MXPA04002633A - Agonistas muscarinicas. - Google Patents

Agonistas muscarinicas.

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MXPA04002633A
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mmol
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halogen
carboxylic acid
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Lilly Co Eli
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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de formula I: (ver formula) que son agonistas del receptor muscarinico M - 1.

Description

wo 03/027061 A2 1 HUI l!lilill tl 111! i» ))ll)t)] l!lil Ditliil) lllll IHDtll Htt Europea patent.(AT. BE, BG, CH. CY. CZ, DE. DK EE, For two-letier codes and oiher abbreviaiions, refer lo the "G id- ES. Fl FR, GB. GR. 1E, ?G, LU, MQ NL, PT, SE, SK, TR), a ice Notes on Codes and Abbreviaiions" appearing at the begin- OAPJpatem (BF, BJ, CF. CG, Cl, CM. GA, GN. GQ, GW, ning of each regular issue of the PCT Gazette. ML, MR. NE. SN. TD, TG) Published: — witho t i ernalional search report and to be republished upon receipt of that report 1 AGONISTAS MUSCARÍNICOS La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos que son activos en los receptores muscarínicos. Los compuestos de la presente invención son agonistas muscarínicos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos del receptor muscarínico M - 1. Como tales, son útiles para tratar una diversidad de trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas corporales. Estos trastornos incluyen trastornos cognitivos, ADHD, obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosis que incluye esquizofrenia, y para el alivio de la presión ¡ntraocular tal como la encontrada en glaucoma. Ciertos compuestos de tipo indano se describen como útiles para tratar afecciones asociadas al malfuncionamiento del sistema colinérgico muscarínico en las publicaciones PCT números WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997, y WO 99/04778, publicada el 4 de febrero de 1999. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I: 2 Fórmula I en donde: Q, X, Y, y Z se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por CR1 y N, con tal que no más de dos de Q, X, Y, y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y, y Z son CH; o Y es CH, Z es CH, y el resto "Q = X" representa "S" para formar una anillo tiofeno; R1 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C-i-C4; R2 se selecciona entre el grupo constituido por halógeno; alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano; trifluorometilo; piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi Ci-C4, y alquilo C1-C4; tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C1-C4; fenilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C^-C4, alquilo C1-C , trifluorometilo y ciano; y pirrolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C-1-C4, y alquilo C1-C4; R3 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo Ci-C4) trifluorometilo, ciano, y nitro; naftilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C^-C*, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C-i-C4 y alquilo C1-C4; o 1 ,3-benzodioxolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C-I-C4 y alquilo C1-C4; R4 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y fluoro; R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi Ci-C4 y alquilo C-i-C4; Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; t es uno, dos o tres; y m es uno o dos; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los 4 mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Debido a que los compuestos de fórmula I son agonistas del receptor muscarínico M - 1, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos asociados a receptores muscarínicos, incluyendo: trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo suave, deterioro cognitivo asociado a esquizofrenia y deterioro cognitivo inducido por quimioterapia), ADHD, trastornos de humor (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (esquizofrenia en particular), demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, y demencia sin histología distintiva), enfermedad de Parkinson y Corea de Huntington. También, los presentes compuestos son útiles para tratar colitis crónica, incluyendo enfermedad de Crohn. Adicionalmente, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (boca seca), enfermedad de cuerpos de Lewy (incluyendo enfermedad de cuerpos de Lewy difusa), afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria) y síndromes hipotensos. En otra modalidad la presente invención proporciona procedimientos de tratamientos de trastornos asociados a receptores muscarínicos, comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados a receptores muscarínicos. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para uso en terapia. Como se usa en el presente, los siguientes términos tienen Os significados indicados: El término "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, fluoro, bromo o yodo. El término "alquilo C1-C4" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene entre 1 y cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y f-butilo. El término "cicloalquilo C3-C8" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "alcoxi C1-C4" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene entre 1 y cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y í-butoxi. El término "heteroarilo" se toma para significar un anillo estable no saturado de cinco o seis eslabones que contiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridazinilo, furilo, tienilo, y los similares. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, piridinilo, y furilo. Los compuestos de la presente invención forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Dichas sales son también parte de esta invención. Una "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable como se conoce bien en la técnica. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science. 66, 2 - 19 (1977) que conocen los técnicos en la materia. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico y los similares. También se pueden usar las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Así, dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, o hidroxibutirato, butino-1 ,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, ¡sonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietiIsulfonato, metilsulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nafta!eno-1 ,5-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y los similares. La presente invención incluye los estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I. En el presente documento, las designaciones Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)-y la designación cis y trans de estereoquímica relativa se usan para designar los isómeros específicos y la estereoquímica relativa. Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, se prefieren algunos grupos en su aplicación de uso final. Los siguientes párrafos definen clases preferidas. a) Cuando R4 no es hidrógeno, se prefieren los 8 compuestos que tienen estereoquímica trans en la posición 1 y 2. Cuando R4 no es hidrógeno, se prefieren más los compuestos que tienen la estereoquímica trans en la posición 1 y 2 mostrados más adelante.
Ra es metilo. R5 es hidrógeno. R4 es hidroxi. t es uno. m es uno. Ra es metilo, R5 es hidrógeno, R4 es hidroxi, t es uno, y m es uno. Q, X, Y y Z son cada uno CR1 con tal que al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH. R1 es hidrógeno. R1 es halógeno. R1 es fluoro. Q, X, Y y Z son cada uno CH. Uno de Q, X, Y y Z es CF y los otros son CH. Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH.
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo Ci-C4, trifluorometilo y ciano.
R2 es fenilo. R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C-r C4, alquilo C -C4, trifluorometilo, ciano y nitro. R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro. R3 es fenilo sustituido una vez con halógeno. R3 es fenilo sustituido una vez con fluoro. R3 es fenilo sustituido una vez con fluoro en la posición para. R2 es fenilo, R3 es fenilo sustituido una vez con fluoro en la posición para, y Q, X, Y y Z son cada uno CH. R2 es fenilo, R3 es fenilo sustituido una vez con fluoro en la posición para, Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH. Ra es metilo, R5 es hidrógeno, R4 es hidroxi, t es 10 uno, m es uno, R2 es fen ilo, y Q , X, Y y Z son cada uno CH . aa) Ra es metilo, R5 es hid rógeno, R4 es h idroxi, t es uno, m es uno, R2 es fenilo, Q es CH y X, Y y Z son cada u no CH . bb) Ra es metilo, R5 es h idrógeno, R4 es h idroxi, t es uno, m es uno y R3 es fenilo sustitu ido una vez con fluoro en la posición para. Los párrafos precedentes se pueden combinar para definir clases adicionales preferidas de compuestos. Los compuestos de fórmula I en los que R4 es hidroxi se preparan mediante los procedimientos descritos en el esquema A. En el esquema A todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa , son como se ha definido anteriormente, y todos los reactivos se conocen y se aprecian bien en la técnica. 11 Esquema A Fórmula I en la que R4 es hidroxi y m es 1 En el esquema A, etapa a, el compuesto de fórmula (1) se resuelve para proporcionar un compuesto sustancialmente puro de fórmula (2). El compuesto de fórmula (1) se prepara fácilmente mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica, tales como los encontrados en las publicaciones PCT números WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997; y WO 99/04778, publicada el 4 de febrero de 1999. Como se usa en el presente el término "sustancialmente pura" se refiere a 12 pureza enantiomérica. La estereoquímica deseada en los compuestos finales de fórmula I se puede introducir convenientemente en el esquema A, etapa a, mediante la resolución de los compuestos de fórmula (1). El procesamiento adicional de los compuestos resueltos de fórmula (1), mediante las etapas b, c, d y la etapa opcional e, descrito más adelante, dará como resultado compuestos sustancialmente puros de fórmula I. Los compuestos sustancialmente puros de fórmula I se pueden preparar para que sean mayores que 80%, preferiblemente mayores que 90%, más preferiblemente mayores que 95%, lo más preferible mayor que 97% enatioméricamente puros. El compuesto de fórmula (1) se puede resolver mediante cromatografía quiral o mediante cristalización fraccionada de las sales de adición de ácido diastereoméricas. Se espera que una amplia diversidad de tales sales sea adecuada para este propósito. En la práctica, se ha descubierto que los isómeros de ácido mandélico son particularmente útiles. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (1) se pone en contacto con el ácido seleccionado. Generalmente, entre aproximadamente 0,4 equivalentes molares a un gran exceso del ácido seleccionado se pueden usar prefiriéndose entre aproximadamente 0,4 y 1,5 equivalentes molares y prefiriéndose más entre aproximadamente 0,5 y 1,1 equivalentes molares. La resolución típicamente se lleva a cabo cristalizando la sal de adición de ácido a partir de una solución. En particular, son 13 útiles los disolventes, tales como alcoholes inferiores, incluyendo metanol. Puede ser ventajoso usar pequeñas cantidades de agua con el (los) disolvente (s) seleccionados con el fin de llevar a cabo la resolución en un volumen razonable. El uso de un antidisolvente también puede ser ventajoso. Como se usa en el presente, el término "antidisolvente" se refiere a un disolvente en el que la sal es significativamente menos soluble comparado con el (los) otro (s) disolvente (s) seleccionado (s). Preferiblemente, cuando se usa un antidisolvente es miscible con el (los) otro (s) disolvente (s) seleccionado (s). Los antidisolventes adecuados incluyen éteres, tales como éter dietílico, metil f-butil éter y los similares, y acetatos de alquilo inferior, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetato de sec-butilo, acetato de butilo, acetato de amilo, acetato de isoamilo, y los similares, y aléanos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, y los similares. Cuando se usa la mezcla racémica, se debe tener cuidado cuando se use un antidisolverite para evitar la cristalización de la sal diastereomérica no deseada. Típicamente, la cristalización se lleva a cabo a temperaturas iniciales entre aproximadamente 40°C y temperatura de reflujo del (de los) disolvente (s) seleccionado (s). Después la mezcla se enfría para proporcionar la sal. La siembra puede ser ventajosa. Preferiblemente la solución de cristalización se enfría lentamente. Lo más conveniente es enfriar la cristalización hasta temperaturas de entre temperatura ambiente y aproximadamente -20°C. La sal se puede recoger usando técnicas que se conocen bien en la técnica, incluyendo filtración, decantación, centrifugación, evaporación, secado, y las similares. El compuesto de fórmula (2) se puede usar directamente en forma de la sal de adición de ácido del ácido seleccionado. Alternativamente, antes de usar el compuesto de fórmula (2) se puede aislar en forma de otra sal de adición de ácido después de intercambio de ácidos o se puede aislar en forma de base mediante la extracción en condiciones básicas como así se conoce y se aprecia bien en la técnica. Como es fácilmente evidente por los técnicos en la materia el compuesto descrito de fórmula (2) es de configuración trans en las posiciones 1 y 2 del núcleo de indano. Los compuestos cis se preparan fácilmente a partir de dichos compuestos trans mediante protección de la amina, inversión del centro hidroxi, seguido de desprotección cuando sea necesario. Existen numerosos procedimientos que permiten inversión de centros hidroxi, tales como mediante la reacción de Mitsunobu con ácidos carboxílicos adecuados, incluyendo ácido acético y ácido benzoico, seguido de hidrólisis. El esquema de reacción A, etapa b, describe la formación de un compuesto de fórmula (3). Se entiende que el compuesto de fórmula (3) puede ser uno en el que R es un grupo como se desea en el producto final de fórmula I como se ha definido anteriormente. R también se puede combinar con el carbonilo para formar un grupo protector tal como t-BOC, que se puede retirar posteriormente antes de la incorporación de un grupo R cuando se desee en el producto final de fórmula I. La selección y uso de grupos protectores adecuados se conoce y se aprecia bien en la técnica (Protecting Groups ¡n Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-lnterscience)). Por ejemplo, cuando R es un grupo como se desea en el producto final, la reacción de acoplamiento descrita en la etapa b se lleva a cabo usando el ácido adecuado o el haluro de ácido derivado del mismo. Los ácidos apropiados incluyen diversos ácidos benzoicos sustituidos y haluros de ácido, ácidos heteroarílicos y haluros de ácido, y diversos ácidos biarilcarboxílicos y haluros de ácido. Los ejemplos incluyen ácido bifenilcarboxílico y ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (2) se pone en contacto con un ácido apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula (3). Dichas reacciones de acoplamiento son comunes en síntesis de péptidos y se pueden emplear los procedimientos de síntesis usados a ese respecto. Por ejemplo, reactivos de acoplamiento bien conocidos, tales como reactivos unidos a resinas y carbodiimidas con o sin el uso de aditivos bien conocidos tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, etc., se pueden usar para facilitar esta acilación. La reacción se lleva a cabo convencionalmente en un diluyente aprótico polar inerte tal como la dimetilformamida (abreviadamente DMF), cloruro de metileno (diclorometano), cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (abreviadamente THF) y los similares. Típicamente la reacción se lleva a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C y típicamente requiere entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas. Después de la finalización de la reacción, el producto de fórmula (3) se recupera mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y los similares. Alternativamente, por ejemplo, el compuesto de fórmula (2) se pone en contacto con un haluro de ácido de un ácido apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula (3). Dichos haluros de ácido están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de los correspondientes ácidos mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como mediante la acción de tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, o cloruro de oxalilo, con o sin una pequeña cantidad de dimetilformamida, en un disolvente inerte tal como tolueno, cloruro de metileno, o cloroformo; a temperaturas entre aproximadamente 0 y 80°C. Típicamente la reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía 17 entre 1 y 24 horas. El haluro de ácido se puede aislar y purificar o se puede usar a menudo directamente, es decir, con o sin aislamiento y/o purificación. Las reacciones de acoplamiento generalmente usan una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, piridina, trietilamina, ?,?-düsopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares. La reacción se lleva a cabo convencionalmente en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano y los similares, o en condiciones de Schotten -Baumann en una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno y agua. Típicamente la reacción de acoplamiento se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 80°C y típicamente requiere entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas. Después de la finalización de la reacción, el producto de fórmula (3) se recupera mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y los similares. El esquema de reacción A, etapa c, describe la reducción de un grupo nitro para proporcionar un compuesto de fórmula (4) . Dichas reducciones se pueden llevar a cabo mediante una diversidad de procedimientos que se conocen bien en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (3) se puede hidrogenar sobre un catalizador, tal como paladio sobre 18 carbono, para proporcionar un compuesto de fórmula (4). Dichas hidrogenaciones generalmente se llevan a cabo en un disolvente y una diversidad de disolventes son adecuados, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, o acetato de etilo o mezclas de los mismos. La hidrogenación se puede realizar a una presión de hidrógeno inicial entre 20 y 180 psi (137 y 1241 kPa). Típicamente la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C. Típicamente la reacción requiere entre 1 hora y 3 días. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como filtración, extracción, evaporación, trituración, precipitación, cromatografía y recristalización. En el esquema A, etapa d, un compuesto de fórmula (4) se pone en contacto con un agente formador de amidina adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula I. Los agentes formadores de amidina adecuados incluyen triflato de 1-metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio y yoduro de 1 -metiitio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio. Los técnicos en la materia reconocerán que los agentes formadores de amidina apropiados se pueden preparar por adelantado o in situ si se desea. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (4) se pone en contacto con entre aproximadamente 1 y 3 equivalentes de un agente formador de amidina apropiado. Generalmente la reacción se lleva a cabo en un disolvente seco tal como cloruro de metileno, tolueno, o tetrahidrofurano a temperaturas entre aproximadamente -20°C y 50°C. La reacción se lleva a cabo usando una base apropiada tal como piridina, colidina o trietilamina. Típicamente la reacción requiere entre 1 y 18 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como inactivación, filtración, extracción, evaporación, trituración, precipitación, cromatografía y recristalización. Como se apreciará fácilmente, cuando R es un grupo protector introducido en la etapa b, el grupo protector se puede retirar después de la etapa d y la amina resultante acoplada a un ácido apropiado o haluro de ácido como también se ha descrito anteriormente en la etapa b para proporcionar un compuesto de fórmula I. Algunos compuestos de fórmula I son intermedios para otros compuestos finales de fórmula I. Por ejemplo, cuando R2 es yodo, otro reactivo, por ejemplo, 2-(tributilestannil)tiofeno o 2-(tributilestannil)piridina, se puede usar para desplazar el yodo en forma de un grupo saliente y sustituir un grupo R2 diferente según se desee en el producto final. En el esquema A, la etapa opcional e, no mostrada, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I se forma usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales de adición de ácido se conoce y se aprecia bien en la 20 técnica. Los compuestos de fórmula I en los que R4 es hidrógeno se preparan a partir de compuestos de fórmula (3) o a partir de compuestos protegidos en el grupo amina de fórmula (2) mediante desoxigenación. Tales reacciones de desoxigenación se llevan a cabo fácilmente usando procedimientos bien conocidos en la técnica, descritos, por ejemplo, por Larock, Comprehensive Organic Transformations, pg. 44 - 52 (1999). Alternativamente, los compuestos de fórmula I en los que R4 es hidrógeno se preparan mediante procedimientos descritos en el esquema B. En el esquema B todos los sustituyentes, salvo que se indique lo contrario, son como se ha descrito previamente, y todos los reactivos se conocen y se aprecian bien en la técnica. 21 Esquema B El esquema de reacción B, etapa a, describe la aminación reductora de un compuesto de fórmula (5) para proporcionar un compuesto de fórmula (6). Dichas animaciones reductoras se llevan a cabo en una diversidad de condiciones. La reacción descrita en el esquema B, etapa a, se puede llevar a cabo usando amoníaco o una amina protegida, tal como bencilamina, dibencilamina y las similares seguido de desprotección para proporcionar el compuesto de fórmula (6). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (5) se hace reaccionar con un exceso de amoníaco y cianoborohidruro de 22 sodio para proporcionar un compuesto de fórmula (6). Como se conoce bien en la técnica, puede ser ventajoso controlar y ajusfar el pH durante dichas reacciones. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol y agua o mezclas de los mismos. Típicamente la reacción se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C y típicamente requiere entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas. Tras la finalización de la reacción, el producto de fórmula (6) se recupera mediante procedimientos convencionales incluyendo extracción, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y los similares. El esquema B de reacción, etapas b, c, d y etapa opcional e, se llevan a cabo mediante los procedimientos descritos en el esquema A, etapas b, c, d y etapa opcional e, para proporcionar un compuesto de fórmula I. Los compuestos de fórmula I en los que R4 es fluoro se preparan a partir de compuestos de fórmula (3) o a partir de compuestos protegidos en el grupo amina de fórmula (2) mediante procedimientos de halogenación bien conocidos en la técnica, descritos, por ejemplo, por Larock, Comprehensive Organic Transformations, pg. 689 - 701 (1999). La presente invención además se ¡lustra mediante los ejemplos y preparaciones siguientes. Estos ejemplos y preparaciones son ilustrativos solamente y no se pretende que 23 limiten la invención en ningún modo. Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales salvo que se indique otra cosa. Por ejemplo, "°C" se refiere a grados Celsius; "M" se refiere a molar o molaridad; "mmol" se refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "mi" se refiere a mililitro o mililitros; "p. f." se refiere a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico; etc. En la RMN de 1H, todos los desplazamientos químicos se proporcionan en d, salvo que se indique otra cosa.
