferidas.
De los trastornos que van a tratarse según la presente invención, varios se prefieren particularmente. Los trastornos particularmente preferidos incluyen el tratamiento de trastornos cognitivos (particularmente disfunción cognitiva leve y disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia), enfermedad de Alzheimer y psicosis, incluyendo esquizofrenia.
Se han descrito varios modelos con animales de laboratorio preclínicos para los trastornos descritos en el presente documento.
Ejemplo A
Laberinto radial de brazos
Se ha usado la tarea de desemparejamiento demorado con la muestra para estudiar el efecto de los fármacos sobre la retención en la memoria (Pussinen, R. y Sirvio, J., Journal of Psychopharmacology, 13, págs. 171-179 (1999); Staubli, U., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 91, págs. 777-781 (1994)) en el laberinto radial de ocho brazos.
Se dejó que ratas bien entrenadas recogieran recompensas de alimento a partir de cuatro brazos seleccionados aleatoriamente del laberinto (fase de muestra). Algún tiempo después, se expusieron las ratas a ocho brazos abiertos y se sometieron a prueba para determinar su capacidad para recordar y evitar los brazos en los que habían entrado previamente para obtener alimento. La nueva entrada en un brazo que tenía cebo durante la sesión de muestra se contó como un error de referencia, mientras que la entrada en el mismo brazo más de una vez durante la sesión de retención se contó como un error de trabajo. El número total (referencia + trabajo) de errores cometidos durante la prueba de retención aumenta con los periodos de demora crecientes. Por Ejemplo ratas macho jóvenes cometieron 0,66 (+ 0,4) errores con una demora de 1 minuto, 2 (+ 0,5) errores con una demora de una hora y 3,95 (+ 0,2) errores con una demora de siete horas (observaciones de este laboratorio).
Se alojaron individualmente ratas Sprague-Dawley macho y se mantuvieron con un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (se encienden las luces a las 6 a.m.). Se dio a las ratas libre acceso a agua y se mantuvieron a un 85% de su peso con alimentación libre mediante alimentaciones complementarias de Purina Lab Chow.
Se entrenaron las ratas inicialmente para buscar alimento al final de cada uno de los ocho brazos. Una vez que las ratas habían alcanzado los criterios de no más de dos errores (es decir, entrar en el mismo brazo más de una vez durante una sesión) en tres días consecutivos, se impuso una demora de un minuto entre las elecciones del cuarto y el quinto brazo. Este entrenamiento garantizó que las ratas se familiarizaran completamente con los aspectos de procedimiento de la tarea antes de que se administrara ningún fármaco. Una vez que se hubo obtenido una realización estable de la tarea con demora (es decir, no se cometió más de un error en tres días consecutivos), comenzaron las pruebas con fármaco y vehículo usando un periodo de demora de siete horas. Se pusieron cebos en un conjunto de brazos novedoso cada día para cada rata y se limpió concienzudamente el laberinto durante el periodo de demora.
Durante la sesión de muestra, se puso cada rata en la plataforma central con acceso bloqueado a los ocho brazos del laberinto. Se seleccionaron aleatoriamente cuatro de los ocho brazos y se pusieron cebos de alimento. Se elevaron las puertas de los brazos con cebo y se dejó a la rata cinco minutos para obtener el alimento al final de cada uno de los cuatro brazos. Tan pronto como la rata hubo obtenido el alimento, se retiró, se le administró vehículo o diversas dosis de los compuestos y se volvió a poner en su jaula. Siete horas después (sesión de retención), se puso de nuevo la rata en la plataforma central con acceso bloqueado a los ocho brazos. Se puso cebo en los cuatro brazos que tenían cebo anteriormente durante la sesión de muestra y se elevaron las puertas a los ocho brazos. Se dejó a la rata cinco minutos para obtener las restantes cuatro porciones de alimento. Una entrada en un brazo sin cebo o una nueva entrada en un brazo visitado previamente se contaron como un error. Se determinó la significación (p<0,05) usando un ANOVA de medidas repetidas seguido por una prueba de Dunnett para la comparación con un control.
