TWI327997B - Muscarinic agonists - Google Patents

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TWI327997B
TWI327997B TW091121495A TW91121495A TWI327997B TW I327997 B TWI327997 B TW I327997B TW 091121495 A TW091121495 A TW 091121495A TW 91121495 A TW91121495 A TW 91121495A TW I327997 B TWI327997 B TW I327997B
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acid
mmol
carboxylic acid
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Rebecca Allen Jennifer
Andrew Hitchcock Stephen
Andrew Jamison James
Nmn Liu Bin
Wilson Turner William Jr
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Lilly Co Eli
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Description

1327997 A7 B7 五、發明説明（彳 本發明係有關醫藥和有機化學之領域及提供在蕈毒鹼受 體上具活性之化合物。 本發明化合物為蕈毒鹼激動劑《更特定地，本發明化合 物為蕈毒鹼M-1受體之選擇性激動劑。就此，其用於治療多 種中樞神經系統及其他身體系統之障礙。此些障礙包括認 知障礙、ADHD、肥胖、阿茲海默氏症、包括精神分裂症之 精神病、及減輕眼内壓（如見於青光眼者）。
一些氫印似（indane-1 ike)之化合物經述能用於治療與 簟毒鹼系統膽鹼激素性系統官能障礙有關之病狀，於pcT 公告號WO 97/25983，1997年 7 月 24 日公告及 W0 99/〇4778 ，1 999年2月4日公告。 本發明提供式1之化合物：
式1 其中 、X、Y和Z係獨立選自由CR1和N組成 係Q、X、Y和Z之不多於二個為_之二’其限制條件
^又、丫和2之至少-個為CH ;或Y為CH，Z為CH及「A y-λ」部份代表「 形成嘧吩環； Sj以 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱〉 1327997 A7 B7 五、發明説明（ R在各例中獨立選自由氫、齒素、q q烷氧基及c 烷 基組成之群； R2係獨立選自由齒素；Ci_c^氧基；Ci_c4烷基；c3-C〆 烷基；氰基；三氟甲基；視情況以1至2個獨立選自由 鹵素、h-C4烷氧基及烷基群組成之取代基取代之 吡啶基，·視情況以1個獨立選自由_素、氧基及 Ci-q院基群組成之取代基取代之嘧吩基；視情況以自i 至3個獨立選自由齒素、Ci_c4烷氧基、c_c4烷基、三氟 甲基及氰基群組成之取代基取代之苯基；及視情況以工 至2個獨立選自由鹵素、C「C4烷氧基及c_q烷基群組成 之取代基取代之P比洛基組成之群； R3係獨立選自由視情況以丨至3個獨立選自由鹵素、K 烷氧基' q-C4烷基、三氟ρ基、氰基及硝基群組成之 取代基取代之苯基；視情況以丨至3個獨立選自由鹵素 、1-(：4烷氧基、Crq烷基、三氟甲基、氰基及硝基群 組成之取代基取代之莕基；視情況以丨或2個獨立選自 由南素、CrC,烷氧基及^-匕烷基群組成之取代基取代 之雜芳基；或視情況以1個獨立選自由鹵素、Ci_C4烷氧 基及烧基群組成之取代基取代之1，3_苯并二氧弋 圓基組成之群； R係選自由氫、經基和氟組成之群； R5係選自由氫、齒素'Cl-C4烷氧基及Ci_C4烷基組成之群； Ra係選自由氫和甲基組成之群； t為1、2或3 ;及 -5 本纸張疋度適;?]中g @家標ijt(CNS) A4規格(21QX297公I) 1327997 A7 B7
m為1或2 ; 或其在醫藥上可接受之加成鹽。 本發明亦提供醫藥組合物，包括式1之化合物及在醫藥上 可接受之稀釋劑》 裝 因為式1之化合物為Μ-1蕈毒鹼受體之激動劑，所以 之化合物能用於治療多種與蕈毒鹼受體有關之障礙，包括 :認知障礙（包括年齡有關之認知障礙、溫和認知損傷與 精神分裂症有關之認知損傷及化學療法誘生之認知損傷） 、ADHD、情緒障礙（包括抑鬱、狂躁、兩極障礙）、精神病 (特別疋精神分裂症）、痴呆（包括阿茲海默氏症、aids誘生 之痴呆、脈管性痴呆及缺少特殊組織學之痴呆）、帕金森氏 症及哈丁頓氏舞蹈病。而且，本化合物係能用於治療慢性 結腸炎，包括克隆氏病。此外，本化合物係能用於治療疼 痛（包括急性疼痛與慢性疼痛）、口乾燥病（口乾）、盧易體 病（包括擴散盧易體病）、失語症（包括初級失語症與初級失 δ吾症候群）及低血壓症候群。 Η 在另一個具體實施例中，本發明提供治療與蕈毒鹼受體 有關之障礙之方法，包括：施至需要此之病患，有效量之 式1之化合物β即本發明提供式丨之化合物或其醫藥組合物 之用途於製造治療與蕈毒鹼受體有關之障礙之藥劑。本發 明亦提供用於療法之式1之化合物。 如在此所用’以下名詞具有所示之意義： 「鹵素」一詞指氣、氟、溴或碘原子。 「CrG燒基」一詞指具自丨至4個碳原子之直式或分支烷 6- 本紙張尺度適财g g家料(CNS) Μ規格(21QX撕公爱7 — 1327997 A7 之直式或分支烷基，及包括甲氧基 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 基。 五、發明説明（4 f及包括甲基、乙基、正丙基、異丙基正丁基第二了 基、異丁基及第三丁基。「c3_c8環烧基」一詞指環丙；、 環丁基、環戊基、環己基'環庚基及環辛基。 「。「〇4烷氧基」一詞指具自個碳原子而連至氧原+ 、乙氧基、正丙氧基、 第二丁氧基及第三丁氧 「雜芳基」一詞指含自1至2個選自由氮、氧和.硫群組成 之雜原子之穩定不飽和5或6員環。雜芳基之實例包括吡啶 基、嘧啶基、吡畊基、吡咯基、呤唑基、異哼唑基、咪唑 基、嘍唑基、嗒畊基、呋喃基、嘧吩基及類似物。較佳之 雜芳基為嘧吩基、吡啶基及呋喃基。 本發明化合物與廣類有機或無機酸形成在醫藥上可接受 之酸加成鹽及包括常用於醫藥化學之生理上可接受鹽。如 此鹽亦為本發明之部份。自在醫藥上可接受之酸形成之 「在醫藥上可接受之加成鹽」在技藝中係熟知的。如此鹽 包括列於覺藥科皋舍刊，处，2-19(1977)之在醫藥上可接 受之鹽’其對熟諳技藝者係已知的。用以形成如此鹽之典 型無機酸包括鹽酸、氩溴酸、氩碘酸、硝酸、硫酸、磷酸 、次磷酸、偏磷酸、焦磷酸及類似物。自有機酸如脂族單 或二羧酸、笨基取代之烷酸、羥基烷酸及羥基烷二酸、芳 族酸、脂族和芳族磺酸衍生之鹽亦可使用。如此在醫藥上 可接受之鹽因此包括氣化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、 乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1327997 A7 B7 五、發明説明（5 ) 鹽、笨甲酸鹽、氣苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基笨甲 酸鹽、甲氧基苯f酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基笨甲 酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4- 二羧酸鹽 '己炔-1,4-二羧酸鹽 '羊蠟酸鹽、羊脂酸鹽、桂 皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、乙醇酸鹽、庚 酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬 來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲苯磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 異菸鹼酸鹽、草酸鹽、酞酸鹽、對酞酸鹽、炔丙酸鹽、丙 酸鹽、苯基丙酸鹽、柳酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二 酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氣苯磺酸鹽、乙磺酸鹽 、2-羥基乙績酸鹽、甲續酸鹽、莕-ΐ_績酸鹽、莕_2_續酸 鹽、蓁-1，5-績酸鹽 '對甲苯橫酸鹽、二甲苯績酸鹽及類似 物。 本發明包括式1之化合物之立體異構物及互變異構物。在 此，（R)-與（S)-之Cahn-Prelog-Ing〇id命名及順與反式命 名之相對立體化學經用以指特定異構物及相對立體化學。 些基於其終用途 如與任何基之醫藥活性化合物一起， 應用係較佳的。以下節界定較佳之類。 a)當R4不為氫時，在卜和2_位置上具反式立體化學之 合物係較佳的。 b)當R4不為氫時，在卜和2_位置上具反式立體化學之 示化合物係更佳的。 本紙張尺度適用中國s家標準(CNS)八视格(210>< 297公爱） 1327997 A7 B7 五、發明説明（6 )
c) Ra為甲基。d) R5為氫。 e) R4為經基。 f )t為 1 〇 g) m為 1。h) R1甲基，R3為氫，R4為羥基，t為1及m為1» i )Q、X、Y和Z各為CR1 ’其限制條件係q、X、γ和z之至少 二個為CH。 DR1為氫。 k) R1為_素。 DR1為氟。 m) Q、X、Y和 Z 各為 CH。 n) Q、X、Y和Z之一為CF，及其他為CH。 〇)Q為CF及X、Y和Z各為CH » q) R2為視情況以自1至3個獨立選自由齒素、Cl-C4烷氧基 、q-C4统基、三氟曱基及氰基群組成之取代基取代之 苯基。 r) R2為苯基。 s) R為視情泥以1至3個獨立選自由鹵素、氡基、 nh：; -9 1327997 A7 ， _B7_ 五、發明説明（7 ) c,-c4烷基、三氟甲基、氰基及硝基群組成之取代基取 代之苯基。 t) R3為視情況以1個選自由鹵素、三氟曱基、氰基或硝基 群組成之取代基取代之苯基。 u) R3為以鹵素取代1次之苯基。 v) R3為以氟取代1次之苯基。 w) R3為以氟在對位置上取代1次之苯基。
x) R2為苯基，R3為以氟在對位置上取代1次之苯基，及Q 、X、Y和Z各為CH。 y) R為苯基’ R為以氟在對位置上取代1次之苯基，q為 CF ’及X、γ和z各為CH。 Z)R為本基’ R為風’ R4為經基’ t為1，m為1，R2為苯基 ’及Q、X、Y和Z各為CH。 aa)Ra為甲基’ V為氫，γ為羥基，t為1，m為1，R2為苯基 ，0為匸卩，及X、Y和Z各為CH。 bb)Ra為甲基，R5為氫，γ為羥基，t為1，，及尺3為以 氟在對位置上取代1次之苯基。 下節可經組合以界定附加較佳之化合物類。 其中為羥基之式1化合物係由反應圖式A中所述之程序 製備。反應圓式A中全部取代基，除非另有所指，係如前界 定及全部試劑在技藝中係熟知和了解的。 月 -10- 1327997 A7 B7 五、發明説明（8
反應圖式A
OH 步称a
步驟b
反應圖式A，步驟a中式（1)之化合物經解析以得到實質純 之式（2)之化合物。式（1)之化合物係易由技藝中熟知與了 解之方法製備，如該等見於PCT公告號ff〇 97/25983，1997 年7月24日公告及卯99/〇4778，1999年2月4日公告。如在 此所用，實質純J 一詞指鏡像異構純度。終式1之化合物 之想要立體化學可方便在反應圖式A，步驟a中由解析式 之化合物導入。解析之式（1)之化合物經如下述步驟b e 、d和視情況步驟e進一步處理將造成實質純之式丨之化合物 -11 - 本紙張尺度適用中國囡家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1327997 A7
。實質純之式i之化合物可製備至大於8〇%，較佳地大於卿 ，更佳地大於95%，最佳地大於97%鏡像異構純的。式〇) 之化合物可由非鏡像異構酸加成鹽之對掌體層析法或 "由區 分結晶法解析。預期地，廣類之如此鹽係適合此目的。實 際上杏仁酸之異構物經見到特別有效。 例如，式（1)之化合物與選定之酸接觸。通常，自約〇4 莫耳當量至多過量之選定酸可使用，而以約〇 4至15莫耳 田量為較佳的及以約0.5至1.1莫耳當量為更佳的。解析典 型由酸加成鹽自溶液中結晶進行。特別地，溶劑如低碳S 包括甲醇係有用的。有利地使用小量水與選定之溶劑以期 以合理體積進行解析。抗溶劑之使用亦為有利的。如在此 所用’ 「抗溶劑J 一詞指較其他選定溶劑，鹽顯著更不溶 於其中之溶劑。較佳地，當使用抗溶劑時，其與其他選定 之溶劑互溶。合適之抗溶劑包括醚類，如乙醚、甲基第三 丁基醚和類似物及低碳烷基乙酸酯如乙酸甲酯、乙酸乙醋 、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁g旨、 乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯和類似物，及烧類如戊 烷、己烷、庚烷、環己烷和類似物。當使用消旋混合物時 ，必須小心使用抗溶劑以避免不想要非鏡像異構鹽之鹽結 晶。 典型地’結晶在約40°c至選定溶劑迴流溫度之最初溫度 下進行。混合液然後經冷卻以得到鹽。灑種可為有利的。 較佳地，結晶溶液經緩慢冷卻。結晶最方便冷至常溫至約 -20°C之溫度。鹽可使用技藝中熟知之技術收集，包括過濾 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)
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線 Α Γ .Γ 1327997
、傾倒、離心、蒸發、乾燥及類似法。式（2)之化合物可直 接以選定酸之酸加成鹽使用。或者，使用前，式之化合 物可在酸交換後以另一種酸加成鹽分離或可在技藝中熟知 與了解之鹼性條件下由萃取以驗分離。 如熟諳技藝者所清楚，描述之式（2)之化合物在氫印核之 1-和2-位置上為反式組態◊順式化合物係易自如此反式化 合物由保護胺，翻轉羥基中心，接著在需要時由去保護而 製備。有著多種方法可允許翻轉羥基中心，如由與合適羧 酸之Mitsunobu反應，包括乙酸和苯甲酸，接著水解。 反應圖式A ’步驟b描述式（3)之化合物之形成。當然地， 式（3)之化合物可為其中R為如想要於如上界定si之終產 物之基者。R亦可與羰基組合以形成保護基，如tB〇c，其 然後可在併入如想要於式丨之终產物之前除去。合適保 護基之選定與使用在技藝中係熟知及了解的（有機合成之 保護基，Theodora Greene(懷尼-内科學））。 例如，當R為如想要於终產物之基時，述於步驟b之耦合 反應係使用合適酸或自其衍生之酸齒化物進行。合適酸包 括不同取代之苯甲酸和酸齒化物、雜芳基酸和酸齒化物， 及不同之二芳基羧酸和酸齒化物。實例包括聯笨基羧酸和 3 -氣聯苯基-4 -竣酸。 例如，式（2)之化合物與合適酸接觸以得到式（3)之化合 物。如此耗合反應係常於肢合成及在此所用之合成法可採 用。例如’熟知之耦合劑如樹脂結合之試劑和羰二亞胺， 有或無使用熟知之添加劑如N-羥基琥珀醯亞胺、卜經基苯 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ι〇χ 297公釐） 1327997 A7 B7 并二唾等可用以促進此醯化反應。反應方便在惰性非質子 極性稀釋劑如二甲基甲醯胺（DMF)、.二氣甲烷、氯仿、乙猜 、四氫吱鳴（THF)及類似物中進行。典型地，反應在自約 °C至約60 °C之溫度下進行及典型地需要自約1至約24小時 。反應完成時，式（3)之產物由傳統方法回收，包括萃取、 沉殺、層析、過濾、磨濕、結晶及類似法。 或者’例如式（2)之化合物與合適酸之酸鹵化物接觸，以 得到式（3)之化合物。如此酸鹵化物係可購得及.易.自對廣酸 由技藝中熟知之方法製備，如由三氣化碟、三漠化鱗、氧 氣化磷、五氯化磷、硫醢氣、硫醯溴或草酿氣，有或無少 量之二甲基甲酿胺’在惰性溶劑如甲苯、二氣甲淀或氣仿 ’在自約0-80°C之溫度下。反應典型進行自！小時至24小時 範圍之時段。酸_化物可經分離和純化及常可直接使用， 即有或無分離和/或純化。耦合反應通常使用合適鹼以清除 反應期間生成之酸。合適的鹼藉實例包括氫氧化鈉、氫氧 化鉀、吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉 及類似物。反應方便在溶劑如二氣f烷、氣仿、四氫呋喃 及類似物中或在Schotten- Baumann條件下在溶劑混合物 如二氣甲烧、乙酸乙酯、甲苯及水中進行。典型地，搞合 反應在自约-20 °C至約80 °C之溫度下進行及典型需要自約1 至約24小時。反應完成時’式（3)之產物由傳統方法回收， 包括萃取、沉澱、層析、過濾、磨濕、結晶及類似法。 反應圖式A ’步驟c描述硝基之還原以得到式（4 )之化合物 。如此還原可由技藝中熟知之多種方法進行。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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who 1327997
__ B7 J 五、發明説明5一) ' 例如’式（3)之化合物可在觸媒如鈀/碳上氫化，以得到 式（4)之化合物。如此氫化通常在溶劑中進行及多種溶劑係 合適的，例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯 或其混合物。氫化可在20-180 psi(137-1241 kPa)之最初 氫氣壓下進行。反應典型在約Ot至約601之溫度下進行。 反應典型需要i小時至3天。產物可由技藝中熟知.之技術分 離和純化，如過濾、萃取、蒸發、磨濕、沉澱、層析及再 結晶。 反應圖式A ’步驟d中’式（4)之化合物與合適脒形成劑接 觸以得到式1之化合物。合適之脒形成劑包括三氟甲磺酸卜 甲硫基-1-甲基-N-(4-氟芊基）-N-甲基亞銨及碘化卜甲硫 基-1-甲基-N-(4-氟苄基）-N-甲基亞銨。熟諳技藝者將了解 合適之脒形成劑可在想要時事先或原位製備。 例如’式（4)之化合物與自約1-3當量之合適脒形成劑接 觸。反應通常在無水溶劑如二氣甲烷、子苯或四氫吱味中 ，在自約-20°C至約50°C之溫度下進行❶反應使用合適鹼如 吡啶、三曱吡啶或三乙胺進行。反應典型需要丨至18小時。 產物可由技藝中熟知之技術分離和純化，如淬火、過渡、 萃取、蒸發、磨濕、沉澱、層析及再結晶。 如易了解，當R為步驟b中導入之保護基時，保護基可在 步驟d後除去，及生之胺與合適酸或酸_化物如上述地耦合 ，以得到式1之化合物。 一些式1之化合物為其他終式丨之化合物之中間物。例如 ’當R2為碘時’另一試劑例如2-(三丁基錫烷基）嘧吩或2_ -15-
五、發明説明（13 ) (三丁基錫烷基）吡啶可用以置換碘為脫離基及取代如終產 物中想要之不同只2基。 反應圖式A’視情況未示出之步驟e中，式1之化合物之酸 加成鹽係使用在醫藥上可接受之酸形成。酸加成鹽之形成 在技藝中係熟知及了解的。 其中R為氫之式1之化合物係自式之化合物或胺保護 之式（2)之化合物由去氧製備。如此去氧反應易使用技藝中 熟知之程序進行，例如由Larock，理解性有機轉形，44_52 頁（ 1999)所述。或者，其申為氫之式丨之化合物係由反應 圖式B中所述之程序製備。反應圖式β中全部取代基，除非 另有所指，係如前界定及全部試劑在技藝中係熟知及了解