Procedimientos de acoplamiento Procedimiento A Ácido 2'-clorobifenil-4-carboxílico Combinar 4-bromobenzoato de metilo (1,0 g, 4,65 mmoles), ácido 2-clorofenilbórico (799 mg, 5,1 mmoles), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,46 mmoles) y carbonato sódico (1,5 g, 13,9 mmoles) en DMF (20 mi) y agua (2,0 mi) mientras se agita. Purgar la mezcla de reacción con argón, añadir trifenilfosfina (61 mg, 0,23 mmoles) y purgar de nuevo con argón. Situar la reacción cerrada herméticamente en un baño de aceite mantenido a 80°C y dejar en agitación durante 1 hora. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con agua, secar sobre MgS04, 24 filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce éster metílico del ácido 2'-clorobifenil-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Disolver el éster purificado en THF (0,25 M) y añadir un volumen igual de NaOH 1 M. Agitar vigorosamente a temperatura ambiente 15 horas. Tras la finalización, acidificar la reacción con HCI concentrado y extraer con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 762 mg (67%) del compuesto del título. E (m/e): 231,1 (IvT). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Acido 6-(2-clorofenil)piridina-3-carboxílico EM 233,9 (MH+) Ácido 6-(2,4-difluorofenil)piridina-3- EM 235,9 carboxílico (MH + ) Éster metílico del ácido 6-fenilpiridina-3- EM 214,1 carboxílico (MH + ) Ácido 6-(2-metilfenil)piridina-3-carboxílico EM 214,0 (MH + ) Ácido 2'-trifluorometilbifen¡l-4-carboxílico EM 265,2 (M") Ácido 2-metilbifenil-4-carboxílico EM 211,3 (M") Ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico EM 215,1 (M-) Ácido 2',6'-diclorobifenil-4-carboxílico EM 264,9 (M-) Ácido 2',6'-difluorobifenil-4-carboxílico EM 233,1 (M") 25 Procedimiento B Ácido 5-fenilpirazina-2-carboxílico Combinar el éster metílico del ácido 5-cloropirazina-2- carboxílico (626 mg, 3,64 mmoles), ácido fenilbórico (666 mg, 5,45 mmoles), fluoruro de cesio (55 mg, 0,36 mmoles) y Na2C03 (964 mg, 9,09 mmoles) en DMF (5 mi) y agua (5 mi) con agitación. Situar la mezcla de reacción heterogénea, expuesta al aire, en un baño de aceite mantenido a 80°C. Después de 5 minutos de calentamiento, añadir Pd(OAc)2 (81 mg, 0,36 mmoles) de una vez y agitar hasta que la reacción se vuelve negra. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo, y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con 26 agua, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce éster metílico del ácido 2-fenilpirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Disolver el éster purificado en THF (0,25 M) y añadir un volumen igual de NaOH 1 M. Agitar vigorosamente a temperatura ambiente 15 horas. Tras la finalización, acidificar la reacción con HCI concentrado y extraer con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 63 mg (8%) del compuesto del título. RMN de 1H (DMSO): 9,37 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,23 - 8,21 (m, 2H), 7,57 - 7,77 (m, 3H). siguientes compuestos se preparan esencialmente ha descrito anteriormente.
Procedimiento C Ácido 3',4'-difluorob¡fenil-4-carboxíl¡co Combinar ácido 3,4-difluorobencenobórico (1,0 g, 5,2 mmoles), 4-bromobenzoato de metilo (0,241 g, 1,73 mmoles), Pd(OAc)2 (0,019 g, 0,086 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,111 g, 0,345 mmoles) y fosfato potásico (0,733 g, 3,454 mmoles). Purgar el recipiente de reacción con argón y añadir DMF anhidra (20 mi) a la mezcla de reacción. Calentar el recipiente de reacción cerrado herméticamente hasta 120°C con agitación hasta la finalización. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con agua, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce el éster metílico del ácido 3',4'-difluorobifenil-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Disolver el éster purificado en dioxano (45 mi) y añadir un volumen igual de NaOH acuoso 1 M. Calentar el recipiente de reacción hasta 60°C con agitación hasta la finalización. Retirar el disolvente mediante evaporación. Disolver el residuo en diclorometano y lavar con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Secar los compuestos orgánicos sobre MgS04, filtrar y evaporar para producir 0,048 g (12%) del compuesto del título. EM (m/e): 235 (M+). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se ha descrito anteriormente. 28 Combinar 1-yodo-2,4,6-trimetilbenceno (2,966 g, 12,05 mmoles), ácido 4-carboxifenilbórico (1,0 g, 6,026 mmoles), Pd(OAc)2 (0,0067 g, 0,005 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0,388 g, 1,2055 mmoles) y fosfato potásico (2,557 g, 12,05 mmoles). Purgar el recipiente de reacción con argón y añadir DMF anhidra (20 mi) a la mezcla de reacción. Calentar el recipiente de reacción cerrado herméticamente hasta 120°C con agitación hasta la finalización según se determina mediante HPLC. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Añadir yoduro de metilo (1,0 mi, 36,63 mmoles) a la mezcla de reacción con agitación continuada hasta la finalización. Diluir la reacción con acetato de etilo y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con agua, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce el éster metílico del ácido 2',4',6'- trimetilbifenil-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Disolver el éster purificado en dioxano (45 mi) y agua (5 mi) conteniendo 5 eq de Li'OH con agitación a 60°C. Tras la finalización retirar el disolvente, acidificar la mezcla de reacción con ácido clorhídrico, y extraer con acetato de etilo. Secar los compuestos orgánicos sobre MgS04, filtrar y evaporar para producir 0,023 g (16%) del compuesto del título. E (m/e): 239,1 (M-). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Combinar ácido 4-carbometoxifenilbórico (1,021 g, 5,67 mmoles), 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (1,000 g, 5,181 mmoles), Pd(OAc)2 (0,113 g, 0,50 mmoles), trifenilfosfina (0,149 g, 0,505 mmoles) y carbonato sódico (1,664 g, 0,568 mmoles). Purgar el recipiente de reacción con argón. Añadir DMF (20 mi) y agua (2,0 mi) con agitación. Situar la reacción cerrada herméticamente en un baño de aceite a 80°C y dejar en 30 agitación durante 24 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo, y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con agua, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce éster metílico del ácido 2\4'-difluorobifenil-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Disolver el éster purificado en dioxano (5 mi) y añadir NaOH 5 M (1 mi). Agitar vigorosamente a 50°C durante 15 horas. Tras la finalización acidificar la reacción con HCI concentrado y extraer con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 300 mg (24,7%) del compuesto del título. EM (m/e): 233,0 (M"). Procedimiento F Ácido 6-(2,6-d¡fluorofenil)pir¡d¡na-3-carboxílico Disolver el éster metílico del ácido 6-cloropiridina-3-carboxílico (6,86 g, 40 mmoles) en tolueno (100 mi) y calentar hasta 90°C. Añadir oxibromuro de fósforo (25 g, 87 mmoles) en varias porciones y continuar calentando durante 3 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y verter sobre agua con hielo. Extraer la reacción con acetato de etilo y lavar los compuestos orgánicos otra vez con agua, después con NaHC03. Combinar los compuestos orgánicos, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar hasta un sólido naranja (8,1 g, 94%) que es una mezcla 8:1 del éster metílico del ácido 6-bromopiridina-3-carboxílico: éster metílico del ácido 6-cloropiridina-3-carboxílico 31 mediante RMN de 1H. Combinar la mezcla como se ha obtenido anteriormente (0,225 g, 1,04 mmoles) con hexametildiestaño (0,375 g, 1,15 mmoles), Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmoles) y trifenilfosfina (25 mg, 0,09 mmoles) en tolueno (5 mi). Purgar con N2 y agitar a 80°C durante 18 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Añadir una solución de 1 -bromo-2,6-difluorobenceno (250 mg, 1,29 mmoles) en tolueno (1 mi) seguido de Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmoles) y trifenilfosfina (25 mg, 0,09 mmoles). Purgar con N2 y agitar a 80°C durante 18 horas adicionales. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Evaporar el disolvente y purificar mediante cromatografía de columna (sílice, 10% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 50 mg (20% de rendimiento) de éster etílico del ácido 6-(2,6-difluorofenil)piridina-3-carboxílico. Hidrolizar el éster con solución de hidróxido sódico 1 N (0,22 mi, 0,22 mmoles) en metanol (3 mi) a temperatura ambiente durante 3 días. Retirar los compuestos volátiles a vacío y combinar el residuo con solución de ácido clorhídrico 1 N. Recoger el sólido blanco mediante filtración, lavar con agua y secar a vacío para proporcionar 30 mg (63% de rendimiento) del compuesto del título. ES (m/e): 235,9 (MH + ). Procedimiento G Ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico Combinar 2-fluoro-4-bromobenzoato de metilo (1,25 g, 5,36 mmoles), ácido fenilbórico (1,30 g, 10,72 mmoles) y CsF (2,02 g, 13,40 mmoles) en DMF (25 mi) y agua (3,0 mi) con agitación. Situar la mezcla de reacción heterogénea expuesta al aire en un baño de aceite mantenido a 80°C. Después de 5 minutos de calentamiento, añadir Pd(OAc)2 (120 mg, 0,536 mmoles) de una vez y agitar hasta que la reacción se vuelve negra. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo, y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con agua, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce éster metílico del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico en forma de un sólido. Disolver el éster purificado en THF (0,25 M) y añadir un volumen igual de NaOH 1 M. Agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la finalización acidificar la reacción con HCI concentrado y extraer con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produce 965 mg (84%) del compuesto del título. EM (m/e): 214,9 (IvT). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se ha descrito anteriormente. Acido 3-fluoro-2'-metilbifenil-4-carboxílico EM 229,0 (M") Ácido 2'-cloro-3-fluorobifenil-4-carboxílico EM 205,1 (M") Ácido 3-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-4- EM 283,1 (M") carboxílico 33 Procedimiento H Ácido 2-fluoro-6-fenilpirid¡na-3-carboxílico Disolver 2,6-difluoropiridina (5,0 ml, 5,51 mmoles) en THF anhidro (30 ml) y enfriar hasta -40°C. Añadir una solución de fenillitio (1,8 hexanos, 30,6 ml) gota a gota durante 5 minutos. Agitar la reacción púrpura resultante a -40°C durante 30 minutos y llevar hasta temperatura ambiente. Inactivar la reacción con agua y extraer la solución con acetato de etilo varias veces. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre MgSC>4, filtrar y evaporar sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce 2-fluoro-6-fenilpiridina 1,0 g (12%) en forma de un aceite amarillo. Enfriar una solución de LDA (3,46 mmoles) en THF anhidro (6 ml) hasta -78°C. Canular el 2-fluoro-6-fenilpiridina en THF anhidro (6 ml) a la solución de LDA enfriada. Agitar a -78°C durante 30 minutos, después burbujear gas de dióxido de carbono a través de la solución durante 10 minutos. Dejar que la reacción llegue hasta temperatura ambiente y purgar con argón. Extraer la reacción con NaOH 1 M y descartar los compuestos orgánicos. Acidificar la fase acuosa con HCI concentrado y extraer con acetato de etilo. Secar la fase orgánica sobre MgS04, filtrar y evaporar para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (405 mg, 65%). EM (m/e): 216,1 (lvT). Procedimiento J 34 Ácido 3,5-dífluorobifenil-4-carboxílico Combinar 1 -bromo-3,5-difluorobenceno (0,863 mi, 7,50 mmoles) y ácido fenilbórico (1,22 g, 10,00 mmoles) y someter a las condiciones descritas en el procedimiento G para producir 1,3 g de 3,5-difluorobifenilo. Disolver 3,5-difluorobifenilo bruto (1,3 g, 6,83 mmoles) en THF (14 mi) y enfriar hasta -78°C. Preparar LiTMP a partir de la adición de BuLi (1,6 M solución en hexanos, 5,33 mi) a tetrametilpiperidina (1,4 mi, 1,25 equivalentes) a -78°C en THF (14 mi). Canular el LiTMP enfriado en el 3,5-difluorobifenilo enfriado y agitar la reacción a -78°C durante 1 hora. Burbujear gas de dióxido de carbono a través de la solución durante 5 minutos, calentar la reacción hasta temperatura ambiente, verter en 50 mi de NaOH 1 M y extraer con 50 mi de EtOAc. Descartar la fase orgánica. Acidificar la fase acuosa restante con HCI concentrado y extraer dos veces con EtOAc. Secar los compuestos orgánicos sobre MgS04, filtrar y evaporar para proporcionar 1,22 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (77%). EM (m/e): 233,1 (IvT). Procedimiento K Ácido 3.2'.6'-trifluorobifenil-4-carboxílico Combinar 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (3,66 g, 15,75 mmoles), 4,4,5,5,4\4',5\5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolanilo (5,0 g, 19,68 mmoles) y acetato potásico (4,63 9> 47,19 mmoles) en DMSO (40 mi) y purgar la solución con 35 argón. Añadir PdCI2(1 , 1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno)2 (10 % mol, 1,35 g) y purgar la solución con argón otra vez. Calentar la reacción hasta 80°C durante 3 horas y enfriar hasta temperatura ambiente. Lavar la reacción con agua y extraer con acetato de etilo y concentrar. El aceite negro resultante se redisuelve en 1:2 de acetato de etilo:hexanos, filtrar a través de un corto lecho de gel de sílice y concentrar. Se obtiene éster metílico del ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico en forma de un aceite amarillo. Disolver el aceite amarillo resultante en acetona (100 mi) y combinar con Nal04 (10,1 g, 47,25 mmoles), NH4OAc (3,63 g, 47,25 mmoles) y agua (50 mi) a temperatura ambiente. Agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, transferir a un embudo de decantación y extraer con acetato de etilo varias veces. Secar los compuestos orgánicos combinados sobre MgS04, filtrar y concentrar para producir 3,0 g de ácido 3-fluoro-4-carbometoxibencenobórico en forma de un sólido blanquecino. El ácido bórico obtenido anteriormente (800 mg, 4,04 mmoles) y 2,6-difluorobromobenceno (1,17 g, 6,06 mmoles) se acoplan según el procedimiento descrito en el procedimiento G para proporcionar 380 mg del compuesto del título. EM (m/e): 251,1 (M-). Procedimiento I Ácido 6-fenilpir¡daz¡na-3-carboxílico 6-Fenilpiridazin-3-ol (5,0 g, 29,06 mmoles) se disuelve en 36 tolueno (100 mi) y se calienta hasta 90°C. Se añade oxibromuro de fósforo (25 g, 87,19 mmoles) en varias porciones y la reacción se calienta durante 30 minutos. La solución amarilla resultante se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan adicionalmente con agua y NaOH 1 M, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta un sólido amarillo. La recristalización con CHCI3 proporciona 2,17 g de 3-bromo-6-fenil iridazina. 3-Bromo-6-fenilpiridazina (1,0 g, 4,25 mmoles) se combina con DMF (5 mi), MeOH (5 mi), trietilamina (1,18 mi, 8,50 mmoles) y Pd(OAc)2 (76 mg, 0,33 mmoles) y se evacúa la mezcla. Se añade 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno (235 mg, 0,42 mmoles) y la reacción se evacúa otra vez. Se burbujea gas de dióxido de carbono a través de la solución durante 5 minutos, y la reacción se sitúa en 50 psi (345 kPa) de dióxido de carbono. La solución resultante se calienta a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtra y se evapora sobre gel de sílice y se somete a cromatografía en columna ultrarrápida. La hidrólisis usando condiciones indicadas en el procedimiento A proporciona 80 mg del compuesto del título. RMN de 1H (CDCI3): 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,18 - 8,15 (m, 2H), 8,0 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,56 - 7,55 (m, 3H). 