Con el fin de comparar los compuestos de prueba con patrones, se administraron escopolamina y tacrina por vía s.c. inmediatamente tras la fase de muestra. Se sometieron a prueba los efectos de la escopolamina, un amnésico conocido, tras una demora de tres horas, mientras que se sometió a prueba el efecto de la tacrina, un inhibidor de la colinesterasa usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tras una demora de seis horas. La escopolamina alteró la retención tras una demora de tres horas de una manera relacionada con la dosis. La tacrina mejoró significativamente la retención tras una demora de seis horas a 10, pero no a 3 mg/kg.
Ejemplo B Adquisición en el laberinto radial -adquisición en el laberinto radial de 8 brazos
Una característica temprana importante de la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) es un déficit pronunciado en la memoria declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson eds., Neuropsychology of Alzheimer's Disease and Other Dementias, págs. 3-80 (Oxford University Press, Nueva York)(1993)).
A medida que evoluciona la enfermedad, también se ven gravemente afectados otros dominios de la cognición. Entre las regiones cerebrales afectadas de manera temprana en la evolución de la enfermedad de Alzheimer se encuentra el hipocampo, que es un sustrato neural crítico para la memoria declarativa. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease. Lancet, 344, págs. 769-72 (1994). Una prueba conductual que se usa a menudo para evaluar la función hipocámpica en modelos con animales es el laberinto radial de 8 brazos (Olton D.S., The Radial Arm Maze as a Tool in Behavioral Pharmacology, Physiology & Behavior, 40 págs. 793-97 (1986)).
Las lesiones o el bloqueo farmacológico del hipocampo alteran la realización de esta tarea. Además, los animales de edad avanzada muestran generalmente déficits en esta tarea (Porsolt R.D., Roux S. & Wettstein J.G., Animal Models of Dementia, Drug Development Research, 35, págs. 214-29 (1995)).
En esta prueba de memoria y aprendizaje espacial, se pone una rata hambrienta en el centro del laberinto y se deja que atraviese el laberinto en busca de alimento situado al final de cada brazo en forma de corredor. En esta versión del laberinto, la rata aprende una estrategia de acierto-cambio en la que no se sustituye un brazo ya visitado. Por tanto, la estrategia de búsqueda más eficaz consiste en visitar cada brazo una vez. La versión del laberinto también se aprovecha de procesos de aprendizaje generales ya que la rata no conoce el laberinto el día uno del experimento de cuatro días.
Tras su llegada, se alojaron individualmente las ratas Sprague Dawley® macho en una sala comunitaria con ciclos de luz y se dejaron aclimatar durante al menos 4 días antes de las pruebas. Se redujo cada rata y se mantuvo a un 85% de su peso corporal objetivo en todo el experimento. Se mantuvo el peso corporal apropiado ajustando la asignación de comida de laboratorio basado en una combinación de la edad y la lectura diaria del peso de la rata.
Se inició una sesión poniendo una rata individual en el centro del laberinto y luego se elevaron todas las puertas de guillotina, permitiendo el libre acceso a todas las zonas del laberinto. Se situó una tolva de alimento al extremo de cada uno de los 8 brazos en forma de corredor y se puso un único gránulo de alimento en cada tolva de alimento. Cada sesión diaria terminó cuando se hubieron visitado las 8 tolvas de alimento o cuando se acabó el tiempo que tenía la rata (15 min. el día 1:5 min. los días 2-4). Se registró el número de entradas en los brazos. Se contaron los errores como entradas repetidas en un brazo o el que no se visitara un brazo en el periodo de la sesión. Se excluyó un animal del estudio si no visitaba al menos un brazo el día 1, 2 brazos el día 2 y al menos 4 brazos los días 3 y 4.
Se asignó cada rata de manera pseudoaleatoria a un grupo de vehículo o bien de fármaco y recibió el mismo tratamiento en todo el periodo experimental. El vehículo estaba constituido por goma arábiga al 5% en agua estéril. Se administraron las inyecciones por vía subcutánea 20-30 minutos antes de cada sesión diaria.
