KR20010014144A - 빈뇨·요실금 치료·예방제 및 트로폰 유도체 - Google Patents

빈뇨·요실금 치료·예방제 및 트로폰 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 빈뇨·요실금의 치료·예방제 및 트로폰 골격을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 해당 약리작용을 갖는 트로폰 골격을 갖는 화합물은, 예를 들어 하기 일반식(1)로 나타내어진다.
(상기 식에서, R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기 등을, R3은 -OR 또는 -NR2를, R4, R5및 R12는 각각 수소 또는 저급알킬기를, X는 질소원자 또는 CH를, Z는 -CHAr2, 비치환 또는 치환된 페닐기 등을 각각 나타내며, m은 1 또는 2를 나타낸다)
또한, Z가 -CHAr2인 화합물을 제외하고 신규 화합물이다.

Description

빈뇨·요실금 치료·예방제 및 트로폰 유도체{Remedies/Preventives for frequent urination/Urinary incontinence and Tropone derivatives}
고령화 사회에 따라 빈뇨·요실금, 치매가 사회적인 문제가 되고 있다. 노후의 QOL(quality of life)을 어떻게 유지할 것인가를 목적으로 한 의료가 요구되고 있다. 그 중에서도 빈뇨 및 요실금은 고령자의 행동범위를 좁게 하여 생활의 질을 현저하게 저하시키므로 환자는 물론 간호나 보호자에게 있어서 매우 큰 부담이 되고 있다.
트로폰 화합물은 히노키티올(hinokitiol)을 비롯하여 입욕제, 보습제로서 생활용품의 일부로서 시판되고 있다. 또한, 의약품으로서 많은 연구가 이루어지고 있다. 예를 들어 일본국 특표평 6-509318에서는 뇌혈관 질환, 심장혈관성 질환 등의 허혈성 질환의 치료 및 예방제로서 개시되어 있다. 그러나, 트로폰 골격을 갖는 화합물은 빈뇨·요실금에 대한 효과에 관해서는 알려져 있지 않다.
빈뇨·요실금의 질환에 대한 약물 치료제로서는, 항콜린제, 평활근 직접 이완제, 3환계 항울제(抗鬱劑) 등이 이용되고 있지만, 평활근 직접 이완제는 항콜린제에 비해 방광에 대한 작용은 약하고, 요실금에 대한 효과에 관해서는 불충분하다. 또한 항콜린제는 구갈, 뇨폐(尿閉) 등의 부작용을 발현한다. 나이가 들어감에 따라 인간 방광평활근의 변화로 아트로핀 저항성 수축의 증가가 확인되며, 이들 약제로는 효과 및 부작용의 점에서 반드시 충분하지는 않다. 특히 고령자의 요실금에 있어서는 항콜린 작용을 갖는 약제만으로는 효과가 불충분하다고 생각되어지고 있다. 이러한 사정으로 인해, 현재의 약물 치료의 임상현장에 있어서 새로운 빈뇨·요실금 치료제의 개발이 요망되고 있다. 또한 초고령화 사회를 앞두고 뇌졸중, 척수손상 또는 신경변성 질환 등의 신경 질환에 대해서 종합적인 치료가 행해지고 있으며, 또한 자궁암, 직장암에 대한 집학적 치료, 당뇨병에 대한 치료법이 진보함에 따라 종래 치사적이었던 환자의 연명이 가능해짐으로써 환자의 QOL을 높이는 의미에서도 빈뇨나 요실금에 대한 치료 및 예방의 필요성이 높아지고 있다.
본 발명은 트로폰 골격을 갖는 화합물을 포함하는 의약, 특히 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 진행한 결과, 의외로 트로폰 골격을 갖는 화합물이 (1) 배뇨 반사 억제작용에 의해 방광 용량을 증가시켜 배뇨 간격을 연장시키는, (2) 항콜린제의 부작용인 구갈, 뇨폐를 발현하지 않는, (3) 아트로핀 저항성 수축의 증가가 확인되는 환자에 대해서도 유효한 등의 효과가 있어, 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제로서 유효하다는 것을 발견하고 본 발명은 완성하였다. 즉 본 발명은 이하의 1∼19에 관한 것이다.
1. 트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
2. 제 1 항에 있어서, 트로폰 골격상에 1∼3개의 치환기를 갖고, 그 치환기중의 적어도 1개는 환중에 적어도 1개의 질소원자를 갖는 6∼7원환기로 치환된 저급알킬기이고, 2 이상의 치환기를 갖는 경우에는 그 치환기는 각각 독립적으로 헤테로원자를 통하거나 통하지 않고 트로폰 골격에 결합하는 탄소수 1∼20의 탄화수소잔기인 트로폰 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 트로폰 골격을 갖는 화합물이 일반식(1)로 나타내어지는 화합물인 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제:
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, R3은 -OR6또는 -NR7R8을 나타내며, R6은 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아르알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼5의 아실기를 나타내며, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 헤테로원자로 치환될 수 있는 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기 또는 R7및 R8은 함께 -0- 또는 -NR9-를 1∼3개 포함할 수 있는 5∼10원환을 형성하며, R9는 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타낸다. R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬기를 나타내며, R12는 수소, 저급알킬기, X는 질소원자 또는 CH를 나타내며, Z는 -CH(Ar1)(Ar2), 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 벤조일, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이한 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, m은 1 또는 2를 나타낸다.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 트로폰 골격을 갖는 화합물이 일반식(2)로 나타내어지는 화합물인 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제:
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, R3'은 -OR6' 또는 -NR7R8을 나타내며, R6'은 수소, 헤테로원자로 치환될 수 있는 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기를 나타내며, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 헤테로원자로 치환될 수 있는 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기, 또는 R7및 R8은 함께 -0- 또는 -NR9-를 1∼3개 포함할 수 있는 5∼10원환을 형성하며, R9는 수소, 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타낸다. R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬기를 나타내며, Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하며, 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, n은 1 또는 2를 나타낸다.
5. 제 4 항에 있어서, R1이 이소프로필기를 나타내며, R2, R4, R5가 수소를 나타내며, R3'가 2-히드록시에틸아미노기를 나타내며, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 페닐기 또는 4-플루오로페닐기를 나타내며, n이 1인 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
6. 일반식(3)으로 나타내어지는 신규 트로폰 유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염:
상기 식에서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, R11은 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 수산기 또는 알콕시기를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬기, 비치환 또는 치환된 벤질기 또는 탄소수 1∼5의 아실기를 나타내며, R12는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내며, Z'는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 벤조일, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, X는 질소원자 또는 CH를 나타내며, m은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
7. 제 6 항에 있어서, Z'에 있어서의 벤질, 페닐 또는 벤조일, 2-피리딜 또는 2-피리미딜기의 치환기가 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 할로게노알킬기, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급알콕시기로부터 선택된 치환기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, R10이 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, R11이 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 수산기 또는 알콕시기를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬기, 비치환 또는 치환된 벤질기 또는 탄소수 1∼5의 아실기를 나타내며, R12는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내며, Z'가 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1 또는 2를 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
9. 제 8 항에 있어서, R10이 이소프로필기를 나타내며, R11이 수소, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R12는 수소원자를 나타내며, Z'가 비치환된 페닐기 또는 저급알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 페닐기, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1을 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
10. 제 9 항에 있어서, R11이 에틸기 또는 벤질기, Z'가 비치환된 페닐기 또는 4-플루오로페닐기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
11. 제 6 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 의약조성물.