37 Procedimiento M Ácido 6-(4-fluorofenil)piridina-3-carboxíl¡co Combinar el éster metílico del ácido 6-bromopiridina-3- carboxílico (1,03 g, 4,78 mmoles), ácido 4-fluorofenilbórico (1,88 g, 13,41 mmoles) y fluoruro de cesio (2,55 g, 16,78 mmoles) en DMF (25 mi) y agua (4 mi) con agitación. Situar la mezcla de reacción heterogénea expuesta al aire en un baño de aceite mantenido a 80°C. Después de 5 minutos de calentamiento, añadir Pd(OAc)2 (150 mg, 0,67 mmoles) de una vez. Después de 17 horas, enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo, y filtrar a través de un corto lecho de celita con acetato de etilo adicional. Lavar los compuestos orgánicos con agua, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida produce éster metílico del ácido 6-(4-fluorofenil)piridina-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Disolver el éster purificado en THF (0,25 M) y añadir un volumen igual de NaOH 1 M. Agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la finalización acidificar la reacción con HCI concentrado y recoger el precipitado blanco mediante filtración. El secado a vacío produce 385 mg (37%) del compuesto del título. EM (m/e): 218,1 (MH + ). El siguiente compuesto se prepara esencialmente como se ha descrito anteriormente. I Acido 6-(tien-2-il)piridina-3-carboxílico EM 205,9 (MT) 38 Procedimiento N Ácido 6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridina-3-carboxíl¡co Combinar el éster metílico del ácido 6-bromopiridina-3-carboxílico (387 mg, 1,79 mmoles), ácido 4-fluoro-2-metilfenilbórico (338 mg, 2,19 mmoles), Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmoles), fluoruro de cesio (27 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de sodio (570 mg, 5,38 mmoles) en DMF (6 mi) y agua (6 mi) con agitación. Purgar la mezcla de reacción con N2, añadir trifenilfosfina (47 mg, 0,18 mmoles) y purgar otra vez con N2. Situar la reacción cerrada herméticamente en un baño de aceite mantenido a 80°C y dejar en agitación durante 17 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y pasar a través de un lecho corto de gel de sílice. Lavar la columna con diclorometano (100 mi) seguido de metanol acuoso (100 mi, 3 metanol/ 1 agua). Reducir las fracciones combinadas a vacío y suspender el sólido residual en agua (10 mi). Filtrar para retirar un sólido negro y acidificar con una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH 4. Se forma un precipitado blanco que se recoge mediante filtración y se seca para proporcionar 306 mg (74%) del compuesto del título. EM (m/e): 231,9 (MH+). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se ha descrito anteriormente. Acido 6-(2,4-difluorofenil)piridina-3- EM 236,0 carboxílico (MH+) 39 Ejemplo 1 - 1 (R)-(6-(1 -((4-Fluorobencil)metilamino etilidenam¡no)-2(R)- hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico Lentamente añadir una solución de 375 g (5,13 moles, 1,12 equivalentes) de N-metilacetamida en THF (1,76 I) a 224 g (5,55 moles, 1,2 equivalentes) de hidruro sódico (60% de dispersión en aceite mineral) en forma de una suspensión en THF (8,75 I). Después de 30 minutos cuando se ha añadido el 25% de la solución, añadir 875 g (4,63 moles, 1 equivalentes) de bromuro de 4-fluorobencilo y el resto de las soluciones de N- metilacetamida y bromuro de 4-fluorobencilo al mismo tiempo durante las siguientes 3 horas. Usar un baño de agua para mantener la temperatura por debajo de 40°C. Agitar la mezcla resultante durante una noche y verter en una mezcla de 20% de 40 NH4CI (2,5 I), agua (6,5 I) y acetato de etilo (9 I). Separar las fases y volver a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (4,5 I, después 2 I). Combinar las fases orgánicas y lavar con agua (4 I) y después salmuera (7 I). Secar la fase orgánica (Na2S04) y retirar el disolvente para producir un residuo. Disolver el residuo en acetonitrilo (7 I) y heptano (1,75 I). Separar las fases y lavar la fase de acetonitrilo otra vez con heptano (1,75 I). Combinar las fases de heptano y volver a extraer con acetinitrilo (0,5 I). Combinar las fases de acetonitrilo y evaporar para producir 0,814 kg de N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida. Disolver N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida (0,500 kg, 2,76 moles) en THF (11,5 I). Añadir pentasulfuro de fósforo (0,737 kg, 1,65 moles, 0,6 equivalentes) y calentar la mezcla a reflujo durante 1 - 2 horas. Después de 5 horas a reflujo, dejar que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente, retirar por filtración los sólidos y lavar con 12,5 I de THF. Combinar el filtrado con un filtrado idéntico de una reacción separada y concentrar hasta 0,978 kg de un residuo. Disolver el residuo y cromatografiar sobre 2,7 kg de gel de sílice usando CH2CI2 para producir 1,01 kg de sólido. Suspender el sólido con cloruro de metileno (1 I) durante 15 - 30 minutos, añadir heptano (5 I), enfriar la mezcla hasta 0 - 5°C y agitar durante 2 horas. Recoger el sólido mediante filtración y secar para producir 0,814 kg de N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida. Añadir 11,5 I de acetonitrilo y 2,52 kg (17,7 moles , 1,5 equivalentes) de yoduro de metilo a 2,30 kg (11,6 moles) de N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida. Calentar la mezcla hasta 35°C durante 21 horas. Reducir el volumen a la mitad en un rotavapor y añadir 14 I de MTBE. Reducir el volumen otra vez a la mitad y añadir otros 14 I de MTBE. Enfriar la suspensión resultante hasta 0°C, recoger el sólido mediante filtración y secar para producir 3,92 kg de yoduro de 1 -metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio en forma de un sólido blanco. Añadir 85 I de NH4OH concentrado y 28 I de agua a 6,20 kg (35,0 moles) de 1 ,2-epoxi-6-nitroindano. Calentar la mezcla a 36°C durante 21 horas y dejar que se enfríe hasta temperatura ambiente. Filtrar la mezcla de reacción sobre un lecho de celita húmeda (10 kg) y enjuagar la torta con agua. Añadir a la torta húmeda 155 I de metanol, 1,3 I de agua, y 5,80 kg (38,1 moles, 1,09 equivalentes) de ácido (S)-(+)-mandélico. Calentar la mezcla durante 2 horas a 55°C y filtrar a través de un cartucho de filtro impregnado con carbono. Reducir el volumen filtrado mediante destilación a vacío hasta aproximadamente 35 I y añadir 130 I de EtOAc. Reducir el volumen mediante destilación a vacío hasta 65 I. Enfriar la mezcla hasta -8°C y agitar durante 8 horas. Filtrar la suspensión y secar el sólido para producir 7,6 kg de un sólido. Suspender este sólido en 30 I de metanol y 0,3 I de agua, y calentar la mezcla a reflujo durante 0,5 horas. Enfriar la mezcla hasta 45°C durante 0,5 horas y agitar durante 12 horas, seguido de enfriamiento hasta 22°C y agitar durante 10 42 horas. Recoger el sólido mediante filtración y secar para producir 2,7 kg de (S)-mandelato de 1 (R)-amino-2(R)-hidrox¡-6-nitroindano. Añadir (S)-mandelato de 1 (R)-amino-2(R)-hidroxi-6-nitroindano (0,64 kg, 1,85 moles) a una mezcla de tolueno (9,6 I) y NaOH 1 N acuoso (4,8 I, 4,8 moles, 2,6 equivalentes). Después de 1 hora, añadir cloruro de 4-bifenilcarbonilo (0,44 kg, 2,0 moles, 1,1 equivalentes) por partes durante 20 - 30 minutos. Después de 22 horas, filtrar los sólidos a vacío y enjuagar secuencialmente con 0,5 I de tolueno, 2 I de agua y 2 I de tolueno. Secar la torta para producir 0,74 kg (R)-(6-nitro-2-hidroxiindano-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Añadir 38,2 I de acetato de etilo a 1,914 kg (R)-(6-nitro-2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico preparada de una manera similar. Agitar la suspensión durante 18 horas, recoger el sólido mediante filtración, secar para producir 1,76 kg de (R)-(6-nitro-2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. Combinar una suspensión de 0,176 kg de 10% de Pd - C (humedecido en 50% en agua) y 1,7 kg de (R)-(6-nitro-2(R)-hidroxiindan-1 -¡l)amida del ácido bifenil-4-carboxílico en 17,5 I de DMF con hidrógeno (50 psi, 345 kPa) Después de 19 h, filtrar la mezcla de reacción, añadir una porción de la solución de DMF (5 I) a agua (10 I) y agitar la suspensión durante 2 horas -repetir dos veces para el tratamiento complementario del 43 volumen entero de la reacción. Filtrar las suspensiones juntas y lavar la torta del filtro resultante con agua (3 x 7 I). Secar la torta del filtro para producir 1,42 kg de (R)-(6-amino-2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Suspender (R)-(6-amino-2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico (0,969 kg, 2,81 moles) en THF (9,7 I) y añadir yoduro de 1 -metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio (0,954 kg, 2,81 moles) y 4-dimetilaminopiridina (34,5 g, 0,281 moles). Agitar la mezcla durante 24 horas y retirar el disolvente a vacío. Disolver la espuma resultante en CH2CI2 (12,5 I) y lavar la fase orgánica con HCI 1 ,0 N (1 x 4 I y 1 x 3 I), NaOH 1,0 M (1 x 2,4 I) y NaCI saturado (1 x 4 I). Separar la fase orgánica, secar (Na2S04), filtrar y retirar el disolvente para producir un sólido. Disolver el sólido en acetonitrilo (9 I) mientras se calienta hasta 35 - 40°C. Después de aproximadamente 30 minutos añadir cristales de siembra, que da como resultado una suspensión blanca, espesa. Enfriar la mezcla hasta -15°C y agitar a esta temperatura durante 1 - 2 horas. Filtrar la suspensión y secar para proporcionar 1,10 kg del compuesto del título en forma de un solvato de acetonitrilo parcial. RMN de 1H (CDCI3): d 7,90 (d, 2, J = 8,6), 7,69 (d, 2, J = 8,6), 7,63 (d, 2, J = 8,2), 7,48 (d, 2, J = 8,2, 7,6), 7,41 (d, 1, J = 7,3), 7,24 (dd, 2, J = 8,5, 5,2), 7,14 (d, 1, J = 7,9), 7,04 (t, 2, J = 8,7), 6,72 - 6,63 (m, 3), 5,31 (t, 1, J = 5,6), 4,84 (s a, 1), 4,64 44 (dd, 2, J = 21,4, 15,6), 4,54 (dd, 1, J = 14,0, 7,9), 3,32 (dd, 1, J = 15,6, 7,9), 3,01 (s, 3), 2,95 (dd, 1, J = 15,7, 8,0), 1,97 (s, 3). EM (m/z): 508,2 (M + 1). Ejemplo 2 - 1 (R)-(6-(1 - ((4 -Fluo roben ciDmet ¡lamino) etilidenamino)-2(R')- hidroxündan-1 -iPamida del ácido bifenil-4-carboxílico Combinar trans-1-amino-2-hidroxi-6-nitroindano (20,2 g, 0,10 moles) y ácido S-mandélico (16,7 g, 0,11 moles, 1,1 equivalentes) en 173 mi de metanol y 3,6 mi de agua. Calentar a reflujo y después añadir 200 mi de acetato de etilo. Sembrar y dejar enfriar hasta 23°C. Después de agitar durante 4 horas a 23°C, enfriar durante 3 horas a -3°C, después filtrar y enjuagar con 40% de metanol y 60% de acetato de etilo fríos para proporcionar un sólido. Secar el sólido en una estufa de vacío a 45°C durante 16 horas para producir una mezcla 59:41 de sales diastereoméricas favoreciendo 1 (R)-amino-2(R)-hidroxi-6-nitroindano. Combinar la mezcla 59:41 de sales diastereoméricas con 35 mi de metanol y 0,32 g de agua. Calentar hasta aproximadamente 64°C, dejar enfriar hasta aproximadamente 45°C, y agitar durante 14 horas y después a 23°C durante 14 45 horas para proporcionar un sólido. Recoger el sólido mediante filtración, enjuagar con metanol y secar en una estufa de vacío a 45°C durante 26 horas para producir 2,64 g de S-mandelato de 1 (R)-amino-2(R)-hidroxi-6-n¡troindano de alta pureza enantiómerica, E AR (m/z): 194,0691. IR (CHCI3) 1347,1074 1 cm- . Combinar S-mandelato de 1 (R)-amino-2(R)-hidroxi-6-nitroindano 40,2 g (116,1 mmoles), 320 mi de agua, 650 mi de acetato de etilo, 26,6 g de di-terc-butildicarbonato (121,9 mmoles, 1,05 equivalentes) y 200 mi adicionales de acetato de etilo. Añadir 120 mi de hidróxido sódico acuoso 1 N (120 mmoles, 1,03 equivalentes) gota a gota. Después de 15 horas, se forma un sólido. Recoger el sólido y enjuagar con agua (3 veces) y acetato de etilo (3 veces). Secar para proporcionar 1 (R)-(í-butoxicarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-nitroindano en forma de un sólido blanco 19,4 g (57%): EM (m/z): 295 (M + 1). [a]D = -111 (c = 1, MeOH). Combinar 1 (R)-(í-butoxicarbonilam¡no)-2(R)-hidrox¡-6-nitroindano 30,5 g (0,11 moles), 800 mi de THF, 800 mi de acetato de etilo y 6,3 g de 5% de paladio sobre carbono. Hidrogenar a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno durante 2 horas. Retirar el catalizador mediante filtración y evaporar el disolvente para proporcionar 29,5 g de 1 (R)-(í-butoxicarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-aminoindano: EM (m/z): 265 (M+ 1): IR (KBr) 1699, 1625, 1535 cm"1. [ct]D =-122 (c = 1, MeOH). 46 A una solución de NaH (6,86 g, 0,172 moles, 60% en aceite mineral, 1,3 equivalentes) en THF (250 mi), añadir gota a gota una solución de N-metilacetamida (11,6 g, 0,159 moles, 1,2 equivalentes) en THF (90 mi). Después de aproximadamente 20 minutos, añadir bromuro de 4-fluorobencilo (25 g, 0,132 moles). Agitar durante aproximadamente 62 horas, después verter sobre agua con hielo (300 mi) y extraer con acetato de etilo (400 mi y 200 mi). Combinar las fases orgánicas y lavar con agua (300 mi), secar sobre Na2S04, filtrar y concentrar hasta un aceite. Disolver el aceite en acetonitrilo y extraer con hexano para retirar el aceite mineral para proporcionar 22,79 g de N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida: p. f. = 48 - 54°C; Rf = 0,45 (4% de MeOH/cloruro de metileno); RMN de 1H (CDCI3) 7,27 - 6,93 (m, 4), 4,5 (d, 2), 2,91 (s, 3), 2,14 (s, 3). Combinar N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida (364,8 g, 2,01 moles) y THF (9 I). Agitar para producir una solución, después añadir pentasulfuro de fósforo (537,7 g, 1,21 moles). Después de 45 minutos, calentar hasta reflujo. Después de 3 horas, dejar enfriar y agitar durante una noche para proporcionar un sólido. Retirar el sólido mediante filtración y enjuagar la torta del filtro con THF (4 I). Evaporar el filtrado para proporcionar un residuo, disolver en cloruro de metileno (500 mi) y pasar sobre una columna corta de gel de sílice 60 (1,2 kg) preacondicionada con heptano. Eluir con 4 I de heptano/cloruro de metileno (1:1) seguido de 100% de cloruro de 47 metileno para producir, después de la recogida y secado, 217,98 g de N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida: p. f. = 99 - 104°C; Rf = 0,42 (cloruro de metileno); R N de 1H (CDCI3) 7,35 - 7,26 (m, 1), 7,14 - 6,96 (m, 3), 5,28 (s, 1,2) y 4,79 (s, 0,8), 3,42 (s, 1,2) y 3,15 (s, 1,8), 2,72 (s, 1,2) y 2,69 (s, 1,8). Nota: se cree que los protones parciales se deben a los rotámeros. Combinar N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida (14,03 g, 0,0711 moles) y cloruro de metileno (140 ml) en nitrógeno y enfriar en un baño de agua con hielo. Añadir gota a gota trifluorometanosulfonato de metilo (9,66 ml, 0,085 moles, 1,2 equivalentes). Después de 15 minutos, retirar el baño de hielo y agitar durante 2 horas. Retirar el disolvente a vacío para obtener 25,89 g (100%) de triflato de 1- metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio. Combinar triflato de 1 -metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio (5 g, 13,8 mmoles), cloruro de metileno (50 ml) y 1 (R)-(í-butoxicarbonilamino)- 2(R)-hidroxi-6-aminoindano (3,65 g, 13,8 mmoles) en nitrógeno. Añadir piridina (0,15 ml). Después de 2,5 horas se formó un sólido. La recogida del sólido fue mediante filtración, enjuagar con una cantidad mínima de cloruro de metileno y secar en una estufa de vacío para proporcionar 6,29 g (79%) de triflato de 1(R)- (f-butoxicarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-(1-metil-N'-(4-fluorobencil)-Nl-metilamidino)indano en forma de un sólido blanco, p. f. = 123 - 132°C. Enfriar ácido trifluoroacético (abreviadamente en inglés TFA, 66 mi) en una baño de hielo y añadir triflato de 1(R)- (f-butoxicarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-(1 -metil-N'-(4-fluorobencil)-N'-metilamid¡no)indano (29,65 g, 0,051 moles) por partes junto con 3 mi de cloruro de metileno. Agitar en el baño de hielo durante 10 minutos y después dejar calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1,5 horas. Repartir la mezcla de reacción entre cloruro de metileno (500 mi) y agua de hielo (500 mi). Añadir hidróxido sódico acuoso 2 (450 mi) y separar las fases. Extraer la fase acuosa con cloruro de metileno (250 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mi). Enfriar la fase orgánica, añadir hidróxido sódico acuoso 1 N (76 mi) y agua (76 mi) y agitar para proporcionar. Al N'-(3-amino-2-hidroxiindan-5-il)-N-(4-fluorobencil)-N-metilacetamidina producida mediante los procedimientos anteriores, añadir cloruro de 4-bifenilcarbonilo (11,05 g, 0,051 moles, 1 equivalente) por partes. Añadir 50 mi adicionales de agua. Después de 2 h, separar las fases, extraer la fase orgánica con agua (300 mi), secar sobre Na2S04, filtrar y evaporar para proporcionar 27,06 del compuesto del título en forma de una espuma blanca. Cristalizar una porción de 10 gramos del compuesto del título con 10 ml/g de acetonitrilo para producir 5,96 g del compuesto del título: p. f. 103 - 111°C. EM (m/z): 508 (M + 1). Suspender el compuesto del título obtenido mediante la recristalización anterior en una mezcla de 45 mi de acetato de 49 etilo y 45 mi de hexano durante 1 6 horas para producir el compuesto del título p. f. 139 - 142°C. Combinar el compuesto