JPS6322578A

JPS6322578A - 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6322578A
Application number: JP62163885A
Authority: JP
Inventors: デートリッヒ・チェルケ; ダグマー・ヘルチェ; グイ・ナドレル
Original assignee: Beecham Wuelfing GmbH and Co KG
Current assignee: Beecham Wuelfing GmbH and Co KG
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-06-30
Publication date: 1988-01-30
Also published as: GB8616031D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は薬理作用をもつ化合物、それらの製法、および
医薬としてのそれらの用途に関する。（従来の技術）Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏａ、　１９８１　＋　１０３
．６９９０〜６９９２は式（）：（式中Ｒａは水素またはベンジルである）のセコカンチ
ン訪４体を開示している。これらの化合物についての薬
理作用はなても記載されていない。ＥＰ−０１６７９０１−Ａ（１９８６年１月１５日発行
）は式（Ｂ）の化合物またはその薬学的に受容される塩
および薬学的に受容される担体を含有する薬剤組成物を
開示している；上記式中、Ｒは水素、Ｃトロアルキル、Ｃトロアルコキ
シまたはハロゲンであり；ＲｂおよびＲｏは両方とも水素であるか、あるいは−緒
（なって結合を形成し；ＲｄおよびＲｏは両方とも水素であるか、あるいは−緒
になってオキソ基を表し；Ｒ，は水素；Ｃトロアルキル；　Ｃ５−ｙシクロアルキ
ル；　Ｃ３−７シクロアルキルーＣト４アルキル；フェ
ニルまたはフェニルＣＪ−７アルキル〔フェニル部分は
場合によＣ１個または２個のハロゲン、０−ニトロ、ｍ
−またはｐ−メトキシ、メチルまたはＮＲｈＪ　（Ｒｈ
およびＲ１は独ＷＫ水素またはｃｔ−ｓアルキルである
か、またはＲｈ　およびＲ１は−緒になってＣ５−ａポ
リメチレンである）で置換されるか、もしくはメチレン
ジオキシまたはエチレンジオキシで３．４−ジ置換され
る〕；または６個以下の環原子の単環式ヘテロアリール
−０１−４アルキルまたは脂肪族へテロシクリル−ＣＩ
−４アルキル（ヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素から
選ばれ、アミノ窒素へテロ原子は場合によりＣ１−４ア
ルキルで置換される）であり；そしてＲｇは水素またはＣｌ−４アルキルである。これらの化合物は抗低酸素作用および／または大脳の酸
素欠乏に対する活性を有し、それ故に脳血管障害および
大脳老化関連疾患を治療するのに有効であることが開示
されている。（発明の構成）今や、セコカンチン誘導体の他の群が抗低酸素作用およ
び／ｌたは大脳酸素欠乏症に対する活性を有し、そして
−時的な前脳虚血後の情報獲得または想起を改善するこ
とが見出された。従って、本発明は式ＣＩ）の化合物または薬学的に受容
されるその塩を提供する：ｉ式中、Ｒ１は水素、Ｃトロアルキル、Ｃｌ−６アルコキ
シまたはハロゲンであり；Ｒ１およびＲｓ　は両方とも水素であるか、あるいは−
緒になって結合を形成し、Ｒ４およびＲｓ　は両方とも水素であるか、あるいは−
緒になってオキソ基を表し；Ｒ，はフェニル、フェニルＣｌ−７アル中ルまたはフェ
ニルＣｌ−７アルカノイルであり、ここでフェニル部分
はＮＲ，Ｒ，で置換されており、Ｒ１はヒドロキシ、ハ
ロ、ＣＦＢまたはＣ０Ｒｏ　ＣＲｕはヒドロキシ、Ｃ１
−４アルコキシ、もしくは（１個または２個のＣ２−４
アルキル基でｆｔ換されていてもよい）アミノである】
から選ばれる基ＲＩＧで置換されたＣ１−６アルキルで
あり、ＲＩ　は水素、ｃｌ−６アルキルまたはＲ８であ
り；そしてＲ７は水素またはＣｌ−４アルキルである。本発明化合物は抗虚血作用、特に抗低酸素作用および／
または大脳酸素欠乏症に対する活性を有する。また、本
発明化合物は一時的な前脳虚血後の情報獲得または想起
を改善する。従って、本発明化合物は大脳老化、多梗塞
性痴呆およびアルツハイマー型老年痴呆を含めて学習、
記憶および認知の機能障害を伴う脳血管性および神経単
位退化性疾患の治療に有用である。適当なＲ１の例には水素、メチル、エチル、ｎ−および
１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｓｅｅ−１ｉｓｏ　−および
ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルぐオロおよびクロｌが含まれる。Ｒ１は好ましくは水素ま
たはメチルであり、最も好ましくは水素である。Ｒ１およびＲ１は好ましくは一緒になって結合を表す。Ｒ４およびＲ，は好ましくは両方とも水素である０適当ｆｋ　Ｒｓ　の例はフェニル、ベンジル、ベンゾイ
ル、フェネチル、２−メチル−２−フェネチルまたはｌ
−メチル−２−フェニルエチルであり、ここでそのフェ
ニル部分はヒドロキシメチルアミノ、メトキシカルボニ
ルメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メ
トキシカルボニルエテルアミノ、２−エトキシカルボニ
ルエチルアミノ、２−カルボキシエテルアミノ、２−ア
ミノカルボニルエチルアミンまたは２．２．２−トリフ
ルオロエテルアミノで置換される。好′ましくはＲ６は
フェニル部分が先に例示したＮＲ８Ｒ９で置換されたベ
ンジル、ベンゾイル、２−メチル−２−７エネチルまた
は１−メチル−２−フェニルエチルであるＯ適当なＲ７の例には水素、メチル、エテル、ｎ−および
１ｓｏ−プロピル、ｎ−１Ｓｅｅ−）ｉｓｏ　−および
