WO1999000366A1 - Medicaments pour le traitement/la prevention des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire, et derives de tropone - Google Patents

Medicaments pour le traitement/la prevention des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire, et derives de tropone Download PDF

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WO1999000366A1
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substituted
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isopropyl
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Ichiro Koga
Kazuhisa Narita
Atsushi Okada
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament containing a compound having a tropone skeleton, particularly a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence.
  • Trobon compounds are marketed as bath additives and moisturizers, including hinokitiol, and as part of daily necessities. It is also being studied as a pharmaceutical.
  • JP-T-Hei 6-5099318 discloses an agent for treating and preventing ischemic diseases such as cerebrovascular disease and cardiovascular disease.
  • ischemic diseases such as cerebrovascular disease and cardiovascular disease.
  • JP-T-Hei 6-5099318 discloses an agent for treating and preventing ischemic diseases such as cerebrovascular disease and cardiovascular disease.
  • ischemic diseases such as cerebrovascular disease and cardiovascular disease.
  • Anticholinergic agents smooth muscle direct relaxants, tricyclic antidepressants, etc. are used as pharmacotherapy for urinary frequency and urinary incontinence, but direct smooth muscle relaxants are more effective than anticholinergic agents.
  • the effect on the bladder is weak and its effect on urinary incontinence is inadequate.
  • anticholinergic agents cause side effects such as blood pressure and urinary retention.
  • Age-related changes in human bladder smooth muscle show increased atropine-resistant contractions, and these drugs are not always sufficient in terms of efficacy and side effects. Particularly in urinary incontinence in the elderly, it is thought that drugs with anticholinergic effects alone are not enough.
  • a compound having a trocar skeleton has the following effects.
  • No urinary retention (3) Effective for patients with increased atotopin-resistant contraction, etc.
  • the present inventors have found that they are effective as agents for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the following 1. to 19.
  • An agent for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence comprising a compound having a tropone skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound having a tropone skeleton has the general formula (1)
  • R and R 2 are the same or different and represent hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and R 3 represents —0R S or —NR 7 —R.
  • R 6 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group or a substituted or unsubstituted C 1-5 acyl group
  • R 8 is the same or different hydrogen
  • Ararukiru group or R 7 and R 8 or which may be a lower alkyl group substituted with a heteroatom substituted or unsubstituted together one 0- or - NR 9 - include three 1 a Forming a good 5- to 10-membered ring
  • 9 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or a lower alkyl group
  • R i 2 is hydrogen, a lower alkyl group
  • X is a nitrogen atom or CH
  • Z is — CH (A ri) (Ar 2 )
  • Ar i and Ar 2 may be the same or different; substituted or unsubstituted aryl group
  • m represents 1 or 2.
  • the compound having a tropone skeleton has the general formula (2)
  • R 2 are the same or different and represent hydrogen, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 3 represents 1 R 6 , or 1 NR 7 R 8
  • R 6 hydrogen represents Represents a lower alkyl group which may be substituted with a hetero atom or a substituted or unsubstituted aralkyl group, wherein R 7 and R 8 are the same or different, and hydrogen or a lower alkyl which may be substituted with a hetero atom.
  • the group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or and R 8 may together comprise 1 to 3 —0— or —NR 9 —
  • a 5- to 10-membered ring is formed, and R 9 represents hydrogen, a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen or a lower alkyl group, ⁇ and ⁇ ⁇ 2 are the same or different and represent a substituted or unsubstituted aryl group, and ⁇ represents 1 or 2.
  • the therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence according to any one of the above 1 to 3, which is a compound represented by the formula:
  • Ri represents an isopropyl group
  • R 2 , R 4 , and Rs represent hydrogen
  • R 3 represents a 2-hydroxyethylamino group
  • ⁇ ⁇ and Ar 2 independently represent phenyl.
  • R ! Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms having a hydroxyl group or an alkoxy group, unsubstituted or substituted
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Z represents an unsubstituted or substituted phenyl group; a benzyl group; a benzyl group
  • X represents a 2-pyridyl or 2-pyrimidyl group, X represents a nitrogen atom or CH, and m represents an integer 1 or 2.
  • Rio represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • RH represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms having a hydroxyl group or an alkoxy group, unsubstituted or
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Z ′ represents unsubstituted or substituted phenyl or 2-pyridyl.
  • Rio represents an isopropyl group, represents hydrogen, an alkyl group or a benzyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 12 represents a hydrogen atom
  • Z ′ is selected from an unsubstituted phenyl group, lower alkyl or halogen.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the novel tropone derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 6 to 10.
  • a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence comprising as an active ingredient the novel tropone derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof described in any of 6 to 10 above.
  • R 1 () represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 7 and R 8 Represents the same or different hydrogen, an optionally substituted lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or R 7 and R 8 are taken together to form —10—, or —NR 9
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 9 represents hydrogen, lower alkyl, or substituted or unsubstituted Z, represents an unsubstituted or substituted phenyl, benzyl, benzoyl, 2-pyridyl or 2-pyrimidyl group
  • X represents a nitrogen atom or CH
  • m is an integer. Indicates 1 or 2. And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the substituent of the lower alkyl group in R 7 and R 8 is a substituent selected from a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms and a mono- or dialkylamino group (the alkyl group has 1 to 5 carbon atoms).
  • R 10 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • NR 7 R 8 represents an alkylamino group having 2 to 5 carbon atoms having a hydroxyl group
  • Z represents an unsubstituted or substituted phenyl group or 2 —The novel tropone derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 13 or 14, wherein the tropone derivative represents a pyridyl or 2-pyrimidyl group, X represents a nitrogen atom, and m represents an integer 1 or 2.
  • novel tropone derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 16, wherein Z 5 is an unsubstituted phenyl or 4-chlorophenyl-2-methyl group or a 4-fluorophenyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the novel tropone derivative described in any one of the above 13 to 17 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound having a tropone skeleton is not particularly limited as long as it has a urinary reflex suppressing effect, and usually has 1 to 3 substituents on the tropone skeleton, and one of them has at least one ring in the ring.
  • each of the substituents is independently via a heteroatom or without a heteroatom.
  • a tropone compound which is a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms bonded to the skeleton of the mouth or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • the positions of the substituents on the tropone skeleton include the 2-, 4-, and 7-positions, and when three substituents are present, the carbon attached to the tropone skeleton via a hetero atom at the 2-position
  • Those having a lower alkyl group substituted with a 6- or 7-membered ring group having an atom bonded thereto are preferred.
  • These preferred compounds include, for example, compounds of the general formula (1).
  • the 6- or 7-membered ring group having at least one nitrogen atom in the ring may contain a hetero atom other than the nitrogen atom, and those having about 1 to 3 hetero atoms including the nitrogen atom are preferred. preferable.
  • Specific examples include piperidino, piperazino, and morpholino groups. When these groups are present on the alkyl group, it is preferable that the alkyl group is substituted with a nitrogen atom contained in the ring.
  • Preferable examples of the lower alkyl group substituted by a 6- or 7-membered ring group having at least one nitrogen atom in the ring include a group substituted at the 7-position of the trobon skeleton of the general formula (1). Specific examples thereof are as follows. 4-1- (diphenylmethyl) piperazino-1-methyl
  • a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms any of branched, unbranched, saturated, unsaturated, chain or cyclic In the case of a ring, it may contain about 1 to 3 hetero atoms.
  • Examples of these groups bonded to the tropone ring via a hetero atom include R 3 in the general formula (1), that is, —0R 6 or —NR 7 R 8 (R 6 , R 7 , R 8) ) And the like.
