JPH062753B2 - 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 - Google Patents
新規なベンズオキサゾリノン誘導体Info
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- JPH062753B2 JPH062753B2 JP2047092A JP4709290A JPH062753B2 JP H062753 B2 JPH062753 B2 JP H062753B2 JP 2047092 A JP2047092 A JP 2047092A JP 4709290 A JP4709290 A JP 4709290A JP H062753 B2 JPH062753 B2 JP H062753B2
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- benzoxazolinone
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズオキサゾリノン誘導体、これらの
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。
かなりのベンズオキサゾリノン誘導体が治療剤分野にお
いて、広く種々の薬理学的活性を有するものとして開示
されている。フランス国特許公開２，２４４，５０６
（特許出願７３／２３，２８０）には、６−アシルベン
ズオキサゾリノン化合物が鎮痛剤として記載されてい
る。フランス国特許公開２，４９１，０６６（特許出願
８０／２０，８６１）には、特に６−（２−アミノエチ
ル）ベンズオキサゾリノン化合物および６−（アミノア
セチル）ベンズオキサゾリノン化合物が動脈高血圧症の
処置および痛みのある症状の処置に有用なものとして記
載されている。フランス国特許公開２，５３６，７４９
（特許出願８２／１９，８１２）には、睡眠障害ならび
に性格障害および挙動障害の処置に治療上で有用である
６−（２−アミノエチル）ベンズオキサゾリノン化合物
が記載されている。
いて、広く種々の薬理学的活性を有するものとして開示
されている。フランス国特許公開２，２４４，５０６
（特許出願７３／２３，２８０）には、６−アシルベン
ズオキサゾリノン化合物が鎮痛剤として記載されてい
る。フランス国特許公開２，４９１，０６６（特許出願
８０／２０，８６１）には、特に６−（２−アミノエチ
ル）ベンズオキサゾリノン化合物および６−（アミノア
セチル）ベンズオキサゾリノン化合物が動脈高血圧症の
処置および痛みのある症状の処置に有用なものとして記
載されている。フランス国特許公開２，５３６，７４９
（特許出願８２／１９，８１２）には、睡眠障害ならび
に性格障害および挙動障害の処置に治療上で有用である
６−（２−アミノエチル）ベンズオキサゾリノン化合物
が記載されている。
本発明により、ここに、フランス国特許公開２，２４
４，５０６および同２，４９１，０６６に記載の誘導体
に比較して、格別にさらに有利なレベルの鎮痛活性を有
するが、抗炎症活性は有していない、ベンズオキサゾリ
ノン誘導体が見い出された。本発明の化合物は、実際
に、高レベルで純粋な鎮痛活性を有する。事実として、
現在まで公知の、大部分の非モルヒネ系鎮痛物質はま
た、抗炎症活性をも有する（たとえば、サリチル誘導
体、ピラゾール誘導体など）。従って、これらの化合物
は炎症において生じるプロセスに関与する。これらのプ
ロセスは非常に多数の化学的メディエーター（プロスタ
グランジン類、トロンボキサンＡｚなど）を包含する。
従って、多種多様の副作用が結果として生じ、このよう
な副作用の中で最も知られている作用は、潰瘍発生の可
能性を伴なう胃粘膜に対する攻撃である。これらの作用
が引き起す障害を別にしても、これらの随伴作用は、こ
れらの化合物に対して特に敏感である、かなりの対象患
者における、これらの化合物の使用を妨害する。全ての
抗炎症活性が除かれていることから、本発明の化合物は
炎症のメディエーターと相互反応せず、従って、前記の
副作用が回避される。この特性は、本発明の多くの化合
物の場合に、完全な無毒性および高レベルの活性と組合
されており、本発明のかなりの化合物を、これらの医薬
品において知られている常用時の制限を伴なうことな
く、格別に安全な鎮痛剤として有用なものとする。本発
明による誘導体の一部はまた、動脈血圧に対して、およ
び中枢神経系に対して、有利な活性を示す。
４，５０６および同２，４９１，０６６に記載の誘導体
に比較して、格別にさらに有利なレベルの鎮痛活性を有
するが、抗炎症活性は有していない、ベンズオキサゾリ
ノン誘導体が見い出された。本発明の化合物は、実際
に、高レベルで純粋な鎮痛活性を有する。事実として、
現在まで公知の、大部分の非モルヒネ系鎮痛物質はま
た、抗炎症活性をも有する（たとえば、サリチル誘導
体、ピラゾール誘導体など）。従って、これらの化合物
は炎症において生じるプロセスに関与する。これらのプ
ロセスは非常に多数の化学的メディエーター（プロスタ
グランジン類、トロンボキサンＡｚなど）を包含する。
従って、多種多様の副作用が結果として生じ、このよう
な副作用の中で最も知られている作用は、潰瘍発生の可
能性を伴なう胃粘膜に対する攻撃である。これらの作用
が引き起す障害を別にしても、これらの随伴作用は、こ
れらの化合物に対して特に敏感である、かなりの対象患
者における、これらの化合物の使用を妨害する。全ての
抗炎症活性が除かれていることから、本発明の化合物は
炎症のメディエーターと相互反応せず、従って、前記の
副作用が回避される。この特性は、本発明の多くの化合
物の場合に、完全な無毒性および高レベルの活性と組合
されており、本発明のかなりの化合物を、これらの医薬
品において知られている常用時の制限を伴なうことな
く、格別に安全な鎮痛剤として有用なものとする。本発
明による誘導体の一部はまた、動脈血圧に対して、およ
び中枢神経系に対して、有利な活性を示す。
さらに詳細には、本発明は下記の一般式（Ｉ）で示され
る誘導体ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマーおよびそれらの四級アンモニウム
塩、およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩に関す
る： ［式中、Ｒ1は水素原子を表わすか、あるいはヒドロキ
シル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なり、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルを表わし、あるい
は、 Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、モル
ホリノ、メチル置換モルホリノおよび４−メチルピペラ
ジンから選択される複素環を形成し、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、 Ｚは水素原子を表わすか、またはＺはＹと一緒になっ
て、π結合を形成し、そして Ｔは水素原子を表わし、 上記の基に係り使用されている低級の用語は炭素原子１
〜６個を有することを表わす］ 一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の形成に使用するこ
とができる酸の中では、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸
などをあげることができるが、これらに制限されるもの
ではない。
る誘導体ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマーおよびそれらの四級アンモニウム
塩、およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩に関す
る： ［式中、Ｒ1は水素原子を表わすか、あるいはヒドロキ
シル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なり、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルを表わし、あるい
は、 Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、モル
ホリノ、メチル置換モルホリノおよび４−メチルピペラ
ジンから選択される複素環を形成し、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、 Ｚは水素原子を表わすか、またはＺはＹと一緒になっ
て、π結合を形成し、そして Ｔは水素原子を表わし、 上記の基に係り使用されている低級の用語は炭素原子１
〜６個を有することを表わす］ 一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の形成に使用するこ
とができる酸の中では、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸
などをあげることができるが、これらに制限されるもの
ではない。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を製造するた
めの２つの方法を包含する。
めの２つの方法を包含する。
得ることが望まれる、本発明の化合物に応じて、実際上
で、一つの方法または他の一つの方法を使用すると有利
である。
で、一つの方法または他の一つの方法を使用すると有利
である。
式（Ｉ）で示される化合物の第一の製造方法は、式
（Ｉ）において、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ水素原子
を表わす相当する化合物の製造に特に有利であるが、式
（Ｉ）において、Ｘ、ＹおよびＺが他の意味を有する誘
導体の製造にも適用することができる方法であり、この
方法は、出発物質として、式（II）： （式中、Ｒ1′は水素原子または低級アルキル基を表わ
す） で示される誘導体を使用する方法であり、この式（II）
で示される誘導体は、オルトーアミノフェノールを尿素
と反応させ、Ｒ1′がＨ以外である場合には、次いで窒
素上でアルキル化させることにより得られる。この方法
では、式（III）で示される誘導体に、式（III） （式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＡはハロゲン原子を表わす） で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を、Ｔ
ＨＹＥＳ等の条件（J.Med. Chem.１９８３，２６，６，
８００〜８０７頁）に従い、ジメチルホルムアミド中で
塩化アルミニウムの存在の下に、作用させ、式（IV）： （式中、Ｒ1′、ＡおよびＴは上記と同一の意味を有す
る） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
ＷＥＳＴ等により記載された条件（J.Org.Chem．１９７
３，３８，（１５），２６７５〜２６８１頁）に従い、
酸溶媒中でトリアルキルシランにより還元し、式
（Ｖ）： （式中、Ｒ1′、ＴおよびＡは上記と同一の意味を有す
る） で示される誘導体を導く。得ることが望まれる式（Ｉ）
で示される誘導体の式に応じて、上記式（IV）で示され
る誘導体または（Ｖ）で示される誘導体に、次いでアセ
トン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコ
ール、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから選択す
ると好ましい溶媒中で、室温と選択された溶媒の沸点と
の間の温度において、選ばれた下記アミン化合物の過剰
量または生成される水素酸用の捕獲剤、たとえばトリエ
チルアミンの存在の下に、式（VI）： （式中、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有する） で示されるアミン化合物を作用させ、式（Ｉ／Ａ）： ［式中、使用された出発物質が式（IV）で示される誘導
体であるか、または式（Ｖ）で示される誘導体であるか