ｔａｒｔ−ブチルが含まれる。リテル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸
およびメタンスルホン酸）との酸付加塩を形成すること
ができろ。式（１）に含まれろ化合物の好適な群は式（ＩＩ）で表
わされろ：Ｒ鵞式中Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒｓ　＋　Ｒａ　＊　ＲＢおよび
Ｒ７は式（１）′に−おいて定義した通りであり、Ｒ６
１はＮＲ−Ｒ，１で置換されタフエニ）’Ｃ１−１アル
キルまたはフェニル０．１−７フルカノイルであり、こ
こでＲ，１は−（ＣＨｘ　）ｎ　−Ｒｈ。（ｎは１〜４の整数であり、Ｒｈ・は式（１）で定義し
た通りである）であり、そしてＲ，１は水素、Ｃｌ−１
１アルキルまたはＲ８１である。Ｒｓ　、Ｒ２、Ｒ１１＊　Ｒ４ｈ　Ｒｓ　−Ｒａ”　＊
　Ｒ７ｓ　Ｒｓ’　＋　ＲｇｌおよびＲＩＯについての
好適な例はＲｈ　＋　Ｒｍ　＠　Ｒ３＊　Ｒａ　＊　Ｒ
ｓ　＊　Ｒｓ　＊　Ｒ７ｍＲｓ、ＲＩおよびＲ１６Ｋつ
いて式ＣＩ）で記載した通りである。ｎは好ましくは１
〜３であり、最も好ましくは２である。式（１）の化合物のサブグループには式（Ｉｌａ）の化
合物が含まれる：ＲＩ式中Ｒ１＊　Ｒ１ｒ　Ｒａ　＊　Ｒ６’およびＲ７は式
（■）ておいて定義した通りである０可変記号

【ついて
の好適な意味は式（１）で対応する可変記号について記
載しの化合物が含まれろ：式中Ｒ＋　、Ｒｚ　−ＲｓおよびＲ７は式（Ｉ）　２ｆ
ｔｍおいて定義した通りであｎ、Ｒａ”はＮＲ，’Ｒ９
１（Ｒ，１およびＲ−は式（ＩＩ）で定授した通り）で
置換されたフェニルＣｌ−４アルキルまたはフェニルＣ
ｌ−４アルカノイルである。これらの可変記号について
の好適な意味は式ＣＩ）で対応する可変記号について記
載した通りである◇ 好ましくはＲ１は水素である。好ましくはＲ１およびＲ
１は結合を表す。好ましくはＲ６２はＮＲｓ’　Ｒ−で
メタ−またはパラ−置換されたベンジル、ベンゾイル、
２−メチル−２−フェネチルまたは１−メチル−２−フ
ェニルエチルである。Ｒ６”　ＫおイテＮＲ８１Ｒ９１は好まＬ　（ハ２．２
．２−　）リフルオロエテルアミノ、メトキシカルボニ
ルメチルアミノまたは２−ヒドロキシエテルアミノテア
ある。好ましくはＲ７は水素である。式（ＩＩ）の化合物の別のグループには式（Ｉｎ）の化
合物が含まれる：Ｒ＋式中Ｒ６１は式（Ｕ）　において定義した通りであり、
そして残りの可変記号は式（１）で定義した通りである
。可変記号についての好適な意味は式（Ｉｔ）および式
（Ｉｌａ）で記載した通りである。Ｒ，１についての好
適が例は式（Ｉ［ｂ）でＲ−テついて記載した通りであ
る。式（１）の化合物が１つより多くの豆位異性体として存
在しうろ場合、本発明はそれぞれの異性体およびそれら
の混合物を包含する。本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的て受
容される塩の製法を提供し、その方法は式４式％：〔１式中Ｒ，＃　Ｒ４およびＲ，は式ＣＩ）において定
義した通りであり、ＹはＣＨｓＮＲｓ　’Ｒｙ’に転化
しうる基であり、ここでＲ，Ｆは式（１）で定義したＲ
６　　またはそれに転化しうる基であり、そしてＲ，／
はアミノ保護基または式（１）で定義したＲγ　である
〕を式（Ｖ）の化合物：Ｒ。に転化し、その後任意【必要に応じて、Ｒ６′がＲ６以
外のものであるときＲ６ｔをＲａ’ＩＣ転化し、Ｒ？’
アミノ保護基を除去し、Ｒ６および／またはＲ？を他の
Ｒ６またはＲ？　　Ｋ相互転化し、Ｒｖ／Ｒｓ結合を還
元し、そして／またＲ４／Ｒｓがオキソであるときその
オキソ基を還元してＲ４およびＲ，がともに水素である
化合物を得、セして／また薬学的に受容される塩を形成
することから成っている。Ｙは一般的なアミン前駆体でありうる。適轟な例にはＣ
）（、ＣＯＱ　（ここでＱはＨまたは離脱基、例えばハ
ロ、Ｃｌ−４アルコキシまたはカルボン酸系アシルオキ
シである）およびＣＨｚＬ（ここでＬはＣ０Ｎ５、Ｎｓ
、ＮｏｔまたはＸであり、Ｘはヒドロキシ、”　”　Ｎ
　　Ｃ１−４フルコキシ、Ｃｌ−４フルカツイルオキシ
、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、トシルオキシ
またはメシルオキシのような離脱基である）が含まれる
。式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物へ転化する反応
は、式（ＩＶ）中の特定基Ｙに適した慣用条件下で実施
されろ。従って、ＹがＣＨ鵞ＣＯＮｇである場合、転化反応はベ
ンゼンのような乾燥不活性溶媒中で加熱し、その後生成
したインシアネートを酸性条件下で加水分解することに
より慣例的【実施されろクルテラス分解（Ｃｕｒｔｉｕ
ｓ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　）である。ＹがＣＮである場合、転化反応は第１アミンへの還元で
あり、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で昇温下にジボランまたはＬｉＡ／Ｈ４のような還元剤
を用いて、あるいはメタノールのような極性溶媒中常温
でアンモニアの存在下にラネーニッケルおよび水素を用
いて実施されるＯＹがＣＨＯである場合、転化反応はヒドロキシルアミン
との縮合、その後の斯く形成されたオキシムの金部触媒
による還元であるか、あるいはＣＨｓ　Ｃ６ｔ／　ＣＨ
ｓ　ＯＨのような極性溶媒中常温下でＮａＢＨＩＣＨの
ような還元剤を使用する第１′！１こは第２アミンでの
還元的アミノ化である。別法として、中間体イミンはベンゼイのような非極性溶
媒中で酸触媒（例えばｐ−）ルエンスルホン酸）の存在
下に製造され、セしてＮａＢＨ４のような還元剤により
還元しりろ。ＹがＣＯＱ　（Ｑは離脱基）である場合、転化反応は離
脱基Ｑに適した慣用条件下でのアンモニアまたは第１も
しくは第２アミンだよる求核置換、その後のテトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中昇諷下での例えばＩＡＡ