  • Examples of the lower alkyl group include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, and isoamyl.
  • the alkyl group in the lower alkyl group and the like may have a substituent.
  • the substituent on the alkyl group is not particularly limited, and is usually halogen, nitro, cyano, amino, mono- or di-lower-alkyl-substituted amino group, hydroxy, lower alkoxy group, acyl group, aryl group, 3 to 10 members And a ring heterocyclic group.
  • aryl group examples include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl group may have a substituent, and the substituent on the aryl group may be a lower alkyl group, halogen, nitro, cyano, amino, mono- or di-lower alkyl-substituted amino group, hydroxy, lower alkoxy group or acyl.
  • the number of substituents may be about 1 to 7.
  • aryl groups include, for example, phenyl, ⁇ -chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-chlorophenyl, o, m-dichlorophenyl, p-fluorophenyl, m-fluorophenyl, o —Fluorophenyl, p-bromophenyl, ⁇ 1-bromophenyl, o-bromophenyl, m-phenylphenyl, p-phenylphenyl, o-phenylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-nitrophenyl, m-nitrophenyl , P-cyanophenyl, o-cyanophenyl, p-methoxyphenyl, o, p-dimethoxyphenyl and the like.
  • Halogen includes black, fluoro, promo, and odo.
  • the lower alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy and the like.
  • acyl group examples include an acyl group having usually 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, and may have a substituent.
  • substituent those described above as the substituent on the alkyl group can be used as they are.
  • Specific examples of the acetyl group include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, benzoyl and the like.
  • Heteroatoms include atoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
  • aralkyl groups carbon number such as benzyl and phenethyl? To 20 aralkyl groups, which may be substituted with the same substituents as the above aryl groups.
  • Examples of the lower alkyl group for Ri R 2 , R 4, Rs and R 9 include the aforementioned alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms.
  • Re. Re ' as the lower alkyl group which may be substituted by heteroatoms in Rv and R 8, for example, methyl, Echiru, .eta. propyl, unsubstituted lower alkyl or 2-hydroxy such as n- butyl As a substituent for ethyl, 3-hydroxypropyl, 2- [N, N-dimethylamino] ethyl, 3_ [N, N-dimethylamino] propyl, etc., a hydroxy group, a lower alkoxy group or a mono- or di-lower-alkylamino group And a lower alkyl group having the formula:
  • -ORe or 1 NR 7 R 8 include substituted or unsubstituted lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 2-hydroxyethoxy, dimethylaminoethoxy, etc., or ethylamino, propylamino, hydroxyethylamino. And substituted (such as hydroxy and lower alkylamino groups) such as dimethylaminoethylamino and unsubstituted lower alkylamino groups.
  • Examples of the substituted or unsubstituted aralkyl group for R 6 , R 6 , RT and R 8 include those described above as the aralkyl group.
  • Examples of the heterocyclic group formed by forming R 7 and R 8 into a ring include a 5- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms in the ring.
  • Can be Specific examples include groups such as pyrrolidino, piperazino, piperidino, and morpholino groups. These may be substituted with the same substituents as in the above aryl group, and examples include hydroxybiperidino.
  • the Ariru group in R 9, include remains Monogaso exemplified at said Ariru.
  • Examples of the heterocyclic group having R 9 include 4-monosubstituted or unsubstituted lower alkylpiperazino such as 4-methylbiperazino and 4-benzylpiperazino, or 4-phenylbiperazino, 4-p-chlorophenylbiperazino. 4-halogeno or lower alkyl-substituted or unsubstituted arylubiperazino groups such as 1,4-methylphenylbiperazino and the like.
  • the aryl groups represented by A ri and Ar 2 include those described above for the aryl groups, for example, phenyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-chlorophenyl, o, m —Dichlorophenyl, p-Fluorophenyl, m-Fluorophenyl, o_Fluorophenyl, p-Bromophenyl, m_Bromophenyl, o-Bromophenyl, m-Fedophenyl, p-Fedophenyl, o-Fedophenyl, p— Trifluoromethylphenyl, p-ditrophenyl, m-ditrophenyl, p-cyanophenyl, o-cyanophenyl, p-methoxyphenyl, o, p-dimethoxyphenyl, and the like
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of compounds having a tropone skeleton include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, acetic acid, and propionic acid. And organic acids such as succinic acid, lactic acid, tartaric acid, and malic acid.
  • the therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence of the present invention as long as a compound having a tropone skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an active ingredient, the compound alone or other drugs or pharmaceutical additives. May be used together with the composition.
  • they can be formulated into powders, granules, tablets, capsules, injections and the like, if necessary, in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients and diluents.
  • the amount of the compound having a tropone skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof in the preparation is from 0.1 to 100% by weight, preferably from 0.1 to 90% by weight, with the balance being the balance.
  • Routes of administration include oral, rectal, nasal, topical (including puccal and sublingual), vaginal, bladder, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal (ointments, creams, patches) Etc.) can be administered by any suitable route.
  • the preferred route will be determined by the condition and age of the patient and the condition of the condition being treated.
  • the dosage depends on the route of administration, the age of the patient and the actual condition to be treated.For example, when given orally to an adult, the active ingredient should be 0.1 mg to 200 mg / day, preferably 1 mg to 1 mg / day.
  • compounds represented by preferred are but a hydrogen atom or a methyl, Echiru, a lower alkyl group having 1-3 carbon atoms in isopropyl etc., and more preferably rather is isopropyl buildings
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a carbon atom having a hydroxyl group such as a lower alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy and ethoxy, a benzyloxy group or a 2-hydroxyethylamino or 3-hydroxypropylamino group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methyl and ethyl; and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methyl and ethyl.
  • ⁇ ⁇ ⁇ and Ar 2 each independently represent a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, etc.
  • examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 10 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl. , N-pentyl, isoamyl and the like, and preferably an isopropyl group.
  • examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by RH include the same alkyl groups as those described above for RiQ.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms having a hydroxyl group or an alkoxy group examples include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxybutyryl, methoxymethyl group and the like.
  • substituent on the benzene ring of the benzyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, halogenoalkyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as trifluoromethyl, halogen, nitro, cyano and lower alkoxy groups. And may contain 1 to 4 of these substituents.
  • halogen examples include a chlorine atom, a fluorine atom, a promoter, and an aldehyde
  • examples of the lower alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • examples of the acetyl group having 1 to 5 carbon atoms include acetyl, propionyl, petyryl, and bivaloyl.
  • Rn is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group having no substituent or the above substituent.
  • substituent of the benzene ring group of phenyl, benzyl or benzoyl represented by Z ′ include the same substituents as those of the benzene ring of the benzyl group represented by the above, 2-pyridyl or 2-pyridyl. The same applies to the substituent of the pyrimidyl group.
  • Z ′ is preferably an unsubstituted or phenyl group having the above substituent.
  • m is preferably an integer 1 and X is preferably a nitrogen atom. Specific examples of the compound represented by the general formula (3) are shown below.
  • pharmacologically acceptable salts of these compounds include the salts with the above-mentioned acids.
  • the pharmacologically acceptable salt of the tropone derivative of the present invention represented by the general formula (3) is used as a medicament such as a therapeutic agent for pollakiuria or urinary incontinence, the compound is usually used in combination with the compound. It is used as a pharmaceutical composition comprising acceptable pharmaceutical additives (excipients, carriers, diluents, etc.).