12. 제 6 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
13. 일반식(4)로 나타내어지는 신규 트로폰 유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염:
상기 식에서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기를 나타내며, 또는 R7및 R8은 함께, -0- 또는 -NR9-를 1∼3개 포함할 수 있는 5∼10원환을 형성하며, R12는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내며, R9는 수소, 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, Z'는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 벤조일, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, X는 질소원자 또는 CH를 나타내며, m은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
14. 제 13 항에 있어서, R7및 R8에 있어서의 저급알킬기의 치환기가 수산기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 및 모노 또는 디알킬아미노기(알킬기의 탄소수는 1∼5)로부터 선택된 치환기이고, R7및 R8에 있어서의 아르알킬기, R9에 있어서의 아릴기 또는 Z'에 있어서의 페닐, 벤질, 벤조일, 2-피리딜 또는 2-피리미딜기의 치환기가 탄소수 1∼5의 알킬기, 할로겐, 탄소수 1∼5의 할로게노알킬기, 니트로, 시아노, 탄소수 1∼5의 저급알콕시기로부터 선택된 치환기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, R10이 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, NR7R8이 수산기를 갖는 탄소수 2∼5의 알킬아미노기를 나타내며, Z'가 비치환 또는 치환된 페닐기 또는 2-피리딜 또는 2-피리미딜기를 나타내며, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1 또는 2를 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
16. 제 15 항에 있어서, R10이 이소프로필기를 나타내며, NR7R8이 2-히드록시에틸아미노기를 나타내며, Z'가 비치환 또는 1∼2개의 치환기로 치환된 페닐기이고, 해당 치환기가 할로겐 또는 저급알킬로부터 선택되는 것이고, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1을 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
17. 제 16 항에 있어서, Z'가 비치환된 페닐 또는 4-클로르페닐-2-메틸기 또는 4-플루오로페닐기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
18. 제 13 항 내지 제 17 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
19. 제 13 항 내지 제 17 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
본 발명에 있어서 트로폰 골격을 갖는 화합물로서는, 배뇨 반사 억제작용을 갖는 것이라면 특별히 제한은 없고, 통상 트로폰 골격상에 1∼3의 치환기를 갖고, 그 중의 1개는 환중에 적어도 1개의 질소원자를 갖는 6 또는 7원환기로 치환된 저급알킬기이고, 2이상의 치환기를 갖는 경우에는 그 치환기는 각각 독립적으로 헤테로원자를 통해서 또는 통하지 않고 트로폰 골격에 결합한 탄소수 1∼20의 탄화수소잔기인 트로폰 화합물 도는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다. 트로폰 골격상의 치환기의 위치로서는 2위, 4위 및 7위를 들 수 있으며, 3개의 치환기를 갖는 경우에는 2위에 헤테로원자를 통해서 트로폰 골격에 결합한 탄소수 1∼20의 탄화수소잔기, 4위에 헤테로원자를 통하지 않고 트로폰 골격에 결합한 탄소수 1∼20의 탄화수소잔기, 7위에 환중에 적어도 1개의 질소원자를 갖는 6 또는 7원환기로 치환된 저급알킬기가 결합한 것이 바람직하다. 이들의 바람직한 화합물로서는 예를 들어 일반식(1)의 화합물을 들 수 있다.
환중에 적어도 1개의 질소원자를 갖는 6 또는 7원환기로서는 질소원자이외의 헤테로원자를 포함할 수 있는 질소원자를 포함한 헤테로원자의 수가 1∼3정도의 것이 바람직하다. 구체적으로는 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노기 등을 들 수 있다. 알킬기상에 이들의 기가 있을 때, 환에 포함되는 질소원자에서 알킬기로 치환하는 것이 바람직하다.
환중에 적어도 1개의 질소원자를 갖는 6 또는 7원환기로 치환된 저급알킬기의 바람직한 것으로서는 일반식(1)의 트로폰 골격의 7위로 치환되는 기를 들 수 있다. 이들의 구체적인 예를 들면 하기와 같다.
4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸
4-비스(4-플루오로페닐)메틸피페라지노-1-메틸
4-비스(4-클로로페닐)메틸피페라지노-1-메틸
4-비스(-4-메톡시페닐)메틸피페라지노-1-메틸
4-비스(2-니트로페닐)메틸피페라지노-1-메틸
4-비스(2-메틸페닐)메틸피페라지노-1-메틸
4-벤질피페리디노-1-메틸
4-벤조일피페리디노-1-메틸
4-벤질피페라지노-1-메틸
4-페닐피페라지노-1-메틸
4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸
4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸
4-(3-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸
4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸
4-(4-메틸페닐)피페라지노-1-메틸
4-(3-메틸페닐)피페라지노-1-메틸
4-(2-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸
4-(4-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸
4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸
4-(2-메톡시티오페닐)피페라지노-1-메틸
4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸
4-페닐-3-메틸피페라지노-1-메틸
4-(4-클로로-2-메틸)페닐피페라지노-1-메틸
탄소수 1∼20의 탄화수소잔기로서는 분지, 비분지, 포화, 불포화의 쇄상 또는 환상중의 어떠한 것이라도 좋고, 환상의 경우에는 헤테로원자를 1∼3정도 포함할 수 있다. 이들로서는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 3∼10원환의 포화, 불포화의 환상기(복소환도 포함한다) 등을 들 수 있다. 헤테로원자를 통해서 트로폰환에 결합하는 이들 기로서는 예를 들어 일반식(1)에 있어서의 R3, 즉 -OR6또는 -NR7R8(R6, R7, R8은 상기와 같다) 등을 들 수 있다.
저급알콕시기의 예로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펩틸, 이소아밀 등의 탄소수 1∼5의 알킬기를 들 수 있다. 본 발명에서 저급알킬기 등에 있어서의 알킬기는 치환기를 가질 수 있다. 알킬기상의 치환기는 특별히 제한은 없으나, 통상 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 모노 또는 디저급아킬치환아미노기, 히드록시, 저급알콕시기, 아실기, 아릴기, 3∼10원환의 복소환기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등의 원소수 6∼10의 아릴기를 들 수 있다. 아릴기는 치환기를 가질 수 있고, 아릴기상의 치환기로서는, 저급알킬기, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 모노 또는 디저급알킬치환아미노기, 히드록시, 저급알콕시기 또는 아실기 등을 들 수 있고, 치환기의 수는 1∼7개정도 포함할 수 있다. 이들의 아릴기의 예로서는, 페닐, p-클로로페닐, m-클로로페닐, o-클로로페닐, o,m-디클로로페닐, p-플루오로페닐, m-플루오로페닐, o-플루오로페닐, p-브로모페닐, m-브로모페닐, o-브로모페닐, m-요오드페닐, p-요오드페닐, o-요오드페닐, p-트리플루오로메틸페닐, p-니트로페닐, m-니트로페닐, p-시아노페닐, o-시아노페닐, p-메톡시페닐, o,p-디메톡시페닐 등을 들 수 있다.
할로겐으로서는, 탄소수 1∼5의 알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있다.
아실기로서는, 통상 탄소수 1∼10, 바람직하게는 탄소수 1∼5의 아실기를 들 수 있고, 치환기를 가질 수 있다. 치환기로서는, 알킬기상의 치환기로서 상기한 것을 그대로 사용할 수 있다. 구체적으로 아실기를 예시하면 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 벤조일 등을 들 수 있다.
헤테로원자로서는 산소, 질소 또는 유황 등의 원자를 들 수 있다.
아르알킬기로서는 벤질, 펜에틸 등의 7∼20의 아르알킬기를 들 수 있고, 이들은 상기 아릴기와 동일한 치환기로 치환 또는 비치환된다.
R1, R2, R4, R5및 R9에 있어서의 저급알킬기의 예로서는, 상기한 탄소수 1∼5의 알킬기를 들 수 있다.
R6, R6', R7및 R8에 있어서의 헤테로원자로 치환 또는 비치환된 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 등의 비치환 저급알킬기 또는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-[N,N-디메틸아미노]에틸, 3-[N,N-디메틸아미노]프로필 등의 치환기로서 히드록시기, 저급알콕시기 또는 모노 또는 디저급아킬아미노기 등을 갖는 저급알킬기를 들 수 있다.
-OR6또는 -NR7R8의 구체예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-히드록시에톡시, 디메틸아미노에톡시 등의 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 또는 에틸아미노, 프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노 등의 치환(치환기로서는 히드록시, 저급알킬아미노기 등) 또는 비치환 저급알킬아미노기를 들 수 있다.