反應圖式B
Λ
步驟b
步驟d (7) (8) 1327997 五、發明説明（14 CH? R\ ^ ㈣，丫 CH, 〜 R 其中R4為羥基及m為1之式1 反應圖式B ’步驟a描述還原胺化式（5)之化合物，以得到 式（6)之化合物。如此還原胺化係在多種條件下進行。反應 圖式B’步驟a中描述之反應可使用氨或保護胺如苄基胺' 一卞基胺及類似物進行，接著去保護，以得到式（6)之化合 物。 例如’式（5)之化合物與過量之氨和氰基氫硼化鈉反應， 以得到式（6)之化合物。如技藝中熟知，有利地在如此反應 期間監測及調整pH »反應在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇及 水或其混合物中進行。典型地，反應在自約〇〇C至約6〇。匚之 溫度下進行及典型需要约1至約24小時。反應完成時，式（6) 之產物由傳統方法回收’包括萃取、沉澱、層析、過濾、 磨濕、結晶及類似法。
反應圖式B，步驟b、c、d及視情況步驟e係由反應圖式A ，步驟b、c、d及視情況步驟e中所述之方法進行，以得到 式1之化合物。 其中R為乱之式1之化合物係自式（3)之化合物或自胺保 護之式（2)之化合物由技藝中熟知之彘化程序製備，例如由
Larock，理解性有機轉形，689-701頁（1999)所述》 本發明進一步由以下實施例及製備說明。此些實施例和 製備僅為說明的及不意在以任何方式限制本發明。 實施例及製借中使用之名詞有其通常之意義，除非另有 Λ 17- 1327997 --—--- B7 五、發明説明（15 ) 所指。例如，「tj指攝氏度數；「M」指莫耳或莫耳濃度 ;「_〇1」指毫莫耳或毫莫耳數；「g」指克或克數；「乩」 指毫升或毫升數；「mp」指熔點；「鹽水」指飽和氣化鈉 水溶液等。1H NMR中，化學位移給定為δ，除非另有所指。 耦合鋥序
方法A 2 ’ -氣聯笨某-4 -跆酷 甲基-4-溴苯甲酸酯（1. 〇克，4. 65毫莫耳）、2-氣苯基_ 酸（799毫克’5.1毫莫耳）、？(1(〇人(})2(51毫克，〇.46毫莫耳） 和碳酸鈉（1.5克’ 13_9毫莫耳）在DMF(20毫升）和水（2.0毫 升）十以搜拌合併。反應混合液通入氬氣，加入三苯基膦（61 毫克’ 0. 23毫莫耳）及再通入氬氣〃置密閉反應於維持在8〇 C之油浴中及允許搜拌1小時。將反應冷至室溫，以乙酸乙 醋稀釋及經短層矽藻土以附加之乙酸乙酯過濾。有機層以 水β洗’在MgS04上脫水’過濾及蒸發。由快速管柱層析法 純化生成2’-氣聯苯基-4-羧酸甲基酯為黃色固體。將純化 之酯溶於THF(0. 25 M)及加入等體積1 M NaOH。在室溫下劇 烈攪拌15小時。完成時’以濃HC1酸化反應及以乙酸乙酯萃取 。溶劑之蒸發生成762毫克（67%)標題化合物。MS(m/e): 231.1(M)。 以下化合物基本上如上述地製備》 6-(2-氣苯基）p比咬-3-叛酸 MS233.9(ΜΗ4) 6-(2, 4-二氟苯基）吡啶-3-羧酸 MS235.9(ΜΗ*) 6-苯基吡啶-3-羧酸甲基酯 MS214.1(ΜΗ+) -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐）
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*； > / V 1327997 A7 _________ B7 五、發明説明（16~) 6-(2-甲基笨基）吡啶-3-羧酸 MS214.0(ΜΗ+) 2 二氣曱基聯苯基叛酸 MS265.2(M') 2-甲基聯苯基-4-羧酸 MS211.3(M) 3 -氟聯苯基-4-叛酸 MS215.1(M") 2’，6’-二氣聯苯基-4-羧酸 MS264.9(M—) 2’，6’-二氟聯苯基-4-羧酸 MS233.l(M') 2_甲氧基聯苯基-4-羧酸 MS227.O(M') 3, 4’-二氟聯笨基-4-羧酸 MS233.1 (M—) 3，2 一氟聯苯基-4-幾酸 — — MS233.l(M') 3 -氣聯笨基-叛酸 "— 一 MS231.1(M") 4-0塞吩-2-基）苯基-卜羧酸 MS203. KM。 4’-氟聯苯基-4-羧酸（在二氧六園中6〇 °c MS214.9(M') 下水解） 3’ -氟聯苯基-4-羧酸（在二氧六園中水解） MS215.0(M*) 3’-氰基聯苯基-4-羧酸（在二氧六圓中 MS222.0(M) 以LiOH水解）
方法B 5 -笨基p比味-2 -敎酸 5-氯吡畊-2-羧酸甲基酯（626毫克，3· 64毫莫耳）' 笨基 商朋酸（666毫克’ 5.45毫莫耳）、氟化铯（55毫克，0. 36毫莫 耳）及Na2C〇3(964毫克’ 9.09毫莫耳）在〇^^(5毫升）和水（5毫 升）中以攪拌合併。置異質反應混合液至開放至空氣而維持 在80°C之油浴中。加熱5分鐘後，一次加入pd(〇Ac)2(81毫 克’ 0. 36毫莫耳）及攪拌直至反應變黑β將反應冷至室溫， -19- 1 本纸張尺度適财S @家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公楚) 1327997 A7 . ______B7_ ^ 五、發明説明（17 ) 一 — 以乙酸乙醋稀釋及經短層矽藻土以附加之乙酸乙酯過濾。 有機層以水清洗’在MgS〇4上脫水，過濾及蒸發。由快速管 柱層析法純化生成2-笨基嘧啶-5-羧酸甲基酯為黃色固體 »將純化之醋溶於THF(0.25 M)及加入等體積1 μ NaOH。在 室溫下劇烈攪拌15小時。完成時，以濃uci酸化反應及以乙 酸乙醋萃取。溶劑之蒸發生成63毫克（8%)標題化合物。 H NMR(DMSO)·9.37(s,1H),9.21(s,1H)» 8.23-8.21(m,2H) 7.57-7.77(m，3H)。 以下化合物基本上如上述地製備。 2’ -氟- 6’-三氟甲基聯苯基-4-致酸 MS283. l(r) 3,2’，4’-三氟聯苯基-4-羧酸 MS251.l(M') 4’-氟-2’-甲氧基聯苯基-4-羧酸 MS245.l(MH) 氣-2’，4’-二氟聯苯基-4-羧酸 MS267. KM') 4’-氟-2’-甲基聯苯基-4-羧酸 MS229. 0(r) 4’-三氟甲基聯苯基-4-羧酸 MS265. KIT) 2’-氟-4-0塞吩-2-基）笨基-卜羧酸 MS221.l(M')
方法C 3’，4’-二氟聯茉某-4-钕醅 3, 4-二氟苯_酸（1.0克，5. 2毫莫耳）、甲基-4-溴苯甲酸 酯（0_241 克，1.73毫莫耳）、Pd(OAc)2(〇.〇19克，0.086毫 莫耳）、溴化四丁基銨（0,111克，0. 345毫莫耳）和磷酸鉀 (0.733克，3.454毫莫耳）合併《反應容器通入氬氣及加入 無水DMF( 20毫升）至反應混合液。以攪拌加熱密封反應容器 至120°C直至完成。將反應冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋及經 -20- 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1327997 A7 4· ____ B7 __' 五、發明説明（18~) 短層矽藻土以附加之乙酸乙酯過濾》有機層以水清洗，在 MgS04上脫水，過濾及蒸發。由快速管柱層析法純化生成 3’，4’-二氟聯笨基-4-羧酸曱基酯為黃色固體。將純化之酯 溶於二氧六園（45毫升）及加入等體積1 Μ水性NaOH。以攪拌 加熱反應容器至60°C直至完成。由蒸發除去溶劑。將殘渣 溶於二氣甲烷及以1 N水性鹽酸清洗。有機層在MgS04上脫 水’過濾及濃縮，生成0.048克（12%)標題化合物。MS(m/e) :2350Γ)。 以下化合物基本上如上述地製備。 6-(2 -氟苯基）v比咬-3-叛酸 MS218.0(ΜΗ+) 3,5"-一甲基聯苯基-4-叛酸 MS225.0(Μ·) 3，5 -—氣聯苯基-4-敌酸 MS233. 0(1Γ) 3 , 5 ~-—氯聯苯基-4_叛酸 MS267. 1(1Τ) 3’-氣聯苯基-4-羧酸 MS230.9(Μ·) 2’，3’_二氣聯苯基-4-敌酸 MS264.9(M) 4’ -氣聯苯基〜4-叛酸 MS230.9(M)
方法D 2’，4’，6’-三甲基聯茉基-4-羧酸 卜碘-2, 4, 6-三甲基苯（2. 966克，12. 05毫莫耳）、4-羧基 苯基 _ 酸（1. 0 克，6· 026 毫莫耳）、Pd(OAc)2(0. 0067 克， 0. 005毫莫耳）、溴化四丁基銨（0. 388克，1. 2055毫莫耳） 和磷酸鉀（2.557克，12.05毫莫耳）合併。反應容器通入氬 氣及加入無水DMF(20毫升）至反應混合液》以攪拌密封加熱 反應容器至120°C直至如TLC測定完成。將反應混合液冷至 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂 ·! 1327997 A7 B7 五、發明説明（19 ) 室溫。以攪拌加入曱基碘（1.0毫升，36.63毫莫耳）至反應 混合液，而繼續攪拌直至完成。以乙酸乙酯稀釋反應及經 短層矽藻土以附加之乙酸乙酯過濾。有機層以水清洗，在 MgS〇4上脫水，過濾及蒸發。由快速管柱層析法純化生成 2，4，6 _二曱基聯苯基_4_叛酸甲基醋為黃色固體。以授掉 在60 °C下溶解純化之酯於二氧六園（45毫升）及含5當量 LiOH之水（5毫升）_。完成時’蒸發溶劑，以鹽酸酸化反應 混合液’及以乙酸乙酯萃取。有機層在MgS〇4上脫水，過濾 及蒸發，生成0· 023克（16%)標題化合物》jjSCm/e): 239.1(M)。 以下化合物基本上如上述地製備。 2，4，6 -二甲基聯苯基-4-叛酸 MS251.0(M ) 2’-氟-4’-三氟甲基聯苯基-4-羧酸 MS283.O(M')
方法E 2’，4’-二氟聯茉某-4-臶醅 4-碳甲氧基苯基醐酸（1.021克，5.67毫莫耳）、1-溴-2,4-二氟苯（1.000 克 ’ 5. 181 毫莫耳）、Pd(OAc)2(0. 113 克，0.50 毫莫耳）、三苯基膦（0.149克，0. 505毫莫耳）和碳酸鈉 (1.664克，0.568毫莫耳）合併。反應容器通入氬氣。以授 拌加入DMF( 20毫升）和水（2.0毫升）。置反應容器於80。(：之 油浴中及允許攪拌24小時。將反應冷至室溫，以乙酸乙酯 稀釋及經短層矽藻土以附加之乙酸乙酯過濾。有機層以水 清洗，在MgS04上脫水’過濾及蒸發。由快速管柱層析法純 化生成2’，4’-二氟聯苯基-4-羧酸甲基酯為黃色固體。將純 -22- 本纸張尺度適用中国國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1327997 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 化之酯溶於二氧六園（5毫升）及加入5 M NaOH(l毫升）。在 50°C下劇烈攪拌15小時。完成時，以濃HC1酸化反應及以乙 酸乙酯萃取。溶劑之蒸發生成300毫克（24. 標題化合物 。MS(m/e) : 233. 0(『）。
方法F 6-（2, 6 -二氟笨基）p比咬-3-叛酸 將6-氣吡啶-3-羧酸甲基酯（6. 86克，40毫莫耳）溶於甲苯 (100毫升）及熱至90°C。分幾批加入氧溴化磷（25克，87毫 莫耳）及繼續加熱3小時。將反應冷至室溫，及倒入冰水中 。以乙酸乙酯萃取反應再以水洗’然後NaHC03清洗有機層 。合併有機層’在MgS04上脫水，過濾及蒸發成撥色固趑（81 克’ 94%) ’其由1H NMR為6-溴峨咬-3-叛酸甲基酯：6-氣p比 啶-3-羧酸甲基酯之8 : 1混合物。 將如上得之混合物（0.225克’ 1.04毫莫耳）與六曱基二錫 (0.375 克，1.15毫莫耳）、Pd(OAc)2(21毫克，〇.〇9毫莫耳） 和三苯基膦（25毫克，0.09毫莫耳）在甲苯（5毫升）中合併 。通以Njj及在80C下搜拌18小時。將反應冷至室溫。加入 漠_2, 6-二氟苯（250毫克，1.29毫莫耳）在甲苯（1毫升） 之溶液，接著Pd(0Ac)2(21毫克，0.09毫莫耳）和三苯基膦 (25毫克，0. 09毫莫耳h通以及在801下攪拌18小時。 將反應冷至室溫。蒸發溶劍及由管柱層析法（梦石，1⑽乙 酸乙酯在己烷中）純化’得到50毫克（20%產量）6-(2, 6-二 氟笨基）p比咬-3-叛酸乙基醋。醋以1 n氫氧化鈉溶液（〇 22 毫升’ 0.22毫莫耳）在甲醇（3毫升）中室溫下水解3天。在真 -23-
1327997 A7 ， _____B7 五、發明説明（21 )" ： 空中除去揮發物及殘渣與1N鹽酸溶液合併。由過濾收集白 色固想’以水清洗及在真空中乾燥，得到3〇毫克（63%產量） 標題化合物》MS(m/e) : 235. 9(MH+)。
方法G 3 -氣聯笨基-4-翔酸 2-氟-4-溴苯甲酸甲酯（1. 25克，5. 36毫莫耳）、苯基_酸 (1.30克，10.72毫莫耳）和CsF(2. 02克，13.40毫莫耳）在 DMF(25毫升）和水（3.0毫升）中以攪拌合併。置異質反應混 合液至開放至空氣而維持在8(TC之油浴中》加熱5分鐘後， 一次加入Pd(OAc)2(120毫克，0.536毫莫耳）及攪拌直至反 應變黑。將反應冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋及經短層矽藻 土以附加之乙酸乙酯過濾β有機層以水清洗，在MgS04上脫 水’過渡及!蒸發。由快速管柱層析法純化生成3 -氟聯苯基 -4-羧酸甲基酯為固體》將純化之酯溶於THF(0.25 M)及加 入等體積1 M NaOH。在室溫下劇烈攪拌15小時《完成時， 以濃HC1酸化反應及以乙酸乙酯萃取。溶劑之蒸發生成965 毫克（84%)標題化合物。MS(m/e) : 214. 9(Μ·)。 以下化合物基本上如上述地製備。 3 -氟- 2’-甲基聯苯基-4-獲酸 MS229.O(M') 2’ -氣氟聯笨基-4-援酸 MS205.1(M) 3 -氟- 2’-三氟甲基聯苯基-4-叛酸 MS283.1(M) 方法Η 2 -氟-6-笨基峨咬-3-翔酸 將2, 6-二氟吡啶（5. 0毫升，5. 51毫莫耳）溶於無水THF(30 -24- 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1327997
毫升）及冷至-40 °C。在5分鐘内逐滴加入笨基鋰（i.8M己燒 ’ 30. 6毫升）。在-40°C下攪拌生成之紫色反應3〇分鐘及帶 至室溫。以水終止反應及以乙酸乙酯萃取溶液數次。合併 有機層，在MgS〇4上脫水，過濾及在矽膠上蒸發。由快速管 枝層析法純化生成2-氟-6-笨基吡啶1. 〇克（12%)為黃色油。 將LDA(3.46毫莫耳）在無水THF(6毫升）之溶液冷卻至_78 °C。將2-氟-6-苯基吡啶在無水THF(6毫升）以管加入冷LDA 溶液。在-78°C下攪拌30分鐘，然後二氧化碳氣體氣泡通入 溶液10分鐘。允許反應回至室溫及通以氬氣。以1 M NaOH 萃取反應及丢棄有機層。以濃HC1酸化水層及以乙酸乙g|萃 取。有機層在MgS04上脫水，過濾及蒸發，生成標題化合物 為淡黃色固體（405 毫克，65%)。MS(m/e) : 216. l(M-)。
方法J 3，5~·二氟聯笨基-4-叛酸 1-溴-3,5-二氟苯（0.863毫升，7.50毫莫耳）和笨基_酸 (1.22克，10.00毫莫耳）合併及接受方法G中所述之條件以 生成1.3克3,5-二氟聯苯基》 將粗3,5-二氟聯苯基（1.3克，6.83毫莫耳）溶於THFC14 毫升）及冷至-78°C。在-78°C下自加入BuLi(l. 6 Μ在己烷之 溶液，5.33毫升）至四甲基六氫比咬（1.4毫升，1.25當量） 在THFU4毫升）中製備LiTMP。以管加入冷LiTMP至冷3,5-二氟聯笨基及在-78°C下攪拌反應1小時。二氧化碳氣體起 泡通入溶液5分鐘，反應溫至室溫’倒入50毫升1 M NaOH ，及以50毫升EtOAc萃取。丟棄有機層。以濃HC1酸化剩餘 -25- 本纸俵尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
k 1327997 _B7_ 五、發明説明（23 ) 之水層及以EtOAc萃取兩次》有機層在MgS04上脫水，過濾 及蒸發’得到1.22克標題化合物為白色固體（77%)〇MS(m/e) :233.1(M) » 方法Κ 3, 2’，6’-三氟聯笨基-4-翔酸 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯（3. 66克’ 15. 75毫莫耳）、 4, 4, 5, 5, 4’，4’，5’，5，-八甲基-2, 2’-雙-1，3, 2-二哼硼五園 (5.0克，19· 68毫莫耳）和乙酸鉀（4.63克，47.19毫莫耳） 在DMSO(40毫升）中合併及溶液通以氬氣。加入 雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵）2(1〇莫耳％，丨35克）及溶 液再通以氬氣。溶液熱至8(TC 3小時及冷至室溫。以水清洗 反應及以乙酸乙酯萃取和濃缩。生成之黑油再溶於1 : 2乙 酸乙酯：己烷中，經短層矽膠以乙酸乙酯過濾及濃縮。2_ 氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基1，3, 2-二噚硼五園-2-基）苯曱酸甲 基酯以黃色油得到。 將生成之黃色油溶於丙酮（1〇〇毫升）及與(1〇1克 ’47.25毫莫耳）'1^40八(；（3.63克，47.25毫莫耳）和水（5〇 毫升）在室溫下合併》在室溫下攪拌18小時，轉至分液漏斗 及以乙酸乙醋萃取數次》有機層在MgS04上脫水，過渡及濃 縮，生成3· 0克3-氟-4-碳甲氧基苯綳酸為近白色固趙。 上得之S明酸（800毫克，4.04毫莫耳）及2, 6-二氣漠苯 (1. 17克’ 6.06毫莫耳）根據方法G中所述之程序輕合以得到 380毫克標題化合物。MS(m/e) : 251. l(m。 方法L -26-