ＩＨａＹＣよる生成アミドの還元である。例えば、Ｑが
クロルのようなハロゲンである場合、求核置換はＣｋｂ
Ｃｌｘのような極性溶媒中トリエチルアミンのような酸
受容体の存在下に常温またはそれ以下の温度で実施され
、その後生成アミドは上記のよって還元される。ＹがＣＨ，Ｎ、である場合、転化反応はアジドの第１ア
ミンへの還元であり、例えば金属触媒の存在下に水素を
使用する。ＹがＣ）ｉｓＮＯｔである場合、転化反応はニトロ基の
ｍｌアオンへの還元であり、例えばエタノールのような
甑性溶媒中でラネーニッケルまたはＰｄ／Ｃ触媒の存在
下での水素、もしく　ｋｌ　ＬＩＡｌ！Ｈａを使用する
ＯＹがＣＨｓＸ　である場合、転化反応は離脱基Ｘく適し
た慣用条件下でのアンモニア、または第１もしくは第２
アミン、またはアジドイオンによる求核置換である。従
って、Ｘがヒドロキシである場合、それはまず初めにメ
シレートまたはトシレート（それぞれ塩化メシルまたは
塩化トシルを使用）もしくはクロライド（５ＯＣＩｓを
使用）のような良好な離脱基に転化される。求核置換は
ジイソプロピルエチルアミンのような酸受容体の存在下
にする。また、離脱基をニトリルで置換してｙ＝ｃＨｔ
凛の式ＣＦ／）の化合物を生成することもできる。慣用
方法による加水分解および転化は、以下で述べるように
酸を経てＹ　＝　ＣＨ＊　Ｃ０Ｎ５の化合物をもたらす
。Ｒ６に転化しうるｆ１６１の適当な例には水素、アミノ
保護基、またはフェニル部分が保護アミン基もしくはア
ミン前駆体で置換されたフェニル、フェニルＣＩ−γア
ルキルまたはフェニルＣ，−７フルカノイルが含まれる
。Ｒ６′またはＲ，Ｉがアミノ保護基（例えばＣ１−６ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１
−６アルカノイルまたはフェニルＣＩ−γアルカノイル
）である式（Ｖ）の化合物が生成する場合、その保護基
は慣用法により除去される。また別法として、アルカノイルまたはフェニルアルカノ
イルは例えばＬＩＡＩＨａおよびＡＩＣＩｇによる還元
によりアルキルまたはフェニルアルキ／Ｌ／　Ｒ６／Ｒ
γ　（適宜）に直接転化される。Ｒ６１が保護アミノ基で置換されたフェニル、フｊ：、
　二／Ｌ／　（：：、　、　７　ＪＬ／　キルまたはフ
ェニルＣＩ−，フルカッイルである場合、その保護基は
慣用的て除去されＲ＠／アミノ保護基のＲａ′水素中間
体を経るＲ６アルキル基への転化、Ｒ６′水素の８６　
　アルキル基への転化、またはＲ７水素原子の相互転化
は単純アルキル化のような慣用アミンアルキル化、より
好ましくはアシル化後のアミドの還元、または還元的ア
ルキル化により実施されろ。Ｒ６′水素原子のアルカノ
イル基への転化、またはＲ６′アミン保護基の水素を経
ろアルカノイル基への転化は慣用のアミンアシル化によ
り実施される。アシル化は適当な塩化アシルまたは酸無水物を用いて実
施され、その後必要て応じて生成アミドなＡｌ（Ｊｎの
存在下にＬｉＡｊＨ４で還元する。還元的アルキル化法は酢酸のような有機酸中でアルデヒ
ドまたはケトンと共に加熱し、次いで水素化硼素ナトリ
ウムまたはシアン水素化硼素ナトリウムのようなアルカ
リ性硼水素化物を用いて、その場で生成物を還元すると
とにより有利に実施される。また、この反応はアルコー
ル中で実施することもでき、その場合に還元は例えばト
リメチルアンモニウムボランのようなボランまたはアル
カリ性硼水素化２物を用いて、あるいはラネーニッケル
のような触媒の存在下に水素を用いて実施される。ｔた、中性浴Ｋ（例えばベンゼンやトルエンノような芳
香族溶媒）を使用することもでき、形成された水を乾燥
剤を用いて室温で、あるいはディーンースターク水分離
器を用いて溶媒の還流加熱下に除去し、その後Ｐｄ／Ｃ
または酸化白金のような触媒の存在下て水素を用いて還
元を好都合に行うことができる。これらの方法は使用す
るアルデヒトまたはケトンの性質に応じて多少の制限を
受けるかもしれない。また、より一般的な方法を使用することもできる。例え
ば、Ｒａ７Ｒ７水素化合物および縮合すべきアルデヒド
またはケトンはシアノ水素化硼素第４アンモニウム、ま
たはより単純な相間移動剤により可溶化されたアルカリ
性シアノ硼水素化物（例えばシアノ水素化硼素ナトリウ
ムおよびアリシアノ）　３３６　）のような複合還元剤
の存在下で、混合溶媒（有利ＶＣはメタノール−ジクロ
ロメタン混合物）中て溶解されろ（ａｌｉｑｕａｔ　３
３６　；　／％ツチンス（Ｈｕｔｅｈｉｎｓ−Ｒ，Ｏ，
）およびマルコビノツ（Ｍａｒｋ−ｇｗｉｔｚ、Ｍ、）
　、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ１９８１．４６．ｐ、３５７１〜３５７４
を参照されたい〕。本発明はさらに式（Ｉｌａ）の化合物またはその薬学的
に受容される塩（但しＲ１は水素である）の製法を提供
し、その方法は式（Ｖａ）の化合物：をアルキル化また
はアシル化し、その後または同時にＲａ／Ｒｓオキソ基
を還元し、そして場合によりＲｔ／Ｒｓ二重結合を還元
し、セして／また薬学的に受容さｉする塩を形成するこ
とから成っている。アルキル化またを丁アシル化はＲ６／水素原子の転化ま
たはＲ７水素原子の相互転化について先に述べたよう【
実施される０Ｒ６１のフェニル部分がアミン前駆体で置換されている
場合、その前駆体のアミノ基への転化はＹの転化につい
て上述したようにして慣例的に行われる。従って、前駆
体がニトロ基であるとき、転化反応は接触還元により、
例えばラネーニッケルの存在下で実施される。生成した第１アミンのＲＳ　　およびＲ９による置換は
慣用法で実施される０従って、アミンアルキル化、アシ
ル化に続く還元、または還元的アルキル化は８６γＲ７
水素の転化について上述したようにして行われる。Ｒａ
　およびＲ９の相互転化も慣例的に実施される。例えば
、メトキシカルボニルメチル基はテトラヒドロ７ラン中
水素化アルミニウムリチウムで処理することによりヒド
ロキシエチル基に還元される。Ｒ，７がアルカノイルアミノで置換されたフェニルＣｌ