En esta tarea de adquisición, los animales tratados con vehículo no mostraron uniformemente una adquisición significativa de aprendizaje en el laberinto en comparación con el número de errores cometidos el día 1. Se ha encontrado que en los compuestos que facilitan la adquisición de aprendizaje en el laberinto, no se observan con frecuencia los efectos hasta el cuarto día de entrenamiento. Por tanto, los resultados estaban constituidos por los errores totales el día 4 a través de los grupos de tratamiento.
Ejemplo C Movilización funcional de calcio intracelular
Se hacen crecer células CHO que expresan subtipos muscarínicos (M1-M5) como monocapas en DMEM:F-12 (3:1), FBSnz al 10%, HEPES 20 mM, pen/estrep al 1%, G418 250 pg/ml (GibcoBRL nº 10131-027). Se mantienen las células bajo un 95%/5% de O_{2}/CO_{2} y se realizan pases cada 3-4 días. se siembran en placa las células 24 horas por adelantado al ensayo a una densidad de 50.000/pocillo y 48 horas por adelantado a una densidad de 25.000/pocillo (100 \mul/pocillo) en placas Costar de 96 pocillos, de fondo transparente y paredes negras (Costar nº 3603). Entonces se incuban las células en medio esencial mínimo que contiene el indicador de Ca^{2+} citoplasmático, Fluo-3 (Fluo 1 mM mezclado 1:1 con ácido Pluronic al 20%, entonces se diluye hasta una concentración final de 5 \muM en crecimiento y se complementa con 2,5 mM, 50 \mul/pocillo) a 37ºC en un entorno que contiene CO_{2} al 5% durante 60 minutos. Se lavan las células dos veces con 100 \mul/pocillo de tampón de lavado que contiene solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin rojo de fenol (1X) (GibcoBRL nº 14065-056), HEPES 20 mM (Sigma nº P8761) y probenecid (2,5 mM) (100X: 1:100). Para el ensayo se añaden 100 \mul a cada pocillo (se añadirán 100 \mul de 2X fármaco mediante el lector de placas FLIPR). Se lavan las placas tres veces usando un dispensador de placas Multidrop de LabSystems y se elimina el tampón residual. También se secan las placas sobre toallitas de papel para eliminar el compuesto que quede.
Los compuestos se preparan 2X (100 \mul de fármaco añadidos a 100 \mul de tampón de ensayo presentes en el pocillo) en tampón de ensayo que contiene dimetilsulfóxido al 2%, HBSS sin rojo de fenol (1X) (GibcoBRL nº 14065-056), HEPES 20 mM (Sigma nº P8761) y probenecid (2,5 mM) (100X: 1:100).
Entonces se colocan las placas en un instrumento FLIPR (sistema de lector de placas mediante imágenes fluorimétricas, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para controlar la fluorescencia de las células (\lambda_{EX} = 488 nm, \lambda_{Em} = 540 nm) antes y tras la adición de los compuestos.
Se evalúa la selectividad de los agonistas de M1 mediante selección a través de los otros subtipos de receptor muscarínico (M2, M3, M4 y M5) de manera similar. También se seleccionan los compuestos a través de varias dianas proteicas así como dianas de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) relacionados estructuralmente para asegurar la selectividad por el receptor M1.
Ejemplo D Unión a GTP funcional
Cultivo celular: se hicieron crecer células CHO transfectadas con receptores M1-M5 humanos en suspensión o bien en monocapa. Para los cultivos en suspensión, se hicieron crecer las células en frascos rotativos con agitación constante a 37ºC y CO_{2} al 5% usando medio de Eagle modificado por Dulbecco/medio de cultivo F-12 (3:1) complementado con suero bovino fetal al 5%, tobramicina 50 \mug/ml y HEPES 20 mM. Se hicieron crecer los cultivos en monocapa en matraces T-225 a 37ºC y CO_{2} al 5% en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con suero bovino fetal al 10% y 100.000 U/litro de penicilina/estreptomicina. Se recogieron las células usando medios de disociación libres de tripsina a una confluencia del 95% y se recogieron mediante centrifugación y se almacenaron a 80ºC. Se obtuvieron células que expresan de manera estable receptores muscarínicos humanos de los Institutos Nacionales de Salud.
