UA76492C2 - Muscarinic agonists, a pharmaceutical composition on their basis - Google Patents

Muscarinic agonists, a pharmaceutical composition on their basis Download PDF

Info

Publication number
UA76492C2
UA76492C2 UA2004032068A UA2004032068A UA76492C2 UA 76492 C2 UA76492 C2 UA 76492C2 UA 2004032068 A UA2004032068 A UA 2004032068A UA 2004032068 A UA2004032068 A UA 2004032068A UA 76492 C2 UA76492 C2 UA 76492C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
fluorobenzyl
carboxylic acid
compound according
Prior art date
Application number
UA2004032068A
Other languages
English (en)
Inventor
Jennifer Rebecca Allen
Stephen Andrew Hitchcock
William Wilson Turner
James Andrew Jamison
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of UA76492C2 publication Critical patent/UA76492C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується галузі фармацевтичної та органічної хімії і пропонує сполуки, активні відносно 2 мускаринових рецепторів.
Сполуки згідно з цим винаходом є мускариновими агоністами. Більш конкретно, сполуки згідно з цим винаходом є селективними агоністами мускаринового рецептора М-1. Внаслідок цієї властивості вони є корисними для лікування різноманітних розладів центральної нервової системи та інших систем організму, до яких належать розлади пізнавальної здатності, дефіцит уваги з гіперактивністю (АСНО), ожиріння хв.ороба
Альцгеймера, психози, в тому числі шизофренія, а також для зниження внутрішньоочного тиску, наприклад, при глаукомі.
Деякі інданоподібні сполуки описані як агенти, корисні для лікуванняхв.оробливих станів, пов'язаних із порушеннями функцій мускаринової холінергічної системи, |в публікаціях РСТ заявок МУО 97/25983, опублікованій 24 липня 1997р., та УМО 99/04778, опублікованій 4 лютого 1999р.). 12 Цей винахід пропонує сполуки Формули | , ко. хай засни І ше їй мен, ли щи ще щи ЧЕ кое ч пл т. т - С аійя.. тя
ТЕ ши в АЙ (5)
Формула де сч 3о О, Х, ХУ та 7 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять СВ та М, за умови, що не більше Ф) двох груп з С), Х, МУ та 7 є М і щонайменше дві групи з С), Х, М та 7 є СН; або У є СН, 7 є СН та фрагмент "0-Х" являє собою "5" і утворює тіофеновий цикл; З
В в кожному випадку незалежно вибраний з групи, до якої входять водень, галоїд, СИ-С/-алкоксигрупа та (
С.-С.-алкіл; М 2 вибраний з групи, до якої входять галоїд; С 4-С,-алкоксигрупа; С.-С,-алкіл; Сз-Св-циклоалкіл; ціан; трифторметил; піридиніл, факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 4-С.-алюкоксигрупа та С.і-С.-алкіл; тієніл, факультативно заміщений одним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд, С --С,-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; феніл, « факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з шщ с групи, до якої входять галоїд, С о 4-С,-алкоксигрупа, С.--С;,-алкіл, трифторметил та ціан; та піроліл, й факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої и"? входять галоїд, Сі-С.-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл;
ВЗ вибраний з групи, до якої входять феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С /-С,-алкоксигрупа, С.і-С.-алкіл, -і трифторметил, ціан та нітрогрупа; нафтил, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до б» трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 4-С;-алкоксигрупа, С.-С,-алкіл, трифторметил, ціан та нітрогрупа; гетероарил, факультативно заміщений одним або двома замісниками,
Сг» вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 1-С,.-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; та с 50 1,3-бензодіоксоліл, факультативно заміщений одним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд,
С.і-С,-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл;
І» Ге вибраний з групи, до якої входять водень, гідроксил та фтор; во вибраний з групи, до якої входять водень, галоїд, С4-С.-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл;
КЗ? вибраний з групи, до якої входять водень та метил; 25 г є 1,2 або З; і
ГФ) т є 1 або 2; або фармацевтично прийнятні солі таких сполук. о Цей винахід пропонує також фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули | та фармацевтично прийнятний розріджувач. 60 Оскільки сполуки Формули І! є агоністами мускаринового рецептора М-1, то сполуки Формули | є корисними для лікування різноманітних розладів, пов'язаних з мускариновими рецепторами, до яких належать: розлади пізнавальної здатності (в тому числі віковий розлад пізнавальної здатності, помірна недостатність пізнавальної здатності, погіршення пізнавальної здатності, пов'язане з шизофренією, та погіршення пізнавальної здатності, спричинене хіміотерапією), АОНО, розлади настрою (в тому числі депресія, манія, бо біполярні розлади), психози (зокрема, шизофренія), деменція (в тому числі хвороба Альцгеймера, деменція,
спричинена СНІД, судинна деменція та деменція за відсутності характерної гістології), хвороба Паркінсона та хорея Гентінгтона. Такі сполуки корисні також для лікування хронічних колітів, в тому числі хвороби Крона.
Крім того, сполуки згідно з винаходом корисні для лікування болів (в тому числі гострих болів та хронічних болів), ксеростомії (сухості в роті), захворювання тіла Леві (в тому числі дифузного захворювання тіла Леві), афазії (в тому числі первинної афазії та синдромів первинної афазії) та гіпотензивних синдромів.
Згідно з іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує способи лікування розладів, пов'язаних із мускариновими рецепторами, який включає введення в організм пацієнта, котрий потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І. Тобто цей винахід пропонує застосування сполуки Формули І або її 7/0 фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних із мускариновими рецепторами. Цей винахід пропонує також сполуку Формули І для застосування в терапії.
В цьому описі перелічені нижче терміни мають нижчевказані значення:
Термін "галоїд" означає атом хлору, фтору, брому або йоду.
Термін "С.-С,-алкіл" означає алкіл нормальної або розгалуженої будови, який містить від 1 до 4 атомів /5 Вуглецю, і охоплює метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил та трет-бутил. Термін "Сз-Св-циклоалкіл" охоплює циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил.
Термін "С.-С,-алкоксигрупа" означає алкіл нормальної або розгалуженої будови, який містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю, приєднаний до атома кисню, і охоплює метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу та трет-бутоксигрупу.
Термін "гетероарил" вживається для позначення стабільного ненасиченого п'яти- або шестичленного циклу, якій містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, до якої входять азот, кисень та сірка.
Прикладами гетероарилів є піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, піридазиніл, фурил, тієніл тощо. Гетероарилами, яким віддається перевага, є тієніл, піридиніл та фурил.
Сполуки згідно з цим винаходом утворюють фармацевтично прийнятні солі кислот із різноманітними сч ов органічними та неорганічними кислотами, до яких належать фізіологічно прийнятні солі, які часто застосовують у фармацевтичній хімії. Такі солі також охоплюються цим винаходом. "Фармацевтично прийнятні солі" і) одержують із фармацевтично прийнятних кислот, добре відомих у галузі До таких солей належать фармацевтично прийнятні солі, перелічені в |оигпа! ої РНагтасешцшііса! Зсіепсе. 66. 2-19 (1977)), відомі фахівцям. До типових неорганічних кислот, які використовують для одержання таких солей, належать с
Зо Хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна, метафосфорна, пірофосфорна тощо. Можуть бути застосовані також солі, що є похідними органічних кислот, Ме наприклад, аліфатичних моно- та дикарбонових кислот, фенілзаміщених алкілкарбонових кислот, «г гідроксіалкілкарбонових та гідроксіалкілендикарбонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфокислот. Таким чином, до таких фармацевтично прийнятних солей належать хлорид, бромід, ісе) з5 йодид, нітрат, ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, р. гідроксибензаоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензаоат, ізобутират, фенілбутират,
А-гідроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капроат, каприлат, цинамат, цитрат, форміат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, оксалат, фталат, терефталат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, « саліцилат, себацинат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, с етилсульфонат, 2-гідроксіетилсульфонат, метилсульфонат, нафталін- 1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, нафталін-1,5-дисульфонат, ;» п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат тощо.
Цей винахід охоплює стереоізомери та таутомери сполук Формули І. Для позначення конкретних ізомерів та
Відносної стереохімічної конфігурації в описі застосовуються позначення (К)- та (5)- за -І Каном-Прелогом-Інгольдом і позначення цис- та транс- для відносних стереохімічних конфігурацій.
Як у випадку будь-яких фармацевтично активних сполук, деяким групам сполук віддається перевага при їх
Ме. кінцевому застосуванні. Нижче подано визначення груп сполук, яким віддається перевага. «г» а) Коли КЕ" не є водень, перевага віддається сполукам, котрі мають стереохімічну транс-конфігурацію в положеннях 1 та 2. ї-о Б) Коли ЕК" не є водень, перевага віддається сполукам, котрі мають стереохімічну транс-конфігурацію в що) положеннях 1 та 2, показаних нижче. 59 КЕ ще п (Ф) з с Х л в? з; у У
По) їх й 2 са А (Сн СН пи 50 й в сп с) КУ є метил. 4) 2? є водень. 65 е) В є гідроксил. іє.
д)тє1.
Р) КУ є метил, ВЗ є водень, В є гідроксил, Її є 1 та т є 1. ї) Кожна з груп СО, Х, У та 7 є СЕ! за умови, що щонайменше дві групи з С), Х, У та 7 є СН. |) В є водень,
К) В" є галоїд.
І) В є фтор. т) Кожна з груп С), Х, У та 2 є СН. п) Одна з груп СО), Х, У та 7 є СЕ, а інші є СН. о) 0 є СЕ і кожна з груп Х, У та 7 є СН. 4) В? є феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С4-С;-алкоксигрупа, Сі-С;-алкіл, трифторметил та ціан. г) В2 є феніл. в) ВЗ є феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 4-С,-алкоксигрупа, С.-С,-алкіл, трифторметил, ціан та нітрогрупа.
О ВЗ є феніл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд, трифторметил, ціан та нітрогрупа. ц) ВЗ є феніл, однозаміщений галоїдом. м) ВЗ є феніл, однозаміщений фтором. м) ВЗ є феніл, однозаміщений фтором у пара-положенні. х) В? є феніл, ВЗ є феніл, однозаміщений фтором у пара-положенні, і кожна з груп О, Х, У та 7 є СН. у) В? є феніл, ВЗ є феніл, однозаміщений фтором у пара-положенні, О є СЕ і кожна з груп Х, У та 7 є СН. сч 7) КУ є метил, ВЗ є водень, В є гідроксил, Є 1, т є 1, ес феніл і кожна з груп С, Х, У та 2 є СН. о аа) КЗ: є метил, ВЕ? є водень, В є гідроксил, Є 1, т є 1, В є феніл, О є СЕ і кожна з груп Х, У та 7 є СН.
Б) КУ є метил, В? є водень, БІ є гідроксил, Її є 1, т є 1 і ВЗ є феніл, однозаміщений фтором у пара-положенні. Ге
Вищезазначені пункти переліку можуть бути скомбіновані і визначати додаткові групи сполук, яким Ф віддається перевага.
Сполуки Формули І, де В є гідроксил, одержують за методиками, описаними в Схемі А. У Схемі А всі «І замісники, якщо не обумовлено інше, відповідають поданим вище визначенням, а всі реагенти добре відомі та с поширені в практиці. м. - с . и? -І (22) щ» о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Ді : ОД о
ОМ они, нання Ї - о ше ДИ шк | ї то ї тс, наве зді песня зв о зм. сто Х й:
Новий, в ВИ ТИ н «ов
І. ! в й й Й. ур ті п
МО дай най КІ. "и я. о і 4
Кк Ф . 123 «ЇЇ ! св, НК ци, о в Й во п й й Е яке ча
У Ко Я. | Я ккк й ; кс Ро я щи а д ВЕДИ Уа Ци о МАМ ВН М но) с Формула ї, де Кл є підроксил ії "» Згідно зі Схемою А, стадія (а), сполуку Формули (1) піддають розділенню і одержують практично чисту " сполуку Формули (2). Сполуку Формули (1) лего одержати способами, добре відомими та поширеними в практиці, наприклад, способами, (описаними в публікаціях РСТ заявок УМО 97/25983, опублікованій 24 липня 1997р., та УМО 99/04778, опублікованій 4 лютого 1999р.). Термін "практично чистий" в цьому описі стосується ш- енантіомерної чистоти. Бажану стереохімічну конфігурацію кінцевих сполук Формули | можна легко забезпечити
Ге» в Схемі А на стадії (а) шляхом розділення сполук Формули (1). Подальше оброблення розділених сполук
Формули (1) на стадіях (Б), (с), (4) та факультативній стадії (є), описаних нижче, забезпечує одержання ве практично чистих сполук Формули І. Можна одержати практично чисті сполуки Формули І, які мають енантіомерну
Ге) 20 чистоту понад 8095, у варіанті, якому віддається перевага, понад 9095, у варіанті, якому віддається більша перевага, понад 95965, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, понад 9795. Сполуки Формули (1) можна г» розділити шляхом хіральної хроматографії або фракційної кристалізації діастереомерних солей кислот. Мається на увазі, що для цієї мети придатні численні солі такого типу. На практиці з'ясовано, що особливо придатними є ізомери мигдалевої кислоти.
Наприклад, сполуку Формули (1) вводять в контакт з вибраною кислотою. Як правило, можна застосовувати
ГФ) від приблизно 0,4 молярного еквівалента до значного надлишку згаданої вибраної кислоти, перевага віддається кількості від приблизно 0,4 молярного еквівалента до 1,5 молярного еквівалента, а більша перевага - кількості о від приблизно 0,5 молярного еквівалента до 1,1 молярного еквівалента. Розділення, як правило, виконують шляхом кристалізації солі кислоти з розчину. Особливо придатними при цьому є розчинники типу нижчих спиртів, 60 в тому числі метанол. Може видатися доцільним застосування незначних кількостей води спільно з вибраним розчинником (розчинниками) з метою виконання розділення в прийнятному об'ємі. Застосування протирозчинника також може бути доцільним. В цьому описі термін "протирозчинник" означає розчинник, в якому сіль розчиняється значно гірше порівняно з іншим вибраним розчинником (розчинниками). В разі застосування протирозчинника він переважно є змішуваним з іншим вибраним розчинником (розчинниками). До придатних бо протирозчинників належать прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір тощо, та нижчі алкілацетати, наприклад, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, пропілацетат, ізобутилацетат, втор-бутилацетат, бутилацетат, амілацетат, ізоамілацетат тощо, а також алкани, наприклад, пентан, гексан, гептан, циклогексан тощо. В разі використання рацемічних сумішей слід додержуватися обережності при застосуванні протирозчинників для уникнення кристалізації небажаної діастереомерної солі.
Як правило, кристалізацію виконують при початковій температурі від приблизно 402С до температури кипіння вибраного розчинника (розчинників). Потім суміш охолоджують, і одержують сіль. Може бути доцільним внесення затравки. Перевага віддається повільному охолодженню кристалізаційного розчину. Найбільш зручно охолоджувати кристалізаційну суміш до температури від температури навколишнього середовища до приблизно 70 -209С. Сіль можна відділити, застосовуючи способи, добре відомі в практиці, в тому числі фільтрування, декантацію, центрифугування, випаровування, сушіння тощо. Сполуки Формули (2) можна використовувати безпосередньо в формі солей з вибраними кислотами. За альтернативним варіантом, сполуку Формули (2) перед використанням можна виділити в формі солі іншої кислоти після кислотного обміну або у формі основи шляхом екстракції в основних умовах способами, добре відомими та поширеними в практиці.
Для фахівця зрозуміло, що зображена сполука Формули (2) має транс-конфігурацію в положеннях 1 та 2 інданового циклу. З таких транс-сполук легсо одержати цис-сполук шляхом введення групи захисту аміну, інвертування гідроксильного центра та подальшого відщеплення групи захисту в разі необхідності. Відомі численні способи, які забезпечують інвертування гідроксильного центра, наприклад, реакція Міцунобу з придатними карбоновими кислотами, в тому числі з оцтовою кислотою та бензойною кислотою, з подальшим гідролізом.
На Схемі А, стадія (б), зображено утворення сполуки Формули (3). Зрозуміло, що сполука Формули (3) може бути сполукою, де К є групою, котру бажано одержати в кінцевому продукті Формули І! згідно з поданим вище визначенням. Група К може також бути сполучена з карбонілом і утворювати групу захисту, наприклад, 4ВОС (трет-бутилоксикарбоніл), яку можна пізніше відщепити перед введенням групи К, котру бажано одержати в Га
Кінцевому продукті Формули І. Вибір та застосування придатних груп захисту є добре відомими та поширеними в практиці операціями |дивись Т.Гріні, "Групи захисту в органічному синтезі" - Ргоїесіпд Огоцрз іп Огдапіс і) зЗупіпевзів, Бу Тпеодога Огеепе (У/іеу Іпіегзсіепсе))|.
Наприклад, коли К є групою, котру бажано мати в складі кінцевого продукту, реакцію сполучення, ілюстровану стадією (б), виконують із застосуванням придатної кислоти або одержаного з неї галоїдангідриду. сі
До придатних кислот належать різноманітні заміщені бензойні кислоти та галоїдангідриди таких кислот, гетероарилкарбонові кислоти та галоїдангідриди таких кислот, а також різноманітні біарилкарбонові кислоти та о галоїдангідриди таких кислот. Прикладами є біфенілкарбонова кислота та З-фторбіфеніл-4-карбонова кислота. «І
Наприклад, сполуку Формули (2) вводять в контакт з придатною кислотою і одержують сполуку Формули (3).
Такі реакції сполучення широко застосовуються в синтезі пептидів, і їх можна виконувати способами, і-й 3з5 застосовуваними в цій галузі. Наприклад, для сприяння такому адилюванню можна використовувати добре рч- відомі агенти сполучення, наприклад, прищеплені до смол реагенти та карбодіїміди із застосуванням або без застосування добре відомих домішок, наприклад, М-гідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу тощо. Реакцію зручно виконувати в інертному апротонному полярному розріджувачі, наприклад, в диметилформаміді (ДМФ), « хлористому метилені (дихлорметані), хлороформі, ацетонітрилі, тетрагідрофурані (ТГФ) тощо. В типових випадках цю реакцію виконують при температурах від приблизно 02С до приблизно 602С; необхідна тривалість ще) с реакції становить у типових випадках від приблизно 1год. до приблизно 24год. Після завершення реакції продукт а Формули (3) виділяють звичайними способами, в тому числі екстракцією, осадженням, хроматографією, "» фільтруванням, розтиранням, кристалізацією тощо.
За альтернативним способом, сполуку Формули (2) вводять у контакт із галоїдангідридом придатної кислоти, | одержують сполуку Формули (3). Такі галоїдангідриди є комерційно доступними або можуть бути легко одержані -і з придатних кислот способами, добре відомими в практиці, наприклад, дією трихлористого фосфору, б» трибромистого фосфору, оксихлориду фосфору, п'ятихлористого фосфору, тіонілхлориду, тіонілброміду або оксалілхлориду, у присутності або за відсутності незначної кількості диметилформаміду, в інертному
ЧК» розчиннику, наприклад, в толуолі, хлористому метилені або хлороформі, при температурі від приблизно 02С до с 50 809С. Реакцію проводять у типових випадках протягом часу в межах від год. од 24год. Одержаний галощангідрид кислоти можна виділити та очистити або часто використати безпосередньо, тобто з відділенням кі» та/або очищенням або без цих операцій. При проведенні реакцій сполучення, як правило, використовують придатну основу для зв'язування кислоти, що вивільнюється при реакції. До придатних для цього основ належать, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, піридин, триетиламін, М,М-дізопропілетиламін, М-метилморфолін тощо. Реакцію звичайно проводять в розчиннику, наприклад, в хлористому метилені,
Ге! хлороформі, тетрагідрофурані тощо, або в умовах реакції Шоттена-Баумана, в суміші розчинників, наприклад, хлористого метилену, етилацетату, толуолу та води. В типових випадках реакцію сполучення виконують при де температурах від приблизно -202С до приблизно 809С; необхідна тривалість реакції становить у типових випадках від приблизно год. до приблизно 24год. Після завершення реакції продукт Формули (3) виділяють 60 звичайними способами, в тому числі екстракцією, осадженням, хроматографією, фільтруванням, розтиранням, кристалізацією тощо.
На Схемі А, стадія (с), зображено відновлення нітрогрупи з одержанням сполуки Формули (4). Таке відновлення можна виконувати різноманітними способами, добре відомими в практиці.