또한, R6, R6', R7및 R8에 있어서의 치환 또는 비치환된 아르알킬기로서는, 상기한 아르알킬기로서 예시한 것을 들 수 있다. 또한 R7및 R8이 함께 형성하는 헤테로환식기를 들 수 있다. 환중에 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 5∼10원환의 헤테로환식기를 들 수 있다. 구체적으로는 피롤리디노, 피페라지노, 피페리디노, 모노폴리노 등의 기를 들 수 있다. 이들은 상기한 아릴기의 경우와 동일한 치환기로 치환 또는 비치환되고, 예를 들어 히드록시피페라디노 등을 들 수 있다.
R9에 있어서의 아릴기로서는, 상기한 아릴 부분에서 예시한 것을 그대로 들 수 있다. R9를 갖는 헤테로환식기로서는, 예를 들어 4-메틸피페라지노, 4-벤질피페라지노 등의 4-치환 또는 비치환 저급알킬피페라지노, 또는 4-페닐피페라지노, 4-p-크로르페닐피페라지노, 4-메틸페닐피페라지노 등의 4-할로겐 또는 저급알킬 치환 또는 비치환 아릴피페라지노기 등을 들 수 있다.
Ar1및 Ar2로 나타내어지는 아릴기로서는, 상기한 아릴기의 부분에서 예시한 것, 예를 들어 페닐, p-클로로페닐, m-클로로페닐, o-클로로페닐, o,m-디클로로페닐, p-플루오로페닐, m-플루오로페닐, o-플루오로페닐, p-브로모페닐, m-브로모페닐, o-브로모페닐, m-요오드페닐, p-요오드페닐, o-요오드페닐, p-트리플루오로메틸페닐, p-니트로페닐, m-니트로페닐, p-시아노페닐, o-시아노페닐, p-메톡시페닐, o,p-디메톡시페닐 등을 들 수 있다.
일반식(1)로 나타내어지는 화합물중에서 바람직한 화합물로서는 상기한 일반식(2), (3) 및 (4)로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
트로폰 골격을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 염산, 황산 등의 광산과의 염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기설폰산과의 염, 초산, 프로피온산, 호박산, 유산, 타타르산, 사과산 등의 유기카르본산과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제는 트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 한, 해당 화합물 단독으로 다른 약제나 의약용 첨가제와 함께 조성물로서 사용하여도 좋다. 예를 들어 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제와 조합하여 분제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등으로 제제화할 수 있다. 제제중의 트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 양은 0.01∼100 중량%, 바람직하게는 0.1∼90 중량%이고, 잔부가 의약용 첨가제의 범위인 것이 바람직하다. 투여경로는 경구, 직장, 비강, 국소(박칼 및 설하를 포함한다), 질, 방광, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함한다) 및 경피(연고, 크림, 첩부제 등)을 포함하는 어느 하나의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 환자의 증상, 연령 및 치료하는 증상의 상태에 따라 결정된다. 투여량은 투여경로, 환자의 연령 및 치료해야할 실제 증상 등에 따라 다르지만, 예를 들어 성인에게 경구투여할 경우, 유효성분으로서 1일 0.1㎎∼2000㎎, 바람직하게는 1㎎∼100㎎으로 할 수 있고, 1일 1회∼수회로 나눠서 투여할 수 있다.
일반식(3) 또는 (4)의 화합물을 의약용 조성물로서 사용할 때에도 동일하다.
상기의 설명은 모두 명세서중의 모든 기재에 적용되지만, 이하 일반식(2), (3) 및 (4)로 표시되는 화합물에 대해서 더욱 구체적으로 설명한다.
우선, 일반식(2)로 나타내어지는 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(2)로 나타내어지는 화합물중에서, 바람직한 것은 R1이 수소원자 또는 메틸, 에틸, 이소프로필 등의 탄소수 1∼3의 저급알킬기, 보다 바람직하게는 이소프로필을 나타내며, R2가 수소원자를 나타내며, R3이 메톡시, 에톡시 등의 탄소수 1∼10의 저급알콕시기, 벤질옥시기 또는 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노 등의 수산기를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬아미노기를 나타내며, R4가 수소원자 또는 메틸, 에틸 등의 탄소수 1∼3의 저급알킬기를 나타내며, R5가 수소원자 또는 메틸, 에틸 등의 탄소수 1∼3의 저급알킬기를 나타내며, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 o위 또는 p위 또는 o위와 p위의 양쪽에 메톡시, 에톡시 등의 할로겐, 트리플루오로메틸 등의 할로게노저급알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 가질 수 있는 페닐기를 가리키는 화합물이다.
일반식(2)로 나타내어지는 트로폰 골격을 갖는 화합물로서는, 예를 들어
(1) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(2) 7-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(3) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-2-메톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(4) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(5) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(6) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-피페리디노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(7) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-모르폴리노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(8) 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-2-(4-히드록시피페리디노)-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(9) 2-[2-(디메틸아미노)에틸아미노]-7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(10) 2-벤질옥시-7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(11) 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(12) 7-[4-비스(4-클로로페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(13) 7-[4-비스(3-클로로페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(14) 7-[4-비스(4-메톡시페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(15) 7-[4-비스(2-메톡시페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(16) 7-[4-비스(2-니트로페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
(17) 7-[4-비스(2-메틸페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온 등을 들 수 있다.
이들의 화합물은 특표평 6-509318에 개시된 방법 또는 그에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
다음으로 일반식(3)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(3)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물에 있어서, R10으로 나타내어지는 탄소수 1∼5의 알킬기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소아밀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소프로필기를 들 수 있다. R11로 나타내어지는 탄소수 1∼5의 알킬기로서는, 전기 R10과 동일한 알킬기를 들 수 있다. 수산기 또는 알콕시기(바람직하게는 탄소수 1∼5의 알콕시기)를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬기로서는, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸기 등을 들 수 있다. 벤질기의 벤젠환의 치환기로서는, 예를 들어 상기의 탄소수 1∼5의 알킬기, 트리플루오로메틸 등의 탄소수 1∼5의 할로게노알킬기, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 저급알콕시기를 들 수 있고, 이들의 치환기를 1∼4개 포함할 수 있다. 이러한 할로겐으로서는, 클로로, 플루오로, 부로모, 및 요오드를 들 수 있고, 저급알콕시기로서는 탄소수 1∼5의 알콕시기를 들 수 있다. 탄소수 1∼5의 아실기로서는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일 등을 들 수 있다. R11로서 바람직하게는 탄소수 1∼5의 알킬기, 무치환 또는 상기의 치환기를 갖는 펜실기를 들 수 있다. R12로 나타내어지는 탄소수 1∼3의 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 들 수 있고, R12로서 바람직하게는 수소원자, 메틸기를 들 수 있다. Z'로 나타내어지는 페닐, 벤질 또는 벤조일의 벤젠환기의 치환기로서는, 전기 R11로 나타내어지는 벤질기의 벤젠환의 치환기와 동일한 치환기를 들 수 있고, 2-피리딜 또는 2-피리미딜기의 치환기도 동일하다. Z'로서 바람직하게는 무치환 또는 상기의 치환기를 갖는 페닐기를 들 수 있다. m으로서 바람직하게는 정수 1, X로서 바람직하게는 질소원자를 들 수 있다.
일반식(3)으로 나타내어지는 화합물의 구체예를 이하에 든다.