Preparación de membrana: Se descongelaron los sedimentos celulares y se resuspendieron en 20 volúmenes de tampón fosfato de sodio 20 mM, pH 7,4 y se homogeneizaron dos veces durante 30 segundos a alta velocidad usando un homogeneizador de tejidos Tissuemizer. Se centrifugaron los homogeneizados a 200 g durante 15 minutos a 4ºC. Se retiró el sobrenadante y se reservó en hielo. Se repitió dos veces este procedimiento y luego se centrifugaron los sobrenadantes reunidos a 40.000 g durante 45 minutos a 4ºC. Se suspendieron las membranas a 5 mg de proteína/ml y se almacenaron a 80ºC. A menos que se indique de otro modo en las leyendas de las figuras, se prepararon las membranas de células M1, M2 y M4 a partir de células que se hicieron crecer en suspensión, mientras que las de las células M3 y M5 lo fueron a partir de células que se hicieron crecer en monocapa. Las densidades de receptores (pmol mg1 proteína de membrana) fueron de 9,3, 0,7, 0,6, 0,9 y 4,8 para los receptores M1-M5, respectivamente.
Se homogeneizó a mano tejido estriado procedente de ratas Sprague-Dawley macho en 10 volúmenes de HEPES 10 mM y EGTA 1 mM, pH 7,4, que contenía cóctel completo de inhibidores de proteasas, ditiotreitol 1 mM y un 10% de sacarosa. Se diluyó el homogeneizado 6 veces y se centrifugó a 1000 g durante 10 minutos a 4ºC. Se guardó el sobrenadante y se volvió a homogeneizar y centrifugar el sedimento como anteriormente. Se centrifugaron los sobrenadantes combinados a 11.000 g durante 20 minutos. Se homogeneizó el sedimento resultante en 40 volúmenes de HEPES 10 mM y EGTA 1 mM, pH 7,4, que contenía ditiotreitol 1 mM y MgCl_{2} 1 mM y se centrifugó a 27.000 g durante 20 minutos. Se suspendió el sedimento resultante en el mismo tampón a una concentración de proteína de 1,5 mg/ml y se congelaron alícuotas y se almacenaron a 80ºC.
Unión a GTP\gamma^{35}S: Se realizaron los ensayos en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM y MgCl_{2} 5 mM a pH 7,4 en un volumen final de 200 \mul en placas Costar de 96 pocillos a 25ºC. Se añadieron cien microlitros de preparación de membrana (25 \mug de proteína por pocillo para las membranas celulares y 9-15 \mug por pocillo para las membranas cerebrales) que contenía la concentración apropiada de GDP seguido por la adición de 50 \mul de tampón \pm agonistas y antagonistas que se están sometiendo a prueba seguido por 50 \mul de GTP\gamma^{35}S para proporcionar una concentración final en el ensayo de 200 pM para las membranas de CHO y 500 pM para las membranas cerebrales. Para las membranas de CHO, se usó GDP 0,1 \muM para los ensayos de los receptores M1, M3 y M5, mientras que se usó GDP 1 \muM para los ensayos de M2 y M4. Para las membranas cerebrales, se usó GDP 0,1 \muM en los ensayos llevados a cabo con anti-G\alphaq/11, mientras que se usó GDP 50 \muM para los ensayos que usaron anti-G\alphai(1-3) y anti-G\alphao. Se incubaron las membranas de células CHO durante 30 min. a 25ºC con agonistas y antagonistas seguido por la adición de GTP\gamma^{35}S e incubación durante otros 30 minutos. Se incubaron las membranas cerebrales durante 20 minutos a 25ºC con agonistas y antagonistas seguido por la adición de GTP\gamma^{35}S e incubación durante otros 60 minutos. Se empleó preincubación para garantizar que los agonistas y antagonistas estaban en equilibrio durante el periodo de marcado.