Наприклад, сполуку Формули (3) можна піддати гідруванню з застосуванням каталізатора, наприклад, бо паладію на вугіллі, і одержати сполуку Формули (4). Таке гідрування в типових випадках виконують у розчиннику, і для цієї мети придатні різноманітні розчинники, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол,
тетрагідрофуран, етилацетат або їх суміші. Гідрування можна виконувати при початковому тиску водню 20-180 фунтів на кв. дюйм (137-1241кПа). В типових випадках реакцію проводять при температурах від приблизно 02С до приблизно 602С. Необхідна тривалість реакції становить у типових випадках від приблизно год. до приблизно З діб. Продукт можна виділяти та очищати способами, добре відомими в практиці, наприклад, фільтруванням, екстракцією, випаровуванням, розтиранням, осадженням, хроматографією та перекристалізацією.
Згідно зі Схемою А, стадія (4), сполуку Формули (4) вводять в контакт із придатним агентом утворення амідину, і одержують сполуку Формули І. До придатних агентів утворення амідину належать трифлат 70. 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімонію та йодид 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімонію. Для фахівця зрозуміло, що відповідні агенти утворення амідину можуть бути одержані попередньо або, за бажанням, іп зйи.
Наприклад, сполуку Формули (4) вводять в контакт із придатним агентом утворення амідину, взятим в кількості приблизно 1-Зекв. Реакцію проводять у типових випадках в безводному розчиннику, наприклад, в 75 хлористому метилені, толуолі або тетрагідрофурані, при температурі від приблизно -202С до 5020. Реакцію виконують із застосуванням придатної основи, наприклад, піридину, колідину або триетиламіну. Необхідна тривалість реакції становить у типових випадках від їгод. до 18год. Продукт можна виділяти та очищати способами, добре відомими в практиці, наприклад, гасінням, фільтруванням, екстракцією, випаровуванням, розтиранням, осадженням, хроматографією та перекристалізацією.
Як легко зрозуміти, якщо К є групою захисту, введеною на стадії (б), то можна відщепити цю групу захисту після виконання стадії (а), і сполучити одержаний амін із придатною кислотою або галоїдангідридом кислоти, як також описано для стадії (Б), і одержати сполуку Формули І.
Деякі сполуки Формули І є проміжними продуктами для інших кінцевих сполук Формули І. Наприклад, коли 2 є йод, для заміни йоду як рухомої групи та введення іншої групи В 2, котру бажано мати в кінцевому продукті, СМ можна застосувати інший реагент, наприклад, 2-(трибутилстаніл)тіофен або 2-(трибутилстаніл)піридин. о
Згідно зі Схемою А, на факультативній стадії (е), не показаній на схемі, одержують сіль сполуки Формули із кислотою, використовуючи фармацевтично прийнятну кислоту. Одержання солей кислот добре відоме та поширене в практиці.
Сполуки Формули І, де В" є водень, одержують зі сполук Формули (3) або зі сполук Формули (2) з захищеною с аміногрупою шляхом відщеплення гідроксилу. Такі реакції відщеплення гідроксилу легко виконувати, б застосовуючи способи, добре відомі в практиці, наприклад, способи, описані Лароком (І агоскК, Сотргепепзіме
Огдапіс Тгапвіогтайопв, с. 44-52 (1999)). За альтернативним варіантом сполуки Формули І, де БК? є водень, З одержують за методиками, ілюстрованими Схемою В. У Схемі В всі замісники, якщо не обумовлено інше, Ге) відповідають поданим вище визначенням, а всі реагенти добре відомі та поширені в практиці. ча - с . и? -І (о) щ» се)
Ко) іме) 60 б5 о ШИ у і 7 зас ЦІ тт зма: в
А ї ста й ща : Ж з з ск Е «м сн Й її сіті З М пяти че ЗА п тиж ЕЕ шило. сяде оре
Що Ге! ж у «
ІЕ о ча г. ще зд «
І» Формула І; де ВКА есводенв і те
На Схемі В, стадія (а), показано відновлювальне амінування сполуки Формули (5) з одержанням сполуки
Формули (6). Такі реакції відновлювального амінування виконують у різноманітних умовах. Реакцію, зображену -і на Схемі В, стадія (а), можна виконувати з використанням аміаку або захищеного аміну, наприклад, бензиламіну, б» дибензиламіну, тощо, з подальшим відщепленням групи захисту для одержанням сполуки Формули (6).
Наприклад, сполуку Формули (5) вводять у реакцію з надлишком аміаку та ціанборгідриду натрію, і
ЧК» одержують сполуку Формули (6). Як добре відомо в практиці, може бути доцільним моніторинг та регулювання с 50 рН в процесі таких реакцій. Реакцію проводять у розчиннику, наприклад, в метанолі, етанолі, ізопропанолі та воді або в їхніх сумішах. В типових випадках цю реакцію виконують при температурах від приблизно 09С до що) приблизно 602С; необхідна тривалість реакції становить у типових випадках від приблизно год. до приблизно 24год. Після завершення реакції продукт Формули (6) виділяють звичайними способами, в тому числі екстракцією, осадженням, хроматографією, фільтруванням, розтиранням, кристалізацією тощо. 22 Стадії (Б), (с), (4) та факультативну стадію (е) за Схемою В виконують способами, описаними для стадій
Ге! (Б), (с), (8) та факультативної стадії (е) за Схемою А, і одержують сполуку Формули І.
Сполуки Формули І, де К7 є фтор, одержують зі сполук Формули (3) або зі сполук Формули (2) із захищеною о аміногрупою, застосовуючи способи галоїдування, добре відомі в практиці, наприклад, способи, описані Лароком (СГагоск, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопв, с. 689-701 (1999)). 60 Цей винахід додатково ілюстровано поданими нижче прикладами та методиками підготовчих синтезів. Ці приклади та методики підготовчих синтезів мають лише ілюстративний характер і не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Терміни, застосовані в прикладах та методиках підготовчих синтезів, якщо не обумовлено інше, мають загальновживані значення. Наприклад, "С" означає градуси за Цельсієм; "М" означає молярність; "ммоль бо (ттої)" означає кількість мілімолів; "г (4), означає грами; "мл (ті)3" означає мілілітри; "т.пл. (тр)у" означає температуру плавлення; "розеол" означає насичений водний розчин хлориду натрію; тощо. В характеристиках "Н-ЯМР всі значення хімічних зсувів, якщо не обумовлено інше, подано в и (млн" У.
Методики сполучення
Спосіб А 2"-хлорбіфеніл-4-карбонова кислота
Змішують метил-4-бромбензоат (1,0г, 4,65ммоль), 2-хлорфенілборну кислоту (799мг, 5,1ммоль), РЯ(ОАс)» (51мг, 0,4бммоль) та карбонат натрію (1,5г, 13,9ммоль) в ДМФ (20мл) та воді (2,0мл) при перемішуванні.
Продувають реакційну суміш аргоном, додають трифенілфосфін (б1мг, 0,2Зммоль) і знову продувають аргоном. 70 Встановлюють закриту реакційну посудину в масляну баню, де підтримують температуру 802С, і перемішують протягом год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через нетовстий шар целіту з доданням додаткової кількості етилацетату. Органічний розчин промивають водою, сушать над М95О), фільтрують і випаровують. Після очищення флеш-хроматографією одержують метиловий складний ефір 2'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини жовтого 75 кольору. Розчиняють очищений складний ефір в ТГФ (0,25М), і додають такий самий об'єм 1М Маон. Інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 15год. Після завершення цієї операції підкислюють реакційну суміш концентрованою НОСІЇ і екстрагують етилацетатом. Після випаровування розчинника одержують 762мМг (6790) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (М5) (т/е) 231,1 (МУ. Перелічені нижче сполуки одержують практично, як описано вище. сч з о сч » Ф т
Ф і - « - с Спосіб В ц 5-фенілпіразин-2-карбонова кислота "» Змішують метиловий складний ефір 5-хлорпіразин-2-карбонової кислоти (626бмг, 3,6б4ммоль), фенілборну кислоту (6бббмг, 5,45ммоль), фторид цезію (55мг, 0,З3бммоль) та Ма»СО» (964мг, 9,09ммоль) в ДМФ (5мл) та воді (бмл) при перемішуванні. Гетерогенну реакційну суміш при доступі повітря вміщують в масляну баню, де -І підтримують температуру 802С. Після 5-хвилинного нагрівання додають однією порцією РаА(ОАс) 5 (81мг, б О,Збммоль) і перемішують до зміни кольору реакційної маси на чорний. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через нетовстий шар целіту з доданням
Її додаткової кількості етилацетату. Органічний розчин промивають водою, сушать над Мо5О,, фільтрують і со 50 випаровують. Після очищення флеш-хроматографією одержують метиловий складний ефір 2-фенілпіримідин-5-карбонової у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Розчиняють очищений складний що) ефір в ТГФ (0,25М), і додають такий же об'єм 1М Маон. Інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 15год. Після завершення цієї операції підкислюють реакційну суміш концентрованою НСЇІ і екстрагують етилацетатом. Після випаровування розчинника одержують бЗмг (895) вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (0ОМ5О): 9,37 (8, 1Н), 9,21 (в, 1Н), 8,23-8,21 (т, 2Н), 7,57-7,77 (т, ЗН). о Перелічені нижче сполуки одержують практично, як описано вище. ю во в
Спосіб С
З'4-дифторбіфеніл-4-карбонова кислота
Змішують 3,4-дифторфенілборну кислоту (1,0г, 5,2ммоль), метил-4-бромбензоат (0,241г, 1,7Зммоль),
РаЯ(ОАс)» (0,019г, 0,08бммоль), тетрабутиламонійбромід (0,111г, 0,345ммоль) та фосфат натрію (0,733Гг, 3,454ммоль). Продувають реакційну посудину аргоном, і додають до реакційної суміші безводний ДМФ (2Омл).
Нагрівають закриту реакційну посудину при 1202С із перемішуванням до завершення реакції. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через нетовстий шар целіту з доданням додаткової кількості етилацетату. Органічний розчин промивають водою, сушать над Мозо у, 7/0 Фільтрують і випаровують. Після очищення флеш-хроматографією одержують метиловий складний ефір 34 -дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Розчиняють очищений складний ефір в діоксані (4Бмл), і додають такий же об'єм 1 М водного розчину Маон. Нагрівають реакційну посудину при 602С із перемішуванням до завершення реакції. Видаляють розчинник випаровуванням. Залишок розчиняють в дихлорметані і промивають 1-н. водною хлористоводневою кислотою. Органічний розчин сушать 75 над Мазо,, фільтрують і випаровують, одержуючи 0,048г (12965) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 235 (М"). Перелічені нижче сполуки одержують практично, як описано вище. 2 зв ся (8)
Спосіб О 2,4,6'--триметилбіфеніл-4-карбонова кислота
Змішують /1-йод-2,4,б--риметилбензол (2,966бг, 12,05ммоль), 4-карбоксифенілборну кислоту (1,Ог, сч 6,02бммоль), РІКОАс)» (0,0067г, 0,005ммоль), тетрабутиламонійбромід (0,388г, 1,2055ммоль) та фосфат натрію (2,557г, 12,05ммоль). Продувають реакційну посудину аргоном, і додають до реакційної суміші безводний ДМФ ФУ (20мл). Нагрівають закриту реакційну посудину при 120922 з перемішуванням до завершення реакції, яке « визначають за даними хроматографії в тонкому шарі (ТШХ). Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури. Додають до реакційної суміші метилиодид (1,0мл, 36,63ммоль), і продовжують перемішування до «(О з5 Завершення реакції. Розбавляють реакційну суміш етилацетатом і фільтрують через нетовстий шар целіту з їч- доданням додаткової кількості етилацетату. Органічний розчин промивають водою, сушать над Мао у, фільтрують і випаровують. Після очищення флеш-хроматографією на колонці одержують метиловий складний ефір 2'4,6'-триметилбіфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Розчиняють очищений складний ефір в діоксані (45мл) та воді (мл), яка містить бекв. ГІОН, при перемішуванні при 60260. «
Після завершення реакції розчинник випаровують, підкислюють реакційну суміш хлористоводневою кислотою і 2 с екстрагують етилацетатом. Органічний розчин сушать над Мао5зО,, фільтрують і випаровують, одержуючи 0,023г й (1690) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 239,1 (М). "» Перелічені нижче сполуки одержують практично, як описано вище. й -
Ме, Спосіб Е ї» 2",4-дифторбіфеніл-4-карбонова кислота
Змішують 4-карбометоксифенілборну кислоту (1,021г, 5,67ммоль), 1-бром-2,4-дифторбензол (1,000Гг, ісе) 5,181ммоль), РЯ(ОАс)» (0,113г, 0,5О0ммоль), трифенілфосфін (0,149г, О,505ммоль) та карбонат натрію (1,664г,
Із 0,5б6в8ммоль). Продувають реакційну посудину аргоном. Додають при перемішуванні ДМФ (2Омл) і воду (2,Омл).
Встановлюють закриту реакційну посудину в масляну баню, де підтримують температуру 802С, і перемішують протягом 24год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і бв фільтрують через нетовстий шар целіту з доданням додаткової кількості етилацетату. Органічний розчин промивають водою, сушать над Ма95О;, фільтрують і випаровують. Після очищення флеш-хроматографією на
Ф) колонці одержують метиловий складний ефір 2'4"-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді твердої ко речовини жовтого кольору. Розчиняють очищений складний ефір в діоксані (бмл) і додають 5М Маон (мл).
Інтенсивно перемішують при 502С протягом 15год. Після завершення цієї операції підкислюють реакційну суміш бо концентрованою НСЇ і екстрагують етилацетатом. Після випаровування розчинника одержують З0Омг (24,790) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 233,0 (МУ.
Спосіб Є 6-(2,6-дифторфеніл)піридин-3-карбонова кислота
Розчиняють метиловий складний ефір б-хлорпіридин-З-карбонової кислоти (6,8бг, 40ммоль) в толуолі 65 «(1О0Омл) і нагрівають до 9020. Додають кількома порціями оксибромід фосфору (25г, 87ммоль), і продовжують нагрівання протягом Згод. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і виливають у воду з льодом.
Екстрагують реакційну суміш етилацетатом, і знову промивають органічний екстракт водою, а потім розчином
Мансоз. Об'єднують органічні фази, сушать над Мо5О),, фільтрують і випаровують, одержуючи тверду речовину оранжевого кольору (8,1г, 9495), яка, за даними "Н-ЯМР, являє собою суміш (8:1) метилового складного ефіру 6б-бромпіридин-3-карбонової кислоти з метиловим складним ефіром б-хлорпіридин-З-карбонової кислоти.
Суміш, одержану, як описано вище (0,225г, 1,04ммоль), змішують із гексаметилдіоловом (0,375г, 1,15ммоль),
РЯ(ОАс)» (21мг, О,09ммоль) та трифенілфосфіном (25мг, О,09ммоль) в толуолі (5мл). Продувають суміш азотом і перемішують при 809С протягом 18год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури. Додають розчин 1-бром-2,6-дифторбензолу (250мг, 1,29ммоль) в толуолі (мл), а потім РІ(ОАс)» (21мг, 0,09ммоль) та 70 трифенілфосфін (25мг, О,09ммоль). Продувають суміш азотом і перемішують при 802 протягом додаткових 18год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури. Випаровують розчинник, і очищають залишок хроматографією на колонці (діоксид кремнію, 1095 етилацетату в гексані), одержуючи 5Омг (вихід 2095) етилового складного ефіру 6-(2,6-дифторфеніл)піридин-3-карбонової кислоти. Гідролізують складний ефір 1-н. розчином гідроксиду натрію (0,22мл, 0,22ммоль) в метанолі (Змл) при кімнатній температурі протягом З діб. Видаляють 75 леткі компоненти у вакуумі, і змішують залишок з 1-н. розчином хлористоводневої кислоти. Відділяють білу тверду речовину фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі, одержуючи ЗОомг (вихід 6395) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 235,9 (МН).
Спосіб б
З-фторбіфеніл-4-карбонова кислота 20 Змішують метил-2-фтор-4-бромбензоат (1,25г, 5,3бммоль), фенілборну кислоту (1,30г, 10,72ммоль) та Св (2,02г, 13,40ммоль) в ДМФ (25мл) та воді (З3,Омл) при перемішуванні. Гетерогенну реакційну суміш при доступі повітря вміщують в масляну баню, де підтримують температуру 802С. Після 5-хвилинного нагрівання додають однією порцією РаЯ(ОАс)» (120мг, 0,53бммоль) і перемішують до зміни кольору реакційної маси на чорний.
Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через с 25 нетовстий шар целіту з доданням додаткової кількості етилацетату. Органічний розчин промивають водою, о сушать над Мо95О,, фільтрують і випаровують. Після очищення флеш-хроматографією на колонці одержують метиловий складний ефір З-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини. Розчиняють очищений складний ефір в ТГФ (0,25М) і додають такий же об'єм 1М Маон. Інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 15год. Після завершення цієї операції підкислюють реакційну суміш с 30 концентрованою НС1 і екстрагують етилацетатом. Після випаровування розчинника одержують 965мг (8496) Ге! вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 214,9 (МУ.
Перелічені нижче сполуки одержують практично, як описано вище. М (Се) зв ін
Спосіб Н « 2-фтор-6-фенілпіридин-3-карбонова кислота - 40 Розчиняють 2,6-дифторпіридин (5,0мл, 5,51ммоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) і охолоджують до -40 б. с Додають крапля за краплею розчин феніллітію (1,8М в гексані, З0О,бмл) протягом 5хв. Перемішують одержану з реакційну суміш пурпурового кольору при -402С протягом ЗОхв. і нагрівають до кімнатної температури. Гасять реакційну суміш водою, і екстрагують розчин кілька разів етилацетатом. Об'єднують органічні екстракти, сушать над МазоО,, фільтрують і випаровують із нанесенням на силікагель. Після очищення флеш-хроматографією на -1 колонці одержують 2-фтор-6б-фенілпіридин (1,0г, 12965) у вигляді масла жовтого кольору.
Охолоджують розчин діїзопропіламіду літію (ОА) (3,4бммоль) в безводному ТГФ (бмл) до -782С. До (о) охолодженого розчину ФА додають через канюлю розчин 2-фтор-6-фенілпіридину в безводному ТГФ (бмл). їз Перемішують при -782С протягом ЗОхв., після чого барботують через розчин вуглекислий газ протягом 1Охв.
Дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і продувають аргоном. Екстрагують суміш 1М Ммаон, со і відкидають органічну фазу. Водний шар підкислюють концентрованою НС і екстрагують етилацетатом. кз Органічний шар сушать над Мо5О,, фільтрують і випаровують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (405мг, 65965). Мас-спектр (т/е) 216,1 (М).
Спосіб .) 3,5-дифторбіфеніл-4-карбонова кислота
Змішують 1-бром-3,5-дифторбензол (0,86Змл, 7,5О0ммоль) та фенілборну кислоту (1,22г, 10,0О0ммоль) і
Ф) обробляють в умовах, вказаних у Способі б, одержуючи 1,3г З,5-дифторбіфенілу. ко Неочищений 3,5-дифторбіфеніл (1,3г, 6,83ммоль) розчиняють в ТГФ (14мл) і охолоджують до -782С. Готують розчин тетраметилпіперидин-літію (ГІТМР), для чого додають бутиллітій (1,6М розчин в гексані, 5,3Змл) до бо тетраметилпіперидину (1,4мл, 1,2бекв.) при -782С в ТГФ (14мл). Через канюлю додають охолоджений ГЇТМР до охолодженого 3,5-дифторбіфенілу і перемішують реакційну суміш при -78е2С протягом 1год. Барботують через розчин вуглекислий газ протягом 5хв., нагрівають суміш до кімнатної температури, виливають у 5ХОмл 1М Маон і екстрагують 5Омл етилацетату. Органічну фазу відкидають. Водний шар, що залишився, підкислюють концентрованою НОСІЇ і двічі екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти сушать над Мо5О,, фільтрують і 65 випаровують, одержуючи 1,22г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (7790). Мас-спектр (т/е) 233,1 (МУ.
Спосіб К 3,2,6'-трифторбіфеніл-4-карбонова кислота
Змішують метил-4-бром-2-фторбензоат (3,66г, 15,75ммоль), 4,4,5,5,44,5,5-октаметил-2,2'-6і-1,3,2-діоксабороланіл (5,Ог, 19,68ммоль) та ацетат калію (4,63Гг, 47 19ммоль) в ДМСО (40мл), і продувають розчин аргоном. Додають Расі»(1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен) 2 (1095 (моль), 1,35г), і знов продувають розчин аргоном. Нагрівають реакційну суміш при 802 протягом Згод. і охолоджують до кімнатної температури. Промивають суміш водою, екстрагують етилацетатом і концентрують.