  • the content of the tropone derivative or a salt thereof of the present invention is usually from 0.01 to 99.5% by weight, preferably from 0.1 to 90% by weight, and the remainder is a pharmaceutical additive.
  • the administration route, dose, etc. are as described in the general description.
  • the tropone derivative represented by the general formula (3) is a novel compound and can be produced as follows. The production route of the compound of the general formula (3) is shown below.
  • the substituted tropone derivative of the general formula (7) can be produced by performing a Mannich reaction of the tropone compound of the general formula (5) and the heterocyclic compound of the general formula (6).
  • Examples of the tropone compound of the general formula (5) include hinokitiol (2-hydroxy-14-isopropyl-1,2,4,6-cycloheptatriene-11one) and the like.
  • Examples of the heterocyclic compound represented by the general formula (6) include 1-phenylbiperazine, 1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperazine, 1- (5-chloro-12-methylphenyl) pirazine, 1— (4-chlorophenyl) piperazine, 1— (4-bromophenyl) piperazine, 1— (4-fluorophenyl) piperazine, 1— (3-fluorophenyl) piperazine, 1— (2— Methylphenyl) piperazine, 1- (3-methylphenyl) piperazine, 1- (4-methylphenyl) piperazine, 1- (2, 5-dimethylphenyl) piperazine, 1 _ (4- Loromethylphenyl) piperazine, 1- (2-ethylphenyl) pipe
  • the amount of the heterocyclic compound of the general formula (6) to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, more preferably 1-1 to 1.0 equivalents to the tropone compound of the general formula (5).
  • the equivalent amount is 2 equivalents, and 0.5 to 30 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents of the aqueous formalin solution is used.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but includes alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ethers (ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane
  • water and acetic acid.
  • alcohols are used.
  • Acids include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, p-toluene sulfone
  • Organic acids such as acid and acetic acid can be mentioned, but acetic acid is preferably used. The amount of acid used
  • reaction temperature is from 11 to 0 degrees to around the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to around the boiling point of the solvent
  • reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 2 to 8 hours.
  • the reaction solution is cooled to precipitate crystals, and the crystals are collected by filtration or concentrated, and the target compound of the general formula (7) can be produced by a general purification method such as recrystallization or column chromatography.
  • Alkylation of the hydroxyl group of the substituted tropone derivative represented by the general formula (7) is performed by adding a base catalyst and an alkylating agent in an organic solvent.
  • a base catalyst sodium carbonate, carbonic acid lime, sodium hydroxide, hydroxide lime, sodium hydride, triethylamine, pyridine and the like are used, and the amount of use is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8.
  • Alkylating agents include alkyl halides (methyl iodide, methyl bromide, butyl bromide, benzyl bromide, etc.), dimethyl sulfate, getyl sulfate and the like. The equivalent is preferably 0 to 3 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but ketones (acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ethers
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 10 ° C. to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably from 0.5 to 48 hours.
  • the target compound can be produced by a general purification method such as recrystallization or column chromatography.
  • the hydroxylation of the substituted tropone derivative of the general formula (7) is carried out by adding a base catalyst and an acylating agent in an organic solvent.
  • Base catalysts include sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, Gin or the like is used, and the amount used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents.
  • the acylating agent is an acid anhydride (acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), an acid halide
  • the reaction is performed without solvent or in an organic solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited, ethers
  • the reaction temperature is preferably from 110 ° C. to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably from 0.5 to 48 hours.
  • the target compound can be produced by a general purification method such as recrystallization or column chromatography. Next, the compound represented by formula (4) will be described.
  • examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 1 () include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl. And isobutyl, n-pentyl, isoamyl and the like, and preferably an isopropyl group.
  • R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc., 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl [N, N-dimethylamino] ethyl, 3- [N, N-dimethylamino] propyl and other substituted alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms and substituted or unsubstituted aralkyl groups such as benzyl and phenethyl.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group is preferably ?? 20).
  • Examples of the substituent on the aromatic ring of the aralkyl group include the same alkyl group having 1 to 5 carbon atoms as in R 10 , a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom, and a bromine atom, nitro, cyano, or a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom, and a bromine atom, nitro, cyano, or a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms.
  • a lower alkoxy group is mentioned, and it may contain 1 to 4 of these substituents.
  • one NR 7 R 8 is preferably a 5- to 10-membered ring, preferably a 5- to 10-membered ring such as a pyrrolidino, piperazino, biperidino or morpholino group.
  • a heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms such as an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as R io, nitro, cyano or a 1 to 5 carbon atoms. It may contain 1 to 4 lower alkoxy groups and the like as substituents.
  • R 7 and R 8 is preferably a combination of an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms having a hydroxyl group such as 2-hydroxymethyl and 3-hydroxypropyl, and a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 12 is a hydrogen atom or a methyl
  • Echiru, n- propyl include alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms such as isopropyl, preferably a hydrogen atom, a methylation group.
  • R 9 a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms similar to R 10 described above, a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, nitro, cyano, or a lower alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, etc.
  • An aromatic group which may have 1 to 4 substituents (preferable number of carbon atoms of the aromatic group is 6 to 10, for example, phenyl, naphthyl and the like).
  • Examples of the substituent on the benzene ring of phenyl, benzyl or benzoyl represented by Z include the same substituents as those on the benzene ring of the aralkyl group represented by R 7 or R 8. The same applies to the substituent of the pyridyl or 2-pyrimidyl group.
  • Z ′ is preferably an unsubstituted or phenyl group having the above substituent.
  • m is preferably an integer 1 and X is preferably a nitrogen atom.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (4) include the following compounds.
  • the pharmacologically acceptable salts of the tropone derivative of the present invention represented by the general formula (4) include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. And salts with organic carboxylic acids such as acetic acid, brobionic acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid and malic acid.
  • a pharmacologically acceptable salt of the tropone derivative of the present invention represented by the general formula (4) is used as a medicament such as a therapeutic agent for pollakiuria or urinary incontinence
  • the compound is usually combined with a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical additive (excipient, carrier, diluent and the like).
  • a pharmaceutical additive excipient, carrier, diluent and the like.
  • the content of the tropone derivative or a salt thereof of the present invention is usually from 0.01 to 99.5% by weight, preferably from 0.1 to 90% by weight, and the remainder is a pharmaceutical additive.
  • the route of administration is oral, rectal, nasal, topical (including puccal and sublingual), vaginal, bladder, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal (ointments, creams, patches, etc.) ) May be administered by any suitable route.
  • the preferred route will be determined by the condition and age of the patient and the condition of the condition being treated.
  • the dosage varies depending on the route of administration, the age of the patient and the actual condition to be treated.For example, when administered orally to an adult, the active ingredient should be 0.1 mg to 2000 mg per day, preferably Img to LO Omg. It can be administered once or several times a day.
  • the tropone derivative of the general formula (4) is a novel compound and is produced as follows. The production route of the compound of the general formula (4) is shown below. -Production route of compound of general formula (4)
  • a substituted tropone derivative represented by the general formula [7] can be produced by performing a Mann-Zech reaction of the tropone compound represented by the general formula [5] and the heterocyclic compound represented by the general formula [6].
  • the amount of the heterocyclic compound represented by the general formula [6] to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1.0 equivalents to the trobon compound represented by the general formula [5].
  • the amount is 2 equivalents, and the aqueous formalin solution is used in an amount of 0.5 to 30 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but includes alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ethers (ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dihydrofuran).
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and acetic acid.
  • acetic acid is used.
  • the acid is used in an amount of 0.01 equivalent to a solvent amount, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the reaction temperature is from 110 ° C to around the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to around the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 2 to 8 hours.
