KR20040053130A - 무스카린성 효능제 - Google Patents

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KR20040053130A
KR20040053130A KR10-2004-7004057A KR20047004057A KR20040053130A KR 20040053130 A KR20040053130 A KR 20040053130A KR 20047004057 A KR20047004057 A KR 20047004057A KR 20040053130 A KR20040053130 A KR 20040053130A
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KR
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carboxylic acid
mmol
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halogen
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KR10-2004-7004057A
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English (en)
Inventor
제니퍼 레베카 알렌
스티븐 앤드류 히치콕
빈 리우
윌리암 윌슨 주니어 터너
제임스 앤드류 자미슨
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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Abstract

본 발명은 M-1 무스카린성 수용체의 효능제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

Description

무스카린성 효능제 {Muscarinic Agonists}
PCT 공개 번호 WO 97/25983 (1997년 7월 24일 공개) 및 WO 99/04778 (1999년 2월 4일 공개)에는 무스카린성 콜린계의 기능부전과 연관된 증상을 치료하는 데 유용한 화합물로서 특정 인단-유사 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 제약학 및 유기 화학 분야에 관한 것이며, 무스카린성 수용체에 활성이 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 무스카린성 효능제이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 무스카린성 M-1 수용체의 선택적인 효능제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 및 다른 인체계의 다양한 장애를 치료하는 데 유용하다. 이러한 장애들로는 인지 장애, ADHD, 비만, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 정신분열증을 비롯한 정신질환, 및 녹내장에서 발견되는 것과 같은 안내압 감소 증상이 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가 염을 제공한다.
상기 식에서,
Q, X, Y 및 Z는 CR1및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Q, X, Y 및 Z 중 2개 이하가 N이고, Q, X, Y 및 Z 중 2개 이상이 CH이거나, 또는 Y가 CH이고, Z가 CH이며, 잔기 "Q=X"가 "S"를 나타내어 티오펜 고리를 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
R2는 할로겐; C1-C4알콕시; C1-C4알킬; C3-C8시클로알킬; 시아노; 트리플루오로메틸; 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 티에닐; 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐; 및 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 피롤릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐; 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 나프틸; 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 1,3-벤조디옥솔릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 히드록시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
t는 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물이 M-1 무스카린성 수용체의 효능제이기 때문에, 화학식 I의 화합물은 인지 장애 (노화-관련 인지 장애, 경증 인지 손상, 정신분열증과 연관된 인지 손상, 및 화학요법-유도 인지 손상 포함), ADHD, 기분 장애 (우울증, 조증, 양극성 장애 포함), 정신질환 (구체적으로는, 정신분열증), 치매 (알츠하이머병, AIDS-유도 치매, 혈관성 치매, 및 명백한 조직학적 결핍성 치매 (dementia lacking distinctive histology) 포함), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 및 헌팅턴 무도병 (Huntington's Chorea)을 비롯한, 무스카린성 수용체와 연관된 다양한 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 크론병 (Crohn's disease)을 비롯한 만성 대장염을 치료하는 데 유용하다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 통증 (급성 및 만성 통증 포함), 구강건조증 (입안건조), 레위 체질환 (Lewy body disease) (산재성 레위 체질환 포함), 언어상실증 (원발성 언어상실증 및 원발성 언어상실 증후군 포함), 및 저혈압 증후군을 치료하는데 유용하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 무스카린성 수용체와 연관된 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 무스카린성 수용체와 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 무스카린성 수용체와 연관된 장애 치료용 의약을 제조하는데 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원에 사용된 용어들은 하기의 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자를 나타낸다.
용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬쇄를 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "C3-C8시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 나타낸다.
용어 "C1-C4알콕시"는 산소 원자에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬쇄를 나타내며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 불포화 5-원 또는 6-원 고리를 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 푸릴, 티에닐 등이 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 피리디닐 및 푸릴이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 유기산 또는 무기산과 함께 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성하며, 제약 화학에 종종 사용되는 생리학상 허용되는 염을 포함한다. 상기 염들 또한 본 발명의 일부이다. "제약상 허용되는 부가 염"은 당 업계에 공지된 바와 같이 제약상 허용되는 산으로부터 형성된다. 상기 염은 당업계에 공지된 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science,66, 2-19 (1997)]에 나열된 제약상 허용되는 염을 포함한다. 상기 염을 형성하는데 사용되는 통상적인 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산, 메타인산, 피로인산 등이 있다. 유기산 (예를 들어, 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디오산, 방향족산, 지방족 술폰산 및 방향족 술폰산)으로부터 유도된 염을 사용할 수도 있다. 따라서, 상기 제약상 허용되는 염은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카르복실레이트, 헥신-1,4-디카르복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바세이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤젠술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에틸술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 메틸술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1,5-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르트레이트 등을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 입체이성질체 및 토토머 (tautomer)를 포함한다. 본원에서는, 구체적인 이성질체 및 상대적인 입체화학을 나타내기 위하여 칸-프리로그-인골드 명칭 (Cahn-Prelog-Ingold designation)인 (R)- 및 (S)-, 및 상대적인 입체화학의 시스 및 트랜스 명칭을 사용할 수 있다.
제약상 활성 화합물의 임의의 기에 있어서, 몇몇 기들은 이들의 최종 용도에 바람직하다. 하기 단락은 바람직한 군을 나타낸다.
a) R4가 수소가 아닌 경우, 1-위치 및 2-위치에서 트랜스 입체화학을 갖는 화합물이 바람직하다.
b) R4가 수소가 아닌 경우, 하기에 도시된 1-위치 및 2-위치에서 트랜스 입체화학을 갖는 화합물이 더 바람직하다.
c) Ra가 메틸이다.
d) R5가 수소이다.
e) R4가 히드록시이다.
f) t가 1이다.
g) m이 1이다.
h) Ra가 메틸이고, R5가 수소이고, R4가 히드록시이고, t가 1이고, m이 1이다.
i) Q, X, Y, 및 Z가 각각 CR1이며, 단 Q, X, Y, 및 Z 중 2개 이상이 CH이다.
j) R1이 수소이다.
k) R1이 할로겐이다.
l) R1이 플루오로이다.
m) Q, X, Y, 및 Z가 각각 CH이다.
n) Q, X, Y, 및 Z 중 하나가 CF이고, 나머지가 CH이다.
o) Q는 CF이고, X, Y, 및 Z는 각각 CH이다.
q) R2가 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐이다.
r) R2가 페닐이다.
s) R3이 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐이다.
t) R3이 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.
u) R3이 할로겐으로 1회 치환된 페닐이다.
v) R3이 플루오로로 1회 치환된 페닐이다.
w) R3이 파라-위치에서 플루오로로 1회 치환된 페닐이다.
x) R2가 페닐이고, R3이 파라-위치에서 플루오로로 1회 치환된 페닐이고, Q, X, Y 및 Z가 각각 CH이다.
y) R2가 페닐이고, R3이 파라-위치에서 플루오로로 1회 치환된 페닐이고, Q가 CF이고, X, Y 및 Z가 각각 CH이다.
z) Ra가 메틸이고, R5가 수소이고, R4가 히드록시이고, t가 1이고, m이 1이고, R2가 페닐이고, Q, X, Y 및 Z가 각각 CH이다.
aa) Ra가 메틸이고, R5가 수소이고, R4가 히드록시이고, t가 1이고, m이 1이고, R2가 페닐이고, Q가 CF이고, X, Y 및 Z는 각각 CH이다.
bb) Ra가 메틸이고, R5가 수소이고, R4가 히드록시이고, t가 1이고, m이 1이고, R3이 파라-위치에서 플루오로로 1회 치환된 페닐이다.
상기 단락은 부가적인 바람직한 화합물군을 정의하는 데 포함될 수 있다.
R4가 히드록시인 화학식 I의 화합물은 반응식 A에 기재된 방법에 의해 제조된다. 반응식 A의 모든 치환기들은, 다른 지시가 없는 한, 앞서 정의된 바와 같으며, 모든 반응 물질은 당업계에 공지되어 있다.
반응식 A의 단계 a에서, 화학식 (1)의 화합물이 분할되어 실질적으로 순수한 화학식 (2)의 화합물을 형성한다. 화학식 (1) 화합물은 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 97/25983 (1997년 7월 24일 공개) 및 WO 99/04778 (1999년 2월 4일 공개)에 기재된 방법)에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 에난티오머성 순수성을 나타낸다. 화학식 I의 최종화합물의 바람직한 입체화학은 반응식 A의 단계 a에서 화학식 (1) 화합물의 분할에 의해 편리하게 유도될 수도 있다. 분할된 화학식 (1) 화합물은 이후의 과정 (즉, 상기 기재된 단계 b, 단계 c, 단계 d, 및 임의로 단계 e)을 거쳐 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 형성할 것이다. 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물은 80 ％ 초과, 바람직하게는 90 ％ 초과, 보다 바람직하게는 95 ％ 초과, 가장 바람직하게는 97 ％ 초과의 에난티오머적으로 순수한 화합물로 제조될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 부분입체이성질체산 부가 염의 키랄 크로마토그래피 또는 분획 결정화에 의해 분할될 수 있다. 매우 다양한 상기 염이 본 발명의 목적에 적합한 것으로 기대되고 있다. 실제로, 만델산의 이성질체가 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 화학식 (1)의 화합물은 선택된 산과 접촉된다. 일반적으로, 약 0.4 몰당량 내지 과량의 선택된 산은 바람직하게는 약 0.4 내지 1.5 몰당량, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.1 몰당량으로 사용할 수 있다. 분할 반응은 통상적으로 산 부가 염을 용액으로부터 결정화시킴으로써 수행된다. 구체적으로, 메탄올을 비롯한 저급 알코올과 같은 용매가 유용하다. 적당한 체적에서 분할을 수행하기 위하여 소량의 물을 선택된 용매(들)과 사용하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 역용매를 사용하는 것도 유용할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "역용매"는 다른 선택된 용매(들)에 비해 염을 매우 적게 용해시키는 용매를 나타낸다. 역용매를 사용하는 경우에는 역용매가 다른 선택된 용매(들)과 혼화가능한 것이 바람직하다. 적합한 역용매로는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 등), 저급 알킬 아세테이트 (예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소-부틸 아세테이트, sec- 부틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 이소-아밀 아세테이트 등), 및 알칸 (예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등)이 있다. 라세미 혼합물을 사용하는 경우에는, 역용매 사용시 주의를 기울여 바람직하지 않은 부분입체이성질체 형태의 염이 결정화되는 것을 방지해야 한다.
통상적으로, 결정화 반응은 시작 온도 약 40 ℃ 내지 선택된 용매의 환류 온도에서 수행된다. 후에, 혼합물을 냉각시켜 염을 수득한다. 시딩 (seeding)하는 것이 유리할 수 있다. 결정화 용액은 서서히 냉각시키는 것이 바람직하다. 결정화는 상온 내지 약 -20 ℃로 냉각시켜 수행하는 것이 가장 편리하다. 염은 당업계 공지된 방법 (여과법, 경사분리법, 원심분리법, 증발법, 건조법 등을 포함)을 이용하여 수집할 수 있다. 화학식 (2)의 화합물은 선택된 산의 산 부가 염으로 직접 사용할 수 있다. 별법으로, 화학식 (2)의 화합물은 사용 전에 산 교환 반응을 수행하여 다른 산 부가 염으로 단리될 수도, 또는 당업계에 공지된 바와 같은 염기성 조건하에 추출하여 염기로 단리될 수도 있다.
당업계에 명백한 바와 같이 상기 묘사된 화학식 (2) 화합물은 인단 중심의 1-위치 및 2-위치에서 트랜스형이다. 시스 화합물은 상기 트랜스 화합물로부터 아민을 보호하고, 히드록시 중심을 전환시킨 후 필요다면 다시 탈보호시켜 용이하게 제조된다. 히드록시 중심의 전환을 가능게 하는 수많은 방법 (예를 들어, 적합한 카르복실산으로 (아세트산 및 벤조산 포함) 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 수행한후 가수분해하는 방법)이 존재한다.
반응식 A의 단계 b는 화학식 (3)의 화합물 형성 반응을 묘사한다. 화학식 (3)의 화합물은 R이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 최종 생성물에서 바람직한 기인 화합물일 수 있다. 또한, R은 카르보닐과 결합하여 t-BOC와 같은 보호기를 형성하고, 후에 이 보호기는 화학식 I의 최종 생성물에서 바람직한 R기를 혼입하기 전에 제거할 수 있다. 적합한 보호기의 선택 및 사용은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)]).
예를 들어, R이 최종 생성물에서 바람직한 기인 경우, 단계 b에 묘사된 커플링 반응은 적절한 산 또는 이들로부터 유도된 산 할라이드를 사용하여 수행한다. 적절한 산은 다양하게 치환된 벤조산 및 산 할라이드, 헤테로아릴 산 및 산 할라이드, 및 다양한 비아릴 카르복실산 및 산 할라이드를 포함한다. 적절한 산의 예로는 비페닐 카르복실산 및 3-플루오로비페닐-4-카르복실산이 있다.
예를 들어, 화학식 (2)의 화합물은 적절한 산과 접촉하여 화학식 (3)의 화합물을 형성한다. 상기 커플링 반응은 펩티드 합성에 통상적인 반응이며, 본원에 사용된 합성 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 공지된 커플링 시약 (예를 들어, 수지-결합 시약 및 카르보디이미드)을, 공지된 부가물 (예를 들어, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등)을 사용하거나, 사용하지 않고 아실화 반응을 용이하게 하는 데 사용할 수 있다. 통상적으로, 반응은 디메틸포름아미드 (DMF), 메틸렌 클로라이드 (디클로로메탄), 클로로포름, 아세토니트릴, 테라히드로푸란(THF) 등과 같은 불활성 비양성자성 극성 희석제 중에서 수행된다. 통상적으로, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 수행되며, 약 1 시간 내지 약 24 시간의 반응 시간을 필요로 한다. 반응이 완결되면, 화학식 (3)의 생성물을 통상적인 방법 (추출법, 침전법, 크로마토그래피, 여과법, 분쇄법, 결정화 등)에 의해 회수한다.