Одержане масло чорного кольору знов розчиняють в суміші етилацетату з гексаном (1:2), фільтрують через 7/0 нетовстий шар силікагелю і концентрують. Одержують метиловий складний ефір 2-фтор-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойної кислоти у вигляді масла жовтого кольору.
Одержане жовте масло розчиняють в ацетоні (1О0Омл) і змішують з Маю у; (10,1г, 47,25ммоль), МНАОАс (3,63г, 47,25ммоль) і водою (5Омл) при кімнатній температурі. Перемішують при кімнатній температурі протягом 18год., переносять у ділильну лійку і кілька разів екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти 7/5 сушать над Мо5зО;, фільтрують і концентрують, одержуючи З,0г З-фтор-4-карбометоксифенілборної кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Борну кислоту, одержану, як описано вище (800Омг, 4,04ммоль), і 2,6-дифторбромбензол (1,17г, 6,0бммоль) вводять в реакцію сполучення за методикою, описаною для Способу 0, і одержують З8Омг вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 251,1 (МУ.
Спосіб б-фенілпіридазин-3-карбонова кислота б-фенілпіридазин-3-ол (5,0г, 29, 0бммоль) розчиняють в толуолі (1ООмл) і нагрівають до 9020. Додають кількома порціями оксибромід фосфору (25г, 87,19ммоль), і нагрівають реакційну суміш протягом ЗОхв.
Одержаний розчин жовтого кольору охолоджують до кімнатної температури, виливають у воду з людомі «М екстрагують етилацетатом. Органічні фази додатково промивають водою та 1М Маон, сушать над Мазо,, (5) фільтрують і випаровують, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Після перекристалізації з СНСЇ з одержують 2,17г 3-бром-6-фенілпіридазину.
З-бром-6-фенілпіридазин (1,0г, 4,25ммоль) змішують із ДМФ (мл), МеонН (5мл), триетиламіном (1,18мл, 8,5О0ммоль) та РА(ОАс)» (7бмг, О,З3Зммоль) і вакуумують суміш. Додають 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен СМ (235мг, 042ммоль), і знов вакуумують суміш. Барботують через розчин вуглекислий газ протягом 5Ххв., |і б створюють над реакційною сумішшю тиск вуглекислого газу 50 фунтів на кв. дюйм (345кПа). Одержаний розчин нагрівають при 502 протягом 18год. Охолоджують суміш до кімнатної температури, розбавляють водою і «І екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать над М9505;, фільтрують, випаровують із нанесенням на с силікагель і піддають флеш-хроматографії на колонці.
Зо Після гідролізу в умовах, описаних для Способу А, одержують 8Омг вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР - (СОСІ»): 8,24 (а, 1Н, 2-8,8Гц), 8,18-8,15 (т, 2Н), 8,0 (а, 1Н, 9У-9,2Гц), 7,56-7,55 (т, ЗН).
Спосіб М 6-(4-фторфеніл)піридин-3-карбонова кислота «
Змішують метиловий складний ефір б-бромпіридин-З-карбонової кислоти (1,03г, 4,78ммоль), 4-фторфенілборну кислоту (1,88г, 13,41ммоль) та фторид цезію (2,55г, 16,78ммоль) в ДМФ (25мл) та воді (4мл) в) с при перемішуванні. Гетерогенну реакційну суміш при доступі повітря вміщують у масляну баню, де підтримують "» температуру 8020. Після 5-хвилинного нагрівання додають однією порцією РаЯ(ОАс) 2» (15Омг, 0,67ммоль). Через " 17год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через нетовстий шар целіту з доданням додаткової кількості етилацетату. Органічну фазу промивають водою, сушать над Мазо,, фільтрують і випаровують. Після очищення флеш-хроматографією на колонці одержують метиловий це. складний ефір 6-(4-фторфеніл)піридин-3З-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Ф Очищений складний ефір розчиняють у ТГФ (0,25М) і додають такий самий об'єм 1М Маон. Інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 15год. Після завершення реакції підкислюють реакційну суміш т- концентрованою НІ, і відділяють білий осад фільтруванням. Після висушування у вакуумі одержують З385мМг (Се) 50 (3795) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 218,1 (МН). з Вказану нижче сполуку одержують практично, як описано вище. 99 Спосіб М
ГФ! 6-(4-фтор-2-метилфеніл)піридин-3-карбонова кислота
Змішують метиловий складний ефір б-бромпіридин-З-карбонової кислоти (387мг, 1,79ммоль), о 4-фтор-2-метилфенілборну кислоту (338мг, 2,19ммоль), РаЯ(ОАс)» (40мг, 0,18ммоль), фторид цезію (27мг, 0О,18ммоль) та карбонат натрію (57Омг, 5,3в8ммоль) в ДМФ (бмл) та воді (бмл) при перемішуванні. Продувають 60 реакційну суміш азотом, додають трифенілфосфін (47мг, 0,18ммоль) і знов продувають азотом. Закриту реакційну посудину вміщують у масляну баню, де підтримують температуру 802С, і перемішують протягом 17год. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і пропускають через нетовстий шар силікагелю.
Промивають колонку дихлорметаном (10Омл), а потім метанольно-водною сумішшю (100мл; З частини метанолу на 1 частину води). Випаровують об'єднані фракції у вакуумі, і суспендують твердий залишок у воді (1Омл). бо Фільтрують для видалення чорної твердої домішки і підкислюють фільтрат 1-н. хлористоводневою кислотою до рн4і. Утворюється білий осад, який відділяють фільтруванням і сушать, одержуючи ЗОбмг (7495) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 231,9 (МН.
Перелічені нижче сполуки одержують практично, як описано вище.
Й
Приклад 1-1 (К)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід біфеніл-4-карбонової кислоти соя : й я З ма. ка я ДИ пон
Повільно додають розчин 375г (5,1З3моль, 1,12екв.) М-метилацетаміду в ТГФ (1,7бл) до 224г (5,55мМоль, с ов Т2екв.) гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі) у формі суспензії в ТГФ (8,75л). Через ЗОХхв., після додання 2595 згаданого розчину, додають 875г (4,6Змоль, екв.) 4-фторбензилброміду і залишок розчинів і)
М-метилацетаміду та 4-фторбензилброміду паралельно на протязі наступних Згод. Температуру підтримують на рівні нижче 402С за допомогою водяної бані. Одержану суміш перемішують протягом ночі і виливають у суміш 20956 МНАСІ (2,5л), води (б,5л) та етилацетату (дл). Розділяють шари, і піддають водний шар зворотній с екстракції етилацетатом (4,5л, потім 2л). Органічні фази об'єднують і промивають водою (4л), а потім розсолом (7л). Органічний шар сушать (Ма»зО),) і видаляють розчинник, одержуючи залишок. Цей залишок розчиняють в о ацетонітрилі (7л) та гептані (1,75л). Розділяють шари і знов промивають ацетонітрильний шар гептаном (1,75л). «І
Гептанові шари об'єднують і піддають зворотній екстракції ацетонітрилом (0,5л). Ацетонітрильні екстракти об'єднують і випаровують, одержуючи 0,814кг М-метил-М-(4-фторбензил)ацетаміду. ее,
Розчиняють М-метил-М-(4-фторбензил)ацетамід (0,500кг, 2,7бмоль) в ТГФ (11,5л). Додають п'ятисірчистий ча фосфор (0,737кг, 1,65моль, О,бекв.), і нагрівають суміш зі зворотним холодильником до кипіння протягом 1-2год. Після 5год кипіння дають суміші охолодитися до кімнатної температури, відділяють тверду фазу фільтруванням і промивають 12,5л ТГФ. Об'єднують фільтрат з таким самим фільтратом з окремої реакційної суміші і концентрують, одержуючи 0,978кг залишку. Розчиняють залишок і хроматографують на 2,7кг силікагелю, « застосовуючи СНоСі», і одержують 1,01кг твердої речовини. Цю речовину суспендують у хлористому метилені й с (1л) протягом 15-30хв., додають гептан (бл), охолоджують суміш до 0-52 і перемішують протягом 2год. Твердий ц продукт відділяють фільтруванням і сушать, одержуючи 0,814кг М-метил-М-(4-фторбензил)тіоацетаміду. "» До 2,30кг (11,бмоль). М-метил-М-(4-фторбензил)ацетаміду додають 11,5л ацетонітрилу та 2,52кг (17,7моль, 1,бекв.) метилиодиду. Суміш нагрівають при 3592 протягом 21год. Концентрують суміш до половини об'єму в роторному випарнику і додають 14л метил-трет-бутилового простого ефіру (МТВЕ). Знов концентрують до -| половини об'єму і додають ще 14л МТВЕ. Охолоджують одержану суспензію до 02С, відділяють твердий продукт бо фільтруванням і сушать, одержуючи 3,92кг 1-метилтю-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімоній-йодиду у вигляді білої твердої речовини. т» До 6,20Окг (35,Омоль) 1,2-епокси-6-нітроїндану додають 85л концентрованого МН.ОН та 28л води. Нагрівають с 50 суміш при 362С протягом 21год. і дають їй охолодитися до кімнатної температури. Фільтрують реакційну суміш через шар вологого целіту (1Окг), і промивають осад на фільтрі водою. До вологого осаду додають 155л кі» метанолу, 1,3л води та 5,8Окг (38,1моль, 1,0Уекв.) (5)-(-)-мигдалевої кислоти. Нагрівають суміш при 5590 протягом 2год. і фільтрують через фільтрувальний картридж, імпрегнований вугіллям. Зменшують об'єм фільтрату приблизно до З5л шляхом вакуумної дистиляції і додають 130л ЕАс. Зменшують об'єм приблизно до 22 вБл шляхом вакуумної дистиляції. Охолоджують суміш до -8 «С і перемішують протягом 8год. Фільтрують
Ф! суспензію і сушать осад, одержуючи 7,бкг твердої речовини. Цю речовину суспендують у ЗОл метанолу і О,Зл води, і нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом 0,5год. Охолоджують суміш до 4592 протягом о О,бгод. і перемішують протягом 12год., потім охолоджують до 222 і перемішують протягом 1Огод. Твердий продукт відділяють фільтруванням і сушать, одержуючи 2,їкг (5)-манделату 60 1(к)-аміно-2(К)-гідрокси-6б-нітроіндану. (5)-манделат 1(К)-аміно-2(К)-гідрокси-б-нітроїндану (0,б4кг, 1,85моль) додають до суміші толуолу (9,бл) та водного 1-н. Маон (4,вл, 4, моль, 2,бекв.). Через год. додають 4-біфенілкарбонілхлорид (0,44кг, 2,Омоль, 1,1екв.) порціями протягом 20-30хв. Через 22год. відділяють тверду фазу фільтруванням і промивають послідовно Обл толуолу, 2л води Її гл толуолу. Осад сушать, і одержують -0,74кг бо (К)-(6-нітро-2-гідроксііндан-1-іл)аміду біфеніл-4-карбонової кислоти. До 1,914кг
(К)-(6-нітро-2(К)-гідроксіїндан-1-ілламіду біфеніл-4-карбонової кислоти, одержаного аналогічним чином, додають 38,2л етилацетату. Суспензію перемішують протягом 18год., відділяють тверду фазу фільтруванням і сушать, одержуючи 1,76бкг (К)-(6б-нітро-2(К)-гідроксііндан-1-іл)яуаміду біфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Змішують суспензію 0,17бкг 1095 Ра-С (5095 вологості) та 1,7кг (К)-(б-нітро-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)аміду біфеніл-4-карбонової кислоти в 17,5л ДМФ, і вміщують суміш в атмосферу водню під тиском 50 фунтів на кв. дюйм (345кПа). Через 19год. реакційну суміш фільтрують, додають частину розчину в ДМФ (5л) до води (10Л), і перемішують одержану суспензію протягом 2год. Цю операцію повторюють двічі для перероблення всього 70 об'єму реакційної суміші. Фільтрують усі суспензії спільно, і промивають одержаний осад на фільтрі водою (Зх7л). Осад сушать, і одержують 1,42кг (К)-(6б-аіно-2(К)-гідроксііїндан-1-іл)аміду біфеніл-4-карбонової кислоти. (К)-(6-аміно-2(К)-гідроксіїндан-1-ілламід біфеніл-4-карбонової кислоти (0,969кг, 2,8моль) суспендують у
ТГФ (9,7л) і додають 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімоній-йодид (0,954кг, 2,81моль) та 4-диметиламінопіридин (34,5г, 0,281моль). Перемішують суміш протягом 24год. і видаляють розчинник у вакуумі. 75 Одержану піну розчиняють в СН»сСі» (12,5л), і промивають органічну фазу 1,0-н. НСІ (Іх4л і їхЗл), 100М Ммаон (1х2,4л) і насиченим розчином Масі (їх4л). Органічну фазу відділяють, сушать (Ма 250,4), фільтрують, і видаляють розчинник, одержуючи тверду речовину. Цю речовину розчиняють в ацетонітрилі (Ол) при нагріванні до 35-402С. Приблизно через ЗОхв. додають затравочні кристали, при цьому утворюється густа біла суспензія.
Охолоджують суміш до -159С2 і перемішують при цій температурі протягом 1-2год. Відділялють тверду фазу і сушать, одержуючи 1,10кг вказаної в заголовку сполуки у формі часткового сольвату з ацетонітрилом. "ЯН яЯМР (СОСІв): ш 7,90 (а, 2, 9-8,6), 7,69 (й, 2, 9-86), 7,63 (9, 2, 9-82), 7,48 (5 2, 9-82, 7,6), 7,41 (а, 1, 9-7,3), 7,24 (аа, 2, ю9-8,5, 5,2), 7,14 (а, 1, 9-7,93, 7,04 (5 2, 9-8,7), 6,72-6,63 (т, 3), 5,31 (6 1, 9-5,6), 4,84 (рг 5, 1), 4,64 (аа, 2, 9-21,4, 15,6), 4,54 (аа, 1, 9-14,0, 7,93, 3,32 (да, 1, О-156, 7,9), 3,01 (в, 3), 2,95 (да, 1, 9-15,7, 8,0), 1,97 (в, 3). Мас-спектр (т/лг): 508,2 (М'-1). с 29 Приклад 2-1 Ге) (Кк)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденамшо)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)яамід біфеніл-4-карбонової кислоти .
Е сч й С ее ї ФІ ч
М М « ий в ще о зв сн. -
Змішують транс- 1-аміно-2-гідрокси-б-нітроїндан (20,2г, ОО, Омоль) та З-мигдалеву кислоту (16,7г, «
О,11моль, 1,Текв.) в 17Змл метанолу та З,бмл води. Нагрівають зі зворотним холодильником до кипіння і потім додають 200мл етилацетату. Вносять затравку і дають охолодитися до 23 С. Після перемішування протягом т с 4год. при 232 охолоджують і витримують при -32С протягом Згод., потім фільтрують і промивають охолодженою "» сумішшю 4095 метанолу з 6095 етилацетату, і одержують тверду речовину. Цю речовину сушать у вакуумній " шафі при 459 протягом 1бгод., і одержують суміш діастереомерних солей у співвідношенні 59:41 з переважанням 1(К)-аміно-2(К)-гідрокси-6б-нітроіндану.
Змішують суміш діастереомерних солей (59:41) з ЗБмл метанолу та 0,32мл води. Нагрівають приблизно до і 642С, дають охолодитися приблизно до 452 і перемішують протягом 14год., а потім при 232С протягом 14год.,
Ге») одержуючи тверду речовину. Цю речовину відділлють фільтруванням, промивають метанолом і сушать у їз вакуумній шафі при 456 протягом 26бгод., одержуючи 2,64г (5)-манделату 1(Кк)-аміно-2(К)-гідрокси-б-нітроїндану високої енантіомерної чистоти. Мас-спектр високого розділення (т/з) ре) 194,0691. ІЧ спектр (СНСІ5) 1347, 1074см".
ГЕ Змішують (5)-манделат 1(К)-аміно-2(К)-гідрокси-б-нітроїндану (40,2г, 116,1ммоль), 320мл води, б50мл етилацетату, 26,6г ди-трет-бутилдикарбонату (121,9ммоль, 1,05екв.) та додатково 200мл етилацетату. Додають крапля за краплею 120Омл 1-н. водного розчину гідроксиду натрію (120ммоль, 1,0Зекв.). Через 15год. утворюється вв тверда фаза. Тверду речовину відділяють і промивають водою (тричі) і етилацетатом (тричі). Сушать і одержують 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-нітроїндан у вигляді білої твердої речовини (Ф) (19,4г, 5795). Мас-спектр (пті/з2): 295 (М'-1). (440--122 (с-1, МеОН). ка Змішують 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-нітроіндан (30,5г, О,11моль), вВ0О0мл ТГФ, 80Омл етилацетату і 6,Зг 595 паладію на вугіллі. Гідрують при тиску водню 50 фунтів на кв. дюйм (345кПа) протягом 60 2год. Видаляють каталізатор фільтруванням, і випаровують розчинник, одержуючи 29,5г 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-аміноїндану. Мас-спектр (т/2): 265 (Мя1). ІЧ (КВг) 1699, 1625, 1535см. (410--122 (с-1, МЕеОН).
До розчину Ман (6,86г, 0,172моль, 6095 у мінеральному маслі, 1,3екв.) в ТГФ (250мл) додають крапля за краплею розчин М-метилацетаміду (11,6г, 0,159моль, 1,2екв.) в ТГФ (9Омл). Приблизно через 20хв. додають 65 4-фторбензилбромід (25г, О0,132моль). Перемішують протягом приблизно 6б2год., потім виливають суміш у воду з льодом (ЗО0Омл) і екстрагують етилацетатом (400мл і 200мл). Органічні фази об'єднують і промивають водою
(З00мл), сушать над Ма»зО,, фільтрують і концентрують, одержуючи масло. Це масло розчиняють в ацетонітрилі і екстрагують гексаном для видалення мінерального масла; одержують 22,79г
М-метил-М-(4-фторбензил)-ацетаміду: т.пл. 48-542С; Б.-0,45 (496 МеоН в хлористому метилені); "Н ЯМР (СОСІД) 7,27-6,93 (т, 4), 4,5 (й, 2), 2,91 (в, З), 2,14 (в, З).
Змішують М-метил-М-(4-фторбензил)-ацетамід (364,8г, 2,01моль) з ТГФ (Ол). Перемішують до розчинення, після чого додають п'ятисірчистий фосфор (537,7г, 1,21моль). Через 45хв. нагрівають суміш зі зворотним холодильником до кипіння. Через Згод. дають охолодитися і перемішують протягом ночі, одержуючи тверду речовину. Відділлють тверду фазу фільтруванням, і промивають осад на фільтрі ТГФ (4л). Випаровують 70 фільтрат, одержуючи залишок, розчиняють останній в хлористому метилені (50Омл), і пропускають розчин через коротку колонку із силікагелем 60 (1,2кг), попередньо кондиціонованим гептаном. Елюювання виконують 4л суміші гептану із хлористим метиленом (1:1), а потім 10095 хлористим метиленом; після відділення та висушування одержують 217,98г. М-метил-М-(4-фторбензил)тіоацетаміду: т.пл. -99-1049С; К.-0,42 (хлористий метилен); "Н ЯМР (СОСІв) 7,35-7,26 (т, 1), 7,14-6,96 (т, 3), 5,28 (в, 1,2) та 4,79 (в, 0,8), 3,42 (в, 1,2) 72 та 3,15 (зв, 1,8), 2,72 (8, 1,2) та 2,69 (в, 1,8). Примітка: Вважається, що часткові протони спричинені ротомерами.
Змішують М-метил-М-(4-фторбензил)тіосацетамід (14,03г, 0,0711моль) із хлористим метиленом (140мл) в атмосфері азоту і охолоджують у бані з льодяною водою. Крапля за краплею додають метил-трифторметансульфонат (9,6бмл, 0,085моль, 1,2екв.). Через 15хв. відсувають охолоджувальну баню, і перемішують суміш протягом 2год. Видаляють розчинник у вакуумі і одержують 25,89г (100905) 20 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімоній-трифлату.
Змішують 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімоній-трифлат (5г, 13,8ммоль), хлористий метилен (БОмл) та 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-аміноіїндан (3,65г, 13,8ммоль) в атмосфері азоту.
Додають піридин (0,15мл). Через 2,5год. утворюється тверда фаза. Відділяють тверду речовину фільтруванням, промивають мінімальною кількістю хлористого метилену і сушать у вакуумній шафі, одержуючи 6,29г (7996). СМ 25 1(8)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-6-(1-метил-М'-(4-фторбензил)-М'-метиламідино)індан-трифлату у г) вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 123-13296.