によって、 Ｘ′およびＹ′は一緒に酸素原子を表わすか、または
Ｘ′およびＹ′はそれぞれ同時に、水素原子を表わし、 Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＴは上記と同一の意味を有す
る］ で示される誘導体を導く。この生成物は、所望により、
医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはＸ′
およびＹ′が一緒になって酸素原子を表わす場合には、
所望により、下記の処理工程に付することができる、 (i) アルカリ金属混合水素化物、たとえば水素化ホウ
素ナトリウム、あるいはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムから選ばれ
る水素添加剤で、好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒
中で処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に
相当し、Ｔが水素原子を表わさない場合には、主とし
て、トレオ配置にある、式（Ｉ／Ｂ）： （式中、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、上記と同一の意
味を有し、 Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基を表わし、
そしてＺは水素原子を表わす） で示される誘導体を導き、所望により、この生成物はそ
の異性体を分離し、そして（または）この生成物を医薬
的に許容される酸により塩形成させる、あるいは (ii) 低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で、加圧下に、加熱しながら接触水素添加
し、Ｔが水素原子を表わさない場合には、主としてエリ
スロ配置にある（Ｉ／Ｂ）で示される誘導体を導き、所
望により、この生成物は、その異性体を分離し、そして
所望により、この生成物を医薬的に許容される酸により
塩形成させる。
（Ｉ）において、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ水素原子
を表わす相当する化合物の製造に特に有利であるが、式
（Ｉ）において、Ｘ、ＹおよびＺが他の意味を有する誘
導体の製造にも適用することができる方法であり、この
方法は、出発物質として、式（II）： （式中、Ｒ1′は水素原子または低級アルキル基を表わ
す） で示される誘導体を使用する方法であり、この式（II）
で示される誘導体は、オルトーアミノフェノールを尿素
と反応させ、Ｒ1′がＨ以外である場合には、次いで窒
素上でアルキル化させることにより得られる。この方法
では、式（III）で示される誘導体に、式（III） （式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＡはハロゲン原子を表わす） で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を、Ｔ
ＨＹＥＳ等の条件（J.Med. Chem.１９８３，２６，６，
８００〜８０７頁）に従い、ジメチルホルムアミド中で
塩化アルミニウムの存在の下に、作用させ、式（IV）： （式中、Ｒ1′、ＡおよびＴは上記と同一の意味を有す
る） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
ＷＥＳＴ等により記載された条件（J.Org.Chem．１９７
３，３８，（１５），２６７５〜２６８１頁）に従い、
酸溶媒中でトリアルキルシランにより還元し、式
（Ｖ）： （式中、Ｒ1′、ＴおよびＡは上記と同一の意味を有す
る） で示される誘導体を導く。得ることが望まれる式（Ｉ）
で示される誘導体の式に応じて、上記式（IV）で示され
る誘導体または（Ｖ）で示される誘導体に、次いでアセ
トン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコ
ール、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから選択す
ると好ましい溶媒中で、室温と選択された溶媒の沸点と
の間の温度において、選ばれた下記アミン化合物の過剰
量または生成される水素酸用の捕獲剤、たとえばトリエ
チルアミンの存在の下に、式（VI）： （式中、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有する） で示されるアミン化合物を作用させ、式（Ｉ／Ａ）： ［式中、使用された出発物質が式（IV）で示される誘導
体であるか、または式（Ｖ）で示される誘導体であるか
によって、 Ｘ′およびＹ′は一緒に酸素原子を表わすか、または
Ｘ′およびＹ′はそれぞれ同時に、水素原子を表わし、 Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＴは上記と同一の意味を有す
る］ で示される誘導体を導く。この生成物は、所望により、
医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはＸ′
およびＹ′が一緒になって酸素原子を表わす場合には、
所望により、下記の処理工程に付することができる、 (i) アルカリ金属混合水素化物、たとえば水素化ホウ
素ナトリウム、あるいはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムから選ばれ
る水素添加剤で、好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒
中で処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に
相当し、Ｔが水素原子を表わさない場合には、主とし
て、トレオ配置にある、式（Ｉ／Ｂ）： （式中、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、上記と同一の意
味を有し、 Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基を表わし、
そしてＺは水素原子を表わす） で示される誘導体を導き、所望により、この生成物はそ
の異性体を分離し、そして（または）この生成物を医薬
的に許容される酸により塩形成させる、あるいは (ii) 低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で、加圧下に、加熱しながら接触水素添加
し、Ｔが水素原子を表わさない場合には、主としてエリ
スロ配置にある（Ｉ／Ｂ）で示される誘導体を導き、所
望により、この生成物は、その異性体を分離し、そして
所望により、この生成物を医薬的に許容される酸により
塩形成させる。
式（Ｉ／Ｂ）で示される誘導体は、これを得た方法に関
係なく、所望により、水素酸から好ましく選ばれる脱水
剤で処理することができ、式（Ｉ）で示される誘導体の
特別の場合に相当し、主として、トランス異性体の形で
ある、式（Ｉ／Ｃ）： （式中、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＴは上記と同一の意味
を有し、 Ｘは水素原子を表わし、そしてＺはＹと一緒になって、
π結合を形成している） で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
ス／トランス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し、
また所望により、この生成物は医薬的に許容される酸に
より塩形成させることができる。
係なく、所望により、水素酸から好ましく選ばれる脱水
剤で処理することができ、式（Ｉ）で示される誘導体の
特別の場合に相当し、主として、トランス異性体の形で
ある、式（Ｉ／Ｃ）： （式中、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＴは上記と同一の意味
を有し、 Ｘは水素原子を表わし、そしてＺはＹと一緒になって、
π結合を形成している） で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
ス／トランス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し、
また所望により、この生成物は医薬的に許容される酸に
より塩形成させることができる。
式（Ｉ／Ａ）、式（Ｉ／Ｂ）または式（Ｉ／Ｃ）で示さ
れる誘導体は、Ｒ1′が水素原子を表わす場合には、強
塩基の存在の下に、式 Ｘ−（ＣＨ2）n−ＯＨ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてｎは１〜６
である） で示される誘導体で処理することができ、式（Ｉ）にお
いて、Ｒ1がヒドロキシル基により置換されている低級
アルキル基を表わす相当する誘導体を導くことができ
る。
れる誘導体は、Ｒ1′が水素原子を表わす場合には、強
塩基の存在の下に、式 Ｘ−（ＣＨ2）n−ＯＨ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてｎは１〜６
である） で示される誘導体で処理することができ、式（Ｉ）にお
いて、Ｒ1がヒドロキシル基により置換されている低級
アルキル基を表わす相当する誘導体を導くことができ
る。
式（Ｉ）で示される誘導体は、所望により、硫酸メチル
のような慣用のアルキル化剤により処理し、四級アンモ
ニウム塩を導くことができる。
のような慣用のアルキル化剤により処理し、四級アンモ
ニウム塩を導くことができる。
本発明の誘導体を製造するための第二の方法は、式
（Ｉ）において、Ｒ1が水素原子を表わすか、またはヒ
ドロキシル基で置換されているアルキル基を表わす相当
する誘導体の製造には適用できない。
（Ｉ）において、Ｒ1が水素原子を表わすか、またはヒ
ドロキシル基で置換されているアルキル基を表わす相当
する誘導体の製造には適用できない。
この第二の方法においては、前記のようにして得られる
式（II）： （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表わす） で示される誘導体を、フランス国特許公開２，２４４，
５０６に記載の条件に従い、式（VII）： （式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示される酸あるいはこれらの酸の相当するクロライド
または無水物によりアシル化し、式（VIII）： （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表わし、そしてＴは式
（Ｉ）と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成
する。この誘導体を次いで下記工程で処理する： (i) 当業者に周知のMannich反応の条件に従い、トリオ
キシメチレンの存在の下に、式（VI）： （式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する） で示されるアミンで処理し、式（Ｉ／Ａ）および式
（Ｉ）で示される化合物の特定の場合に相当する式（Ｉ
／Ａ１）： （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表わし、Ｒ2、Ｒ3およ
びＴは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、Ｘおよび
Ｙは一緒に、酸素原子を表わし、そしてＺは水素原子を
表わす） で示される誘導体を生成する、あるいは (ii) 無水酢酸の存在の下に、ビス（ジメチルアミノ）
メタンで処理し、一般式（IX）： （式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＲ11は低級アルキル基を表わす） で示される生成物を得、この生成物を次いで、極性溶媒
中で、室温と反応媒質の沸点との間の温度において、式
（VI）で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの
式（Ｉ／Ａ１）で示される誘導体を生成する。
式（II）： （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表わす） で示される誘導体を、フランス国特許公開２，２４４，
５０６に記載の条件に従い、式（VII）： （式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示される酸あるいはこれらの酸の相当するクロライド
または無水物によりアシル化し、式（VIII）： （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表わし、そしてＴは式
（Ｉ）と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成
する。この誘導体を次いで下記工程で処理する： (i) 当業者に周知のMannich反応の条件に従い、トリオ
キシメチレンの存在の下に、式（VI）： （式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する） で示されるアミンで処理し、式（Ｉ／Ａ）および式
（Ｉ）で示される化合物の特定の場合に相当する式（Ｉ
／Ａ１）： （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表わし、Ｒ2、Ｒ3およ
びＴは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、Ｘおよび
Ｙは一緒に、酸素原子を表わし、そしてＺは水素原子を
表わす） で示される誘導体を生成する、あるいは (ii) 無水酢酸の存在の下に、ビス（ジメチルアミノ）
メタンで処理し、一般式（IX）： （式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＲ11は低級アルキル基を表わす） で示される生成物を得、この生成物を次いで、極性溶媒
中で、室温と反応媒質の沸点との間の温度において、式
（VI）で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの
式（Ｉ／Ａ１）で示される誘導体を生成する。
所望により、この生成物は、Ｔが水素原子を表わさない
場合には、その異性体に分離することができ、所望によ
り医薬的に許容される酸により塩形成させることがで
き、そしてまた所望により、 （イ）好ましくは低級脂肪族アルコール媒質中で、水素
添加剤、好ましくはアルカリ金属混合水素化物またはア
ルカリ金属混合シアノ水素化物、たとえば水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで処理
し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当し、
主としてトレオ配置にある（Ｔが水素原子を表わさない
場合）、式（Ｉ／Ｂ）： （式中、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、上記と同一の意味
を有し、Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基を
表わし、そしてＺは水素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体を分離することができ、また医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは （ロ）低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で接触水素添加し、主としてエリスロ配置に
ある（Ｔが水素原子を表わさない場合）、式（Ｉ／Ｂ）
で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体に分離することができ、そして場合により、
医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
る。
場合には、その異性体に分離することができ、所望によ
り医薬的に許容される酸により塩形成させることがで
き、そしてまた所望により、 （イ）好ましくは低級脂肪族アルコール媒質中で、水素
添加剤、好ましくはアルカリ金属混合水素化物またはア
ルカリ金属混合シアノ水素化物、たとえば水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで処理
し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当し、
主としてトレオ配置にある（Ｔが水素原子を表わさない
場合）、式（Ｉ／Ｂ）： （式中、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、上記と同一の意味
を有し、Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基を
表わし、そしてＺは水素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体を分離することができ、また医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは （ロ）低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で接触水素添加し、主としてエリスロ配置に
ある（Ｔが水素原子を表わさない場合）、式（Ｉ／Ｂ）
で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体に分離することができ、そして場合により、
医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
る。
式（Ｉ／Ｂ）で示される誘導体は、場合により、水素酸
から好ましく選択される脱水剤で処理し、式（Ｉ）で示
される誘導体の特定の場合に相当し、主としてトランス
異性体の形である、式（Ｉ／Ｃ）： （式中、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有し、Ｘは水素原子を表わし、そしてＺは
Ｙと一緒にπ結合を形成している）で示される誘導体を
生成し、所望により、この生成物のシス／トランス異性
体をシリカカラムにおけるクロマトグラフィまたは結晶
化のような慣用の技法により分離することができ、そし
て所望により、この生成物は医薬的に許容される酸によ
り塩形成させることができる。
から好ましく選択される脱水剤で処理し、式（Ｉ）で示
される誘導体の特定の場合に相当し、主としてトランス
異性体の形である、式（Ｉ／Ｃ）： （式中、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有し、Ｘは水素原子を表わし、そしてＺは
Ｙと一緒にπ結合を形成している）で示される誘導体を
生成し、所望により、この生成物のシス／トランス異性
体をシリカカラムにおけるクロマトグラフィまたは結晶
化のような慣用の技法により分離することができ、そし
て所望により、この生成物は医薬的に許容される酸によ
り塩形成させることができる。
この生成物は、所望により、好ましくは室温および大気
圧において、低級脂肪族アルコールまたはジオキサン中
でラネーニッケルの存在の下に、接触水素添加し、式
（Ｉ／Ｄ）： （式中、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、上記と同一の意味
を有し、そしてＸ、ＹおよびＺは、それぞれ同時に、水
素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物
は、Ｔが水素原子を表わさない場合には、その異性体を
分離することができ、そして所望により、医薬的に許容
される酸により塩形成させることができ、あるいは前記
のようなアルキル化剤の作用によって、四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。
圧において、低級脂肪族アルコールまたはジオキサン中
でラネーニッケルの存在の下に、接触水素添加し、式
（Ｉ／Ｄ）： （式中、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3およびＴは、上記と同一の意味
を有し、そしてＸ、ＹおよびＺは、それぞれ同時に、水
素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物
は、Ｔが水素原子を表わさない場合には、その異性体を
分離することができ、そして所望により、医薬的に許容
される酸により塩形成させることができ、あるいは前記
のようなアルキル化剤の作用によって、四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。
式（Ｉ／Ｄ）で示される誘導体はまた、 式（IX）： （式中、Ｒ11およびＴは上記と同一の意味を有する） で示される誘導体から得ることもできる。この方法で
は、式（IX）で示される化合物を水素酸で処理し、式
（IV）： （式中、Ｒ11およびＴは上記と同一の意味を有し、そし
てＡは式（III）の場合と同一の意味を有する）で示さ
れる誘導体を生成し、所望により、この生成物は、Ｔが
水素原子を表わさない場合には、その異性体を分離する
ことができ、この生成物をＷＥＳＴ等により記載された
条件（J.Org. Chem.１９７３，３８，（１５），２６７
５〜２６８１頁）に従い、酸媒質中で、トリアルキルシ
ランにより還元させ、式（Ｖ）： （式中、Ｒ11およびＴは上記と同一の意味を有し、そし
てＡは式（III）の場合と同一の意味を有する）で示さ
れる誘導体を生成し、この生成物を次いで、アセトン、
アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコール、
ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから好ましく選ば
れる溶媒中で、室温と選ばれた溶媒の沸点との間の温度
において、下記の選ばれたアミンの過剰量、または生成
される水素酸の捕獲剤、たとえばトリエチルアミンの存
在の下に、式（VI）： （式中、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有する） で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの式（Ｉ
／Ｄ）で示される誘導体を生成する。この生成物は、所
望により、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
とができ、あるいはアルキル化剤により四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。
は、式（IX）で示される化合物を水素酸で処理し、式
（IV）： （式中、Ｒ11およびＴは上記と同一の意味を有し、そし
てＡは式（III）の場合と同一の意味を有する）で示さ
れる誘導体を生成し、所望により、この生成物は、Ｔが
水素原子を表わさない場合には、その異性体を分離する
ことができ、この生成物をＷＥＳＴ等により記載された
条件（J.Org. Chem.１９７３，３８，（１５），２６７
５〜２６８１頁）に従い、酸媒質中で、トリアルキルシ
ランにより還元させ、式（Ｖ）： （式中、Ｒ11およびＴは上記と同一の意味を有し、そし
てＡは式（III）の場合と同一の意味を有する）で示さ
れる誘導体を生成し、この生成物を次いで、アセトン、
アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコール、
ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから好ましく選ば
れる溶媒中で、室温と選ばれた溶媒の沸点との間の温度
において、下記の選ばれたアミンの過剰量、または生成
される水素酸の捕獲剤、たとえばトリエチルアミンの存
在の下に、式（VI）： （式中、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有する） で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの式（Ｉ