1) 7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
2) 7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
3) 7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
4) 7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
5) 7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-2-부톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
6) 2-벤질옥시-7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
7) 7-(4-벤조일피페리디노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
8) 7-(4-벤조일피페리디노-1-메틸)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
9) 7-(4-벤조일피페리디노-1-메틸)-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
10) 7-(4-벤조일피페리디노-1-메틸)-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
11) 7-(4-벤조일피페리디노-1-메틸)-2-부톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
12) 7-(4-벤조일피페리디노-1-메틸)-2-벤질옥시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
13) 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
14) 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
15) 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
16) 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
17) 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-부톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
18) 2-벤질옥시-7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
19) 2-히드록시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
20) 4-이소프로필-2-메톡시-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
21) 2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
22) 4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
23) 2-부톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
24) 2-벤질옥시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
25) 7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
26) 7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
27) 7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
28) 7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
29) 2-부톡시-7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
30) 2-벤질옥시-7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
31) 7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
32) 7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
33) 7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
34) 7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
35) 2-부톡시-7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
36) 2-벤질옥시-7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
37) 7-[4-(3-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
38) 7-[4-(3-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
39) 2-에톡시-7-[4-(3-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
40) 7-[4-(3-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
41) 2-부톡시-7-[4-(3-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
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63) 2-에톡시-이소프로필-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
64) 4-이소프로필-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
65) 2-부톡시-4-이소프로필-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
66) 2-벤질옥시-4-이소프로필-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
67) 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
68) 4-이소프로필-2-메톡시-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
69) 2-에톡시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
70) 4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
71) 2-부톡시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
72) 2-벤질옥시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
73) 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
74) 4-이소프로필-2-메톡시-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
75) 2-에톡시-4-이소프로필-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
76) 4-이소프로필-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
77) 2-부톡시-4-이소프로필-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
78) 2-벤질옥시-4-이소프로필-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
79) 7-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
80) 7-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
81) 7-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
82) 7-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
83) 2-부톡시-7-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
84) 2-벤질옥시-7-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
85) 2-히드록시-4-이소프로필-7-(3-메틸4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
86) 4-이소프로필-2-메톡시-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
87) 2-에톡시-4-이소프로필-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
88) 4-이소프로필-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-프로폭시-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
89) 2-부톡시-4-이소프로필-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
90) 2-벤질옥시-4-이소프로필-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
91) 2-벤질옥시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
92) 2-에톡시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
93) 7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
이들의 화합물의 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로서는 상기한 산과의 염 등을 들 수 있다.
일반식(3)으로 나타내어지는 본 발명의 트로폰 유도체의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 빈뇨·요금실 치료제 등의 의약으로서 사용하는 경우, 통상 해당 화합물고, 의약상 허용되는 의약용 첨가제(부형제, 담체, 희석제 등)로 이루어지는 의약 조성물로서 사용된다. 조성 비율은, 통상 본 발명의 트로폰 유도체 또는 그 염의 함유량이 0.01∼99.5중량%, 바람직하게는 0.1∼90중량%이고, 잔부가 의약용 첨가제이다. 투여 경로, 투여량 등은 일반적인 설명 부분에서 기재한대로 이다.
일반식(3)으로 나타내어지는 트로폰 유도체는 신규 화합물로서, 하기와 같이 하여 제조할 수 있다. 일반식(3)의 화합물의 제조루트를 하기에 나타낸다
일반식(3)의 화합물의 제조루트.
(상기 식에서, R10, R11, R12, Z', X 및 m은 전기와 동일하다)
[반응 1]
일반식(5)의 트로폰 화합물과 일반식(6)의 복소환 화합물의 만니히(mannich)반응을 행함으로써 일반식(7)의 치환 트로폰 유도체를 제조할 수 있다.
일반식(5)의 트로폰 화합물로서는 히노키티올(2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온) 등을 들 수 있다. 또한, 일반식(6)의 복소환 화합물로서는 1-페닐피페라진, 1-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라진, 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진, 1-(4-클로로페닐)피페라진, 1-(4-브롬페닐)피페라진, 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 1-(3-플루오로페닐)피페라진, 1-(2-메틸페닐)피페라진, 1-(3-메틸페닐)피페라진, 1-(4-메틸페닐)피페라진, 1-(2,5-디메틸페닐)피페라진, 1-(4-클로로메틸페닐)피페라진, 1-(2-에틸페닐)피페라진, 1-(4-프로필페닐)피페라진, 1-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메틸티오페닐)피페라진, 1-(4-니트로페닐)피페라진, 1-(4-시아노페닐)피페라진, 1-(2-피리딜)피페라진, 1-벤질피페라진, 1-벤질-2-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 1-벤조일피페라진, 1-(2-피리미딜)피페라진 등을 들 수 있다.
일반식(6)의 복소환 화합물의 사용량은 일반식(5)의 트로폰 화합물에 대해서 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼2당량, 보다 바람직하게는 1∼1.2당량이고, 포르말린수용액은 0.5∼30당량, 바람직하게는 0.8∼2당량 이용한다. 반응용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 알코올류(메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르류(초산메틸, 초산에틸 등), 에테르류(에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족탄화수소류(펜탄, 헥산 등), 물, 초산 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 알코올류를 사용한다. 산으로서는 염산, 황산 등의 광산, p-톨루엔설폰산, 초산 등의 유기산을 들 수 있지만, 바람직하게는 초산을 사용한다. 산의 사용량은 0.01당량∼용매량, 바람직하게는 1∼2당량으로 한다. 반응온도는 -10도∼용매의 비점 부근, 바람직하게는 실온∼용매의 비점 부근, 반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 2∼8시간이다. 반응후의 처리는 반응액을 냉각하여 결정을 석출시켜 여과 취득 또는 농축하여 재결정 또는 컬럼크로마토그라피 등의 일반적 정제법에 의해 일반식(7)의 목적물을 제조할 수 있다.
[반응 2-A]
일반식(7)의 치환 트로폰 유도체의 수산기의 알킬화는 유기용매중에서 염기촉매와 알킬화제를 가함으로써 행하여진다. 염기촉매로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등을 사용하고, 사용량은 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼2당량, 알킬화제는 할로겐화알킬(요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화부틸, 브롬화벤질 등), 디메틸초산, 디에틸황산 등이 사용되고, 사용량은 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼3당량이다. 반응용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 에스테르류(초산메틸, 초산에틸 등), 에테르류(에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족탄화수소류(펜탄, 헥산 등), 할로겐계용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 등을 들 수 있다.
반응온도는 -10도∼용매의 비점 부근, 반응시간은 0.5∼48시간이 바람직하다. 반응후의 처리는 재결정 또는 컬럼크로마토그라피 등의 일반적 정제법에 의해 목적물을 제조할 수 있다.
[반응 2-B]
일반식(7)의 치환 트로폰 유도체의 수산기의 아실화는 유기용매중에서 염기촉매와 아실화제를 가함으로써 행하여진다.
염기촉매로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등을 사용하고, 사용량은 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼2당량이다. 아실화제는 산무수물(무수초산, 무수트리플루오로초산 등), 산할로겐화물(염화아세틸, 낙산클로라이드, 벤조일클로라이드 등) 등을 사용하고, 사용량은 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼2당량이다. 반응은 무용매중 또는 유용매중에서 행한다. 반응용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 에테르류(에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족탄화수소류(펜탄, 헥산 등), 할로겐계용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 등을 들 수 있다. 반응온도는 -10도∼용매의 비점 부근, 반응시간은 0.5∼48시간이 바람직하다. 반응후의 처리는 재결정 또는 컬럼크로마토그라피 등의 일반적 정제법에 의해 목적물을 제조할 수 있다.
다음으로 일반식(4)에서 나타내어지는 화합물에 대해서 설명한다.