별법으로, 예를 들어, 화학식 (2)의 화합물은 적절한 산의 산 할라이드와 반응하여 화학식 (3)의 화합물을 형성한다. 상기 산 할라이드는 시판되거나, 상응하는 산으로부터 불활성 용매 (예를 들어, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 중에서 소량의 디메틸포름아미드의 존재 또는 부재하에 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도로 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 또는 옥살릴 클로라이드의 작용)에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 통상적으로 반응은 1 시간 내지 24 시간 범위의 시간 동안 수행한다. 산 할라이드는 단리 및 정제될 수 있거나, 때로는 직접적으로 사용될 수도 있다 (즉, 단리 및(또는) 정제하여 사용하거나 단리 및(또는) 정제하지 않고 사용함). 일반적으로 커플링 반응은 반응 도중 생성된 산을 제거하기 위해 적합한 염기를 사용한다. 적합한 염기로는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 있다. 반응은 통상적으로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서 수행되거나, 쇼튼-바우만 (Schotten-Baumann) 조건 하에 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 물과 같은 용매 혼합물 중에서 수행된다. 통상적으로 커플링 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행되며, 약 1 시간 내지 약 24 시간의 반응 시간을 필요로 한다. 반응이 완결되면, 화학식 (3)의 생성물을 통상적인 방법 (추출법, 침전법, 크로마토그래피, 여과법, 분쇄법, 결정화 등)에 의해 회수한다.
반응식 A의 단계 c는 니트로기를 환원시켜 화학식 (4)의 화합물을 형성하는 반응을 묘사한다. 상기 반응은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (3)의 화합물은 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 통해 수소화되어 화학식 (4)의 화합물을 형성할 수 있다. 상기 수소화 반응은 일반적으로 용매 중에서 수행되며, 다양한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물)가 적합하다. 수소화 반응은 초기 수소 압력 20-180 psi (137-1241 kPa)에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃ 온도에서 수행된다. 1 시간 내지 3 일의 반응 시간이 요구된다. 생성물을 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 여과법, 추출법, 증발법, 분쇄법, 침전법, 크로마토그래피 및 재결정화)에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
반응식 A의 단계 d에서, 화학식 (4)의 화합물은 적절한 아미딘 형성제와 접촉하여 화학식 I의 화합물을 형성한다. 적절한 아미딘 형성제로는 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 트리플레이트 및 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 요오다이드가 있다. 당업자는 적절한 아미딘 형성제가, 원한다면 미리 또는 동일 반응계에서 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
예들 들어, 화학식 (4)의 화합물은 적절한 아미딘 형성제 약 1 내지 3 당량과 접촉한다. 일반적으로, 반응은 무수 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 또는 테트라히드로푸란) 중에서 약 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도로 수행된다. 반응은 적절한 염기 (예를 들어, 피리딘, 콜리딘, 또는 트리에틸아민)를 사용하여 수행된다. 통상적으로 1 시간 내지 18 시간의 반응 시간이 요구된다. 생성물을 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 여과법, 추출법, 증발법, 분쇄법, 침전법, 크로마토그래피 및 재결정화)에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
용이하게 인정되는 바와 같이, R이 단계 b에서 도입된 보호기인 경우, 보호기는 단계 d 이후에 제거될 수 있으며, 생성된 아민은 상기 단계 b에도 기재된 것과 같은 적절한 산 또는 산 할라이드와 커플링되어 화학식 I의 화합물을 형성한다.
화학식 I의 몇몇 화합물들은 다른 화학식 I의 최종 화합물에 대한 중간체이다. 예를 들어, R2가 요오도인 경우, 다른 시약 (예를 들어, 2-(트리부틸스타닐)티오펜 또는 2-(트리부틸스타닐)피리딘)을 이탈기로 사용하여 요오도를 제거하고, 이를 최종 생성물에서 바람직한 다른 R2기로 치환할 수 있다.
반응식 A의 임의의 단계 e에서 (도시되지 않음), 화학식 I 화합물의 산 부가 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 형성된다. 산 부가 염의 형성 반응은 당업계에 공지되어 있다.
R4가 수소인 화학식 I의 화합물은 화학식 (3)의 화합물, 또는 화학식 (2)의아민 보호된 화합물로부터의 산소제거 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 산소제거 반응은 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, [Larock, Comprehensive Organic Transformation, pg. 44-52 (1999)]에 기재되어 있음)을 이용하여 용이하게 수행된다. 별법으로, R4가 수소인 화학식 I의 화합물은 반응식 B에 기재된 방법에 의해 제조된다. 반응식 B의 모든 치환기는 다른 지시가 없는 한 상기 정의한 바와 같으며, 모든 반응물은 당업계에 공지되어 있다.
반응식 B의 단계 a는 화학식 (5)의 화합물이 환원성 아민화되어 화학식 (6)의 화합물을 형성하는 것을 묘사한다. 상기 환원성 아민화 반응은 다양한 조건 하에서 수행된다. 반응식 B의 단계 a에 묘사된 반응은 암모니아, 또는 보호된 아민 (예를 들어, 벤질 아민, 디벤질 아민 등)을 사용하여 수행될 수 있고, 이들을 탈보호화시켜 화학식 (6)의 화합물을 형성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (5)의 화합물은 과량의 암모니아 및 수소화붕소시안화 나트륨과 반응하여 화학식 (6)의 화합물을 형성한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 상기 반응을 수행하는 동안 pH값을 모니터링하고 조정하는 것이 유리할 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행한다. 통상적으로, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 수행되며, 약 1 시간 내지 약 24 시간의 반응 시간을 필요로 한다. 반응이 완결되면, 화학식 (6)의 화합물을 통상적인 방법 (추출법, 침전법, 크로마토그래피, 여과법, 분쇄법, 결정화 등)에 의해 회수한다.
반응식 B의 단계 b, c, d, 및 임의의 단계 e는 반응식 A의 단계 b, c, d, 및 임의의 단계 e에 기재된 방법에 의해 수행되어 화학식 I의 화합물을 형성한다.
R4가 플루오로인 화학식 I의 화합물은 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (2)의 아민 보호된 화합물로부터 당업계에 공지된 할로겐화 방법 (예를 들어, 문헌 [Larock, Comprehensive Organic Trnasformations, pg. 689-701 (1999)]에 기재되어 있음)에 의해 제조된다.
추가로, 본 발명은 하기 실시예 및 제조법에 의해 기술된다. 이들 실시예및 제조법은 단지 본 발명을 기술하기 위한 것일 뿐, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 및 제조법에 사용된 용어는 달리 언급되지 않는 한 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고; "M"은 몰농도를 나타내고; "mmol"은 밀리몰을 나타내고; "g"은 그램을 나타내고; "mL"는 밀리리터를 나타내고; "mp"는 융점을 나타내고; "염수"는 포화된 염화 나트륨 수용액을 나타낸다.1H NMR에서, 모든 화학 이동은 다른 지시가 없는 한 δ로 주어진다.
커플링 과정
방법 A
2'-클로로비페닐-4-카르복실산
메틸-4-브로모벤조에이트 (1.0 g, 4.65 mmol), 2-클로로페닐보론산 (799 mg, 5.1 mmol), Pd(OAc)2(51 mg, 0.46 mmol) 및 탄산 나트륨 (1.5 g, 13.9 mmol)을 DMF (20 mL) 및 물 (2.0 mL) 중에서 교반하면서 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 트리페닐포스핀 (61 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 밀봉한 반응물을 80 ℃를 유지하는 오일조에 넣고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그 (short plug)를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다. 정제된 에스테르를 THF (0.25 M) 중에 용해시키고, 동일 체적의 1 M NaOH를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 농축 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 762 mg (67 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) : 231.1 (M_).
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
6-(2-클로로페닐)피리딘-3-카르복실산 MS 233.9 (MH+)
6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 MS 235.9 (MH+)
6-페닐피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 MS 214.1 (MH+)
6-(2-메틸페닐)피리딘-3-카르복실산 MS 214.0 (MH+)
2'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 MS 265.2 (M_)
2-메틸비페닐-4-카르복실산 MS 211.3 (M_)
3-플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 215.1 (M_)
2',6'-디클로로비페닐-4-카르복실산 MS 264.9 (M_)
2',6'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 233.1 (M_)
2'-메톡시비페닐-4-카르복실산 MS 227.0 (M_)
3,4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 233.1 (M_)
3,2'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 233.1 (M_)
3-클로로비페닐-4-카르복실산 MS 231.1 (M_)
4-(티엔-2-일)페닐-1-카르복실산 MS 203.1 (M_)
4'-플루오로비페닐-4-카르복실산(디옥산 중 60 ℃에서 가수 분해) MS 214.9 (M_)
3'-플루오로비페닐-4-카르복실산(디옥산 중에서 가수 분해) MS 215.0 (M_)
3'-시아노비페닐-4-카르복실산(디옥산 중에서 LiOH로 가수 분해) MS 222.0 (M_)
방법 B
5-페닐피라진-2-카르복실산
5-클로로피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (626 mg, 3.64 mmol), 페닐보론산 (666 mg, 5.45 mmol), 세슘 플루오라이드 (55 mg, 0.36 mmol) 및 Na2CO3(964 mg, 9.09 mmol)을 DMF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에서 교반하면서 혼합하였다. 불균질 반응 혼합물을 공기에 노출시킨 채로 80 ℃를 유지하는 오일조에 넣었다. 5분 동안 가열한 후에, Pd(OAc)2(81 mg, 0.36 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물이 흑색으로 변할 때까지 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-페닐피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다. 정제된 에스테르를 THF (0.25 M) 중에 용해시키고, 동일 체적의 1 M NaOH를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 농축 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 63 mg (8 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
2'-플루오로-6-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 MS 283.1 (M_)
3,2',4'-트리플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 251.1 (M_)
4'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-카르복실산 MS 245.1 (M_)
3-클로로-2',4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 267.1 (MH_)
4'-플루오로-2'-메틸비페닐-4-카르복실산 MS 229.0 (M_)
4'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 MS 265.1 (M_)
2-플루오로-4-(티엔-2-일)페닐-1-카르복실산 MS 221.1 (M_)
방법 C
3',4'-디플루오로디페닐-4-카르복실산
3,4-디플루오로벤젠보론산 (1.0 g, 5.2 mmol), 메틸-4-브로모벤조에이트 (0.241 g, 1.73 mmol), Pd(OAc)2(0.019 g, 0.086 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.111 g, 0.345 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (0.733 g, 3.454 mmol)를 혼합하였다. 반응관을 아르곤으로 퍼징하고, 반응 혼합물에 무수 DMF (20 mL)을 첨가하였다. 밀봉한 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3',4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다. 정제된 에스테르를 디옥산 (45 mL) 중에 용해시키고, 동일 체적의 1 M 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응관을 반응이 완결될 때까지 교반하면서 60 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N 수성 염산으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.048 g (12 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) : 235 (M+).
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
6-(2-프루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 MS 218.0 (MH+)
3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산 MS 225.0 (M_)
3',5'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 233.0 (M_)
3',5'-디클로로비페닐-4-카르복실산 MS 267.1 (M+)
3'-클로로비페닐-4-카르복실산 MS 230.9 (M_)
2',3'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 264.9 (M_)
4'-클로로비페닐-4-카르복실산 MS 230.9 (M_)
방법 D
2',4',6'-트리메틸비페닐-4-카르복실산
1-요오도-2,4,6-트리메틸벤젠 (2.966 g, 12.05 mmol), 4-카르복시페닐보론산 (1.0 g, 6.026 mmol), Pd(OAc)2(0.0067 g, 0.005 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.388 g, 1.2055 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (2.557 g, 12.05 mmol)를 혼합하였다. 반응관을 아르곤으로 퍼징하고, 반응 혼합물에 무수 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 밀봉한 반응관을 TLC에 의해 측정시 반응이 완결될 때까지 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응이 완결될 때까지 지속적으로 교반하면서 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 (1.0 ml, 36.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2',4',6'-트리메틸비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다. 정제된 에스테르를 60 ℃에서 교반하면서 5 당량의 LiOH를 함유하는 디옥산 (45 mL) 및 물 (5 ml) 중에 용해시켰다. 반응이 완결되면 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.023 g (16 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) : 239.1 (M_).
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
2',4',6'-트리플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 251.0 (M_)
2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 MS 283.0 (M_)
방법 E
2',4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산
4-카르보메톡시페닐보론산 (1.021 g, 5.67 mmol), 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (1.000 g, 5.181 mmol), Pd(OAc)2(0.113 g, 0.50 mmol), 트리페닐포스핀 (0.149 g, 0.505 mmol) 및 탄산 나트륨 (1.664 g, 0.568 mmol)를 혼합하였다. 반응관을 아르곤으로 퍼징하였다. 교반하면서 DMF (20 mL) 및 물 (2.0 mL)을 첨가하였다. 밀봉한 반응물을 80 ℃ 오일조에 넣고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2',4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다. 정제된 에스테르를 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 5 M NaOH (1 ml)를 첨가하였다. 50 ℃에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 농축 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 300 mg (24.7 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) : 233.0 (M_).
방법 F
6-(2,6-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산
6-클로로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (6.86 g, 40 mmol)를 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 90 ℃로 가열하였다. 인 옥시브로마이드 (25 g, 87 mmol)를 수회로 나누어 첨가하고, 3 시간 동안 지속적으로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 다시 유기물을 물로 세척한 후, NaHCO3로 세척하였다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 고체 (8.1 g, 94 ％) (1H NMR에 의한 6-브로모피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 : 6-클로로피리딘-3-카르복실산 메틸 에테르의 8:1 혼합물)를 수득하였다.
상기 수득한 혼합물 (0.225 g, 1.04 mmol)을 헥사메틸디틴 (0.375 g, 1.15 mmol), Pd(OAc)2(21 mg, 0.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (25 mg, 0.09 mmol)을 톨루엔 중에서 혼합하였다. N2로 퍼징하고, 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 톨루엔 (1 mL) 중 1-브로모-2,6-디플루오로벤젠 (250mg, 1.29 mmol)의 용액을 첨가한 후에 Pd(OAc)2(21 mg, 0.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (25 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. N2로 퍼징하고, 80 ℃에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 10 ％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 50 mg (20 ％ 수율)의 6-(2,6-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 메탄올 (3 mL) 중에서 1 N 수산화 나트륨 용액 (0.22 mL, 0.22 mmol)으로 실온에서 3일 동안 가수분해하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 1 N 염산 용액과 혼합하였다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 30 mg (63 ％ 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) : 235.9 (MH+).