del título que tiene un p. f. 1 39 -142°C (1 g) y etanol absoluto (12 mi) . Calentar hasta aproximadamente 50°C hasta q ue se d isuelven los sólidos. Añadir ag ua desionizada (4 , 5 mi) gota a gota seguido de la adición de cristales de siembra del polimorfo que funde aproximadamente a 150 - 1 52°C. Enfriar hasta aproximadamente 23°C d u rante 1 ,5 horas, para proporcionar una suspensión espesa. Enfriar la suspensión en un baño de hielo, filtrar, y secar en una estufa de vacío a 50 - 60°C para producir 0,76 g del compuesto del título: p. f. 150 - 152°C. Como entenderá un técnico en la materia , un nombre alternativo para el compuesto del título es 6-(1 -((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2-h idroxi-1 -bifenilamidoindano. Ejemplo 2 - 2 (R)-(6-(1 -((4-Fluorobenc¡l)metilamino)etil¡denamino)-2(R)- hid roxündan-1 -¡Pamida del ácido bifen il-4-carboxílico 50 Combinar (S)-mandelato de 1 (R)-amino-2(R)-hidroxi-6-nitroindano 50,0 g (0,144 moles) y 750 mi de tolueno. Añadir 375 mi (0,375 moles, 2,6 equivalentes) de hidróxido sódico acuoso 1 N seguido de 470 mi de agua. Agitar durante aproximadamente 22 minutos, después añadir 35,5 g (0,159 moles, 1,1 equivalentes) de cloruro de 4-bifenilcarbonilo por partes durante aproximadamente 6 minutos. Después de 3,5 horas, filtrar la suspensión resultante, enjuagar la torta del filtro con tolueno, secar a vacío a 50°C durante 18 horas para proporcionar 56,1 g de 1 (R)-(4-bifenilcarbonilam¡no)-2(R)-hidroxi-6-nitroindano: IR (KBr, crn"1): 3293, 1640, 1549, 1528, 1345, 1329, 1086, 739; EMAR calculado para C22H18 204: 374,1267, encontrado: 374,1266. Combinar 1 (R)-(4-bifenilcarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-nitroindano 55,7 g, 550 mi de D F y 2,8 g de catalizador de 10% de Pd/C. Hidrogenar a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4,75 horas. Filtrar la mezcla de reacción y diluir el filtrado con 1200 mi de agua para proporcionar una suspensión. Agitar la suspensión durante 30 minutos, filtrar, lavar con agua y secar a vacío a 50°C. Combinar el producto seco y aproximadamente 1 I de agua y suspender durante 30 minutos, filtrar, lavar con agua y secar a vacío a 50°C para producir 45,4 g (90%) de 1(R)-(4-bifenilcarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-aminoindano: IR (KBr, cm"1) 3584, 3364, 3277, 1632, 1543, 1326, 1073, 743; EMAR calculado 51 para C22H20 2O2: 344,4120; encontrado: 344,1525. Combinar N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida (364,8 g, 2,01 moles) y THF (9 I). Agitar para disolver y después añadir pentasulfuro de fósforo (537,7 g, 1,21 moles). Después de 45 minutos, calentar hasta reflujo durante 3 horas, después enfriar y agitar durante una noche para proporcionar un sólido. Recoger el sólido mediante filtración y enjuagar la torta con THF (4 I), evaporar el filtrado a vacío para proporcionar un residuo, disolver el residuo en cloruro de metileno (aproximadamente 500 m') Y pasar sobre una torta de gel de sílice 60 (1,2 kg) preacondicionado con heptano. Eluir con 4 I de heptano/cloruro de metileno (1:1) seguido de 100% de cloruro de metileno para proporcionar 217,98 g de N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida (55%) p. f. = 99 - 104°C; Rf = 0,42 (cloruro de metileno); RMN de 1H (CDCI3) 7,35 - 7,26 (m, 1), 7,14 - 6,96 (m, 3), 5,28 (s, 1,2) y 4,79 (s, 0,8), 3,42 (s, 1,2) y 3,15 (s, 1,8), 2,72 (s, 1,2) y 2,69 (s, 1,8). Nota: los protones parciales se cree que se deben a rotámeros. Añadir yoduro de metilo (10,76, 75,8 mmoles) de una vez a una suspensión de N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida (10 g, 50,6 mmoles) en acetonitrilo (50 mi). Calentar a 35°C durante 46 horas, después enfriar hasta aproximadamente 23°C. Reducir el volumen de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 25 mi mediante evaporación y después añadir metil í-butil éter (50 mi). Reducir otra vez el volumen mediante evaporación hasta 25 mi 52 otra vez y después diluir con otros 50 mi de metil í-butil éter para proporcionar un sólido. Enfriar hasta 0°C, filtrar, enjuagar con 15 mi de metil í-butil éter frío y secar para producir 16,89 g de yoduro de 1 -metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-met¡limonio en forma de un sólido amarillo, p. f. 142 - 150°C. EM (electropulverización): teórico para la porción iminio C11H15FNS: 212 encontrado 212. Combinar 1 (R)-(4-bifen il carbón ¡lamino )-2(R)-h id roxi-6-aminoindano 10,0 g (0,029 moles), 4-dimetilaminopiridina (abreviadamente en inglés DMAP) 0,4 g (0,0032 moles, 0,011 equivalentes), 200 mi de acetona y yoduro de 1 -metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilimonio 10,8 g (96% de eficacia, 0,0305 moles, 1,05 equivalentes). Después de 6 horas, concentrar la mezcla de reacción hasta una espuma. Combinar la espuma y 120 mi de tolueno, agitar a temperatura ambiente durante 19,5 horas, filtrar, secar a vacío a 50°C para proporcionar un residuo, la sal yodhidrato del compuesto del título, caracterizada por la siguiente RMN: RMN de 1H (CDCI3 , 300 Hz): d 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,82 - 7,93 (m, 1H); 6,90 - 7,69 (m, 14H); 4,85 - 5,25 (m, 2H); 4,60 - 4.80 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 2H); 2,60 - 2,75 (m, 1H); 2,10 - 2,35 (m, 4H). Disolver el residuo en 200 mi de cloruro de metileno y extraer con 200 mi de hidróxido sódico acuoso 1,0 M seguido de 200 mi de salmuera. Secar la fase orgánica sobre MgS04l filtrar y evaporar a vacío para producir 15 g del producto del título. 53 Combinar 5,0 g del compuesto obtenido y 200 mi de cloruro de metileno. Añadir 1,00 g de carbón activado DARCO, agitar durante 1 hora y después filtrar a través de un lecho de Hyflo. Evaporar a vacío para proporcionar 4,0 g de un residuo. Disolver el residuo en etanol absoluto (aproximadamente 40 mi) y añadir agua desionizada (12 mi) para proporcionar un sólido. Calentar el sólido suspendido hasta 55°C durante 30 minutos, dejar enfriar hasta temperatura ambiente y agitar. Después de 24 h, filtrar, enjuagar con 10 mi de una mezcla 10:3 de EtOH:agua, secar a vacío para proporcionar 1,5 g del compuesto del título: p. f. 108 - 112°C. Los técnicos en la materia reconocerán que un nombre alternativo para el compuesto del título es 6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2-hidroxi-1 -bifenilamidoindano. Ejemplo 3 - 1 (R)-(6-(1-((4-Fluorobencil)metilamino)etilidenam¡no)-2(R)- hidroxündan-1 -iPamida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico Combinar ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (10 g, 45,7 mmoles), metanol (100 mi), y ácido sulfúrico concentrado (5,0 mi). Calentar hasta reflujo. Después de 16 horas, enfriar hasta 54 temperatura ambiente y evaporar a vacío para producir un sólido blanco. Disolver el sólido en acetato de etilo (aproximadamente 40 mi), extraer con 2 x 80 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y 1 x 80 mi de salmuera, secar sobre MgSC , filtrar y evaporar a vacío para producir 9,32 g (88%) de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 8,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 10,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H); IR (cm-\ KBr): 3010, 2995, 1723, 1603, 1484, 1438, 1406, 1294, 1277, 1095, 885; Anal calculado para C8H6BrF02: C, 41,23; H, 2,60; encontrado: C, 40,97; H, 2,61. Combinar 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (9,3 g, 40,0 mmoles), ácido fenilbórico (9,75 g, 80,0 mmoles) y fluoruro de cesio (32,6 g, 100,1 mmoles), DMF (190 mi) y agua desionizada (50 mi). Calentar hasta 80°C y añadir Pd(OAc)2 (303 g, 4,0 mmoles). Después de 20 minutos, enfriar hasta temperatura ambiente, filtrar a través de HyFlo con la ayuda de 100 mi de acetato de etilo, extraer el filtrado con 2 x 100 mi de 5% de cloruro de litio acuoso, 2 x 50 mi de hidróxido sódico acuoso 1,0 M y 2 x 100 mi de salmuera. Separar la fase orgánica, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar a vacío para producir 8,85 g (96%) de 3-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8,01 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 3,96 (s, 3H); IR (cm*1, KBr): 3033, 2954, 1721, 1622, 1437, 1409, 1298, 1289, 1266, 1097; Anal calculado para C 4HnF02: C 73,03, H 4,82; encontrado: C 73,06, H 4,86. Combinar 3-fluorobifenil-4-carbox¡lato de metilo (8,18 g, 35,5 mmoles), THF (225 mi) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (225 mi). Calentar a 50°C durante 8 horas. Enfriar hasta temperatura ambiente, añadir ácido clorhídrico acuoso 1,0 M (300 mi) y extraer con 2 x 200 mi de acetato de etilo. Separar la fase orgánica, secar sobre MgS04, filtrar y evaporar a vacío para producir 7,12 g (93%) de ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. RMN de H (d6-DMSO, 300 MHz) 13,22 (s a, 1H), 7,93 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 7,60 - 7,66 (m, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 3H); IR (crn"1, KBr): 3035, 2666, 2575, 1699, 1621, 1563, 1408, 1298, 1265, 1193, 904; Anal calculado para C 3H9F02: C 72,22, H 4,20; encontrado: C 72,18, H 4,35. Combinar ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico 10,46 g (0,048 moles), 432 mi de cloruro de metileno, 7 gotas de dimetilformamida y 5,44 mi (0,062 moles, 1,3 equivalentes) de cloruro de oxalilo. Después de 2 horas, evaporar el disolvente para producir cloruro de 3-fluorobifenil-4-carbon¡lo en forma de un sólido. Combinar triflato de 1 -metiltio-1 -metil-N-(4-fluorobencil)-N-metiiimonio 20,96 g (0,58 moles), 53 mi de piridina y 1(R)-(t-butoxicarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-aminoindano 15,33 g (0,58 moles, 1 equivalente). Después de 4,2 horas, evaporar mediante 56 rotavapor para retirar la mayoría de la piridina, añadir acetato de etilo y retirar mediante rotavapor para proporcionar un residuo. Almacenar el residuo durante una noche a 0°C, añadir acetato de etilo (400 mi), y extraer con 200 mi de hidróxido sódico acuoso 1 N seguido de 200 mi de agua. Secar la fase orgánica sobre Na2S04, filtrar y evaporar a vacío para proporcionar un residuo. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3 - 10% de metanol en cloruro de metileno para producir 18,85 g (76%) de 1(R)-(f-butoxicarbonilamino)-2(R)- hidroxi-6-(1 -metil-N'-(4-fluorobencil)-N'-metilam¡dino)indano: EM m/z 428 (M + 1), p. f. 123 - 132°C. Combinar 1 (R)-(r-butoxicarbonilamino)-2(R)-hidroxi-6-(1 -metil-N'-(4-fluorobencil)-N'-metilamidino)indano 18,86 g (0,044 moles) y 110 mi de ácido trifluoroacético en un baño de hielo. Cuando la adición se ha completado retirar el baño de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h. Evaporar la mezcla de reacción mediante rotavapor para producir un residuo. Disolver el residuo en 100 mi de cloruro de metileno y enfriar en un baño de hielo hasta aproximadamente 13°C, añadir hidróxido sódico acuoso 1 N (272 mi), seguido de cloruro de 3-fluorobifenil-4-carbonilo 11,26 g (0,048 moles, 1,1 equivalente) disuelto en 120 mi de cloruro de metileno. Añadir 30 mi adicionales de hidróxido sódico acuoso 1 N y agitar a aproximadamente 10°C durante 40 minutos. Repartir la mezcla de reacción entre agua y cloruro de metileno. Separar las fases 57 y extraer la fase orgánica con agua, secar y concentrar con rotavapor para producir 20,67 g de residuo. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3 -10% de metanol en cloruro de metileno, seguido de una segunda cromatografía sobre gel de sílice usando un Prep 2000 eluyendo con un gradiente de 3 - 10% de metanol en cloruro de metileno, para proporcionar 11,34 g (49%) del compuesto del título: EM m/z = 526 (M + 1). Como entenderán los técnicos en la materia, un nombre alternativo para el compuesto del título es 6-(1-((4-fluorobenciI)metilamino)etilidenamino)-2-hid rox¡-1 -(2-fluorobifenilamido)indano. Ejemplo 4 - 1 (R)-(6-(1-((4-Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(F -hidroxiindan-1 -¡Pamida del ácido 2',6'-diclorobifenil-4-carboxílico Añadir DMF (1,6 mi) a una mezcla de resina de N-ciclohexilcarbodiimida-N-metilpoliestireno (Novobiochem, 2,0 mmoles/g) (150 mg, 0,30 mmoles) y ácido 2',6'-d¡clorobifenil-4-carboxílico (14 mg, 0,05 mmoles) seguido de una solución de N-hidroxisuccinimida (2,3 mg, 0,02 mmoles) en DMF (0,2 mi) y después una solución de N'-(3-amino-2-hidroxiindan-5-il)-N-(4- fluorobenc¡l)-N-m8tilacetam¡dina (6,6 mg, 0,2 mmoles) en DMF (0,2 mi). Agitar la mezcla durante 16 horas, después añadir resina trisamina de poliestireno (Argonaut Technologies, 3,7 mmoles/g) (100 mg, 0,37 mmoles) y agitar durante 24 horas adicionales. Filtrar la mezcla para conseguir una solución 0,01 M del compuesto del título. EM (m/e): 577 (M+). Los ejemplos 4 - 2 a 4 - 37 se preparan esencialmente como el ejemplo 4 - 1. 59 60 N° de Nombre del compuesto EM ejempl (m/e) o (2- metilfenil)pir¡dina-3- carboxílico 4 - 11 (R)-(6-(1-((4- 544 Fluorobencil)metilam¡no)et¡lidenam¡no)- (M + ) 2(R)-hidroxündan-1 -M)amida del ácido 3', 4'- difluorobifenil-4- carboxílico 4 - 12 (R)-(6-(1-((4- 536 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 3', 5'- dimetilbifenil-4- carboxílico 4 - 13 (R)-(6-(1-((4- 514 Fluo roben cil)met¡lamino)eti lid en amino)- (M+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- ciclohexilfenil- 1 -carboxílico 4 - 14 (R)-(6-(1-((4- 533 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3'- cianobifenil-4- carboxílico 4 - 15 (R)-(6-(1-((4- 544 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3', 5'- difluorobifenil-4-carboxílico 4 - 16 (R)-(6-(1-((4- 526 61 62 N° de Nombre del compuesto EM ejempl (m/e) o trifluorometilfen -carboxílico 4 - 22 (R)-(6-(1-((4- 446 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- metilfenil-1 - carboxílico 4 - 23 (R)-(6-(1-((4- 576 FIuorobencil)metilamino)etil¡denamino)- (M+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 3', 5'- diclorobifenil- 4-carboxílico 4 - 24 (R)-(6-(1-((4- 550 Fl uo roben cil)meti la mino )eti lid ena mi no)- (M+) 2(R)-hidroxiindan- -il)amida del ácido 2 ',4', 6'- trimetilbifenil-4-carboxílico 4 - - 25 (R)-(6-(1-((4- 541 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 6- (4-fluoro-2- metilfenil)piridina- 3- carboxílico 4 - 26 (R)-(6-(1-((4- 545 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- ( + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 5- (2,4- difluorofenil)piridina-2-carboxílico 63 N° de Nombre del compuesto EM ejempl (m/e) 0 4 - 27 (R)-(6-(1-((4- 594 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M+) 2(R)-hidroxiindan-1-il)am¡da del ácido 2'- fluoro-4'- trifluorometilbifenil-4-carboxílico 4 - 28 (R)-(6-(1-((4- 597 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- (pirrol-1 - il)fenil- 1 -carboxílico 4 - 29 (R)-(6-(1-((4- 447 Fl uo roben cil)metilam ino)eti lid enamino)- (M+) 2(R)-hidroxündan-1 -il)amida del ácido 6- metilpiridina-3- carboxílico 4 - 30 (R)-(6-(1-((4- 457 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- cianofenil-1 - carboxílico 4 - 31 (R)-(6-(1-((4- 562 Fluo roben cil)met ilamino)etilidenamino)- (M+) 2(R)-hidroxündan-1-M)amida del ácido 3, 2' ,6'- trifluorobifenil-4-carboxílico 4 - 32 (R)-(6-(1-((4- 541 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 64 Ejemplo 5 - 1 (R)-(6-(1 - ((4-Fluorobencinmetilamino)etilidenamino)-2f R)- 65 hídroxündan-1 - ¡Pamida del ácido 6-cianopiridina-3-carboxílico Disolver cantidades equimolares de N'-(3-amino-2-hidroxiindan-5-il)- N-(4-fluorobenc¡l)-N-metilacetamidina (229 mg, 0,70 mmoles) y 6-ciano-3-carboxipir¡dina (0,70 mmoles, 103 mg) en DMF anhidra (4,0 mi). Añadir trietilamina (0,487 mi, 3,50 mmoles), seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris-dimetilaminofosfonio (296 mg, 0,70 mmoles). Dejar la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Diluir la reacción con agua (100 mi) y extraer con EtOAc (3 x 50 mi). Secar las fases orgánicas combinadas sobre MgSC , filtrar y concentrar. Disolver el producto de reacción bruto en THF (5,0 mi). Añadir resina de hidróxido (resina BIO - RAD AG 1 - X8), malla 20 - 50 - lavada con agua), NaOH 1 M, MeOH, éter y secar a vacío hasta que la solución sea básica y agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrar la reacción, lavar con THF adicional, evaporar sobre gel de sílice y purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/Hexanos para proporcionar 253 mg (79%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 458 (M+).