  • the compound of the general formula [7] can be produced by cooling the reaction solution to precipitate crystals, collecting the crystals by filtration or concentrating the crystals by recrystallization or a general purification method such as column chromatography.
  • Alkylation of the hydroxyl group of the substituted tropone derivative represented by the general formula [7] is performed by adding a base catalyst and an alkylating agent in an organic solvent.
  • a base catalyst sodium carbonate, carbon dioxide, sodium hydroxide, hydroxide, sodium hydride, triethylamine, pyridine, etc. are used, and the amount used is based on the substituted tropone derivative of the general formula [7].
  • the alkylating agent is an alkyl halide (eg, methyl iodide, butyl bromide, butyl bromide), dimethyl sulfate, getyl sulfate, etc. It is used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but ketones
  • the reaction time is preferably from 0.5 to 48 hours.
  • the compound of the general formula [8] can be produced by a general purification method such as recrystallization or column chromatography.
  • the compound of the general formula (4) can be produced by converting the compound [8] with an amine [9].
  • the amine [9] include morpholine, piperidine, N-methylpiperazine, N-phenylbiperazine, Np-chlorophenirubiperazine, methylamine, dimethylamine, ethylamine, propylamine, 2-hydroxyethylamine, 2-hydroxypropylamine, 3-hydroxypropylamine, benzylamine, p-methylbenzylamine and the like.
  • the amine [9] is used in an amount of 0.5 to 30 equivalents, preferably 0.8 to 30 equivalents, based on the tropone compound.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but alcohols (methanol, ethanol, Propanol, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ethers (ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), fats Group hydrocarbons (pentane, hexane, etc.), water and the like. It can also be produced without solvent by using an excess of amines.
  • the reaction temperature is from ⁇ 10 ° C.
  • the compound of the general formula (4) can be produced by cooling the reaction solution to precipitate crystals and collecting the crystals by filtration or concentration and recrystallization or column chromatography or other general purification method.
  • the compound having a tropone skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent, if necessary, in the form of powder, granule, tablet, capsule, injection It can be formulated into an agent or the like.
  • the amount of the compound having a trobon skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof in the preparation is preferably in the range of 0.01 to 100% by weight.
  • the route of administration is oral, rectal, nasal, topical (including puccal and sublingual), vaginal, bladder, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal (ointments, creams, patches, etc.) ) May be administered by any suitable route.
  • the preferred route will be determined by the condition and age of the patient and the condition of the condition being treated.
  • the dosage varies depending on the route of administration, the age of the patient and the actual condition to be treated.For example, for oral administration to adults, the active ingredient should be 0.1 mg to 2000 mg, preferably 1 mg to 2000 mg. Can be administered once or several times a day. Next, the present invention will be specifically described with reference to Test Examples and Examples.
  • test drugs represented by the general formula (2) in the present invention were evaluated.
  • Table 1 shows the evaluation results.
  • Test drug 2 7- [4-bis (4-fluorophenyl) methylbiperazinone 1-methyl] -12-[(2-Hydroxyethyl) amino] 14-isoprovir-1,4 6- Cycloheptatriene-oneone hydrochloride
  • Hinokitiol (8.2 g, 50 mmo l), 1-phenylbiperazine (7.8 ml, 50 mmo 1), acetic acid (2.9 ml, 50 mmo 1) are dissolved in 5 ml of methanol and then 37% Add formalin aqueous solution (4. lml, 50 mmo 1) And heated at 60 ° C. for 2.5 hours. By filtering the precipitated crystals after ice cooling
  • Hinokitiol 300 mg, 1.83 mmo 1
  • 1- (2-chlorophenol) bidazine dihydrochloride (493 mg, 1.83 mmo 1) acetic acid (105 ⁇ 1, 1.83 mmo 1)
  • Potassium carbonate 506 mg, 3.66 mmo 1
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, and the mixture was washed with water.
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was carried out from hinokitiol (300 mg, 1.83 mmol) and 11- (3-chlorophenol) piperazine dihydrochloride (493 mg, 1.83 mmol). 7— [4— (3-chlorophenyl) biperazino-1-1-methyl] -1-hydroxy-1-4-isopropyl-1,2,4,6-cycloheptyltrien-1-one (158 mg, 0.42 mmo 1, 23%).
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was carried out from hinokitiol (300 mg, 1.83 mmo 1), 11- (4-chlorophenol) piperazine dihydrochloride (493 mg, 1.83 mmo 1). 7— [4- (4-chlorophenyl) piperazino-1-1-methyl] -12-hydroxy-14-isopropyl-2,4,6-cycloheptyltrien-1-one (50 mg, 0.13 mmo 1 , 7%).
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out from hinokitiol (200 mg, 1.22 mmo 1), 1- (2-methoxyphenyl) pidazine (235 mg, 1.22 mmo 1) to give 2-hydroxyl. 1-4-isopropyl-1-7- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino-1-methyl] -1,2,4,6-cycloheptatriene-1-one (95 mg, 0.26 mmo 1, 21%) Obtained.
  • Hinokitiol (300 mg, 1.83 mmol) 1- (4-Methoxyphenylphenyl) piperazine monohydrochloride (418 mg, 1.83 mmol) was treated in the same manner as in Example 2 to give 2-hydroxyl 4-Isopropyl _7— [4- (4-Methoxy-1-methylphenyl) biperazino-1-1-methyl] -1,2,4,6-cycloheptyltrien-1-one (2 19 mg, 0.59 mmo 1,3 2%).
  • Hinokitiol 300 mg, 1.83 mmo 1
  • 1-(3-methylphenyl) bidazine dihydrochloride (456 mg, 1.83 mmo 1) was obtained by performing the same operation as in Example 2.
  • —Hydroxy-4-isopropyl-1-7 [4- (3-Methylphenyl) piperazino-1-methyl] -1,2,4,6-cycloheptyltrien-1-one (60 mg, 0.17 mmo 1, 9% ).
  • Hinokitiol 500 mg, 3.0 mmol
  • 4-benzylpiperidine 64 Omg, 3.6 mmol
  • acetic acid 0.21 ml, 3.6 mmol
  • 3 ml of methanol 3 ml
  • % Formalin aqueous solution (0.27 ml, 3.6 mmol) was added and heated at 60 ° C for 2.5 hours. After dilution with water, the mixture was extracted sequentially with ethyl acetate, 1N HC1, and methylene chloride.
  • 2-Hydroxy-1 4-Isoprovir-1 7- (4-Ferbirubiperazino-1-1-methyl) 1,2,4,6-Cycloheptatriene1-1one 400 mg, 1.2 mMol
  • 2-benzyloxy-4-isopropyl-1- 7- (4-phenylbiperazino-1 1-Methyl) 1,2,4,6-cyclohexabutenetriene 1-one 110 mg, 0.3 mmo 1, 22%) was obtained.
  • reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentrating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography [eluent: hexane-ethyl acetate (1: 1)] to give 2-benzyloxy17- [4- (4-fluorophenyl) piperazinol 1 —Methyl] —4-Isopropyl-1,2,4,6-cycloheptatrien-1-one (0.35 g, 0.77 mmo 1, 18%) was obtained.
  • the compound having a trobon skeleton in the present invention (1) increases the bladder capacity by prolonging the urinary reflex action, prolongs the urination interval, and (2) exhibits the side effects of anticholinergic agents, i. (3) It is also effective for patients with increased atto-pin-resistant contraction, etc., and is at least as effective as existing treatments for urinary frequency and urinary incontinence It is expected to be a new therapeutic agent for urinary frequency and urinary incontinence.