Para determinar la unión total a la membrana, se añadieron 50 \mul de perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (WGA) suspendidas. Tras 15 minutos, se centrifugaron las placas a 1000 g durante 15 minutos y se determinó la radiactividad usando un contador para placas Wallac. Para determinar la unión a proteínas G específicas, se solubilizaron membranas marcadas con ^{35}S durante 30 minutos con Nonidet P-40 al 0,27% (20 \mul/pocillo de una disolución que contenía 1,5 ml de Nonidet P-40 al 10% por cada 3,5 ml de tampón de ensayo) seguido por la adición del anticuerpo deseado (10 \mul/pocillo) para proporcionar una dilución final de 1/400 a 1/100 e incubación durante otros 60 minutos. Se añadieron cincuenta microlitros de perlas de SPA revestidas con anti-IgG suspendidas por pocillo, se incubaron las placas durante 3 horas y luego se centrifugaron y se determinó la radiactividad como anteriormente. Se suspendió cada frasco de perlas de SPA revestidas con WGA en 10 ml de tampón de ensayo y se suspendió cada frasco de perlas de SPA revestidas con anti-IgG en 20 ml de tampón de ensayo. Se determinaron las proteínas usando el ensayo del ácido bicinconínico.
Materiales: Se obtuvieron perlas de SPA revestidas con ^{35}S-GTP\gammaS (1000-1200 Ci/mmol), anti-IgG de conejo y anti-IgG de ratón y perlas de SPA revestidas con WGA de Amersham (Arlington Heights, IL). Los anticuerpos anti-G\alphaq/11 de conejo y anti-G\alphai(1-3) de conejo procedían de Santa Cruz Biotechnologies (Santa Cruz, CA). El anticuerpo monoclonal de ratón anti-G\alphao procedía de Chemicon (Temecula, CA). La oxotremorina M y pirenzepina procedían de Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Se sintetizó la 11-{[2-((dietilamino)metil)-1-piperidinil]acetil}-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3b][1,4]benzodiazepin-6-ona (AFDX 116) en Eli Lilly. El cóctel completo de inhibidores de proteasas y el Nonidet P-40 al 10% procedían de Boehringer Mannheim (Indianápolis, EN).
Se evalúa la selectividad de los agonistas de M1 agonistas mediante selección a través de los otros subtipos de receptor muscarínico (M2, M3, M4 y M5). También se seleccionan los compuestos a través de varias dianas proteicas así como dianas de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) relacionados estructuralmente para asegurar la selectividad por el receptor M1.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula
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en la que
Q, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR^{1} y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH y el resto "Q=X" representa "S" para formar un anillo de tiofeno;
R^{1} se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} se selecciona del grupo constituido por halógeno; alcoxilo C_{1}-C_{4}; alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; ciano; trifluorometilo; piridinilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3a} es un radical de fórmula
(Z')-(Y')_{q}-(X')_{p}-
en la que:
\quad
X' se selecciona del grupo constituido por alcanodiilo C_{1}-C_{4} y
41
\quad
Y' se selecciona del grupo constituido por O y S; y
\quad
Z' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4}; y heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
p es cero o uno;
q es cero o uno;
con la condición de que cuando p es cero, q sea cero;
R^{3b} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo;
o R^{3a} y R^{3b} se toman junto con el nitrógeno con el que están unidos para formar un heterociclo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y flúor;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4};
m es uno o dos;
n es uno o dos;
o sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo;
en el que el término heteroarilo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros insaturado, estable que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
en el que el término heterociclo se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado, estable que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno, R^{4} es hidroxilo, m es uno y que tiene la estereoquímica trans en las posiciones 1 y 2 mostrada a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Q, X, Y y Z son cada uno CH.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que uno de Q, X, Y y Z es CF y los otros son CH.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo y ciano.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{2} es fenilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que n es uno.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos.
11. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
12. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
13. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción cognitiva leve.
14. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso como medicamento.
16. Un compuesto seleccionado de:
(R)-(6-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(4-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-
carboxílico;
(R)-(6-((2-fenilimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-fenil-1,3-oxazol-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-feniltien-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((3-fenilfuran-5-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(bencimidazol-1-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenil-1,3-tiazol-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-3-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-4-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((bifen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-(2-(2-fenilfuran-5-il)etilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-aminometil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((5-fenilfuran-2-il)metilamino)metil)-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico;
(R)-(6-((2-(4-fluorofenil)furan-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico; y
(R)-(6-((benzotiofen-2-il)metilamino)metil-2R-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico.
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