방법 G
3-플루오로비페닐-4-카르복실산
2-플루오로-4-브로모벤조에이트 (1.25 g, 5.36 mmol), 페닐보론산 (1.30 g, 10.27 mmol) 및 CsF (2.02 g, 13.40 mmol)를 DMF (25 mL) 및 물 (3.0 mL) 중에서 교반하면서 혼합하였다. 불균질 반응 혼합물을 공기에 노출시킨 채로 80 ℃를 유지하는 오일조에 넣었다. 5분 동안 가열한 후에, Pd(OAc)2(120 mg, 0.536 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물이 흑색으로 변할 때까지 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르를 고체로 수득하였다. 정제된 에스테르를 THF (0.25 M) 중에 용해시키고, 동일 체적의 1 M NaOH를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 농축 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 965 mg (84 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) : 214.9 (M_).
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
3-플루오로-2'-메틸비페닐-4-카르복실산 MS 229.0 (M_)
2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 205.1 (M_)
3-플루오로-2'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 MS 283.1 (M_)
방법 H
2-플루오로-6-페닐피리딘-3-카르복실산
2,6-디플루오로피리딘 (5.0 mL, 5.51 mmol)을 무수 THF (30 mL) 중에 용해시키고, -40 ℃로 냉각시켰다. 페닐 리튬 용액 (1.8 M 헥산, 30.6 mL)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 적색 반응물을 -40 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로냉각시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-6-페닐피리딘 1.0 g (12 ％)을 황색 오일로 수득하였다.
무수 THF (6 mL) 중 LDA (3.46 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 무수 THF (6 mL) 중의 2-플루오로-6-페닐피리딘을 냉각된 LDA 용액에 삽관하여 첨가하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 용액을 통해 10 분 동안 이산화탄소 기체를 버블링하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응물을 1 M NaOH로 추출하고, 유기물을 제거하였다. 수성 층을 농축 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 405 mg (65 ％)을 연황색 고체로 수득하였다. MS (m/e) : 216.1 (M_).
방법 J
3,5-디플루오로-4-카르복실산
1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (0.863 mL, 7.50 mmol) 및 페닐보론산 (1.22 g, 10.00 mmol)을 혼합하고, 방법 G에 기재된 조건을 적용하여 3,5-디플루오로비페닐 1.3 g을 수득하였다.
조 3,5-디플루오로비페닐 (1.3 g, 6.83 mmol)을 THF (14 mL) 중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 5.33 mL)를 테트라메틸 피페리딘 (1.4 mL, 1.25 당량)에 -78 ℃에서 첨가하여 THF (14 mL) 중에서 LiTMP를 제조하였다. 냉각된 LiTMP를 냉각된 3,5-디플루오로비페닐에 삽관하여 첨가하고, 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 5 분 동안 용액을 통해 이산화탄소 기체를 버블링하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 1 M NaOH 50 mL에 붓고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 유기 층을 제거하였다. 남아있는 수성 층을 농축 HCl로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 1.22 g (77 ％)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/e) : 233.1 (M_).
방법 K
3,2',6'-트리플루오로비페닐-4-카르복실산
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (3.66 g, 15.75 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤라닐 (5.0 g, 19.68 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (4.63 g, 47.19 mmol)를 DMSO (40 mL) 중에서 혼합하고, 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. PdCl2(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)2(10 몰％, 1.35 g)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 반응물을 80 ℃로 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 생성된 흑색 오일을 1:2 에틸 아세테이트:헥산 중에 재용해시키고, 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 2-플루오로-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다.
생성된 황색 오일을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시키고, NaIO4(10.1 g, 47.25 mmol), NH4OAc (3.63 g, 47.25 mmol) 및 물 (50 mL)과 실온에서 혼합하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 분액기 깔대기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-플루오로-4-카르보메톡시벤젠 보론산 3.0 g을 회백색 고체로 수득하였다.
상기에서 수득한 보론산 (800 mg, 4.04 mmol)과 2,6-디플루오로브로모벤젠 (1.17 g, 6.06 mmol)을 방법 G에 기재된 과정에 따라 커플링하여 표제 화합물 380 mg을 수득하였다. MS (m/e) : 251.1 (M_).
방법 L
6-페닐피리다진-3-카르복실산
6-페닐피리다진-3-올 (5.0 g, 29.06 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 90 ℃로 가열하였다. 인 옥시브로마이드 (25 g, 87.19 mmol)를 수회로 나누어 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 물 및 1 M NaOH로 더 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. CHCl3로부터 재결정화하여 3-브로모-6-페닐피리다진 2.17 g을 수득하였다.
3-브로모-6-페닐피리다진 (1.0 g, 4.25 mmol)을 DMF (5 mL), MeOH (5 mL), 트리에틸아민 (1.18 mL, 8.50 mmol) 및 Pd(OAc)2(76 mg, 0.33 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 진공 상태로 만들었다. 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로신 (235 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 다시 반응물을 진공 상태로 만들었다. 이산화탄소 기체를 5 분 동안 용액을 통해 버블링하고, 반응물을 이산화탄소 50 psi (345 kPa)하에 놓았다.생성된 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피를 적용시켰다.
방법 A에 기재된 조건을 이용하여 가수분해하여 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
방법 M
6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산
6-브로모피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.03 g, 4.78 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (1.88 g, 13.41 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (2.55 g, 16.78 mmol)를 DMF (25 mL) 및 물 (4 mL) 중에서 교반하면서 혼합하였다. 불균질 반응 혼합물을 공기에 노출시킨 채로 80 ℃를 유지하는 오일조에 넣었다. 5 분 동안 가열한 후에, Pd(OAc)2(150 mg, 0.67 mmol)를 한번에 첨가하였다. 17 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 부가 에틸 아세테이트로 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다.정제된 에스테르를 THF (0.25 M) 중에 용해시키고, 동일 체적의 1 M NaOH를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 농축 HCl로 산성화하고, 여과에 의해 백색 침전물을 수집하였다. 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 385 mg (37 ％)을 수득하였다. MS (m/e) : 218.1 (M_).
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
6-(티엔-2-일)피리딘-3-카르복실산 MS 205.9 (MH+)
방법 N
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-카르복실산
6-브로모피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (387 mg, 1.79 mmol), 4-플루오로-2-메틸페닐보론산 (338 mg, 2.19 mmol), Pd(OAc)2(40 mg, 0.18 mmol), 세슘 플루오라이드 (27 mg, 0.18 mmol) 및 탄산나트륨 (570 mg, 5.38 mmol)을 DMF (6 mL) 및 물 (6 mL) 중에서 교반하면서 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 트리페닐포스핀 (47 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 다시 N2로 퍼징하였다. 밀봉된 반응물을 80 ℃를 유지하는 오일조에 넣고, 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통해 통과시켰다. 컬럼을 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척한 후, 수성 메탄올 (100 mL, 3 메탄올/1 물)로 세척하였다. 합한 분획을 진공에서 감소시키고, 잔류 고체를 물 (10 mL) 중에 슬러리화하였다. 여과하여 흑색 고체를 제거하고, 1 N 염산 용액으로 pH값이 4가 되도록 산성화하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 306 mg (74 ％)을 수득하였다. MS (m/e) : 231.9 (MH+).
하기 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된다.
6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 MS 236.0 (MH+)
6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 MS 218.0 (MH+)
2'-플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 215.1 (M_)
2'-메틸플루오로비페닐-4-카르복실산 MS 211.2 (M_)
실시예 1-1
비페닐-4-카르복실산(R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
THF (1.76 L) 중 N-메틸아세트아미드 (5.13 mol, 1.12 당량)의 용액을 수소화 나트륨 224 g (5.55 mol, 1.2 당량) (미네랄 오일 중 60 ％ 분산액)에 THF (8.75 L) 중 현탁액으로 천천히 첨가하였다. 용액의 25 ％를 첨가한 30 분 후에, 4-플루오로벤질브로마이드 875 g (4.63 mol, 1 당량)을 첨가하고, 남아있는 N-메틸아세트아미드 및 4-플루오로벤질브로마이드 용액을 동시에 다음 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 40 ℃ 미만의 온도를 유지하는 수조를 사용하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 20 ％ NH4Cl (2.5 L), 물 (6.5 L) 및 에틸아세테이트 (9 L)의 혼합물에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (4.5 L, 후에 2 L)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (4L)로 세척한 후에 염수 (7 L)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (7 L) 및 헵탄 (1.75 L) 중에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 다시 헵탄 (1.75 L)으로 아세토니트릴 층을 세척하였다. 헵탄 층들을 합하고 아세토니트릴 (0.5 L)로 역추출하였다. 아세토니트릴 층들을 합하고, 증발시켜 N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 0.814 kg을 수득하였다.
N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 (0.500 kg, 2.76 mol)을 THF (11.5 L) 중에 용해시켰다. 오황화 인 (0.737 kg, 1.65 mol, 0.6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1-2 시간에 걸쳐 환류 온도까지 가열하였다. 환류 온도에서 5 시간 후에, 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고, 고체를 여과하고, THF 12.5 L로 세척하였다. 여액을 별개 반응으로부터의 동일한 여액과 합하고, 잔류물 0.978 kg으로 농축하였다. 잔류물을 용해시키고, CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 2.7 kg 상에서 크로마토그래피하여하여 고체 1.01 kg을 수득하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 (1 L)으로 15 분 내지 30 분 동안 슬러리화하고, 헵탄 (5 L)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 N-메틸렌-N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 0.814 kg를 수득하였다.
아세토니트릴 11.5 L 및 메틸 요오다이드 2.52 kg (1.77 mol, 1.5 당량)를 N-메틸렌-N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 2.30 kg (11.5 mol)에 첨가하였다.혼합물을 35 ℃로 21 시간 동안 가열하였다. 회전 증발기 상에서 체적을 절반으로 감소시키고, MTBE 14 L를 첨가하였다. 다시 체적을 절반으로 감소시키고, 추가로 MTBE 14 L를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0℃까지 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 건조시켜 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 요오다이드를 백색 고체로 수득하였다.
농축된 NH4OH 85 L 및 물 28 L를 1,2-에폭시-6-니트로인단 6.20 kg (35.0 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 36 ℃에서 21 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 습윤 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 케이크를 물로 세정하였다. 습윤 케이크에 메탄올 155 L, 물 1.3 L, (S)-(+)-만델산 5.80 kg (38.1 mol, 1.09 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 탄소 침지된 필터 카트리지를 통해 여과하였다. 여액의 체적을 진공 증류에 의해 약 35 L로 감소시키고, EtOAc 130 L를 첨가하였다. 체적을 진공 증류에 의해 약 65 L로 감소시켰다. 혼합물을 -8 ℃로 냉각시키고, 8 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 건조시켜 고체 7.6 kg을 수득하였다. 상기 고체를 메탄올 30 L 및 물 0.3 L에 슬러리화하고, 혼합물을 환류 온도에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 45 ℃로 0.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 12 시간 동안 교반한 후, 22 ℃로 냉각하고, 10 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1(R)-아미노-2(R)-히드록시-6-니트로인단 (S)-만델레이트 2.7 kg을 수득하였다.
1(R)-아미노-2(R)-히드록시-6-니트로인단 (S)-만델레이트 (0.64 kg, 1.85 mol)를 톨루엔 (9.6 L) 및 수성 1N NaOH (4.8 L, 4.8 mol, 2.6 당량)의 혼합물에첨가하였다. 1 시간 후에, 4-비페닐카르보닐 클로라이드 (0.44 kg, 2.0 mol, 1.1 당량)를 수회로 나누어 20 분 내지 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 22 시간 후에, 진공 하에 고체를 여과하고, 톨루엔 0.5 L, 물 2 L, 및 톨루엔 2 L의 순으로 세정하였다. 케이크를 건조시켜 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-니트로-2-히드록시인단-1-일)아미드 0.74 kg을 수득하였다. 에틸 아세테이트 3.82 L를 유사 방법으로 제조된 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-니트로-2-히드록시인단-1-일)아미드에 첨가하였다. 슬러리를 18 시간 동안 교반하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 건조시켜 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-니트로-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드를 백색 고체로 수득하였다.
DMF 17.5 L 중 10 ％ Pd-C (50 ％ 물 습윤) 0.176 kg 및 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-니트로-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드의 슬러리를 수소 (50 psi, 345 kPa)와 혼합하였다. 19 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, DMF 용액 중 일부 (5 L)를 물 (10 L)에 첨가하고, 슬러리를 2 시간 동안 여과하고, 이를 전체 반응 체적에 도달할 때까지 2회 반복하였다. 현탁액들을 함께 여과하고, 생성된 여과 케이크를 물 (3×7 L)로 세척하였다. 여과 케이크를 건조시켜 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-아미노-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 1.42 kg을 수득하였다.
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-아미노-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 (0.969 kg, 2.81 mol)를 THF (9.7 L) 중에 슬러리화하고, 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 요오다이드 (0.954 kg, 2.81 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (34.5 g, 0.281 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2(12.5 L) 중에 용해시키고, 유기 상을 1.0 N HCl (1×4 L 및 1×3 L), 1.0 M NaOH (1×2.4 L) 및 포화 NaCl (1×4 L)로 세척하였다.
유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 35-50 ℃로 가열하면서 아세토니트릴 (9L) 중에 용해시켰다. 대략 30 분 후에, 시드 결정을 첨가하여 고점도 백색 슬러리를 생성하였다. 혼합물을 -15 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 내지 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 1.10 kg을 부분적인 아세토니트릴 용매화물로 수득하였다.