Охолоджують трифтороцтову кислоту (ТРА, ббмл) у льодяній бані, і додають порціями 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-6-(1-метил-М'-(4-фторбензил)-М'-метиламідино)індан-трифлат (29,65г, 0,051моль) разом із Змл хлористого метилену. Перемішують суміш у льодяній бані протягом 10хв., потім с 30 дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1,5год. Розподіляють реакційну суміш між Ф хлористим метиленом (500мл) і льодяною водою (500мл). Додають 2М водний розчин гідроксиду натрію (45Омл), і розділяють шари. Водний шар екстрагують хлористим метиленом (250мл), і об'єднані органічні фази в промивають водою (З00Омл). Охолоджують органічний шар, додають 1-н. водний розчин гідроксиду натрію (/бмл) «о і воду (7бмл) і перемішують. 35 До М'-(З-аміно-2-гідроксіїндан-5-іл)-М-(4-фторбензил)-М-метил-ацетамідину, одержаного, як описано вище, - додають порціями 4-біфенілкарбонілхлорид (11,05г, 0,051моль, Текв.). Додають додатково 5Омл води. Через 2год. розділяють шари, екстрагують органічний шар водою (З0О0мл), сушать над Ма 550,4, фільтрують і випаровують, одержуючи 27,06г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни. «
Після перекристалізації 10г вказаної в заголовку сполуки з ацетонітрилу (1Омл/г) одержано 5,96 г вказаної 40 в заголовку сполуки з т.пл. 103-1112С. Мас-спектр (т/2) 508 (М'н-1). не) с Після суспендування вказаної в заголовку сполуки, одержаної перекристалізацією, в 45мл етилацетату і 45мл "з гексану і перемішування протягом 16бгод. одержано вказану в заголовку сполуку з т.пл. 139-14290.
Змішують вказану в заголовку сполуку з т.пл. 139-1429225 (1г) з абсолютним етанолом (12мл). Нагрівають приблизно до 502С до розчинення твердої речовини. Додають крапля за краплею деїіонізовану воду (4,5мл), а - потім затравочні кристали поліморфної форми, яка має т.пл. 150-15290. Охолоджують протягом 1,5год. до приблизно 232С, і одержують густу суспензію. Цю суспензію охолоджують у льодяній бані, фільтрують і сушать у іа вакуумній шафі при 50-602С, одержуючи 0,76г вказаної в заголовку сполуки з т.пл. 150-15226. «їз» Для фахівця зрозуміло, що альтернативною назвою вказаної в заголовку сполуки є 85-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2-гідрокси-1-біфеніламідоіндан. ее, Приклад 2-2
Кз (Кк)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етилшенаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)яамід біфеніл-4-карбонової кислоти о є Н о т Н з Шк ай во сн - СН
З
Змішують (5)-манделат 1(К)-аміно-2(К)-гідрокси-б-нітроіндану (50,0г, О,144моль) з 75О0мл толуолу. Додають 65 З'бмл (0,375моль, 2,бекв.) 1-н. водного розчину гідроксиду натрію, а потім 47Омл води. Перемішують протягом приблизно 22хв, після чого додають порціями З5,5г (0,15Омоль, 1,1екв.) 4-біфенілкарбонілхлориду протягом приблизно бхв. Через 3,5год. одержану суспензію фільтрують, осад промивають на фільтрі толуолом, сушать у вакуумі при 5026 протягом 18год., і одержують 56,1г 1(2)-(4-біфенілкарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-нітроїндану. ІЧ (КВг, см"): 3293, 1640, 1549, 1528, 1345, 1329, 1086, 739; мас-спектр високого розділення обчислено для С22НівМоОд: 374,1267, знайдено: 374,1266.
Змішують 1(К)-(4-біфенілкарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-нітроїндан (55,77), 55О0мл ДМФ і 2,8г каталізатора - 1095 Ра/С. Гідрують при тиску водню 50 фунтів на кв. дюйм (345кПа) протягом 4,75год. при температурі навколишнього середовища. Фільтрують реакційну суміш, і розбавляють фільтрат 1200мл води, одержуючи суспензію. Перемішують суспензію протягом ЗОхв., фільтрують, промивають водою і сушать у вакуумі при 5096. 70 Змішують висушений продукт із приблизно 1 л води, і перемішують суспензію протягом ЗОхв., фільтрують, промивають водою і сушать у вакуумі при 5096, одержуючи 45,4г (9090) 1(2)-(4-біфенілкарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-б-аміноїндану. ІМ (КВг, см"): 3584, 3364, 3277, 1632, 1543, 1326, 1073, 743; мас-спектр високого розділення обчислено для С22Но0М2О»: 344,4120; знайдено: 344,1525.
Змішують М-метил-М-(4-фторбензил)-ацетамід (364,8г, 2,01моль) з ТГФ (Ол). Перемішують до розчинення, 75 після чого додають п'ятисірчистий фосфор (537,7г, 1,21моль). Через 4Бхв. нагрівають суміш зі зворотним холодильником протягом Згод., охолоджують і перемішують протягом ночі, одержуючи тверду речовину.
Відділяють тверду фазу фільтруванням, і промивають осад на фільтрі ТГФ (4л), випаровують фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок, розчиняють останній в хлористому метилені (приблизно 50Омл), і пропускають розчин через шар силікагелю 60 (1,2кг), попередньо кондиціонованого гептаном. Елюювання виконують 4л суміші тептану з хлористим метиленом (1:1), а потім 10095 хлористим метиленом; одержують 217,98г
М-метил-М-(4-фторбензил)тіоацетаміду (5596): т.пл.-99-1042С; В.-0,42 (хлористий метилен); "Н ЯМР (СОСІЗз) 7,35-7,26 (т, 1), 7,14-6,96 (т, 3), 5,28 (85, 12) та 4,79 (в, 0,8), 3,42 (в, 1,2) та 3,15 (в, 1,8), 2,72 (в, 1,2) та 2,69 (в, 1,8). Примітка: Вважається, що часткові протони спричинені ротомерами.
До суспензії М-метил-М-(4-фторбензил)тіоацетаміду (10г, 50,бммоль) в ацетонітрилі (5Омл) додають однією с порцією метилиодид (10,76бг, 75,8ммоль). Суміш нагрівають при 3592С протягом 46год., після чого охолоджують Ге) до приблизно 232С. Зменшують об'єм реакційної суміші приблизно до 25мл шляхом випаровування, і додають метил-трет-бутиловий простий ефір (5Омл). Знов зменшують об'єм суміші до 25мл шляхом випаровування і розбавляють додатковими 50мл метил-трет-бутилового простого ефіру, одержуючи тверду фазу. Охолоджують суміш до 09С, відділяють твердий продукт фільтруванням, промивають ібмл охолодженого сч метил-трет-бутилового простого ефіру і сушать, одержуючи 16,869г..Й ФІ 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімоній-йодиду у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т.пл. « 142-15092ФСб,. Мас-спектр (іонізація електронним ударом): теоретичне значення для імінієвого фрагмента
С.4НІБЕМ5 212; знайдено 212. іс),
Змішують 1(К3-(4-біфенілкарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-6-аміноіндан (10,Ог, 0,029моль), чн 4-диметиламінопіридин (ОМАР) (0,4 г, 0,0032моль, О,011екв.), 200мл ацетону та 1-метилтіо-1-метил-|Ч-(4-фторбензил)-|ІЧ-метилімоній-йодид (10,8 г, чистота 9695, 0,0305моль, 1,05екв.). Через бгод. реакційну суміш концентрують, одержуючи піну. Змішують цю піну зі 120мл толуолу, перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 19,5год., фільтрують і сушать у вакуумі при 5023, одержуючи « 720 як залишок йодистоводневу сіль вказаної в заголовку сполуки, яка характеризується такими даними ЯМР: тн 8 с ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ): до 8,02 (а, 9У-9,0Гц, 2); 7,82-7,93 (т, 1Н); 6,90-7,69 (т, 14Н); 4,85-5,25 (т, 2Н); ц 4,60-4,80 (т, 2Н); 3,45 (в, 2Н); 3,00-3,20 (т, 2Н); 2,60-2,75 (т, 1Н); 2,10-2,35 (т, 4Н). "» Розчиняють згаданий залишок у 200мл хлористого метилену і екстрагують 200мл 1,0М водного розчину гідроксиду натрію, а потім 200мл розсолу. Органічний шар сушать над Мо5О,, фільтрують і випаровують у вакуумі, одержуючи 15г вказаної в заголовку сполуки. -І Змішують 5,0 г сполуки, одержаної, як описано вище, з 200мл хлористого метилену. Додають 1,00г вугілля типу ОАКСО, перемішують протягом год. і фільтрують через шар матеріалу Нуйо. Випаровують у вакуумі, і
Ф одержують 4,0г залишку. Цей залишок розчиняють в абсолютному етанолі (приблизно 4Омл), і додають т» деіонізовану воду (12мл), одержуючи тверду фазу. Нагрівають суспендовану тверду речовину при 559 протягом со 50 ЗОхв., дають охолодитися до кімнатної температури і перемішують. Через 24год. фільтрують, промивають 1Омл етанольно-водної суміші (10:3) і сушать у вакуумі, одержуючи 1,5г вказаної в заголовку сполуки з т.пл. 108-11296.
Ко) Для фахівця зрозуміло, що альтернативною назвою вказаної в заголовку сполуки є 6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2-гідрокси-1-біфеніламідоіндан.
Приклад 3-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)ламід о З-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти іме) 60 б5 о Е
Е
І фе ї
М
Шк ве ан фі 70 сн
З
Змішують 4-бром-2-фторбензойну кислоту (10г, 45,7ммоль), метанол (10О0мл) та концентровану сірчану кислоту (5,Омл). Нагрівають зі зворотним холодильником. Через 1бгод. охолоджують до кімнатної температури і 75 випаровують у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Розчиняють цю речовину в етилацетаті (приблизно 4Омл), екстрагують двічі порціями по ЗОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і один раз ЗОмл розсолу, сушать над Мо5зО,, фільтрують і випаровують у вакуумі одержуючи 9,32г (88965) метил-4-бром-2-фторбензоату у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (45-0ОМ5О, ЗООМГц) 8,80 (і, У-8,4Гц, 1), 7,72 (да, У-10,8Гц, 1,8Гц, 1Н), 7,54 (ада, У-8,4Гц, 1,8Гц, 0,6Гц, 1Н), 3,83 (з, ЗН); ІЧ (см'", КВг): 3010, 2995, 1723, 1603, 1484, 1438, 1406, 1294, 1277, 1095, 885; елементний аналіз обчислено для СвНеВггО»: С, 41,23; Н, 2,60; знайдено: С, 40,97; Н, 2,61.
Змішують метил-4-бром-2-фторбензоат (9,3г, 40, Оммоль), фенілборну кислоту (9,75г, 80,0ммоль) та фторид цезію (32,6бг, 100,1ммоль), ДМФ (19Омл) та деіонізовану воду (5Омл). Нагрівають до 802С і додають РаЯ(ОАс)» (303г, 4,Оммоль). Через 20хв. охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, фільтрують через Нугіо з с використанням 100мл етилацетату, екстрагують фільтрат 576 водним розчином хлориду літію (2х100мл), ТОМ (9 водним розчином гідроксиду натрію (2х5Омл) і розсолом (2х100мл). Відділяють органічну фазу, сушать над
Мао), фільтрують і випаровують у вакуумі, одержуючи 8,85г (96905) метил-З-фторбіфеніл-4-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМ (СОСІз, ЗООМГц) 8,01 (, 9-7,8ГЦ, 1), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,41-7,51 сч зо (т, 4Н), 7,37 (т, 1Н), 3,96 (в, ЗН); ІЧ (см"", КВг): 3033, 2954, 1721, 1622, 1437, 1409, 1298, 1289, 1266, 1097; елементний аналіз обчислено для СНО»: С 73,03, Н 4,82; знайдено: С 73,06, Н 4,86. (2)
Змішують метил-З-фторбіфеніл-4-карбоксилат (8,18г, 35,5ммоль), ТГФ (225мл) та 1,0М водний розчин «Е гідроксиду натрію (225мл). Нагрівають при 502С протягом 8год. Охолоджують до кімнатної температури, додають 1,0М водний розчин хлористоводневої кислоти (З0Омл) і екстрагують етилацетатом (2х200мл). Відділяють ке, органічну фазу, сушать над Мо5зО), фільтрують і випаровують у вакуумі, одержуючи 7,12г (9395) |ж-
З-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (д9-0ОМ8О, З00МГЦ) 13,22 (Бг в, 1Н), 7,93 (ї, У-8,1Гц, 1), 7,74-7,78 (т, 2Н), 7,60-7,66 (т, 2Н), 7,40-7,52 (т, ЗН); ІЧ (см"", КВг); 3035, 2666, 2575, 1699, 1621, 1563, 1408, 1298, 1265, 1193, 904; елементний аналіз обчислено для С.4з3НоЕСо: С 72,22, Н 4,20; « знайдено: С 72,18, Н 4,35.
Змішують З-фторбіфеніл-4-карбонову кислоту (10,46г, 0,04в8моль), 432мл хлористого метилену, 7 крапель т с диметилформаміду та 5,44мл (0,062моль, 1,Зекв.) оксалілхлориду. Через 2год. випаровують розчинник і ч» одержують З-фторбіфеніл-4-карбонілхлорид у вигляді твердої речовини. " Змішують 1-метилтіо-1-метил-М-(4-фторбензил)-М-метилімоній-трифлат (20,96г, 0,58моль), 5Змл піридину та 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-6-аміноіїндан (15,33Гг, О,5вмоль, ЗТекв.). Через /4,2год. випаровують в роторному випарнику, видаляючи більшу частину піридину, додають етилацетат, і видаляють - розчинник в роторному випарнику, одержуючи залишок. Цей залишок витримують протягом ночі при 02сС, б додають етилацетат (40Омл) і екстрагують 200мл 1-н. водного розчину гідроксиду натрію, а потім 200мл води.
Органічний шар сушать над Ма»5О,, фільтрують і випаровують, одержуючи залишок. Після хроматографування ве цього залишку на силікагелі з градієнтним елююванням (від З до 10906 метанолу в хлористому метилені) «со 050 одержують 18,85г (7696) 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-6-(1-метил-М-(4-фторбензил)-М'-метиламідино)індану. Мас-спектр г» т/2-428 (Мат), т.пл.-123-13296.
Змішують 1(К)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2(К)-гідрокси-6-(1-метил-М'-(4-фторбензил)-М'-метиламідино)індан (18,86Гг, 59 0,044моль) та 110мл трифтороцтової кислоти в льодяній бані. Після завершення додавання охолоджувальну
ГФ) баню відсувають, і перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 2,5год. Концентрують суміш у роторному випарнику, і одержують залишок. Цей залишок розчиняють в 1О0Омл хлористого метилену і де охолоджують в льодяній бані до приблизно 132С, додають 1-н. водний розчин гідроксиду натрію (272мл), а потім З-фторбіфеніл-4-карбонілхлорид (11,26г, 0,048моль, 1,1екв.), розчинений в 120мл хлористого метилену. 60 Додають додатково ЗОмл 1-н. водного розчину гідроксиду натрію, і перемішують суміш приблизно при 109 протягом 40Охв. Розподіляють реакційну суміш між водою та хлористим метиленом. Розділяють шари, і екстрагують органічний шар водою, сушать і концентрують у роторному випарнику, одержуючи 20,67 г залишку.
Після хроматографування цього залишку на силікагелі з градієнтним елююванням (від 395 до 1095 метанолу в хлористому метилені) та повторного хроматографування на силікагелі (із застосуванням приладу Ргер 2000) з бо градієнтним елююванням (від 3956 до 1090 метанолу в хлористому метилені) одержують 11,34г (4995) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр: т/2-526 (М.-1).
Для фахівця зрозуміло, що альтернативною назвою вказаної в заголовку сполуки є 6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2-гідрокси-1-(2-фторбіфеніламідо)індан.
Приклад 4-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)ламід 2,6'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Е Н С , сн, «МАМ в «он
До суміші Мциклогексилкарбодіімід-Мметилполістирольної смоли (МомоБріоспет, 2,Оммоль/г) (15Омг,
О,ЗОммоль) та 2",6'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (14мг, О0,05ммоль) додають ДМФ (1,бмл), а потім розчин
М'-гідроксисукциніміду (2,3мг, О,02мМмоль) в дМФ (0,2мл), після чого додають розчин
М-3-аміно-2-гідроксіїндан-5-іл)-М(4-фторбензил)-Мметил-ацетамідину (б,бмг, 0,02ммоль) в ДМФ (0,2мл).
Перемішують суміш протягом 16бгод., після чого додають полістирол-трисамінову смолу (Агдопаці Тесппоіодієв,
З,7ммоль/г) (100Омг, 0,37ммоль) і перемішують ще протягом 24год. Після фільтрування суміші одержують 0,01 М розчин вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 577 (М).
Сполуки за Прикладами 4-2 - 4-36 одержують практично за методикою, описаною в Прикладі 4-1. с
При-клад Назва сполуки Мас-спектр
Мо (т/е) о 4-2 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 542 (МУ) 2,6'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 4-3 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 2-метилбіфеніл-4-карбонової 522 (МУ сч кислоти 440 (ВІ641-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(В) гідроксіїндан-1-іл)амід 2-хпорбіфеніл-4-карбонової кислоти | 542 (МУ) Ге!) 4-5 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 576 (Мк) 4-трифторметил-біфеніл-4-карбонової кислоти « 4-6 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 578 (МУ Ге)
З-хлор-2'4"-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти
А-ї (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 576 (МУ о 2-трифторметил-біфеніл-4-карбонової кислоти 4-8 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіївдан-1-іл)амід 4-метилбіфеніл-4-карбонової 522 (МУ кислоти 4-9 (к)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід БАБ (МУ « 6-(2,6-дифторфеніл)-піридин-З-карбонової кислоти -в 10 А-10 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 523 (М с 6-(2-метилфеніл)піридин-З-карбонової кислоти ч з» 4-11 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід БАЛА (МУ) и п - й й 34 дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти
А-12 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 536 (М) 3,5'і'-диметилбіфеніл-4-карбонової кислоти -І -13 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 514 (МУ 4-циклогексилфеніл-1-карбонової кислоти (2) Аля (ВІ641-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(В) гідроксіїндан-1-іл)амід З-ціанбіфеніл-4-карбонової кислоти | 533 (М) с» 4-15. (К)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід 5А4 (МУ 85'і-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти се) ГАлв(В)641-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(8) гідроксіїндан-1-іл)амід З'-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти 526 (М)
Кз 4-17. (к)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід БА (МУ) 24 дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти 4-18. (К)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід 576 (М) 2,8'і-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 49. В)Ч6-1-(А-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(8) гідроксіїндан-1-іл)амід 4 -хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 542 (М)
ГФ) йо (ВІс6-1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(В) гідроксіїндан-1-іл)амід З-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти | 542 (М) ко 4-21 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід А-трифторметил 500 (Мк) феніл-1-карбонової кислоти
Ага (ВІд6-1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(В) гідроксіїндан-1-іл)амід 4-метилфеніл-1-карбонової кислоти / 446 (М) 60 4-23 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 576 (Мк) 8,5'і-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 4-24 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5БО (МУ) 2 А б'і-триметилбіфеніл-4-карбонової кислоти
А-25 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід БА1 (МУ 6БЕ 6-(4-фтор-2-метилфеніл)піридин-З-карбонової / кислоти
4-26 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5АБ5 (МУ) 5-(2,4-дифторфеніл)-піридин-2-карбонової / кислоти 4-2 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 54 (М) 2-фтор-4-трифторметил-біфеніл-4-карбонової кислоти 9 4-28. (К)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіївдан-1-іл)амід 5О? (МУ) 4-(пірол-1-іл)феніл-1-карбонової кислоти 4-29 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід б-метилпіридин-З-карбонової дат (МУ кислоти
ГА-8о (ВІс6-1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(В) гідроксіїндан-1-іл)амід 4-ціанфеніл-1-карбонової кислоти АБ (МУ 710 4-31 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5в2 (МУ 3,2,6і--трифторбіфеніл-4-карбонової кислоти 4-32 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід БА1 (МУ 3,2,6і--трифторбіфеніл-4-карбонової кислоти 4-33 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 2'-метилбіфеніл-4-карбонової 522 (МУ кислоти 19 4-34. (К)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)яамід 538 (МНУ) 2'-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти 4-35 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід БАА (МНУ)
З,2'і--дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти 4-36 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 594 (МНУ) б'і-фтор-2-трифторметилбіфеніл-4-карбонової кислоти
Приклад 5-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)ламід б-ціанпіридин-3-карбонової кислоти сч щі 6)
Р ен сна нм | сч 3о М М я ен Ф рай тон « сн, Ф 3 Розчиняють еквімолярні кількості М'-(З-аміно-2-гідроксііндан-5-іл)-М-(4-фторбензил)-М-метил-ацетамідину в. (229мг, 0,70ммоль) та б6-ціан-3-карбоксипіридину (0,70ммоль, 10З3мг) в безводному ДМФ (4,О0мл). Додають триетиламін (0,487мл, З,5Оммоль), а потім гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис-диметиламінофосфонію (296мг, 0,70ммоль). Перемішують реакційну суміш протягом 0,5год. при кімнатній температурі. Розбавляють « реакційну суміш водою (10Омл) і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні фази сушать над
Мо50о,, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт реакції розчиняють в ТГФ (5,Омл). Додають гідроксидну в) с смолу (смола ВІО-КАЮ Ас 1-Х8, 20-5Омеш (0,3-0,8мм), промита водою, 1М Маон, Меон, діетиловим ефіром і "» висушена у вакуумі) до досягнення основної реакції розчину і перемішують при температурі оточуючого " середовища протягом 24год. Фільтрують суміш, промивають додатковою кількістю ТГФ, випаровують із нанесенням на силікагель і очищають флеш-хроматографією на колонці з елююванням сумішшю етилацетату з гексаном, одержуючи 25Змг (7995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр їв. (т/є) 458 (М).