／Ｄ）で示される誘導体を生成する。この生成物は、所
望により、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
とができ、あるいはアルキル化剤により四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は有利な薬理学的性質を有す
る。
る。
特に、これらの誘導体は有利な鎮痛活性を有し、そして
また、これらの誘導体のうちの一部は中枢神経系に対す
る活性および血圧に対する活性を有することが証明され
た。
また、これらの誘導体のうちの一部は中枢神経系に対す
る活性および血圧に対する活性を有することが証明され
た。
本発明の誘導体の薬理学的研究により、実際に、これら
の化合物が低毒性であり、純粋な鎮痛活性を有し、そし
てこの活性を示す大部分の非モルヒネ系化合物に固有の
欠点（粘膜に対する潰瘍誘発作用など）を示さないこと
が証明された。この活性スペクトルは、本発明の化合物
を、リウマチ性痛み、腰部−坐骨神経痛、頚腕神経痛、
捻挫、骨折、脱臼のような外傷に伴なう痛み、外傷後の
痛み、手術後の痛み、歯痛、神経系の痛み、たとえば顔
面神経痛、内臓の痛み、たとえば腎臓、腸などの痛み、
月経困難および直腸肛門手術に伴なう痛み、ＥＮＴ領域
の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭痛、癌の痛みなど
の多くの症状に対して有利なものにする。
の化合物が低毒性であり、純粋な鎮痛活性を有し、そし
てこの活性を示す大部分の非モルヒネ系化合物に固有の
欠点（粘膜に対する潰瘍誘発作用など）を示さないこと
が証明された。この活性スペクトルは、本発明の化合物
を、リウマチ性痛み、腰部−坐骨神経痛、頚腕神経痛、
捻挫、骨折、脱臼のような外傷に伴なう痛み、外傷後の
痛み、手術後の痛み、歯痛、神経系の痛み、たとえば顔
面神経痛、内臓の痛み、たとえば腎臓、腸などの痛み、
月経困難および直腸肛門手術に伴なう痛み、ＥＮＴ領域
の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭痛、癌の痛みなど
の多くの症状に対して有利なものにする。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）で示される化合物を、単
独でまたは１種または２種以上の医薬的に許容される、
無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤と組合せて含有す
る医薬組成物にある。
独でまたは１種または２種以上の医薬的に許容される、
無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤と組合せて含有す
る医薬組成物にある。
本発明に係る医薬組成物の中で、特に、経口投与、非経
口投与および鼻投与に適するもの、単純錠剤、糖衣錠
剤、舌下錠剤、サシエ剤、小包剤、ゼラチン、カプセル
剤、舌下用製剤、丸剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚用
ゲルなどをあげることができる。
口投与および鼻投与に適するもの、単純錠剤、糖衣錠
剤、舌下錠剤、サシエ剤、小包剤、ゼラチン、カプセル
剤、舌下用製剤、丸剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚用
ゲルなどをあげることができる。
適当な薬用量は、患者の年令および体重、投与経路、治
療上の指示の種類およびいずれかの付随処置によって変
わり、１cg〜４ｇ／２４時間の範囲である。
療上の指示の種類およびいずれかの付随処置によって変
わり、１cg〜４ｇ／２４時間の範囲である。
次例は本発明を説明するものであり、いずれの点でも、
本発明を制限するものではない。
本発明を制限するものではない。
赤外スペクトルの測定は、被験化合物を約１％含有する
臭化カリウムディスクを用いて行なった。
臭化カリウムディスクを用いて行なった。
例１ ３−メチル−６−［３−（１−ピペリジル）プロピル］
ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 工程Ａ：３−メチル−６−（３−クロロプロピオニル）
ベンズオキサゾリノン ジメチルホルムアミド６．０２ml（０．０７８モル）を
無水塩化アルミニウム３７．４ｇ （０．２８モル）を含有する底部頚付きフラスコ（grou
nd-necked flask）中に撹拌しながら滴下して導入す
る。
ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 工程Ａ：３−メチル−６−（３−クロロプロピオニル）
ベンズオキサゾリノン ジメチルホルムアミド６．０２ml（０．０７８モル）を
無水塩化アルミニウム３７．４ｇ （０．２８モル）を含有する底部頚付きフラスコ（grou
nd-necked flask）中に撹拌しながら滴下して導入す
る。
このフラスコは還流コンデンサーを具備しており、４０
〜４５℃の範囲の温度で油浴中に入れる。３−メチルベ
ンズオキサゾリノン０．０４モルおよび３−クロロプロ
ピオン酸クロライド０．４４モルを入れる。この混合物
を７５℃付近の温度に２時間３０分、加熱する。冷却後
に、反応混合物を氷３００ｇ中に注ぎ入れ、濃塩酸で酸
性にし、次いで１時間３０分間撹拌する。得られた沈殿
を水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物はエタノール
から再結晶させる。
〜４５℃の範囲の温度で油浴中に入れる。３−メチルベ
ンズオキサゾリノン０．０４モルおよび３−クロロプロ
ピオン酸クロライド０．４４モルを入れる。この混合物
を７５℃付近の温度に２時間３０分、加熱する。冷却後
に、反応混合物を氷３００ｇ中に注ぎ入れ、濃塩酸で酸
性にし、次いで１時間３０分間撹拌する。得られた沈殿
を水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物はエタノール
から再結晶させる。
収率：８８％ 融点：１８７℃ 赤外スペクトル：νＣＯ（カルバメート）： １７６５cm-1 νＣＯ（ケトン）： １６６０cm-1 工程Ｂ：３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 前工程で得られた、３−メチル−６−（３−クロロプロ
ピオニル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを底部頚
付きフラスコ中で三フッ化酢酸２２．８ｇ（０．２モ
ル）に溶解する。全体を冷却しながら、トリエチルシラ
ン０．０４４モルを滴下して加える。塩化カルシウムガ
ード管を付け、撹拌を７２時間続ける。この反応混合物
を氷冷水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を水切りし、乾燥
させ、次いでヘキサン中で再結晶させる。
ズオキサゾリノン 前工程で得られた、３−メチル−６−（３−クロロプロ
ピオニル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを底部頚
付きフラスコ中で三フッ化酢酸２２．８ｇ（０．２モ
ル）に溶解する。全体を冷却しながら、トリエチルシラ
ン０．０４４モルを滴下して加える。塩化カルシウムガ
ード管を付け、撹拌を７２時間続ける。この反応混合物
を氷冷水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を水切りし、乾燥
させ、次いでヘキサン中で再結晶させる。
収率：８０％ 融点：７０℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７７５cm-1 工程Ｃ：３−メチル−６−［３−ピペリジル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 工程Ｂで得られた３−メチル−６−（３−クロロプロピ
ル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コンデンサ
ーを備えた、２５０cm3底部頚付きフラスコ中でアセト
ンに溶解させる。ピペリジン０．０４モルを磁気撹拌し
ながら加え、混合物を４８時間還流させる。この溶液を
冷却させた後に、生成された不溶性物質を濾別し、濾液
を次いで水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水５
００cm3中に取り、混合物を１０％強度の水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にする。沈殿を水切りし、次い
で水性相が中性になるまで、水で洗浄し、生成物を次い
で、ヘキサンに溶解し、次いで気体状塩酸を吹き込み、
生成物を水切りし、乾燥させ、次いでエタノールから再
結晶させる。
ル］ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 工程Ｂで得られた３−メチル−６−（３−クロロプロピ
ル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コンデンサ
ーを備えた、２５０cm3底部頚付きフラスコ中でアセト
ンに溶解させる。ピペリジン０．０４モルを磁気撹拌し
ながら加え、混合物を４８時間還流させる。この溶液を
冷却させた後に、生成された不溶性物質を濾別し、濾液
を次いで水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水５
００cm3中に取り、混合物を１０％強度の水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にする。沈殿を水切りし、次い
で水性相が中性になるまで、水で洗浄し、生成物を次い
で、ヘキサンに溶解し、次いで気体状塩酸を吹き込み、
生成物を水切りし、乾燥させ、次いでエタノールから再
結晶させる。
収率：６９％ 融点：２３８％ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７７０cm-1 例２ ３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］ベンズオキサゾリノン（ジ塩酸塩） 例１の工程Ｂで得られた３−メチル−６−（３−クロロ
プロピル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コン
デンサーを備えた底部頚付きフラスコ中でジオキサンに
溶解する。Ｎ−メチルピペラジン０．０４モルを撹拌し
ながら加え、混合物を４８時間還流させる。この溶液を
冷却した後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水溶
上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水５００cm3中に
取り、混合物を１０％強度重炭酸ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。有機相
を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾
燥させる。得られた油状生成物をアセトン中に取る。こ
の溶液中に気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切りし、
乾燥させ、次いでメタノール／アセトン混合物から再結
晶させる。
ル）プロピル］ベンズオキサゾリノン（ジ塩酸塩） 例１の工程Ｂで得られた３−メチル−６−（３−クロロ
プロピル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コン
デンサーを備えた底部頚付きフラスコ中でジオキサンに
溶解する。Ｎ−メチルピペラジン０．０４モルを撹拌し
ながら加え、混合物を４８時間還流させる。この溶液を
冷却した後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水溶