실시예 2-1
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸인덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
트랜스-1-아미노-2-히드록시-6-니트로인단 (2.02 g, 0.10 mol) 및 S-만델산 (16.7 g, 0.11 mol, 1.1 당량)을 메탄올 173 mL 및 물 3.6 mL 중에서 혼합하였다.환류 온도에서 가열한 후, 에틸 아세테이트 200 mL를 첨가하였다. 시딩하고, 23 ℃로 냉각시켰다. 23 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후에, -3 ℃에서 3 시간 동안 냉각시킨 다음, 여과하고, 냉각 40 ％ 메탄올 및 60 ％ 에틸 아세테이트로 세정하여 고체를 수득하였다. 고체를 진공 오븐에서 45 ℃로 16 시간 동안 건조시켜 1(R)-아미노-2(R)-히드록시-6-니트로인단의 선호하는 부분입체이성질체 염의 혼합물 (59 : 41)을 수득하였다.
부분입체이성질체 염의 59 : 41 혼합물을 메탄올 35 mL 및 물 0.32 g과 혼합하였다. 대략 64 ℃로 가열하고, 약 45 ℃로 냉각하고, 14 시간 동안 교반한 후에, 23 ℃에서 14 시간 동안 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하고, 진공 오븐에서 45 ℃로 26 시간 동안 건조시켜 높은 에난티오머성 순수성을 가진 1(R)-아미노-2(R)-히드록시-6-니트로인단 S-만델레이트 2.64 g을 수득하였다.
1(R)-아미노-2(R)-히드록시-6-니트로인단 S-만델레이트 40.2 g (116.1 mmol), 물 32 mL, 에틸 아세테이트 650 mL, 디-tert-부틸디카르보네이트 26.6 g (121.9 mmol, 1.05 당량) 및 부가적으로 에틸 아세테이트 200 mL를 혼합하였다. 1 N 수성 수산화나트륨 120 mL (120 mmol, 1.03 당량)를 적가하였다. 15 시간 후에, 고체가 형성되었다. 고체를 수집하고, 물 (3회) 및 에틸 아세테이트 (3회)로 세정하였다. 건조시켜 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-니트로인단19.4 g (57 ％)을 백색 고체로 수득하였다.
1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-니트로인단 30.5 g (0.11 mol), THF 800 mL, 에틸 아세테이드 800 mL 및 5 ％ 탄소 상의 팔라듐 63.5 g을 혼합하였다. 수소 50 psi (345 kPa)에서 2 시간 동안 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-아미노인단 29.5 g을 수득하였다.
THF (250 mL) 중 NaH (6.86 g, 0.172 mole, 미네랄 오일 중 60 ％, 1.3 당량)의 용액에, THF (90 mL) 중 N-메틸아세트아미드 (11.6 g, 0.159 mole, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 약 20 분 후에, 4-플루오로벤질브로마이드 (25 g, 0.132 mole)를 첨가하였다. 약 62 시간 동안 교반한 후, 빙수 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (400 mL 및 200 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 물 (300 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 오일을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 헥산으로 추출하여 미네랄 오일을 제거하여 N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 22.79 g을 수득하였다. mp=48-54 ℃; Rf=0.45 (4 ％ MeOH/메틸렌 클로라이드).
N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 (364.8 g, 2.01 mol) 및 THF (9 L)를 혼합하였다. 교반하여 용액을 형성한 후, 오황화 인 (537.7 g, 1.21 mol)을 첨가하였다. 45 분 후에, 환류 온도로 가열하였다. 3 시간 후에, 냉각시키고, 밤새 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 THF (4 L)로 세정하였다. 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 중에 용해시키고, 헵탄으로 미리 조건화된 실리카 겔 60 (1.2 kg)의 쇼트 컬럼을 통과시켰다. 헵탄/메틸렌 클로라이드 (1:1) 4 L로 용출한 다음 100 ％ 메틸렌 클로라이드로 용출하고, 수집하고 건조시킨 후에 N-메틸-N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 217.98 g을 수득하였다. mp=99-104 ℃; Rf=0.42 (메틸렌 클로라이드).
주 : 부분 양성자는 회전이성질체에 의해 야기되는 것으로 여겨짐.
N-메틸-N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 (14.03 g, 0.0711 mole) 및 메틸렌 클로라이드 (140 mL)를 질소 하에 혼합하고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (9.66 mL, 0.085 mole, 1.2 당량)를 적가하였다. 15 분 후에, 빙조를 제거하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 트리플레이트 25.89 g (100 ％)를 수득하였다.
1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 트리플레이트 (5 g, 13.8 mmole), 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-아미노인단 (3.65 g, 13.8 mmol)을 질소하에 혼합하였다. 피리딘 (0.15 mL)을 첨가하였다.
2.5 시간 후에 고체가 형성되었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 최소량의 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-(히드록시-6-(1-메틸-N'-(4-플루오로벤질)-N'-메틸아미디노)인단 트리플레이트 6.29 g (79 ％)을 백색 고체로 수득하였다. mp=123-132 ℃.
빙조에서 트리플루오로아세트산 (TFA, 66 mL)을 냉각시키고, 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-(히드록시-6-(1-메틸-N'-(4-플루오로벤질)-N'-메틸아미디노)인단 트리플레이트 (29.65 g, 0.051 mole)를 메틸렌 클로라이드 3 mL과 함께 수회로 나누어 첨가하였다. 빙조에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (500 mL)와 빙수 (500 mL) 사이에 반응 혼합물을 분배하였다. 2 M 수성 수산화나트륨 (450 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (250 mL)로 추출하고, 합한 유기 층들을 물 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 냉각시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 (76 mL) 및 물 (76 mL)을 첨가하고, 교반하여 생성물을 수득하였다.
상기 과정에 의해 생성된 N'-(3-아미노-2-히드록시인단-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아세트아미딘에, 4-비페닐카르보닐 클로라이드 (11.05 g, 0.051 mole, 1 당량)를 수회로 나누어 첨가하였다. 부가적으로 물 50 mL를 첨가하였다. 2 시간 후에, 층들을 분리하고, 유기 층을 물 (300 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 27.06 g을 백색 발포체로 수득하였다.
표제 화합물 10 g을 아세토니트릴 10 mL/g으로부터 결정화하여 표제 화합물 5.06 g을 수득하였다. mp=103-111 ℃. MS(m/z) : 508 (M+1).
상기 재결정화에 의해 수득한 표제 화합물을 에틸 아세테이트 45 mL 및 헥산 45 mL 중에서 16 시간 동안 현탁하여 mp가 139-142 ℃인 표제 화합물을 수득하였다.
mp가 139-142 ℃인 표제 화합물 (1 g) 및 순수 에탄올 (12 mL)를 혼합하였다. 고체가 용융될 때까지 약 50 ℃로 가열하였다. 탈이온수 (4.5 mL)를 적가한 후, 약 150-152 ℃에서 용융되는 다형의 시드 결정을 첨가하였다. 약 23 ℃로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시켜, 고점도 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 빙조에서 냉각시키고, 여과하고, 진공 오븐에서 50 ℃ 내지 60 ℃로 건조시켜 표제 화합물 0.76 g을 수득하였다. mp 150-152 ℃.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 표제 화합물의 다른 명칭은 6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸이덴아미노)-2-히드록시-1-비페닐아미도인단이다.
실시예 2-2
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸인덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)-아미드
1(R)-아미노-2(R)-히드록시-6-니트로인단 S-만델레이트 50.0 g (0.144 mole)및 톨루엔 750 mL를 혼합하였다. 1 N 수성 수산화나트륨 375 mL (0.374 mole, 2.6 당량)를 첨가한 후, 물 470 mL를 첨가하였다. 약 22 분 동안 교반한 후, 4-비페닐카르보닐 클로라이드 35.5 g (0.159 mole, 1.1 당량)을 6 분에 걸쳐 수회로 나우어 첨가하였다. 3.5 시간 후에, 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 덩어리를 톨루엔으로 세정하고, 진공에서 50 ℃로 18 시간 동안 건조시켜 1(R)-(4-비페닐카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-니트로인단 56.1 g을 수득하였다. IR (KBr, cm-1): 3293, 1640, 1549, 1528, 1345, 1329, 1086, 739; C22H18N2O4에 대한 HRMS - 계산치:374.1267, 실측치:374.1266.
1(R)-(4-비페닐카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-니트로인단 55.7 g, DMF 550 mL 및 10 ％ Pd/C 촉매 2.8 g을 혼합하였다. 수소 50 psi (345 kPa)에서 실온으로 4.75 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물 1200 mL로 희석하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 50 ℃로 건조시켰다. 건조된 생성물을 물 약 1 L와 혼합하고, 30 분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 50 ℃에서 건조시켜 1(R)-(4-비페닐카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-아미노인단 45.4 g (90 ％)을 수득하였다. IR (KBr, cm-1): 3584, 3364, 3277, 1632, 1543, 1326, 1073, 743; C22H20N2O2에 대한 HRMS - 계산치:344.4120, 실측치:344.1525.
N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 (365.8 g, 2.01 mole) 및 THF (9 L)를 혼합하였다. 교반하여 용해시킨 후, 오황화 인 (537.7 g, 1.21 mol)을 첨가하였다. 45 분 후에, 환류 온도로 3 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 밤새 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 THF (4 L)로 세정하고, 여액을 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (약 500 mL) 중에 용해시키고, 헵탄으로 미리 조건화된 실리카 겔 60 (1.2 kg)의 케이크를 통과시켰다. 헵탄/메틸렌 클로라이드 (1:1) 4 L로 용출한 후, 100 ％ 메틸렌 클로라이드로 용출하여 N-메틸-N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 217.98 g (55 ％)을 수득하였다. mp=99-104 ℃; Rf=0.42 (메틸렌 클로라이드).
주 : 부분 양성자는 회전이성질체에 의해 야기되는 것으로 여겨짐.
메틸 요오다이드 (10.76 g, 75.8 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중 N-메틸-N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 (10 g, 50.6 mmol)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 35 ℃에서 46 시간 동안 가열하고, 약 23 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 체적을 증발에 의해 약 25 mL로 감소시킨 후, 메틸 t-부틸 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 다시 체적을 증발에 의해 25 mL로 감소시킨 후, 추가의 메틸 t-부틸 에테르로 희석하여 고체를 수득하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 냉각 메틸 t-부틸 에테르 15 mL로 세정하고, 건조시켜 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 요오다이드를 황색 고체로 수득하였다. mp=142-150 ℃; C11H15FNS의 이미늄 부분에 대한 MS(전기분무) - 이론치:212, 실측치:212.
1(R)-(4-비페닐카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-아미노인단 10.0 g (0.029mol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 0.4 g (0.0032 mol, 0.011 당량), 아세톤 200 mL 및 1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 요오다이드 10.8 g (96 ％ 효능, 0.0305 mol, 1.03 당량)을 혼합하였다. 6 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하여 발포체를 형성하였다. 발포체와 톨루엔 120 mL을 혼합하고, 실온에서 19.5 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 50 ℃로 건조시켜 잔류물인 표제 화합물의 요오드화수소 염을 수득하였고, 이를 하기 NMR 데이터에 의해 특성화하였다.
잔류물을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중에 용해시키고, 1.0 M 수성 수산화나트륨 200 mL로 추출한 후, 염수 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 15 g을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 5 g과 메틸렌 클로라이드를 혼합하였다. DARCO 탄소 1.00 g을 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 히플로 (Hyflo) 베드를 통해 여과하였다. 진공에서 증발시켜 잔류물 4.0 g을 수득하였다. 잔류물을 순수 에탄올 (약 40 mL) 중에 용해시키고, 탈이온수 (12 mL)을 첨가하여 고체를 수득하였다. 슬러리화 고체를 55 ℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 교반하였다. 24 시간 후에, 여과하고, 10:3 EtOH:물의 혼합물 10 mL로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다. mp 108-112 ℃.
당업자는 표제 화합물의 다른 명칭이 6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸인덴아미노)-2-히드록시-1-비페닐아미노인단이라는 것을 인지할 것이다.
실시예 3-1
3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸인덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
4-브로모-2-플루오로벤조산 (10 g, 45.7 mmol), 메탄올 (100 mL) 및 농축 황산 (5.0 mL)을 혼합하였다. 환류 온도로 가열하였다. 16 시간 후에, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (약 40 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 이탄산 나트륨 2×80 mL 및 염수 1×80 mL로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 9.32 g (88 ％)을 백색 고체로 수득하였다.
C8H6BrFO2에 대한 분석 계산치: C, 41.23; H, 2.60; 실측치: C, 40.97; H, 2.61.
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (9.3 g, 40.0 mmol), 페닐보론산 (9.75 g, 80.0 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (32.6 g, 100.1 mmol), DMF (190 mL) 및 탈이온수 (50 mL)를 혼합하였다. 80 ℃로 가열하고, Pd(OAc)2(303 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후에, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 mL를 첨가하면서 히플로를 통해 여과하고, 여액을 5 ％ 수성 염화 리튬 2×100 mL, 1.0 M 수성 수산화나트륨 2×50 mL 및 염수 2×100 mL로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 메틸 3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 8.85 g (96 ％)을 백색 고체로 수득하였다.
C14H11FO2에 대한 분석 계산치: C, 73.03; H, 4.82; 실측치: C, 73.06; H, 4.86.
메틸 3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (8.18 g, 35.5 mmol), THF (225 mL) 및 1.0 M 수성 수산화나트륨 (225 mL)을 혼합하였다. 50 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 1.0 M 수성 염산 (300 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 2×200 mL로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 3-플루오로비페닐-4-카르복실산 7.12 g (93 ％)을 백색 고체로 수득하였다.
C13H9FO2에 대한 분석 계산치: C, 72.22; H, 4.20; 실측치: C, 72.18; H,4.35.
3-플루오로비페닐-4-카르복실산 10.46 g (0.048 mol), 메틸렌 클로라이드 432 mL, 디메틸포름아미드 7 방울, 옥살릴 클로라이드 5.44 mL (0.062 mol, 1.3 당량)를 혼합하였다. 2 시간 후에, 용매를 증발시켜 3-플루오로비페닐-4-카르보닐 클로라이드를 고체로 수득하였다.