−７アルカノイルである場合、両方のアルカノイル基の
同時還元を行うことにより、Ｒ＠　が対応するアルキル
アミノ基で置換されたフェニルＣ１−７アルキルである
所望の式ＣＩ）の化合物を得ることができる。本発明はさらに式（Ｖｂ）の化合物ン提供する：式中Ｒ
：　ｋｔ　ＮＲｔ　Ｒ＠’で置換されたフェニルＣ１−
７アルキル４１たけフェニルＣトチアルカノイルであり
、ここでＲ，７は式（ｆ）で定義したＲＩＯで置換され
たＣｌ−１１アルカノイルであって、Ｒ＠′は式（１）
で定義したＲ・　であるか、あるいはＲＩＩ′は式（１
）で定義したＲｓ　　であってＲ―″はＲ１（＋で場合
により置換されたＣ１−＠アルカノイルであり、そして
残りの可変記号は式（１）で定義した通りである。式（
Ｖｂ）における可変記号の好適な意味は式（１）で対応
する可変記号について記載した通りである。式（１）の８６　が置換フェニルである場合、そのフェ
ニル基の導入は一般に上記のよりなＲ＠水素からの転化
によって達成し得ない。その代わり、第１アミンとして
アニリン！使用して、好ましくはＹアルデヒド基の還元
的アミノ化てよりＹ′？：ＣＨＩＮＲ／　Ｒ？’　Ｋ転
化することができるだろう。しかしながら、フェニル壇
上１ＣＮ０１のような電子吸引置換基が存在すると、ピ
リジンのような強塩基中で、Ｒ６′が水素である式（Ｖ
）の化合物によるその環の求核芳香族置換が離脱基とし
てノ・ロゲン原子（好ましくはフルオロ）を使用するこ
と罠より可能であるだろう。Ｒｚ／Ｒａ結合の還元は、メタンスルホン酸のような強
有機酸の存在下て極性中性溶媒（例えばジメチルスルホ
キシドまたはニトロメタン）中で、寸たはＭ粋なトリフ
ルオロ酢酸中でアルカリ性硼水素化物を使用するととて
より慣例的に実施される◇別法として、その結合はイン
ドール系窒素のプロトン付加を可能にする溶媒（例えば
フルオロ硼酸含有エタノールまたはトリフルオロ酢酸含
有酢酸）中で酸化白金の存在下て接触還元されろ。Ｒ４及びＲ１が−緒になってオキソ基を形成する場合、
Ｒ４とＲ５がともに水素である化合物はルイス酸と混合
水素化物との複合体、例えばジエチルエーテルのような
不活性溶媒中の水緊化アルミニウムリチウム舎塩化アル
ミニウム複合体を使用して、式（１）　０）　Ｒａ／　
Ｒ５オキン基！還元することによｎ製；責される。Ｒ６
またはＲγ　アルキル基が初めにアシル化してアミドを
得ること罠より導入される場合、Ｒ４／Ｒ５オキソ基と
アミド部分の同時還元は還元剤の適切な選択（例えば上
記の混合水素化物とルイス酸との複合体）てより実施さ
ｎ石。Ｒ１およびＲＳ　が−緒てなって結合を形成し且つＲ４
およびＲ６が−緒てなってオキソ基を形成する場合、二
重結合およびオキソ基の同時還元はＲｔ／Ｒｓ結合の還
元について先に述べたアルカリ性硼水素化物の使用によ
り行われる。これらの転化反応は所望の順序で、または必然的な順序
で行われろことが理解されろであろう。式（１）の化合物の薬学的て受容される塩は、式（１）
のところで先に挙げた適当な酸との反応により慣例的に
形成される。ＹがＣＨ２Ｃ０Ｎ５である式（■）の化合物は酸塩化物
の形成、その後の式（■）の酸て対するアジドイオンの
反応により製造される：この方法はＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９８１　
、１０３　、６９９０〜６９９２　Ｋ開示されている。式（Ｍ）の酸は既知化合物であるが、または慣用方法疋
より製造できる。例えば、フェニルヒドラジンを４−オ
キンアゼライン酸と縮合させるｃ７オン・ベックマン（
Ｖａｎ　ｐＷｍａｎｎ　）ら、Ｂｅｒ１ｃｈｔｅ１９０
４、工、ｐ、３８１６を参照〕。斯く得られたヒドラゾ
ン（丁フィッシャー環化ｌＣ対付して式ＣＭ）の酸を得
る。Ｒ４およびＲ＠が両方とも水素であろ式（ｆ’／）の化
合物を子穴（■）の化合物：を、（ｌ　）　（ＪＣＯＣＯＲｏ　（ここでＲ１１はエ
トキシのようなアルコキシ基またはクロルのようなハロ
ゲンである）と反応させ、続いてＬｉＡｌＨ４で還元し
てＹが−ＣＨ２０Ｈである式（ＩＶ）の化合物を得、そ
の後アジドイオンと反応させてＹが一〇ＨｘＮｓである
対応化合物を得ることができろ；（Ｉｆ）　ＣＨ＊＝α−Ｒｕ　（ここでＲ１１は１−カ
ルボニル含有基ｆたはシアノである）と塩基性条件下で
反応させ、続いて加水分解し、得られた酸基を上記のよ
うにアジドイオンと反応させてＹが−ＣＨ２Ｃ０Ｎ３で
ある式ＣＦ／）の化合物を得る；（ｍ　）ホルムアルデヒドとジメチルアミンの存在下に
反応させ、続いて得られた第３アミンを（必要に応じて
四級化した後）シアン化物イオンと反応させてＹが−α
であろ式（ＩＶ）の化合物を得る；（ＩＶ）　ＣＨ意＝
Ｃ）ＩＮＯ！と塩基性条件下で反応させてＹがＣＨｘＮ
Ｏｘである式（ｆＶ）の化合物を得る；ことにより製造
することができる。式（■）の化合物はノ・ンス・ツインマー（ＨａｎｓＺ
ｉｍｍａｒ　）　、　Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２１　、６２３る対応化合物から
種々の慣用方法（倒えは水素化ジイソブチルアルミニウ
ムとの反応）てよって製造される。ＹがＣＯＱ　（Ｑは離脱基）であろ式（ＩＶ）の化合物
は、ＹがＣＮである対応化合物から、例えば酸性条件下
でニトリルを加水分解して対応する酸を得続いてヒドロ
キシル基を離脱基Ｑ（例えば塩化オキサリルのような塩
素化剤を用いてクロルＬＫ転化するととにより製造され
る。離脱基Ｑの相互転化は慣例的に実施しりるＯＲ４およびＲ，が両方とも水素であり且つＹが−ＣＨＩ
αである式（ＩＶ）の化合物は、別法としてラインホー
ド（Ｄ、Ｎ、Ｒｅ１ｎｈｏｕｄｔ　）ら、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　２６（５）　１９８５．６
８５−８１ｃ従って製造される式（■）の化合物の確認
により製造される二式（■）のニトリルは初めに還元し
てアミンとなし、そのアミンを四級化し、シアン化物イ
オンと反応させて対応する式（Ｉｔ／）の化合物を得る
。式（Ｍ）　、　（■）および（■）Ｉｃおいて、Ｒ１は