1327997 » A7 ， __ B7 五、發明説明（24 ) g_-苯基嗒畊-3-薄醴 6-苯基嗒畊-3-醇（5. 0克，29. 06毫莫耳）經溶於甲苯 (100毫升）及熱至90°C。氧溴化鱗（25克，87.19毫莫耳）分幾 批加入及反應經加熱30分鐘。生成之黃色溶液經冷至室溫 ，倒入冰水，及以乙酸乙酯萃取》有機層進一步以水和1 Μ NaOH清洗’在MgS04上脫水，過濾及蒸發成黃色固體》自CHC1 3 再結晶得到2. 17克3-溴-6-苯基嗒畊。 3-溴-6-苯基嗒畊（1. 0克，4· 25毫莫耳）與DMFC5毫升）、 MeOH(5毫升）、三乙胺（1.18毫升，8.50毫莫耳）和 Pd(0Ac)2(76毫克’ 0.33毫莫耳）合併，及混合液經抽乾。 加入1，1’-雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵（235毫克，0. 42 毫莫耳）及反應再抽乾《二氧化碳氣體起泡通入溶液5分鐘 ’及反應置於50 psi(345 kPa)二氧化碳下。生成之溶液在 50 °C下加熱18小時。反應經冷至室溫，以水稀釋及以乙酸 乙酯萃取。有機層在MgS04上脫水，過濾及在矽膠上蒸發， 及接受快速管柱層析法。 使用簡要於方法A中所述之水解得到80毫克標題化合物 。*H NMR(CDC13) : 8.24(d，1H，J=8. 8 Hz)，8. 18-8. 15 (m，2H)， 8.0(d,1H，J = 9.2 Hz),7. 56-7.55(m，3H)。
方法M 6-(4 -氣笨基）〃比咬-3-藉酸 6-溴吡啶-3-羧酸甲基酯（1. 〇3克，4. 78毫莫耳）、4-氟笨 基酸（1.88克，13. 41毫莫耳）和氟化铯（2. 55克，16. 78毫莫 耳）在DMF (25毫升）和水（4毫升）中以攪拌合併。置異質反應 -27- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭：) 1327997 A7 . ____B7____ 五、發明説明（25 ) 混合液至開放至空氣而維持在8(TC下之油浴中。加熱5分鐘 後，一次加入Pd(OAc)2(150毫克，0.67毫莫耳）。17小時後 ，將反應冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋及經短層矽藻土以附 加之乙酸乙酯過濾。有機層以水清洗，在MgS04上脫水，過 濾及蒸發。由快速管柱層析法純化生成6-(4-氟笨基）吡啶 -3-羧酸曱基酯為黃色固體。將純化之酯溶於THF(0. 25 M) 及加入等體積1 M NaOH。在室溫下劇烈攪拌15小時。完成 時’以浪HC1酸化反應及由過渡收集沉殿。在真空中.乾燥， 生成 385毫克（37%)標題化合物。MS(m/e) : 218. 1(MH+)。 以下化合物基本上如上述地製備》 _ 6-0塞吩-2-基）吡啶-3-羧酸_MS205. 9(MH+)
方法N 6-(4 -氟-2-甲基笨基）1>比咬-3 -敎酸 6-溴吡啶-3-羧酸甲基酯（387毫克，1. 79毫莫耳）、4-氟 -2-甲基笨基_酸（338毫克，2. 19毫莫耳）、Pd(OAc)2(40毫 克，0.18毫莫耳）、氟化铯（27毫克，〇.18毫莫耳）和碳酸鈉 (570毫克，5.38毫莫耳）在DMF(6毫升）和水（6毫升）中以攪 拌合併。反應混合液通入N2，加入三笨基膦（47毫克，0.18 毫莫耳）及再通入心。置密閉反應於維持在8(TC之油浴中及 允許攪拌17小時。將反應冷至室溫，及通過短層之矽膠。 以二氣甲烷（100毫升），接著水性甲醇（1〇〇毫升，3份甲醇 /1份水）清洗管柱。在真空中減少合併之區分液，及懸浮殘 渣於水（10毫升）中。過濾以除去黑色固體及以1 N鹽酸溶液 酸化至pH 4。形成白色沉澱，其係由過濾收集及乾燥，得 -28 - 本纸張尺度適用中國國豕標準(CJ>JS) A4規格(210 X 297公爱) 1327997 A7 B7 五、發明説明（26 ) 到 306毫克（74%)標題化合物。MS(m/e：) : 231. 9(MH*)。 以下化合物基本上如上述地製備。 6-（2, 4 -氟苯基）?比咬-3-缓酸 MS236.0(ΜΗ*) 6-(2 -氟苯基）p比咬-3-幾酸 MS218.0(ΜΗ+) 2’-氟聯笨基-4-羧酸 MS215. KM-) 2’-甲基聯苯基-4-羧酸 MS211. 2(Γ) 實施例1 -1 聯_苯基-4-羧酸（R)-(6-(1-((4-氟竽某）甲基胺基）亞乙某 胺基）-2(R)羥基氫印-i -基）醯胺 〇
缓慢加入375克（5.13莫耳’ 1.12當量）N-甲基乙醯胺在 THFC1.76升）之溶液至224克（5.55莫耳，1.2當量）氫化鈉 (60%在礦油之分散液）在THF(8. 75升）之漿液。當25%溶液已 加入30分鐘後，接著3小時内同時加入875克（4.63莫耳，1 當量）4-氟苄基溴及剩餘之N-甲基乙醯胺和4-氟宇基；臭溶 液。使用水浴以維持溫度低於40°C。攪拌生成之混合液過 夜及倒入20% NH4C1(2.5升）、水（6.5升）和乙酸乙醋（9升） 之混合液。分開液層及以乙酸乙酯（4. 5升，然後2升）回萃 水層。合併有機層及以水（4升）及然後鹽水（7升）清洗.乾 燥有機層（NaJOd及除去溶劑，得到殘渣。將殘渣溶於乙猜 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐] ~ -------- 1327997
五、發明説明（π ) (7升）和庚烷（1.75升）。分開液層及乙腈層再以庚烷（1.75 升）清洗。合併庚烷層及以乙腈（0.5升）回萃。合併乙腈層 及蒸發，得到0.814公斤N-甲基-N-(4-氟苄基）乙醯胺。 將N-甲基-N-(4_氟芊基）乙醯胺（0.500公斤，2.76莫耳） 溶於THF( 11. 5升）中。加入五硫化磷（〇. 737公斤，1. 65莫弄 ’ 0. 6當量）及在1 -2小時内加熱混合液至迴流。迴流5小時 後’允許混合液冷至室溫，濾掉固體及以12 5升THF清洗。 渡液與自分開反應之相同濾液合併及濃縮成〇. 978公斤殘 渣。將殘渣溶解及在2. 7公斤矽膠上使用CH2C12層析，得到 1.01公斤固體》以二氯甲烷（1升）漿化固體15_3〇分鐘，加 入庚炫（5升），冷卻混合液至〇-5乞及攪拌2小時《由過濾收 集固體及乾燥’得到0.814公斤N-甲基-N-( 4-氟爷基）硫乙 酿胺。 加入11. 5升乙腈和2. 52公斤（17. 7莫耳，1. 5當量）甲基碘 至2. 30公斤（11· 6莫耳）N-甲基-N-(4-氟苄基）乙醯胺。加熱 混合液至35C21小時。在旋轉蒸發器中減少一半體積及加 入14升MTBE。再減少一半體積及加入另14#MTBE。冷卻生 成之漿液至0°C，由過濾收集固體及乾燥，得到3 92公斤峨 化1-曱硫基-1-甲基-N-(4-氟芊基）-N-甲基亞銨為白色固 體。 加入85升濃ΝΗ40Η和28升水至6· 20公斤（35. 0莫耳）1，2-環氧-6-硝基氫印◊在36°C下加熱混合液21小時及允許冷至 室溫。在濕矽藻土（1〇公斤）床上過濾反應混合液及渡餅以 水潤洗。加入155升甲醇、1. 3升水及5, 80公斤（38. 1莫耳，
裝 訂 Φ 線 •Λ -I» 〇-:>气 -30-
1327997 A7 B7 五、發明説明（μ ) 1.09當量）（S)-( + )杏仁酸至濕餅。在55。(：下加熱混合液2 小時及經碳浸飽之過濾匣過濾。由真空蒸餾降低濾液體積 至約35升及加入130升EtOAc。由真空蒸餾降低體積至約65 升。冷卻混合液至-8°C及攪拌8小時。過濾漿液及乾燥固體 ’得到7.6公斤固體。於30升曱醇和〇.3升水中漿化此固體 及在迴流下加熱混合液〇 · 5小時。在〇. 5小時内冷卻混合液 至45°C及攪拌12小時，接著冷至22。(：及攪拌10小時。由過 濾收集固體及乾燥，得到2.7公斤1(R)-胺基-2(R)-羥基-6-硝基氫印（S)-杏仁酸鹽。 加入1(R)-胺基-2(R)-羥基-6-硝基氫印（S)-杏仁酸鹽 (0. 64公斤’ 1. 85莫耳）至甲苯（9. 6升）和水性1 N NaOH(4. 8 升’ 4. 8莫耳，2. 6當量）之混合液。1小時後，在20-30分鐘 内分批加入4-聯苯基羰基氯（0.44公斤，2.0莫耳，1.1當 量）。22小時後’在真空中過濾固體及依序以〇. 5升甲苯、2 升水及2升甲苯潤洗。乾燥濾餅得到〇· 74公斤聯苯基-4-羧 酸（R)-(6-硝基-2-羥基氫印-卜基）醯胺。加入38.2升乙酸 乙酯至以相同方式製備之1. 914公斤聯苯基-4-羧酸 (R)-(6-硝基-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺。攪拌漿液18小時 ，由過濾收集固體，乾燥得到1. 76公斤聯苯基-4-叛酸 00-(6-硝基-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺為白色固體。 0. 176公斤10¾ Pd-C(50%水份）漿和1. 7公斤聯苯基-4-叛 酸（R)-(6-硝基- 2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺之漿液在17.5 升DMF中在氫氣（50 psi，345 kPa)下合併。19小時後，過 濾反應混合液，加入一部份DMF溶液（5升）至水（1〇升）中及 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1327997 __________B7 五、發明説明（29~) ： ' 攪拌漿液2小時一重複兩次以完成整個反應體積。一起過濾 漿液，及以水（3χ7升）清洗生成之遽餅。乾燥渡餅得到I" 公斤聯苯基-4-羧酸（R)-(6_胺基_2(r)_羥基氫印_卜基）醯 胺。 將聯苯基-4-羧酸（R)-(6-胺基-2(R)-羥基氫印_卜基）醯 胺（0.969公斤，2. 81莫耳）在甲苯（9. 7升）中漿化及加入碘 化1-甲硫基-1-曱基-N-(4-氟芊基）-N-甲基亞銨（0.954公 斤’ 2.81莫耳）及4-二甲基胺基比咬（34.5克，0.281莫耳） 。攪拌混合液24小時，及在真空中除去溶劑。將生成之泡 珠物溶於CH2C12(12.5升）及有機層以ίο n HCl(lx4升和 1χ3升）、1.0 M NaOH(lx2.4升）及飽和 NaCl(lx4升）清洗。 分開有機層，脫水（NaJO4)，過濾及除去溶劑，生成固趙。 將固體溶於乙赌（9升）’同時熱至35-40 °C。約30分鐘後， 加入晶種，其造成白色稠漿。將混合液冷至_15。匸及在此溫 度下攪拌1-2小時。過濾漿液及乾燥，提供h 1〇公斤標題化 合物為部份乙腈溶劑合物ό *Η NMR(CDC13) : δ 7. 90(d, 2, J = 8. 6), 7.69(d,2,J=8.6), 7. 63(d, 2, J=8..2), 7. 48(t, 2, J=8. 2, 7. 6), 7. 41(d, 1, J = 7 3) ,7. 24(dd, 2, J = 8. 5, 5. 2), 7. 14(d, 1, J = 7. 9), 7. 04(t, 2, J=8 .7), 6.72-6.63(m,3),5.31(t,1,J=5.6),4.84(br s,1),4.64 (dd, 2’ J = 21.4,15. 6)，4. 54(dd,1，J = 14.〇, 7.9)，3.32(dd，1 ，J = 15.6,7. 9)，3.01(s，3)，2.95(dd，1，J = 15.7,8.0)，1.97 (s，3)。MS(m/z) : 508.2(M+1) » 實施例2-1 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（30 ) 聯笨基-4-羧酸（R)-(6-〇-((4-氟芊某）甲某胺甚）_亞乙基 胺基）-2(R)-羥基氫印-1-某）醯胺 〇
反-1-胺基-2-經基-6-瑞基氫印（20. 2克，0..10莫耳）和S-杏仁酸（16. 7克，0. 11莫耳，1.1當量）在173毫升曱醇和3. 6 毫升水中合併。在迴流下加熱及然後加入200毫升乙酸乙g旨 。接種及允許冷至23°C。在23°C下攪拌4小時後，在-3°C下 冷卻3小時’然後過濾及以40%冷甲醇和60%乙酸乙酯潤洗以 得到固體。在真空烘箱中45°C下乾燥固體16小時，得到傾 向100-胺基-2(R)-羥基-6-硝基氫印之非鏡像異構鹽之59 :41混合物。 非鏡像異構鹽之59 : 41混合物與35毫升甲醇和〇. 32克水 合併。熱至約64°C，允許冷至約451及攪拌14小時及然後 在23°C下14小時以得到固體。由過濾收集固體，以甲醇潤 洗’及在真空烘箱中45°C下乾燥26小時，得到2. 64克高鏡 像異構純度之1(R)-胺基-2(R)-羥基-6-硝基氫印S-杏仁酸 鹽。HRMS(m/z) : 194.0691。IR(CHC13) 1347、1074 cm—1。 1(R)-胺基-2(R)-羥基-6-硝基氫印s-杏仁酸鹽40. 2克 (116.1莫耳）、320毫升水、650毫升乙酸乙酯、26. 6克二第 三丁基二碳酸酯（121.9莫耳，1. 05當量）和附加200毫升乙 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327997 馨 A7 B7 五、發明説明（31 ) 酸乙酯合併。逐滴加入120毫升1 N水性氫氧化鈉（120毫莫 耳，1. 03當量）。15小時後，形成固體。收集固體及以水（3 次）及乙酸乙酯（3次）潤洗。乾燥得到1(R)_(第三丁氧基羰 基胺基）-2(R)-羥基-6-硝基氫印為白色固體19. 4克（57%) :MS(m/z) : 295CM+1) » [a]D=-lll(c=l ’ MeOH)。 裝 l(R)-(第三丁氧基羰基胺基）-2(R)-羥基-6-硝基氩印 30. 5克（0. 11莫耳）、800毫升THF、800毫升乙酸乙酯和6. 3 克5% Pd-C合併。在50 psi(345 kPa)氫氣下氫化2小時。由 過濾除去觸媒及蒸發溶劑，得到29.5克1(R)-(第三丁氧基 幾基胺基）-2(R)-經基-6-胺基氫印：MS(m/z) : 265(M+1) 。IR(KBr)1699、1625、1535 cm—1。[a]D=-122(c=l，MeOH)。 在NaH(6.86克，0.172莫耳，60%在礦油中，1.3當量）在 THF( 2 50毫升）之溶液中，逐滴加入N-甲基乙醯胺（11.6克， 0.159莫耳’ 1.2當量）在THF(90毫升）之溶液。約20分鐘後 ，加入4-氟芊基溴（25克’ 0. 132莫耳）。攪拌約62小時，然 後倒入冰水（300毫升）中及以乙酸乙酯（4〇〇毫升和2〇〇毫 升）萃取。合併有機層及以水（300毫升）清洗，在Na2s〇4上脫 水’過滤及漢縮成油。將油溶於乙腈及以己烧萃取以除去 礦油，得到22. 79克N-甲基-N-(4-氟苄基）乙醯胺：mp= 48-54°C ; Rf=0· 45(4% MeOH/二氣甲烷）；j NMR(CDC13): 7.27-6.93(m，4)，4.5(d，2)，2.91(s，3)，2· 14(s’ 3) » N-甲基-N-(4-氟芊基）乙醯胺（364.8克，2.01莫耳）和 THF(9升）合併。攪拌以得到溶液，然後加入五硫化碌（537. 7 克’ 1.21莫耳）。45分鐘後，熱至迴流。3小時後，允許冷 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) ---- 1327997 A7 B7 ) 五、發明説明（32 卻及攪拌過夜以得到固體。由過濾除去固體及以了狀“升） 潤洗;慮餅。蒸發;處液得到殘淺，溶於二氣甲炫（5 〇 〇毫升） 及通過以庚烷預穩定之短管柱矽膠6〇(1.2公斤）。以4升庚 烷/二氣甲烷（1: 1)，接著1〇〇%二氣甲烷溶析，在收集與乾 燥後得到217. 89克N-甲基-N-(4-氟芊基）硫乙醯胺： mp=99-104°C ; Rf = 0. 42(二 7. 26(m，1)，7. 14-6. 96(m，3)，5. 28(s, 1· 2)和 4.79(s，0.8)， 3.42(s，1. 2)和 3.15(s,1.8)，2.72(s，1·2)和 2.69(s，1·8。 註：部份質子相信因為旋轉體。 Ν-甲基-Ν-(4-氟芊基）硫乙醯胺（η.〇3克，0.0711莫耳） 和·氣甲烧（140毫升）在氮氣下合併及在冰水浴中冷卻。逐 滴加入三氟甲磺酸甲酯（9. 66毫升，〇. 085莫耳，2當量） 。15分鐘後’除去冰浴及攪拌2小時。在真空中除去溶劑得 到25. 89克（100%)三氟甲磺酸卜甲硫基-1-甲基-N-(4-氟芊 基）-N-硫乙亞錄。 三氟甲磺酸卜曱硫基-1-甲基-Ν-(4-氟芊基）-Ν-硫乙亞 銨（5克，13.8莫耳）、二氣甲烷（50毫升）和1(R)-(第三丁氧 基羰基胺基）-2(R)-羥基-6-胺基氫印（3.65克’ 13.8莫耳） 在氮氣下合併。加入吡啶（〇. 15毫升）。2. 5小時後，形成固 體。由過濾收集固體，以最少量二氣甲烷潤洗，及在真空 中乾燥，得到6. 29克（79%)三氟甲磺酸1(R)_(第三丁氧基羰 基胺基）-2(R) -經基- 6-(1-尹基- N’-(4 -氟夺基）_~’-甲妹 基）胺基氫印為白色固體。mp=123-132°C。 三氟乙酸（TFA，66毫升）在冰浴中冷卻及分批加入三氟f -35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327997 # A7 B7 五、發明説明（33 ) 磺酸l(R)-(第三丁氧基羰基胺基）-2(R)-羥基-6-(卜甲基 -1^’-(4-氟芊基）-1^’-甲脒基）胺基氫印（29.65克，0.051莫 耳）和3毫升二氣甲烷《在冰浴t攪拌10分鐘及然後允許溫 至室溫及攪拌1. 5小時。反應混合液在二氣甲烷（500毫升） 與冰水（500毫升）間分配。加入2 Μ水性氫氧化鈉（450毫升） 和分開液層。以二氣甲烷（250毫升）萃取水層及合併之有機 層以水（300毫升）清洗。冷卻有機層，加入1 Ν水性氫氧化 鈉（76毫升）和水（76毫升）及攪拌得到❶ 在由上程序產生之Ν’- (3-胺基_2_經基氮印_5 -基） - Ν-(4-氟爷基）-Ν-甲基乙脉中，分批加入4-聯苯基幾基氣 (11.05克’ 0.051莫耳，1當量）。加入附加之50毫升水。2 小時後，分開液層，以水（300毫升）萃取有機層，在Na2S04 上脫水，過濾及蒸發，得到27. 06克標題化合物為白色泡沫 物。 10克部份之標題化合物自1 〇毫升/克乙腈結晶以得到 5. 96克標題化合物：mp i〇3-iirc。MS(m/z) : 508(M+1)。 由上再結晶得到之標題化合物在45毫升乙酸乙酯和45毫 升己烷之混合液中漿化16小時，得到標題化合物，mp 139-142〇C。 具mp 139-142°C之標題化合物（1克）和絕對酒精（12毫升） 合併。熱至約50°C直至固體溶解。逐滴加入去離子水（4. 5 毫升），接著加入在約150-152°C下熔解之多形晶種。在1.5 小時内冷至約23°C，得到稠懸浮液》在冰浴中冷卻懸浮液 ’過濾及在真空烘箱中50-6(TC下乾燥，生成0.76克標題化 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（34 ) 合物，mp 150-52°C。 如熟諳技藝者所了解，標題化合物之別名為6-(1 氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2-羥基-1-聯苯基脒氫印， 管施例2-2 聯苯基-4-羧酸ΠΟ-(6-Π-(Ύ4-氣芊基）f基胺篡^ t 胺基）-2(R)-翔某氪印-1-基）醯腚 0