上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水５００cm3中に
取り、混合物を１０％強度重炭酸ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。有機相
を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾
燥させる。得られた油状生成物をアセトン中に取る。こ
の溶液中に気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切りし、
乾燥させ、次いでメタノール／アセトン混合物から再結
晶させる。
収率：５３％ 融点：＞２７０℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７７０cm-1 例３ ３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 例１の工程Ｂで得られた、３−メチル−６−（３−クロ
ロプロピル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コ
ンデンサーを備えた２５０cm3底部頚付きフラスコ中で
アセトニトリルに溶解する。ピロリジン０．０４モル、
ヨー化カリウム０．０２モルおよび炭酸ナトリウム０．
０２モルを撹拌しながら加え、混合物を４日間還流させ
る。この溶液を冷却させた後に、不溶性物質を濾別し、
濾液を次いで、水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物
をエーテル中に取り、この溶液に気体状塩酸流を吹き込
む。生成物を水切りし、乾燥させ、次いでアセトンから
再結晶させる。
ル］ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 例１の工程Ｂで得られた、３−メチル−６−（３−クロ
ロプロピル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コ
ンデンサーを備えた２５０cm3底部頚付きフラスコ中で
アセトニトリルに溶解する。ピロリジン０．０４モル、
ヨー化カリウム０．０２モルおよび炭酸ナトリウム０．
０２モルを撹拌しながら加え、混合物を４日間還流させ
る。この溶液を冷却させた後に、不溶性物質を濾別し、
濾液を次いで、水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物
をエーテル中に取り、この溶液に気体状塩酸流を吹き込
む。生成物を水切りし、乾燥させ、次いでアセトンから
再結晶させる。
収率：６９％ 融点：１７４℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７７０cm-1 例４ ３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプ
ロピル）ベンズオキサゾリノン 工程Ａ：３−メチル−６−（３−モルホリノプロピオニ
ル）ベンズオキサゾリノン フランス国特許公開２，２４４，５０６に記載のように
して得られた、６−アセチル−３−メチルベンズオキサ
ゾリノン０．０３モルおよびモルホリン塩酸塩０．０４
５モルを、コンデンサーを備えた２５０cm3底部頚付き
フラスコ中で無水エタノール１５０cm3に溶解する。ト
リオキシメチレン０．０４５モルを加え、混合物を塩酸
で酸性にする。この混合物を６４時間還流の下に加熱す
る。生成された沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次
いで水中に懸濁し、この混合物を水酸化ナトリウムによ
りアルカリ性にする。この混合物をクロロホルムで数回
抽出し、有機相を塩化ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで水浴上で減圧の下に蒸発させ、生成物をエタ
ノールから再結晶させる。
ロピル）ベンズオキサゾリノン 工程Ａ：３−メチル−６−（３−モルホリノプロピオニ
ル）ベンズオキサゾリノン フランス国特許公開２，２４４，５０６に記載のように
して得られた、６−アセチル−３−メチルベンズオキサ
ゾリノン０．０３モルおよびモルホリン塩酸塩０．０４
５モルを、コンデンサーを備えた２５０cm3底部頚付き
フラスコ中で無水エタノール１５０cm3に溶解する。ト
リオキシメチレン０．０４５モルを加え、混合物を塩酸
で酸性にする。この混合物を６４時間還流の下に加熱す
る。生成された沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次
いで水中に懸濁し、この混合物を水酸化ナトリウムによ
りアルカリ性にする。この混合物をクロロホルムで数回
抽出し、有機相を塩化ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで水浴上で減圧の下に蒸発させ、生成物をエタ
ノールから再結晶させる。
収率：５５％ 融点：１３４℃ 赤外スペクトル：νＣＯ（カルバメート）： １７７０cm-1 νＣＯ（ケトン）： １６６０cm-1。
工程Ｂ：３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−モル
ホリノプロピル）ベンズオキゾリノン 工程Ａで製造された、３−メチル−６−（３−モルホリ
ノプロピオニル）ベンズオキサゾリノン０．０１モル
を、磁気撹拌機を備えた、２５０cm3フラスコ中でメタ
ノール２００cm3に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム
０．０２モルを撹拌しながら、非常にゆっくり加える。
撹拌を室温で４時間続ける。この反応混合物を水浴上
で、減圧の下に蒸発させる。残留物を水に取り入れ、混
合物をクロロホルムで数回抽出する。抽出液を濾過し、
次いで水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物を次い
でシクロヘキサンから再結晶させる。
ホリノプロピル）ベンズオキゾリノン 工程Ａで製造された、３−メチル−６−（３−モルホリ
ノプロピオニル）ベンズオキサゾリノン０．０１モル
を、磁気撹拌機を備えた、２５０cm3フラスコ中でメタ
ノール２００cm3に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム
０．０２モルを撹拌しながら、非常にゆっくり加える。
撹拌を室温で４時間続ける。この反応混合物を水浴上
で、減圧の下に蒸発させる。残留物を水に取り入れ、混
合物をクロロホルムで数回抽出する。抽出液を濾過し、
次いで水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物を次い
でシクロヘキサンから再結晶させる。
収率：６８％ 融点：１１５℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７５５cm-1。
例５ ３−メチル−６−（３−モルホリノ−１−プロペニル）
ベンズオキサゾリノン 例４で得られた、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノン０．０
１５モルを２５０cm3フラスコ中で４７％強度臭化水素
酸５０cm3に溶解し、溶液を室温で２時間撹拌する。沈
殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで水に懸濁し、
混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。この混
合物をクロロホルムで数回抽出し、有機相を集め、塩化
カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に蒸
発乾燥させ、生成物をプロパノールから再結晶させる。
ベンズオキサゾリノン 例４で得られた、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノン０．０
１５モルを２５０cm3フラスコ中で４７％強度臭化水素
酸５０cm3に溶解し、溶液を室温で２時間撹拌する。沈
殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで水に懸濁し、
混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。この混
合物をクロロホルムで数回抽出し、有機相を集め、塩化
カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧の下に蒸
発乾燥させ、生成物をプロパノールから再結晶させる。
収率：６４％ 融点：１３２℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７６５cm-1。
例６ ３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオ
キサゾリノン 例５で得られた、３−メチル−６−［（３−モルホリ
ノ）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン０．０１
モルを、三方タップおよび磁気撹拌機を備えた、５００
cm3円柱状フラスコ中でメタノールに溶解し、次いでで
ラネーニッケル０．５ｇを加える。この混合物を水素雰
囲気の下で、室温および大気圧において撹拌する。理論
量の水素が吸収された後に、反応混合物を濾過し、濾液
を水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させる。残留物を水に取
り、混合物を塩酸で酸性にし、沈殿を水切りし、次いで
酢酸エチルから再結晶させる。
キサゾリノン 例５で得られた、３−メチル−６−［（３−モルホリ
ノ）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン０．０１
モルを、三方タップおよび磁気撹拌機を備えた、５００
cm3円柱状フラスコ中でメタノールに溶解し、次いでで
ラネーニッケル０．５ｇを加える。この混合物を水素雰
囲気の下で、室温および大気圧において撹拌する。理論
量の水素が吸収された後に、反応混合物を濾過し、濾液
を水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させる。残留物を水に取
り、混合物を塩酸で酸性にし、沈殿を水切りし、次いで
酢酸エチルから再結晶させる。
収率：８６％ 融点：２２６℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７７０cm-1。
例７ ３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオ
キサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにモルホリンを使用し、所望の生成物を得
る。
キサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにモルホリンを使用し、所望の生成物を得
る。
例８ ３−メチル−６−（３−ジエチルアミノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにＮ，Ｎ−ジエチルアミンを使用し、所望
の生成物を得る。
ズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにＮ，Ｎ−ジエチルアミンを使用し、所望
の生成物を得る。
融点：１３１〜１３２℃ 例９ ６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノン
（塩酸塩） 工程Ａ：６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 塩化アルミニウム５６．１ｇ（０．４２モル）を底部頚
付きフラスコ中に計量して加え、次いで滴下ロートを用
いて、ジメチルホルムアミド１０cm3を加え、混合物を
均質になるまで撹拌する。次いで、ベンズオキサゾリノ
ン８．１ｇ（０．０６モル）を加え、混合物を１０分間
撹拌した後に、３−クロロプロピオン酸クロライド７cm
3（０．０７２モル）を加える。この混合物を油浴中で