Los ejemplos 5 - 2 a 5 - 8 se preparan esencialmente 66 como el ejemplo N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl o 5 - 2 (R)-(6-(1-((4- 544,2 Fluo robencil)met ¡lamino) etilidenamino)- (M+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 3,5- difluorobifenil-4-carboxílico 5 - 3 (R)-(6-(1-((4- 514,1 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- (tien-3-il)fenil- 1 -carboxílico 5 -4 (R)-(6-(1-((4- 501 ,1 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 6- tr ifl uorom et i Ipir id in a -3 -carboxílico 5 - 5 (R)-(6-(1-((4- 594,1 Fluorobencil)metilamino)etilidenam¡no)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 3- fluoro-2'- trifluorometilbifenil-4- carboxílico 5 - 6 (R)-(6-(1-((4- 518,4 Fluorobencil)metilamino)et¡lidenamino)- (M÷) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 2- 67 Ejemplo 6 - 1 (RM6-(1-((4-Fluorobenci0met¡lamino)etilidenamino)-2(R)- hidroxiindan-1 - ¡Pamida del ácido 6-(2-clorofenil)piridina-3- carboxílico Disolver N'-(3(R)-am¡no-2(R)-hidroxiindan-5-il)-N-(4- fluorobencil)-N-met¡lacetamidina (42 mg, 0,13 mmoles) y ácido 68 6-(2-clorofenil)piridina-3-carboxílico (103 mg, 0,70 mmoles) en DMF anhidra (2,5 mi). Añadir trietilamina (0,178 mi) seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris-dimetilaminofosfonio (54 mg, 0,13 mmoles). Dejar la reacción en agitación a temperatura ambiente hasta la finalización. Diluir la reacción con agua (100 mi) y extraer con EtOAc. Secar las fases orgánicas combinadas sobre MgS04, filtrar y concentrar. Purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida con mezclas de CHCI3/MeOH para producir 276 mg (35,7 %) del compuesto del título sólido aislado. EM (m/e): 543,0 (M+).
Los ejemplos 6 - 2 a 6 - 4 se preparan esencialmente como el ejemplo 6 - 1.
N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl o 6 - 2 (R)-(6-(1-((4- 545,1 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (M+) 2(R)-hidroxiindan- -il)amida del ácido 6- (2,4- difluorofenil)p¡ridina-3-carboxílico 6 - 3 (R)-(6-(1-((4- 558,0 Fluo roben cil)met ¡lamino) etilidenamino)- (M + ) 2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 4- yodofenil-1- carboxílico 69 Ejemplo 7 - 1 (R)-(6-M-i(4-Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)- hidroxiindan-1 - iPamida del ácido 4-(pí rid in-3-infenil- 1 - carboxílico Combinar (R)-(6-(1 -((4- Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)- hidroxiindan-1 - il)amida del ácido 4-yodofenil-1 -carboxílico (0,131 g, 0,235 mmoles), 2-(tributilestannil)piridina (0,129 g, 0,352 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,406 g, 0,352 mmoles) en dioxano a 80°C. Calentar con agitación hasta la finalización. Retirar el disolvente mediante evaporación. Diluir el residuo con acetato de etilo y agitar con un volumen igual de fluoruro 70 potásico saturado durante 3 horas. Filtrar la solución a través de una almohadilla de celita. Separar la fase orgánica de la fase acuosa y secar sobre sulfato de magnesio. Retirar el disolvente orgánico mediante evaporación y purificar mediante cromatografía ultrarrápida con diclorometano y metanol para producir 0,035 g (30%) del compuesto del título en forma de un material sólido. E (m/e): 509,2 ( +). Ejemplo 8 - 1 (R)-(6-(1 -((4-Fluorobenc¡l)met¡lamino)etilidenam¡no)-2(R)-hidroxiindan-1 - ¡Damida del ácido 2',4',6'-trifluorob¡fenil-4-carboxílico Combinar el ácido 2',4',6'-trifluorobifenil-4-carboxílico (66 mg, 0,26 mmoles), EDC (53 mg, 0,28 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (0,33 mg, 0,28 mmoles) en diclorometano y agitar hasta la finalización. Lavar la solución con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El residuo se combina con N'-(3(R)-am ino-2(R)-hidroxi inda n-5-il)-N-(4-fl uo roben cil)-N-metilacetamidina (42 mg, 0,13 mmoles) en diclorometano y se 71 agita hasta la finalización de la reacción. El disolvente se retira mediante evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida con diclorometano y metanol para producir 37 mg del compuesto del título. EM (m/e): 562,0 (M+). Ejemplo 9 - 1 (R)-(6-(1 -((4-Fluorobencil)metMamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1 - ¡Pamida del ácido 3,4'-difluorobifenil-4-carboxílico Agitar una mezcla del ácido 3,4'-difluorobifenil-4-carboxílico (160 mg, 0,684 mmoles), N-hidroxisuccinimida (79 mg, 0,684 mmoles) y DCC (141 mg, 0,684 mmoles) en 15 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. Combinar el éster íerc-butílico del ácido (6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxi¡ndan-1 -il)carbámico (256 mg, 0,62 mmoles) con TFA (2 mi) a 0°C y agitar durante 2 horas. Evaporar el TFA a presión reducida. Disolver el residuo en cloruro de metileno y evaporar hasta sequedad - repetir este procedimiento tres veces. Añadir 5 mi de cloruro de metileno y 1 mi de trietilamina. Añadir esta solución resultante a la mezcla anterior y agitar a temperatura 72 ambiente durante 12 horas. Verter la mezcla en cloruro de metileno, lavar con agua, secar sobre Na2S04, y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 199 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (55% de rendimiento). RMN de 1H (CDCI3) d 8,21 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,58 (2 H, dd, J = 8,8 y 4,8 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 7,26 - 7,23 (2 H, m), 7,19 - 7,12 (3 H, m), 7,04 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 6,68 (1 H, s), 6,66 (1 H, s), 5,32 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 4,82 - 4,72 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 4,56 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,32 (1 H, dd, J = 15,6 y 8,0 Hz), 3,00 (3 H, s), 2,96 (1 H, dd, J = 15,2 y 8,4 Hz), 1,96 (3 H, s), EM 544 (MH + ).
Los ejemplos 9 - 2 a 9 - 6 se preparan esencialmente como el ejemplo 9 - 1.
N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl 0 9 - 2 (R)-(6-(1-((4- 526 (MHT) Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- 2(R)-hidroxiindan-1 -il)am¡da del ácido 4'- fluorobifenil-4-carboxílico 73 Ejemplo 10 - 1 (R)-(6-(1-((Furan-2-ilmetil)metilam¡no)et¡lidenamino)-2(RV hidroxiindan-1 - iDamida del ácido 4-bromofenil-1 -carboxílíco 74 A una mezcla de tioacetamida (10,04 g, 133,64 mmoles) y K2C03 (45,80 g, 331,38 mmoles) en 100 mi de THF a 0°C añadir cloruro de ftaloílo (28,49 g, 140,32 mmoles) gota a gota. Elevar la temperatura de reacción hasta 25°C después de 2 horas y dejarla en agitación durante 2 horas adicionales antes de enfriar la mezcla de reacción hasta 0°C otra vez. Inactivar la reacción añadiendo 125 mi de agua con hielo gota a gota. Extraer la mezcla de reacción con EtOAc (2 x). Secar la fase orgánica con MgS04 y retirar el disolvente a vacío para producir 3,7 g de N-tioacetilisoindol-1 ,3-diona en forma de un sólido bruto rojizo. Disolver N-metilfurfurilamina (117,2 mg, 1,05 mmoles) en 20 mi de Et20 a 25 °C. A esto añadir N-tioacetilisoindol-1 ,3-diona (294,4 mg, 1,43 mmoles) y dejar en agitación durante 24 horas. Añadir MeOTf (181,7 mg, 1,11 mmoles) a la mezcla de reacción y dejar en agitación durante 23 horas adicionales. Decantar el Et20 del aceite y triturar el aceite con Et20, repetir esto tres veces. Retirar cualquier exceso de Et20 del residuo del aceite a vacío para obtener 320,4 mg de tioimidato bruto en forma de un aceite. Disolver este producto bruto (161,1 mg, 0,483 mmoles) en 10 mi de piridina y añadir N-(6-amino-2-hidroxiindan-1 -il)-4-bromobenzamida (107,5 mg, 0,310 mmoles). Dejar la reacción en agitación a 25°C durante 22 horas. Retirar 75 el disolvente a vacío y repartir el residuo entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. Secar la fase orgánica con MgS0 . Filtrar y retirar el disolvente a vacío para proporcionar 146,2 mg de producto bruto. Purificar mediante cromatografía de Biotage (1% de MeOH/EtOAc) para producir 63,6 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (43%). EM (m/e): 483 (M + 1). Ejemplo 11 - 1 (R)-(6-(1 -((4-Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1 - ¡Oamida del ácido 4-bromofenil-1 -carboxílico Etapa a) Combinar el éster íerc-butílico del ácido (6-amino-2-hidroxiindan-1 -il)carbámico (3,7 g, 14,0 mmoles) con 10 mi de TFA a 0°C. Agitar la mezcla durante 1 hora y evaporar hasta sequedad. Añadir al residuo 6,5 mi de trietilamina y 30 mi de cloruro de metileno. Combinar esta mezcla lentamente con una solución de éster benzotriazol-1 -ílico del ácido 4-bromobenzoico en 15 mi de cloruro de metileno a 0°C. Agitar la mezcla de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Filtrar para proporcionar 3,4 g (70% de rendimiento) de N-(6-amino-2-hidroxündan-1 -il)-4-bromobenzamida en forma de un sólido blanco. EM 348 (MH + ). 76 Etapa b) Añadir cloruro de acetilo (9,28 g, 118 mmoles) a una mezcla de trietilamina (16,0 g, 158 mmoles) y 4- fluorobencilamina (9,90 g, 78,8 mmoles) en 200 ml de acetato de etilo a 0°C y agitar durante 12 horas. Añadir 100 ml de agua a la 5 mezcla. Extraer la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con salmuera, después secar sobre Na2S04 anhidro. Retirar el disolvente a presión reducida para proporcionar N-(4-fluorobencil)acetamida (13,5 gm) con 100% de rendimiento en forma de un aceite amarillo.
•JO Añadir NaH (6,5 g, 162 mmoles) a N-(4-fluorobencil)acetamida (13,5 g, 80,8 mmoles) en 200 ml de tetrahidrofurano a 0°C y agitar durante 4 horas. Después añadir yoduro de metilo (22,9 g, 161,6 mmoles) a la mezcla anterior y agitar durante 12 horas. Verter la mezcla en 200 ml de agua. Extraer la fase acuosa con 15 cloruro de metileno (3 x 200 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con salmuera, después secar sobre Na2S04 anhidro. Retirar el disolvente a presión reducida. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetona en hexanos, 50% de acetona en hexanos) para 0 proporcionar N-(4-fluorobencil)-N-metilacetamida (9,1 gm) con 64% de rendimiento en forma de un aceite amarillo. Añadir reactivo de Lawesson (20,3 g, 50,3 mmoles) a N-(4- fluorobencil)-N-metilacetamida (9,1 g, 50,3 mmoles) en 200 ml de tolueno y calentar hasta 100°C durante tres horas. Retirar el 5 disolvente a presión reducida. Purificar el residuo con una cromatografía en columna (gel de sílice, 2% de cloruro de metileno en hexanos, 100% de cloruro de metileno) para proporcionar N-(4-fluorobencil)-N-metiltioacetamida (5,6 g) 56,5% en forma de un sólido amarillo: EM 198 (MH+). Etapa c) Añadir reactivo de Lawesson (1,8 g, 3,6 mmoles) a N-(4-fluorobencil)acetamida (0,9 g, 5,4 mmoles) en 50 mi de tolueno y calentar hasta 80°C durante 12 horas. Retirar el disolvente a presión reducida. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetona : hexano = 20 : 80) para proporcionar una mezcla. Lavar con éter y descartar las impurezas sólidas insolubles mediante filtración. Retirar el disolvente a presión reducida para proporcionar N-(4-fluorobencil)tioacetamida (0,7 gm) con 71% en forma de un sólido amarillo: EM 184 (MH + ). Etapa d) Añadir trifluorometanosulfonato de metilo (0,190 g, 1,16 mmoles) a una solución de N-(3-fluorobencil)tioacetamida (0,106 g, 0,580 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 30 minutos y retirar el disolvente a presión reducida. Disolver el residuo en 5 mi de piridina. Después añadir la sal ácido trifluoroacético de N-(6-amino-2-hidroxiindan-1 -il)-4-bromobenzamida a la solución. Agitar durante tres horas. Retirar la piridina a presión reducida. Purificar el residuo con cromatografía en columna (gel de sílice/hexanos:acetona = 7:3, 1:1) para proporcionar 40 mg del compuesto del título con 14% 78 de rendimiento en forma de un sólido blanco: EM 496 (MH+).
Los ejemplos 11 - 2 a 11 - 17 se preparan esencialmente como el ejemplo 11 - 1.