XX. 1(R)_胺基-2(R)-羥基-6-硝基氫印S-杏仁酸鹽50. 〇克 (0. 144莫耳）和750毫升甲苯合併。加入375毫升（0. 375莫耳 ，2. 6當量）1 N水性氫氧化鈉，接著470毫升水。攪拌約22 分鐘，然後在約6分鐘内分批加入35.5克（0.159莫耳，1.1 當量）4-聯苯基羰基氣。3. 5小時後，過濾生成之漿液，以 曱苯潤洗濾餅，在真空中50°C下乾燥18小時，得到56. 1克 l(R)-(4-聯笨基羰基胺基）-2(R)-羥基-6-硝基氫印： IRCKBr，cm1):3293,1640, 1549,1528,1345,1329,1086, 739 ;C22H18N204iHRMS理論值：374· 1267,實驗值：374,1266。 l(R)-(4-聯苯基羰基胺基）-2(R)-羥基-6-硝基氫印55. 7 克、550毫升01^和2.8克10%?(1/(：觸媒合併。在50?3丨（345 kPa)氫氣與室溫下氫化4. 75小時。過濾反應混合液及以 1 200毫升水稀釋濾液得到漿液。攪拌漿液30分鐘，過濾， -37- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（35 以水清洗及在真空中501下乾燥。乾產物與約1升水合併及 漿化30分鐘’過遽’以水清洗及在真空中下乾燥，得 到45. 4克（90%)l(R)-(4-聯苯基幾基胺基）_2(R)_經基_6_ 胺基氫印：IRCKBr.cnT1) : 3584, 3364, 3277, 1632, 1543, 1326,1073,743 ; C22H2()N202 之 HRMS理％值：344· 4120,實驗 值：344.1525。 N-曱基-N-(4-氟苄基）乙醯胺（364. 8克，2. 01莫耳）和 THF(9升）合併。攪拌以溶解及然後加入五硫化碟（537 7克 ’ 1. 21莫耳）。4 5分鐘後，熱至迴流3小時，然後冷卻和搜 拌過夜，得到固體。由過濾收集固體及以THF (4升）潤洗遽 餅’在真空中蒸發濾液得到殘渣，將殘渣溶於二氯甲院 (約500毫升），及通過以庚烷預穩定之矽膠6〇餅（12公斤） 。以4升庚烷/二氣甲烷（1 : 1)，接著1〇〇%二氣甲烷溶析， 得到217· 98克N-甲基-N-(4-氟苄基）硫乙醢胺（55%): mp = 99-104°C ; Rf = 0. 42(二氣甲烷）；|11關1?((：1)(：13)7.35-7. 26(m，1)，7. 14-6. 96(m，3)，5. 28(s，1. 2)和 4. 79(s，0. 8)， 3. 42(s’ 1.2)和 3. 15(s，1. 8)，2‘ 72(s，1·2)和 2.69(s，1.8) 。註：部份質子相信因為旋轉體。 一次加入甲基碘（10. 76克’ 75. 8毫莫耳）至N-甲基-N-(4-氟苄基）硫乙醯胺（10克’ 50_6毫莫耳）在乙猜（50毫升）之懸 浮液。在35°C下加熱46小時，然後冷至約23。(：。由蒸發降 低反應混合液之體積至約25毫升及然後加入甲基第三丁基 謎（50毫升）。再由蒸發降低體積至25毫升及然後以另5〇毫 升甲基第二丁基越稀釋’得到固體。冷至〇°C，過渡，以15 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1327997 A7 · —------^_ 五、發明説明（36 ) 毫升冷甲基第三丁基醚潤洗及乾燥，得到16. 89克碘化1-甲硫基-1-甲基-N-(4-氟芊基）-N-甲亞銨為黃色固體，mp U2-150°C。MS(電喷法）：CmHJNS亞銨部份之理論值：212 ;實驗值·· 212。 l(R)-(4-聯苯基羰基胺基）-2(R)-羥基-6-胺基氫印10. 0 克（0.029莫耳）、4-二甲基胺基吡啶（DMAP)O. 4克（0.0032莫 耳’ 0. 011當量）、200毫升丙酮和碘化卜甲硫基-1-甲基 氟苄基）-N-甲亞銨10.8克（96%效力，0.0305莫耳， 1. 05當量）合併。6小時後，濃縮反應混合液成泡沫物。泡 沫物和120毫升甲笨合併，在室溫下攪拌19. 5小時，過濾， 在真空中50°C下乾燥，得到殘渣，標題化合物之氫碘鹽， 由以下NMR所特性化：j NMR(CDC13, 300 MHz) : δ 8. 02(d，J = 9. 0 Hz,2H)；7.82-7.93(m,1H);6. 90-7. 69(m, 14H);4. 85-5.25(m,2H);4.60-4.80(m,2H);3.45(s,2H);3.00-3. 20(m, 2Η)’·2. 60-2. 75(m，1Η)’·2· 10-2. 35(m, 4H)。 將殘渣溶於200毫升二氣甲烷及以200毫升1.0 M水性氫 氧化鈉’接著200毫升鹽水萃取。有機層在Na2s〇4上脫水， 過濾，及在真空中蒸發，得到15克標題化合物》 上得之5.0克標題化合物和200毫升二氣甲院合併。加入 1. 00克DARC0碳，搜拌1小時及然後經Hy f 1〇床過據》在真空 中蒸發得到4.0克殘渣。將殘渣溶於絕對乙醇（约4〇毫升） 及加入去離子水（12毫升），得到固體。加熱漿化固趙至55 C30分鐘’允許冷至室溫及授掉。24小時後，過遽，以 毫升10. 3EtOH.水混合液满洗，在真空中乾燥，得到1 5 -39- 本纸張尺度適用中國囡家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) ------ 1327997 A7 B7 ) 五、發明説明（37 克標題化合物：mp 108-112°C。 熟諳技藝者將了，標題化合物之別名為6-(1-((4-氣窄 基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2-羥基-1-聯苯基脉氫印。 實施例3 -1 3_~~_氟.聯苯基-4-敎酸（R)-(6-(l-((4 -氟字某、甲農賊:基）& _乙基胺基）-2(R)-經某氫印-1-基）酿脸
4-溴-2-氟苯甲酸（10克，45.7毫莫耳）、甲醇（1〇〇毫升） 和濃硫酸（5.0毫升）合併。熱至迴流。16時後，冷至室溫及 在真空中蒸發，得到白色固體》將固體溶於乙酸乙醋（約4〇 毫升），以2x80毫升飽和水性碳酸氫鈉及lx 80毫升鹽水萃取 ，在MgS〇4上脫水，過濾及在真空中濃縮，生成9 32克 (88%)4-漠-2-氟苯T酸甲醋為白色固體。j NMR(d6-DMS0, 300 MHz) ： 8. 80(t,J = 8.4 Hz, 1H), 7. 72(dd, J = 10.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7. 54(ddd, J = 8. 4 Hz, 1.8 Hz, 0. 6 Hz, 1H), 3. 83(s, 3H) ； IR(cm'', KBr) ： 301 0,2995,1723,1603, 1484, 1438, 1406, 1294, 1277, 1095, 885 ; CeHJrFi^i理論值 ·· C，41. 23 ; H，2. 60 ;實驗值：C，40. 97 ; H, 2. 61。 4-溴-2 -氟苯甲酸甲酯（9.3克’ 40.0毫莫耳）、苯基綳酸 (9.75克’ 80.0毫莫耳）和氟化铯（32.6克，100.1毫莫耳） -40- 本纸張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1327997 A7 * _ B7__ 五、發明説明（38 ) 、DMFC190毫升）和去離子水（50毫升）合併。熱至8〇°C及加 入Pd(OAc)2(303克，4. 0毫莫耳）。20分鐘後，冷至室溫’ 經Hyflo在100毫升乙酸乙酯之助下過濾，慮液以2x100毫升 5%水性氣化鋰，2x50毫升1.0 Μ水性氫氧化鈉及2x100毫升 鹽水萃取。分開液層，在MgS04上脫水，過濾及在真空中蒸
裝 發，生成8. 85克（96903-氟聯笨基-4-羧酸曱酯為白色固體 。4 NMR(CDC13, 300 MHz)8. 01(t，J = 7. 8 Hz, 1H)，7. 58-7. 62
(m,2H),7.41-7.51(m,4H),7.37(m,1H),3.96(s, 3H) ； IR (cm",KBr)：3033,2954,1721,1622,1437,1409,1298,1289, 1266, 1 097 ; C14HnF02之理論值：C 73.03, H 4.82 ;實驗值 :C 73.06, H 4.86。 3-氟聯苯基-4-羧酸曱酯（8. 18克，35. 5毫莫耳）、THF(225 毫升）和1.0 Μ水性氫氧化鈉（225毫升）合併。熱至5(TC 8小 時。冷至室溫’加入1.0 Μ水性鹽酸（300毫升）及以2x200 毫升乙酸乙酯萃取。分開液層’在MgS04上脫水，過濾及在 真空中蒸發，生成7. 12克（93503-氟聯苯基-4-羧酸為白色 固體。4 NMRUfDMSOJOO MHz)13.22(br s，lH)，7.93(t， J = 8.1Hz，lH)，7.74-7.78(m，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.40-7. 52(m, 3H) ； IR(cm ', KBr) ： 3035,2666,2575,1699, 1621, 1563，1408’1298，1265，1 193,904; C13H9F02之理論值：C72. 22, Η 4. 20 ;實驗值：C 72. 18, Η 4. 35。 3 -氟聯苯基-4-叛酸10.46克（0.048莫耳）、432毫升二氣 曱烷、7滴二甲基曱醯胺和5· 44毫升（〇. 〇62莫耳，丨.3當量） 草醯氣合併。2小時後，蒸發溶劑得到3-氟聯苯基_4_幾基 -41 - _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) * * Λ· i' Ο Τ>'Λ 1327997 A7 嘩 # ______ B7_ 五、發明説明（39 ) 氮為固體。 三氟甲磺酸卜甲硫基-1-甲基-N-(4-氟芊基）-N-甲基亞 銨20. 96克（0· 58莫耳）、53毫升吡啶和l(R)-(第三丁氧基羰 基胺基）-2(R)-羥基-6-胺基氫印15. 33克（0. 58莫耳，1當量） 合併。4. 2小時後，由旋轉蒸發除去大部份吡啶，加入乙酸 乙酯及由旋轉蒸發除去，得到殘渣。保存殘渣在下過夜 ’加入乙酸乙酯（400毫升），及以2〇〇毫升1 N水性氫氧化納 ’接著200毫升水萃取◊有機層在NazS〇4上脫水，過濾及蒸 發’得到殘渣。殘渣在矽膠上層析，以含3_1〇%甲醇之二氣 甲烷梯度溶析，得到18.85克（769〇l(R)-(第三丁氧基羰基胺 基）-2(R)-羥基-6-(1-甲基-N，-(4-氟苄基脒基）氫印 :MS m/z=428(M+l)，卯=123-132。〇。 1(R)-(第三丁氧基羰基胺基）_2(R)_羥基_6_〇曱基 -N’-(4-氟苄基）-N，_甲脒基）氫印18. 86克（〇 〇44莫耳）和 110毫升二氟乙酸在冰浴中合併。添加完成時，除去冰浴及 在室溫下攪拌2. 5小時。由旋轉蒸發反應混合液得到殘渣。 將殘渣溶於100毫升二氣甲烧及在冰浴中冷至約〗3。〇，加入 1 N水性氫氧化鈉（272毫升），接著溶於12〇毫升二氯甲烷之 3-氟聯苯基-4-羰基氣π.26克（0.048莫耳，1.1當量）。加 入附加之30毫升1 N水性氫氧化鈉及在約丨❻勺下攪拌4〇分 鐘°反應混合液在水與二氣甲烷間分配。分開液層及以水 萃取有機層’脫水及在旋轉蒸發器中濃縮，得到2〇67克殘 渣。殘渣在矽膠上層析，以含3_1〇%甲醇之二氣甲烷梯度溶 析，接著在矽膠上第二次層析，使用Prep 2〇〇〇，以含3_1〇%
裝 訂 η -42-
1327997 A7 B7 五、發明説明（40 甲醇之二氣甲烷梯度溶析，得到n.34克（49%)標題化合物:MS m/z=526(M+l) 〇 如熟諳技藝者所了解，標題化合物之別名為6_(1-((4_ 氟卞基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2-經基-1-(2 -氟聯笨基脉 基）氫印。 實施例4-1公二氯聯笨基-4-叛酸（R)-(6-(l-((4 -氣y基）甲某 基）亞乙基胺基）-2(R)~-經基&印~1_基）酿脸
加入DMF(1. 6毫升）至N-環己基碳二亞胺-N-甲基聚苯乙 烯樹脂（Novobiochem，2.0毫莫耳/克）（150毫克，0.30毫莫 耳）和2’，6’-二氣聯苯基-4-羧酸（14毫克，0.05毫莫耳）之混 合液，接著N-(羥基琥珀醯亞胺）（2. 3毫克，0_ 02毫莫耳） 在DMF(0. 2毫升）之溶液及然後Ν’-(3-胺基-2-羥基氫印-5_ 基）-Ν-(4-氟芊基）-Ν-甲基乙脒（6.6毫克，0·02毫莫耳）在 DMF(0.2毫升）之溶液。攪動混合液16小時，然後加入聚笨 乙烯三胺樹脂（Argonaut技術，3.7毫莫耳/克）（100毫克， 0.37毫莫耳）及攪動繼續再24小時。過濾混合液以傳送標題 化合物之0. 01 Μ溶液。MS(m/e) : 577(1Τ)。 實施例4-2至4-37基本上如實施例4-1地製備。 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327997 A7 B7 轟 五、發明説明（41 ) 實施例號 化合物名 MS(m/e) 4-2 2’，6’-二氣聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l -((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 542(M+) 4-3 2-甲基聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-(( 4_氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-經基氫印-1-基）酿胺 522(r) 4-4 2’-氣聯笨基-4-羧酸（R)-(6-(卜（（4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R) -經基氫印-1-基）酿胺 542(M+) 4-5 4’-三氟甲基聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(1-((4 -氟字基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 576(M+) 4-6 3-氣-2’，4’-二氟聯苯基-4-羧酸 00-(6-( 1-((4-氟苄基）甲基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-經基氫印-1-基）酿胺 57800 4-7 2’-三氟甲基聯苯基-4-羧酸〇〇-(6-U-((4-氟苄基）曱基胺基）亞乙基 胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 576(M+) 4-8 4’-甲基聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(卜（（ 4-氟苄基）曱基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）酿胺 522(M+) 、44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(2l〇x 297公爱） 1327997 A7 ^ B7 五、發明説明（42 ) 4-9 6-(2,6-二氟苯基）吡啶-3-羧酸 (R)-(6-(l-（（4-氟苄基）曱基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 545(M” 4-10 6-(2-甲基笨基）p比咬-3-叛酸（R)-(6-(1-((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R) -經基氫印-1-基）虛胺 523(M+) 4-11 3’，4’ -二氣聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R) -經基氫印-1-基）酿胺 544(M+) 4-12 3’5’-二曱基聯苯基-4_羧酸（R)-(6-(1-((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 536(Μ” 4-13 4-環己基苯基-1-羧酸（R)-(6-U-((4 -氟节基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 514(M+) 4-14 3’-氰基聯苯基-4-羧酸（R)-(6-U-(( 4-氟苄基）曱基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 533(M+) 4-15 3’，5’-二氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-U_ ((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 544(M〇 4-16 3’-氟聯笨基-4-羧酸（R)-(6-U-((4-氟T基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2 (R) -羥基氫印-1-基）醯胺 526(M+) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