８０〜８５℃に２時間３０分間維持する。冷却後に、反
応混合物を氷冷水中に注ぎ入れる。沈殿を水切りし、次
いで水で中性になるまで洗浄する。生成物はエタノール
から再結晶させる。
（塩酸塩） 工程Ａ：６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 塩化アルミニウム５６．１ｇ（０．４２モル）を底部頚
付きフラスコ中に計量して加え、次いで滴下ロートを用
いて、ジメチルホルムアミド１０cm3を加え、混合物を
均質になるまで撹拌する。次いで、ベンズオキサゾリノ
ン８．１ｇ（０．０６モル）を加え、混合物を１０分間
撹拌した後に、３−クロロプロピオン酸クロライド７cm
3（０．０７２モル）を加える。この混合物を油浴中で
８０〜８５℃に２時間３０分間維持する。冷却後に、反
応混合物を氷冷水中に注ぎ入れる。沈殿を水切りし、次
いで水で中性になるまで洗浄する。生成物はエタノール
から再結晶させる。
収率：７０％ 融点：１６６℃ 赤外スペクトル：νＣＯ（カルバメート）： １７６０cm-1。
νＣＯ（ケトン）： １６５５cm-1。
工程Ｂ：６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 工程Ａで得られた、６−（３−クロロプロピオニル）ベ
ンズオキサゾリノン９ｇ（０．０４モル）および三フッ
化酢酸３１cm3を、底部頚付きフラスコ中に入れる。ト
リエチルシラン１３．５cm3（０．０９モル）を撹拌し
ながら、滴下ロートにより滴下して加える。滴下ロート
を塩化カルシウムガード管を取り替え、混合物を室温で
４８時間撹拌する。反応混合物を次いで、氷冷水中に注
ぎ入れ、混合物を２時間撹拌する。沈殿を水切りし、次
いで中性になるまで水で洗浄する。生成物はトルエンか
ら再結晶させる。
ノン 工程Ａで得られた、６−（３−クロロプロピオニル）ベ
ンズオキサゾリノン９ｇ（０．０４モル）および三フッ
化酢酸３１cm3を、底部頚付きフラスコ中に入れる。ト
リエチルシラン１３．５cm3（０．０９モル）を撹拌し
ながら、滴下ロートにより滴下して加える。滴下ロート
を塩化カルシウムガード管を取り替え、混合物を室温で
４８時間撹拌する。反応混合物を次いで、氷冷水中に注
ぎ入れ、混合物を２時間撹拌する。沈殿を水切りし、次
いで中性になるまで水で洗浄する。生成物はトルエンか
ら再結晶させる。
収率：７０％ 融点：１２７℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７７０cm-1。
工程Ｃ：６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノン（塩酸塩） ６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリノン４．
２ｇ（０．０２モル）を丸底フラスコ中でアセトニトリ
ル１００cm3に溶解する。モルホリン２．０ｇ（０．０
２モル）およびトリエチルアミン２．４ｇ（０．０２モ
ル）を加え、混合物を５日間、還流の下に撹拌する。冷
却後に、反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を無水アセ
トン中に数回、取り入れ、次いで生成されたトリエチル
アミン塩酸塩を濾別する。アセトンを蒸発させ、残留物
をアセトン／ヘキサン混合物中に取り、次いでこの溶液
に気体状塩酸流を吹き込む。沈殿を水切りし、乾燥さ
せ、次いでアセトンから再結晶させる。
ゾリノン（塩酸塩） ６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリノン４．
２ｇ（０．０２モル）を丸底フラスコ中でアセトニトリ
ル１００cm3に溶解する。モルホリン２．０ｇ（０．０
２モル）およびトリエチルアミン２．４ｇ（０．０２モ
ル）を加え、混合物を５日間、還流の下に撹拌する。冷
却後に、反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を無水アセ
トン中に数回、取り入れ、次いで生成されたトリエチル
アミン塩酸塩を濾別する。アセトンを蒸発させ、残留物
をアセトン／ヘキサン混合物中に取り、次いでこの溶液
に気体状塩酸流を吹き込む。沈殿を水切りし、乾燥さ
せ、次いでアセトンから再結晶させる。
収率：４３％ 融点：１２０℃ 赤外スペクトル：νＣＯ：１７５０cm-1。
例１０ ６−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ベンズオキサ
ゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
ゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
例１１ ６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りに４−メチルピペラジンを使用し、所望の
生成物を得る。
ル］ベンズオキサゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りに４−メチルピペラジンを使用し、所望の
生成物を得る。
例１２ ６−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ベンズオキ
サゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにピロリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
サゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにピロリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
例１３ ６−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにジエチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
ノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにジエチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
例１４ ３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
ル］ベンズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
例１５ ６−［３−（３−チアゾリジニル）プロピル］ベンズオ
キサゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
キサゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
例１６ ３−メチル−６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
ズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
例１７ ６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
ノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
例１８ ３−メチル−６−［３−（１−インドリニル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
ル］ベンズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
例１９ ６−［３−（１−インドニル）プロピル］ベンズオキサ
ゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
ゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
例２０ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（１−ピペリ
ジル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りにピペリジン塩酸塩を使用し、所望
の生成物を得る。
ジル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りにピペリジン塩酸塩を使用し、所望
の生成物を得る。
例２１ ３−メチル−６−（３−ピペリジル−１−プロペニル）
ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
−３−ピペリジルプロピル）ベンズオキサゾリノン（例
２０の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
−３−ピペリジルプロピル）ベンズオキサゾリノン（例
２０の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
例２２ ３−メチル−６−［３−（１−ピペリジル）プロピル］
ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−（３−ピペリジル−１−プ
ロペニル）ベンズオキサゾリノン（例２１の化合物）を
使用し、所望の生成物を得る。
ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−（３−ピペリジル−１−プ
ロペニル）ベンズオキサゾリノン（例２１の化合物）を
使用し、所望の生成物を得る。
例２３ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、１−メチルピペラジンジ塩酸塩
を使用し、所望の生成物を得る。
−１−ピペラジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、１−メチルピペラジンジ塩酸塩
を使用し、所望の生成物を得る。
例２４ ３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ベ
ンズオキサゾリノン（例２３の化合物）を使用し、所望
の生成物を得る。
ル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ベ
ンズオキサゾリノン（例２３の化合物）を使用し、所望
の生成物を得る。
例２５ ３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノ
ン（例２４の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
ル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノ
ン（例２４の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
例２６ ３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−ジメチルアミ
ノプロピル）ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ジメチルアミン塩塩酸塩を使用
し、所望の生成物を得る。
ノプロピル）ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ジメチルアミン塩塩酸塩を使用
し、所望の生成物を得る。
例２７ ３−メチル−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロペニ
ル）ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
−３−ジメチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリノン
（例２６の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
ル）ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