式（１）で定義した通りである。本発明によれば、式（１）の化合物またはその薬学的に
受容される塩、および製剤上受容される担体を含有する
薬剤組成物がさらに提供される。本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼ
ンジ剤、座剤、用時調製可能な粉剤、または液体製剤（
例えば経口または滅菌非経口溶液剤もしくは懸濁剤）の
形であり得る。投与の一貫性を得ろために、本発明組成物は単位用量の
形であることが好ましい。経口投与のための単位用量形体を：錠剤およびカプセル
剤であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ンルビトール、トラガカントゴムまたはポリ
ビニルピロリドン）；増量剤（例えば乳糖、砂糖、トウ
モロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールマタは
グリシン）；錠剤用滑沢剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム）崩壊剤（例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリコレートまたは微結晶質セルロース
）；または製剤上受容される湿潤剤（例えばラウリル硫
酸ナトリウム）；のような慣用賦形剤７含みうる。経口固体組成物＋’ｚ混合、増量、成型などの慣用法江
より調製される。反復混合操作は多量の増量剤を用いて
組成物全体に活性薬物を分配させるべく使用されｂｏこ
の種の操作はもちろん当分野において慣例的である。錠
剤は通常の製剤掌上のプラクチスにおける公知方法て従
って（特に腸溶皮で）被覆することができる。経口液体製剤を了例えば乳剤、シロップ剤またはエリキ
シル剤の形であり得、また使用前に水″または他の適当
なビヒクルで用時調製しうる乾燥製品として提供される
。この徨の液体製剤は懸濁化剤（例えばンルビトール、
シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、とドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲル、食用水素添加脂肪）；乳化剤
（例えばレシチン、ンルビタンモノオレエートマタはア
ラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油乞含み、例えば
アーモンド油、精留ココヤシ油、またヲ丁グリセリン、
プロピレングリコール４ｔ、＜はエテルアルコールのエ
ステルのヨウナ油状エステル）；防腐剤（例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソル
ビン酸）；および所望だより慣用香味剤ｔたは着色剤−
のような慣用添加剤な含みうる。非経口投与用の流体単位剤形は本化合物と滅菌ビヒクル
を用いてＦＡ製され、そして使用す６ｎ度に応じてその
ビヒクル中て懸Ｉ！８または溶解されろ。溶液剤ン調製する場合、本発明化合物は注射用水に溶解
され、そして適当なバイアルまたはアンプルて充填して
密封する前７Ｃ濾過滅菌される。有利には、局所麻酔剤
、防ノズ剤−！たは緩衝剤のような補助剤ンビヒクル中
に溶解する。安定性７高めるために、本組成物はバイア
ルに充填後凍結され、そして水が真空下に除去される。非経口懸濁液剤は実質的に溶液剤と同じ方法で調製され
るが、但し本化分物はビヒクル中に溶解される代わり７
Ｃ懸濁され、また′ｔ２菌は濾過法てよって達成されな
い。本化合物は滅菌ビヒクル中ＶＣ懸濁する前にエチレンオ
キシドて暴露すること罠より滅菌される。有利には界面
活性剤や湿潤剤を組成物中に配合して本化合物の均質分
布を容易疋する。本組成物は投与方法【応じて０．１〜９９重ｉ−ｓ、好
ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含みうる。本発明はまた、ヒトな含めた哺乳動物に有効量の式ＣＩ
）の化合物またはその薬学的に受容される塩を投与する
ことから成る１補乳動物における脳血管性障害および／
または大脳老化関連疾患の治療方法を提供する。本発明はさらて、ヒトを含めた哺乳動物て有効量の式（
１）の化合物またはその薬学的に受容される塩！投与す
ることから成る、大脳老化、多梗塞性痴呆およびアルツ
ハイマー型老年痴呆を含む学習、記憶および認知の機能
障害と関連した脳血管性および神経単位退化性疾患の治
療方法ン提供するＯこのような疾患の治療に用いられろ本発明化合物の用で
は、通常疾患の重症の度合、患者の体重および本化合物
の相対的効力により変化するだろう。しかしながら、一
般的指針として、適当な単位用量は５〜１０００■、例
えば５〜５００■であり、このような単位用量は１日に
１回より多く、例えば１日に２回または３回投与され、
こうして１日の全用量は約０．１〜１００ＭｑＡｌの範
囲となり、この種の療法は長期にわたって行われる。上記の用量範囲において、本発明化合物は毒物学的悪影
Ｉ＃ヲ全く示さない。別の面疋おいて、本発明は活性治療物質として使用する
ため式（１）の化合物またはその薬学的に受容される塩
を提供する。本発明はさらに、脳血管性障害および／または大脳老化
関連疾患の治療において使用する式（１）の化合物また
はその薬学的に受容される塩を提供する。さらに別の面ておいて、本発明は大脳老化多梗塞性痴呆
およびアルツハイマー型老年痴呆ン含む学習、記憶およ
び認知の機能障害ン伴う脳血管性および神経単位退化性
疾患の治療において使用する式（１）の化合物またはそ
の薬学的に受容される塩を提供する。以下の実施例は本発明を例示するものであり、次の参考
例は中間体の製法を示すものである。参考例Ｉこの化合物はパン（Ｙ、Ｂａｎ　）　ｓ　Ｊ、Ａｍｅｒ
、Ｃｈｅｍ。Ｓａｃ、　１９８１　、１０３（２３）　、ｐ、　６９
９０〜６９９２　　に記載されている。融点１６３〜１
６５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ｕ＝３２００−２５００；１７００；７