I 1327997 A7 B7 五、發明説明（43 ) 4-17 2’，4’-二氟聯苯基-4-羧酸（1〇-(6-(卜 ((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -200-羥基氫印-1-基）醯胺 544(M+) 4-18 2’，3’-二氣聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -200-羥基氫印-卜基）醢胺 576(M+) 4-19 4’-氣聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R) -羥基氫印-1-基）醯胺 542(M+) 4-20 3’_ 氣聯苯基-4 -叛酸（R)-(6_(l-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R) -羥基氫印-1-基）醯胺 542(ί〇 4-21 4_二氣甲基苯基-1-叛酸（R)-(6_(l-, ((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -200-羥基氫印-卜基）醯胺 5〇o(r) 4-22 4-曱基笨基-卜羧酸（R)-(6-(卜（（4-氟 苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥 基氫印-1-基）酿胺 446(Mf) 4*23 3，5 _二氣聯苯基-4-叛酸（R)-(6_(l_ ((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 576(M+) 4-24 2’，4’，6’-三曱基聯苯基-4-羧酸（1〇-(6-( 1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基 胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 550(10 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) i1327997 A7 B7 五、發明説明（44 ) 4-25 6-(4-氟-2-甲基苯基）吡啶-3-羧酸 (1〇-(6-(卜（（4-氟芊基）甲基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 541(Μ+) 4-26 5-(2,4-二氟苯基）吡啶-2-羧酸 00-(6-(1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞 乙基胺基）_2(R) -經基氧印基）醢胺 545(Μ+) 4-27 2’-氟-4’-三氟甲基聯苯基-4-羧酸 (R)-(6-U-((4-氟芊基）甲基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-經基氫印基）酿胺 594(Μ+) 4-28 4-(吡咯-1-基）苯基-卜羧酸（R)-(6-(1-((4-1宇基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 597(Mf) 4-29 6_甲基p比咬_3_叛酸（R)-(6_(l -（（4 -氣 苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)_羥 基氫印-1-基）醯胺 447(Μ+) 4-30 4-氰基氣聯苯基-卜羧酸（R)-(6-U-((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)_羥基氫印-1-基）醯胺 457(Μ*) 4-31 3, 2’，6’-三氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(1 -（（4 -氟爷基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 562(Μ+) 4-32 3, 2’，6’-三氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(1-(( 4-氟芊基）曱基胺基）亞乙基胺 基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 541(Μ+) 裝 訂 -47-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（45 )
裝 訂 〇
4-33 2’-甲基聯苯基-4-羧酸（r)-(6-(1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞已基胺基） -2 (R)-羥基氫印-1-基）醯胺 522(M+) 4-34 2’-甲氧基聯苯基-4-羧酸（1〇-(6-(1_ ((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2 (R)-經基氫印-1-基）醯胺 538(MH+) 4-35 3，2 — 氣聯笨基-4 -幾酸（R)-(6-(l-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2 (R)-經基氫印-1-基）酿胺 544(ΜΗ+) 4-36 6’-氟-2’-三氟甲基聯苯基-4-羧酸 (1〇-(6-(卜（（4-氟芊基）甲基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-經基氫印-1-基）酿脖 594(MHf) 實施例5-1 6-氰基>比啶-3-羧酸（R)-(6-(l-((4 -氟芊某）甲某胺某、凸 乙基胺基）-2(R)-羥基氳印-卜某）酼胶 將等莫耳量之^-㈡-胺基^-羥基氩印-^基卜^^氣 芊基）-N-甲基乙醯胺（229毫克，0.70毫莫耳）和6_氛基3 幾基p比咬（0.70毫莫耳，103毫克）溶於無水 。加入三乙胺（0.487毫升’ 3. 50毫莫耳），接著六氟鱗竣笨> -48-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（明 ) 并三唑-卜氡基參-二曱基胺基鱗（296毫克，0_70毫莫耳） 。允許反應在室溫下攪拌0.5小時。以水（1〇〇毫升）稀釋反 應及以EtOAc(3x50毫升）萃取。合併之有機層在MgS04中脫 水’過濾及濃縮。將粗反應產物溶於THF(5.0毫升）》加入 氫氧化物樹脂（BIO-RAD AG 1-X8樹脂，20-50篩目-以水、1 M NaOH、MeOH、乙醚清洗及在真空中乾燥）直至溶液為鹼性 及在常溫下攪拌24小時。過濾反應，以附加之THF清洗，在 石夕膝上蒸發及由快速管柱層析法以EtOAc/己烧純化，得到 253毫克（79%)標題化合物為白色固體。MS(m/e) : 458(110。 實施例5-2至5-8基本上如實施例5-1地製備。 實施例號 化合物名 MS(m/e) 5-2 3, 5-二氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-〇-((4-氟芊基）曱基胺基）亞乙基胺基) -2(R)-經基氫印-1-基）酿胺 544.2(Μ*) 5-3 4-( <»塞吩-3-基）笨基-1-敌酸（R) -(6-(1-((4-氟字基）甲基胺基）亞乙基 胺基）-2(R) -經基氫印-1-基）酿胺 514. nr) 5-4 6-三氟甲基聯笨基-3-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R) -經基氮印-1_基）酿胺 — — 501.1(M*) 5-5 3-氟-2’-三氟甲基聯苯基_4_敌酸 (R)-(6_( 1-((4-氟芊基）甲基胺基） 亞乙基胺基）_2(R) -經基氫印-1-基）酿 胺 594.1(M*) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1327997 A7 B7 五、發明説明（47 ) 5-6 2-氟-4-三氟甲基聯苯基-1-羧酸 (1〇-(6-(卜（（4-氟芊基）曱基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 518. 4(M+) 5-7 2’-氣-3-氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4_氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-經基氫印_1-基）酿胺 560. 2(M+) 5-8 5-苯基吡畊-2-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟 芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥 基氫印-1-基）醯胺 510. 3(Μ*) 實施例6-1 6-(2 -氣笨基V比咬-3-叛酸（R)-(6-(l-((4 -氟字某）甲基胺 基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氤印-卜某）Μ胳
將N’-(3(R)-胺基-2(R)-羥基氫印-5-基）-Ν-(4-氟芊基） -Ν-曱基乙脒（42毫克，0.13毫莫耳）和6-(2-氣笨基）吡啶 -3-羧酸（103毫克，0.70毫莫耳）溶於無水DMF( 2.5毫升）。 加入三乙胺（0. 178毫升），接著六氟磷酸笨并三唑-1-氧基 參-二甲基胺基鎮（54毫克，0.13毫莫耳）。允許反應在室 溫下攪拌直至完成。以水（100毫升）稀釋反應及以EtOAc萃 取。合併之有機層在MgS04中脫水，過濾及濃縮。由快速管 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210 X 297公釐） 1327997 A7 _ B7 ^ 五、發明説明（48 ) 柱層析法以CHCl3/MeOH混合液純化，生成276毫克（35. 7%)固 體標題化合物經分離》MS(m/e) : 543· 0OT)。 實施例6-2至6-4基本上如實施例6-1地製備。 實施例號 化合物名 MS(m/e) 6-2 6-(2,4-二氟苯基）p比咬-3-叛酸 (R)-(6-（1-((4-氟芊基）曱基胺基） 亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基） 醯胺 545, 1 (M+) 6-3 4-碘笨基-1-羧酸（R)-(6-U-((4-氟 芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)-經基氣印-1-基）酿胺 558. 0(Μ〇 6 *-4 6-0塞吩-3-基）吡啶-3-羧酸（R)-(6-(卜（（4-氟芊基）甲基胺基）亞乙 基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 515.4(ΜΗ + ) 實施例7-1 4二(吡啶-3_基）笨基-1-羧酸（R)-(6-n-((4-氟芊基）甲某 胺基）亞乙基胺基）-2(R)-翔基氤印-卜基）醯胺 0
9H3 N 丫N ch3 4-碘苯基-卜羧酸（R)-(6-U-((4-氟苄基）甲基胺基）亞 乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺（0.131克，0.235毫 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327997 A7B7
五、發明説明（49 莫耳）、2-(三丁基錫炫基），比咬（0.129克，0.352毫莫耳） 和肆（三苯基膦）鈀（0)(0. 406克，0. 352毫莫耳）在二氧六圓 中80°C下合併。以攪拌加熱直至完成。由蒸發除去溶劑。 殘渣以乙酸乙酯稀釋及與等體積之飽和氟化鉀攪拌3小時 。經矽藻土墊過濾溶液。有機層與水層分開及在硫酸鎮中 脫水。由蒸發除去有機層及經快速層析法以二氣甲燒和甲 醇純化，生成0. 035克（30%)標題化合物為固體物質。 MS(m/e) : 509· 2(ΙΤ)。 實施例8 ~~ 1 二三氟聯苯基-4-羧酸（RW6-n-((4-翁竿其、f早啊 基）亞乙基胺基）-2CR)-羥基氫印-1-基）醯脓
2’，4’，6’-三氟聯苯基-4-羧酸（66毫克，0.26毫莫耳）、 EDC(53毫克，0.28毫莫耳）和N-羥基琥珀醯亞胺（0.33毫克 ’ 28毫莫耳）在二氣甲烷中合併及攪拌直至完成。以1 n 鹽酸清洗溶液。有機層在硫酸鎂中脫水及濃缩。殘渣與 N’-(3(R)-胺基-2(R)-羥基氫印_5_基）_N_(4_氟芊基 甲基乙脒（42毫克，0.13毫莫耳）在二氣甲烷中合併及攪拌 直至反應完成。溶劑由蒸發除去及殘渣經快速層析法以二 氣甲烷和甲醇純化，生成37毫克標題化合物。MS(m/e): __ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1327997 A7 B7 五、 發明説明（50 562. o(r) 〇 實施例9 -1 U·’-二_苯基-4-羧酸（R)-(6-(卜（（4-氟芊基）甲某胺 ϋ亞乙某胺基）-2(R)-羥某氫印-卜某）醢脖
3, 4’-二氟聯苯基-4-羧酸（160毫克，0. 684毫莫耳）、N-羥基琥珀醯亞胺（79毫克，0.684毫莫耳）和DCCC141毫克， 0· 684毫莫耳）在15毫升二氣甲烷之混合液中在室溫下攪拌 2小時。（6-(1-((4-氟芊基）曱基胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）胺曱酸第三丁基酯（256毫克，0· 62毫莫耳） 與TFA(2毫升）在〇t下合併及攪拌2小時。在減壓下蒸發TFA 。殘渣溶於二氣曱烷及蒸發至乾涸一重複此過程三次。加 入5毫升二氣甲烧和1毫升三乙胺。加入此生成之溶液至上 混合液及在室溫下攪拌12小時。倒混合液至二氣甲烷，以 水清洗，以Na2S04脫水及濃縮。殘渣由管柱層析法（矽膠， 含3% MeOH之CH2C12)純化，得到199毫克標題化合物為白色 固體（55%產量）。 lH NMR(CDC13)5 8.21(1H,t,J=8.4 Hz),7.58(2H,dd,J= 8.8*4.8Hz),7.32(lH，d，J = 13.2Hz)，7.26-7.23(2H，m)， 7. 19-7. 12(3H，m)，7. 04(2H，t，J二8.8 Hz)，6.68(1H，s)，6.66 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1327997 A7 * _ B7 - 發明説明（51 ~~Γ ： ' (1H,s),5.32(1H, t, J = 5. 2 Hz), 4. 82-4. 72(1H, m),4.64(2H, s)，4.56(lH，q，J = 6.4Hz)，3.32(lH，dd，J=15.6*8.0Hz)， 3.00(3H，s)，2.96(1H，dd，J = 15. 2和 8.4 Hz)，1.96(3H,s)。 MS 544(MH+)。 實施例9-2至9-6基本上如實施例9-i地製備。 實施例號 化合物名 MS(m/e) 9-2 4’-氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R) -羥基氫印-1-基）醯胺 526(MH+) 9-3 4’ -氟-2’ -甲氧基聯笨基-4-羧酸 (R)-(6-(l-((4-氟苄基）曱基胺基） 亞乙基胺基）-2(R)-經基氫印-1-基）醯胺 556(MH+) 9-4 2’，6’-二氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基 胺基）-2(R) -經基氫印-1-基）酿胺 544(ΜΗ*) 9-5 2’ -氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-U-((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R) -經基氫印-1-基）醢胺 526.1(ΜΗ*) 9-6 3, 2’，4’-三氟聯苯基-4 -叛酸（R)-(6-(1-((4 -氟芊基）甲基胺基）亞 乙基胺基）-2(R) -超基氫印-1-基） 醯胺 526CM+1) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2l〇x 297公釐） 1327997
A7 B7 五、發明説明（52 ) 實施例1 0-1 4-溴茉某-卜羚酸（R)-(6_(l-((呋喃-2-基甲基）甲某胺基） 砟乙某胺基）-2(R)-羥基氢印-卜基、酼眩 ch3 在硫乙醯胺（10.04克’133.64莫耳）和1[2(：〇3(45.80克， 331. 38毫莫耳）在100毫升THF之混合液中在〇°C下逐滴加入 S太醯氣（28· 49克，140. 32毫莫耳）。2小時後，將反應溫度 升至25 及在再冷卻反應混合液至0°C前允許其授拌再2小 時。由逐滴加入125毫升冰水终止反應》反應混合液以 EtOAc(2X)萃取。有機層以MgS04脱水，及在真空中除去溶 劑，生成3.7克N -硫乙醯基異吲哚-1，3 -二酮為粗紅色固 體。 在25°C下將N-甲基呋喃基胺（117.2毫克，1.05毫莫耳） 溶於20毫升Et20中。至其中加入N-硫乙醯基異，5丨哚-1,3-二 酮（294. 4毫克，1. 43毫莫耳）及允許攪拌24小時》加入 MeOTf(181.7毫克，1.11毫莫耳）至反應混合液及允許攪拌 再23小時。自油中傾倒Et20及以Et20磨濕該油一重複此三次 。自油狀殘渣在真空中除去過量Et20以得到320. 4毫克粗硫 亞醯胺鹽為油。將此粗產物（161. 1毫克，0. 483毫莫耳）溶 於10毫升吡啶及加入N-(6-胺基-2-羥基氫印-1-基）-4~溴 -55- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) "
裝 訂 1327997 A7 B7 五、發明説明（53 ) 苯甲醯胺（107.5毫克，0.310毫莫耳）◊允許反應在25。(：下 攪拌22小時。在真空中除去溶劑及在ch/l與飽和水性 NaHC03間分配。有機層以MgS04脫水。過濾及在真空中除去 溶劑，得到146.2毫克粗產物。經Biotage層析法（l%MeOH/ EtOAc)純化，得到63. 6毫克標題化合物為近白色固體（43%)。 MS(m/e) : 483(M+1)。 實施例ΐ 1-1 4-溴苯基-1-羧酸（R)-( 6-(1-(( 4-备竽基）胺基）亞乙基 整基）-2 (R)-羥基氪印-1-某）醯胺
步驟a)(6-胺基-2-羥基氫印-1-基）胺甲酸第三丁基酯 (3. 7克，14.0毫莫耳）和1〇毫升TFA在(TC下合併。攪拌混合 液1小時及蒸發至乾涸。將6. 5毫升三乙胺和30毫升二氣甲 烷加入殘渣。此混合液緩慢與4-溴苯曱酸苯并三唑-卜基酯 在15毫升二氣甲烷之溶液在下合併。在室溫下攪拌生成 之湛•合液12小時。過濾以得到3. 4克（70%產量）N-(6-胺基