Ге») Сполуки за Прикладами 5-2 - 5-8 одержують практично за методикою, описаною в Прикладі 5-1. - При-клад Назва сполуки Мас-спектр с 50 Мо (т/е) 5-2 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід БА? (МУ
З3,5-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти
І» 5-3 (к)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід 5141 (МУ 4-(тієн-3-ілуфеніл-1-карбонової кислоти 5-4 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5О11 (МУ 52 б-трифторметил-піридин-З-карбонової кислоти
ГФ) 5-5 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5841 (МУ
З-фтор-2-трифторметил-біфеніл-4-карбонової / кислоти де 5-6 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 518,4 (МУ 2-фтор-4-трифторметил-феніл-1-карбонової кислоти во 5-7 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5бО,2 (МУ 2-хлор-З-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти (ОБО (8)461-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(А)-гідроксіїндан-1-іл)амід 5-фенілпіразин-2-карбонової кислоти 510,3 (М)
Приклад 6-1 65 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)ламід 6-(2-хлорфеніл)піридин-3-карбонової кислоти
Шини, ж сн "Аз ще т т є о Це он
З
Розчиняють М'-(З(К)-аміно-2(К)-гідроксіїндан-5-іл)-М-(4-фторбензил)-М-метил-ацетамідин. (42мг, 0,1Зммоль) та 6-(2-хлорфеніл)піридин-3-карбонову кислоту (10Змг, 0,7О0ммоль) в безводному ДМФ (2,5мл). Додають триетиламін (0,178мл), а потім гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис-диметиламінофосфонію (54мг, т 0,1Зммоль). Перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі до завершення реакції. Розбавляють реакційну суміш водою (10Омл) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над Мо5зо,, фільтрують і концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на колонці з елююванням сумішами
СНОСІЗ/мМеон, і одержують 27бмг (35,790о) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. Мас-спектр 20 (т/е) 543,0 (М).
Сполуки за Прикладами 6-2 - 6-4 одержують в основному за методикою, описаною в Прикладі 6-1.
При-клад Назва сполуки Мас-спектр
Мо (т/е) 6-2 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід БАБИ (МУ с 25 6-(2,4-дифторфеніл)-піридин-З-карбонової кислоти о 638 (В)641-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(8) гідрокоїндан-1-іл)амід 4-йодфеніл-1 -карбонової кислоти) 558,0 (МУ) 6-4 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 5154 (МНУ б-(тієн-3-іл)упіридин-З-карбонової кислоти с 30 Приклад 7-1 (Кк)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етилщенаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід Ме. 4-(піридин-3-іл)уфеніл-1-карбонової кислоти « о те) 35 г і - зр л « 40 Чон З с сн, з
Змішують (К)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід 4-йодфеніл-1-карбонової кислоти (0,131г, 0,235ммоль), 2-(трибутилстаніл)піридин (0,129г, 0,352ммоль) та -1 тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій(О) (0,406г, 0,352ммоль) в діоксані при 802С. Нагрівають при перемішуванні до завершення реакції. Видаляють розчинник випаровуванням. Розбавляють залишок етилацетатом і (2) перемішують з рівним об'ємом насиченого розчину фториду калію протягом Згод. Фільтрують розчин через шар їз целіту. Відділяють органічний шар від водного шару і сушать над сульфатом магнію. Видаляють органічний 5р розчинник випаровуванням і очищають залишок флеш-хроматографією з елююванням дихлорметаном та іс) метанолом, одержуючи 0,035г (3090) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. Мас-спектр (т/е)
Ге 509,2 (МУ.
Приклад 8-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно )-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід во 2 АЙ 6'ітрифторбіфеніл-4-карбонової кислоти о о й С я» КА ва Е сн "ОН 65 Кк.
Змішують 24 ,6-трифторбіфеніл-4-карбонову кислоту (ббмг, О,2бммоль), (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-гідрохлорид (ЕС) (53мг, 0,28ммоль) та М-гідроксисукцинімід (ЗЗмг,
О,28ммоль) в дихлорметані і перемішують до завершення реакції. Промивають розчин 1-н. хлористоводневою
КИСЛОТОЮ. Органічний шар сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок змішують з
М'-(З(К)-аміно-2(К)-гідроксіїндан-5-іл)-М-(4-фторбензил)-М-метил-ацетамідином (42мг, О,1Зммоль) в дихлорметані і перемішують до завершення реакції. Видаляють розчинник випаровуванням, і очищають залишок флеш-хроматографією з елююванням дихлорметаном та метанолом, одержуючи З7мг вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (т/е) 562,0 (М). 70 Приклад 9-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)ламід 3,4-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти - я Е
Е
М "м ти он чи 7 сн,
КЕ
Перемішують суміш 3,4-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти (16бОмг, 0,б84ммоль), М-гідроксисукциніміду (79мг, 0,684ммоль) та дициклогексил-карбодіїміду (ОСС) (141мг, 0,684ммоль) в 15мл хлористого метилену с 29 протягом 2год. при кімнатній температурі. Змішують трет-бутиловий складний ефір Ге) (6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)-карбамінової кислоти (256мг,
О,б2ммоль) з ТРА (2мл) при 02С і перемішують протягом 2год. Випаровують ТЕА під зниженим тиском. Залишок розчиняють в хлористому метилені і випаровують досуха. Цю операцію повторюють тричі. Додають до залишку сч бмл хлористого метилену та їмл триетиламіну. Одержаний розчин додають до вищезгаданої суміші і перемішують при кімнатній температурі протягом 12год. Виливають суміш у хлористий метилен, промивають Ге) водою, сушать Ма»зО), і концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці (силікагель, 396 МеонН в «
СНоСІ»), і одержують 199мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (вихід 5590). "ЯН яЯМе (СОС) п 8,21 (ІН, Б 5У-84Гу), 7,58 (2Н, аа, уУ-88Гц та 4,8Гц), 7,32 (ІН, а, 9-132Гцу), 7,26-7,23 (2Н, т), 7,19-7,12 (ЗН, т), 7,04 (2Н, 5 У-8,8ГЦ), 668 (1Н, 5), 6,66 (1Н, 5), 5,32 (ІН, Б чн у5,2ГЦ), 4,82-4,72 (1Н, т), 4,64 (2Н, 5), 4,56 (ІН, а, У-6,4Гц), 3,32 (1Н, аа, 2-15,6Гу та 8,0Гц), 3,00 (ЗН, 8), 2,96 (1Н, аа, 9-15,2Гцу та 8,4Гц), 1,96 (ЗН, 5). Мас-спектр 544 (МН).
Сполуки за Прикладами 9-2 - 9-6 одержують практично за методикою, описаною в Прикладі 9-1. «
При-клад Назва сполуки Мас-спектр ет - » п . . й
А -фтор-2'-метокси-біфеніл-4-карбонової кислоти 9-4 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 544 (МНУ 2,8'-дифторбіфеніл-4-карбонової кислоти ; кислоти іа (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)амід 562 (Мн) ї5» 3,2 А-трифторбіфеніл-4-карбонової кислоти (се) 50 Приклад 10-1
Кз (К)-(6-(1-(фуран-2-ілметил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід 4-бромфеніл-1-карбонової кислоти
Н
Ф /й | СН, М о о М. ам 60 де тА ВІ
Н,
До суміші тіоацетаміду (10,04г, 133,6б4ммоль) та КСО» (45,80г, 331,3вммоль) в 100мл ТГФ при 02С додають крапля за краплею фталоїлхлорид (28,49г, 140,32ммоль). Через 2год. підвищують температуру реакційної суміші бо до 259С і перемішують її ще протягом 2год., після чого знову охолоджують до 0 гС. Гасять реакцію шляхом додавання крапля за краплею 125мл льодяної води. Екстрагують реакційну суміш двічі ЕЮАс. Органічний шар сушать М95О,), і видаляють розчинник у вакуумі, одержуючи 3,7г М-тіоацетил-ізоіїндол-1,3-діону у вигляді неочищеної твердої речовини червонуватого кольору.
Розчиняють М-метилфурфуриламін (117,2мг, 1,05ммоль) в 20мл ЕбоО при 259С. Додають до розчину 1Ч-тіоацетил-ізоіндол-1,3-діон (294,4мг, 1,4Зммоль) і перемішують протягом 24год. Додають до реакційної суміші меті (181,7мг, 1,11ммоль) і перемішують ще протягом 2Згод. Відділяють ЕГО від масла декантацією і розтирають масло з Е(2О; ці операції повторюють тричі. Видаляють надлишок Е(2О з маслянистого залишку у вакуумі і одержують 320,4мг неочищеного тіоїмідату у вигляді масла. Цей неочищений продукт (161,1мг, 7/0 9,48Зммоль) розчиняють у 1Омл піридину і додають М-(б-аміно-2-гідроксіїндан-1-іл)-4-бромбензамід (107,5мг,
О,31Оммоль).
Перемішують реакційну масу при 2592 протягом 22год. Видаляють розчинник у вакуумі і розподіляють залишок між СНЬСІ» і насиченим водним розчином МанНсСО»з. Органічний шар сушать М950,. Фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі, одержуючи 146,2мг неочищеного продукту. Після очищення хроматографією в 75 системі Віоїаде (елюент 196 МеОН в ЕЮАс) одержують 63,бмг вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (43905). Мас-спектр (т/е) 483 (М'-1).
Приклад 11-1 (К)-(6-(1-((4-фторбензил)аміно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-ілляамід 4-бромфеніл-1-карбонової кислоти
Е н о
Кк)
С х -» з й тА ще с сн,
Стадія а). Змішують трет-бутиловий складний ефір (б-аміно-2-гідроксіїндан-1-іл)у-карбамінової кислоти с (3,7г, 14,0ммоль) з 1О0мл ТРА при 02С. Перемішують суміш протягом год. і випаровують досуха. До залишку о додають б,бмл триетиламіну та ЗОмл хлористого метилену. Цю суміш повільно додають до розчину бензотриазол-1-ілового складного ефіру 4-бромбензойної кислоти в ібмл хлористого метилену при 0260. «
Одержану суміш перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі і фільтрують, одержуючи З4г (вихід Ге) 7096) М-(6-аміно-4-гідроксііндан-1-іл)-4-бромбензаміду у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр 348 (МН У.
Зо Стадія Б). До суміші триетиламіну (16,0г, 158ммоль) та 4-фторбензиламіну (9,90г, 78,8ммоль) в 200мл т етилацетату при 02С додають ацетилхлорид (9,28г, 118ммоль) і перемішують протягом 12год. Додають до суміші 100мл води. Водний шар екстрагують етилацетатом (Зх10Омл). Об'єднують органічні шари і промивають розсолом, потім сушать над безводним Ма»5О). Видаляють розчинник під зниженим тиском, і одержують « 20 М-(4-фторбензил)ацетамід (13,5г) з виходом 10095 у вигляді жовтого масла. До М-(4-фторбензил)ацетаміду -в с (13,5г, 80,8ммоль) в 200мл тетрагідрофурану додають Ман (6,5г, 162ммоль) при 02С і перемішують протягом 4год. Потім додають до вищеописаної суміші метил йодид (22,9г, 161,бммоль), і перемішують суміш протягом :з» 12год. Виливають суміш у 200мл води. Водний шар екстрагують хлористим метиленом (З3х20Омл). Органічні шари об'єднують і промивають розсолом, потім сушать над безводним Ма»5О). Видаляють розчинник під
Зниженим тиском. Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюенти 590 ацетону в гексані, -І потім 5095 ацетону в гексані), і одержують М-(4-фторбензил)-М-метилацетамід (9,1г) з виходом 64965 у вигляді жовтого масла. Додають реактив Лавессона (20,3г, 50,3Зммоль) до М-(4-фторбензил)-М-метилацетаміду (9,1г,
Ме 50,3ммоль) в 200мл толуолу і нагрівають при 1002 протягом Згод. Видаляють розчинник під зниженим тиском. ї» Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюенти 295 хлористого метилену в гексані, потім 5р 10095 хлористий метилен), і одержують М-(4-фторбензил)-М-метилтіоацетамід (5,бг, 56,57) у вигляді твердої шо речовини жовтого кольору. Мас-спектр 198 (МН).
Кк» Стадія с). Додають реактив Лавессона (1,8г, З, бммоль) до М-(4-фторбензил)ацетаміду (0,9г, 5,4ммоль) в 5Омл толуолу і нагрівають при 802 протягом 12год. Видаляють розчинник під зниженим тиском. Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюент ацетон:гексан, 20:80), і одержують суміш продуктів.
Промивають діетиловим ефіром і видаляють нерозчинні тверді домішки фільтруванням. Видаляють розчинник о під зниженим тиском, і одержують М-(4-фторбензил)тіосацетамід (0,7г, 7190) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Мас-спектр 184 (МН). де Стадія а). До розчину М-(З-фторбензил)тіоацетаміду (0,106г, 0,580ммоль) в 1Омл СН 2Сі» при кімнатній температурі додають метил-трифторметансульфонат (0,190г, 1,1бммоль). Перемішують суміш протягом ЗОХхвВ., і 60 видаляють розчинник під зниженим тиском. Розчиняють залишок у 5мл піридину. Потім додають до розчину трифтороцтовокислу сіль М-(6-аміно-2-гідроксіїндан-1-іл)-4-бромбензаміду. Перемішують суміш протягом Згод.
Видаляють піридин під зниженим тиском. Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюенти гексан/ацетон 7:3, потім 1:1), і одержують 4Омг вказаної в заголовку сполуки (вихід 1495) у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр 496 (МН. бо Сполуки за Прикладами 11-2 - 11-17 одержують практично за методикою, описаною в Прикладі 11-1.
Мо (т/е)
А-бромфеніл-1-карбонової кислоти ю
А-бромфеніл-1-карбонової кислоти 4-бромфеніл-1-карбонової кислоти
А-бромфеніл-1-карбонової кислоти »
А-бромфеніл-1-карбонової кислоти
А-бромфеніл-1-карбонової кислоти о
А-бромфеніл-1-карбонової кислоти Ге)
Приклад 12-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)яамід біфеніл-4-карбонової кислоти
Змішують трет-бутиловий складний ефір (б-аміно-2-гідроксіїндан-1-іл)у-карбамінової кислоти (1,5г, «СМ 5,68ммоль) з 5мл ТЕА при 02С. Перемішують суміш протягом год. і випаровують досуха. До залишку додають Ф
З. Омл триетиламіну та ЗОмл хлористого метилену. До цієї суміші додають розчин 2,5-діоксопіролідин-1-ілового складного ефіру біфеніл-4-карбонової кислоти (1,76г, 5,9бммоль) в 15мл хлористого метилену. Одержану суміш Ж перемішують протягом 12год. Випаровують розчинник, і очищають залишок хроматографією на колонці «со (силікагель елюент Меон:СНосСіІ», 9:1), одержуючи 1,88г (вихід 9690) (б-аміно-2-гідроксіїндан-1-іл)аміду біфеніл-4-карбонової кислоти. Мас-спектр 345 (МН). ї-
До розчину М-(4-фторбензил)тіоацетаміду (0,2г, 1,0ммоль) в мл СНьоСі» при кімнатній температурі додають метил-трифторметансульфонат (0,290г, 1,7/бммоль). Перемішують суміш протягом ЗОхв., ії видаляють розчинник під зниженим тиском. Розчиняють залишок у бмл піридину. Потім додають до розчину « (6б-аміно-2-гідроксіїндан-1-іл)яамід біфеніл-4-карбонової кислоти. Перемішують суміш протягом 12год. Видаляють піридин під зниженим тиском. Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюенти З с гексан/(ацетон 7:3, потім 1:1), і одержують 78мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 3595) у вигляді білої "» твердої речовини. "Н ЯМР. (0М5О-айв) ш 8,78 (1Н, а, уУ-8,8Гц), 8,04 (2Н, а, у-8,8Гц), 7,79 (2Н, а, у-8,4Гу), " 7,714 (2Нн, аа, 0-74, 1,6Г), 7,50 (2Н, 6 9У-8,0ГЦ), 7,41 (ІН, 6 9-7,2Гу), 7,28 (2Н, аа, о-8,8, 6,6ГЦ), 7,14 (2Н, 6 2-88), 7,04 (ІН, 5 О-7,6Гц), 6,78 (ІН, а, 0-72гц), 6,37 (ІН, 8), 5933 (1Н, а, 9-56ГЦ), 527 -1 395 (ІН, 6 90-7,6ГЦ), 4,59 (2Н, 5), 4,45 (1Н, а, 9У-6,0Гц), 310 (1Н, аа, 9У-148Гу, 7,2Гц), 2,90 (ЗН, з), 2,68 (1Н, аа, 9-14,8Гц, 7,2Гц), 1,88 (ЗН, 5); мас-спектр 508 (МН). (о) Сполуки за Прикладами 12-2 - 12-7 одержують в основному за методикою, описаною в Прикладі 12-1. я со 50 Мо (т/є)
Із зв ю ка біфеніл-4-карбонової кислоти
Приклад 13-1 60 (К)-(7-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)амід біфеніл-4-карбонової кислоти б5 о ; сн, НМ ес кон сн,
Перемішують суміш 1-аміно-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (500мг, 2,4Оммоль) та 1-н. Маон (4,мл, 4,бммоль) у суміші 5БОмл толуолу та БбБОмл води протягом ЗОхв. Повільно додають біфеніл-4-карбонілхлорид (57Омг, 2,64ммоль) і перемішують протягом 4год. при кімнатній температурі. 75 Видаляють тверду фазу фільтруванням і промивають толуолом. Випаровують розчинник під зниженим тиском.
Одержують (2-гідрокси-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)амід біфеніл-4-карбонової кислоти з виходом 54965 у вигляді білої твердої речовини. 1н ММ (0М5О-ав) ц 8,87 (1Н, а, 5-84Гц), 8,03 (2Н, а, У-8,4Гц), 7,99 (2Н, а, 9У-7,6Гщ), 7,79 (2Н, а, -84Гуц), 7,74 (2Н, Б 2О-8,4Гцщ), 7,50 (2Н, 6 9Ю-7,2Гц), 7,43 (2Н, 5 9-6,8Гц), 5,22 (ІН, а, 9-44ГЦ), 5,11 (ІН, Б -7,6ГЦ), 3,95-4,01 (ІН, т), 2,87-3,07 (2Н, т), 2,08-2,15 (1Н, т), 1,81-1,94 (1Н, т); мас-спектр 389 (МН"). Вищезгадану сполуку (0,25г, О0,б4ммоль) відновлюють в ї0мл ДМФ у присутності 48мг 1096 Ра/С при кімнатній температурі під тиском 60 фунтів на кв. дюйм (414кПа) протягом ночі, і одержують (7-аміно-2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)яамід біфеніл-4-карбонової кислоти з виходом 9695 у вигляді масла жовтого кольору. Мас-спектр 359 (МН).