일반식(4)에 나타내어지는 본 발명의 화합물에 있어서, R10으로 나타내어지는 탄소수 1∼5의 알킬기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소아밀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소프로필기를 들 수 있다. R7, R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 탄소수 1∼10의 저급알킬기, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-[N,N-디메틸아미노]에틸, 3-[N,N-디메틸아미노]프로필 등의 치환기를 갖는 탄소수 1∼5의 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 벤질, 펜에틸 등의 아르알킬기(아르알킬기의 탄소수는 바람직하게는 7∼20이다)를 들 수 있다. 아르알킬기의 방향환상의 치환기로서는, 상기 R10과 동일한 탄소수 1∼5의 알킬기, 염소원자, 불소원자, 취소원자 등의 할로겐, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1∼5의 저급알콕시기를 들 수 있고, 이들의 치환기를 1∼4개 포함할 수 있다. 또한, R7및 R8이 함께 헤테로환을 형성하는 경우, -NR7R8로서는 피롤리지노, 피페라지노, 피페리디노, 모노폴리노기 등의 5∼10원환 바람직하게는 5∼7원환의 헤테로환식기를 들 수 있고, 이들은 R10과 동일한 탄소수 1∼5의 알킬기, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1∼5의 저급알콕시기 등을 치환기로서 1∼4개 포함할 수 있다. R7및 R8의 조합으로서 바람직하게는 2-히드록시메틸, 3-히드록시프로필 등의 수산기를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬기와, 수소원자 또는 메틸기와의 조합을 들 수 있다. R12로서는 수소원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 탄소수 1∼3의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 수소원자, 메틸기를 들 수 있다. R9로서는 수소원자 또는 상기한 R10과 동일한 탄??수 1∼5의 알킬기, 염소원자, 불소원자, 취소원자 등의 할로겐, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1∼5의 저급알콕시기 등의 치환기를 1∼4개 가질 수 있는 방향족기(방향족의 바람직한 탄소수는 6∼10으로, 예를 들어 페닐, 나프틸기 등을 들 수 있다)를 들 수 있다. Z'로 나타내어지는 페닐, 벤질 또는 벤조일의 벤젠환의 치환기로서는 상기한 R7또는 R8로 나타내어지는 아르알킬기의 벤젠환의 치환기와 동일한 치환기를 들 수 있고, 2-피리딜 또는 2-피리미딜기의 치환기도 동일하다. Z'로서 바람직하게는 무치환 또는 상기한 치환기를 갖는 페닐기를 들 수 있다. m으로서 바람직하게는 정수 1, X로서 바람직하게는 질소원자를 들 수 있다.
일반식(4)로 나타내어지는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어 이하와 같은 화합물을 들 수 있다.
1) 4-이소프로필-2-메틸아미노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
2) 2-에틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
3) 4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-프로필아미노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
4) 4-이소프로필-2-이소프로필아미노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
5) 2-부틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
6) 2-벤질아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
7) 2-디메틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
8) 2-디에틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
9) 2-디이소프로필아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
10) 4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-피페리디노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
11) 4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-피롤리디노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
12) 4-이소프로필-2-(4-메틸피페리디노)-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
13) 4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-피페라지노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
14) 4-이소프로필-2-(4-메틸피페라지노)-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
15) 4-이소프로필-2-모르폴리노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
16) 7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
17) 2-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
18) 2-[(2-히드록시프로필)아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
19) 2-[(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
20) 4-이소프로필-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
21) 7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
일반식(4)로 나타내어지는 본 발명의 트로폰 유도체의 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로서는 염산, 황산 등의 광산과의 염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기설폰산과의 염, 초산, 프로피온산, 호박산, 유산, 타타르산, 사과산 등의 유기카르본산과의 염 등을 들 수 있다.
일반식(4)로 나타내어지는 본 발명의 트로폰 유도체의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 빈뇨·요실금 치료제 등의 의약으로서 사용하는 경우, 통상 해당 화합물과 의약상 허용되는 의약용 첨가제(부형제, 담체, 희석제 등)로부터 이루어지는 의약조성물로서 사용된다. 조성비율은, 통상 본 발명의 트로폰 유도체 또는 그 염의 함유량이 0.01∼99.5중량%, 바람직하게는 0.1∼90중량%이고, 잔부가 의약용 첨가제이다. 투여경로는 경구, 직장, 비강, 국소(박칼 및 설하를 포함한다), 질, 방광, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함한다) 및 경피(연고, 크림, 첩부제 등)를 포함하는 어느 하나의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 환자의 증상, 연령 및 치료하는 증상의 상태에 따라 결정된다. 투여량은 투여경로, 환자의 연령 및 치료해야 할 실제 증상 등에 따라 다르지만, 예를 들어 성인에게 경구투여하는 경우, 유효성분으로서 1일 0.1㎎∼2000㎎, 바람직하게는 1㎎∼1OO㎎으로 할 수 있고, 1일 1회∼수회로 나눠서 투여할 수 있다.
일반식(4)의 트로폰 유도체는 신규화합물로서 하기와 같이 하여 제조된다. 일반식(4)의 화합물의 제조 루트를 하기에 나타낸다.
일반식(4)의 화합물의 제조 루트.
(상기 식중에서, R7, R8, R10, R12, Z', X 및 m은 전기와 동일하다. R13은 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타낸다)
[반응 1]
일반식(5)의 트로폰 화합물과 일반식(6)의 복소환 화합물의 만니히반응을 행함으로써 일반식(7)의 치환 트로폰 유도체를 제조할 수 있다.
일반식(6)의 복소환 화합물의 사용량은, 일반식(5)의 트로폰 화합물에 대해 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼2당량, 보다 바람직하게는 1∼1.2당량이고, 포르말린수용액은 0.5∼30당량, 바람직하게는 0.8∼2당량 이용한다. 반응용매로서는, 특별히 한정되지 않지만, 알코올류(메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르류(초산메틸, 초산에틸 등), 에테르류(에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족탄화수소류(펜탄, 헥산 등), 물, 초산 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 알코올류를 사용한다. 산으로서는 염산, 황산 등의 광산, p-톨루엔설폰산, 초산 등의 유기산을 들 수 있으나, 바람직하게는 초산을 사용한다. 산의 사용량은 0.01당량∼용매량, 바람직하게는 1∼2당량으로 한다. 반응온도는 -10℃∼용매의 비점 부근, 바람직하게는 실온∼용매의 비점 부근이고, 반응시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 2∼8시간이다. 반응후의 처리는 반응액을 냉각하여 결정을 석출시켜 여과 취득 또는 농축하고 재결정 또는 컬럼크로마토그라피 등의 일반적 정제법에 의해 일반식(7)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응 2]
일반식(7)의 치환 트로폰 유도체의 수산기의 알킬화는 유기용매중에서 염기촉매와 알킬화제를 가함으로써 행하여진다. 염기촉매로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등을 사용하고, 사용량은 일반식(7)의 치환 트로폰 유도체에 대해 0.5∼10당량, 바람직하게는 0.8∼2당량이고, 알킬화제는 할로겐화알킬(요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화부틸 등), 디메틸황산, 디에틸황산 등이 사용되고, 그 사용량은 0.5∼10당량으로 바람직하게는 0.8∼3당량이다. 반응용매로서는, 특별히 한정되지 않지만, 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 에스테르류(초산메틸, 초산에틸 등), 에테르류(에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족탄화수소류(펜탄, 헥산 등), 할로겐계용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 등을 들 수 있다. 반응온도는 -10℃∼용매의 비점 부근, 바람직하게는 실온∼용매의 비점 부근이고, 반응시간은 0.5∼48시간이 바람직하다. 반응후의 처리는 재결정 또는 컬럼크로마토그라피 등의 일반적 정제법에 의해 일반식(8)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응 3]
일반식(4)의 화합물은 화합물(8)을 아민(9)로 변환함으로써 제조할 수 있다. 아민(9)로서는 예를 들어 모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페라진, N-페닐피페라진, N-p-크로르페닐피페라진, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 2-히드록시에틸아민, 2-히드록시프로필아민, 3-히드록시프로필아민, 벤질아민, p-메틸벤질아민 등을 들 수 있다. 아민(9)의 사용량은 트로폰 화합물에 대해 0.5∼30당량, 바람직하게는 0.8∼30당량이고, 반응용매로서는, 특별히 한정되지 않지만, 알코올류(메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르류(초산메틸, 초산에틸 등), 에테르류(에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족탄화수소류(펜탄, 헥산 등), 물 등을 들 수 있다. 또한 아민류를 지나치게 사용함으로써 무용매로도 제조할 수 있다. 반응온도는 -10℃∼용매의 비점 부근, 바람직하게는 실온∼용매의 비점 부근이고, 반응시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼8시간이다. 반응후의 처리는 반응액을 냉각하여 결정을 석출시켜 여과 취득 또는 농축하고 재결정 또는 컬럼크로마토그라피 등의 일반적 정제법에 의해 일반식(4)의 화합물을 제조할 수 있다.