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Description

明細書 頻尿 ·尿失禁治療 ·予防剤及びトロポン誘導体
技術分野
本発明は、 トロポン骨格を有する化合物を含む医薬、 特に頻尿又は尿失禁の治 療又は予防剤に関する。 背景技術
高齢化社会に伴い頻尿及び尿失禁、 痴呆が社会的な問題となっている。 老後の
Q O L ( q u a l i t y o f 1 i f e ) をいかに保つかを目的とした医療が 求められている。 なかでも、 頻尿及び尿失禁は高齢者の行動範囲を狭め生活の質 を著しく低下させるため患者はもとより看護や介護者にとってきわめて大きな負 担になっている。
トロボン化合物はヒノキチオールをはじめ入浴剤、 保湿剤として、 生活用品の 一部として、 市販されている。 また、 医薬品として数多く研究されている。 例え ば特表平 6— 5 0 9 3 1 8では、 脳血管疾患、 心臓血管性疾患等の虚血性疾患の 治療及び予防剤として開示されている。 しかしながら、 トロポン骨格を有する化 合物は頻尿 ·尿失禁に対しての効果については知られていない。
頻尿 ·尿失禁の疾患に対する薬物治療剤としては、 抗コリン剤、 平滑筋直接弛 緩剤、 三環系抗鬱剤等が用いられているが、 平滑筋直接弛緩剤は抗コリン剤に比 ベ膀胱に対する作用は弱く、 尿失禁に対しての効果については不十分である。 ま た、 抗コリン剤はロ渴、 尿閉等の副作用を発現する。 加齢に伴うヒト膀胱平滑筋 の変化でアトロピン抵抗性収縮の増加が認められ、 これらの薬剤では効果および 副作用の点で必ずしも十分ではない。 特に高齢者の尿失禁においては、 抗コリン 作用を有する薬剤だけでは効果が不十分であると考えられている。 そのような事 情から、 現在の薬物治療の臨床現場において新しい頻尿 ·尿失禁治療剤の開発が 切望されている。 また超高齢化社会を控え、 また脳卒中、 脊髄損傷あるいは神 経変性疾患などの神経疾患に対し、 総合的な治療が行われるようになり-、 また、 子宮癌、 直腸癌に対する集学的治療、 糖尿病に対する治療法が進歩したことによ り、 従来致死的であった患者の延命が可能になりそれに伴い患者の Q O Lを高め る意味からも頻尿や尿失禁に対する治療及び予防の必要性が高まっている。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決するため鋭意研究を進めた結果、 意外にもト 口ボン骨格を有する化合物が、 （ 1 ) 排尿反射抑制作用により膀胱容量を増加さ せ、 排尿間隔を延長させる、 （2 ) 抗コリン剤の副作用であるロ渴、 尿閉を発現 しない、 （ 3 ) アト口ピン抵抗性収縮の増加が認められる患者に対しても有効で ある、 等の効果が有り、 頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤として有効で有ること を見出し、 本発明を完成した。 即ち本発明は以下の 1 . 〜 1 9 . に関するもので ある。
1 . トロポン骨格を有する化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分 とする頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
2 . トロポン骨格上に 1〜 3個の置換基を有し、 そのうち 1つは環中に少なくと も 1つの窒素原子を有する 6〜 7員環基で置換された低級アルキル基であり、 2 以上の置換基を有する場合には、 その置換基はそれそれ独立にヘテロ原子を介し、 若しくは介さずにトロポン骨格に結合している炭素数 1〜 2 0の炭化水素残基で あるトロポン化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする上記 1に 記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
3 . トロポン骨格を有する化合物が一般式 （ 1 )
( 1 ) 〔式中、 R, 及び R2 は同一又は異なって水素、 置換又は非置換の低級アルキル 基、 置換又は非置換のァリール基を示し、 R3 は— 0RS 又は— NR7-R を示 し、 R6 は水素、 置換又は非置換の低級アルキル基、 置換もしくは非置換のァラ ルキル基又は置換又は非置換の炭素数 1〜 5のァシル基、 を示し、 及び R8 は同一又は異なって水素、 ヘテロ原子にて置換されていてもよい低級アルキル基 又は置換もしくは非置換のァラルキル基または R 7 及び R8 は一体となって、 一 0—又は— NR9 —を 1〜 3個含んでもよい 5〜 10員環を形成し、 9 は水素、 置換又は非置換の低級アルキル基又は置換もしくは非置換のァリール基を示す。 R4 及び R5 は同一又は異なって水素又は低級アルキル基を示し、 R i 2 は水素、 低級アルキル基、 Xは窒素原子又は CHを示し、 Zは— CH (A r i) (Ar 2)、 非置換又は置換されたフヱニル、 同ベンジル、 同べンゾィル、 同 2—ビリジルぁ るいは同 2—ピリミジル基を示し、 Ar i 及び Ar2 は同一又は異なってもよい 置換又は非置換のァリール基を示し、 mは 1又は 2を示す。 〕 であらわされる化 合物である上記 1又は 2に記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
4. トロポン骨格を有する化合物が一般式 （2)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 及び R2 は同一又は異なって水素、 低級アルキル基、 置換又は非置換 のァリール基を示し、 R3， は一 0R6， 又は一 NR7 R8 を示し、 R6， は水素、 ヘテロ原子にて置換されていてもよい低級アルキル基又は置換若しくは非置換の ァラルキル基を示し、 R7 及び R8 は同一又は異なって水素、 ヘテロ原子にて置 換されていてもよい低級アルキル基又は置換もしくは非置換のァラルキル基、 又 は 及び R8 は一体となって、 —0—又は— NR9 —を 1〜3個含んでもよい 5〜1 0員環を形成し、 R9 は水素、 低級アルキル基又は置換もしくは非置換の ァリール基を示す。 R4 及び R5 は同一又は異なって水素又は低級アルキル基を 示し、 Α Γ 及び Α Γ2 は同一又は異なって置換又は非置換のァリール基を示し、 ηは 1又は 2を示す。 〕 であらわされる化合物である上記 1〜3のいずれかに記 載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
5. Ri がイソプロピル基を示し、 R2 、 R4 、 Rs が水素を示し、 R3， が 2— ヒドロキシェチルァミノ基を示し、 Α Γ 及び Ar2 がそれそれ独立してフエ二 ル基又は 4—フルオロフヱ二ル基を示し、 nが 1である上記 4に記載の頻尿又は 尿失禁の治療又は予防剤。
6. 一般式 （ 3 )
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R!。 は水素原子又は炭素数 1〜5のアルキル基を示し、 は水素原 子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 水酸基またはアルコキシ基を有する炭素数 1〜 5のアルキル基、 非置換又は置換されたベンジル基又は、 炭素数 1〜5のァシル 基を示し、 R12 は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を示し、 Z， は非置換 又は置換されたフヱニル、 同ベンジル、 同べンゾィル、 同 2—ピリジルあるいは 同 2—ピリミジル基を示し、 Xは窒素原子又は CHを示し、 mは整数 1又は 2を 示す。 〕 で示される新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
7. Z ' におけるベンジル、 フエニル又はべンゾィル、 2—ピリジル又は 2—ビ リミジル基の置換基が、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜 5のハロゲノア ルキル基、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 低級アルコキシ基から選択された置換基 である上記 6に記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。 8. Rio が水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 RH が 素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 水酸基またはアルコキシ基を有する炭素数 1〜 5の アルキル基、 非置換又は置換されたベンジル基又は、 炭素数 1〜5のァシル基を 示し、 R12 は水素原子又は炭素数 1〜 3のアルキル基を示し、 Z' が非置換又は 置換されたフヱニル、 同 2—ピリジルあるいは同 2—ピリミジル基を示し、 Xが 窒素原子を示し、 mが整数 1又は 2を示す上記 6又は Ίに記載の新規トロポン誘 導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
9. Rio がイソプロビル基を示し、 が水素、 炭素数 1〜5のアルキル基又 はべンジル基、 R12 は水素原子を示し、 Z' が非置換フエニル基又は低級アルキ ル若しくはハロゲンから選ばれる 1〜 2個の基で置換されたフヱニル基、 Xが窒 素原子を示し、 mが整数 1を示す上記 8に記載の新規トロポン誘導体又はその薬 理学的に許容しうる塩。
1 0. Ri, がェチル基又はべンジル基、 Z， が非置換フエニル基又は 4—フル オロフェニル基である上記 9に記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許 谷しうる塩。