До розчину М-4-фторбензил-М-метилтіоацетаміду (0,145г, 0,7З3бммоль) в лОмл СНоСі» при кімнатній с температурі додають метил-трифторметансульфонат (0,150г, 0,915ммоль). Перемішують суміш протягом ЗОхв., і (9 видаляють розчинник під зниженим тиском. Потім додають (7-аміно-2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)яамід біфеніл-4-карбонової кислоти (0,22г, 0,6б1ммоль), а потім мл піридину. Перемішують суміш протягом 12год. Після випаровування піридину очищають залишок
Й . . о . Ге! хроматографією на колонці (силікагель, елюент 5956 МеоН в СНоСіІ»), одержуючи 1Омг вказаної в заголовку сполуки (вихід 2,695) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІЗВ) пн 789(2Н,а4, Ф
У-8,0Гц), 8,66 (2Н, а, 9-84Гц), 7,61 (2Н, а, 9-7,2ГЦ), 7,47 (2Н, 5 900-7,6Гщ), 7,39 (1Н, 6 9-7,6Гц), 7,21 « (ІН, аа, 0-60, 8,8Гуц), 6,98-7,05 (ЗН, т), 6,72 (1Н, 5), 6,62 (1Н, аа, .-2,0Гц, 8,4Гц), 6,56 (Ш, а, 9-7,2Гу), 5,22 (1Н, Б 9-7,6ГЦ), 4,60 (2Н, 8), 3,98-4,04 (2Н, т), 3,41 (ІН, 5, 9-6,0ГЦ), 2,96 (ЗН, 8), 285 (2Н, Й ДЦ БО
Зв -4,8Гц), 2,15-2,21 (2Н, т), 1,87-1,95 (1Н, т), 1,92 (ЗН, в), 1,60-1,64 (1Н, т); мас-спектр 522 (МН). М
Приклад 14-1 (Кк)-(6-(1-((3,4-дифторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)амід
З-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти «
Е Р ші с о :» Е
Н в СН» нм
В. М М б й ва асо
І 50 сп, се) з Одержують М-(3,4-дифторбензил)-М-метилтіоацетамід за методикою, описаною для стадії 5) Прикладу 11-1, використовуючи 3,4-дифторбензиламін; цільову сполуку одержують з виходом 6695 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Мас-спектр 216 (МН).
До розчину М-(3,4-дифторбензил)-М-метилтіоацетаміду (0,145г, 0,73бммоль) в їОмл СНЬСіІ» при кімнатній температурі додають метил-трифторметансульфонат (0,750г, 3,49ммоль). Перемішують суміш протягом ЗоОХхвВ., і і) видаляють розчинник під зниженим тиском. Потім додають трет-бутиловий складний ефір ко (б-аміно-2-гідроксііндан-1-іл)укарбамінової кислоти (0,78г, 2,97ммоль), а потім бмл піридину. Перемішують суміш протягом 12год. Після випаровування піридину очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, бо елюент Зоо меон в СНоСІ»), одержуючи 0,98г трет-бутилового складного ефіру (6-(1-((3,4-дифторбензил)метиламіно)-етиліденаміно)-2-гідроксііндан-1-іл)укарбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр 446 (МН.
Додають до трет-бутилового складного ефіру (КХ(6-(1-(3,4-дифторбензил)-метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)карбамінової кислоти (180Омг, 65 4,б04ммоль) 5Бмл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом ЗО0хв. Видаляють розчинник під зниженим тиском. Залишок розчиняють в 15мл СН»-Сі». Потім додають до розчину 2,5-діоксопіролідин-1-іловий складний ефір 3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти (15Омг, 4,79ммоль) та триетиламін (0,бмл, 4,0ммоль) і перемішують протягом 12год. Виливають суміш у хлористий метилен, промивають водою, сушать Ма 250,4, після чого концентрують. Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюент 395 МеоН в СНьесСі»), одержуючи З5мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 16905) у вигляді білої твердої речовини ІН ЯМР (С0500) м 7,8 (2Н, Б 9У-8,0Гц), 7,7 (2Н, а, о-8,4Гц), 7,60 (2Н, аа, 9-80, 1,2ГЦ), 7,47-7,55 (ЗН, т), 7,43-7,47 (1Н, т), 7,21-7,32 (2Н, т), 7,18 (1Н, а, 9-8,0Гц), 7,11-7,14 (ІН, т), 6,71 (2Н, аа, 9-10,0Гц, 1,2Гц), 5,47 (1Н, а,
У-6,8ГЦ), 4,69 (2Н, 8), 4,54 (ІН, а, 9У-7,2ГцЦ), 4,54 (1Н, а, 9У-64Гцщ), 3,29 (ІН, а, 9-7,2Гщ), 3,07 (ЗН, 5), 2,88 (1Н, а, 9У-7,8ГЦ), 1,99 (ЗН, в); мас-спектр 544 (МН.
Приклад 15-1 (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)індан-1-іл)яамід. 2'-трифторметилбіфеніл-4-карбонової кислоти
Е Є є о Е се хи «5 /
М М те сн,
Змішують 1-аміноіндан (1,0г, 8,їммоль) з б,бмл димлячої НМО з при -109С. Перемішують одержану суміш су протягом ЗОхв., виливають на лід і потім перемішують протягом ЗОхв. Відділяють тверду речовину, промивають її водою і сушать, одержуючи 0,614г (4295) продукту. Цей продукт змішують з ди-трет-бутилдикарбонатом (0,929Г, о 4,2бммоль) в ТГФ. Змішують одержану суміш із насиченим водним розчином К».СОз для встановлення рн11.
Перемішують протягом 8год., виливають в СН 2Сі», промивають водою, сушать і концентрують. Залишок розчиняють в суміші діетилового ефіру з гексаном (1:1) і витримують протягом ночі при -10 С. Відділяють і сі сушать твердий продукт, одержуючи 0,57г (5990) трет-бутилового складного ефіру б» (б-нітроіндан-1-іл)укарбамінової кислоти. "Н ЯМР (СОСІв) ш 8,16 (ІН, Бг в), 8,11 (1Н, аа, У-84Гу та 2,0Гу), 7,34 (1Н, а, 9-84Гц), 5,25 (1Н, а, У-8,8Гц), 4,78 (1Н, г а, 9-6,4Гц), 3,08-2,00 (1Н, т), 2,96-2,78 (1Н, т), Ж 2,12-2,62 (1Н, т), 1,93-1,83 (1Н, т), 1,51 (ОН, в). со
До суміші трет-бутилового складного ефіру (б-нітроіндан-1-іл)укарбамінової кислоти (1,17г, 4,2ммоль) та
СисІ (1,25г, 12,бммоль) в 5ХОмл метанолу повільно додають при 02С протягом 15хв. КВН, (1,59г, 29,4мМмоль). в.
Перемішують суміш протягом 1год., після чого пропускають Через шар флорисилу (Ріогізі). Випаровують
ТГФ, і розчиняють твердий залишок в ЕЮАс. Промивають суміш водою, сушать і концентрують, одержуючи 0,76г (7396) трет-бутилового складного ефіру (б-аміноіндан-1-іл)/карбамінової кислоти. "Н ЯМР (СОСІв) ш 6,99 (1Н, а, « 3У-8,0ГЦ), 6,65 (1Н, в), 6,56 (ІН, ай, 2-8,0Гц та 2,0Гц), 5,09 (ІН, а, 9У-8,0Гц), 4,70 (ІН, Бг а, 9-7,2Гу), З7З 70 3,60 (2Н, 8), 2,86-2,79 (1ІН, т), 2,75-2,67 (1Н, т), 2,58-2,47 (1Н, т), 1,78-1,69 (ІН, т), 1,48 (ЗН, 5), с 2,86-2,79 (1Н, т), 2,75-2,67 (1Н, т), 2,58-2,47 (1Н, т), 1,78-1,69 (1Н, т), 1,48 (ЗН, в). з До розчину М-4-фторбензил-М-метилтіоацетаміду (0,662г, З3,4ммоль) в 1Омл діетилового ефіру при кімнатній температурі додають Меї! (0,623г, 4,4ммоль). Перемішують суміш протягом Згод., ії видаляють ефір у вакуумі.
Додають трет-бутиловий складний ефір (6б-аміноіндан-1-іл)карбамінової кислоти (0,7г, 2,28ммоль), а потім б5мл -1 75 піридину. Перемішують суміш протягом 12год. Випаровують піридин, і очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюент 396 МеоОН в СНьЬСІ»), одержуючи 1,2бг трет-бутилового складного ефіру
Ге) (6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-індан-1-іл)укарбамінової кислоти у вигляді твердої речовини їх світло-жовтого кольору, мас-спектр 412 (МН"); ІН яЯМР (СО3О0) ц 7,35-7,29 (2Н, т), 7,18-7,10 (ЗН, т), 6,70 (ІН, 8), 6,65 (ІН, а, О-7,6ГЦ), 5,6 (ІН, ї У-6,8ГЦ), 4,69 (2Н, 8), 3,05 (ЗН, 8), 2,97-2,91 (1Н, т), ре) 2,84-2,77 (1Н, т), 2,55-2,48 (1Н, т), 1,97 (ЗН, в), 1,52 (9Н, в).
ГЕ Перемішують суміш 2-трифторметилбіфеніл-4-карбонової кислоти (10Омг, 0О,37бммоль),
М-гідроксисукциніміду (4Змг, 0,37бммоль) та ОСС (77мг, 0,37бммоль) в 15мл хлористого метилену при кімнатній температурі протягом 2год. Змішують трет-бутиловий складний ефір (6-(1-(4-фторбензил)-метиламіно)етиліденаміно)індан-1-іл)карбамінової кислоти (129мг, 0,31Зммоль) з ТЕА (2мл) при 02С і перемішують протягом 2год. Випаровують ТЕА під зниженим (Ф) тиском. Розчиняють залишок в хлористому метилені і випаровують досуха; ці операції повторюють тричі. ка Додають б5мл хлористого метилену та їмл триетиламіну. Одержаний розчин додають до вищезгаданої суміші і перемішують протягом 12год. при кімнатній температурі. Виливають суміш у хлористий метилен, промивають бо Водою, сушать Ма25С»4 і концентрують. Очищають залишок хроматографією на колонці (силікагель, елюент 390
Меон в СНеСІ»), і одержують 82мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 4790) у вигляді білої твердої речовини.
М 560 (МН"); "Н ЯМР (СОСІ») ш 7,83 (2Н, а, уУ-8,0Гц), 7,75 (1Н, а, 9У-7,6Гуц), 7,56 (1Н, 5 9У-7,2Гу), 7,49 (ІН, Б 9-8,0Гц), 7,40 (2Н, а, 2-8,0ГЦ), 7,31 (ІН, а, 9У-8,0ГЦ), 7,26-7,21 (ЗН, т), 7,15 (1Н, а, 9-7,6Гу), 7,02 (2Н, Б 2-8,8ГЦ), 6,75 (ІН, в), 6,64 (ІН, а, 2-7,2ГЦ), 5,67 (1Н, а, 9У-7,6Гц), 4,61 (2Н, а, 9У-10,0Гу), 65 2,97 (ЗН, в), 2,94-2,83 (1Н, т), 2,75-2,68 (1Н, т), 2,00-1,70 (4Н, бБгв), 1,69-1,58 (1Н, т).
Сполуки за Прикладами 15-2 - 15-7 одержують в основному за методикою, описаною в Прикладі 15-1.
Мо (т/е) ; кислоти 7 ндантемд сюенпачарюютювя коти 11111111 7
Приклад Р-1
Гемігідрат (К)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)яаміду біфеніл-4-карбонової кислоти
Додають 21,вл метанолу до 2,86бкг сольвату (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-ілламіду біфеніл-4-карбонової кислоти. Пропускають одержаний розчин через фільтр, імпрегнований вугіллям, і промивають фільтр 24л Метанолу. Додають до розчину 5,/кг води протягом Збхв., а потім затравочні кристали гемігідрату (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-ілламіду біфеніл-4-карбонової кислоти. Через 20хв. додають 1,15кг води, а потім 15г затравочних кристалів. Через год. додають ще 1,15кКг води протягом ЗОхв., а потім 15г затравочних кристалів. Через 1О0хв. додають З,4кг води протягом год., і перемішують суспензію при кімнатній температурі протягом 1год., а потім при 02С протягом 45хв. Відділяють сч твердий продукт фільтруванням, промивають охолодженою сумішшю 11,4л метанолу та 2,9л води і сушать, одержуючи 2,19кг вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. о
Приклад Р-2
Гемігідрат (К)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)яаміду біфеніл-4-карбонової кислоти с зо Розчиняють сольват (К)-(6-(1-(4-фторбензил)метиламіно)-етиліденаміно)-2(К)-гідроксіїндан-1-іл)аміду біфеніл-4-карбонової кислоти (2,0г) в метанолі (24мл) при 20-232С. Додають до розчину воду (бмл), а потім Ме) затравочні кристали гемігідрату (20мг). Перемішують суміш протягом 2год. при 20-232С, після чого охолоджують -«ф до 0-59. Суміш фільтрують, промивають осад метанолом (8мл) і водою (2мл) і сушать у вакуумі при 50-602С протягом 16бгод., одержуючи 1,66бг вказаної в заголовку сполуки. шо
Приклад Р-3 че
Гемігідрат (К)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)яаміду біфеніл-4-карбонової кислоти
Змішують розчин ацетонітрильного сольвату (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил) « метиламіно)етиліденаміно)-2-гідрокси-1-біфеніламіноіїндану (101г) та метанол (1,2л) з Юагсо (0-60 (5г). Після перемішування протягом 15-3Охв. при 15-252С суміш фільтрують і промивають відфільтровану тверду речовину /-щ- с метанолом (0,4л). Додають до об'єднаних фільтратів воду (0,4л), обполіскують і додають затравочні кристали и гемігідрату (1,5г). Перемішують суміш протягом 2-Згод. при 15-25 9С, після чого охолоджують до 0-59 і я перемішують додатково протягом ЗОхв. Суміш фільтрують, промивають осад охолодженим до 0-59 метанолом (0,вл) і водою (0,2л) і сушать у вакуумі при 47-53 протягом 20год., одержуючи 88,7г вказаної в заголовку сполуки. ш- Сполуки згідно з цим винаходом можна вводити в організм окремо або у формі фармацевтичних композицій,
Ге» тобто в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, пропорція та природа яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями вибраної сполуки, обраним шляхом введення та ве стандартною фармацевтичною практикою. Сполуки згідно з цим винаходом є ефективними самі по собі, проте їх
Ге) 20 можна вводити до складу композицій та застосовувати у формі їхніх фармацевтично прийнятних солей з міркувань стабільності, зручності, розчинності тощо. На практиці сполуки Формули | звичайно застосовують у г» формі фармацевтичних композицій, тобто в сумішах із фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
Таким чином, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули | та 22 фармацевтично прийнятний розріджувач. Цей винахід пропонує також відповідну упаковку (в тому числі
ГФ) етикетку), яка включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули |.
Сполуки Формули | можна вводити в організм різноманітними шляхами. При лікуванні пацієнта, котрий де страждає на розлади, описані в цьому документі, сполуку Формули І можна застосовувати в будь-якій формі або різновиді, котрий забезпечує біодоступність сполуки в ефективній кількості, в тому числі пероральними та 60 парентеральними шляхами. Наприклад, сполуки Формули | можна вводити в організм пероральним, інгаляційним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, черезшкірним, інтраназальним, ректальним, черезочним, місцевим, під'язичним, защічним шляхами тощо. Як правило, при лікуванні розладів, описаних в цьому документі, перевага віддається пероральному застосуванню.
Фахівець у галузі приготування лікарських препаратів може без утруднень вибрати відповідну форму та бо спосіб введення сполук згідно з цим винаходом в організм, залежно від конкретних характеристик вибраної сполуки, розладу або хворобливого стану, що підлягає лікуванню, стадії розвитку розладу або хворобливого стану та інших релевантних обставин. |Див. монографію Кетіпдіоп'є РНпагтасеціїса! Зсієпсев, 187 Еайіоп,
Маск Рибі. Со. (1990)).
Фармацевтичні композиції виготовляють способами, добре відомими в фармацевтичній практиці. Носій або розріджувач може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може бути носієм або середовищем для активного інгредієнта. Відповідні носії або наповнювачі добре відомі в галузі. Фармацевтична композиція може бути пристосована для перорального, інгаляційного, парентерального або місцевого застосування і може бути введена в організм пацієнта у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних 70 лікарських форм, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо.
Сполуки згідно з цим винаходом можна вводити в організм перорально, наприклад, в комбінації з інертним розріджувачем або в капсулах, або у формі пресованих таблеток. Для цілей перорального терапевтичного застосування згадані сполуки можна комбінувати з наповнювачами і застосовувати у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних гумок тощо. Ці препарати можуть містити як активний 75 інгредієнт щонайменше 495 сполуки згідно з цим винаходом, проте кількість згаданої сполуки може варіювати залежно від конкретної форми і становити від 495 (мас.) до приблизно 7095 (мас.) дозованої одиниці. Кількість сполуки в композиції забезпечує відповідне дозування сполуки. Композиції та препарати згідно з винаходом, яким віддається перевага, може визначити фахівець.
Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також одну або кілька таких допоміжних речовин: в'яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагакантову камедь або желатин; наповнювачі, наприклад, крохмаль або лактозу; дезінтегратори, наприклад, альгінову кислоту, примогель (Ргітодеї!), кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію або Стеротекс (Зіегоїех); ковзні агенти, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; можуть бути додані також підсолоджувачі, наприклад, сахароза або сахарин, або смакоароматичні домішки, наприклад, м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. с
Якщо дозованою лікарською формою є капсула, то вона може містити, окрім матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, поліетиленгліколь або жирну олію. Інші дозовані лікарські форми можуть містити і9) різноманітні інші матеріали, які змінюють фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, у вигляді оболонок.
Так, таблетки або пілюлі можуть мати оболонку з цукру, шелаку або інших матеріалів. Сироп, окрім сполук згідно з винаходом, може містити сахарозу як підсолоджувач та певні консерванти, пігменти і барвники та с зо ароматизатори. Матеріали, що застосовуються при виготовленні цих різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у використовуваних кількостях. б
Для перорального та парентерального терапевтичного застосування сполуки згідно з цим винаходом можуть /-«ф бути введені до складу розчинів або суспензій. Ці препарати, як правило, містять щонайменше 0,195 сполуки згідно з цим винаходом, проте кількість згаданої сполуки може варіювати і становити від 0,195 (мас.) до ее, приблизно 90905 (мас.) препарату. Кількість сполуки Формули | в таких композиціях забезпечує відповідне - дозування сполуки. Розчини або суспензії можуть містити також одну або кілька таких допоміжних речовин: стерильні розріджувачі, наприклад, воду для ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; протимікробні агенти, наприклад, бензиловий спирт « або метилпарабен; антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту або бісульфіт натрію; хелатуючі агенти, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту; буферні сполуки, наприклад, ацетати, цитрати або фосфати, та Ш-д с агенти для регулювання тонічності, наприклад, хлорид натрію або декстрозу. Препарати для парентерального ц застосування можуть бути вміщені в ампули, одноразові шприци або багатодозові флакони, виготовлені зі скла "» або пластмаси. Композиції та препарати, яким віддається перевага, може визначити фахівець.
Сполуки згідно з цим винаходом можна застосовувати також місцево, і в таких випадках носій може
Відповідно містити розчин, мазеву або гелеву основу. Така основа може містити, наприклад, одну або кілька -І таких речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск мінеральне масло, розріджувачі, наприклад, воду та спирт, та емульгатори, а також стабілізатори. Лікарські форми для місцевого застосування б можуть містити сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації (маса на одиницю об'єму) «» від приблизно 0,195 до 10905.
Сполуки Формули І! є агоністами мускаринових рецепторів М-1. Крім того, сполуки Формули | є селективними ї-о агоністами зазначеного конкретного мускаринового рецептора. Сполуки згідно з цим винаходом мають особливо
Кз корисні властивості з точки зору їхньої біодоступності, фармакокінетики, безпечності та ефективності.
Мускаринові агоністи, в тому числі їхній профіль зв'язування за підтипами, можна ідентифікувати способами, добре відомими в практиці.