-2-經基氫印-卜基）-4-溴苯甲醯胺為白色固體eMS 348(MH+)。 步驟b)在〇°C下加乙醯氣（9.28克，118毫莫耳）至三乙胺 (16.0克’ 158毫莫耳）和4-氟苯甲胺（9. 90克，78. 8毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(21〇x 297公袭*) 1327997 A7 B7 五、發明説明（54 ) 在200毫升乙酸乙酯之混合液及攪拌12小時。加入100毫升 水至混合液。以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取水層。合併有機 層及以鹽水清洗’然後在無水Na2S04中脫水。在減壓下除去 溶劑’以100%產量得到N-(4-氟芊基）乙醯胺（13.5克）為黃 色油。在0°C下加入NaH(6.5克，162毫莫耳）至N-(4-氟苄 基）乙酿胺（13.5克’ 80.8毫莫耳）在200毫升四氫吱味中及 攪拌4小時。然後加入甲基碘（22.9克，161.6毫莫耳）至上 混合液及中及攪拌12小時。倒混合液至200毫升水中。以乙 酸乙酯（3x200毫升）萃取水層。合併有機層及以鹽水清洗， 然後在無水Na2S04中脫水。在減壓下除去溶劑。殘渣由管柱 層析法（矽膠’含5%丙酮之己烷，含50%丙酮之己烷）純化， 以64%產量得到N-(4-氟芊基）-N-甲基乙醯胺（9. 1克）為黃 色油。加入1^«^83〇11試劑（20.3克，50.3毫莫耳）至1^-(4-氟芊基）-N-甲基乙醯胺（9.1克，50.3毫莫耳）在200毫升甲 笨中及熱至10 0 °C 3小時。在減壓下除去溶劑。殘渣以管柱 層析法（矽膠’含2%二氣甲烷之己烷，1〇〇%二氣甲烷）純化 ’得到N-(4-氟芊基）-N-甲基硫乙醯胺（5. 6克）56· 5%為黃色 油：MS 198(MH*)。 步驟c)加入Lawesson試劑（1.8克，3.6毫莫耳）至N-(4- 氟苄基）乙酿胺（0.9克’5.4毫莫耳）在50毫升甲苯中及熱至 80 C 12小時。在減壓下除去溶劑。殘渣由管柱層析法（矽膠 ’丙網.己烧=20: 80)純化，得到混合液。以乙謎清洗及 由過濾丢棄不溶性固體不純物。在減壓下除去溶劑，以7丨％得 到N-(4-氟芊基）硫乙醯胺（〇. 7克）為黃色油：ms 184(ΜίΓ)。 -57- 本纸張尺度適巾g目家標準(CNS) Α4規格(⑽X 297公爱) 1327997 A7 ' ______B7_ " 五、發明説明（55 ) 步驟d)在室溫下加入三氟甲基磺酸甲酯（〇 190克，丨16 毫莫耳）至N-( 3-氟芊基）硫乙醯胺（0.1 〇6克，〇. 580毫莫耳） 在10毫升CH2C12之溶液。攪拌混合液30分鐘及在減壓下除去 溶劑°將殘渣溶於5毫升吡啶。然後加入N-(6-胺基-2-羥基 氫印-卜基）-4-溴苯甲醯胺之三氟乙酸鹽至溶液。攪拌3小 時°在減壓下除去溶劑。殘渣由管柱層析法（矽膠/己烷： 丙嗣=7 : 3，1 : 1)純化，以14%產量得到40毫克標題化合物 為白色固體：MS 496(MH+)。 實施例11-2至11-17基本上如實施例11-1地製備。 實施例號 化合物名 MS(m/e) 11-2 4-溴苯基-1-羧酸（R)-(6-(卜（（3-氟 芊基）胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基 氫印-1 -基）醯胺 496(MH+) 11-3 4-溴笨基-1-羧酸（R)-(6-(l-((l，3-笨并二氧五囿-5-基甲基）胺基）亞乙 基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 522(MH〇 11-4 4-演笨基-1-叛酸（R)-(6-(i-((4-甲 氧基苄基）胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 508(MHf) 11-5 4-溴笨基-卜羧酸（R)-(6-(卜（（3-甲 氧基笮基）胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 508(ΜΗ*) -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（56 ) 11-6 4-溴苯基-1-羧酸（R)-(6-U-((2-甲 氧基苄基）胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 508(MH+) 11-7 4-溴苯基-1-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟 芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)_ 羥基氫印-卜基）醯胺 510(MH+) 11-8 4-溴苯基-1-羧酸（R)-(6-(l-((2-(4-氟苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氩印-1-基）醯胺 510(MH+) 11-9 4-溴苯基-1-羧酸（R)-(6-(l-((2-(2-氟苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 510(MH+) 11-10 4-溴苯基-卜羧酸（R)-(6-(1-((2-(4-甲氧基苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2(R)_羥基氫印-卜基）醯胺 MS 522(MH*) 11-11 4-溴苯基-1-羧酸（R)-(6-(l-((2-(3-氟苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2(R)-經基氮印_1*~基）酿胺 510(MH+) 11-12 4 -漠苯基-1-叛酸 00-(6-(1-((2-(2-甲氧基苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 522(MH+) 11-13 4-漠苯基-1-缓酸（R)-(6-(1-((2-(3-甲氧基苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 522(MIT)
裝 訂
-59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327997 A7 B7 五、發明説明（57 11-14 4-漠苯基叛酸（r)_(6_(1_ ((2-(2,3-二甲氧基笨基）乙基））3-氟 苄基）胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫 印-1-基）醯胺 552(ΜΗ+) *· 11-15 4-溴苯基-1-羧酸（r)-(6-(1-((2-(1，3-苯并二氧五圜-5-基）乙基）胺基） 亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基） 醯胺 536(ΜΗ+) 11-16 4-溴苯基-1-羧酸（r)-(6-( 1-((2-(4-氟苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2 (R)-羥基氫印-1-基）醢胺 524(ΜΗ*) 11-17 4-溴苯基-1-羧酸（r)_(6-(卜（（2-(2-甲氧基苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2 (R)-經基氫印-1-基）醯胺 536(MHf) 實施例12-1
裝 訂
鹽苯暴-4-羧酸（R)-(6-n-((4-氟芊某）甲基胺基）亞乙 基胺基）-2(R) -羥某氧印-1-某）醯胺 (6-胺基-2-羥基氫印-1-基）胺曱酸第三丁基酯（15克， 5‘ 68毫莫耳）和5毫升TFA在0°C下合併。攪拌混合液1小時及 然後蒸發至乾涸。加入3. 0毫升三乙胺和3〇毫升二氣甲烷至 殘渣。在此混合液中，加入聯苯基-4-羧酸2, 5-二氧吡咯啶 -1-基酯（1.76克，5.96毫莫耳）在15毫升二氣甲烷之溶液。 攪拌生成之混合液12小時。蒸發溶劑及殘渣由管柱層析法 (矽膠/MeOH : CH2C12=9 : 1)純化，得到1,88克（96%產量）聯 -60-
1327997 A7 B7 五、發明説明（58 ) 苯基-4-羧酸（6_胺基_2_羥基氫印_丨基）醯胺；ms 345CMH+) 〇 在室溫下加入三氟甲磺酸甲酯（〇 29〇克，丨76毫莫耳） 至N-( 4-氟卞基）硫乙醯胺（0.2克，毫莫耳）在5毫升 CH2C12之溶液。攪拌混合液30分鐘及溶劑在減壓下除去。將 殘渣溶於5毫升吡啶中。然後加入聯苯基羧酸（6胺基 -2-經基氫印-1-基）醯胺至溶液中。攪拌12小時。在減壓下 除去说咬。殘渣以管枉層析法（矽膠/己烷：丙酮7: 3, 1 ’ 1)純化’以35%產量得到78毫克標題化合物為白色固體： Ή NMR(DMS0-de)6 8. 78(1H, d,J=8.8 Hz), 8. 04(2H, d,J=8.8
Hz), 7. 79(2H, d, J=8. 4 Hz), 7. 74(2H, dd, J = 7. 4, 1. 6 Hz), 7. 50C2H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 41 (1H, t, J = 7. 2 Hz), 7. 28(2H, dd, J = 8.8,6.6 Hz), 7. 14(2H,t,J = 8.8 Hz), 7. 04(1H, t,J = 7.6 Hz), 6. 78(1H, d, J = 7. 2 Hz), 6. 37( 1H, s), 5. 33( 1H, d, J = 5. 6 Hz),5.27(1H,t,J=7.6 Hz),4.59(2H,s),4.45(1H,q,J=6.0 Hz), 3. 10(1H, dd, J = 14. 8, 7. 2Hz),2.90(3H,s),2.68(1H,dd ，J = 14.8, 7.2 Hz), 1. 88(3H，s) ; MS 508(MH+)。 實施例12-2至12-17基本上如實施例12 -1地製備。 實施例號 化合物名 MS(m/e) 12-2 聯苯基-4-羧酸（R)-(6-U_((3-曱氧 基苄基）甲基胺基）亞已基胺基） -2(R)-羥基氩印-卜基）醯胺 520(MH+) -61 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1327997 A7 B7 五、發明説明（59 ) 12-3 聯笨基-4-羧酸（R)-6-(l-((3, 4-二氟 苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 526(0*) 12-4 聯苯基-4-羧酸（R)-6-( 1-((2-(4-氟 苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基）-2 (R)-羥基氫印-1-基）醯胺 508(MH+) 12-5 聯苯基-4-羧酸（R)-6-( 1-((2-(2-甲 氧基本基）乙基）胺基）亞乙基胺基） -2 〇〇-羥基氫印-1 —基）醯胺 520CMH*) 12-6 聯苯基-4-羧酸（R)-6-(l-((2-(2-氟 苯基）乙基）胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-1-基）醯胺 508(ΜΗ+) 12-7 聯苯基-4-羧酸（R)-6-( 1-((2-(4-氟 苯基）乙基）甲基胺基）亞乙基胺基） -2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺 522(Mr) 實施例13-1 聯_苯基-4-羧酸（R )-7-(1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺 基）-2(R)-羥基-1. 2. 3. 4-四氪苫-卜基）醯胺
卜胺基-7-硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-醇（500毫克，2.40 -62- 本纸張尺度適用中国國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐） 4 1327997 A7 __B7 - 五、發明説明（60 ) 毫莫耳）和1 N NaOH(4.8毫升，4.8毫莫耳）之混合液在5〇 毫升甲笨和50毫升水之混合液中攪拌30分鐘。緩慢加入聯 苯基-4-幾基氣（570毫克，2. 64毫莫耳）及在室溫下搜拌4 小時。由過濾除去固體及以甲笨清洗。在減壓下蒸發溶劑 。以54%得到聯苯基-4-羧酸（2-羥基-7-硝基-1，2, 3, 4-四氫 莕-1-基）醯胺為白色固艎：4 NMR(DMS0-d8)S 8. 87(1H, d, J = 8. 4Hz), 8. 03(2H,d,J = 8.4 Hz), 7. 99C2H,d,J = 7.6 Hz), 7. 79(2H, d, J=8. 4Hz), 7. 74(2H, d, J=8. 4 Hz), 7. 50(2H, t， J = 7.2 Hz),7.43(2H, t, J=6.8 Hz), 5. 22( 1H, d, J=4. 4 Hz), 5.11(1H, t, J = 7. 6Hz), 3. 95-4. 01(1H, m), 2. 87-3.07(2H,m) ，2.08- 2.15(lH，m)，1.81-1.94(lH，m) ; MS 389(MH+)。上 化合物（0.25克，0.64毫莫耳）在10毫升DMF中與48毫克10% Pd-C在室溫與60 psi(414 kPa)下還原過夜，以形成聯苯基 -4 -敌酸（7 -胺基-2-經基-1,2，3, 4 -四氫茶-1-基）酿胺，以 96%得到為黃色油。MS 359(MH + )。 在室溫下加入三氟曱磺酸曱酯（〇. 150克，〇.915毫莫耳） 至N-4-氟芊基-N-甲基硫乙醯胺（0.145克，0.736毫莫耳） 在1 〇毫升CH2C12之溶液。攪拌混合液30分鐘及溶劑在減壓下 除去。然後加入聯笨基-4-羧酸（7-胺基-2-羥基-1,2, 3,4-四氫莕-卜基）醯胺（0.22克，0.61毫莫耳），接著5毫升吡啶 。攪拌生成之混合液12小時。蒸發吡啶後，殘渣由管柱層 析法（矽膠’含5%\16〇11之（：112(：12)純化，以2.6%產量得到1〇 毫克標題化合物為淡黃色固體JH NMR(CDC13)S 7. 89(2H, d, J = 8.0 Hz),8.66(2H,d, J = 8.4 Hz), 7. 61 (2H, d, J = 7. 2 Hz), -63- 本紙張尺度適；fl巾g g家辟(CNS) A4規格(21GX297公爱）
Si?
裝 訂 1327997 A7 B7 五、發明説明（61 7.47(2H, t, J = 7.6 Hz), 7. 39( 1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 21 (1H, dd, J=6. 0, 8. 8 Hz), 6. 98-7. 05(3H, m), 6. 72(1H, s), 6. 62(1H, dd, J = 2.0,8.4 Hz),6.56(lH,d, J=7.2 Hz), 5. 22( 1H, t, J=7. 6 Hz), 4. 60(2H, s), 3. 98-4. 04(2H, m), 3. 41(1H, t, J = 6. 0 Hz), 2. 96 (3H,s),2.85(2H,t,J=4.8 Hz), 2. 15-2.21(2H,m),1.87-1.95 OH, m), 1. 92(3H, s), 1. 60-1. 64(1H, m) ； MS 522(MH*> 〇 實施例14 -1 izA聯苯基-4-羧酸（RW6-n-q3, 4-二氟芊基）甲基胺 基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基氫印-卜基）醯胺
裝
以3, 4-二氟苄基胺開始，N-(3, 4-二氟苄基）-N-甲基硫乙 醯胺基本上如步驟b，實施例11-1地製備，及以66%產量得 到為黃色固體：MS 216(ΜΓ)。 訂
線 在室溫下加入三氟甲磺酸甲酯（〇. 750克，3. 49毫莫耳） 至Ν-(3, 4-二氟芊基）-Ν-曱基硫乙醯胺（0.145克，0.736毫 莫耳）在10毫升CHAl2之溶液。攪拌混合液30分鐘及溶劑在 減壓下除去。然後加入（6-胺基-2-羥基氫印-卜基）_胺甲酸 第二丁基酯（0.78克，2.97毫莫耳），接著5毫升吡咬。生成 之混合液經授拌12小時。蒸發p比咬後’殘渔由管柱層析法 -64-
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五、發明説明（62 (矽膠，含3% MeOH之CH2C12)純化，得到0. 98克（6-(卜（（3, 4- 二氟芊基）-甲基-胺基）亞乙基胺基）-2-羥基氫印-1-基）醯胺 第三丁基酯為白色固體：MS 446(MH+)。 加入5毫升三氟乙酸至（R)_( 6-(1-((3,4-二氟芊基）甲 基胺基）亞乙基胺基）-2 (R)-羥基氫印-1-基）醯胺第三丁基 醋（180毫克，4. 04毫莫耳）及攪拌30分鐘。在減壓下除去溶 劑。將殘渣溶於15毫升CH2C12+。然後加入3-氟聯苯基-4- 羧酸2, 5-二氧吡咯啶-1-基酯（丨5〇毫克，4· 79毫莫耳）和三 乙胺（0.6毫升’ 4. 0毫莫耳）至溶液及攪拌12小時。倒混合 液至二氣甲烷中’以水清洗，以“2504脫水及然後濃縮。由管 柱層析法（矽膠’含3% MeOH之CH2C12)純化，以16%產量得到35 毫克標題化合物為白色固體NMR(CD30D)5 7. 88(2H，t，J = 8.0 Hz)，7.7(2H，d，J=8.4 Hz)，7.60(2H，dd，J = 8.0，1.2 Hz)， 7. 47-7. 55C3H, m), 7. 43-7. 47( 1H, m), 7. 21-7. 32(2H, m), 7. 18 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7· 1 卜7. 14(1H, m), 6. 71(2H, dd, J=i〇. 〇, 1.2 Hz), 5. 47(1H,d,J = 6.8 Hz), 4. 69(2H,s),4.54(1H,q,j = 7.2 Hz), 4. 54(1H, q, J=6. 4 Hz), 3. 29( 1H, q, J = 7. 2 Hz), 3 〇γ (3H, s), 2· 88(1H, q, J=7. 8 Hz)，1. 99 (3H, s) ; MS 544(MH+)。 實施例15 -1 ^;氟甲基聯苯基-4-羧酸（1〇-6-(1-((4-氟芏^^甲基胺 基）亞乙基胺基）氤印-卜基）酿胺 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂 1327997 A7 B7 ) 五、發明説明（63