트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제와 조합하여 산제제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등으로 제제화할 수 있다. 제제중의 트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 양은 O.01∼100중량%의 범위인 것이 바람직하다. 투여경로는 경구, 직장, 비강, 국소(박칼 및 설하를 포함한다), 질, 방광, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함한다) 및 경피(연고, 크림, 첩부제 등)를 포함하는 어느 하나의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 환자의 증상, 연령 및 치료하는 증상의 상태에 따라 결정된다. 투여량은 투여경로, 환자의 연령 및 치료해야 할 실제 증상 등에 따라 다르지만, 예를 들어 성인에게 경구투여하는 경우, 유효성분으로서 1일 0.1㎎∼2000㎎, 바람직하게는 1㎎∼1OO㎎으로 할 수 있고, 1일 1회∼수회로 나눠서 투여할 수 있다.
다음으로 본 발명을 시험예 및 실시예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예
트로폰 골격을 갖는 화합물의 배뇨 반사 억제작용은 Kaseda 등의 방법[임상생리 5,540∼547(1975)]에 준한 율동성 방광수축에 대한 작용에 의해 확인하였다.
평가방법
래트 율동성 방광수축에 대한 작용
Wistar계 수컷 래트를 우레탄(1g/㎏)의 복강내 투여에 의해 마취하였다. 동물 복부의 중앙을 절개하여 방광을 노출시킨 후, 방광 상부를 작게 절개하여 폴리에틸렌튜브의 카테테르를 삽입하여 결찰하고, 타단은 방광 내압 측정용으로 압변환기에 접속하였다. 요도를 결찰하고 잠시 표본을 방치시킨 후, 한쪽의 수뇨관의 방광측에 삽입한 카테테르를 통해 방광내에 가온한 생리식염액을 방광의 율동성 수축이 얻어질 때까지 주입하고, 이 때의 방광내압의 변화를 압변환기를 통해서 기록기상에 기록하였다. 약물은 경정맥으로 총 5㎎/㎏ 투여하였다. 약물의 효과는 투여한 후의 율동성 방광수축의 연장계수로 나타내었다.
연장계수 = 투여후 수축간격의 최대치/투여전 10분간 수축간격의 평균치
시험예 1
상기 평가방법에 의해 본 발명에 있어서의 일반식(2)로 나타내어지는 하기 피검약에 대해서 평가하였다. 대조약으로서 현재 빈뇨·요실금 치료제로서 사용되고 있는 염산플라복사이트(FRA), 염산프로피베린(PRO)을 이용하였다. 평가결과를 표 1에 나타낸다.
피검약 1; 7-[4-(디페닐메틸)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온·염산염
피검약 2; 7-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온·염산염
표 1. 래트 율동성 방광수축에 대한 작용(5㎎/㎏ i.v.)
약제 연장계수(±S.E.)
대조약 FRA 4.73±0.88 (n= 6)
대조약 PRO 6.86±1.53 (n= 6)
피검약 1 14.46±4.65 (n= 3)
피검약 2 6.88 (n= 2)
시험예 2
상기 평가방법에 의해 본 발명에 있어서의 일반식(3)으로 나타내어지는 화합물로서 하기 실시예 1, 19, 20, 21, 23에서 얻은 화합물에 대해서 평가하였다. 대조약으로서 현재 빈뇨·요실금 치료제로서 사용되고 있는 염산플라복사이트(FRA),염산프로피베린(PRO)을 이용하였다. 평가결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 1의 화합물
2-히드록시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
실시예 19의 화합물
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
실시예 20의 화합물
7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
실시예 21의 화합물
2-에톡시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
실시예 23의 화합물
2-벤질옥시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
표 2. 래트 율동성 방광수축에 대한 작용(5㎎/㎏ i.v.)
약제 연장계수(±S.E.)
실시예 1의 화합물 12.72±5.97 (n= 3)
실시예 19의 화합물 22.25±1.98 (n= 3)
실시예 20의 화합물 9.23±3.87 (n= 3)
실시예 21의 화합물 11.70±2.77 (n= 3)
실시예 23의 화합물 14.24±4.23 (n= 3)
대조약 (PRO) 6.86±1.53 (n= 6)
대조약 (FRA) 4.73±0.88 (n= 6)
실험예 3
상기 평가방법에 의해 본 발명에 있어서의 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물로서 실시예 26, 27, 36에서 얻은 하기 화합물에 대해서 평가하였다. 대조약으로서 현재 빈뇨·요실금 치료제로서 사용되고 있는 염산플라복사이트(FRA), 염산프로피베린(PRO)을 이용하였다. 평가결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 26의 화합물
4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-피페리디노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
실시예 27의 화합물
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
실시예 36의 화합물
7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
표 3. 래트 율동성 방광수축에 대한 작용(5㎎/㎏ i.v.)
약제 연장계수(±S.E.)
실시예 26의 화합물 6.78±0.62 (n= 3)
실시예 27의 화합물 10.17±4.24 (n= 3)
실시예 36의 화합물 17.05±7.18 (n= 3)
대조약 (PRO) 6.86±1.53 (n= 6)
대조약 (FRA) 4.73±0.88 (n= 6)
실시예 1
2-히드록시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
히노키티올(8.2g, 50mmol), 1-페닐피페라진(7.8㎖, 50mmol), 초산(2.9㎖, 50mmol)을 메탄올 5㎖에 용해시킨 후, 37% 포르말린수용액(4.1㎖, 50mmol)을 첨가하여 60℃에서 2.5시간 가열하였다. 빙냉한 후, 석출한 결정을 여과함으로써 2-히드록시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(12.2g, 36mmol, 72%)을 얻었다.
실시예 2
7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진이염산염(493㎎, 1.83mmol), 초산(105㎕, 1.83mmol), 탄산칼륨(506㎎, 3.66mmol)을 메탄올 5㎖에 가한 후, 37% 포르말린수용액(188㎕, 2.32mmol)을 첨가하여 60℃에서 2.5시간 가열하였다. 용매를 감압하에서 농축하여 잔사에 염화메틸렌을 가하여 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 농축하여 잔사를 실리카겔크로마토그라피(용리액; 염화메틸렌:메탄올:초산=100:5:1)에 의해 정제하고 7-[4-(2-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(251㎎, 0.67mmol, 37%)을 얻었다.
실시예 3
7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(3-클로로페닐)피페라진이염산염(493㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 7-[4-(3-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(158㎎, 0.42mmol, 23%)을 얻었다.
실시예 4
7-[4-(4-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진이염산염(493㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 7-[4-(4-클로로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(50㎎, 0.13 mmol, 7%)을 얻었다.
실시예 5
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(200㎎, 1.22mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(235㎎, 1.22mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(95㎎, 0.26mmol, 21%)을 얻었다.
실시예 6
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(4-메톡시페닐페닐)피페라진일염산염(418㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(219㎎, 0.59mmol, 32%)을 얻었다.
실시예 7
7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진(329㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(180㎎, 0.50mmol, 28%)을 얻었다.
실시예 8
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(3-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(3-메틸페닐)피페라진이염산염(456㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(3-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(60㎎, 0.17mmol, 9%)을 얻었다.
실시예 9
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(4-메틸페닐)피페라진이염산염(456㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(97㎎, 0.27mmol, 15%)을 얻었다.
실시예 10
7-[4-(2-에틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(2-에틸페닐)피페라진염산염(415㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 같은 조작을 행함으로써, 7-[4-(2-에틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(76㎎, 0.21mmol, 11%)을 얻었다.