５５ｍ−’参考ｆｌ１２６−オキンー１Ｏ−（２−アミノエテル）　−ｆ５．７
．８゜９−テトラヒドロ［１，２−ａ　］インドール塩
酸塩−史幻り２＆）酸塩化物：ベンゼン４ゴ中の製造例１の酸１．５ｇ
（５ミＩＪモル）の懸濁液に、塩化オキサリル１．５９
（ｘｌ、５ミリモル）およびＤ■゛１滴を滴下した。蒸気の放出が遅くなったとき、この混合物を６０〜７０
℃で３０分間加熱した。このよってして得られた褐色溶
液を真壁下で濃縮乾固させ、栗色結晶の残留物を得、こ
れを工程ｂ）でそのまま使用した。ｂ）アシルアジド；工程ａ）からの粗製酸塩化物を乾燥
アセトン１２ｓ／　Ｋ溶解し、水ｌｄ中のナトリウムア
ジドｏ、４９の氷冷溶液に滴下ｔ−１Ｏ℃でさらに３０
分、その後室温で３０分それぞｎ攪拌した。次いでどの
混合物を水２５ｓｔ／で希釈し、生成した沈殿物’２Ｆ
取し、水で洗い、室飄で真壁乾燥して白色結晶質固体の
対応するアシルアジドを得た。Ｃ）工Ｓｂ）　　からの粗製アジド５６３ミリモルを乾
燥ベンゼン７０ａ／に溶解し、還流下で４０分加熱した
。窒素が放出され、溶液が黒く変わった。次いでベンゼン
１００づおよび濃ＨＣｌ２４ｍ１ン加え、還流下で１時
間加熱した。気体／蒸気が放出され、その後沈殿物が形
成された。この溶液を濃縮乾固して粗製アミン塩酸塩を
得た０エタノール／水４：ｌ混合浴剤で再結晶して、パ
ンの上記文献に記載されろ白色結晶質固体Ｄ２’に得た
。融点３３０〜３３５℃【分解】。ＩＲ（ＫＢｒ）　シ＝３２００−２４００　：　ｌ　７
００　；　７４５ｍ−１５Ｕ■（エタノール）λｍａｘ
＝２４３；２６７；２９２；３０２ｍｍ。参考例３ｃＨｃｇｓ　３００　ｄ中の化合物Ｄ２（２４ｇ）およ
びトリエチルアミン２５ｇの水冷懸濁液ＩＣ、ＣＨＣｌ
５５０−中の塩化ｍ−ニトロベンゾイル１９９の溶液′
？滴下した。全体が可溶化した後、沈殿物が析出した。この混合物を
室温で４時間放置し、その後濾過した。結晶をＣＦｌｉ
：、ｌｈ水およびエーテルで洗った。２５．２９のＤ３
が得られた。融点２１５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）シ＝３２６０；３ｔ００−２８００；１
６９０；７５０；７２０；６８０；６５０副−１す化合物Ｄ３（２９９）をＤＩ’ｉ’ｌＦ　５００　ｄ中
うネーニッケル５ｇの存在下ＫＩＯバールの圧力、室温
で水素添加した。触媒を涙去し、Ｄ■゛を濃縮し、アミ
ンをエタノール／塩酸で酸性化して１６ｇのＤ４を得た
。融点２４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｉ’＝３３４０；３０００−２５００：
１６６０；７６０ｃｒｎ−１Ｍ、Ｓ、実、験式ＣｎＨｔ
ＩＮｓＯ＊Ｍ、Ｗ、実測値３４７．１６３５；理論値３４７．１６３３６６ｍ／　ｅ　（％相対強度）３４７ＣＭ＋、２０）；２１
１（１００）；１９８（ｔｘ）；ｘ７２（２７）。ル）　−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２
−ａ〕インドール（Ｄ５）化合物Ｄ４（８ｇ）’！’無水トリフルオロ酢酸９ｄで
室温テて処理した。仕上処理後４．７ｇのアセトアミド
Ｄ５が得られた。参考例６乾燥エーテル１５０　ｄおよびＦＴ燥テトラヒドロフラ
ン１５０ｍ／中のＡｌＣ６５１７９およびＬｉＡ／Ｈｄ
　９の懸濁液に、化合物Ｄ２（１５９）ケ少量ずつ加え
た。室温で１時間放置し、その後過剰の水素化物を水と水酸
化ナトリウムで分解した。それをクラルセル（Ｃｇａｒ
ｓｅｌ　）で濾過し、濃、縮し、ＣＨｔＣＪｔ中て抽出
し、この溶液を水で洗い、乾燥し、エタノール／ＨＣＩ
！で酸性化してＤ６の白色結晶１０９馨得た。融点＝　２８８−２９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｕ＝３３００−２４００　；７４０ｍ
−’ＵＶ［ＣＨｓＯＨ）λｍａｘ＝２４０；２８５；２
９６ｎｍＭ、Ｓ、実験式：　Ｃ＋４Ｈ＋ａＮ２Ｍ　、Ｗ　、実測値：　２１４．１４６９；理論値：　
２１４．１４６９ｍ／ｅ（％相対強度）２１４（Ｍ＋、１Ｂ）；１８４（
１００）；参考例７クロロホルム３０〇−中のアミン塩酸塩（Ｄ６）オ！び
トリエチルアミン２５ｍの懸濁液に１り四ロホルム５０
ｄ中の塩化ｐ−ニトロベンゾイル１０９の溶液を滴下し
た。この混合物を室温で２時間放置し、その後クエン酸
溶液、炭酸す）　ＩＪウム溶液およびプラインで洗い、
乾燥して蒸発させた。ジイソプロピルエーテルから結晶
化させて１３．２９のＤ７Ｙ得た。融点１８４〜５℃。（Ｄ８）化合物Ｄ７をトリフルオロ酢酸中Ｐｄ／ＣＩ　Ｆの存在
下に４バールの圧力、室温で２４時間水水素加した。結
晶’ｋＦ去し、溶液ン濃縮し、塩化メチレンで抽出し、
炭酸す）　ＩＪウム浴液で洗い、乾燥し、蒸発させ、エ
タノール／ＨＣＩＩで酸性化して９．６９のアミンＤ８
を得た。融点２１０℃（分解）。Ｎｍｒ　（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｓ　）δ＝１．７−２．３（
４］ｍ、　４（２）ｔｒ　Ｊ＝６Ｈｚ６．９−８（８］
ｍ塩（Ｅｌ）（Ｅｌ　）７セ）７ミ）”Ｄ５をＬｉＡｇＨ４（２ａｇ）、　Ａｅ
Ｃ６ｓ（５，４ｇ）およびエーテル（２００ａｔ　）の
混合物で還元した。仕上処理およびＥｔＯＨ／ＨＣ６で
の酸性化の後に、その塩酸塩をＣＨ３ＣＯＩＣ！Ｈ１ｌ
から結晶化させてＥｌの結晶０．７９を得た。融点＝２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ／＝３３００；３０００−２５００：
１６１０；１１６０；１１４０；７４０画−１ＵＶ（ＣＨｍＯＨ）λｍａｘ＝２３０；２４５；２８８
；２９４ｎｒｎＭ、Ｓ、実験式：Ｃ鵞３Ｈ２６ＮｓＦ３
Ｍ、Ｗ、実測値：　４０１．２０８６；理論値：　４０
１．２０７６６８ｍ／　ｅ　（Ｔｏ相対強度）４０１（Ｍ　　２．５）；
２１７（３，８）；１８８（２２）；１８５（Ｚｏｏ）
；１８４（８１）；１８３（１５）；実施例２塩（Ｅ２）Ｄ８（８，５９）を）　Ｉ’　／　−ル１００　Ｉｌ中