1-胺基氫印（1.0克，8.1毫莫耳）和6.6毫升發煙抓03在 _l〇°C下合併。攪拌生成之混合液3〇分鐘，倒入冰及然後攪 拌30分鐘。收集固體，以水清洗及乾燥，得到〇. 614克（42%)產 物。與二第三丁基二碳酸鹽（〇.929克，4. 26毫莫耳）在THF 中處合。混合液和飽和K2C03水溶液合併以調至pn 11。攪拌 8小時’倒入CH2C12中，以水清洗，脫水及濃縮。將殘渣溶 於1 : 1乙醚和己烷之混合液，然後保持在—1(rc下過夜。收 集固體及乾燥，得到〇· 57克（59%)(6-硝基-氫印-卜基）胺甲 酸第三丁基酯。1H NMR(CDC13) d 8. 16(1H，br s)，8. 11(1H, dd，J = 8.4*2.0Hz)，7.34(lH，d，J = 8.4Hz)，5.25(lH,q，J = 8. 8Hz), 4. 78(1H,br d, J = 6.4 Hz), 3. 08-2. 00( 1H,m),2.96-
2. 78(1H, m)，2. 72-2· 62(1H, m)，1. 93-1. 83(1H，m)，1. 5l(9H ，s)。 在15分鐘内緩慢加入KBH4( 1. 59克，29.4毫莫耳）至 (6_硝·基氫印-1-基）胺甲酸第三丁基醋（1.17克，4.2毫莫· 耳）和CuCl(1.25克，12.6毫莫耳）在50毫升甲醇中〇。(：下。 攪拌混合液1小時及然後通過Florisil墊。蒸發THF及將固 體溶於EtOAc中。以水清洗混•合液，脫水及濃缩，得到〇 76 克（73%)(6-硝基氫印-卜基）胺甲酸第三丁基酯β ιΗ NMR(CDC13) d 6. 99(1H,d,J = 8.0 Hz), 6. 65(1H, s),6.56(1H, -66 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1327997 A7 B7 ) 五、發明説明（64 dd，J = 8.0*2.〇HZ)，5.09(lH，q，J = 8.0HZ)，4.70(lH，br d，J = 7.2Hz)，3.60(2H，s)，2.86-2.79(1H，m)，2.75-2.67 (1H， m)，2.58-2·47(1H,m)，1.78-1.69(1H，m)，1.48(3H，s)。
裝 在室溫下加入Mel(0.623克’ 4.4毫莫耳）至^4-氟节基 -N-曱基硫乙醯胺（〇. 662克，3. 4毫莫耳）在ι〇毫升乙醚之溶 液。攪拌混合液3小時及在真空下蒸發乙醚。加入（6_硕基 氫印-卜基）胺甲酸第三丁基酯（0.7克，2· 28毫莫耳），接著 5毫升峨咬。授掉生成之混合液12小時。蒸發p比咬及殘渣由 管柱層析法純化（矽膠，含3% MeOH之CH2C12)純化，得到1. 26 克（6-0-((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）氫印-卜基） 胺甲酸第三丁基酯為淡黃色固體；MS 412(MH+) ; iH NMR (CD30D)67.35-7.29(2H,m),7.18-7.10(3H, m), 6.70(1H,s), 6.65(lH,d, J = 7.6 Hz),5.06(lH, t, J = 6.8 Hz), 4. 69(2H, s), 3. 05(3H, s), 2. 97-2. 91(lH,m), 2. 84-2. 77(1H, m),2.55-2. 48(1H,m)，1.97(3H,s)，1.52(9H，s)。 在室溫下攪拌2’-三氟曱基聯苯基-4-羧酸（100毫克， 0.376毫莫耳）、N-羥基琥珀醯亞胺（43毫克，0·376毫莫耳） 和DCC(77毫克，〇· 376毫莫耳）在15毫升二氣甲烷之混合液2 小時。（6-(卜（（4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）氫印-卜 基）胺甲酸第三丁基酯（129毫克，0.313毫莫耳）和TFA(2毫 升）在0°C下合併及攪拌2小時。在減壓下蒸發TFA。將殘渣 溶於二氣甲烷及蒸發至乾涸；重複此三次。加入5毫升二氣 甲烷和1毫升三乙胺。加入此生成溶液至上混合液及在室溫 下攪12小時。倒混合液至二氣曱烷中，以水清洗，以 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327997 A7 __B7____* 五、發明説明（β5~) 脫水及濃縮。殘渣由管柱層析法（矽膠，含3% Me〇H之CH2C12) 純化’得到82毫克標題化合物為白色固體（47%產量）》 MS 560(MH+)； *H NMR(CDC13) d 7. 83(2H,d,J = 8.0 Hz), 7. 75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7. 56(1H, t,J = 7.2 Hz), 7.49(1H,d,J = 8.0 Hz), 7. 40(2H,d,J=8.0 Hz), 7. 31(1H,d,J = 8.0 Hz),7.26-7. 21(3H, m), 7. 15(1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 02(2H, t, J = 8. 8 Hz), 6. 75(1H, s), 6. 64(1H,d,J = 7.2 Hz), 5. 67(1H,q,J = 7.6 Hz), 4.61(2H,q,J=10.0 Hz),2.97(3H,s),2.94-2.83(1H,m), 2. 75-2. 68(1H, m), 2.00-1.70(4H, br s)，1. 69-1. 58(1H,m)。 實施例15-2至15-7基本上如實施例15-1地製備。 實施例號 化合物名 MS(m/e) 15-2 3, 5-二氟聯苯基-4-羧酸〇〇-(6-(卜 ((4-氟苄基）曱基胺基）亞乙基胺基） 氫印-1-基）酿胺 528(ΜΗ+) 15-3 2’-氟聯苯基-4-羧酸（R)-(6-U_ ((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） 氫印-1-基）醯胺 510(ΜΙ〇 15-4 2，6’-二氟甲基聯苯基-4 -鼓酸（R)_ (6-U-((4-氟芊基）曱基胺基）亞乙基 胺基）氫印-1-基）醯胺 528(ΜΗ+) 15-5 聯苯基-4 -叛酸（R)-(6-(l-((4-氟爷 基）甲基胺基）亞乙基胺基）氫印-1-基）醯胺 492(ΜΗ+) -68 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1327997 A7 B7
15-6 1------ 3-氟聯苯基-4-羧酸（r)_(6-(1-((4- 氟笮基）甲基胺基）亞乙基胺基）氫印 -1-基）酿胺 510(MH+) 15-7 _二氟聯苯基-4-敌酸（r)_(6_(i_ 528(MH+) ((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基） 氫印-1-基）醯胺 實施例P-1 邀ϋτ-4-叛酸（10-(6-0-((4:^苄基）甲某脸基）亞乙基 麼基）-2(R)-羥基氫印-1-甚、醢咹丰大厶铷 加入21.8升甲醇至2.86公斤聯苯基-4_羧酸（1〇_(6_ (1-((4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）_2(R)_羥基氫印_卜 基）醯胺溶劑合物。將溶液通過浸飽碳之過濾器及以24升甲 醇潤洗濾器。在35分鐘内加5.7公斤水至溶液，接著丨5克聯 苯基-4-羧酸（R)-(6-U-((4_氟苄基）曱基胺基）亞乙基胺 基）-2(R) -羥基氫印-1-基）醯胺半水合物晶種。2〇分鐘後， 加入1.15公斤水，接著15克晶種。丨小時後，在3〇分鐘内加 入另1. 1 5公斤，接著15克晶種。1 〇分鐘後，以超過〗小時加 入3.4公斤水，及在室溫下攪拌漿液1小時及在〇<)(：下45 分鐘。由過濾收集固體，以11. 4升曱醇和2 9升水之冷溶液 潤洗及乾燥，得到2. 19公斤標題化合物為白色固體。 實施例P-& 曼笔棊_·-4-幾酸（艮)-(6-〇-((4二某）甲篡胺基；)亞乙某 Μ基）-2(R)-羥墨^氧印-卜基）醯胺丰水合物 •69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱)
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1327997 A7 B7 * 五、發明説明（67 ) 在20-23°C下將聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(卜（（4-氟爷基） 甲基胺基）.亞乙基胺基）-2 (R)-經基氫印-1-基）酿胺溶劑合 物（2.0克）溶於甲醇（24毫升）。加入水（5毫升）至溶液，接 著半水合物晶種（20毫克）。在20-23°C下授拌混合液2小時 ，然後冷至〇-5°C。過濾混合液，以甲醇（8毫升）和水（2毫 升）之溶液清洗’及在50-6(TC下與真空中乾燥16小時，得 到1. 66克標題化合物》 實施例P-3 聯笨基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟芊某）甲某胺篡）昂乙某 胺基）-2 (R)-羥基氫印-1-某）醯脖丰水合物 6-(卜（（4-氟芊基）甲基胺基）亞乙基胺基）—2-羥基-卜聯 苯基胺基氫印乙腈溶劑合物（101克）和甲醇（1.2升）與 DarcoG-60(5克）合併。在15-25°C下攪拌15-30分鐘後，過 濾混合液及以曱醇（0. 4升）潤洗濾過之固體。加入水（〇. 4 升）至合併之濾液，潤洗及加入半水合物晶種（1.5克）。在 15-25°C下攪拌混合液2-3小時，然後冷至0-5t及攪拌另90 分鐘。過濾混合液，以甲醇（0. 8升）和水（0. 2升）之0-5eC溶 液清洗，及在47-53°C下與真空中乾燥20小時，得到88. 7 克標題化合物。 本發明之化合物可單獨或以醫藥組合物之形式，即與在 醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合施用，其比值與本質係 由選定化合物之溶解度和化學性質，選定之施用途徑及標 準醫藥實施決定。本發明之化合物，其自身有效，為著穩 定性、方便性、溶解度及類似之目的下，可以其在醫藥上 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1327997 A7 --------B7 五、發明説明（68 ) 可接欠之鹽形式調配與施用。實際上，式丨之化合物常以醫 藥組合物之形式，即與在醫藥上可接受之載劑或稀釋劑混 合施用。 因此，本發明提供一種醫藥組合物包括式丨化合物與在 醫藥上可接受之稀釋劑。本發明亦提供合適之包裝，包括 標籤，含有包括式I化合物之醫藥組合物。 式I之化合物可由多種途徑施用。在有效治療罹患在此所 述障礙之病患中，式I之化合物可以使有效量化合物具生物 有效性之任何形式或模式施用，包括口服和腸外途徑。例 如，式I之化合物可口服、由吸入、皮下、肌肉内、靜脈内 、經皮、鼻内、直腸内、眼内、局部、舌下、頰内及類似 方式施用。口服施用通常較佳以治療在此所述之障礙。 熟諳製備調配物技藝者可易選定適當形式和施用模式， 根據選定化合物之特別特性，要治療之障礙和病狀’障礙 或病狀階段及其他相關環境而定。(菜明頓氏醫葶科學，1 g 版，Mack出版公司（1990)) » 醫藥組合物係以醫藥技藝中熟知之方式製備。載劑或賦 形劑可為固體、半固體或液體材料，其可供作活性組份之 載體或媒劑。合適之載劑或賦形劑在技藝中係已知的β醫 樂組合物可經調適供口服、吸入、腸外或局部用途及可以 鍵劑、膠囊、喷霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液或類 似之形式施至病患。 本發明之化合物可口服，例如與惰性稀釋劑或膠囊或壓 成錠劑施用。為著口服治療施用之目的，化合物可併入賦 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ：> 1327997 A7 B7 五、發明説明（e9 ) 形劑及以錠劑、片劑、膠囊、藥液、懸浮液、糖漿、塞藥 、口香糖或類似之形式使用。此些製備物應含有至少4%本 發明化合物之活性組份，但可根據特殊形式而變異及可方 便在4%至約70%早位重間。化合物在組合物中存在之量可得 到合適之劑量。根據本發明之較佳組合物和製備物可由熟 諳技藝者決定。 錠劑、九劑 '膠囊、片劑及類似物可含有一或多種以下 佐劑：結合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如殿 粉或乳糖，分解劑如褐藻酸、普里模膠（Prim〇gel)、玉米 澱粉和類似物；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex;滑動劑如 膠體二氧化·«夕；及甜味劑如蔬糖或糖精可加入或香味劑如 薄荷、柳酸甲酯或柳橙香味。當劑量單位為膠囊時，其除 上類物質外，可含有液體載劑如聚乙二醇或脂肪油。其他 劑量單位形式可含有修飾劑量單位物理形式例如塗布物之 其他不同物質。因此，錠劑或丸劑可以糖、蟲膠或其他塗 布劑塗布。糖漿除本化合物外，可含有蔗糖作為甜味劑和 一些防腐劑、染劑和著色劑及香味。用於製備此些不同組 合物之物質應為醫藥純的及在使用之量下無毒性的。 為著口服或腸外治療施用之目的，本發明之化合物可併 入溶液或懸浮液。此些製備物典型含有至少〇1%之本發明 化合物，但可在其〇. 1至約90%重間變化。式I化合物存在於 如此組合物之量可得到合適之劑量。溶液或懸浮液亦可包 括一或多種以下佐劑：無菌稀釋劑如注射水、鹽水溶液、 固疋油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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1327997 A7 _______B7 ， 五、發明説明（70 ) 劑如苯甲醇或對羥基笨甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或 亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽、 摔檬酸鹽或磷酸鹽及調整滲透性之劑如氣化鈉或葡萄糖。 腸外製備物可含在由玻璃或塑膠製成之注射瓶、可丟棄注 射管或多劑量藥瓶。較佳之組合物和製備物能由熟諳技藝 者決定。 本發明之化合物亦可局部施用，及當完成時，如此載劑 合適地可包括溶液、軟膏或膠基質。例如基質可·包括一或 多種下者’軟石螺•、羊毛脂、聚乙二醇、蜂壤、礦油、稀 釋劑如水和醇及乳化劑與安定劑。局部調配物可含有自約 〇. 1至約10% w/ν(每單位體積之重量）之式丨或其醫藥鹽之 濃度。 式I之化合物為M-1蕈毒鹼受體之激動劑。再者，式I之化 合物為該特別蕈毒驗受體之選擇性激動劑。本發明之化合 物擁有與其生物有效性、藥理動力學、安全性及效力之特 別有用性質。蕈毒鹼激動劑，包括其次型結合側析圖，可 由技藝中熟知之方法鑑定β 在具體實施例中’本發明提供治療與蕈毒鹼受體有關障 礙之方法，包括：施至需要此之病患，有效量之式丨化合物 。因此，本發明預期要泠療之在此所述不同障礙及可由如 此激動劑治療之他者係熟諳技藝者所了解的。 可由蕈毒鹼激動劑治療之多種障礙係根據建立與可接受 之分類而知，而其他者則不。例如認知為複雜及有時為難 界定之現象。然而，常認為認知包括不同「功能部位」。 -73- 本紙依尺度適/3中S S家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) " --- 1327997
此些功能部位包括短期記憶、長期記憶、工作記憶、執行 功能及注意力。 當然地，本發明化合物係能用於治療由缺少上列之任何 認知功能部位或其他認知要素所特性化之障礙。因此，「 認知障礙」一詞指涵蓋由—或多種認知障礙功能部位所特 性化之任何障礙，包括但不限於短期記憶、長期記憶工 作記憶、執行功能及注意力。 要由本發明治療之一種認知障礙為年齡有關之認知降低 。此障礙在技藝中未完全界定’但包括認知功能部位之降 低’特別地其伴隨著老化之記憶和注意力功能部位。另一 種認知障礙為溫和認知損傷。再者，此障礙在技藝中未完 全界定但伴隨認知功能部位之降低，及相信能代表一群 病患’其大多數有著初期之阿茲海默氏症。另一種認知障 礙為與精神分裂症有關之認知損傷。認知紊亂與其他精神 分裂症狀間之相關性目前並不清楚。已見到一些人們早在 其發展正面症狀前經歷認知問題，而其他在最初發作且其 後復發後產生認知之惡化。另一種認知障礙化療法誘生之 遇知損傷。經過癌症化療法之人們會經歷認知功能之降低 及此降低可持續著很久。而且，多種發作，包括中風、缺 血 '缺氧、發炎、感染過程及心臟分流手術和移植後之認 知缺失、中風、腦缺血、脊趙重傷、頭重傷、出生前後之 缺氧、胎酒精症候群、心停止和血糖過低之神經元傷害、 脈管性痴呆、多梗》塞痴呆、殿粉營養性側硬化、化療法及 多發析硬化可造成可根據本發明治療之認知缺失後遺症。 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210><297公釐)
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線 λ..%·#:» 1327997 A7 -----B7 五、發明説明（72 ) 當可由蕈毒鹼激動劑治療之障礙係根據建立與可接受之 分類而知時，此些分類可見於不同來源。例如，目前第四 版精神障礙診斷與統計手冊（DSM_IVT1I)(1994，美圉精神病 協會，華盛頓特區），提供鑑定在此所述許多障礙之診斷工 具。而且，疾病之國際分類，第十次修正（ICD1〇)提供在 此所述許多障礙之分類。熟練者將了解在此所述障礙之另 一命名、疾病分類和分類系統，包括該等述於DSM n和 ICD-10者，及術語和分類系統隨著醫學科學進展而發展。 在特別之具體實施例中，本發明提供治療選自由以下群 組成之障礙之方法：認知障礙（包括年齡有關之認知障礙、 溫和認知損傷、與精神分裂症有關之認知損傷及化學療法 誘生之認知損傷）、ADHD、情緒障礙（包括抑鬱、狂躁、兩 極障礙）、精神病（特別是精神分裂症和精神分裂式障礙） 、痴呆（包括阿茲海默氏症、AIDS誘生之痴呆、脈管性痴呆 及缺少特殊組織學之痴呆）、帕金森氏症及哈丁頓氏舞蹈病 、疼痛（包括急性疼痛與慢性疼痛）、口乾燥病（口乾）、盧 易趙病（包括擴散盧易趙病）、失語症（包括初級失語症與初 級失語症候群）、低血壓症候群及慢性結腸炎（包括克隆氏 病），包括：施至需要此之病患，有效量之式I化合物。即 本發明提供式I之化合物與其醫藥組合物於治療與蕈毒驗 受體有關之障礙之用途。 了解地，「治療J和「處理J等詞意在包括與在此所述 蕈毒鹼受體有關之各障礙之症候學。而且，了解地熟諳技 藝者可以有效量之式I化合物治療目前罹患障礙之病患，或 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱〉 1327997 A7 B7 五、發明説明（73 ) 由預防性治療相信易受於如此障礙之病患而影響障礙。因 此’ 「治療」和「處理」等詞意在指緩慢、中斷、阻止、 控制或停止在此所述障礙之進展之全部過程，但不必須指 示全部症狀之消除，及意在包括如此障礙之預防性治療。 當然地’本發明包括在此所述障礙之輔助治療。更特定 地’式I之化合物係能用於治療認知缺失為其症狀之一之障 礙’而與多種其他治療劑組合，特別地與AMPA增效劑；與 典型和非典型抗精神病劑，包括歐藍沙平（olanzapine); 與多種藥劑如mGluR激動劑；與NMDA拮抗劑；與IL 1-6抑制 劑’與其他膽驗脂酶抑制劑如β荅克林（tacr ine)和多拿皮斯 耳（donepezil)之其他膽鹼激素劑；及與抑制澱粉樣蛋白質 加工之化合物’包括澱粉樣先質蛋白質加工之抑制劑和引 導對抗殿粉樣蛋白質之抗體；與抗抑鬱劑，包括ssri*snri 如氟氧亭（fluoxetine)、帕氧亭（paroxetine)和文拉發欣 (venlafaxine);及與抗焦慮劑等組合。當然地，上組合物 係相乘地有效，在以下劑量下提供效力，其劑量為該等以 個別成份產生相同效果所需之小區分物。 與上述輔助治療一致，本發明亦提供含有式I化合物與一 或多種選自由以下群組成之治療劑之產品：龍{^增效劑； 典型和非典型抗精神病劑，包括歐藍沙平；jjjGIuR激動劑； NMDA括抗劑；IL 1 - 6抑制劑；膽驗脂酶抑制劑如。荅克林和 多拿皮斯耳；抑制澱粉樣蛋白質加工之化合物，包括艰粉 樣先質蛋白質加工之抑制劑和引導對抗溉粉樣蛋白質之抗 體’抗抑鬱劑，包括SSRI和SNRI如氟氧亭' 帕氧亭和文拉 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1327997 A7 B7 ) 五、發明説明（74