실시예 11
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(3-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(3-메틸티오페닐)피페라진염산염(448㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(3-메틸티오페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(109㎎, 0.28mmol, 15%)을 얻었다.
실시예 12
7-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(2,5-디메틸페닐)피페라진(348㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 7-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(348㎎, 0.95mmol, 52%)을 얻었다.
실시예 13
7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(0.65g, 3.9mmol), 1-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라진(0.84g, 4.0mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(1.5g, 3.3mmol, 84%)을 얻었다.
실시예 14
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(1.0g, 6mmol), 1-(4-니트로페닐)피페라진(1.2g, 6mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(1.1g, 3mmol, 50%)을 얻었다.
실시예 15
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(2-피리딜)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 1-(2-피리딜)피페라진(299㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(2-피리딜)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(285㎎, 0.84mmol, 46%)을 얻었다.
실시예 16
2-히드록시-4-이소프로필-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온
히노키티올(300㎎, 1.83mmol), 2-메틸-1-페닐피페라진(323㎎, 1.83mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 2-히드록시-4-이소프로필-7-(3-메틸-4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(280㎎, 0.79mmol, 43%)을 얻었다.
실시예 17
7- (4-벤질피페리디노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
히노키티올(500㎎, 3.0mmol), 4-벤질피페리딘(640㎎, 3.6mmol), 초산(0.21㎖, 3.6mmol)을 메탄올 3㎖에 용해시킨 후, 37% 포르말린수용액(0.27㎖, 3.6mmol)을 첨가하여 60℃에서 2.5시간 가열하였다. 물로 희석한 후, 초산에틸, 1N HCl, 염화메틸렌으로 순차 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 농축하여 석출한 결정을 에테르에 현탁시킨 후, 여과함으로써, 7-(4-벤질피페리디노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(815㎎, 2.3mmol, 76%)을 얻었다.
실시예 18
7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온염산염의 제조
히노키티올(500㎎, 3mmol), 1-벤질피페라진(0.7㎖, 4mmol), 초산(0.24㎖, 4mmol)을 메탄올 5㎖에 용해한 후, 37% 포르말린수용액(0.5㎖, 6mmol)을 첨가하여 60℃에서 2.5시간 가열하였다. 물로 희석한 후, 초산에틸, 1N HCl, 염화메틸렌:이소프로판올(3:1) 혼합액으로 순차 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 농축하여 석출한 결정을 초산에틸에 현탁한 후, 여과함으로써, 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온염산염(380㎎, 0.9mmol, 35%)을 얻었다.
실시예 19
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-히드록시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(11.0g, 32.5mmol), 탄산칼륨(6.2g, 45mmol)을 아세톤 150㎖에 현탁하고, 이것에 황산디에틸(5.1㎖, 39mmol)을 첨가한 후, 6시간 환류하였다. 탄산칼륨을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에서 농축하여 잔사를 초산에틸을 가하여 포화NaCl수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔크로마토그라피(용리액: 초산에틸)에 의해서 정제하여 2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(6.3g, 17.1mmol, 53%)을 얻었다.
실시예 20
7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(1.40g, 3.6mmol), 황산디에틸(0.94㎖, 7.2mmol)로부터 실시예 19와 동일한 조작을 행함으로써, 7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(0.61g, 1.5mmol, 41%)을 얻었다.
실시예 21
2-에톡시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)-피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(1.0g, 2.7mmol), 황산디에틸(0.46㎖, 3.5mmol)로부터 실시예 19와 동일한 조작을 행함으로써, 2-에톡시-4-이소프로필-7-[4-(4-니트로페닐)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(0.41g, 0.8mmol, 31%)을 얻었다.
실시예 22
2-부톡시-4-이소프로필-7-[4-페닐피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-히드록시-4-이소프로필-7-[4-페닐피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(430㎎, 1.3mmol), n-요오드화부틸(0.17㎖, 1.5mmol)로부터 실시예 19와 동일한 조작을 행함으로써, 2-부톡시-4-이소프로필-7-[4-페닐피페라지노-1-메틸]-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(207㎎, 0.5mmol, 41%)을 얻었다.
실시예 23
2-벤질옥시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-히드록시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(400㎎, 1.2mmol), 브롬화벤질(0.18㎖, 1.5mmol)로부터 실시예 19와 동일한 조작을 행함으로써, 2-벤질옥시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(110㎎, 0.3mmol, 22%)을 얻었다.
(염산염의 데이터)
실시예 24
7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온염산염(300㎎, 0.7mmol), 탄산칼륨(691㎎, 5mmol)을 아세톤:물(15:1) 8㎖에 현탁하고, 이것에 황산디에틸(0.26㎖, 2mmol)을 첨가한 후, 4시간 환류하였다. 탄산칼륨을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에서 농축하고 잔사에 초산에틸을 가하여 포화NaCl수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 농축하고 잔사를 실리카겔크로마토그라피(용리액:초산에틸)에 의해서 정제하여 7-(4-벤질피페라지노-1-메틸)-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(122㎎, 0.3mmol, 45%)을 얻었다.
실시예 25
4-이소프로필-2-모르폴리노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(500㎎, 1.4mmol), 모르폴린(0.18㎖, 2.1mmol)을 톨루엔 6㎖에 용해시켜 100℃에서 2시간 가열하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카겔크로마토그라피[용리액: 염화메틸렌:메탄올(50:1)]에 의해서 정제하여 4-이소프로필-2-모르폴리노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(150㎎, 0.37mmol, 27%)을 얻었다.
실시예 26
4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-피페리디노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(500㎎, 1.4mmol), 피페리딘(0.2㎖, 2.0mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2-피페리디노-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(548㎎, 1.4mmol, 99%)을 얻었다.
실시예 27
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(168㎎, 0.46mmol), 에탄올아민(1.0㎖, 1.7mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 2-[2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(124㎎, 0.33mmol, 71%)을 얻었다.
실시예 28
4-이소프로필-2-메틸아미노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(500㎎, 1.4mmol), 메틸아민[1.0㎖(40% 메탄올용액) 10mmol)을 톨루엔 6㎖에 용해하여 100℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 생성한 조결정을 에테르에 현탁한 후, 여과함으로써, 4-이소프로필-2-메틸아미노-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(183㎎, 0.52mmol, 38%)을 얻었다.
실시예 29
4-이소프로필-2-(4-메틸피페라지노)-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(400㎎, 1.1mmol), N-메틸피페라진(0.15㎖, 1.4mmol)으로부터 실시예 28과 동일한 조작에 의해, 4-이소프로필-2-(4-메틸피페라지노)-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(348㎎, 0.83mmol, 76%)을 얻었다.
실시예 30
2-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(254㎎, 0.69mmol), N-메틸에탄올아민(225㎎, 3.0mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 2-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(116㎎, 0.29mmol,42%)을 얻었다.
실시예 31
2-[(2-히드록시프로필)아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(248㎎, 0.68mmol), 2-히드록시프로필아민(239㎎, 3.2mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 2-[(2-히드록시프로필)아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(202㎎, 0.51mmol, 75%)을 얻었다.
실시예 32
2-[(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(246㎎, 0.68mmol), 2-(2-히드록시에톡시)에틸아민(239㎎, 2.3mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 2-[(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(246㎎, 0.58mmol, 86%)을 얻었다.
실시예 33
2-부틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(266㎎, 0.73mmol), n-부틸아민(2㎖, 20mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 2-부틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(236㎎, 0.60mmol, 82%)을 얻었다.
실시예 34
2-벤질아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(259㎎, 0.71mmol), 벤질아민(200㎎, 1.9mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 2-벤질아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(153㎎, 0.36mmol, 51%)을 얻었다.