1-메틸티오-1-메틸-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸임모늄 트리플레이트 20.96 g (0.58 mol), 피리딘 53 mL, 및 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-아미노인단 15.33 g (0.58 mol, 1 당량)을 혼합하였다. 4.2 시간 후에, 회전 증발에 의해 증발시켜 피리딘의 대부분을 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 밤새 0 ℃에 보관하고, 에틸 아세테이트 (400 mL)를 첨가하고, 1 N 수성 수산화 나트륨 200 mL로 추출한 후, 물 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 3-10 ％ 농도 구배의 메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드 중에서 크로마토그래피하여 1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-(1-메틸-N'-(4-플루오로벤질)-N'-메틸아미디노)인단 18.85 g (76 ％)을 수득하였다. MS (m/z)=428 (M+1), mp=123-132 ℃.
1(R)-(t-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-6-(1-메틸-N'-(4-플루오로벤질)-N'-메틸아미디노)인단 18.86 g (0.044 mol)과 트리플루오로아세트산을 빙조에서 혼합하였다. 첨가 과정이 완결되면, 빙조를 제거하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100 mL 중에 용해시키고, 빙조에서 약 13 ℃로 냉각시키고, 1 N 수성 수산화 나트륨 (272 mL)를 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중에 용해된 3-플루오로비페닐-4-카르보닐 클로라이드 11.26 g (0.048 mol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 부가적으로 1 N 수성 수산화나트륨 30 mL를 첨가하고, 약 10 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 반응 혼합물을 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 물로 추출하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축하여 잔류물 20.67 g을 수득하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 3-10 ％ 농도 구배의 메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 메틸렌 클로라이드 중 3-10 ％ 농도 구배의 메탄올로 용출하는 Prep 2000을 사용하는 실리카 겔 상에서 2차 크로마토그래피하여 표제 화합물 11.34 g (49 ％)을 수득하였다. MS (m/z)=526 (M+1)
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 표제 화합물의 다른 명칭은 6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸인덴아미노)-2-히드록시-1-(2-플루오로비페닐아미도)인단이다.
실시예 4-1
2',6'-디클로로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸인덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
DMF (1.6 mL)를 N-시클로헥실카르보디이미드-N-메틸폴리스티렌 수지(Novobiochem, 2.0 mmol/g) (150 mg, 0.30 mmol) 및 2',6'-디클로로비페닐-4-카르복실산 (14 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, DMF (0.2 mL) 중 N-히드록시숙신이미드 (2.3 mg, 0.02 mmol)의 용액을 첨가하고, 다시 DMF (0.2 mL) 중 N'-(3-아미노-2-히드록시인단-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸-아세트아미딘 (6.6 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 진탕한 후, 폴리스티렌 트리스아민 수지 (Argonaut Technologies, 3.7 mmol/g) (100 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 24 시간 더 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물의 0.01 M 용액을 수득하였다. MS (m/e) : 577 (M+).
실시예 4-2 내지 4-37은 본질적으로 실시예 4-1과 같이 제조된다.
실시예 5-1
6-시아노피리딘-3-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
동일 몰량의 N'-(3-아미노-2-히드록시인단-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아세트아미딘 (229 mg, 0.70 mmol) 및 6-시아노-3-카르복시피리딘 (0.70 mmol, 103 mg)을 무수 DMF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.487 mL, 3.50 mmol)을 첨가한 후, 벤조트리아졸-1-일록시트리스-디메틸아미노 포포늄 헥사플루오로포스페이트 (296 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 반응 생성물을 THF (5.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액이 염기성이 될 때까지 수산화 수지 (BIO-RAD AG 1-X8 수지, 20-50 메쉬-물로 세척함), 1 M NaOH, MeOH, 에테르를 첨가하여 진공에서 건조시키고, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 부가 THF로 세척하고, 실리카 겔 상에서 증발시키고, EtOAc/헥산으로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 253 mg (79 ％)을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/e) : 458 (M+)
실시예 5-2 내지 5-8은 본질적으로 실시예 5-1과 같이 제조된다.
실시예 # 화합물명 MS (m/e)
5-2 3,5-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 544.2 (M+)
5-3 4-(티엔-3-일)페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 514.1 (M+)
5-4 6-트리플루오로메틸피리딘-3-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 501.1 (M+)
5-5 3-플루오로-2'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 594.1 (M+)
5-6 2-디플루오로-4-트리플루오로메틸페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 518.4 (M+)
5-7 2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 560.2 (M+)
5-8 5-페닐피라진-2-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 510.3 (M+)
실시예 6-1
6-(2-클로로페닐)피리딘-3-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)-아미드
N'-(3(R)-아미노-2(R)-히드록시인단-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아세트아미딘 (42 mg, 0.13 mmol) 및 6-(2-클로로페닐)피리딘-3-카르복실산 (103 mg, 0.70 mmol)을 무수 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.178 mL)을 첨가한 후, 벤조트리아졸-1-일록시트리스-디에틸아미노 포포늄 헥사플루오로포스페이트 (54 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. CHCl3/MeOH 혼합물로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 수득한 고체 표제 화합물 276 mg (35.7 ％)을 단리하였다. MS (m/e) : 543.0 (M+)
실시예 6-2 내지 6-4은 본질적으로 실시예 6-1과 같이 제조된다.
실시예 # 화합물명 MS (m/e)
6-2 6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 545.1 (M+)
6-3 4-요오도페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 558.0 (M+)
6-4 6-(티엔-3-일)피리딘-3-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 515.4 (MH+)
실시예 7-1
4-(피리딘-3-일)페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
4-요오도페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 (0.131 g, 0.235 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.129 g, 0.352 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.406 g, 0.352 mmol)을 디옥산 중 80 ℃에서 혼합하였다. 교반하면서 반응이 완결될 때가지 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 동일 체적의 포화 플루오로화 칼륨으로 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.035 g (30 ％)을 고체 물질로 수득하였다. MS (m/e) : 509.2 (M+).
실시예 8-1
2',4',6'-트리플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
2',4',6'-트리플루오로비페닐-4-카르복실산 (66 mg, 0.26 mmol), EDC (53 mg, 0.28 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (0.33 mg, 0.28 mmol)를 디클로로메탄 중에서 혼합하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 용액을 1 N 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 N'-(3(R)-아미노-2(R)-히드록시인단-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아세트아미딘 (42 mg, 0.13 mmol)과 디클로로메탄 중에서 혼합하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 37 mg을 수득하였다. MS (m/e) : 562.0(M+).
실시예 9-1
3,4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
3,4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (160 mg, 0.684 mmol), N-히드록시숙신이미드 (79 mg, 0.684 mmol) 및 DCC (141 mg, 0.684 mmol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 15 mL 중에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. (6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (256 mg, 0.62 mmol)를 TFA (2 mL)와 0 ℃에서 혼합하고, 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 TFA를 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 증발 건조시켰다 (이 과정을 3회 반복함). 메틸렌 클로라이드 5 mL 및 트리에틸아민 1 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 붓고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중 3 ％ MeOH)에 의해정제하여 표제 화합물 199 mg (55 ％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 9-2 내지 9-6은 본질적으로 실시예 9-1과 같이 제조된다.
실시예 # 화합물명 MS (m/e)
9-2 4'-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 526 (MH+)
9-3 4'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 556 (MH+)
9-4 2',6'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 544 (MH+)
9-5 2'-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 526.1 (MH+)
9-6 3,2',4'-트리플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 562 (MH+)
실시예 10-1
4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
THF 100 mL 중 티오아세트아미드 (10.04 g, 133.64 mmol) 및 K2CO3(45.80 g, 331.38 mmol)의 혼합물에, 프탈로일 클로라이드 (28.49 g, 140.32 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 2 시간 후에 반응 온도를 25 ℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키기 전에 추가 2 시간 동안 교반하였다. 빙수 125 mL를 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 N-티오아세틸-이소인돌-1,3-디온 3.7 g을 조 붉은색 고체로 수득하였다.
N-메틸푸르푸릴아민 (117.2 mg, 1.05 mmol)을 Et2O 20 mL 중에 25 ℃에서 용해시켰다. 상기 용액에 N-티오아세틸-이소인돌-1,3-디온 (294.4 mg, 1.43 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOTf (181.7 mg, 1.11 mmol)를 첨가하고, 추가 23 시간 동안 교반하였다. 오일로부터 Et2O를 옮기고, 오일을 Et2O로 분쇄하였다 (이 과정을 3회 반복함). 유성 잔류물로부터 과량의 Et2O를 진공에서 제거하여 조 티오이미데이트 320.4 mg을 오일로 수득하였다. 이 조 생성물 (161.1 mg, 0.483 mmol)을 피리딘 10 mL 중에 용해시키고, N-(6-아미노-2-히드록시인단-1-일)-4-브로모벤자미드 (107.5 mg, 0.310 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3사이에 잔류물을 분배하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 146.2 mg을 수득하였다. 바이오타제 (Biotage) 크로마토그래피 (1 ％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 63.6 mg (43 ％)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (m/e) : 483 (M+1).
실시예 11-1
4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
단계 a) (6-아미노-2-히드록시인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.7 gm, 14.0 mmol)를 TFA 10 mL와 0 ℃에서 혼합하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물에 트리에틸아민 6.5 mL 및 메틸렌 클로라이드 30 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 15 mL 중 4-브로모벤조산 벤조트리아졸-1-일 에스테르의 용액과 0 ℃에서 천천히 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 여과하여 N-(6-아미노-2-히드록시인단-1-일)4-브로모벤자미드 3.4 g (70 ％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS 348 (MH+).
단계 b) 아세틸 클로라이드 (9.28 g, 118 mmol)를 에틸 아세테이트 200 mL 중 트리에틸아민 (16.0 g, 158 mmol) 및 4-플루오로벤질아민 (9.90 g, 78.8 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 100 mL를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 N-(4-플루오로벤질)-아세트아미드 (13.5 gm)를 황색 오일로 수득하였다 (100 ％ 수율). 테트라히드로푸란 200 mL 중 N-(4-플루오로벤질)-아세트아미드 (13.5 g, 80.8 mmol)에 NaH (6.5 g, 162 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (22.9 g, 161.6 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 200 mL에 부었다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 5 ％ 아세톤, 헥산 중 50 ％ 아세톤)에 의해 정제하여 N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아세트아미드 9.1 gm (64 ％ 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 라웨슨 시약 (20.3 g, 50.3 mmol)을 톨루엔 200 mL 중 N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아세트아미드 (9.1 g, 50.3 mmol)에 첨가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 2 ％ 메틸렌 클로라이드, 100 ％ 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-(4-플루오로벤질)-N-메틸티오아세트아미드 5.6 g (56.5 ％)을 황색 고체로 수득하였다. MS 198 (MH+).
단계 c) 라웨슨 시약 (1.8 g, 3.6 mmol)을 톨루엔 50 mL 중 N-(4-플루오로벤질)아세트아미드 (0.9 g, 5.4 mmol)에 첨가하고, 80 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 아세톤:헥산=20:80)에 의해 정제하여 혼합물을 수득하였다. 에테르로 세척하고 불용성 고체 불순물을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-플루오로벤질)-티오아세트아미드 0.7 gm (71 ％)을 황색 고체로 수득하였다. MS 184 (MH+).
단계 d) 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.190 g, 1.16 mmol)를 CH2Cl210 mL 중 N-(3-플루오로벤질)티오아세트아미드 (0.106 g, 0.580 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 피리딘 5 mL에 용해시켰다. N-(6-아미노-2-히드록시인단-1-일)-4-브로모벤자미드의 트리플루오로아세트산 염을 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔/ 헥산:아세톤-7:3, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (14 ％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS 496 (MH+).
실시예 11-2 내지 11-17은 본질적으로 실시예 11-1과 같이 제조된다.
실시예 # 화합물명 MS (m/e)
11-2 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((3-플루오로벤질)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 496 (MH+)
11-3 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 522 (MH+)
11-4 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-메톡시벤질)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 508 (MH+)
11-5 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((3-메톡시벤질)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 508 (MH+)
11-6 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-메톡시벤질)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 508 (MH+)
11-7 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 510 (MH+)
11-8 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 510 (MH+)
11-9 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 510 (MH+)
11-10 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 MS 522 (MH+)
11-11 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 510 (MH+)
11-12 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 522 (MH+)
11-13 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 522 (MH+)
11-14 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(2,3-디메톡시페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 552 (MH+)
11-15 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 536 (MH+)
11-16 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 524 (MH+)
11-17 4-브로모페닐-1-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 536 (MH+)
실시예 12-1
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
(6-아미노-2-히드록시인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 5.68 mmol)를 TFA 5 mL와 0 ℃에서 혼합하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물에 트리에틸아민 3.0 mL 및 메틸렌 클로라이드 30 mL를 첨가하였다. 혼합물에 메틸렌 클로라이드 15 mL 중 비페닐-4-카르복실산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (1.76 g, 5.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔/ MeOH:CH2Cl2=9:1)에 의해 정제하여 비페닐-4-카르복실산 (6-아미노-2-히드록시인단-1-일)아미드 1.88 g (96 ％ 수율)을 수득하였다. MS 345 (MH+).
메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.290 g, 1.76 mmol)를 CH2Cl25 mL 중 N-(4-플루오로벤질)티오아세트아미드 (0.2 gm, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 피리딘 5 mL에 용해시켰다. 비페닐-4-카르복실산 (6-아미노-2-히드록시인단-1-일)아미드를 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔/ 헥산:아세톤=7:3, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 78 mg (35 ％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 12-2 내지 12-7은 본질적으로 실시예 12-1과 같이 제조된다.
실시예 # 화합물명 MS (m/e)
12-2 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((3-메톡시벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2-(R)-히드록시인단-1-일)아미드 520 (MH+)
12-3 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((3,4-디플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2-(R)-히드록시인단-1-일)아미드 526 (MH+)
12-4 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2-(R)-히드록시인단-1-일)아미드 508 (MH+)
12-5 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(2-메톡시페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2-(R)-히드록시인단-1-일)아미드 520 (MH+)
12-6 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)에틸리덴아미노)-2-(R)-히드록시인단-1-일)아미드 508 (MH+)
12-7 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((2-(4-플루오로페닐)에틸)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2-(R)-히드록시인단-1-일)아미드 522 (MH+)
실시예 13-1
비페닐-4-카르복실산 (R)-(7-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미드
1-아미노-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (500 mg, 2.40 mmol) 및 1 N NaOH (4.8 mL, 4.8 mmol)의 혼합물을 톨루엔 50 mL 및 물 50 mL의 혼합물 중에서 30 분 동안 교반하였다. 비페닐-4-카르보닐 클로라이드 (570 mg, 2.64 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 툴루엔으로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 비페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미드를 백색 고체로 수득하였다 (54 ％).