裝 發欣；及抗焦慮劑，作為組合之製備物以同時、分開或依 序施用以治療其中認知缺失為其症狀之一之障礙。在另一 個具體實施中，本發明亦提供式I之化合物與一或多種選自 以下之治療劑一起之用途：AMPA增效劑；典型和非典型抗 精神病劑，包括歐藍沙平；mGluR激動劑；NMDA拮抗劑；IL 1 - 6抑制劑；膽鹼脂酶抑制劑如荅克林和多拿皮斯耳；抑制 澱粉樣蛋白質加工之化合物，包括澱粉樣先質蛋白質加工 之抑制劑和引導對抗澱粉樣蛋白質之抗體；抗抑鬱劑，包 括SSRI和SNRI如氟氧亭、帕氧亭和文拉發欣；及抗焦慮劑 ，以製造作為組合製備物之醫藥劑，供同時、分開或依序 施用以治療其中認知缺失為其症狀之一之障礙。 ij 4 如在此所用，「同時、分開或依序施用」一詞指兩或多 種治療劑在一時段内施用’其確保全部治療劑將在一特別 時間點上提供一些治療活性。即治療活性應至少重叠至一 些程度，但是其不需要是相接的。 如在此所用，「病患」一詞包括哺乳類，其罹患一或多 種與蕈毒驗受趙有關之障礙〇當然地，天竺鼠、狗、描、 大鼠、小鼠、馬、牛、綿羊、豬及人類為在該詞意義範疇 内之動物實例》 如在此所用’式1化合物之「有效量」—詞指一量，即有 效以治療在此所述障礙之劑量。 有效量可易由如熟諳技藝之隨診醫師決定，由使用傳統 技術和由觀察在類似環境下得到之結果，以期決定式丨化合 物劑量之有效量，隨診醫師會考慮多種因子，包括但不限
-77-
A7 -------21 五、發明説明（75 ) 於成要施用之式1化合物、其他治療劑在使用時之共同施用 陪哺孔類種；其大小、年紀及—般健康狀況，涉及之特定 障礙；涉及之程度與障礙之嚴重性；個別病患之反應；施 用模式；施用製備物之生物有效性特徵；敎之劑量療法 ，其他隨附藥物治療之使用；及其他相關之狀況。 有效量之式I化合物係預期每天每公斤趙重自約〇 〇1毫 克（毫克/公斤/天）至約50毫克/公斤/天，及較佳地每天每 A斤體重自0.1(毫克/公斤/天）至約2〇毫克/公斤/天。更佳 之量可由熟諳技藝者決定。 在根據本發明治療之障礙中，多種係特別佳的。特別佳 的障礙包括治療認知障礙（特別是溫和認知損傷和與精神 分裂症有關之認知損傷）、阿茲海默氏症及精神病包括精神 分裂症）。 多種臨床前實驗室動物模式已為在此所述之障礙而描 述。
實施例A 放射臂述宮 延遲非配對之樣品工作經用以研究藥物對在八臂放射迷 宮中記憶保留之影響（Pussinen，R.和Sirvio, J. /. σ/ 13: 171-179(1999) ;Staubli，U.，等/Voc hi/ hi/ 5W 91 : 777-781 (1994)) 〇 受訓練之大鼠允許自4個隨機選定之迷宮臂（取樣相）取 出食物獎賞。一段時間後，大鼠經暴露至8支開放臂及測試 其記得及避免其先前進入以得到食物之手臂之能力。再進 -78- 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱）
入取樣Ip期間放辑之手臂鎚古+釤失4 咸冲數為參考錯誤，而在保留節 期間進入相同手臂多於一次缚斗私 卽 、欠厶计數為工作錯誤。保留試驗 期間製成之誤差總數(參考+工作)隨著增加延遲時段而声 加。例如，年輕雄大鼠在1分鐘延遲下犯〇.m+o.4)次^ ’在1小時延遲下犯2(+0.5)次錯誤，在7小時延遲下犯 3. 95( + 0. 2)次錯誤（此實驗室之觀測值）。 雄Sprague-DaWley大鼠經個別飼養及維持在12小時晝夜 循環（上午6點起白天大鼠自由取水及由實驗室食 物之補充餵食而維持在其自由餵食重之85%。 大鼠先訓練在8支臂端上找尋食物。一旦在三個連續天中 大鼠達到多於2次錯誤（即在一節中進入相同臂多於一次） 之標準，則一分鐘延遲加諸於第四與第五支臂選擇間。此 訓練確保大鼠在施用任何藥物前徹底熟悉工具之程序特質 。一旦穩定表現性在延遲工具中達成（即在三個連續天中部 多於一次錯誤）時，則藥物和載體試驗使用7小時延遲時段 開始。新顆組之臂每天替各大鼠放_及迷宮在延遲期間徹 底清除。 在取樣節期間，各大鼠經置於中央平台，而封阻能至迷 宮之全部8支臂。8支臂之4支經隨機選定及放以食餌。放餌 臂之門經升起及大鼠允許5分鐘在4支臂之各端獲得食物》 只要大鼠獲得食物，其經取出，施用載體或不同劑量之化 合物及放回其家籠。7小時（保留節）後，大鼠經置回中央平 台’而封阻能至之全部8支臂。在取樣節期間先前放餌之4 支臂再放餌及全部8支臂之門經升起。大鼠允許5分鐘以獲 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱)
裝 ij Φ 線 1327997 A7 _______B7 五、發明説明（77~) 得剩餘之4塊食物。進入無餌臂或再進入先前進入之臂經計 數為一次錯誤。顯著性（p<〇 〇5)經使用重複測定an〇VA，接 著由鄧肯氏試驗與控制組比較而決定。 以期比較標準品與試驗化合物，東茛菪素和嗒克林在取 樣相後，立即經皮下施用。已知健忘劑東茛菪素之作用在3 小時延遲後試驗，用於阿茲海默氏症治療之膽鹼酯酶抑制 劑”荅克林之作用在6小時延遲後試驗。東茛菪素以劑量有關 之方式3小時延遲後中斷保留。嗒克林在1〇，但非在3毫克/ 公斤下6小時延遲後顯著改進保留。
實施例B 放射8-臂迷宮撙得之蹭得 阿兹海默氏症（AD)症候學之突出早期特徵為陳述記憶之 明顯缺失（R.W. Parks，R.F. Zee 和 R.S. Wilson(編者），疗兹 弟晟戍症與真必痴呆之經心逻學，紐約：牛津大學出版 社，3-80頁（1993))。 當疾病進展時，其他之認知功能部位亦變成嚴重影響。 在阿兹海默氏症進展中早期影響之腦功能部位為海馬，其 為陳述記憶之重要神經受質。正常老化與阿茲海默氏症中 海馬神經元損失型態之差異，命襄刀，344 : 769-772(1994) 。常用以評估動物模式中海馬功能之一種行為試驗為8_臂 放射迷宮（Olton D.S.作為行為藥理學之工具之放射臂迷 宮。生理學與行為，40 : 793-797C1986：〇。 海馬之病灶或藥理學阻隔中斷工作之表現。再者，老年 動物通常顯不工作之缺失（pors〇lt R D.，R〇ux s和 • 80 -
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WeUsteinJ.G.痴呆之動物模式。藥物發展研究，35:2i4_ 229(1995))。 在此空間學習與記憶之試驗中，—隻域大鼠經置於迷 宮中央及允許來回迷宮之各臂路端以找尋食物。此版之迷 宮中，大鼠學習赢移策略，其中拜訪之臂未被置換。因此 ，最有效之找尋食物策略為再找各臂一次。迷宮之版本亦 選足為一般學習過程，當大鼠在4天實驗之第一天對迷宮毫 無經驗。 抵達時，雄Sprague Dawley®大鼠經個別飼養於一般光 線循環之室内及在試驗前允許至少適應4天。各大鼠在實驗 全程經降至及維持其目標趙重之85%。正常趙重由分配實驗 室食物而維持，基於年紀和大鼠每天體重讀數之組合。 一節以置於迷宮中心之個別大鼠開始及然後全部閘門經 升高，允許自由至迷宮之全部區域。食物槽經各置於8個走 道臂及單一食物片經置於各食物槽中。當全部8食物槽經拜 訪或當大鼠時間到時（第1天15分鐘；第2-4天5分鐘）每天各 節結束。手臂進入數目經紀錄。錯誤經計數為在一節中重 複手臂進入或未拜訪一隻手臂。若其在第1天未拜Si支手 臂*第2天未拜訪2支手臂，及第3和4天未拜訪至少4支手臂 ，則此動物經排除於研究外。 各大鼠經假性隨機指定至載體或藥物組及在實驗時段全 程接受相同處理。載體由含5%阿拉伯膠之無菌水組成。注 射在每天各節前20-30分鐘經皮下注射。 在此獲得工作中，載體處理之動物在第1天所犯錯誤數目 -81 - .本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐）
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1327997 A7 B7 五、發明説明（79 ) 比較下不一致顯示顯著之迷宮學習獲得。吾等發現促進迷 宮學習獲得之化合物’其作用常在訓練之第4天時才見到。 因此，結果由處理組間第4天總錯誤組成。
實施例C 細胞内鈣之功能流通 表現蕈毒鹼亞型（ΝΠ-Μ5)之CHO細胞於DMEM : F-12(3 : 1) ’ 10% FBSnz，20 mM HEPES ’ 1% pen/strep ’ 250 微克 / 毫 升G418(GibcoBRL #10131-027)中以單層生長。細胞維持在 95%/5% 〇2/COz下及每3-4天換培養基《細胞在分析前在 50, 000個/格之密度下塗板24小時及在25, 000個/格之密度 (100微升/格）下在Cos tar黑壁亮底96格盤（Costar #3603) 中48小時。細胞然後以含細胞質Ca2+指示劑、Fluo-3(l mM Fluo與20%複合酸以1 : 1混合，然後在生長中稀釋至5 μΜ 終濃度及補充以2.5 mM’ 50微升/格）之最小必需培養基在 37°C下含5% C02環境中培養60分鐘》細胞以100微升/格含 無酚紅（IX) (GibcoBRL #14065-056)之漢克斯平衡鹽溶液 (HBSS) ， 20 mM HEPES(Sigma #P8761)及 Probenecid(2.5 mM)(100X: 1 : 100)之清洗緩衝液清洗兩次。為此分析，100 微升經加入各格（100微升2X藥物將由FLIPR加入）。培養盤 使用LabSystems多滴儀器清洗3次及除去殘留緩衝液。培養 盤亦壓在紙巾上以除去剩餘之化合物。 化合物在含2% DMS0,無酚紅（lX)(GibcoBRL #14065-056) 之 HBSS， 20 mM HEPES(Sigma #P8761)及 Probenecid(2.5 mM)(100X : 1 : 100)之分析緩衝液中製備2X(100微升藥物加 -82- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1327997 A7 _______B7 五、發明説明（82~) ' 30分鐘，接著加入GTP/5S，及培養再30分鐘。腦膜與激動 劑及括抗劑在25t下培養20分鐘，接著加入GTP/5S，及培 養再60分鐘。預培養經採用以確保激動劑和拮抗劑在標示 期間係在平衡下。 為決定總膜結合’加入50微升懸浮小麥胚芽凝集素（wga)-塗布之SPA珠。15分鐘後，培養盤在1〇〇〇皮下離心15分鐘及 放射性使用Wal lac盤計數器決定。為決定對特定g蛋白質之 結合’35$-標示膜以〇27%!^〇11丨46七？-40(20微升/格，每3.5 毫升分析緩衝液含有1.5毫升10% Nonidet P-40之溶液）溶化 30分鐘’接著加入想要之抗體（1〇微升/格），以提供1/4〇〇 至1/1 00之終稀釋及培養再60分鐘。每格加入50微升懸浮之 抗-1 gG-塗布SPA珠，培養盤經培養3小時，及然後經離心和 放射性如上測定。各瓶之WAG-塗布SPA珠經懸浮於1 〇毫升分 析緩衝液及各瓶之抗-IgG-塗布SPA珠經懸浮於20毫升分析 緩衝液。蛋白質係使用雙喹啉甲酸分析法測定。 材料：35S-GTPYS(1000-1200居禮 /毫莫耳）、抗-兔-IgG 和抗-小鼠-IgG-塗布SPA珠及WAG-塗布SPA珠係獲自 Amersham(阿靈頓崗，伊利諾州）。兔抗-(jaq/ii和兔抗 -GaiU-3)係自聖塔克路斯生物技術（聖塔克路斯，加州） 。小鼠單株抗-Gao係自Chem icon (Temecula，加州）。氧全 莫林（oxotremorine)M和皮藍基平（pirenzepine)係自研究 生化物公司（Natick，麻州）。1卜{[2-((二乙基胺基）曱基 )-1-六氫吡啶基]乙醯基}- 5, 11-二氫-6H-吡啶并 [2, 3b] [1, 4]笨并二氮七園-6-酮（AFDX 116)在阿里.利里 •85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

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第091121495號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年5 六、申請專利範園 1:—種下式之化合物
再中 Q、x、丫和2係獨立選自由⑶丨和⑽成之群，其限制條 件係Q、X、Y和Z之不多於二個為N，及Q、χ、γ和2 之至少二個為CH;或丫為〇^，2為（^及「Q=x」部份 代表「s」以形成嘧吩環； η R1在各例中獨立選自由氫、齒素、Ci_c4烷氧基及c _c 烷基組成之群； 14 R2係獨立選自由齒素；氧基；CrS烷基· 環烷基；氰基；三氟甲基；視情況以個獨立選自S 由鹵素、CrC：4烷氧基及Cr(：4烷基群組成之取代基取 代之吡啶基；視情況以1個獨立選自由函素、Ci t烷 氧基及C丨.-C4烷基群組成之取代基取代之噻吩基；視"情 況以1至3個獨立選自由鹵素、C〗_C4烷氧基、c「C4烷 基、二氟甲基及氰基群組成之取代基取代之苯基；及 視情況以1至2個獨立選自由卣素、crC4^^基及 C丨-C4烷基群組成之取代基取代之吡咯基組^之群= R3係獨立選自由視情況以i至3個獨立選自由鹵素' C _C 烷氧基、CrC4烷基、三氟甲基、氰基及硝基群組成之 80340-990520.doc , j . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱0 ^27997 '申請專利範園 取代基取代之苯基；視情況以1至3個獨立選自由鹵素 、c〗-c4烷氧基、C丨-c4烷基、三氟甲基、氰基 群組成之取代基取代之審基；視情況以⑷^立^ 自由南素、crc：4烷氧基及(：]_(：4烷基群組成之取代基 取代之雜芳基；或視情況以〗個獨立選自由齒素、C C 烷氧基及烷基群組成之取代基取代之〗，3苯^二4 氧五園基組成之群； R係選自由氫、經基和氟組成之群； R5係選自由氫、-素、。1_。4烷氧基及S'烷基組成之群 汉係選自由氫和甲基組成之群； t為1、2或3;及 出為1或2 ; 或其在醫藥上可接受之加成鹽。 2 .如申4請專利範圍第1項之化合物，其中R a為曱基，R 5為氫 ，R4為羥基，t為1 ’ m為卜及其在丨和2位置上具下示之 反式立體化學： 、 HN- •Ζ R 項之化合物，其中Q X 如申請專利範圍第1_2項中任一 、丫和Z各為CH。 4.如申請專利範圍第丨_2項中任一項之化合物，其中q -2 - 80340-990520.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) X 1327997 A8 B8 C8 I________ D8 六、申請專利範園 、¥和Z之一為CF&其他為CH。 5. 如申明專利範圍第4項之化合物其中q為匚？，及χ、γ 和Ζ各為CH。 6. 如申專利範圍第2項之化合物，其中R2為視情況以自1 至3個獨立選自由鹵素、1-(：4烷氧基、crc4烷基、三氟 甲基及氛基群組成之取代基取代之苯基。 7·如申請專利範圍第6項之化合物其中R2為苯基。 8_如申請專利範圍第2項之化合物，其中r3為視情況以一個 選自由齒素、二氟甲基、氰基及硝基群組成之取代基取 代之笨基。 9 · 士申明專利範圍第8項之化合物，其中R3為以鹵素取代一 次之苯基。 1 〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R3為以氟取代一次 之苯基。 11. 如申請專利範圍第1〇項之化合物其中尺3為以氣在對位 置上取代一次之苯基。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係聯苯基-4-羧酸 化）-(6_(1_((4-氟苄基）甲基胺基）亞乙基胺基）-2(R)-羥基 虱印-1-基）醜胺。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係3氣聯笨基冬缓酸 (RH6-(1-((4-氟苄基）曱基胺基）亞乙基胺基）-2 (R)_羥基 II印-1-基）酿胺。 14. 一種用7治療肖孽毒驗受體冑關障礙之醫藥組合物，包 括有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 80340-990520.doc
1327997 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範園 1 5. —種用於治療認知障礙之醫藥組合物，包括有效量之如 申請專利範圍第1項之化合物。 1 6. —種用於治療阿茲海默氏症之醫藥組合物，包括有效量 之如申請專利範圍第1項之化合物。 17. —種用於治療精神分裂症之醫藥組合物，包括有效量之 如申請專利範圍第1項之化合物。 1 8. —種用於治療溫和認知損傷之醫藥組合物，包括有效量 之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 9. 一種用於治療與精神分裂症有關之認知損傷之醫藥組合 物，包括有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 80340-990520.doc -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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