Згідно з одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує способи лікування розладів, пов'язаних із мускариновими рецепторами, які включають введення в організм пацієнта, котрий потребує такого лікування,
Ф, ефективної кількості сполуки Формули І. Тобто в цьому винаході маються на увазі різноманітні розлади, згадані ко в цьому документі як такі, що підлягають лікуванню, та інші відомі фахівцям розлади, які можна лікувати згаданими агоністами. во Численні розлади, котрі можна лікувати мускариновими агоністами, є відомими і відповідають встановленим та прийнятим класифікаціям, в той час як інші недосить відомі. Наприклад, пізнавальна здатність є складним та іноді недосить чітко визначеним явищем. Широко відомо, однак, що пізнавальна здатність охоплює різноманітні "сфери". До таких сфер належать короткочасна пам'ять, довгочасна пам'ять, робоча пам'ять, виконавчі функції та увага. 65 Мається на увазі, що сполуки згідно з цим винаходом є корисними при лікуванні розладів, котрі характеризуються порушеннями в будь-якій з вищезгаданих сфер або в інших аспектах пізнавальної здатності.
Таким чином, термін "розлади пізнавальної здатностіт охоплює будь-який розлад, що характеризується порушенням в одній або кількох сферах пізнавальної здатності, в тому числі (але не тільки) порушень короткочасної пам'яті, довгочасної пам'яті, робочої пам'яті, виконавчих функцій та уваги.
Одним із розладів пізнавальної здатності, який підлягає лікуванню згідно з цим винаходом, є вікове зниження пізнавальної здатності. Цей розлад у практиці чітко не визначений, але включає послаблення функцій в різних сферах пізнавальної здатності, зокрема, пам'яті та уваги, яким супроводжується старіння. Іншим розладом пізнавальної здатності є помірна недостатність пізнавальної здатності. Цей розлад також чітко не визначений в практиці, але він включає послаблення функцій в різних сферах пізнавальної здатності і /о вважається типовим для групи пацієнтів, більшість з яких страждає на хворобу Альцгеймера в початкових стадіях. Ще одним розладом пізнавальної здатності є погіршення пізнавальної здатності, пов'язане із шизофренією. Залежність між порушеннями пізнавальної здатності та іншими симптомами шизофренії на цей час остаточно ще не з'ясована. У деякиххв.орих спостерігалися явища погіршення пізнавальної здатності задовго до розвитку виразних симптомів, в той час як в інших пізнавальна здатність погіршувалася після /5 першого нападу з подальшими рецидивами. Ще одним розладом пізнавальної здатності є порушення пізнавальної здатності, спричинене хіміотерапією. У хворих, яких піддають хіміотерапії з приводу раку, можуть виникати погіршення пізнавальної функції, і це погіршення може бути тривалим. Крім того, порушеннями пізнавальної здатності, котрі можна лікувати згідно з цим винаходом, є такі, що можуть виникати внаслідок різноманітних інсультів (пошкоджень, нападів або травм), до яких належать апоплексія, ішемія, гіпоксія, го запалення, інфекційні процеси, а також розлади пізнавальної здатності, котрі виникають після аорто-коронарного шунтування та трансплантацій, апоплексії, церебральної ішемії, травм спинного мозку, травм голови, перинатальної гіпоксії синдрому алкогольного отруєння плода, зупинки серця та гіпоглікемічного пошкодження нейронів, судинної деменції, багатоінфарктної деменції, бічного аміотрофічного склерозу, хіміотерапії та розсіяного склерозу. сч
Щодо відомих розладів, котрі відповідають встановленим та прийнятим класифікаціям як такі, що піддаються лікуванню мускариновими агоністами, то ці класифікації можна знайти в різноманітних джерелах. Наприклад, на і) цей час четверте видання Довідника з діагностики та статистики психічних розладів (Оіадповіїс апа зіайізіїсаї
Мапиа! ої Мепіа! Оізогдегз (0О5М-ІМтм), 1994, Атегісап Рвзуспіайгіс Авзосіайоп, УМазпіпдіоп, О.С.) пропонує діагностичні методики для ідентифікації численних розладів, згаданих у цьому документі. Класифікацію багатьох су
Зо розладів, згаданих у цьому документі, можна знайти також у Міжнародній класифікації захворювань, видання 10 (Іпіегпайопа! Сіазвійсайоп ої Оізеазез, 100 Ремівіоп (ІСО-10)). Фахівцям відомо, що існують також Ф альтернативні номенклатури, системи нозології та класифікації описаних в цьому документі розладів, в тому «Ж числі розладів, описаних в ЮО5М-ЇІМ та ІСО-10, і що термінологія та системи класифікації розвиваються разом із прогресом в галузі наукової медицини. шо
У варіантах здійснення, яким віддається особлива перевага, цей винахід пропонує способи лікування че розладів, вибраних з групи, до якої входять: розлади пізнавальної здатності (в тому числі віковий розлад пізнавальної здатності, помірна недостатність пізнавальної здатності, погіршення пізнавальної здатності, пов'язане із шизофренією, та погіршення пізнавальної здатності, спричинене хіміотерапією), АОНО, розлади « настрою (в тому числі депресія, манія, біполярні розлади), психози (зокрема, шизофренія та розлади шизофренічного типу), деменція (в тому числі хвороба Альцгеймера, деменція, спричинена СНІД, судинна - с деменція та деменція за відсутності характерної гістології), хвороба Паркінсона та хорея Гентінгтона, болі (в ц тому числі гострі болі та хронічні болі), ксеростомія (сухість у роті), захворювання тіла Леві (в тому числі ,» дифузне захворювання тіла Леві), афазія (в тому числі первинна афазія та синдроми первинної афазії), гіпотензивні синдроми та хронічні коліти, в тому числі хвороба Крона, котрі (способи) включають введення в організм пацієнта, котрий потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І. Тобто цей - І винахід передбачає застосування сполуки Формули | або її фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних із мускариновими рецепторами.
Ф Мається на увазі, що терміни "лікування", "лікувати" охоплюють покращення симптоматики, пов'язаної з г» кожним з описаних в цьому документі розладів, пов'язаних із мускариновими рецепторами. Мається на увазі со 50 також, що фахівець може вплинути на згадані розлади шляхом лікування пацієнта, котрий на даний час страждає на такий розлад, або шляхом профілактичного лікування пацієнта, котрий вважається схильним до
Що) таких розладів, ефективною кількістю сполуки Формули |. Таким чином, терміни "лікування", "лікувати" стосуються всіх процесів, до яких належать сповільнення, переривання, припинення, регулювання або зупинення розвитку розладів, описаних в цьому документі, але не обов'язково означають повне усунення всіх симптомів розладу, а також охоплюють профілактику таких розладів.
Мається на увазі, що цей винахід охоплює комплексне лікування розладів, описаних в цьому документі. Більш
ІФ) конкретно, сполуки Формули | є корисними при лікуванні розладів, при яких одним із симптомів є погіршення ко пізнавальної здатності, в комбінації з різноманітними іншими терапевтичними агентами, зокрема, в комбінації з підсилювачами поглинання аденозинмонофосфату (АМРА); з типічними та атипічними антипсихотичними 60 агентами, в тому числі з оланзапіном; із різноманітними агентами, наприклад, з агоністами ток, з антагоністами М-метил-О-аспартату (ММОА), з інгібіторами І 1-6, з іншими холінергічними агентами, в тому числі з інгібіторами холінестерази, наприклад, такрином та донепезилом, та зі сполуками, які інгібують перероблення амілоїдних протеїнів, в тому числі з інгібіторами перероблення амілоїдних попередників протеїнів та антитілами, спрямованими проти амілоїдних протеїнів; з антидепресантами, в тому числі із селективними 65 (ЗК) та неселективними інгібіторами засвоєння серотоніну (ЗМК), наприклад, із флуоксетином, пароксетином та венлафаксином; з анксіолітиками; тощо. Вважається, що вищезгадані комбінації є синергічно сприятливими і забезпечують ефективність при застосуванні в дозах, які складають незначну частку доз, необхідних для досягнення такого самого ефекту в разі застосування окремих компонентів.
Згідно з вищезгаданими способами комплексного лікування, цей винахід пропонує також продукт, котрий містить сполуку Формули | та один або кілька терапевтичних агентів, вибраних із групи, до якої входять підсилювачі АМРА; типовий та атипові антипсихотичні агенти, в тому числі оланзапін; агоністи ток; антагоністи ММОА; інгібітори І 1-6; інгібітори холінестерази, наприклад, такрин та донепезил; сполуки, які інгібують перероблення амілоїдних протеїнів, в тому числі інгібітори перероблення амілоїдних попередників протеїнів та антитіла, спрямовані проти амілоїдних протеїнів; антидепресанти, в тому числі 55КІ та ЗМК, /о наприклад, флуоксетин, пароксетин та венлафаксин; та анксіолітики, як комплексний препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні розладів, при яких одним із симптомів є погіршення пізнавальної здатності. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує також застосування сполуки
Формули | спільно з одним або кількома терапевтичними агентами, вибраними з групи, до якої входять підсилювачі АМРА; типові та атипові антипсихотичні агенти, в тому числі оланзапін; агоністи ток; антагоністи ММОА; інгібітори І 1-6; інгібітори холінестерази, наприклад, такрин та донепезил; сполуки, які інгібують перероблення амілощних протеїнів, в тому числі інгібітори перероблення амілоїдних попередників протеїнів та антитіла, спрямовані проти амілоїдних протеїнів; антидепресанти, в тому числі 55КІ та ЗМК, наприклад, флуоксетин, пароксетин та венлафаксин; та анксіолітики, для виготовлення лікарського засобу як комплексного препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні розладів, при яких одним із симптомів є погіршення пізнавальної здатності.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "одночасне, окреме або послідовне застосування" означає, що два або більше терапевтичних агентів застосовуються в межах періоду часу, який забезпечує виявлення певного лікувального ефекту всіх згаданих терапевтичних агентів у певний момент часу. Інакше кажучи, періоди терапевтичної активності мають щонайменше частково перекриватися один з одним, хоча вони не обов'язково с г мають бути одночасними.
Термін "пацієнт" у значенні, вживаному в цьому описі, означає ссавця, котрий страждає на один або кілька і) розладів, пов'язаних із мускариновими рецепторами. Мається на увазі, що прикладами живих істот, які охоплюються цим терміном, є морські свинки, собаки, коти, пацюки, миші, коні, велика рогата худоба, вівці, свині та люди. с зо У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" сполуки Формули | означає кількість (тобто дозу), ефективну з точки зору лікування описаних в цьому документі розладів. Ме
Ефективну кількість може без утруднень визначити діагност, який веде хворого, застосовуючи звичайні «Е методики та спостерігаючи результати, одержані в аналогічних випадках. При визначенні ефективної кількості (дози) сполуки Формули І діагност враховує численні фактори, в тому числі (але не тільки) конкретну сполуку ісе) з5 Формули І, обрану для застосування; комплексне застосування інших терапевтичних засобів в разі такого ча застосування; вид ссавця; його розміри, вік та загальний стан здоров'я; конкретний розлад, що підлягає лікуванню; ступінь розвитку або тяжкість згаданого розладу; індивідуальну реакцію пацієнта; спосіб введення; характеристики біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; паралельне застосування інших засобів лікування; та інші релевантні обставини. «
Очікується, що ефективна кількість сполуки Формули І варіює в межах від приблизно 0,01мг на кілограм маси пт) с тіла на добу (мг/кг/добу) до приблизно Б5Омг/кг/добу, а перевага віддається дозам від 0,1мг на кілограм маси . тіла на добу (мг/кг;ідобу) до приблизно 2Омг/кг/добу. Кількості, яким віддається більша перевага, може и?» визначити фахівець.
Серед розладів, що підлягають лікуванню згідно з цим винаходом, деяким віддається особлива перевага. До розладів, лікуванню яких віддається особлива перевага, належать розлади пізнавальної здатності (особливо -І помірна недостатність пізнавальної здатності та погіршення пізнавальної здатності, пов'язане із шизофренією), хвороба Альцгеймера та психози, в тому числі шизофренія.
Ме, Описані численні передклінічні лабораторні тваринні моделі розладів, згаданих в цьому документі. їх Приклад А
Лабіринт з радіальними ходами ік Для дослідження впливу лікарських засобів на збереження пам'яті було застосовано вимірювання кількості
Ге помилок при виконанні зразкового завдання у восьмиходовому лабіринті після затримки (Пуссінен та Сірвіо - К.
Риззіпеп апа у. Бігміо, У. ої Ревуспорпагт. 13:171-179, 1999; Стоблі та інші - ОО. еїацбії еї аїЇ.,, Ргос. Маї!
Асаай. Зсі. 91:777-781, 1994).
Добре натренованим пацюкам давали можливість відшукувати нагороду (їжу) в чотирьох випадково вибраних ходах лабіринту (фаза вибору). Через деякий час (час затримки) пацюкам пропонували вісім відкритих ходів і (Ф, випробовували їх здатність до згадування та уникнення ходів, до яких вони перед тим заходили для одержання ка їжі. Повторне відвідання ходу, в який була вміщена принада, на протязі сеансу вибору зараховувався як контрольна помилка, тоді як відвідання одного й того самого ходу більше одного разу на протязі сеансу бор згадування зараховувалося як робоча помилка. Сумарна кількість помилок (контрольних та робочих) на протязі сеансу згадування зростає при зростанні періоду затримки. Наприклад, молоді самці пацюків робили 0,66 (0,4) помилки при затримці їхв., 2 (40,5) помилки при затримці Ігод. і 3,95 (40,2) помилки при затримці 7год. (спостереження в лабораторії авторів винаходу).
Самців пацюків лінії Спрег-Доулі (Зргадое-Оаулеу) утримували в індивідуальних клітках в умовах чергування 65 12-годинних періодів освітлення та затемнення (початок періоду освітлення о 6-йгод.ині ранку). Тварини мали вільний доступ до води, а масу тіла підтримували на рівні 85956 маси при вільному харчуванні шляхом додаткового підгодовування лабораторним кормом "Пурина".
Спочатку пацюків тренували на пошук їжі в кінці кожного з восьми ходів лабіринту. Коли тварини досягали критерію, який відповідав кількості не більше 2 помилок (тобто відвідання одного й того самого ходу більше одного разу на протязі сеансу) на протязі трьох послідовних днів, між четвертим та п'ятим сеансами вибору ходів виконували затримку протягом їхв. Таке тренування забезпечувало повне звикання тварин до процедурних аспектів завдання перед застосуванням будь-яких лікарських засобів. Після досягнення стабільних показників при затримці виконання завдання (тобто не більше однієї помилки за сеанс на протязі трьох послідовних днів) починали випробування лікарських засобів та носія при 7-годинній затримці. Кожного дня 7/0 принаду вміщували в нову сукупність ходів для кожного пацюка, а в період затримки лабіринт ретельно чистили.
При сеансі вибору кожну тварину вміщували на центральній платформі з доступом до всіх восьми блокованих ходів лабіринту. В чотири випадково вибраних ходи вміщували їжу. Піднімали дверцята ходів із принадою і давали пацюку п'ять хвилин для відшукування їжі в кінці кожного з чотирьох ходів. Як тільки тварина одержувала їжу, її виймали з лабіринту, вводили їй носій або різні дози випробовуваної сполуки і /5 переносили в клітку. Через /год. (сеанс згадування) пацюка знов вміщували на центральній платформі з доступом до всіх восьми блокованих ходів лабіринту. Вносили принаду в ті самі чотири ходи, в які була вміщена принада в сеансі вибору, і піднімали дверцята всіх восьми ходів. Давали пацюку пять хвилин для одержання залишкових чотирьох порцій принади. Входження в хід без принади або повторне відвідання ходу, де тварина вже була перед тим, зараховувалося як помилка. Для зіставлення з контрольними дослідами визначали критерій 2о значущості (р«0,05), застосовуючи повторний об'ємний аналіз варіантів (АМОМА) згідно з тестом Дюннетта (Оппею).
З метою зіставлення випробовуваних сполук зі стандартами тваринам безпосередньо перед фазою вибору вводили підшкірно скополамін та такрин. Вплив скополаміну, якій є відомим агентом спричинення амнезії, випробовували після З-годинної затримки, а вплив такрину - інгібітора холінестерази, який застосовується при сч ов Лікуванні хвороби Альцгеймера, - випробовували після б-годинної затримки. Скополамін припиняв згадування після З-годинної затримки, ступінь ефекту залежав від дози. Такрин значно покращував згадування після і) б-годинної затримки при дозі 1Омг/кг, але при Змг/кг ефекту не виявлено.
Приклад В
Сприйнятливість (випробування на сприйнятливість в 8-ходовому радіальному лабіринті) с зо Відомою особливістю симптоматики ранньої фази хвороби Альцгеймера є виразне погіршення декларативної пам'яті (Нейропсихологія хвороби Альцгеймера та інших видів деменції", під ред. Паркса, Зека та Уїлсона - Ме
МеигорзуспоЇоду ої АІ2гпеітегз дізеазе апа оїйег дептепііаз, К.МУ. Рагкв, К.Е. ее апа к.5. ММівоп (Едв.), МУ, «г
Охіога Опім. Ргезвз, р.3-80 (1993).
В процесі розвитку захворювання наступають тяжкі ураження також інших сфер пізнавальної здатності. ісе)
Поряд з іншими зонами мозку, на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера зазнає ураження гіпокамп, котрий є ча нервовим субстратом вирішального значення для декларативної пам'яті. Існують відмінності в картинах втрати нейронів гіпокампу при нормальному старінні та при хворобі Альцгеймера (І апсеї, 344:769-772, 1994). Одним із тестів поведінки, який часто застосовують для оцінки функцій гіпокампу у піддослідних тварин, є випробування в 8-ходовому радіальному лабіринті (Олтон - ОМйоп 0.5. Те гадіаї агт тале аз а іо! іп Бепаміога! « рпаптасоіоду. Рпузіооду апа Вепаміог, 40:793-797, 1986). з с Пошкодження або фармакологічне блокування гіпокампу порушує характеристики при цьому тесті. Крім того, тварини старшого віку взагалі гірше виконують завдання цього тесту |Порсолт, Ру та Веттштайн - Рогзої К.О., ;» Коих 5. апа УУенвіевїп 9.0. Апіта! тодеїз ої детепііа. Огид ЮОемеіортепі Кезеагсі, 35:214-229, 1995).
В цьому тесті на просторове навчання та пам'ять голодного пацюка вміщують в центр лабіринту і дають йому пересуватися по лабіринту в пошуках їжі, вміщеної в кінці кожного ходу. В цьому варіанті лабіринту пацюк -І навчається стратегії "виграшу зі зсувом", за якою пройдений хід не замінюється. Тому найбільш ефективною стратегією харчування є одноразове відвідування кожного ходу. Цей варіант лабіринту також застосовується при
Ме. загальних процесах навчання, оскільки лабіринт не є знайомим для пацюка в перший день чотириденного ї5» експерименту.
Після одержання від постачальника самців пацюків лінії Спрег-Доулі утримували в індивідуальних клітках в ік умовах регулярного чергування періодів освітлення та затемнення в загальному приміщенні віварію і давали
Із акліматизуватися протягом щонайменше 4 днів перед початком випробування. Масу тіла кожного пацюка знижували до 8595 нормальної і підтримували на цьому рівні протягом експерименту. Відповідну масу тіла підтримували шляхом вибору кількості лабораторного корму з урахуванням віку та щоденного контролю маси дв тіла тварини.
Сеанс випробування починали з того, що окремого пацюка вміщували в центр лабіринту і піднімали всі
Ф) дверцята (гільйотинного типу), відкриваючи доступ у всі частини лабіринту. В кінці кожного з 8 ходів був ка встановлений бункер для корму, і в кожний бункер вміщували одну гранулу їжі. Щоденний сеанс закінчували або після відвідання всіх 8 бункерів, або після збігання певного часу (15хв. в 1-й день і бхв. у дні з 2-го по во 4-й). Реєстрували кількість відвідань ходів. Як помилки враховувалися повторні відвідання ходів або невідвідування ходів на протязі сеансу. Тварину виключали з експерименту, якщо вона не відвідувала щонайменше 1 хід в 1-й день, 2 ходи в 2-й день і щонайменше 4 ходи в 3-й та 4-й дні.
Пацюків розподіляли за псевдо-випадковою схемою між групами, що одержували носій або випробовувану сполуку; тварин кожної групи протягом експерименту обробляли однаково. Носієм був 595 розчин гуміарабіку в 65 стерильній воді. Ін'єкції виконували підшкірно за 20-3Охв. перед кожним щоденним сеансом тестування.
В цьому тесті на сприйнятливість у тварин, що одержували носій, не виявлено значущого покращення сприйнятливості при вивченні лабіринту порівняно з кількістю помилок, припущених в 1-й день. З'ясовано, що ефект сполук, котрі покращують сприйнятливість при вивченні лабіринту, часто виявляється тільки на 4-й день тренування. Тому результати характеризували загальною кількістю припущених у 4-й день помилок у групі тварин, що одержували випробовувану сполуку.