상기 화합물 (0.25 g, 0.64 mmol)를 DMF 10 mL 중에서 10 ％ Pd-C 48 mg으로 실온에서 60 psi (414 kPa) 하에 밤새 감소시켜 비페닐-4-카르복실산 (7-아미노-2-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미드를 황색 오일로 수득하였다 (96 ％). MS 359 (MH+).
메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.150 g, 0.915 mmol)를 CH2Cl210 mL 중 N-4-플루오로벤질-N-메틸티오아세트아미드 (0.145 g, 0.736 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 비페닐-4-카르복실산 (7-아미노-2-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미드 (0.22 g, 0.61 mmol)를 첨가한 후, 피리딘 5 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중 5 ％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg (2.6 ％ 수율)을 연황색 고체로 수득하였다.
실시예 14-1
3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((3,4-디플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드
3,4-디플루오로벤질아민을 출발 물질로 하여, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸-티오아세트아미드를 본질적으로 실시예 11-1, 단계 b와 같이 제조하여 황색 고체로 수득하였다 (66 ％ 수율). MS 216 (MH+)
메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.750 g, 3.49 mmol)를 CH2Cl210 mL 중 N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸티오아세트아미드 (0.145 g, 0.736 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. (6-아미노-2-히드록시인단-1-일)카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.78 g, 2.97 mmol)를 첨가한 후, 피리딘 5 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중 3 ％ MeOH)에 의해 정제하여 (6-(1-((3,4-디플루오로벤질)-메틸-아미노)에틸리덴아미노)-2-히드록시인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.98 g을 백색 고체로 수득하였다. MS 446 (MH+).
트리플루오로아세트산 5 mL을 (R)-(6-(1-((3,4-디플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 4.04 mmol)에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl215 mL 중에 용해시켰다. 3-플루오로비페닐-4-카르복실산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 에스테르 (150 mg, 4.79 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.0 mmol)을 용액에 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 붓고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중 3 ％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg (16 ％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 15-1
2'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드
1-아미노인단 (1.0 g, 8.1 mmol)을 연무 HNO36.6 mL과 -10 ℃에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 얼음에 부은 후, 30 분 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 0.614 g (42 ％)을 수득하였다. THF 중에서 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.929 g, 4.26 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 포화 K2CO3수성 용액과 합하여 pH 값을 11로 조정하였다. 8 시간 동안 교반하고, CH2Cl2에 붓고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에테르와 헥산의 1:1 혼합물에 용해시킨 후, -10 ℃에서 밤새 정치하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 (6-니트로-인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.57 g (59 ％)을 수득하였다.
KBH4(1.59 g, 29.4 mmol)을 메탄올 50 mL 중 (6-니트로-인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.17 g, 4.2 mmol) 및 CuCl (1.25 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 플로리실 (Florisil) 패드를 통해 통과시켰다. THF를 증발시키고, 고체를 EtOAc 중에 용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 (6-아미노인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.76 g (73 ％)을 수득하였다.
MeI (0.623 g, 4.4 mmol)를 에테르 10 mL 중 N-4-플루오로벤질-N-메틸티오아세트아미드 (0.662 g, 3.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 에테르를 진공하에 증발시켰다. (6-아미노인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 2.28 mmol)를 첨가한 후, 피리딘 5 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중 3 ％ MeOH)에 의해 정제하여 (6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.26 g을 연황색 고체로 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 15 mL 중 2'-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.376 mmol), N-히드록시숙신이미드 (43 mg, 0.376 mmol), 및 DCC (77 mg, 0.376 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. (6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (129 mg, 0.313 mmol)를 TFA (2 mL)와 0 ℃에서 혼합하고, 2 시간 동안 교반하였다. TFA를감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 증발 건조시켰다 (이 과정을 3회 반복함). 메틸렌 클로라이드 5 mL 및 트리에틸아민 1 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 붓고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중 3 ％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 82 mg (47 ％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 15-2 내지 15-7은 본질적으로 실시예 15-1과 같이 제조된다.
실시예 # 화합물명 MS(m/e)
15-2 3.5-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드 528 (MH+)
15-3 2'-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드 510 (MH+)
15-4 2'.6'-디플루오로메틸비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드 528 (MH+)
15-5 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드 492 (MH+)
15-6 3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드 510 (MH+)
15-7 3.2'-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)인단-1-일)아미드 528 (MH+)
실시예 P-1
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 헤미히드레이트
메탄올 21.8 L를 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 용매화물에 첨가하였다. 용액을 탄소 침지된 필터를 통해 통과시키고, 필터를 메탄올 24 L로 세정하였다. 물 5.7 kg을 용액에 35 분에 걸쳐 첨가한 후, 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 헤미히드레이트 시드 결정 15 g을 첨가하였다. 20 분 후에, 물 1.15 kg을 첨가한 후, 시드 결정 15 g을 첨가하였다. 1 시간 후에, 추가 물 1.15 kg을 30 분에 걸쳐 첨가한 후, 시드 결정 15 g을 첨가하였다. 10 분 후에, 물 3.4 kg을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하고 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 메탄올 11.4 L 및 물 2.9 L의 냉각 용액으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 2.19 kg을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 P-2
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 헤미히드레이트
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 헤미히드레이트 (2.0 g)를 메탄올 (24 mL) 중에 20 ℃ 내지 23 ℃에서 용해시켰다. 용액에 물 (5 mL)을 첨가한 후, 헤미히드레이트 시드 결정 (20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃ 내지 23 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 메탄올 (8 mL) 및 물 (2 mL)의 용액으로 세척하고, 50 ℃ 내지 60 ℃에서 진공하에 16 시간 동안건조시켜 표제 화합물 1.66 g을 수득하였다.
실시예 P-3
비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드 헤미히드레이트
메탄올 (1.2 L) 중 (6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시-1-비페닐아미노인단 아세토니트릴 용매화물 (101 g)의 용액을 다코 (Darco) G-60 (5 g)과 혼합하였다. 15 분 내지 30 분 동안 15 ℃ 내지 25 ℃에서 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올 (0.4 L)로 세정하였다. 물 (0.4 L)을 합한 여액에 첨가하고, 세정하고, 헤미히드레이트 시드 결정 (1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시키고, 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 메탄올 (0.8 L) 및 물 (0.2 L)의 0 ℃ 내지 5 ℃ 용액으로 세척하고, 47 ℃ 내지 53 ℃에서 진공하에 20 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 88.7 g을 수득하였다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 또는 제약 조성물의 형태, 즉 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합한 형태로 투여할 수 있으며, 상기 담체 또는 부형제의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 실무를 고려하여 결정한다. 본 발명의 화합물은 그 자체로도 유효하며, 한편 안정성, 편리함, 용해도 등의 목적을 위해 이들의 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화 및 투여될 수 있다. 실제로, 화학식 I의 화합물은 통상적으로제약 조성물 (즉, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물)의 형태로 투여한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 적합한 패키지 (라벨 포함)를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 경로를 통해 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질환을 앓고 있는 환자를 효과적으로 치료하는 데에, 상기 화합물을 유효량으로 투여하면 이를 생체이용가능하게 만드는 임의의 형태 또는 방식 (경구 및 비경구 투여 포함)으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 경구, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장, 안내, 국소, 설하, 구강 등의 경로로 투여할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여가 본원에 기재된 질환을 치료하는 데 바람직하다.
제제를 제조하는 당업자는 선택된 화합물의 특성, 치료될 질환 또는 증상, 질환 또는 증상의 단계 및 다른 관련된 상황에 따라 적절한 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 18 th Edition, Mack Publishing Co. (1990)]).
제약 조성물은 제약 업계에 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분용 비히클 또는 매개물로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소용으로 변형시킬 수 있으며, 상기 조성물을 환자에게정제, 캡슐, 에어로졸, 흡입제, 좌약제, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제와 함께 캡슐 또는 정제에 압착된 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구 치료 투여 목적을 위해, 상기 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 오블라토, 츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 4 ％ 이상 포함해야 하지만 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편리하게 단위 중량의 4 ％ 내지 약 70 ％를 포함할 수 있다. 조성물 내에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 본 발명에 있어서, 바람직한 조성물 및 제제는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 1종 이상의 보조제 (결합제 (예를 들어, 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴), 부형제 (예를 들어, 전분 또는 락토스), 붕해제 (예를 들어, 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 옥수수 전분 등), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 또는 스테로텍스 (Sterotex)), 활택제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소) 및 감미제 (예를 들어, 수크로스 또는 첨가할 수 있는 사카린) 또는 향료 (예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료))를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 타입의 물질뿐만 아니라 액체 담체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일)를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질 (예를 들어, 코팅제)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환약은 당, 셸락또는 다른 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 화합물뿐만 아니라 수크로스 (감미제) 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질들은 제약상 순수하고, 사용된 양에서 무독성이어야 한다.
경구 및 비경구 치료 투여 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 용액제 및 현탁액제에 혼입될 수 있다. 이러한 제제들은 통상적으로 본 발명의 화합물을 0.1 ％ 이상 함유하지만, 이들 중량의 0.1 ％ 내지 약 90 ％ 사이로 달라질 수 있다. 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 또한, 용액제 또는 현탁액제는 1종 이상의 보조제 (멸균 희석제 (예를 들어, 주사용 물, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매), 항균제 (예를 들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산 또는 나트륨 비술파이트), 킬레이트제 (예를 들어, 에틸렌 디아민테트라아세트산), 완충제 (예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 장성 조절제 (예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스))를 포함한다. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱 재질의 다중 투여용 바이알에 삽입될 수 있다. 바람직한 조성물 및 제제는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 이 때 담체는 용액, 연고 또는 젤 주약을 포함하는 것이 적합할 수 있다. 예를 들어, 상기 주약은 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 꿀벌 왁스, 미네랄 오일, 희석제 (예를 들어, 물 및알코올) 및 유화제 및 안정화제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 국소 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 염 약 0.1 ％ 내지 약 10 ％ w/v (단위 체적당 중량)을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 M-1 무스카린성 수용체의 효능제이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 특정 무스카린성 수용체의 선택적인 효능제이다. 본 발명의 화합물은 생체이용가능성, 약동학, 안전성 및 효능과 관련된 특히 유용한 특성을 가진다. 무스카린성 효능제 (이들의 서브타입 결합 프로파일 포함)는 당업계에 공지된 방법에 의해 확인될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 무스카린성 수용체와 연관된 질환의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 무스카린성 수용체와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 본원에 치료 대상으로 기재된 다양한 질환 및 당업자들에 의해 인식되는 상기 효능제에 의해 치료될 수 있는 다른 질환을 포함한다.
무스카린성 효능제에 의해 치료되는 수많은 질환들은 확립되고 허용되는 분류법에 따라 공지되어 있으나, 그렇지 못한 것들도 있다. 예를 들어, 인지 기능은 복잡하며 때로는 현상을 정의하는 것도 쉽지 않다. 그러나 인지가 다양한 "도메인"을 포함한다는 것은 널리 알려져 있다. 이러한 도메인들로는 단기 기억, 장기 기억, 작동 기억, 실행 기능 및 주의가 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 상기 나열된 인지 도메인 또는 다른 측면의 인지 기능 중의 결함에 의해 특성화되는 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 이해되고 있다. 따라서, 용어 "인지 장애"는 1종 이상의 인지 도메인 (단기 기억, 장기 기억, 작동 기억, 실행 기능 및 주의를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 중의 결함에 의해 특성화되는 임의의 장애를 포함한다.
본 발명에 의해 치료되는 한 인지 장애는 노화-관련 인지 기능의 쇠퇴이다. 이 장애는 당업계에는 잘 정의되어 있지 않으나, 노화에 수반되는 인지 도메인의 쇠퇴 (특히, 기억 및 주의 도메인의 쇠퇴)를 포함한다. 다른 인지 장애는 경증 인지 손상이다. 또한, 이 장애도 당업계에는 잘 정의되어 있지 않으나, 인지 도메인의 쇠퇴와 관련이 있으며 주로 대부분이 초기 알츠하이머병에 걸린 환자군을 나타내는 것으로 여겨지고 있다. 다른 인지 장애는 정신분열증과 연관된 인지 손상이다. 인지 장애와 정신분열증 증상 사이의 상관관계는 현재까지 명확히 밝혀지지 않았다. 어떤 사람들은 양성 증상이 발전되기 훨씬 전에 인지 장애를 경험한 반면, 다른 사람들은 첫번째 에피소드 후에 인지 기능이 쇠퇴하였으며, 추후에 재발하였다. 또다른 인지 장애는 화학요법-유도 인지 손상이다. 암 화학요법을 받는 사람들은 인지 기능의 쇠퇴를 경험할 수 있으며, 이러한 쇠퇴는 장기간 지속될 수 있다. 또한, 매우 다양한 손상 (뇌졸중, 허혈, 저산소증, 염증, 심장 바이패스 수술 및 이식 후에 수반되는 감염 과정 및 인지 기능 쇠퇴, 뇌졸중, 뇌허혈, 척수외상, 두부외상, 출생전후 저산소증, 태아 알코올 증후군, 심장 박동 정지 및 저혈당 신경손상, 혈관성 치매, 다발경색치매, 근육위축측면경화증, 화학요법, 및 다발성 경화증)들이 추후에 본 발명에 따라 치료될 수 있는 인지 기능 결핍을 초래한다.