に溶解シ、ジイソプロピルエチルアミン２５ｍｇおよび
ブロム酢酸メチル６−を加えた。この溶液を１２０時間
還流し、その後蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶
解し、クエン酸溶液および炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗
った。有機相を乾燥し、蒸発させ、生成物を酢酸エテル
／ジインプロピルエーテルから結晶化させ、その後塩酸
塩廻転化した。融点＝１７９℃（分解）ＮＭＲ（塩基）　：　ＣＤＣＪ。 δニア、５０（３）ｍ；７．１５（３）ｍ；６．５０（
２）ｍ；６．０７（１１ｍ。巾広４．５７（ｌ１ｍ、巾広４．２０−３．５０（９］
ｍ；２．９５（４］ｍ；１．９５（４］ｍ。実施例３（Ｅ３）実施例２からの残留物をテトラヒドロフラン１００ａ／
に溶解し、同じ溶媒中の水素化アルミニウムリチウム２
ｇの懸濁液に加え、そして２時間還流下に加熱した。過
剰の水素化物を水および水酸化ナトリウムで分解した。それを濾過し、濃縮し、塩化メチレンで抽出し、その溶
液を水で洗い、乾燥し、エタノール／ＨＣｌで酸性化し
て生成物２９を得た。エタノール／酢酸エチルから再結
晶してジ塩酸塩１ｇを得た。融点２０３〜５℃。（Ｅ４）Ｄ４Ｃ２１９）をアセトニトリル２００　ａｔおよびジ
イソプロピルエチルアミン６０ｔＫ溶解し、ブロム酢酸
メチル１０ｍを加えた。この溶液を（イ）℃で９時間加
熱し、その後蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解
し、クエン酸溶液、炭酸ナトリウム溶液およびプライン
で洗い、乾燥して蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノー
ル／塩酸を加えて塩酸塩を得た。収！１３ｇ。融点６９℃ＯＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ＝８．４５（１）ｍ；６．６−
７．７［８］ｍ　１交換　；６．２８（ｌｌｔｒ巾広交
換；　３．４−４（８］ｍ；２．６−３．１（６］ｍ；
２、Ｑ　３　（２１ｍ。実施例５（Ｅ５）（Ｅ５）Ｅ４（塩基として）１０．５９Ｖテトラヒドロフラン２
００　、ｄ中て溶解し、同じ溶媒中の水素化アルミニウ
ムリチウム６９およびＡｔＣｌ５１２　ｇのＭ２ｉ液に
加え、室錦で８時間攪拌した。過剰の水素化物を水およ
び水酸化す）　ＩＪウムで分解した。それを濾過し、濃
縮し、塩化メチレンで抽出し、この溶液を水で洗い、乾
燥し、エタノール／ＨＣｔで酸性化して生成物２．６ｇ
を得た。エタノール／酢酸エチルから再結晶してジ塩酸
塩２９を得γこ。融点１６２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｓ　）δ＝６．８−７．７（８
）ｒｎ；３．８−４．３（４］ｍ（交換後４．２　（２
）　ｓおよび４（２］ｔｒ　Ｊ＝６Ｈｚ）；１．７−７
．２（４］ｍ（発明の効果）薬理データ１、トリエチルスズ誘発ラット脳水腫脳水腫は２１ｎ９／ゆの用量の塩化トリエチルスズを１
日１回、連続して５日間経口投与することにより誘発さ
せた。試験物質もまた水溶液または懸濁液としてｌ　ｍ
ｔ／　１ｏｏ　９　（体重）の用量で１日２回経日没与
し、これらの投与は５日間のスズ中毒群を各試験化合物
について使用したニ一対照群ｌ −トリエチルスズで中毒させた群ｌ −トリエチルスズで中毒させ且つ試験化合物で処置した
群１゜ラフ５５日目の晩に殺し、脳！摘出し、新鮮な層重ｔお
よび一定重量になるまで脱水した後の層重ｔをはかり、
そしてそれぞれの脳の水含有量を計算した：（Ｈ２Ｏ］　＝新鮮な層重量−乾燥脳重量。その後、次のものを計算したニー各群の平均水含有量ＣＭ−１：Ｓｍ％）；−投与化合
物による保護指数Ｐ０これらの結果を表１に示す。表　　　１畳つィルコツクンン（ＷＬｇｃｏｘｏｎ　）標示ランク
テスト。２、　モンゴルネズミ虚血性欠損受動回避試験モンゴル
ネズミは２つの室から成る箱の明るい室から暗室だ入る
ときフットショック（最大５０Ｖ１２秒持続）を受けろ
ことによって、暗室に入るのを回避するよう条件づけた
。フットショックの記憶は、ネズミをその箱に入れて記
憶潜伏時間（暗室へ再び入るのにかかった時間）を測定
することにより、２４時間後に試験した。（ａ）　　動物の準備学習および記憶の欠損は、条件づけの２４時間前に、軽
いヘキンパルビタールの麻酔をかけて側面頚動脈の一時
的結紮（５分）？行うことにより誘発させた。伽）測定腎動脈閉塞を受けたネズミの学習または記憶に対する影
響について試験すべき化合物は、実験中７回投与した。初期投与は前脳虚血の期間中であつた。３回目および７
回目の投与はそれぞれ条件づけおよび記憶テストの１０
分前であり、その他の投与は中間時点で行った。結果は長い記憶潜伏時間（〉６０秒）を示した動物の百
分率として表した。長い記憶潜伏時間は良好な情報獲得
または想起を示す。（（９）　　結果化合物Ｅ５についての結果を表２に示す。 ■との有意差（”Ｐ＜０．０５　、””Ｐ（０，０１）
表２に示すように、−時的な大脳虚血はネズミにおけろ
フットショックの記憶ン損なった。化合物Ｅ５は長い記
憶潜伏時間？示す動物の筋合を有意に増加させた。上記の結果は、化合物Ｅ５が一時的前脳虚血後にネズミ
ｖｃおける情報獲得−または想起を改善することを示し
ており、また本発明化合物が大脳老化、多梗塞性痴呆お
よびアルツハイマー型老年痴呆を含む学習、記憶および
認知の機能障害を伴う脳血管性および神経単位退化性疾
患の治療において使用可能性があることを豆証している
０代理人　弁理士　　秋　沢　政　光信１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（１）の化合物またはその薬学的に受容される
塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１