N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl o 11 - 2 (R)-(6-(1-((3- 496 Fluorobencil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil-1 -carboxílico 11 - 3 (R)-(6-(1-((1 ,3-Benzod¡oxol-5- 522 ilmetiI)amino)etil¡denamino)-2(R)- (MH + ) hidroxiindan-1 - il)amida del ácido 4- bromofenil-1 -carboxílico 11 - 4 (R)-(6-(1-((4- 508 etoxibencil)amino)etilidenamino)-2(R)- (MH+) hidroxiindan-1 -iljamida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 11 - 5 (R)-(6-(1-((3- 508 Metoxibencil)amino)etilidenamino)-2(R)- (MH+) hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 79 N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl 0 11 - 6 (R)-(6-(1-((2- 508 Metoxibencil)amino)etilidenamino)-2(R)- (MH + ) hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 11 - 7 (R)-(6-(1-((4- 510 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (MH+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil- 1 -carboxílico 11 - 8 (R)-(6-(1-((2-(4- 510 Fluorofenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxündan-1 -il)amida del ácido 4- b ro mofen il-1 -carboxílico 1 - 9 (R)-(6-(1-((2-(2- 510 Fluorofenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromof en ¡1-1 -carboxílico 1 (R)-(6-(1-((2-(4- EM 522 10 Metoxifenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 11 (R)-(6-(1-((2-(3- 510 11 Fluorofenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 80 N° de Nombre del compuesto EM (m/e) e j e m p I 0 2(R)-hidroxiindan-1 -il)am¡da del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 11 (R)-(6-(1-((2-(2- 522 12 Metoxifenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 11 (R)-(6-(1-((2-(3- 522 13 Metoxifenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 11 (R)-(6-(1-((2-(2,3- 522 14 Dimetoxifenil)etiI)amino)etilidenamino)- (MH+) 2(R)- hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 4-bromofenil-1 - carboxílico 11 (R)-(6-(1-((2-(1,3-Benzodioxol-5- 536 15 ¡l)etil)amino)etilidenam¡no)-2(R)- ( H+) hidroxiindan-1 - il)amida del ácido 4- bromofenil-1 -carboxílico 11 (R)-(6-(1-((2-(4- 524 16 Fluorofenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 4- bromofenil-1 - carboxílico 81 Ejemplo 12 - 1 (RM6-(1 (4-Fluorobencihmetilamtno)etilidenamino)-2(R hidroxiindan-1 - ¡Damida del ácido bifenil-4-carboxílico Combinar éster íerc-butílico del ácido (6-amino-2- hidroxiindan-1 -il)carbámico (1,5 g, 5,68 mmoles) con 5 mi de TFA a 0°C. Agitar la mezcla durante 1 hora y después evaporar hasta sequedad. Añadir 3,0 mi de trietilamina y 30 mi de cloruro de metileno al residuo. A esta mezcla, añadir una solución de éster 2,5-dioxopirrolidin-1 -ílico del ácido bifenil-4-carboxílico (1,76 g, 5,96 mmoles) en 15 mi de cloruro de metileno. Agitar la mezcla resultante durante 12 horas. Evaporar el disolvente y purificar el residuo mediante una cromatografía en columna (gel de sílice/MeOH:CH2CI2 = 9:1) para proporcionar 1,88 g (96% de rendimiento) (6-amino-2-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico; EM 345 (MH+). Añadir trifluorometanosulfonato de metilo (0,290 g, 1,76 mmoles) a una solución de N-(4-fluorobencil)tioacetamida (0,2 82 gm, 1,0 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 30 minutos y retirar el disolvente a presión reducida. Disolver el residuo en 5 mi de piridina. Después añadir (6-amino-2-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico a la solución. Agitar durante 12 horas. Retirar la piridina a presión reducida. Purificar el residuo con cromatografía en columna (gel de sílice/hexanos:acetona = 7:3, 1:1) para proporcionar 78 mg del compuesto del título con 35% de rendimiento en forma de un sólido blanco: RMN de H (DMSO-d6) d 8,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,50 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,37 (1H, s), 5,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,59 (2H, s), 4,45 (1H, c, J= 6,0 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 14,8, 7,2 Hz), 2,90 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 14,8, 7,2 Hz), 1,88 (3H, s); EM 508 ( H + ).
Los ejemplos 12 - 2 a 12 - 7 se preparan esencialmente como el ejemplo 12 - 1.
N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl 0 12 - 2 (R)-(6-(1-((3- 520 83 N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl o Metoxibencil)metilamino)etilidenamino)- ( HT) 2(R)-hidroxiindan-1-M)amida del ácido bifenil-4- carboxílico 12 - 3 (R)-(6-(1-((3,4- 526 Difluorobencil)metilamino)etil¡denamino)- (MH+) 2(R)- hidroxiindan-1 -il)am¡da del ácido bifenil-4- carboxílico 12 - 4 (R)-(6-(1-((2-(4- 508 Fluorofenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH+) 2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4- carboxílico 12 - 5 (R)-(6-(1-((2-(2- 520 Metoxifenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH+) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4- carboxílico 12 - 6 (R)-(6-(1-((2-(2- 508 Fluorofenil)etil)amino)etilidenamino)- (MH + ) 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4- carboxílico 12 - 7 (R)-(6-(1-((2-(4- 522 Fluorofenil)etil)metilamino)etilidenamino) (MH+) -2(R)- hidroxiindan-1 -il)amida del ácido 84 Ejemplo 13 - 1 (R -(7-(1 -((4-Fluorobencil)met¡lamino)etilidenamino)-2(R)- hidroxi-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - ¡Hamida del ácido bifenil-4- carboxílico Agitar una mezcla de 1-amino-7-nitro-1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol (500 mg, 2,40 mmoles) y NaOH 1 N (4,8 ml, 4,8 mmoles) en una mezcla de 50 ml de tolueno y 50 ml de agua durante 30 minutos. Añadir cloruro de bifenil-4-carbonilo (570 mg, 2,64 mmoles) lentamente y agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente. Retirar el sólido mediante filtración y lavar con tolueno. Evaporar el disolvente a presión reducida. Se obtiene (2-hidroxi-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico con 54% de rendimiento en forma de un sólido blanco: RMN de H (DMSO-d6) d 8,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,11 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,95 - 4,01 (1H, m), 2,87 - 3,07 (2H, m), 2,08 -2,15 (1H, m), 1,81 - 1,94 (1H, m); EM 389 (MH + ). El compuesto anterior (0,25 g, 0,64 mmoles) se reduce en 10 mi de D F con 48 mg de 10% de Pd - C a temperatura ambiente a 60 psi (414 kPa) durante una noche para formar (7-amino-2-hidroxi- , 2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico, obtenida con 96% de rendimiento en forma de un aceite amarillo. EM 359 (MH + ). Añadir trifluorometanosulfonato de metilo (0,150 g, 0,915 mmoles) a una solución de ?-4-fluorobencil-N-metiltioacetamida (0,145 g, 0,736 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 30 minutos y retirar el disolvente a presión reducida. Después añadir (7-amino-2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico (0,22 g, 0,61 mmoles) seguido de 5 mi de piridina. Agitar la mezcla de reacción durante 12 horas. Después de evaporar la piridina, purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 10 mg del compuesto del título con 2,6% de rendimiento en forma de un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,39 86 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 6,0, 8,8 Hz), 6,98 - 7,05 (3H, m), 6,72 (1H, s), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,60 (2H, s), 3,98 - 4,04 (2H, m), 3,41 (1 H, t, J= 6,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,15 - 2,21 (2H, m), 1,87 - 1,95 (1H, m), 1,92 (3H, s), 1,60 -1,64 (1H, m); EM 522 (MH+). Ejemplo 14 - 1 (R)-(6-(1 -((3,4-DifluorobencM)metilamino)etilidenamino)- 2(R)- hidroxündan-1 - iPamida del ácido 3-fluorobifenil-4- carboxílico Comenzando con 3,4-difluorobencilamina, la N-(3,4-difluorobencil)-N-metiltioacetamida se prepara esencialmente como en la etapa b, ejemplo 1 - 1 , y se obtiene con 66% de rendimiento en forma de un sólido amarillo: EM 216 (MH+). Añadir trifluorometanosulfonato de metilo (0,750 g, 3,49 mmoles) a una solución de N-(3,4-difluorobencil)-N-metiltioacetamida (0,145 g, 0,736 mmoles) en 10 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 30 minutos y retirar el disolvente a presión reducida. Después añadir el éster íerc-butílico del ácido (6-amino-2-hidroxiindan-1 -il)carbámico (0,78 g, 2,97 mmoles) seguido de 5 mi de piridina. La mezcla resultante se agita durante 12 horas. Después se evapora la piridina, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 0,98 g del éster ferc-butílico del ácido (6-(1-((3,4-difluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2-hidroxiindan-1 -il)carbámico en forma de un sólido blanco: EM 446 (MH+). Añadir 5 mi de ácido trifluoroacético al éster íerc-butílico del ácido (R)-(6-(1 -((3,4-difluorobenc¡l)metilamino)etil¡denamino)-2(R)-hidroxiindan-1 -il)carbámico (180 mg, 4,04 mmoles) y agitar durante 30 minutos. Retirar el disolvente a presión reducida. Disolver el residuo en 15 mi de CH2CI2. Después añadir éster 2,5-dioxopirrolidin-1 -ílico del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico (150 mg, 4,79 mmoles) y trietilamina (0,6 mi, 4,0 mmoles) a la solución y agitar durante 12 horas. Verter la mezcla en cloruro de metileno, lavar con agua, secar con Na2S04 y después concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco con 16% de rendimiento: RMN de 1H (CD3OD) d 7,88 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,7 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (2H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,47 - 7,55 (3H, m), 7,43 - 7,47 (1H, m), 7,21 - 7,32 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 - 7,14 (1H, m), 6,71 (2H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 5,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,69 (2H, s), 4,54 (1H, c, J = 7,2 Hz), 4,54 (1H, c, J 88 = 6,4 Hz), 3,29 (1H, c, J = 7,2 Hz), 3,07 (3H, s), 2,88 (1H, c, J = 7,8 Hz), 1,99 (3H, s); EM 544 (MH+) Ejemplo 15 - 1 (R)-(6-M -((4-Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-indan- 1-¡l)am¡da del ácido 2'-trifluorometilbifen¡l-4-carboxíl¡co Combinar 1 -aminoindano (1,0 g, 8,1 mmoles) con 6,6 mi de HNO3 fumante a -10°C. Agitar la mezcla resultante durante 30 minutos, verter en hielo y después agitar durante 30 minutos. Recoger el sólido, lavar con agua y secar para producir 0,614 g (42%) de producto. Mezclar con di-ferc-butildicarbonato (0,929 g, 4,26 mmoles) en THF. Combinar la mezcla con solución acuosa saturada de K2CO3 para ajustar a pH 11. Agitar durante 8 horas, verter en CH2CI2, lavar con agua, secar y concentrar. Disolver el residuo en una mezcla 1:1 de éter y hexano, después mantener a -10°C durante una noche. Recoger el sólido y secar para proporcionar 0,57 g (59%) del éster íerc-butílico del ácido (6-nitroindan-1-il)carbámico. RMN de H (CDCI3 ) d 8,16 (1 H, s a), 8,11 (1 H, dd, J = 8,4 y 2,0 Hz), 7,34 (1 H, d , J = 8,4 Hz), 5,25 (1 H, c, J = 8,8 Hz), 4,78 (1 H, d a, J = 6,4 Hz), 3,08 - 2,00 (1 H, m), 2,96 - 2,78 (1 H, m), 2,72 - 2,62 (1 H, m), 1,93 - 1,83 (1H, m), 1,51 (9 H, s). Añadir KBH4 (1,59 g, 29,4 mmoles) lentamente a una mezcla de éster íerc-butílico del ácido (6-nitroindan-1 -¡l)carbámico (1,17 g, 4,2 mmoles) y CuCI (1,25 g, 12,6 mmoles) en 50 mi de metanol a 0°C durante 15 minutos. Agitar la mezcla durante 1 hora y después pasar a través de una almohadilla de Florisil. Evaporar el THF y disolver el sólido en EtOAc. Lavar la mezcla con agua, secar y concentrar para producir 0,76 g (73%) de éster íerc-butílico del ácido (6-aminoindan-1 -il)carbámico. RMN de 1H (CDCI3) d 6,99 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,65 (1 H, s), 6,56 (1 H, dd, J = 8,0 y 2,0 Hz), 5,09 (1 H, c, J = 8,0 Hz), 4,70(1 H, d a, J = 7,2 Hz), 3,60 (2 H, s), 2,86 - 2,79 (1 H, m), 2,75 -2,67 (1 H, m), 2,58 - 2,47 (1 H, m), 1,78 - 1,69 (1 H, m), 1,48 (3 H, s). Añadir Mel (0,623 g, 4,4 mmoles) a una solución de N-4-fluorobencil-N-metiltioacetamida (0,662 g, 3,4 mmoles) en 10 mi de éter a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 3 horas y evaporar el éter a vacío. Añadir éster íerc-butílico del ácido (6-aminoindan-1 -il)carbámico (0,7 g, 2,28 mmoles) seguido de 5 mi de piridina. Agitar la mezcla resultante durante 12 horas. Evaporar la piridina y purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 1,26 g del éster íerc-butílico del ácido (6-(1 - ((4-fluorobencil)metilamino)etilidenam¡no)indan-1 -il)carbámico en forma de un sólido amarillo claro; EM 412 (MH+); RMN de H (CD3OD) d 7,35 - 7,29 (2 H , m), 7,18 - 7,10 (3H, m), 6,70 (1 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,06 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 4,69 (2 H, s), 3,05 (3 H, s), 2,97 - 2,91 (1 H, m), 2,84 - 2,77 (1 H, m), 2,55 - 2,48 (1 H, m), 1,97 (3 H, s), 1,52 (9 H, s), Agitar una mezcla del ácido 2'-trifluorometilbifenil-4-carboxílico (100 mg, 0,376 mmoles), N-hidroxisuccinimida (43 mg, 0,376 mmoles) y DCC (77 mg, 0,376 mmoles) en 15 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. Combinar el éster ferc-butílico del ácido (6-(1-((4-fluorobencil)metilam¡no)etilidenamino)indan-1 -il)carbámico (129 mg, 0,313 mmoles) con TFA (2 mi) a 0°C y agitar durante 2 horas. Evaporar el TFA a presión reducida. Disolver el residuo en cloruro de metileno y evaporar hasta sequedad; repetir esto tres veces. Añadir 5 mi de cloruro de metileno y 1 mi de trietilamina. Añadir esta solución resultante a la mezcla anterior y agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. Verter la mezcla en cloruro de metileno, lavar con agua, secar con Na2S04 y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 82 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. (47% de rendimiento). EM 560 (MH+); RMN de 1H (CDCI3 ) d 7,83 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1 H, d, = 7,6 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,49 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 - 7,21 (3 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (2 H, t, J =8,8 Hz), 6,75 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 5,67 (1 H, c, J = 7,6 Hz), 4,61 (2 H, c, J = 10,0 Hz), 2,97 (3 H, s), 2,94 - 2,83 (1 H, m), 2,75 - 2,68 (1 H, m), 2,00 - 1,70 (4 H, s a), 1,69 - 1,58 (1 H, m). Los ejemplos 15 - 2 a 15 - 7 se preparan esencialmente como el ejemplo N° de Nombre del compuesto EM (m/e) ejempl o 15 - 2 (R)-(6-(1-((4- 528 Fl uo roben cil)meti lamí no)etil id enamino)- (MH + ) indan-1 -il)amida del ácido 3,5- difluorobifenil-4- carboxílico 15 - 3 (R)-(6-(1-((4- 510 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (MH+) indan-1 -il)amida del ácido 2'- fluorobifenil-4- carboxílico 15 - 4 (R)-(6-(1-((4- 528 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (MH+) indan-1 -il)amida del ácido 2', 6'- difluorometilbifenil-4- carboxílico 15 - 5 (R)-(6-(1-((4- 492 Fluorobencil)metilamino)etilidenamino)- (MH + ) indan-1 -il)amida del ácido bifenil-4- carboxílico 15 - 6 (R)-(6-(1-((4- 510 92 Ejemplo P - 1 Hemihidrato de (RM6-M -((4- fluorobencil)metilamino)etil¡denam¡no)- 2(R)-h¡droxündan-1 - ¡Hamida del ácido bifenil-4-carboxílico Añadir 21,8 I de metanol a 2,86 kg de solvato de (R)-(6-(1- ((4- fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1- il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Pasar la solución a través de un filtro impregnado en carbono y enjuagar el filtro con 24 I de metanol. Añadir 5,7 kg de agua a la solución durante 35 minutos seguido de 15 g de cristales de siembra de hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)- hidroxündan-1 -M)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Después de 20 minutos, añadir 1,15 kg de agua seguido de 15 g de cristales de siembra. Después de 1 h, añadir otros 1,15 kg de 93 agua durante 30 minutos seguidos de 15 g de cristales de siembra. Después de 10 minutos, añadir 3,4 kg de agua durante 1 hora y agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0°C durante 45 minutos. Recoger el sólido mediante filtración, enjuagar con una solución fría de 11,4 I de metanol y 2,9 I de agua, y secar para producir 2,19 kg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Ejemplo P - 2 Hemihidrato de (RW6-(1-((4- fluorobencil)metilamino)etil¡denamino)- 2(R)-hidroxiindan-1 - ¡Damida del ácido bifenil-4-carboxílico Disolver solvato de (R)-(6-(1 -((4-fluorobencil)metilam¡no)etilidenamino)- 2(R)-hidroxiindan-1 -il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico (2,0 g) en metanol (24 mi) a 20 - 23°C. Añadir agua (5 mi) a la solución, seguido de cristales de siembra de hemihidrato (20 mg). Agitar la mezcla durante 2 horas a 20 - 23°C, después enfriar hasta 0 - 5°C. Filtrar la mezcla, lavar con una solución de metanol (8 mi) y agua (2 mi), y secar a 50 - 60°C a vacío durante 16 horas para proporcionar 1,66 g del compuesto del título.