무스카린성 효능제로 치료될 수 있는 장애들은 확립되고 허용되는 분류법에따라 공지되었으며, 이들 분류는 다양한 출처에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 현재 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM), 4thedition] (1994, 미국 정신과 협회 (American Psychiatric Association, 워싱턴 D.C.))은 본원에 기재된 많은 장애들을 확인하기 위한 진단 기구를 제공한다. 또한 문헌 [International Classification of Disease, 10thRevision (ICD-10)]은 본원에 기재된 많은 장애들을 위한 분류법을 제공한다. 당업자는 본원에 기재된 장애들에 대한 다른 명명법, 질병 분류학, 및 장애 분류 체계 (DSM-IV 및 IDC-10에 기재된 것들도 포함됨)이 있으며, 명명법 및 분류 체계가 의과학 진보와 더불어 발전하고 있다는 것을 깨닫게 될 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애 (노화-관련 인지 장애, 인지 손상, 정신분열증과 연관된 인지 손상, 및 화학요법-유도 인지 손상 포함), ADHD, 기분 장애 (우울증, 조병, 양극성 장애), 정신병 (특히, 정신분열증 및 정신분열형태 장애), 치매 (알츠하이머병, AIDS-유도 치매, 혈관 치매, 및 명백한 조직학적 결핍성 치매 포함), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 통증 (급성 및 만성 통증 포함), 구강건조증 (입안건조), 레위 체질환 (산재성 레위 체질환 포함), 언어상실증 (원발성 언어상실증 및 원발성 언어상실 증후군 포함), 저혈압 증후군, 및 만성 대장염 (크론병 포함)으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 무스카린성 수용체와 연관된 질환를 치료하는 데 있어서의 용도를 제공한다.
용어 "치료법" 및 "치료"는 본원에 기재된 무스카린성 수용체와 연관된 각각의 질환과 연관된 증상의 개선을 포함하는 것임을 알아야 한다. 또한, 당업자가 현재 질환을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 상기 질환에 걸리기 쉬운 환자를 유효량의 화학식 I 화합물로 예방 치료함으로써 질환에 영향을 미칠 수 있다는 것 또한 알아야 한다. 따라서 용어 "치료법" 및 "치료"는 본원에 기재된 질환의 진행을 지연, 방해, 중지, 조절, 또는 중단시키는 모든 과정을 나타내지만, 모든 증상이 전부 제거되는 것을 나타내지는 않으며, 상기 질환의 예방 치료를 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 질환를 부속 치료하는 것을 포함하는 것으로 이해되고 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 인지 기능의 쇠퇴가 증상의 하나인 질환을 매우 다양한 다른 치료제 (예를 들어, AMPA 효능제, 통상적인 및 비통상적인 정신병치료제 (올라자핀 (olanzapine) 포함), mGluR 효능제와 같은 다양한 제제, NMDA 길항제, IL 1-6 억제제, 다른 콜린성제제 (콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 탁린 (tacrine) 및 도네페질 (donepezil), 및 아밀로이드 단백질 진행을 억제하는 화합물 (아밀로이드 전구 단백질 진행 억제제 및 아밀로이드 단백질을 감지하는 항체 포함), 항우울제 (SSRI 및 SNRI 포함, 예를 들어, 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine) 및 벤라팍신 (venlafaxin) 포함), 항불안제 등)와 조합하여 치료하는 데 유용하다. 상기 조합 제제는 각각의 성분을 개별적으로 투여할 때 유익한 치료 상승 효능을 나타내기 위해 필요한 양보다 적은 양으로 투여하더라도 동일 효과를 나타내는 것으로 이해되고 있다.
상기 기재된 부속 치료법에 따라, 본 발명은 증상 중 하나가 인지 기능의 쇠퇴인 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I의 화합물 및 AMPA 효능제, 통상적인 및 비통상적인 정신병치료제 (올라자핀 포함), mGluR 효능제와 같은 다양한 제제, NMDA 길항제, IL 1-6 억제제, 다른 콜린성제제 (콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 탁린 및 도네페질), 및 아밀로이드 단백질의 진행을 억제하는 화합물 (아밀로이드 전구 단백질 질행 억제제 및 아밀로이드 단백질을 감지하는 항체 포함), 항우울제 (SSRI 및 SNRI 포함, 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴 및 벤라팍신), 항불안제 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 함유하는, 동시, 개별, 순차적 투여를 위한 조합 제제를 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태에서는 또한 화학식 I의 화합물을 AMPA 효능제, 통상적인 및 비통상적인 정신병치료제 (올라자핀 포함), mGluR 효능제와 같은 다양한 제제, NMDA 길항제, IL 1-6 억제제, 다른 콜린성제제 (콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 탁린 및 도네페질) 및 아밀로이드 단백질 진행을 억제하는 화합물 (아밀로이드 전구 단백질 진행 억제제 및 아밀로이드 단백질을 감지하는 항체 포함), 항우울제 (SSRI 및 SNRI 포함, 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴 및 벤라팍신), 항불안제로부터 선택된 1종 이상의 치료제와 조합하여 동시, 개별, 순차적 투여용으로 사용되는 조합 제제의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "동시, 개별 또는 순차적 투여"는 2종 이상의 치료제를 모든 치료제가 특정 시점에서 치료 활성을 제공할 것이 확실한 시간 영역내에 투여하는 것을 의미한다. 즉, 치료 활성이 나타나는 시기는 동시에 끝날 필요는 없지만 적어도 어느 정도는 서로 겹쳐야 한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 무스카린성 수용체와 연관된 1종 이상의 질환을 앓고 있는 표유동물을 포함한다. 용어에 의미에 포함되는 범주 내의 동물예로는 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양, 돼지 및 인간이 있다.
본원에 사용된 화학식 I 화합물의 "유효량"이란 용어는 투여량 (즉, 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량)을 나타낸다.
유효량은 당업자인 담당 진단자가 통상적인 방법 및 유사 조건 하에서 얻어지는 결과의 관찰에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 유효량 (화학식 I 화합물의 투여량)을 결정하는 데 있어서, 수많은 인자 (투여되는 화학식 I의 화합물, 병행투여되는 다른 치료법, 표유동물의 종류, 이들의 크기, 나이 및 건강 상태, 관련된 특이 질환, 질환과의 관련 정도 또는 중증도, 개별 환자의 반응, 투여 방법, 투여되는 제제의 생체이용가능성, 선택된 투여 처방, 동시투약되는 다른 의약의 용도 및 다른 관련 사항들을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)들이 진단자에 의해 고려된다.
화학식 I 화합물의 유효량은 약 0.01 mg/kg/day 내지 약 50 mg/kg/day, 바람직하게는 0.1 mg/kg/day 내지 약 20 mg/kg/day이다. 가장 바람직한 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 질환 중에서 몇몇 질환이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 질환으로는 인지 장애 (특히 경증 인지 손상 및 정신 분열증과 연관된 인지 손상), 알츠하이머병, 및 정신분열증을 비롯한 정신질환의 치료가 포함된다.
수많은 임상 전 실험 동물 모델이 본원에 기재된 장애를 위해 기재되었다.
실시예 A
방사 관 미로 (Radial Arm Maze)
지연된 비-매치 샘플 작업을 8개 관 방사 미로에서 기억 보유에 미치는 약물의 영향을 조사하기 위해 사용하였다 (문헌 [Pussinen, R. and Sirvio, J. J of Psychopharm 13: 171-179 (1999)], [Staubli, U., et al. Proc Natl Acad Sci 91 : 777-781 (1994)]).
잘 훈련된 래트들이 미로 관 중 임의로 선택된 4개의 관으로부터 음식 보상을 받을 수 있도록 하였다 (샘플링 단계). 얼마 후에, 래트를 8개의 개방된 관에 노출시키고, 음식을 얻기 위해 이전에 진입했던 관을 기억하는 능력 및 피하는 능력을 시험하였다. 샘플링 기간 동안 음식을 제공하던 관으로의 재진입은 참고 에러로 산출되었고, 기억 보유 기간 도중 동일 관으로의 1회 초과 진입은 작동 에러로 산출되었다. 기억 보유 시험 과정 중 발생한 전체 (참고+작동) 에러 값은 지연 기간이 길어질수록 증가하였다. 예를 들어, 본 실험의 관찰 결과, 어린 수컷 래트에서, 1 분 지연에서는 0.66(+4) 에러, 1 시간 지연에서는 2 (+0.5) 에러, 7 시간 지연에서는 3.95 (+2) 에러가 발생하였다.
수컷 스프라그-돌리 (Sprague Dawley) 래트를 개별 사육하고, 12 시간 낮밤(명암) 주기 (오전 6시부터 명기)를 유지하였다. 래트는 물은 자유롭게 섭취할 수 있었고, 푸리나 랩 초우 (Purina Lab Chow)의 추가 사료 공급에 의해 자유롭게 섭취할 때의 체중의 85 ％를 유지하였다.
래트는 초기에 8개 관의 각각의 말단에서 음식을 찾도록 훈련되었다. 일단,래트의 에러 횟수가 3일 동안 계속 2회 이하의 범주에 도달하게 되면 (즉, 훈련 기간 동안 동일 관에 1회 이상 진입), 4번째와 5번째 관을 선택하는 사이에 1 분을 지연시켰다. 이러한 훈련은 래트가 임의의 약물을 투여하기 전 작업의 방법적 측면과 매우 친숙하다는 것을 보장한다. 지연 작업 상에 안정한 수행이 이루어지면 (즉, 3일 동안 계속 1회 이하의 에러 횟수를 보임) 약물 및 비히클 시험을 7 시간 지연 기간을 사용하여 착수하였다. 신규 관 세트는 각각의 래트를 위해 각각의 날에 먹이를 공급하였고, 미로는 지연 기간 동안 완전히 깨끗이 청소하였다.
샘플링 기간 동안, 각각의 래트를 닫혀 있는 미로의 8개 모든 관에 접근할 수 있도록 플랫폼 중앙에 올려 놓았다. 음식을 공급하는 관의 문이 열리고, 래트는 4개 관의 말단에서 5 분 동안 음식을 섭취할 수 있었다. 래트가 음식을 섭취하자마자, 이를 제거하고, 비히클 또는 다양한 투여량의 화합물을 투여하고, 다시 우리에 넣었다. 7 시간 후에 (기억 유지 기간), 닫혀 있는 8개의 모든 관에 접근할 수 있도록 다시 플랫폼 중앙에 올려 놓았다. 샘플링 기간 동안 미리 음식을 공급하던 4개의 관에서 음식이 공급되었으며, 8개 관의 모든 문이 열어 놓았다. 래트에게 남아있는 4종의 음식을 섭취할 수 있도록 5 분의 시간을 허락하였다. 음식이 공급되지 않던 관 또는 앞서 진입했던 관으로의 재진입은 에러로 측정되었다. 유의도 (p<0.05)는 반복 측정 ANOVA를 이용한 후, 대조값과의 비교를 위해 던넷 시험 (Dunnett's test)하여 결정하였다.
표준 화합물과 시험 화합물을 비교하기 위하여, 샘플링 단계 직후에 스코폴라민 (scopolamine) 및 탁린 (tacrine)을 투여하였다. 공지된 건망증에 대한 스코폴라민의 효과는 3 시간 지연 후에 조사되었고, 반면, 탁린 (알츠하이머병 치료에 사용되는 콜린에스테라제 억제제)의 효과는 6 시간 지연 후에 시험하였다. 스코폴라민은 투여량과 관련된 방식으로 시험에서 기억력을 혼란시켰다. 탁린은 10 mg/kg을 투여한 결과 6 시간 지연 후에 기억력을 유의하게 증진시켰으나, 3 mg/kg을 투여했을 때에는 효과가 나타나지 않았다.
실시예 B
방사미로에서의 획득 (8-관 방사 미로 획득)
알츠하이머병 (AD) 증상의 두드러진 초기 특성은 서술기억이 현저한 결핍되는 현상이다 (문헌 [R.W. Parks, R.F. Zec ＆ R.S. Wilson (Eds.), Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementia. NY : Oxford University Press pp. 3-80 (1993)]).
질환이 진행될수록, 인지의 다른 도메인들 또한 심각한 영향을 받는다. 알츠하이머병의 진행 초기에 영향을 끼치는 뇌 영역들 사이는 해마 (서술기억 기능에 중요한 신경 기질임)로 이루어져 있다. 정상적인 노화와 알츠하이머병 사이의 해마성 신경 세포 결핍 패턴에는 차이가 있다 (Lancet, 344 : 769-772 (1994)). 동물 모델에서 해마성 기능을 측정하는데 종종 사용되는 한 행동 시험은 8개 관 방사 미로이다 (문헌 [Olton D.S. The radial arm maze as tool in behavioral pharmacology. Physiology ＆ behavior, 40 : 793-797 (1986)]).
해마의 장애 또는 약리학적 차단은 상기 작업의 수행을 방해한다. 또한, 일반적으로 노화된 동물은 이러한 작업에서 결핍 증상을 나타낸다 (문헌 [PorsoltR.D., Roux S. ＆ Wettstein j.G. Animal models of demantia. Drug Development Research, 35 : 214-229 (1995)]).
공간 학습 및 기억 시험에서, 굶주린 래트를 미로 중앙에 올려 놓고 각각의 주행관의 말단에 놓여진 음식을 찾기 위해 미로를 탐색할 수 있도록 하였다. 이러한 미로의 변형에서, 래트는 진입했던 관이 교체되지 않는 윈-시프트 (win-shift) 전략을 배우게 된다. 따라서, 가장 효과적인 탐색 전략은 각각의 관에 한번씩만 진입하는 것이다. 또한, 미로의 변형은 래트가 4일간의 경험 중 첫번째 날에는 미로에 경험이 없는 것과 같이 일반적인 학습과정에서 타진된다.
시험에 착수하면, 수컷 스프라그-돌리 (등록상표) 래트는 규칙적인 명-주기 콜로니 방에서 개별 사육되고, 시험에 앞서 4일 이상 적응시켰다. 각각의 래트 체중을 감량하여 시험 기간에 걸쳐 목적하는 체중의 85 ％를 유지하였다. 적절한 체중은 나이와 래트의 일일 체중 판독의 조합에 근거하여 랩 초우 (lab chow)의 분배를 조정함으로써 유지되었다.