1 1. 上記 6〜 10いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許 容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 2. 上記 6〜10いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許 容しうる塩を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
1 3. 一般式 （4)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1() は水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 R7 及び R8 は同一又は異なって水素、 置換されていてもよい低級アルキル基又は置換もしく ば非置換のァラルキル基を示し、 または R 7 及び R8 は一体となって、—一 0—、 又は— NR9 —を 1〜3個含んでもよい 5〜 10員環を形成し、 R12 は水素原 子又は炭素数 1〜3のアルキル基を示し、 R9 は水素、 低級アルキル又は置換も しくは非置換のァリール基を示し、 Z， は非置換又は置換されたフエニル、 同べ ンジル、 同べンゾィル、 同 2—ピリジルあるいは同 2—ピリミジル基を示し、 X は窒素原子又は CHを示し、 mは整数 1又は 2を示す。 〕 で示される新規トロポ ン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
14. R7 及び R8 における低級アルキル基の置換基が水酸基、 炭素数 1〜5の アルコキシ基及びモノ又はジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素数は 1〜5) から選択された置換基であり、 R7 及び R8 におけるァラルキル基、 R9における ァリール基又は Z' におけるフエニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 2—ピリジルぁ るいは 2—ピリミジル基の置換基が炭素数 1〜5のアルキル基、 ハロゲン、 炭素 数 1〜 5のハロゲノアルキル基、 ニトロ、 シァノ、 炭素数 1〜 5の低級アルコキ シ基から選択された置換基である上記 13に記載の新規トロポン誘導体又はその 薬理学的に許容しうる塩。
1 5. R10 が炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 NR7 R8 が水酸基を有する 炭素数 2〜 5のアルキルアミノ基を示し、 Z， が非置換又は置換されたフヱニル 基又は 2—ピリジルあるいは 2 _ピリミジル基を示し、 Xが窒素原子を示し、 m が整数 1又は 2を示す上記 13又は 14に記載の新規トロポン誘導体又はその薬 理学的に許容しうる塩。
1 6. Rio がイソプロピル基を示し、 NR7 R8 が 2—ヒドロキシェチルアミ ノ基を示し、 Z' が非置換又は 1~ 2個の置換基で置換されたフエニル基であり、 該置換基がハロゲン若しくは低級アルキルから選択されるものであり、 Xが窒素 原子を示し、 mが整数 1を示す上記 1 5に記載の新規トロポン誘導体又はその薬 理学的に許容しうる塩。
17. Z 5 が非置換フエニル又は 4—クロルフエニル— 2—メチル基又は 4—フ ルオロフヱニル基である上記 16に記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的 に許容しうる塩。 1 8 . 上記 1 3 ~ 1 7いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的に 言ギ容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ―
1 9 - 上記 1 3〜 1 7いずれかに記載の新規トロボン誘導体又はその薬理学的に 許容しうる塩を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 トロポン骨格を有する化合物としては、 排尿反射抑制作用を 有するものであれば特に制限はなく、 通常トロポン骨格上に 1〜3の置換基を有 し、 そのうち 1つは環中に少なくとも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員環基で 置換された低級アルキル基であり、 2以上の置換基を有する場合には、 その置換 基はそれぞれ独立にヘテロ原子を介し、 若しくは介さずにト口ボン骨格に結合し ている炭素数 1〜2 0の炭化水素残基であるトロポン化合物又はその薬理学的に 許容し得る塩が好ましい。 トロポン骨格上の置換基の位置はとしては 2位、 4位 及び 7位が挙げられ、 3個の置換基を有する場合には、 2位にヘテロ原子を介し てトロポン骨格に結合している炭素数 1〜2 0の炭化水素残基、 4位にヘテロ原 子を介さずにトロポン骨格に結合している炭素数 1〜2 0の炭化水素残基、 7位 に環中に少なくとも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員環基で置換された低級ァ ルキル基が結合しているものが好ましい。 これらの好ましい化合物としては例え ば一般式 （ 1 ) の化合物が挙げられる。
環中に少なくとも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員環基としては、 窒素原子 以外のへテロ原子を含んでいてもよく、 窒素原子を含めたヘテロ原子の数が 1〜 3程度のものが好ましい。 具体的には、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ基 等が挙げられる。 アルキル基上にこれらの基がある時、 環に含まれる窒素原子で アルキル基に置換しているのが好ましい。
環中に少なくとも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員環基で置換された低級ァ ルキル基の好ましいものとしては一般式 （ 1 ) のトロボン骨格の 7位に置換され ている基が挙げられる。 それらの具体的な例を挙げれば下記の通りである。 4一 （ジフエニルメチル） ピペラジノ一 1一メチル
4—ビス （4—フルオロフェニル） メチルビペラジノ一 1—メチル —ビス （4一クロ口フエニル） メチルビペラジノ一 1—メチル —ビス （4—メ トキシフエニル） メチルビペラジノ一 1—メチル ― - —ビス （2—ニトロフエニル） メチルビペラジノー 1—メチル
—ビス （2—メチルフエニル） メチルビペラジノー 1一メチル
一ベンジルピペリジノ一 1—メチル
一べンゾィルビペリジノ一 1—メチル
—ベンジルビペラジノー 1—メチル
—フエ二ルビペラジノー 1—メチル
一 （2—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル
— (3—クロ口フエニル） ピペラジノー 1一メチル
- (3—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル
4— (4—フルオロフェニル） ビペラジノー 1 _メチル
4— (4—メチルフエニル） ピペラジノ一 1 _メチル
4 - (3—メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル
4— (2—メ トキシフエ二ル） ピペラジノー 1—メチル
4— (4ーメ トキシフエ二ル） ピペラジノ一 1—メチル '
4 - (4—ニトロフエニル） ピペラジノ一 1—メチル
4— ( 2—メチルチオフエニル） ピペラジノ一 1—メチル
4— (2 , 4—ジメチルフエニル） ピペラジノ一 1一メチル
4—フエニル一 3—メチルビペラジノ― 1—メチル
4 - (4—クロ口一 2—メチル） フエ二ルビペラジノー 1—メチル 炭素数 1〜 20の炭化水素残基としては分枝、 非分枝、 飽和、 不飽和の鎖状若 しくは環状いずれでもよく、 環状の場合にはへテロ原子を 1〜 3程度含んでいて もよい。 これらとしては置換又は非置換アルキル基、 置換又は非置換ァリール基、 3〜 1 0員環の飽和、 不飽和の環状基 （複素環も含む） などを挙げることができ る。 ヘテロ原子を介してトロポン環に結合してするこれらの基としては例えば一 般式 （ 1 ) における R 3、 即ち— 0R6又は— NR7 R8 (R6、 R7、 R8 前記と 同じ） 等を挙げることができる。 低級アルキル基の例としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロビル、 イソ プロビル、 n—ブチル、 イソブチル、 n—ペンチル、 イソアミル等の炭 数 ϊ〜 5のアルキル基が挙げられる。 本発明において低級アルキル基等におけるアルキ ル基は置換基を有してもよい。 アルキル基上の置換基は特に制限はなく、 通常ハ ロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基、 ヒド 口キシ、 低級アルコキシ基、 ァシル基、 ァリール基、 3〜 1 0員環の複素環基等 があげられる。
ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6 ~ 1 0の ァリール基が挙げられる。 ァリール基は置換基を有してもよく、 ァリール基上の 置換基としては、 低級アルキル基、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 モノ又 はジ低級アルキル置換アミノ基、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ基又はァシル基等 が挙げられ、 置換基の数は 1〜7個程度含んでいてもよい。 これらのァリール基 の例としては、 例えば、 フエニル、 ρ—クロ口フエニル、 m—クロ口フエニル、 o—クロ口フエニル、 o , m—ジクロ口フエニル、 p—フルオロフェニル、 m— フルオロフェニル、 o—フルオロフェニル、 p—ブロモフエニル、 Π1—ブロモフ ェニル、 o—ブロモフエニル、 m—ョ一ドフエニル、 p—ョ一ドフエニル、 o— ョードフエニル、 p— ト リフルォロメチルフエニル、 p—ニトロフエニル、 m— ニトロフエニル、 p—シァノフエニル、 o—シァノフエニル、 p—メ トキシフエ ニル、 o， p—ジメトキシフエ二ル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、 クロ口、 フルォロ、 プロモ、 及びョードが挙げられる。 低級アルコキシ基としては炭素数 1〜5のアルコキシ基が挙げられ、 具体的に はメ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブ トキシ、 ペントキシ等を挙げることができる。