Ejemplo P - 3 Hemihidrato de (RM6-M -( (4- fluorobencil)metilamino)etilidenam¡no)- 2(R)-hidroxi¡ndan-1 - ¡Damida del ácido bifenil-4-carboxílico 94 Combinar una solución de solvato de acetonitrilo de (6-(1-((4-fl uo roben cil )metilam ino)etil id en a m ino)-2-hid roxi- 1 -bifenilaminoindano (101 g) y metanol (1,2 I) con Darco G-60 (5 g). Después de agitar durante 15 - 30 minutos a 15 - 25°C, filtrar la mezcla y enjuagar los sólidos filtrados con metanol (0,4 I). Añadir agua (0,4 I) al filtrado combinado, enjuagar, y añadir cristales de siembra de hemihidrato (1,5 g). Agitar la mezcla 2 -3 horas a 15 - 25°C, después enfriar hasta 0 - 5°C y agitar otros 90 minutos. Filtrar la mezcla, lavar con una solución a 0 - 5°C de metanol (0,8 I) y agua (0,2 I), y secar a 47 - 53°C a vacío durante 20 horas para proporcionar 88,7 g del compuesto del título.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar bien solos o en forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determinan mediante la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía elegida de administración, y la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos de la presente invención, aunque son eficaces por ellos mismos, se pueden formular y administrar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, para propósitos de estabilidad, conveniencia, solubilidad y similares. En la práctica, los compuestos de fórmula I se administran usualmente en la 95 forma de composiciones farmacéuticas, es decir, en mezcla con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Así la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un envase adecuado, que incluye una etiqueta, conteniendo las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar mediante una diversidad de vías. Al efectuar el tratamiento de un paciente aquejado con trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula I se puede administrar en cualquier forma o manera que hace al compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo vías orales y parenterales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden administrar oralmente, mediante inhalación, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, ocularmente, tópicamente, sublingualmente, bucalmente y similares. Generalmente se prefiere la administración oral para el tratamiento de los trastornos descritos en el presente.
Los técnicos en la materia de preparación de las formulaciones pueden seleccionar fácilmente la forma y manera apropiadas de administración dependiendo de las características 96 particulares del compuesto seleccionad o, el trastorno o afección a tratar, la fase del trastorno o afección , y otras circu nstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed ición 18, Mack Pu blishing Co. ( 1 990)). Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técn ica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser u n material sólido, sem isólido, o líquido q ue puede servir como vehícu lo o med io para el ing rediente activo. Los veh ículos o excipientes adecuados se conocen bien en la técnica. La composición farmacéutica se puede adaptar para uso oral, inhalación , parenteral, o tópico y se puede administrar al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones o similares. Los compuestos de la presente invención se pueden admin istrar oralmente, por ejemplo, con un d iluyente inerte o en cápsulas o en comprimidos. Para el propósito de adm inistración terapéutica oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y sim ila res. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención , el ingred iente activo, pero pueden variar depend iendo de la forma particular y puede estar conven ientemente entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la u n idad. La cantidad del 97 compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas seg ún la presente invención se pueden determinar por las personas expertas en la técn ica. Los comprim idos, pildoras, cápsu las, trociscos, y similares también pueden contener u no o más de los coadyuvantes sigu ientes: aglutinantes tales como celulosa m icrocristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes disg regantes tales como ácido algínico , Primogel , almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal ; y se pueden añad ir agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como piperm ín , sacililato metilo o aromatizante de naranja. Cuando la forma de dosificación un itaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehícu lo líq uido tal como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas de dosificación unitaria pueden contener otros materiales d iversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación , por ejemplo, como recubrimientos. Así que, los comprimidos o pildoras se pueden recubrir con azúcar, goma de laca , u otros agentes de recu brimiento. Un jarabe puede contener, además de los p resentes compuestos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, y colora ntes y aromatizantes. Los materiales usados en la 98 preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Para el propósito de administración terapéutica oral y parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en una solución o suspensión. Estas preparaciones típicamente contienen al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero se pueden variar entre 0,1 y aproximadamente 90% del peso de las mismas. La cantidad del compuesto de fórmula I presente en dichas composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes coadyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites estables, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparaben; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas son capaces de determinarse por los técnicos en la materia. 99 Los compuestos de la presente invención también se pueden adm inistrar tópicamente, y cuando se hace así el veh ícu lo puede comprender adecuadamente una solución , pomada , o base de gel . La base por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, d iluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes , y estabil izantes . Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I o su sal farmacéutica entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen). Los compuestos de la fórmula I son agonistas de los receptores muscarínicos M - 1 . Además los compuestos de la fórmula I son los agonistas selectivos de ese receptor m uscarín ico particu lar. Los compuestos de la presente invención poseen propiedades particularmente útiles relativas a su biodisponibilidad , farmacocinética, seguridad y eficacia. Los agon istas muscarínicos, incluyendo su subtipo de perfil de unión , se pueden identificar mediante los proced imientos que se conocen bien en la técn ica. En una modalidad , la presente invención proporciona proced imientos de tratamiento de trastornos asociados a receptores muscarín icos, comprendiendo: la admin istración a u n paciente en necesidad del mismo de u na cantidad eficaz de un compuesto de fórmu la I . Así q ue , la presente invención contempla los d iversos trastornos descritos a tratar en este documento y otros que se pueden tratar mediante dichos agonistas como aprecian los técnicos en la materia. Se conocen numerosos trastornos que se pueden tratar mediante los agentes muscarínicos según las clasificaciones establecidas y aceptadas, mientras que otros no lo son. Por ejemplo, la cognición es un fenómeno complicado y a veces escasamente definido. Sin embargo, se reconoce ampliamente que la cognición incluye diversos "dominios". Estos dominios incluyen la memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo, la memoria funcional, la función ejecutiva y la atención. Se entiende que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por un déficit de cualquiera de los dominios cognitivos enumerados anteriormente o en otros aspectos de cognición. De este modo el término "trastornos cognitivos" quiere decir que comprende cualquier trastorno caracterizado por un déficit de uno o más dominios cognitivos, incluyendo pero no limitados a la memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo, la memoria funcional, la función ejecutiva y la atención. Un trastorno cognitivo a tratar mediante la presente invención es el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Este trastorno no está bien definido en la técnica, pero incluye el deterioro de los dominios cognitivos, particularmente los dominios de atención y memoria, que acompañan al envejecimiento. Otro trastorno cognitivo es el deterioro cognitivo suave. De nuevo, este trastorno no está bien definido en ia técnica, pero implica el deterioro de los dominios cognitivos, y se cree que representa un grupo de pacientes, la mayoría de los cuales tienen enfermedad de Alzheimer incipiente. Otro trastorno cognitivo es el deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia. La relación entre las perturbaciones cognitivas y otros síntomas de esquizofrenia no se entiende con claridad en la actualidad. Se ha observado que algunas personas experimentan problemas cognitivos mucho antes de que desarrollen síntomas positivos, mientras otras adquieren deterioro cognitivo después del primer episodio y con recaídas posteriores. Todavía otro trastorno cognitivo es un deterioro cognitivo inducido por quimioterapia. Las personas que están sometidas a quimioterapia para cáncer pueden experimentar un deterioro en la función cognitiva y este deterioro puede ser de larga duración. También, una amplia diversidad de lesiones, incluyendo accidente cerebrovascular, isquemia, hipoxia, inflamación, procesos infecciosos y déficits cognitivos posteriores a cirugía de derivación cardiaca y trasplante cardiaco, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, síndrome de alcohol fetal, parada cardiaca, y lesión neuronal hipoglucémica, demencia vascular, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amilotrófica, quimioterapia, y esclerosis múltiple puede dar como resultado déficits cognitivos 102 como una secuela que se puede tratar según la presente invención. Cuando los trastornos que se pueden tratar mediante los agonistas muscarínicos se conocen según las clasificaciones establecidas y aceptadas, estas clasificaciones se pueden encontrar en diversas fuentes. Por ejemplo, actualmente, la cuarta edición del Manual de diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (abreviadamente en inglés DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en este documento. También, la clasificación internacional de enfermedades, revisión décima (abreviadamente en inglés ICD-10), proporciona las clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en el presente documento . Los técnicos en la materia reconocerán que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en el presente, incluyendo los descritos en DSM-IV e ICD-10, y que la terminología y sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.
En las modalidades particularmente preferidas, la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento de trastornos seleccionados entre el grupo constituido por: trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado 103 con la edad, deterioro cognitivo suave, deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia, y deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia), ADHD, trastornos de humor (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia y trastorno de esquizofrenia), demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, y demencia carente de histología distintiva), enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, dolor (incluyendo dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (boca seca), enfermedad de cuerpos de Lewy (incluyendo enfermedad difusa de cuerpos de Lewy), afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria), síndromes hipotensos y colitis crónica (incluyendo la enfermedad de Crohn), que comprende: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de trastornos asociados a receptores muscarínicos. Se reconoce que los términos "tratamiento" y "tratando" tienen la intención de incluir mejoría de la sintomatología asociada a cada uno de los trastornos asociados a los receptores muscarínicos descritos en este documento. También, se reconoce que los técnicos en la materia pueden influir en los trastornos tratando a un paciente aquejado con los trastornos o tratando profilácticamente a un paciente que se cree que es 104 susceptible a tal es trastornos con u na cantidad eficaz del compuesto de fórmula I . Así q ue, los términos "tratamiento" y "tratando" tienen la intención de referirse a todos los procedimientos en los que puede haber una disminución en la velocidad, interrupción , parada , control o detención de la progresión de los trastornos descritos en el presente, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas , y se tiene la intención de incluir el tratamiento profiláctico de tales trastornos. Se entiende q ue la presente invención incluye tratamiento adju nto de los trastornos descritos en el presente . Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar trastornos en los que un déficit cogn itivo es uno de los síntomas en combinación con u na amplia diversidad de otros agentes terapéuticos, en particular, en combinación con potenciadores de AMPA; con antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina; con una diversidad de agentes tales como agon istas de mGluR, con antagon istas de N M DA, con in hibidores de I L 1 -6 , con otros colinérgicos, incluyendo inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezil, y los compuestos que inhiben el procesamiento de proteínas amiloides, incluyendo los inh ibidores de procesamiento de proteínas precursoras am iloides y antibióticos dirig idos contra las proteínas amiloides; con antidepresivos , incluyendo los SSRI y los S NRI tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y con 105 agentes ansiolíticos; etc. Se cree que las combinaciones anteriores son beneficiosas sinérgicamente proporcionando eficacia a dosis que son una pequeña fracción de las requeridas para producir el mismo efecto con los componentes individuales. De acuerdo con los tratamientos adjuntos descritos anteriormente, la presente invención también proporciona un producto que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre el grupo constituido por potenciadores de AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina; agonistas de mGluR; antagonistas de NMDA; inhibidores de IL 1-6; inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezil; los compuestos que inhiben el procesamiento de proteínas amiloides, incluyendo los inhibidores de procesamiento de proteínas de precursoras amiloides y los anticuerpos dirigidos contra las proteínas amiloides; los antidepresivos, incluyendo los SSRI y los SNRI tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y los agentes ansiolíticos en forma de una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que un déficit cognitivo es uno de los síntomas. En otra modalidad la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre potenciadores de AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo olanzapina; agonistas de mGluR; antagonistas de NMDA; inhibidores de IL 1-6; inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrina y donepezil; los compuestos que inhiben el procesamiento de proteínas amiloides, incluyendo los inhibidores de procesamiento de las proteínas precursoras amiloides y los anticuerpos dirigidos contra las proteínas amiloides; los antidepresivos, incluyendo los SSRI y los SNRI tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y los agentes ansiolíticos para la fabricación de un medicamento en forma de una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que un déficit cognitivo es uno de los síntomas. Como se usa en este documento, el término "administración simultánea, separada o secuencial" significa que los dos o más agentes terapéuticos se administran en una fase del tiempo que asegura que todos los agentes terapéuticos proporcionarán alguna actividad terapéutica en un momento particular. Esto quiere decir que las actividades terapéuticas deben al menos superponerse en algún grado aunque no necesiten ser términos coincidentes. Como se usa en el presente, el término "paciente" incluye un mamífero que está aquejado de uno o más trastornos asociados a receptores muscarínicos. Se entiende que los cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, ovejas, cerdos y seres humanos son ejemplos de animales dentro del alcance del significado del término.
Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I se refiere a una cantidad, es decir, la dosificación que es eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos en este documento.
Una cantidad eficaz se puede determinar fácilmente por el médico de diagnosis, como técnico en la materia, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de fórmula I, el médico de diagnosis considera numerosos factores, que incluyen, pero no se limitan a: el compuesto de fórmula I a administrar; la coadministración de otras terapias, si se usa; la especie del mamífero; su tamaño, edad, y salud general; el trastorno específico implicado; el grado de implicación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; la forma de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I se espera que varíe entre aproximadamente 0,01 miligramo por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) y aproximadamente 50 mg/kg/día, y preferiblemente entre 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) y aproximadamente 20 mg/kg/día. Las cantidades más preferidas se pueden determinar por los técnicos en la materia. De los trastornos a tratar según la presente invención se prefieren particularmente varios. Los trastornos particularmente preferidos incluyen el tratamiento de trastornos cognitivos (particularmente deterioro cognitivo suave y deterioro cognitivo asociado a esquizofrenia), enfermedad de Alzheimer y psicosis, incluyendo esquizofrenia. Se han descrito numerosos modelos animales de laboratorio preclínicos para los trastornos descritos en el presente documento. Ejemplo A Laberinto de brazo radial La tarea retardada no emparejada a la muestra se ha usado para estudiar el efecto de los fármacos en la retención de memoria (Pussinen, R. y Sirvió, J. J of Psychopharm 13: 171-179 (1999); Staubli, U., et al. Proc Nati Acad Sci 91: 777 -781(1994)) en el laberinto radial de ocho brazos. Se dejó que ratas bien entrenadas recuperaran gratificaciones de alimento de cuatro brazos del laberinto seleccionados aleatoriamente (fase de muestreo). Algún tiempo más tarde, las ratas se expusieron a ocho brazos abiertos y se ensayó por su capacidad para recordar y evitar los brazos a los que previamente habían entrado para obtener alimento. La reentrada en un brazo que estaba cebado durante la sesión de muestreo se contó como un error de referencia, mientras la entrada en el mismo brazo más de una vez durante la sesión de retención se contó como un error de trabajo. El número total (referencia + trabajo) de errores realizados durante el ensayo de retención incrementa con el aumento de los períodos de retraso. Por ejemplo, machos de rata jóvenes realizaron 0,66 (+ 0,4) errores en un retraso de 1 minuto, 2 (+ 0,5) errores a un retraso de una hora, y 3,95 (+ 0.2) errores a un retraso de siete horas (observaciones de este laboratorio). Machos de ratas Sprague - Dawley se enjaularon individualmente y se mantuvieron en un ciclo de luz - oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 6 am). A las ratas se les proporcionó acceso libre al agua y se mantuvieron a 85% de su peso con alimentación libre mediante alimentación suplementaria de Purina Lab Chow.