미로의 중앙에 각각의 래트를 올려 놓는 것을 실험의 시작으로 하고, 후에 모든 기요틴 (guillotine) 문을 열어 미로의 모든 영역에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 음식 공급기를 8개 주행관의 각 말단에 놓고, 하나의 음식 조각을 음식 공급기에 넣었다. 매일 실험 기간은 래트가 8개의 음식 공급기에 모두 도달하였거나, 시간이 초과되면 종결하였다 (1일째에 15 분, 2 내지 4 일째에 5 분). 도달한 전체 관의 수를 기록하였다. 에러는 반복 진입 또는 실험 기간 도중 진입에 실패한 관의 수로 측정한다. 1일째에는 1개 이상의 관, 2일째에는 2개 이상의 관,3일 및 4일째에는 4개 이상의 관에 진입하는 데 실패한 동물은 연구에서 제외되었다.
각각의 래트는 비히클 또는 약물 군에 거의 무작위로 할당되었으며 실험 기간 동안 동일한 처치를 받았다. 비히클은 멸균수 중에 5 ％ 아카시아로 구성되어 있다. 주사는 매일 실험 전 20 분 내지 30 분에 피하 투여하였다.
이러한 획득 작업에서, 비히클-처치한 동물은 1일째 되는 날의 에러 횟수에 비해 유의한 미로 학습의 획득을 일관되게 보여주지 못하였다. 본 발명자들은 미로 학습의 획득을 용이하게 하는 화합물이 훈련 4일째까지는 효과를 나타내지 못한다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 결과는 처치군의 전체 4일 동안의 에러를 포함하였다.
실시예 C
세포내 칼슘의 기능적 동원
무스카린성 서브타입 (M1-M5)을 발현하는 CHO 세포를 DMEM:F-12 (3:1), 10 ％ FBSnz, 20 mM HEPES, 1 ％ pen/strep, 250 ㎍/mL G418 (GibcoBRL #10131-027) 중에서 단일층으로 배양하였다. 세포를 95 ％/5 ％의 O2/CO2하에서 유지하고, 3일 내지 4일 마다 계대배양하였다. 세포를 코스타 (Costar) 블랙-월 (black-walled), 투명-바닥 96 웰 플레이트 (코스타 #3603)에서, 분석 전 24 시간에 50,000/웰 밀도로 플레이팅하고, 분석 전 48 시간에 25,000/웰 밀도 (100 ㎕/웰)로 플레이팅하였다. 세포는 세포질 Ca2+표지자인 Fluo-3 (1 mM Fluo와 20 ％ 플루론산을 1:1로 혼합하고, 배양시 최종 농도 5 μM로 희석하고, 2.5 mM로 첨가, 50 ㎕/웰)을 함유하는 최소 필수 배지를 사용하여 37 ℃에서 60 분 동안 5 ％ CO2를 함유하는 환경에서 배양하였다. 세포를 페놀 레드 (phenol red) (1 X) (GibcoBRL #14065-056)가 제외된 행크 밸런스 염 용액 (Hanks Balanced Salt Solution, HBSS); 20 mM HEPES (Sigma #P8761); 및 프로베네시드 (Probenecid) (2.5 mM) (100 X, 1:100)를 함유하는 세척 완충제 100 ㎕/웰로 2회 세척하였다. 분석을 위하여, 각각의 웰에 100 ㎕를 첨가하였다 (2X 약물 (100 ㎕)을 FLIPR에 의해 첨가함). 플레이트를 랩시스템즈 멀티드롭 (LabSystems multidrop)을 사용하여 3회 세척하고, 잔류 완충액을 제거하였다. 또한, 플레이트를 종이 타월 상에서 압지하여 남아있는 화합물을 제거하였다.
화합물을 분석 완충액 (2 ％ DMSO, 페놀 레드 (1X)가 제외된 HBSS (GibcoBRL #14065-056), 20 mM HEPES (Sigma #P8761), 및 프로베네시드 (2.5 mM) (100 X, 1:100) 포함) 중에서 2X (웰에 존재하는 분석 완충액 100 ㎕에 약물 100 ㎕를 첨가함)로 제조하였다.
플레이트를 FLIPR 기기 (형광 영상 플레이트 판독 시스템 (fluorometric imaging plate reader system), 몰레큘라 디바이스 (Molecular Devices), 서니밸, 캘리포니아 (Sunnyvale, CA)) 상에 올리고, 화합물 첨가 전과 후의 세포 형광 (λEX=488 nm, λEX=540 nm)을 모니터링하였다.
M1 효능제의 선택성은 다른 무스카린성 수용체 서브타입 (M2, M3, M4 및 M5)에 대해 유사한 방법으로 스크리닝하여 측정하였다. 또한, 화합물의 M1 수용체에 대한 선택성을 확실히 하기 위해 수많은 단백질 표적 뿐만 아니라 구조적으로 관련된 G 단백질-커플링 수용체 (GPCR) 표적에 대해 스크리닝하였다.
실시예 D
기능적 GTP 결합
세포 배양 : 인간 M1-M5 수용체로 형질감염된 CHO 세포를 현탁 배양하거나 단일층 배양하였다. 현탁 배양 세포는 롤러 병에서 37 ℃ 및 5 ％ CO2에서 계속 교반하면서, 5 ％ 소 태아 혈청, 50 ㎍/ml 토브라마이신 및 20 mM HEPES가 보충된 둘베코 (Dulbecco's) 변형된 이글스 (Eagles) 배지/F-12 (3:1) 배양 배지를 사용하여 배양하였다. 단일층 배양물은 T-225 플라스크 내에서 37 ℃ 및 5 ％ CO2에서, 10 ％ 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신 100,000 U/L가 보충된 둘베코 변형된 이글스 배지 중에서 배양하였다. 세포를 트립신이 없는 해리 배지를 사용하여 95 ％ 밀도에서 수확하고, 원심분리에 의해 수집하고, -80 ℃에 보관하였다. 인간 무스카린성 수용체를 안정하게 발현시키는 세포를 국제 건강 기구 (National Institute of Health)로부터 얻었다.
막 제조 : 세포 펠릿을 녹이고, 20 mM 나트륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 20 체적으로 재현탁하고, 티슈마이저 (Tissuemizer)를 이용하여 고속에서 30 초 동안 2회 균질화하였다. 균질물을 200 g에서 4 ℃로 15 분 동안 원심분리하였다. 상층액을 제거하고, 얼음에 보관하였다. 상기 과정을 2회 반복한 후, 모아진 상층액을 40,000 g에서 4 ℃로 45 분 동안 원심분리하였다. 막을 5 단백질/ml로 현탁하고, -80 ℃에 보관하였다. 도면 설명에 다른 지시가 없는 한, M1, M2 및 M4 세포막은 현탁 배양한 세포로부터 제조되고, 반면 M3 및 M5 세포막은 단일층 배양한 세포로부터 제조된다. 수용체 밀도 (pmol mgl 막단백질)는 각각 M1이 9.3, M2가 0.7, M3이 0.6, M4가 0.9, M5가 4.8이었다.
수컷 스프라그-돌리 래트의 선조직을 10 mM HEPES 및 1 mM EGTA (pH 7.4, 완전 (Complete) 프로테아제 억제제 칵테일, 1 mM 디티오트레이톨 (dithiothreitol) 및 10 ％ 수크로스 포함) 10 체적 중에 손으로 균질화하였다. 균질물을 6배로 희석하고, 1000 g에서 4 ℃로 10 분 동안 원심분리하였다. 상층액을 보관하고, 펠릿을 재균질화하여, 상기와 같이 원심분리하였다. 합한 상층액을 11,000 g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 10 mM HEPES 및 1 mM EGTA (pH 4, 1 mM 디티오트레이톨 및 1 mM MgCl2포함) 40 체적 중에 균질화하고, 27,000 g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 동일한 완충액 중에 1.5 mg/ml의 단백질 농도로 현탁하고, 분취액을 냉동시켜, -80 ℃에 보관하였다.
GTPγ35S 결합 : 20 mM HEPES, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2(pH 7.4) 중에서 96-웰 코스타 플레이트 내 최종 체적 200 ml로 25 ℃에서 분석하였다. 적절한 농도 (세포막 단백질의 경우 25 ㎍/웰 및 뇌막 단백질의 경우 9 ㎍/웰 내지 15 ㎍/웰)의 GDP를 함유하는 100 ㎕의 막 제조물을 첨가한 후, 50 ㎕의 완충액±시험 효능제 및 시험 길항제를 첨가하고, 50 ㎕의 GTPγ35S를 첨가하여 CHO막의 경우 200pM 및 뇌막의 경우 500 pM의 분석 최종 농도로 맞추었다. CHO막의 경우, 0.1 μM GDP를 M1, M3 및 M5 수용체 분석에 사용하고, 한편 1 μM GDP를 M2 및 M4 수용체 분석에 사용하였다. 뇌막의 경우, 0.1 μM GDP를 항-Gαq/11로 수행하는 분석에 사용하고, 한편 50 μM GDP를 항-Gαi(1-3) 및 항-Gαo를 사용하는 분석에 사용하였다. CHO 세포막을 25 ℃에서 30 분 동안 효능제 및 길항제와 인큐베이션하고, GTPγ35S를 첨가하고, 30 분 더 인큐베이션하였다. 뇌막을 25 ℃에서 20 분 동안 효능제 및 길항제와 인큐베이션하고, GTPγ35S를 첨가하고, 60 분 더 인큐베이션하였다. 예비인큐베이션하여 효능제 및 길항제가 표지 반응 기간 동안 평형 상태가 되도록 하였다.
총 막 결합을 측정하기 위해, 현탁한 소맥균 응집소 (WGA)-코팅 SPA 비드 50 ㎕를 첨가하였다. 15 분 후에, 플레이트를 1000 g에서 15 분 동안 원심분리하고, 방사선활성을 발락 플레이트 카운터 (Wallac plate counter)를 이용하여 측정하였다. 특이적인 G 단백질에 대한 결합을 측정하기 위해,35S-표지된 막을 0.27 ％ 노니뎃 (Nonidet) P-40 (분석 완충액 3.5 ml 당 노니뎃 P-40 1.5 ml를 함유하는 용액 (20 ㎕/웰))으로 30 분 동안 용해시킨 후, 원하는 항체 (10 ㎕/웰)을 첨가하여 1/400 내지 1/100의 최종 희석액을 형성하고, 60 분 더 인큐베이션하였다. 한 웰당 현탁한 항-IgG-코팅 SPA 비드 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 30 분 동안 인큐베이션 한 후, 원심분리하고, 상기와 같이 방사선활성을 측정하였다. 각각의 WGA-코팅 SPA 비드를 분석 완충액 10 ml 중에 현탁하고, 각각의 항-IgG-코팅 SPA 비드를분석 완충액 20 ml 중에 현탁하였다. 단백질은 비신코닌산 분석을 이용하여 측정되었다.
재료 :35S-GTPγS (1000-1200 Ci/mmol)-코팅 SPA 비드, 항-토끼-IgG-코팅 SPA 비드, 항-마우스-IgG-코팅 SPA 비드 및 WGA-코팅 SPA 비드를 아머샴 (Amersham) (알링톤 헤이트, 일리노이주 (Arlington Heights, IL))으로부터 얻었다. 토끼 항-Gαq/11 및 토끼 항-Gαi(1-3)은 산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnologies) (산타크루즈, 캘리포니아주)로부터 얻었다. 마우스 단일클론성 항-Gαo는 케미콘 (Chemicon) (테메큘라 (Temecula), 캘리포니아주)으로부터 얻었다. 옥소트레모린 (oxotremorine) M 및 페렌제핀 (pirenzepine)은 리서치 바이오케미칼 사 (Research Biochemical Inc.) (나틱, 메사추세스주 (Natick, MA))사 제품이다. 11-{[2-((디에틸아미노)메틸)-1-피페리디닐]아세틸}-5,11-디히드로-6H-피리도[2,3b][1,4]벤조디아제핀-6-온 (AFDX 116)은 일라이 릴리 사 (Eli Lilly)에서 합성하였다. 완전 프로테아제 억제제 칵테일 및 10 ％ 노니뎃 P-40은 베링거 만하임 (Boehringer Mannheim) (인디애나폴리스, 인디애나주 (Indianapolis, IN))으로부터 얻었다.
M1 효능제의 선택성은 다른 무스카린성 수용체 서브타입 (M2, M3, M4 및 M5)에 대해 스크리닝하여 측정하였다. 또한, 화합물의 M1 수용체에 대한 선택성을 확실히 하기 위해 수많은 단백질 표적 뿐만 아니라 구조적으로 관련된 G 단백질-커플링 수용체 (GPCR) 표적에 대해 스크리닝하였다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Q, X, Y 및 Z는 CR1및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Q, X, Y 및 Z 중 2개 이하가 N이고, Q, X, Y 및 Z 중 2개 이상이 CH이거나, 또는 Y가 CH이고, Z가 CH이며, 잔기 "Q=X"가 "S"를 나타내어 티오펜 고리를 형성하고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
    R2는 할로겐; C1-C4알콕시; C1-C4알킬; C3-C8시클로알킬; 시아노; 트리플루오로메틸; 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 티에닐; 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐; 및 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 피롤릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐; 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 나프틸; 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 1,3-벤조디옥솔릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 히드록시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    t는 1, 2 또는 3이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Ra가 메틸이고, R5가 수소이고, R4가 히드록시이고, t가 1이고, m이 1이며, 하기에 도시한 1-위치 및 2-위치에서 트랜스 입체화학을 갖는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q, X, Y 및 Z가 각각 CH인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q, X, Y 및 Z 중 하나가 CF이고, 나머지는 CH인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Q가 CF이고, X, Y 및 Z가 각각 CH인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 할로겐으로 1회 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 플루오로로 1회 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 파라-위치에서 플루오로로 1회 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (R)-(6-(1-((4-플루오로벤질)메틸아미노)에틸리덴아미노)-2(R)-히드록시인단-1-일)아미드인 화합물.
  14. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 무스카린성 수용체와 연관된 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 무스카린성 수용체와 연관된 장애를 치료하는 방법.
  16. 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 치료하는 방법.
  17. 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  18. 정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 치료하는 방법.
  19. 경증 인지 손상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 경증 인지 손상을 치료하는 방법.
  20. 정신분열증과 연관된 인지 손상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증과 연관된 인지 손상을 치료하는 방법.
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