실시예 35
2-디메틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(393㎎, 1.1mmol)을 톨루엔 3㎖에 용해시켜 -30℃로 냉각한 후, 디메틸아민가스를 도입하였다. 실온으로 5시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔크로마토그라피[용리액; 헥산:초산에틸(1:1)]에 의해서 정제하여 2-디메틸아미노-4-이소프로필-7-(4-페닐피페라지노-1-메틸)-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(165㎎, 0.45mmol, 42%)을 얻었다.
실시예 36
7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(433㎎, 1.0mmol), 에탄올아민(96㎎, 1.6mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해, 7-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(20㎎, 0.47mmol, 45%)를 얻었다.
실시예37
2-에톡시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(6.0g, 16.8mmol), 황산디에틸(2.6㎖, 20.0mmol)로부터 실시예 19와 동일한 조작에 의해, 2-에톡시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(3.7g, 9.6mmol, 57%)을 얻었다.
실시예 38
2-벤질옥시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-히드록시-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(1.5g, 4.2mmol)을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켜 빙냉한 후, 수소화나트륨(0.25g, 6.3mmol)을 소량씩 가하여 30분간 교반하였다. 브롬화벤질(2.6㎖, 20.0mmol)을 빙냉하에서 적하하여 그대로 2시간 교반하였다. 반응액을 빙수중에 붓고 초산에틸로 추출한 후, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 잔사를 실리카겔크로마토그라피[용리액: 헥산-초산에틸(1:1)]에 의해서 정제하여 2-벤질옥시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(0.35g, 0.77mmol, 18%)을 얻었다.
(염산염의 데이터)
실시예 39
7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[2-(히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온의 제조
2-에톡시-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(2.0g, 5.2mmol), 에탄올아민(1㎖, 16.4mmol)으로부터 실시예 25와 동일한 조작에 의해 7-[4-(4-플루오로페닐)피페라지노-1-메틸]-2-[2-(히드록시에틸)아미노]-4-이소프로필-2,4,6-시클로헵타트리엔-1-온(1.6g, 4.0mmol, 77%)을 얻었다.
본 발명에 있어서의 트로폰 골격을 갖는 화합물은, (1) 배뇨 반사 억제작용에 의해 방광 용량을 증가시켜, 배뇨간격을 연장시키는 (2) 항콜린제의 부작용인 구갈, 폐뇨를 발현하지 않는 (3) 아트로핀 저항성 수축의 증가가 확인되는 환자에 대해서도 유효한 등의 우수한 효과를 갖아, 기존의 빈뇨·요실금 치료제와 동등 이상의 유효성을 나타내므로 신규한 빈뇨·요실금 치료제로서 기대된다.

Claims (19)

  1. 트로폰 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
  2. 제 1 항에 있어서, 트로폰 골격상에 1∼3개의 치환기를 갖고, 그 치환기중의 적어도 1개는 환중에 적어도 1개의 질소원자를 갖는 6∼7원환기로 치환된 저급알킬기이고, 2 이상의 치환기를 갖는 경우에는 그 치환기는 각각 독립적으로 헤테로원자를 통하거나 통하지 않고 트로폰 골격에 결합하는 탄소수 1∼20의 탄화수소잔기인 트로폰 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 트로폰 골격을 갖는 화합물이 일반식(1)로 나타내어지는 화합물인 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제:
    상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, R3은 -OR6또는 -NR7R8을 나타내며, R6은 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아르알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼5의 아실기를 나타내며, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 헤테로원자로 치환될 수 있는 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기 또는 R7및 R8은 함께 -0- 또는 -NR9-를 1∼3개 포함할 수 있는 5∼10원환을 형성하며, R9는 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타낸다. R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬기를 나타내며, R12는 수소, 저급알킬기, X는 질소원자 또는 CH를 나타내며, Z는 -CH(Ar1)(Ar2), 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 벤조일, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이한 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, m은 1 또는 2를 나타낸다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 트로폰 골격을 갖는 화합물이 일반식(2)로 나타내어지는 화합물인 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제:
    상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, R3'은 -OR6' 또는 -NR7R8을 나타내며, R6'은 수소, 헤테로원자로 치환될 수 있는 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기를 나타내며, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 헤테로원자로 치환될 수 있는 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기, 또는 R7및 R8은 함께 -0- 또는 -NR9-를 1∼3개 포함할 수 있는 5∼10원환을 형성하며, R9는 수소, 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타낸다. R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬기를 나타내며, Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하며, 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, n은 1 또는 2를 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 이소프로필기를 나타내며, R2, R4, R5가 수소를 나타내며, R3'가 2-히드록시에틸아미노기를 나타내며, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 페닐기 또는 4-플루오로페닐기를 나타내며, n이 1인 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
  6. 일반식(3)으로 나타내어지는 신규 트로폰 유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염:
    상기 식에서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, R11은 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 수산기 또는 알콕시기를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬기, 비치환 또는 치환된 벤질기 또는 탄소수 1∼5의 아실기를 나타내며, R12는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내며, Z'는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 벤조일, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, X는 질소원자 또는 CH를 나타내며, m은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
  7. 제 6 항에 있어서, Z'에 있어서의 벤질, 페닐 또는 벤조일, 2-피리딜 또는 2-피리미딜기의 치환기가 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 할로게노알킬기, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급알콕시기로부터 선택된 치환기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, R10이 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, R11이 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 수산기 또는 알콕시기를 갖는 탄소수 1∼5의 알킬기, 비치환 또는 치환된 벤질기 또는 탄소수 1∼5의 아실기를 나타내며, R12는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내며, Z'가 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1 또는 2를 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, R10이 이소프로필기를 나타내며, R11이 수소, 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R12는 수소원자를 나타내며, Z'가 비치환된 페닐기 또는 저급알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 페닐기, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1을 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, R11이 에틸기 또는 벤질기, Z'가 비치환된 페닐기 또는 4-플루오로페닐기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 의약조성물.
  12. 제 6 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
  13. 일반식(4)로 나타내어지는 신규 트로폰 유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염:
    상기 식에서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환된 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기를 나타내며, 또는 R7및 R8은 함께, -0- 또는 -NR9-를 1∼3개 포함할 수 있는 5∼10원환을 형성하며, R12는 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내며, R9는 수소, 저급알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, Z'는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 비치환 또는 치환된 벤조일, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 또는 비치환 또는 치환된 2-피리미딜기를 나타내며, X는 질소원자 또는 CH를 나타내며, m은 정수 1 또는 2를 나타낸다.
  14. 제 13 항에 있어서, R7및 R8에 있어서의 저급알킬기의 치환기가 수산기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 및 모노 또는 디알킬아미노기(알킬기의 탄소수는 1∼5)로부터 선택된 치환기이고, R7및 R8에 있어서의 아르알킬기, R9에 있어서의 아릴기 또는 Z'에 있어서의 페닐, 벤질, 벤조일, 2-피리딜 또는 2-피리미딜기의 치환기가 탄소수 1∼5의 알킬기, 할로겐, 탄소수 1∼5의 할로게노알킬기, 니트로, 시아노, 탄소수 1∼5의 저급알콕시기로부터 선택된 치환기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, R10이 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내며, NR7R8이 수산기를 갖는 탄소수 2∼5의 알킬아미노기를 나타내며, Z'가 비치환 또는 치환된 페닐기 또는 2-피리딜 또는 2-피리미딜기를 나타내며, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1 또는 2를 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  16. 제 15 항에 있어서, R10이 이소프로필기를 나타내며, NR7R8이 2-히드록시에틸아미노기를 나타내며, Z'가 비치환 또는 1∼2개의 치환기로 치환된 페닐기이고, 해당 치환기가 할로겐 또는 저급알킬로부터 선택되는 것이고, X가 질소원자를 나타내며, m이 정수 1을 가리키는 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  17. 제 16 항에 있어서, Z'가 비치환된 페닐 또는 4-클로르페닐-2-메틸기 또는 4-플루오로페닐기인 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
  19. 제 13 항 내지 제 17 항중의 어느 한 항에 기재된 신규 트로폰 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제.
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