ァシル基としては通常炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 5のァシル基を 挙げることができ、 置換基を有していてもよい。 置換基としてはアルキル基上の 置換基として前記したものがそのまま使用できる。 具体的にァシル基を例示すれ ばァセチル、 ェチルカルボニル、 プロピルカルボニル、 ベンゾィル等を挙げるこ とできる。
ヘテロ原子としては酸素、 窒素又は硫黄等の原子を挙げることができる。 ァラルキル基としてはベンジル、 フエネチル等の炭素数？〜 2 0のァラルキル ¾が挙げられ、 これらは前記ァリール基と同様の置換基で置換されていてもよい。
Ri R2、 R 4 、 Rs 及び R9における低級アルキル基の例としては、 前記し た炭素数 1〜 5のアルキル基が挙げられる。
Re. Re' 、 Rv 及び R8 におけるヘテロ原子にて置換されていてもよい低級 アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 η—プロピル、 n—ブチル等の 非置換低級アルキル基又は 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2 - 〔N， N—ジメチルァミノ〕 ェチル、 3 _ 〔N， N—ジメチルァミノ〕 プロピ ル等の置換基としてヒドロキシ基、 低級アルコキシ基又はモノ若しくはジ低級ァ ルキルアミノ基等を有する低級アルキル基が挙げられる。
-ORe 又は一 NR7 R8の具体例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 2—ヒドロキシエトキシ、 ジメチルアミノエトキシ等の置換若しくは非置換の低 級アルコキシ、 又はェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ヒドロキシェチルァミノ、 ジメチルアミノエチルァミノ等の置換 （置換基としてはヒドロキシ、 低級アルキ ルァミノ基等） 又は非置換低級アルキルアミノ基があげられる。
又、 R6、 R 6， 、 RT 及び R8 における置換もしくは非置換のァラルキル基と しては、 前記のァラルキル基として例示したものが挙げられる。 又、 R 7 及び R 8 がー体となって形成するへテロ環式基としては、 環中に 1〜3個のへテロ原子 を含む 5〜1 0員環のへテロ環式基が挙げられる。 具体的にはピロりジノ、 ピぺ ラジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ基等の基が挙げられる。 これらは、 上記のァリ —ル基の場合と同様の置換基で置換されていてもよく、 例えばヒドロキシビペリ ジノ等を挙げることができる。
R9 におけるァリール基としては、 前記ァリールのところで例示したものがそ のまま挙げられる。 R9 を有するヘテロ環式基としては例えば 4—メチルビペラ ジノ、 4一ベンジルピペラジノ等の 4一置換又は非置換低級アルキルピペラジノ、 又は 4—フエ二ルビペラジノ、 4— p—クロルフエ二ルビペラジノ、 4—メチル フエ二ルビペラジノ等の 4—ハロゲノ若しくは低級アルキル置換又は非置換ァリ —ルビペラジノ基等を挙げることができる。 A r i 及び A r 2 で表されるァリール基としては、 前記ァリール基のところで 例 したもの、 例えばフエニル、 p—クロ口フエニル、 m—クロ口フェ^ル、 o —クロ口フエニル、 o , m—ジクロロフエニル、 p—フルオロフェニル、 m—フ ルオロフェニル、 o _フルオロフェニル、 p—ブロモフエニル、 m _ブロモフエ ニル、 o—ブロモフエニル、 m—ョードフエニル、 p—ョ一ドフエニル、 o—ョ ードフエニル、 p—トリフルォロメチルフエニル、 p—二トロフエニル、 m—二 トロフエニル、 p—シァノフエニル、 o—シァノフエニル、 p—メ トキシフエ二 ル、 o， p—ジメ トキシフエ二ル等が挙げられる。 一般式 （ 1 ) で表される化合物のうち、 好ましい化合物としては前記一般式 ( 2 ) 、 （3 ) 及び （4 ) で示される化合物が挙げられる。
トロポン骨格を有する化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、 塩酸、 硫酸 等の鉱酸との塩、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン 酸との塩、 酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 乳酸、 酒石酸、 リンゴ酸等の有機力 ルボン酸との塩等が挙げられる。
本発明の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤はトロポン骨格を有する化合物又は その薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする限り、 該化合物単独でも、 他の薬 剤や医薬用添加剤と共に組成物として使用してもよい。 例えば、 必要により薬 学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と組み合わせて粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 力 プセル剤、 注射剤等に製剤化することができる。 製剤中のトロポン骨格を有する 化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の量は 0 . 0 1〜1 0 0重量％、 好まし くは 0 . 1〜9 0重量％でぁり、 残部が医薬用添加剤の範囲であることが好まし い。 投与経路は経口、 直腸、 鼻腔、 局所 （パッカル及び舌下を含む） 、 膣、 膀胱、 非経口 （皮下、 筋肉内、 静脈内及び皮内を含む） 及び経皮 （軟膏、 クリーム、 貼 付剤等） を含むいずれかの適切な経路で投与されうる。 好ましい経路は、 患者の 症状及び年齢並びに治療する症状の状態によって決定される。 投与量は投与経路、 患者の年齢並びに治療すべき実際の症状等により異なるが、 例えば成人に経口投 与する場合、 有効成分として 1日 0 . l m g〜 2 0 0 O m g、 好ましくは l m g 〜 1 0 O m gとすることができ、 1日 1〜数回に分けて投与できる。 一般式 （3) 若しくは （4) の化合物を医薬用組成物として使用するときも同 様である。 - - 上記の説明はいずれも明細中の全ての記載に適用されるが、 以下一般式 （2) 、 ( 3) 及び （4) で示される化合物につき更に具体的に説明する。 まず一般式 （2) で表される化合物について説明する。
一般式 （2) で表される化合物のうち、 好ましいものは、 が水素原子又は メチル、 ェチル、 イソプロピル等の炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 より好まし くはイソプロビルを示し、 R2 が水素原子を示し、 R3 がメ トキシ、 エトキシ等 の炭素数 1〜 1 0の低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基又は 2—ヒドロキシェ チルァミノ、 3—ヒドロキシプロピルアミノ等の水酸基を有する炭素数 1〜5の アルキルアミノ基を示し、 R4 が水素原子又はメチル、 ェチル等の炭素数 1〜3 の低級アルキル基を示し、 が水素原子又はメチル、 ェチル等の炭素数 1〜3 の低級アルキル基を示し、 Α Γ 及び Ar2 がそれそれ独立して、 o位又は p位 又は o位と p位の両方にメ トキシ、 エトキシ等の炭素数 1〜 3の低級アルコキシ 基、 クロ口、 フルォロ、 ブロモ、 ョ一ド等のハロゲン、 トリフルォロメチル等の ハロゲノ低級アルキル基、 シァノ基又は二ト口基を有していてもよいフヱニル基 を示す化合物である。 一般式 （2) で表されるトロポン骨格を有する化合物としては、 例えば
( 1 ) 7 - 〔4— (ジフヱニルメチル） ピペラジノー 1—メチル〕 一 2— 〔 （2 —ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4一イソプロビル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
(2) 7 - 〔4—ビス （4一フルオロフヱニル） メチルビペラジノ一 1—メチ ル〕 一 2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2, 4 , 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
(3) 7 - 〔4— (ジフヱニルメチル） ピペラジノ一 1—メチル〕 _ 2—メトキ シー 4一イソプロビル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1一オン (4) 7— 〔4— (ジフヱニルメチル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2—ェトキ シ一 4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン— .