＿−＿６アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ＿２およびＲ＿３は両方とも水素であるか、あるいは
一緒になつて結合を形成し；Ｒ＿４およびＲ＿５は両方とも水素であるか、あるいは
一緒になつてオキソ基を表し；Ｒ＿６はフェニル、フェニルＣ＿１＿−＿７アルキルま
たはフエニルＣ＿１＿−＿７アルカノイルであり、ここ
でフエニル部分はＮＲ＿８Ｒ＿９で置換されており、Ｒ
＿８はヒドロキシ、ハロ、ＣＦ＿３またはＣＯＲ＿１＿
１〔Ｒ＿１＿１はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキ
シまたは（１個または２個のＣ＿１＿−＿４アルキル基
で置換されていてもよい）アミノである〕から選ばれる
基Ｒ＿１＿０で置換されたＣ＿１＿−＿６アルキルであ
り、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＲ＿
８であり；そしてＲ＿７は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである。
（２）Ｒ＿１は水素であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は結合
を表し、そしてＲ＿７は水素である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
（３）Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素である、特許
請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
（４）Ｒ＿６はＮＲ＿８＾１Ｒ＿９＾１で置換されたフ
ェニルＣ＿１＿−＿４アルキルまたはフエニルＣ＿１＿
−＿４アルカノイルであり、ここでＲ＿８＾１は−（Ｃ
Ｈ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿０（ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ＿１＿０は特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
る）であり、そしてＲ＿９＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿６
アルキルまたはＲ＿８＾１である、特許請求の範囲第１
〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
（５）ＮＲ＿８Ｒ＿９は２，２，２−トリフルオロエチ
ルアミノ、メトキシカルボニルメチルアミノまたは２−
ヒドロキシエチルアミノを表す、特許請求の範囲第１〜
４項のいずれか１項に記載の化合物。
（６）１０−〔２−（３−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノベンジル）アミノエチル〕−６，７，８
，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール；
１０−（２−（４−（メトキシカルボニルメチルアミノ
）ベンゾイル）アミノエチル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール；１０−（２−
（４−（２−ヒドロキシエチル）アミノベンジル）アミ
ノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１
，２−ａ〕インドール：１０−（２−（３−（メトキシ
カルボニルメチルアミノ）ベンゾイル）アミノエチル）
−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔
１，２−ａ〕インドール；または１０−（２−（３−（２−ヒドロキシエチル）アミノベ
ンジル）アミノエチル）６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド〔１，２−ａ〕インドール；もしくはその薬学的
に受容される塩。
（７）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
あつて、式（IV）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１，Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求の範囲第
１項で定義した通りであり、ＹはＣＨ＿２ＮＲ＿６′Ｒ
＿７′に転化しうる基であり、ここでＲ６′は特許請求
の範囲第１項で定義したＲ＿６またはそれに転化しうる
基であり、そしてＲ＿７′はアミノ保護基または特許請
求の範囲第１項で定義したＲ＿７である）を式（Ｖ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ に転化し、その後任意に必要に応じて、Ｒ＿６′がＲ＿
６以外のものであるときＲ＿６′をＲ＿６に転化し、Ｒ
＿７′アミノ保護基を除去し、Ｒ＿６および／またはＲ
＿７を他のＲ＿６またはＲ＿７に相互転化し、Ｒ＿２／
Ｒ＿３結合を還元し、そして／またＲ＿４／Ｒ＿５がオ
キソ基であるときそのオキソ基を還元してＲ＿４とＲ＿
５がともに水素である化合物を製造し、そして／また薬
学的に受容される塩を形成することからなる上記方法。
（８）特許請求の範囲第１項記載の化合物および製剤上
受容される担体を含有する薬剤組成物。
（９）大脳老化、多梗塞性痴呆およびアルツハイマー型
老年性痴呆を含む学習、記憶および認知の機能障害と関
連した脳血管性および神経単位退化性疾患の治療におい
て使用される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（１０）大脳老化、多梗塞性痴呆およびアルツハイマー
型老年性痴呆を含む学習、記憶および認知の機能障害と
関連した脳血管性および神経単位退化性疾患の治療用薬
剤を製造するための、特許請求の範囲第１項記載の化合
物の使用。