−３−ジメチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリノン
（例２６の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
例２８ ３−メチル−６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−（３−ジメチルアミノ−１
−プロペニル）ベンズオキサゾリノン（例２７の化合
物）を使用し、所望の生成物を得る。
ズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−（３−ジメチルアミノ−１
−プロペニル）ベンズオキサゾリノン（例２７の化合
物）を使用し、所望の生成物を得る。
例２９ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリ
ジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ピロリジンジ塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
ジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ピロリジンジ塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
例３０ ３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロペニル］ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（１−ピロリジニル）プロピル］ベンズオキサゾ
リノン（例２９の化合物）を使用し、所望の生成物を得
る。
ロペニル］ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（１−ピロリジニル）プロピル］ベンズオキサゾ
リノン（例２９の化合物）を使用し、所望の生成物を得
る。
例３１ ３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン（例３０
の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
ル］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン（例３０
の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
例３２ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（３−チアゾ
リジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、チアゾリジン塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
リジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、チアゾリジン塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
例３３ ３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニル）−１−
プロペニル］ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（３−チアゾリジニル）プロピル］ベンズオキサ
ゾリノン（例３２の化合物）を使用し、所望の生成物を
得る。
プロペニル］ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（３−チアゾリジニル）プロピル］ベンズオキサ
ゾリノン（例３２の化合物）を使用し、所望の生成物を
得る。
例３４ ３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニル）−１−
プロピル］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニ
ル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン（例３３
の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
プロピル］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニ
ル）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン（例３３
の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。
例３５ ６−（３−モルホリノプロピル）−３−（２−ヒドロキ
シエチル）ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 例９で得られた、６−（３−モルホリノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン塩酸塩０．０１モルをナトリウムエチ
レートに加える。これらの反対剤を１時間、接触させて
おき、混合物を次いで、蒸発乾燥させ、残留物をＤＭＦ
２０cm3中に取り、２−ブロモエタノール１．２当量
を、撹拌しながら、冷たい状態で加える。この混合物を
室温で一夜にわたり撹拌する。ＤＭＦを蒸発させて乾燥
させ、残留物を水に取り、水性相をクロロホルムで抽出
する。抽出液をＣａＣｌ2上で乾燥させ、濾過し、次い
で蒸発乾燥させる。
シエチル）ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 例９で得られた、６−（３−モルホリノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン塩酸塩０．０１モルをナトリウムエチ
レートに加える。これらの反対剤を１時間、接触させて
おき、混合物を次いで、蒸発乾燥させ、残留物をＤＭＦ
２０cm3中に取り、２−ブロモエタノール１．２当量
を、撹拌しながら、冷たい状態で加える。この混合物を
室温で一夜にわたり撹拌する。ＤＭＦを蒸発させて乾燥
させ、残留物を水に取り、水性相をクロロホルムで抽出
する。抽出液をＣａＣｌ2上で乾燥させ、濾過し、次い
で蒸発乾燥させる。
残留物をアセトン／エーテル混合物中に取り入れ、生成
する混合物を濾過し、次いで気体状塩酸流を吹き込む。
生成物が沈殿する。この生成物はプロパノールから再結
晶させる。
する混合物を濾過し、次いで気体状塩酸流を吹き込む。
生成物が沈殿する。この生成物はプロパノールから再結
晶させる。
収率：５０％ 融点：２０９〜２１０℃ 例３６ ６−［３−（Ｎ−メチルモルホリノ）プロピル］−３−
メチルベンズオキサゾリノンメタンスルホネート ３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサ
ゾリノン０．０３モルをアセトニトリル１００cm3に溶
解する。モルホリン５．２cm3を加え、混合物を還流の
下に、４８時間撹拌する。混合物を冷却させ、水切り
し、濾液を蒸発させ、残留物を水中に取り入れ、混合物
を１９％強度水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。水
性相はクロロホルムで抽出し、抽出液を塩化カルシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。
メチルベンズオキサゾリノンメタンスルホネート ３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサ
ゾリノン０．０３モルをアセトニトリル１００cm3に溶
解する。モルホリン５．２cm3を加え、混合物を還流の
下に、４８時間撹拌する。混合物を冷却させ、水切り
し、濾液を蒸発させ、残留物を水中に取り入れ、混合物
を１９％強度水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。水
性相はクロロホルムで抽出し、抽出液を塩化カルシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。
残留物を無水クロロホルムに取り、硫酸メチル０．０３
モルを加える。この混合物を還流の下に、１時間撹拌す
る。生成物が沈殿する。この生成物を水切りし、次いで
エタノール中で再結晶させる。
モルを加える。この混合物を還流の下に、１時間撹拌す
る。生成物が沈殿する。この生成物を水切りし、次いで
エタノール中で再結晶させる。
収率：６５％ 融点：１４２℃ 本発明の誘導体の薬理学的研究 例３７ 急性毒性の試験 急性毒性は、一群８匹のマウス（体重２６±２ｇ）に対
し、１０００mg／kgの投与量で経口投与した後に評価し
た。動物は第一日目の間、規則的間隔で、および処置後
の２週間の毎日、観察した。
し、１０００mg／kgの投与量で経口投与した後に評価し
た。動物は第一日目の間、規則的間隔で、および処置後
の２週間の毎日、観察した。
本発明の化合物が完全に無毒性であることは明白であ
る。１０００mg／kgの投与量の投与後に、死亡は見られ
なかった。この投与量の投与後に、障害も認められな
い。
る。１０００mg／kgの投与量の投与後に、死亡は見られ
なかった。この投与量の投与後に、障害も認められな
い。
例３８ 鎮痛活性の試験 痛みに対する活性は、SIEGMUNDにより開示された試験SI
EGMUND E. A., R. A. CADMUSおよびGOLUによるJ.Pharm.
Exp. Ther.１１９．１８７４頁，１９５４年）に従
い、マウス（体重２３〜２５ｇ）で評価した。一群１２
匹の無作為に分けたマウスを、被験化合物（対照に対し
ては賦形剤）の経口投与により処置し、１時間後に、フ
ェニル−ｐ−ベンンゾキノン（Sigma製）の０．０２％
強度水性−アルコール性溶液を腹腔内注射した。もがき
動作の数を注射後の５分〜１０分の間、数える。
EGMUND E. A., R. A. CADMUSおよびGOLUによるJ.Pharm.
Exp. Ther.１１９．１８７４頁，１９５４年）に従
い、マウス（体重２３〜２５ｇ）で評価した。一群１２
匹の無作為に分けたマウスを、被験化合物（対照に対し
ては賦形剤）の経口投与により処置し、１時間後に、フ
ェニル−ｐ−ベンンゾキノン（Sigma製）の０．０２％
強度水性−アルコール性溶液を腹腔内注射した。もがき
動作の数を注射後の５分〜１０分の間、数える。
得られた活性パーセンテージを各投与量毎に評価した
（対照に対する処置動物におけるもがき動作の数の減少
％）。５０％活性を生じる投与量であるＥＤ50を各化合
物に関して測定した。
（対照に対する処置動物におけるもがき動作の数の減少
％）。５０％活性を生じる投与量であるＥＤ50を各化合
物に関して測定した。
本発明の若干の化合物が非常に有利な鎮痛活性を有する
ことが見い出された。たとえば、例６の化合物のＥＤ50
は５mg／kgの域にある。
ことが見い出された。たとえば、例６の化合物のＥＤ50
は５mg／kgの域にある。
比較の目的で、フランス国特許公開２，２４４，５０６
に記載の誘導体を１００mg／kgの投与量で投与すると、
比較試験で、２５〜６０％程度の鎮痛効果％を生じ、ま
たこの同一のSiegmundの試験において、フランス国特許
公開２，４９１，０６６に記載の化合物の中で、最も有
利な活性を有する化合物は９mg／kgのＤ50を示した。従
って、本発明の化合物は最も有利な化合物の活性よりも
ほぼ２倍大きい活性を有する。
に記載の誘導体を１００mg／kgの投与量で投与すると、
比較試験で、２５〜６０％程度の鎮痛効果％を生じ、ま
たこの同一のSiegmundの試験において、フランス国特許
公開２，４９１，０６６に記載の化合物の中で、最も有
利な活性を有する化合物は９mg／kgのＤ50を示した。従
って、本発明の化合物は最も有利な化合物の活性よりも
ほぼ２倍大きい活性を有する。
例３９ 抗炎症活性の試験 本発明の化合物の抗炎症活性を、WINTER, C. A., E. A.