Приклад С
Функціональна мобілізація внутрішньоклітинного кальцію
Клітини СНО (яєчників китайського хомяка) з експресією мускаринових підтипів (М1-М5) вирощували в формі моношарів у середовищі ОМЕМ:Р-12 (3:1), 1090 ЕВЗп2, 20ММ НЕРЕФЗБ, 1905 пеніциліну/стрептоміцину, 25Омкг/мл 70. ЗА18 (бірсовВк. Ме10131-027). Клітини витримували в атмосфері 9595 О2/595 СО» і пересівали через кожні 3-4 дні. Клітини висівали за 24год. до випробування при густині 50000 на лунку та за 48год. до випробування при густині 25000 на лунку (10Омкл/лунку) на 9б-лункові планшети з чорними стінками та прозорим дном (Совіаг
Мо3603). Потім клітини інкубували протягом бОхв. при 372С в атмосфері, що містила 595 СО», з мінімальною кількістю середовища, що містило індикатор цитоплазмового Са?" Бішо-3 (1мМ Бішо, змішаного в 75 співвідношенні 1:11 з 20956 плуроновою кислотою, потім розбавленого в процесі росту до кінцевої концентрації 5МКМ і доданого в концентрації 2,5мМ, 5Омкл/лунку). Клітини двічі промивали (10Омкл/лунку) промивальним буфером, який містив врівноважений сольовий розчин за Хенком (НВЗ5) без фенолового червоного (1Х) (сібсовкІ. Мо14065-056), 20ММ НЕРЕЗ (Зідта МоР8761) та пробенецид (Ргобепесіа) (2,5мМ) (100Х:1:100). Для випробування в кожну лунку додавали 100мкл (10Омкл лікарської речовини 2Х за допомогою пристрою РІ КР).
Промивали планшети тричі, застосовуючи багатоканальну піпетку І арбувіетв, і видаляли залишковий буфер.
Планшети також промокали на папері для видалення залишку випробовуваних сполук.
Виготовляли сполуки в розведенні 2Х (100мкл лікарської сполуки додавали до 100мкл випробувального буфера, присутнього в лунці) в випробувальному буфері, який містив 295 ДМСО, НВЗ5З без фенолового червоного (1Х) (бірсовк! Мо14065-056), 20ММ НЕРЕЗ (Зідта МоР8761) та пробенецид (2,5мМ) (100Х: 1:100). сі
Потім планшети вміщували в прилад ЕГІКР (флуориметричний сканер для планшетів, виріб фірми МоїЇесшаг о
Оемісез, Зиппумаіе, СА) і контролювали флуоресценцію лунок (довжина хвилі збудження 488нм, довжина хвилі випромінювання 54Онм) перед та після додання випробовуваних сполук.
Селективність агоністів МІ оцінювали шляхом скринінгу в порівнянні з іншими підтипами мускаринових рецепторів (МЗ та М5) в тих самих умовах як у "режимі" агоніста, так і антагоніста. Скринінг сполук с виконували також із застосуванням ряду протеїнів-мішеней, а також структурно подібних мішеней - рецепторів, сполучених із протеїном С (ОРСК) для гарантування селективності відносно рецептора МІ. Ф
Приклад Ю ч;Е
Функціональне зв'язування СТР
Культури клітин. Клітини СНО, трансфіковані рецепторами М1-М5 людини, вирощували в суспензії або в шо моношарі. Для суспензійних культур клітини вирощували в ролерних склянках при постійному перемішуванні при їч- 372С в атмосфері 595 СО» в суміші (1:3) модифікованого за Дюльбекко середовища Іглза (Еадіев) з Б-12 з домішкою 595 сироватки плоду корови, Б5Омкг/мл тобраміцину та 20мМ НЕРЕ5. Моношарові культури вирощували в склянках Т-225 при 372С в атмосфері 596 СО» в модифікованому за Дюльбекко середовищі Іглза з « домішкою 1095 сироватки плоду корови та 100000Од/л пеніциліну/стрептоміцину. Клітини збирали після 9590 злиття із застосуванням вільного від трипсину дисоціаційного середовища, відділяли цетрифугуванням і ші с зберігали при -8092С. Клітини зі стабільною експресією мускаринових рецепторів людини одержували від "» Національного Інституту охорони здоров'я. " Підготовка мембран. Осаджені клітини розморожували і суспендували в 20 об'ємах 20-ММ натрій-фосфатного буфера, рН?7,4, і двічі гомогенізували протягом ЗО с при високій швидкості на приладі Тіззцетігег. Гомогенати центрифугували при 2009 протягом 15хв. при 42С. Надосадову рідину видаляли і зберігали на льоду. Цю ш- процедуру повторювали двічі, і об'єднані надосадові рідини потім центрифугували при 400009 протягом 45Ххв.
Ге» при 42. Мембрани суспендували в кількості 5мг протеїну на мл і зберігали при -802С. Якщо не зазначене інше в підписах при фігурах, мембрани клітин М1, М2 та М4 одержували з клітин, вирощених в суспензіях, а мембрани ть клітин МЗ та М5 - з клітин, вирощених в моношарах. Густина рецепторів (пмоль/мг мембранного протешу)
Те) 20 становила 9,3; 0,7; 0,6; 0,9 та 4,8 відповідно для рецепторів М1-М5.
Стріарну тканину самців пацюків лінії Спрег-Доулі гомогенізували вручну в 10 об'ємах 10ММ НЕРЕЗ та 1мММ їз ЕСТА, рН?7.4, з домішкою суміші для повного інгібування протеаз, 1мММ дитіотреїтолу та 1095 сахарози. Гомогенат розбавляли в 6 разів і центрифугували при 10009 протягом 1Охв. при 42. Надосадову рідину зберігали, а осад знов гомогенізували і центрифугували, як вказано вище. Об'єднані надосадові рідини потім центрифугували при 25 110009 протягом 20хв. Одержаний осад гомогенізували в 40 об'ємах 10ММ НЕРЕ5 та 1мММ ЕСТА, рн? 4, з
ГФ) домішкою 1мММ дитіотреїтолу та їмМ МаосСі» і центрифугували при 270009 протягом 20хв. Одержаний осад юю суспендували в тому самому буфері при концентрації протеїну 1,5мг/мл, аліквотні кількості заморожували і зберігали при -8020. во Зв'язування СТРУЗВ. Випробування виконували в середовищі 20ММ НЕРЕ5, 100мМ Масі та 5мМ Мосі» при рН? 4 в кінцевому об'ємі 200мкл у 96-лункових планшетах Совзіаг при 2520. В лунку додавали 100мкл препарату мембран (25мкг протеїну на лунку для клітинних мембран і 9-15мкг на лунку для мозкових мембран), який містив відповідну концентрацію ЗОР, потім 5Омкл буфера ї- випробовувані агоністи та антагоністи, а потім 5Омкл
ОтТРУуЗБ5Б, забезпечуючи кінцеву концентрацію 200пМ для мембран СНО та 500пМ для мозкових мембран. Для 65 мембран СНО в пробах із рецепторами М1, МЗ та М5 застосовували 0,1мкМ СОР, а для проб із рецепторами М2 та М4 - їмкМ СОР. Для мозкових мембран в пробах, виконуваних з анти-СбСуд/11 застосовували 0,1мкМ СОР, а для проб із використанням анти-Соі(1-3) та анти-бСоо - ЗОМкМ СОР. Мембрани клітин СНО інкубували протягом
ЗОхв. при 252С з агоністами та антагоністами, а потім додавали СТРУ і інкубували ще протягом ЗОхв. Мозкові мембрани інкубували протягом 20хв. при 252С з агоністами та антагоністами, а потім додавали СТРУ і інкубували ще протягом бО0хв. Попередню інкубацію застосовували для забезпечення рівноваги агоністів та антагоністів в період введення мітки.
Для визначення сумарного зв'язування з мембранами додавали 5Омкл суспензії кульок 5РА, покритих аглютиніном з зародків пшениці (М/СА). Через 15хв. планшети центрифугували при 10009 протягом 15Ххв., і вимірювали радіоактивність, застосовуючи лічильник для планшетів УУаІйас. Для визначення зв'язування зі 70 специфічними С-протеїнами мембрани, мічені 355, солюбілізували протягом ЗОхв. в 0,2795 Мопідес40 (2Омкл/лунку розчину, який містив 1,5мл 1095 Мопідеї-40 на 3З,5мл випробувального буфера), а потім додавали бажане антитіло (1Омкл/лунку), забезпечуючи кінцеве розведення від 1/400 до 1/100, і інкубували ще протягом бохв. Додавали в кожну лунку 5Омкл суспензії кульок 5РА, покритих анти-Ідо, інкубували планшети протягом
Згод., після чого центрифугували і визначали радіоактивність, як вказано вище. Кожну склянку кульок ЗРА, 75 покритих МУСА, суспендували в 10мл випробувального буфера, а кожну склянку кульок 5РА, покритих анти-Ідс, суспендували в 20мл випробувального буфера. Протеїн визначали, застосовуючи пробу з біцинхоніновою кислотою.
Матеріали. 3585-5ТРУЗ (1000-2000Кі/ммоль), кульки 5РА, покриті антикролячим дО та антимишачим до, та кульки 5РА, покриті МУЗА, одержували від фірми Атегейпат (Агіпдіоп Неїднів, І). Анти-Суд/11 кролика та анти-Соі(1-3) кролика одержували від фірми Запіа Стги: ВіоФесппоіодієв (Запіа Стги7, СА). Моноклональне анти-буо миші одержували від фірми Спетісоп (Тетесшціа, СА). Оксотреморин М та пірензепін одержували від фірми Кезеагсі Віоспетіса!Їв Іпс. (Маїйіск, МА). 1-42-(діетиламіно)метил)-1-піперидиніліацетил)-5,11-дигідро-6Н-піридо(|2,3081-11,бензодіазепін-б-он. (АЕОХ сч 116) був синтезований фірмою Еїї Су. Суміш для повного інгібування протеаз та 1095 МопіаеЇ-40 одержували від фірми Воепгіпдег МаппНеїт (Іпаіапароїїв, ІМ). (о)
Селективність агоністів МІ оцінювали шляхом скринінгу в порівнянні з іншими підтипами мускаринових рецепторів (М2 та Ма4) як у "режимі" агоніста, так і антагоніста. Скринінг сполук виконували також із застосуванням ряду протеїнів-мішеней, а також структурно подібних мішеней - рецепторів, сполучених із сч протеїном С (СРС) для гарантування селективності відносно рецептора М1.

Claims (16)

  1. Формула винаходу « (Се) 35 1. Сполука формули м (8) а , ІЙ ни ре (сна т | в Е -о с сну шле (нав в: ;» де О, Х, М та 7 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять СВ та М, за умови, що не більше двох груп з СО), Х, У та 7 є М і щонайменше дві групи з СО), Х, М та 7 є СН; або У є СН, 7 є СН та фрагмент "0-Х" -і являє собою "5" і утворює тіофеновий цикл; ФО ЕЕ в кожному випадку незалежно вибраний з групи, до якої входять водень, галоїд, С 1-С,.-алкоксигрупа та
    С. -С.-алкіл; шк 2 вибраний з групи, до якої входять галоїд; С 4-С,-алкоксигрупа; С.-С,-алкіл; Сз-Св-циклоалкіл; ціан; се 50 трифторметил; піридиніл, факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 4-С.-алюкоксигрупа та С.і-С.-алкіл; тієніл, факультативно заміщений із одним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд, С --С,-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С о 4-С,-алкоксигрупа, С.--С;,-алкіл, трифторметил та ціан; та піроліл, 99 факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої ГФ) входять галоїд, Сі-С.-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; ГФ ВЗ вибраний з групи, до якої входять феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 4-С;-алкоксигрупа, С.-С,-алкіл, во трифторметил, ціан та нітрогрупа; нафтил, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 4-С;-алкоксигрупа, С.-С,-алкіл, трифторметил, ціан та нітрогрупа; гетероарил, факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоїд, С 1-С,.-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; та 1,3-бензодіоксоліл, факультативно заміщений одним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд,
    в С.і-С,-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; Ге вибраний з групи, до якої входять водень, гідроксил та фтор;
    во вибраний з групи, до якої входять водень, галоїд, С4-С.-алкоксигрупа та С.-С,-алкіл; КЗ: вибраний з групи, до якої входять водень та метил; Їє1,2або3;і т є 1 або 2; або фармацевтично прийнятні солі такої сполуки.
  2. 2. Сполука за п. 1, де КУ є метил, В? є водень, В? є гідроксил, Її є 1, т є 1, і яка має стереохімічну транс-конфігурацію в положеннях 1 та 2, показаних нижче: о а . а -ку ( уже з 2 сн и (снах | тв СНУ -о (нав ЕЕ:
  3. З. Сполука за п. 1, де кожна з груп О, Х, МУ та 2 є СН.
  4. 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де В є феніл.
  5. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Ге феніл, однозаміщений галоїдом.
  6. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де ВЗ є феніл, однозаміщений фтором.
  7. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де ЕЗ є феніл, однозаміщений фтором у пара-положенні.
  8. 8. Сполука за п. 1, яка є (Кк)-(6-(1-((4-фторбензил)метиламіно)-етиліденаміно)-2(К)-гідроксііндан-1-іл)яуамідом біфеніл-4-карбонової кислоти. с
  9. 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розріджувачів для неї. і)
  10. 10. Активний інгредієнт для фармацевтичного засобу, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8.
  11. 11. Активний інгредієнт для лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних із мускариновими с зо рецепторами, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8.
  12. 12. Активний інгредієнт для лікарського засобу для лікування розладів пізнавальної здатності, Ме) який відрізняється тим, що він являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8. «г
  13. 13. Активний інгредієнт для лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8. ісе)
  14. 14. Активний інгредієнт для лікарського засобу для лікування шизофренії, який відрізняється тим, що він ї- являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8.
  15. 15. Активний інгредієнт для лікарського засобу для лікування помірного погіршення пізнавальної здатності, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8.
  16. 16. Активний інгредієнт для лікарського засобу для лікування погіршення пізнавальної здатності, « пов'язаного із шизофренією, який відрізняється тим, що він являє собою сполуку за будь-яким із пп. 1-8. з Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ів - . - . 5. . . и?» мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (о) щ» Фо Ко) іме) 60 б5
UA2004032068A 2001-09-21 2002-09-09 Muscarinic agonists, a pharmaceutical composition on their basis UA76492C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32414101P 2001-09-21 2001-09-21
PCT/US2002/025969 WO2003027061A2 (en) 2001-09-21 2002-09-09 Muscarinic agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76492C2 true UA76492C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=23262266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004032068A UA76492C2 (en) 2001-09-21 2002-09-09 Muscarinic agonists, a pharmaceutical composition on their basis

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7326731B2 (uk)
EP (1) EP1436249B1 (uk)
JP (1) JP4409290B2 (uk)
KR (1) KR20040053130A (uk)
CN (1) CN1556788A (uk)
AR (1) AR036602A1 (uk)
AU (1) AU2002332541B2 (uk)
BR (1) BR0212353A (uk)
CA (1) CA2461218C (uk)
CZ (1) CZ2004397A3 (uk)
EA (1) EA006853B1 (uk)
EC (1) ECSP045027A (uk)
EG (1) EG25796A (uk)
ES (1) ES2439093T3 (uk)
HR (1) HRP20040230B1 (uk)
HU (1) HUP0401883A2 (uk)
IL (2) IL160751A0 (uk)
MX (1) MXPA04002633A (uk)
MY (1) MY142358A (uk)
NO (1) NO20041107L (uk)
NZ (1) NZ531135A (uk)
PE (1) PE20030707A1 (uk)
PL (1) PL205708B1 (uk)
SV (1) SV2004001250A (uk)
TW (1) TWI327997B (uk)
UA (1) UA76492C2 (uk)
WO (1) WO2003027061A2 (uk)
ZA (1) ZA200402191B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1534667B1 (en) * 2002-08-22 2010-12-15 Eli Lilly And Company Muscarinic agonists
EP1644320B1 (en) 2003-07-03 2008-01-16 Eli Lilly And Company Indane derivates as muscarinic receptor agonists
RU2006106920A (ru) 2003-08-06 2007-09-20 Синомикс Инк. (Us) Гетеро-олигомерные вкусовые рецепторы t1r, клеточные линии, которые экспрессируют указанные рецепторы и вкусовые соединения
PT1670458E (pt) 2003-10-08 2007-03-30 Schering Ag Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004029325A1 (de) * 2004-06-10 2006-01-05 Universität Leipzig Arzneitmittel zur Behandlung des fetalen Alkoholsyndroms
DE102005017316A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20090012101A1 (en) * 2005-12-27 2009-01-08 University Of Toledo Mucarinic Agonists and Methods of Use Thereof
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
MX2010014171A (es) * 2008-06-19 2011-07-04 Xcovery Holding Co Llc Compuestos de piridazin-carboxamida sustituida como compuestos inhibidores de cinasa.
JP2013523679A (ja) 2010-03-29 2013-06-17 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺菌性イミノ誘導体
TWI402072B (zh) 2010-10-19 2013-07-21 Lilly Co Eli 組織蛋白酶ｓ抑制劑化合物
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429317B1 (en) * 1996-01-22 2002-08-06 Eli Lilly And Company Indane derivatives for antipsychotic compositions
JP2001510481A (ja) 1997-01-22 2001-07-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー インダン様化合物の製造方法
WO1999004778A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2461218A1 (en) 2003-04-03
NO20041107L (no) 2004-03-15
MXPA04002633A (es) 2004-07-08
PL205708B1 (pl) 2010-05-31
JP2005503433A (ja) 2005-02-03
NZ531135A (en) 2006-09-29
US20040242584A1 (en) 2004-12-02
HRP20040230B1 (en) 2012-01-31
KR20040053130A (ko) 2004-06-23
TWI327997B (en) 2010-08-01
BR0212353A (pt) 2004-07-27
CA2461218C (en) 2011-02-01
EP1436249B1 (en) 2013-11-06
JP4409290B2 (ja) 2010-02-03
MY142358A (en) 2010-11-30
EA200400454A1 (ru) 2004-08-26
WO2003027061A2 (en) 2003-04-03
ZA200402191B (en) 2005-05-11
CZ2004397A3 (cs) 2005-03-16
EA006853B1 (ru) 2006-04-28
AU2002332541B2 (en) 2008-05-08
PE20030707A1 (es) 2003-08-21
PL368272A1 (en) 2005-03-21
AR036602A1 (es) 2004-09-22
HUP0401883A2 (hu) 2004-12-28
ECSP045027A (es) 2004-04-28
CN1556788A (zh) 2004-12-22
US7326731B2 (en) 2008-02-05
HRP20040230A2 (en) 2004-08-31
WO2003027061A3 (en) 2003-07-31
IL160751A0 (en) 2004-08-31
SV2004001250A (es) 2004-01-07
ES2439093T3 (es) 2014-01-21
EG25796A (en) 2012-08-06
EP1436249A2 (en) 2004-07-14
IL160751A (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76492C2 (en) Muscarinic agonists, a pharmaceutical composition on their basis
CA2168432C (en) Piperazine compounds used in therapy
US20040006114A1 (en) Potentiators of glutamate receptors
CA2556826A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
KR20070064437A (ko) 환상 아민 유도체 또는 그의 염
TW202227433A (zh) 中環或大環之經苄基取代的雜環衍生物及相關用途
AU2002332541A1 (en) Muscarinic agonists
Strømgaard et al. Analogues of neuroactive polyamine wasp toxins that lack inner basic sites exhibit enhanced antagonism toward a muscle-type mammalian nicotinic acetylcholine receptor
US20060154922A1 (en) Muscarinic agonists
US7378447B2 (en) Muscarinic agonists
TW202319043A (zh) 3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺及相關致幻劑及其用途
EA015600B1 (ru) Агенты, усиливающие действие амра-рецепторов
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
DE60006698T2 (de) Unsubstituierte ethyl- und propylderivate von phenoxythienoisoxazolen als d4 antagonisten
KR20010022834A (ko) 결정성 10,10-비스((2-플루오로-4-피리디닐)메틸)-9(10ｈ)-안트라세논 및 이의 개선된 제조 방법
CN118598822A (zh) 一类含芳基的胺类化合物、其制备方法和用途
CN115403570A (zh) μ-阿片受体激动剂及其制备方法和在医药领域的应用