Las ratas inicialmente se entrenaron para que buscaran alimento al final de cada uno de los ocho brazos. Una vez que las ratas habían alcanzado el criterio de no más de dos errores (es decir, entrando en el mismo brazo más de una vez durante una sesión) durante tres días consecutivos, un retraso de un minuto se impuso entre las elecciones del cuarto y quinto brazo. Este entrenamiento aseguraba que las ratas estaban completamente familiarizadas con los aspectos de los procedimientos de la tarea antes de que se administrara 110 cualquiera de los fármacos. Una vez se hubo obtenido una realización estable en la tarea de retraso (es decir, no se realizó más de un error en tres días consecutivos), los ensayos de fármacos y vehículos comenzaron usando un período de retraso de siete horas. Un conjunto novedoso de brazos se cebó cada día para cada rata y el laberinto se limpió completamente durante el período de retraso. Durante la sesión de muestreo, cada rata se situó en la plataforma central con acceso bloqueado a los ocho brazos del laberinto. Cuatro de los ocho brazos se seleccionaron aleatoriamente y se cebaron con alimento. Las puertas de los brazos cebados se elevaron y se dejó que la rata obtuviera alimento durante cinco minutos al final de cada uno de los cuatro brazos. Tan pronto como la rata obtuvo el alimento, se retiró, se le administró vehículo o diversas dosis de los compuestos, y se volvieron a situar en su jaula. Siete horas más tarde (sesión de retención), la rata se volvió a situar en la plataforma central con el acceso a los ocho brazos bloqueado. Los cuatro brazos que se habían cebado previamente durante la sesión de muestra, se cebaron y se levantaron las puertas de los ocho brazos. Se dejó que la rata obtuviera durante cinco minutos las cuatro piezas restantes de alimento. Una entrada en un brazo no cebado o reentrada en un brazo previamente visitado se contó como un error. La significación (p < 0,05) se determinó usando una medición repetida por ANOVA seguida de 111 un ensayo de Dunnett para comparación con el control. Con el fin de comparar los compuestos de ensayo con los patrones, se administraron escopolamina y tacrina, s. c. inmediatamente después de la fase de muestreo. Los efectos de escopolamina, un amnésico conocido, se ensayaron después de un retraso de tres horas, mientras que el efecto de la tacrina, un inhibidor de la colinesterasa usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se ensayó después de un retraso de seis horas. La escopolamina interrumpía la retención después de un retraso de tres horas de una manera relacionada con la dosis. La tacrina mejoraba significativamente la retención después de un retraso de seis horas a 10, pero no a 3 mg/kg.
Ejemplo B Adquisición en el laberinto radial. Adquisición en el laberinto radial de 8 brazos Una característica temprana prominente de la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (abreviadamente en inglés AD) es un déficit pronunciado en la memoria declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson (Eds.), Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias.
NY: Oxford University Press pp. 3 - 80 (1993). A medida que la enfermedad progresa, también se verán afectados gravemente otros dominios de cognición. Entre las regiones del cerebro afectadas de forma temprana en la 112 progresión de la enfermedad de Alzheimer está el hipocampo, que es un sustrato neural crítico para la memoria declarativa. Las diferencias en el patrón de la pérdida neurona! del hipocampo en el envejecimiento normal y enfermedad de Alzheimer. Lancet, 344: 769 - 772(1994). Un ensayo conductual que se usa a menudo para valorar la función del hipocampo en modelos animales es el laberinto radial de 8 brazos (Olton D.S. The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior, 40: 793-797 (1986)). Las lesiones o bloqueo farmacológico del hipocampo desestabilizan la realización de esta tarea. Además, los animales viejos muestran generalmente déficits en esta tarea (Porsolt R.D., Roux S. & Wettstein J.G. Animal models of dementia. Drug Development Research, 35: 214 - 229(1995)). En este ensayo de aprendizaje y memoria espacial, una rata hambrienta se sitúa en el centro del laberinto y se deja que atraviese el laberinto en busca del alimento localizado al final de cada brazo de la pista. En esta versión del laberinto, la rata aprende una estrategia de desplazamiento-victoria en la que un brazo visitado no se reemplaza. Por lo tanto, la estrategia más eficaz de la búsqueda de alimento es visitar cada brazo una vez. La versión del laberinto también afecta ligeramente a los procedimientos de aprendizaje generales ya que la rata es ingenua respecto al laberinto en el día uno del experimento de cuatro días. 113 Tras la llegada, machos de ratas Sprague Dawley ® se enjaularon individualmente en una habitación de colonias de ciclo regular de luz y se permitió que se aclimataran durante al menos 4 días antes del ensayo. Se adelgazó cada rata y se mantuvo al 85% de su peso corporal diana durante todo el experimento. El peso apropiado corporal se mantuvo ajustando la asignación del pienso del laboratorio basándose en una combinación de la edad y la lectura del peso corporal diario de la rata. Una sesión comenzaba situando una rata individual en el centro del laberinto y después todas la puertas de guillotina se levantaban, dejando acceso libre a todas las áreas del laberinto. Una tolva de alimento se localizaba al final de cada uno de los 8 brazos de la pista y un solo gránulo de alimento se situaba en cada tolva de alimento. Cada una de las sesiones terminaba cuando cualquiera de las 8 tolvas de alimento se había visitado o cuando la rata estaba fuera de tiempo (15 minutos el día 1: 5 minutos los días 2 - 4). Se registraban el número de entradas a brazo. Los errores se contaban como entradas repetidas a un brazo o no efectuar visitas un brazo en el período de sesión. Se excluía un animal del estudio si no visitaba al menos un brazo el día 1, 2 brazos el día 2, y al menos 4 brazos los días 3 y 4. Cada rata era asignada seudoaleatoriamente a cualquier grupo de vehículo o de fármaco y recibía el mismo tratamiento durante todo el período del experimento. El vehículo consistía 114 en 5% de goma arábiga en agua estéril. Las inyecciones se administraban subcutáneamente 20 - 30 minutos antes de cada sesión diaria. En esta tarea de adquisición, los animales tratados con vehículo no muestran consistentemente adquisición significativa de aprendizaje de laberinto comparados con el número de errores cometidos el día 1. Los autores han encontrado que en los compuestos que facilitan la adquisición de aprendizaje de laberinto, a menudo los efectos no se observan hasta el cuarto día de entrenamiento. Por lo tanto, los resultados estaban constituidos por el total de errores el día 4 entre los grupos de tratamiento. Ejemplo C Movilización funcional de calcio intracelular Células CHO que expresan los subtipos muscarínicos (M1 - M5) se desarrollan en forma de monocapas en DMEM: F-12 (3:1), 10% FBSnz, HEPES 20 mM, 1% de pen/strep, 250 de G418 (GibcoBRL n° 10131 - 027). Las células se mantienen en 95%/5% de 02/C02 y se subcultivan las células por cultivo cada 3 - 4 días. Las células se siembran 24 horas antes del ensayo a una densidad de 50.000/pocillo y 48 horas antes a una densidad de 25.000/pocillo (100 l/pocil lo) en placas de 96 pocilios, de paredes negras, de fondo transparente Costar (Costar n° 3603). Después las células se incuban en un medio esencial mínimo que contenía el indicador de Ca2+ citoplásmico, Fluo-3 (Fluo 1 mM mezclado 1:1 con ácido plurónico al 20%, después se diluían hasta 5 µ? de concentración final en crecimiento y suplementado con 2,5 mM, 50 µ?/pocillo) a 37°C en un ambiente que contenía 5% de C02 durante 60 minutos. Las células se lavan dos veces con 100 µ l/poci I lo de tampón de lavado conteniendo solución salina equilibrada de Hanks (abreviadamente en inglés HBSS) sin rojo fenol (1 X) (GibcoBRL n° 14065 - 056), HEPES 20 mM (Sigma n° P8761), y Probenecid (2,5 mM) (100 x: 1:100). Para el ensayo, se añaden 100 µ? a cada pocilio (100 µ? de 2 X fármaco se añadirán mediante FLIPR). Las placas se lavan tres veces usando un multigoteo de LabSystems y se retira el tampón residual. También las placas se transfieren sobre toallas de papel para retirar el compuesto sobrante. Los compuestos se preparan por duplicado (100 µ? de fármaco añadido a 100 µ? de tampón de ensayo presente en el pocilio) en tampón de ensayo conteniendo 2% de DMSO, HBSS sin rojo fenol (1X) (GibcoBRL n° 14065 - 056), HEPES 20 mM (Sigma n° P8761), y Probenecid (2,5 mM) (100X: 1:100). Después las placas se sitúan en un instrumento FLIPR (sistema lector de placas por formación de imágenes fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para controlar la fluorescencia celular (??? = 488 nm, AEX = 540 nm) antes y después de la adición de los compuestos. La selectividad de los agonistas M1 se valora mediante 116 evaluación a través de los otros subtipos de receptores muscarínicos ( 2, M3, M4 y M5) de una manera similar. Los compuestos también se evalúan a través de un número de dianas de proteínas así como las dianas de los receptores acoplados a proteínas G relacionados estructuralmente (abreviadamente en inglés (GPCR)) para asegurar la selectividad para el receptor M1.
Ejemplo D Unión a GTP funcional Cultivo celular: las células CHO transfectadas con receptores 1 - 5 humanos se desarrollaron bien en suspensión o en monocapa. Para los cultivos en suspensión se desarrollaron las células en botellas rotatorias con agitación constante a 37°C y 5% de C02 usando medio de Dulbecco modificado por Eagles / medio de cultivo F-12 (3:1) suplementado con 5% de suero fetal bovino, 50 pg/ml de tobramicina, y HEPES 20 mM. Los cultivos de monocapa se desarrollaron en matraces T-225 a 37°C y 5% de C02 en medio de Dulbecco modificado por Eagles suplementado con 10% de suero fetal bovino y 100.000 U/litro de penicilina/estreptomicina. Las células se recogieron usando medios de disociación exentos de tripsina al 95% de confluencia y se recogieron mediante centrifugación y se almacenaban a 80°C. Se obtuvieron células que expresaban establemente los receptores muscarínicos humanos de los Institutos nacionales de salud. Preparación de membranas: los sedimentos celulares se descongelaron y se resuspendieron en 20 volúmenes de tampón fosfato sódico 20 mM, pH 7,4, y se homogenizaron dos veces durante 30 segundos a alta velocidad usando un Tissuemizer. Los productos homogeneizados se centrifugaron a 200 g durante 15 minutos a 4°C. Se retiró el sobrenadante y se reservó sobre hielo. Este procedimiento se repitió dos veces y después los sobrenadantes combinados se centrifugaron a 40.000 g durante 45 minutos a 4°C. Las membranas se suspendieron a 5 mg de proteína/ml y se almacenaron a 80°C. Salvo que se indique otra cosa en las leyendas de las figuras, las membranas de las células de M1, M2 y M4 se preparaban a partir de las células desarrolladas en suspensión, mientras que las preparadas a partir de las células M3 y M5 lo eran a partir de las células desarrolladas en monocapa. Las densidades de los receptores (pmoles mg I de proteína de membrana) eran 9,3, 0,7, 0,6, 0,9 y 4,8 para los receptores M1 - M5, respectivamente. El tejido estriado de machos de ratas Sprague - Dawley se homogeneizaba a mano en 10 volúmenes de HEPES 10 mM y EGTA 1 mM, pH 7,4, conteniendo un cóctel de inhibidores de proteasas completo, ditiotreitol 1 mM, y 10% de sacarosa. El homogeneizado se diluyó 6 veces y se centrifugó a 1000 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se guardaba y el sedimento se rehomogeneizaba y se centrifugaba como se ha indicado anteriormente. Los sobrenadantes combinados se centrifugaban a 11.000 g durante 20 minutos. El sedimento resultante se homogeneizaba en 40 volúmenes de HEPES 10 mM y EGTA 1 mM, pH 7,4, conteniendo ditiotreitol 1 mM y MgCl2 1 mM, y se centrifugaba a 27.000 g durante 20 minutos. El sedimento resultante se suspendía en el mismo tampón a una concentración de proteína de 1,5 mg/ml y se congelaban las alícuotas y se almacenaban a 80°C. Unión a GTPy35S: los ensayos se llevaban a cabo en HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, y MgCI2 5 mM a pH 7,4 en un volumen final de 200 µ? en placas de 96 pocilios Costar a 25°C. Se añadían cien microlitros de preparación de membranas (25 pg de proteína por pocilio para las membranas celulares y 9 - 15 pg por pocilio para membranas de cerebro) conteniendo la concentración apropiada de GDP seguido de la adición de 50 µ? de tampón ± agonistas y antagonistas ensayados seguido de 50 µ? de GTPy35S para proporcionar una concentración final en el ensayo de 200 pM para las membranas de CHO y 500 pM para las membranas del cerebro. Para las membranas de CHO, se usaba GDP 0,1 µ? para los ensayos de los receptores M1, M3 y M5, mientras que GDP 1 µ? se usaba para los ensayos de M2 y M4. Para las membranas del cerebro se usaba GDP 0,1 µ? en los ensayos llevados a cabo con anti-Gaq/11 , mientras GDP 50 µ? se usaba para los ensayos anti-Gai (1 - 3) y anti-Gao. Las membranas de las células CHO se incubaron durante 30 minutos 119 a 25°C con agonistas y antagonistas seguido de adición de GTPy35S e incubación durante 30 minutos adicionales. Las membranas del cerebro se incubaron durante 20 minutos a 25°C con agonistas y antagonistas seguido de la adición de GTPy35S e incubación durante 60 minutos adicionales. Se empleó preincubación para asegurar que los agonistas y antagonistas estaban en equilibrio durante el período de mareaje. Para determinar la unión total de membranas, se añadían 50 µ? de perlas suspendidas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (abreviadamente en inglés WGA). Después de 15 minutos, se centrifugaban las placas a 1000 g durante 15 minutos y se determinaba la radiactividad usando un contador de placas Wallac. Para determinar la unión específica a proteínas G específicas, las membranas marcadas con 35S se solubilizaban durante 30 minutos con 0,27% de Nonidet P-40 (20 µ?/pocillo de una solución que contenía 1,5 mi de 10% de Nonidet P-40 por cada 3,5 mi de tampón de ensayo) seguido de la adición del anticuerpo deseado (10 µ?/pocillo) para proporcionar una dilución final de 1/400 a 1/100 y la incubación durante 60 minutos adicionales. Se añadieron cincuenta microlitros por pocilio de perlas suspendidas de SPA recubiertas con anti-lgG, las placas se incubaban durante 3 horas, y después se centrifugaban y se determinaba la radiactividad como se ha descrito anteriormente. Cada botella de perlas de SPA recubiertas con WGA se suspendía en 10 mi de tampón de 120 ensayo y cada botella de perlas de SPA recubiertas con anti-lgG se suspendía en 20 mi de tampón de ensayo. La proteína se determinaba usando el ensayo de ácido bicinconínico. Materiales: 35S-GTPyS (1000 - 1200 Ci/mmol), perlas de SPA recubiertas con anti-conejo-lgG y anti-ratón-lgG, perlas de SPA recubiertas con WGA se obtuvieron de Amersham (Arlington Heights, IL). Conejo anti-Gaq/11 y anti conejo anti-Gai (1 -3) eran de Santa Cruz Biotechnologies, (Santa Cruz, CA). Anti-Gao monoclonal de ratón era de Chemicon (Temecula, CA). Oxotremorina M y pirenzepina eran de Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). 11 -{[2-((dietilamino)metil)-1 -piperidiniljacetil}-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3b][1 ,4]benzodiazepin-6-ona (AFDX 116) se sintetizó en Eli Lilly. El cóctel de inhibidores de proteasas completo y 10% de Nonidet P-40 eran de Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN). La selectividad de los agonistas M1 se valoraba mediante la evaluación a través de los otros subtipos de receptores muscarínicos (M2, M3, M4 y M5). Los compuestos también se seleccionan a través de numerosas dianas de proteínas así como las dianas de los receptores acoplados a proteínas G relacionados estructuralmente (abreviadamente en inglés GPCR) para asegurar la selectividad para el receptor M1.

Claims (20)

121 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula en donde -?0 Q. X, Y, y Z se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR1 y N, con tal que no más de dos de Q, X, Y, y Z sean N y al menos dos de Q, X, Y, y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH, y el resto "Q = X" representa "S" para formar una anillo tiofeno; -15 R se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C-i-C4; R2 se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi Ci-C4, alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano; 0 trifluorometilo; piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi Ci-C4, y alquilo C1-C4; tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C^C-t, y alquilo C1-C4; 5 fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes 122 seleccionados Independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi Ci-C4) alquilo Ci-C , trifluorometilo y ciano; y pirrolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C-]-C4, y alquilo Ci-C4; R3 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano, y nitro; naftilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C-i-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; o 1 ,3-benzodioxolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; R4 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y fluoro; R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi C -C4 y alquilo C1-C4; Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; t es uno, dos ó tres; y 123 m es uno o dos; o las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Ra es metilo, R5 es hidrógeno, R4 es hidroxi, t es uno, m es uno, y que tiene la estereoquímica trans en la posición 1- y 2- mostrada más adelante:
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 en el que Q, X, Y y Z son cada uno CH.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 en el que uno de Q, X, Y y Z es CF y los otros son CH.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que Q es CF, y X, Y, y Z son cada uno CH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las 124 reivindicaciones 1 - 5 en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alcoxi Ci-C4, alquilo Ci-C4, trifluorometilo y ciano.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que R2 es fenilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 en el que R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, ciano y nitro.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R3 es fenilo sustituido una vez con halógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que R3 es fenilo sustituido una vez con fluoro.
11- Un compuesto según la reivindicación 10 en el que R3 es fenilo sustituido una vez con fluoro en la posición para.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que es (R)-(6-(1 - ((4- fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. 125
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que es (R)-(6-(1 -((4- fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido 3-fluorobifenil-4-carboxílico.
14. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de la reivindicación 1 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Un procedimiento de tratamiento de trastornos asociados a los receptores muscarínicos, comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
16. Un procedimiento de tratamiento de trastornos cognitivos, comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación . 1?- Un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación .
18. Un procedimiento de tratamiento de esquizofrenia, 126 comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
19. Un procedimiento de tratamiento de alteración cognitiva suave, comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
20. Un procedimiento de tratamiento de alteración cognitiva asociada a esquizofrenia, comprendiendo: la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
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