RISLEYおよびG. N. NUSSの方法(Proc. Soc. Exp.Med.,
111５５４頁，１９６２年）にもとづく技術に従い、
ラットの後肢にカラゲニン溶液を皮下注射することによ
り誘発された急性炎症のモデルにおいて試験した。一群
８匹の無作為に分けたラット（体重１００〜１２０ｇ）
を被験化合物（対照に対して賦形剤）で処置し、１時間
後に、カラギニンの０．５％強度懸濁液(Sigma製タイプ
IV；０．１ml／ラット）を局所注射した。注射後の３時
間目に、各後肢の体積を体積変動測定により（UGO BASI
LE水体積変動記録計による）、浮腫を測定する（浮腫＝
炎症を生じた肢の体積−炎症を生じていない肢の体
積）。
RISLEYおよびG. N. NUSSの方法(Proc. Soc. Exp.Med.,
111５５４頁，１９６２年）にもとづく技術に従い、
ラットの後肢にカラゲニン溶液を皮下注射することによ
り誘発された急性炎症のモデルにおいて試験した。一群
８匹の無作為に分けたラット（体重１００〜１２０ｇ）
を被験化合物（対照に対して賦形剤）で処置し、１時間
後に、カラギニンの０．５％強度懸濁液(Sigma製タイプ
IV；０．１ml／ラット）を局所注射した。注射後の３時
間目に、各後肢の体積を体積変動測定により（UGO BASI
LE水体積変動記録計による）、浮腫を測定する（浮腫＝
炎症を生じた肢の体積−炎症を生じていない肢の体
積）。
本発明の化合物は、この試験で、活性を有していないこ
とが見い出された。これに対して、フランス国特許公開
２，２４４，５０６の化合物は抗炎症活性を有する。
とが見い出された。これに対して、フランス国特許公開
２，２４４，５０６の化合物は抗炎症活性を有する。
上記例３８および３９の試験で得られた結果を、次表に
まとめて示す； 例４０ レゼンピン拮抗作用 一群６匹のマウスにおいて、レゼルピン投与後のレゼル
ピン拮抗作用を評価した。被験化合物は、４時間後に、
腹腔内投与する。対照群には被験化合物を与えない。
まとめて示す； 例４０ レゼンピン拮抗作用 一群６匹のマウスにおいて、レゼルピン投与後のレゼル
ピン拮抗作用を評価した。被験化合物は、４時間後に、
腹腔内投与する。対照群には被験化合物を与えない。
２種のパラメーターについて観察した：直腸温度および
瞼の下垂。対照では、レゼルピン投与により、瞼がとじ
られ、そして直腸温度が実質的に降下する。
瞼の下垂。対照では、レゼルピン投与により、瞼がとじ
られ、そして直腸温度が実質的に降下する。
本発明の若干の化合物を投与すると、このレゼルピンの
作用に拮抗した。これは、これらの化合物が抗うつ活性
を有することを示している。
作用に拮抗した。これは、これらの化合物が抗うつ活性
を有することを示している。
例４１ 抗高血圧活性 BYRONおよびWILSONによって記載された方法（１９３８
年）に従い、ラットの尾において、動脈血圧を測定し
た。この方法は、尾動脈における血流の妨害に要する圧
力を測定することよりなる。このためには、NARCOタイ
プＰＥ３００電気式血圧計に連結した空気入りゴム製カ
フスをラットの尾のつけ根から２cmの部位につけ、尾動
脈を圧追するようにする。
年）に従い、ラットの尾において、動脈血圧を測定し
た。この方法は、尾動脈における血流の妨害に要する圧
力を測定することよりなる。このためには、NARCOタイ
プＰＥ３００電気式血圧計に連結した空気入りゴム製カ
フスをラットの尾のつけ根から２cmの部位につけ、尾動
脈を圧追するようにする。
このカフスから下流に１cmの動脈部位で、空気入り型脈
拍センサーにより聴脈する。収縮期の血圧値は、カフス
の空気を抜きつづけている間に、収縮期／拡張期変動が
再び現われる時点で測定される。
拍センサーにより聴脈する。収縮期の血圧値は、カフス
の空気を抜きつづけている間に、収縮期／拡張期変動が
再び現われる時点で測定される。
本発明の化合物はアラビアゴムシロップ中の懸濁液とし
て、１ml／kgの量で経口投与する。
て、１ml／kgの量で経口投与する。
血圧は、処置前とこの処置後の２時間目および２４時間
目とに測定する。
目とに測定する。
本発明の若干の化合物が動脈血圧を有意に降下させるこ
とが見い出された。
とが見い出された。
例４１ 医薬組成物：錠剤 ３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオ
キサゾリノン２０mgを含有する錠剤 錠剤１０００個に対する製剤処方： ３−メチル−６−（３−モルホリノ プロピル）−ベンズオキサゾリノン ２０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
キサゾリノン２０mgを含有する錠剤 錠剤１０００個に対する製剤処方： ３−メチル−６−（３−モルホリノ プロピル）−ベンズオキサゾリノン ２０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ 8829−4Ｃ 417/06 9051−4Ｃ
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は水素原子を表わすか、あるいはヒドロキ
シル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なり、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、ある
いは、 Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、モル
ホリノ、メチル置換モルホリノおよび４−メチルピペラ
ジンから選択される複素環を形成し、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、 Ｚは水素原子を表わすか、またはＺはＹと一緒になっ
て、π結合を形成し、そして Ｔは水素原子を表わし、 上記の基に係り使用されている低級の用語は炭素原子１
〜６個を有することを表わす］ で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩
およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩。 - 【請求項２】式Ｉにおいて、ＸおよびＹが同時に水素原
子を表わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩
およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】式Ｉにおいて、Ｘが水素原子を表わし、そ
してＹがヒドロキシル基を表わす化合物、それらのエナ
ンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、それら
の四級アンモニウム塩およびそれらの医薬的に許容され
る酸との付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】式Ｉにおいて、ＹがＺと一緒に、π結合を
形成している化合物、それらのエナンチオマー、ジアス
テレオマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム
塩およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】３−メチル−６−（３−モルホリノプロピ
ル）ベンズオキサゾリノンおよびその医薬的に許容され
る酸との付加塩である、請求項１および２のいずれか一
つに記載の化合物。 - 【請求項６】活性成分として、少なくとも１種の 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は水素原子を表わすか、あるいはヒドロキ
シル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なり、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、ある
いは、 Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、モル
ホリノ、メチル置換モルホリノおよび４−メチルピペラ
ジンから選択される複素環を形成し、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、 Ｚは水素原子を表わすか、またはＺはＹと一緒になっ
て、π結合を形成し、そして Ｔは水素原子を表わし、 上記の基に係り使用されている低級の用語は炭素原子１
〜６個を有することを表わす］ で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩
およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩を医薬
として許容される、無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形
剤の一種以上と組合せて含有する鎮痛剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8902554 | 1989-02-28 | ||
| FR8902554A FR2643634A1 (fr) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02268172A JPH02268172A (ja) | 1990-11-01 |
| JPH062753B2 true JPH062753B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=9379184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2047092A Expired - Lifetime JPH062753B2 (ja) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132305A (ja) |
| EP (1) | EP0385848A1 (ja) |
| JP (1) | JPH062753B2 (ja) |
| AU (1) | AU626080B2 (ja) |
| CA (1) | CA2010989A1 (ja) |
| FR (1) | FR2643634A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ232701A (ja) |
| OA (1) | OA09439A (ja) |
| PT (1) | PT93278A (ja) |
| ZA (1) | ZA901543B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2717806B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-26 | Adir | Nouvelle aminoalkyl benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FI951296A (fi) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Adir | Uudet aminoalkyylibentsotiatsolinonit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset |
| FR2717810B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-26 | Adir | Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU7887501A (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Us Gov Health & Human Serv | Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents |
| JP2005526026A (ja) * | 2002-02-06 | 2005-09-02 | イシウム リサーチ デベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ イエルサレム | カテコール生物学的等価体 |
| DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
| JP5270943B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2013-08-21 | 大阪瓦斯株式会社 | フルオレン誘導体およびこのフルオレン誘導体を用いたアミノ基含有フルオレン誘導体の製造方法 |
| DE102009049211A1 (de) | 2009-10-13 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
-
1989
- 1989-02-28 FR FR8902554A patent/FR2643634A1/fr not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-26 US US07/485,057 patent/US5132305A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 AU AU50196/90A patent/AU626080B2/en not_active Ceased
- 1990-02-27 JP JP2047092A patent/JPH062753B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 EP EP19900400535 patent/EP0385848A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-02-27 CA CA002010989A patent/CA2010989A1/fr not_active Abandoned
- 1990-02-27 NZ NZ232701A patent/NZ232701A/xx unknown
- 1990-02-28 PT PT93278A patent/PT93278A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-02-28 ZA ZA901543A patent/ZA901543B/xx unknown
- 1990-02-28 OA OA59744A patent/OA09439A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| OA09439A (fr) | 1992-10-15 |
| PT93278A (pt) | 1990-08-31 |
| JPH02268172A (ja) | 1990-11-01 |
| NZ232701A (en) | 1991-01-29 |
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| AU5019690A (en) | 1990-09-06 |
| FR2643634A1 (fr) | 1990-08-31 |
| ZA901543B (en) | 1991-01-30 |
| EP0385848A1 (fr) | 1990-09-05 |
| US5132305A (en) | 1992-07-21 |
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