( 5 ) 7 - 〔4— (ジフヱニルメチル） ピペラジノー 1—メチル〕 一 2— C (2 -ヒ ドロキシェチル） ァミノ〕 一 2， 4, 6ーシクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
(6) 7— 〔4— (ジフヱ二 ピペラジノ一 1—メチル〕 一 4一イソプ 口ピル一 2 -ピペリジノ一 2 4， 6 シクロヘプ夕 トリェン一 1 _オン
( 7 ) 7— 〔4— (ジフヱ二 ピペラジノ _ 1—メチル〕 一 4—イソプ 口ピル一 2—モルホリノ一 2 4， 6 シクロヘプタ トリエン一 1一オン
(8) 7 - 〔4— (ジフヱ二 ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2— (4— ヒ ドロキシピペリジノ） 一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエ ン一 1—オン
(9) 2 - 〔2— (ジメチルァミノ） ェチルァミノ〕 一 7— 〔4— (ジフヱニル メチル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロへ プ夕 トリェン一 1—オン
( 1 0) 2—ベンジルォキシ一 7— 〔4— (ジフエニルメチル） ピペラジノー 1 —メチル〕 一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン
( 1 1 ) 2— 〔2— (ジメチルァミノ） エトキシ〕 一 7— 〔4— (ジフエニルメ チル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ 夕 トリェン一 1—オン
( 1 2) 7 - 〔4—ビス （4—クロ口フエニル） メチルビペラジノ一 1—メチ ル〕 一 2— C (2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
( 1 3) 7 - 〔4—ビス （3—クロ口フエニル） メチルビペラジノー 1ーメチ ル〕 一 2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
( 14) 7— 〔4—ビス （4—メ トキシフエ二ル） メチルビペラジノ一 1—メチ ル〕 一 2— ！： （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
( 1 5) 7— 〔4一ビス （ 2—メ トキシフエ二ル） メチルビペラジノ一 1ーメチ ル〕 一 2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕トリェンー 1—オン ― .
( 1 6 ) 7 - 〔4—ビス （ 2—ニトロフエニル） メチルビペラジノ一 1—メチ ル〕 一 2— C ( 2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
( 1 7 ) 7 - 〔4—ビス （2—メチルフエニル） メチルビペラジノ一 1—メチ ル〕 — 1— 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4一イソプロピル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕トリェンー 1一オン等が挙げられる。 これらの化合物は特表平 6— 5 0 9 3 1 8に開示された方法若しくはそれに準じ た方法で製造することが出来る。 · 次に一般式 （3 ) で表される本発明の化合物について説明する。
一般式 （3 ) で表される本発明の化合物において、 R10 で表される炭素数 1〜 5のアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 イソブチル、 n—ペンチル、 イソアミル等が挙げられ、 好まし くはイソプロピル基が挙げられる。 R H で表される炭素数 1〜5のアルキル基と しては、 前記 RiQ と同様のアルキル基が挙げられる。 水酸基又はアルコキシ基 (好ましくは炭素数 1〜 5のアルコキシ基） を有する炭素数 1〜 5のアルキル基 としては、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシブ口ビル、 メ トキシメチル基 等が挙げられる。 ベンジル基のベンゼン環の置換基としては、 例えば、 上記の炭 素数 1〜5のアルキル基、 トリフルォロメチル等の炭素数 1〜5のハロゲノアル キル基、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ又は低級アルコキシ基が挙げられ、 これらの 置換基を 1〜4個含んでいてもよい。 このようなハロゲンとしては、 クロ口、 フ ルォ口、 プロモ、 及びョードが挙げられ、 低級アルコキシ基としては炭素数 1 ~ 5のアルコキシ基が挙げられる。 炭素数 1 ~5のァシル基としては、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ビバロイル等が挙げられる。 Rn として好ましくは、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 無置換又は上記の置換基を有するベンジル基が挙げ られる。 R12 で表される炭素数 1〜 3のアルキル基としてはメチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピルが挙げられ、 R12 として好ましくは水素原子、 メチル 基が挙げられる。 Z' で表されるフエニル、 ベンジル又はベンゾィルの-ベンゼン 環基の置換基としては、 前記 で表されるベンジル基のベンゼン環の置換基と 同様の置換基が挙げられ、 2—ピリジルあるいは 2—ピリミジル基の置換基も同 様である。 Z' として好ましくは無置換又は上記の置換基を有するフエニル基が 挙げられる。 mとして好ましくは整数 1、 Xとして好ましくは窒素原子が挙げら れる。 一般式 （3) で表される化合物の具体例を以下に挙げる。
1 ) 7— (4—ベンジルピペリジノ一 1—メチル） 一 2—ヒドロキシ一 4—イソ プロピル一 2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
2) 7- (4一ベンジルピペリジノ一 1ーメチル） 一 4—イソプロピル一 2—メ トキシ一 2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
3) 7- (4—ベンジルビペリジノ一 1ーメチル） 一 2—エトキシ一 4—イソプ 口ビル一 2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
4) 7— (4—ベンジルピペリジノ一 1—メチル） 一 4—イソプロピル一 2—プ 口ポキシ一2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
5) 7- (4一ベンジルピペリジノー 1ーメチル） 一 2—ブトキシ一 4—イソプ 口ピル _ 2, 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン
6) 2—ベンジルォキシ一 7— (4—ベンジルピペリジノ一 1—メチル） 一4— イソプロピル一 2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
7 ) 7— (4—ベンゾィルビペリジノー 1—メチル） ー2—ヒドロキシ一 4ーィ ソプロビル一 2, 4, 6—シクロヘプタトリエン _ 1—オン
8) 7— （4—ベンゾィルビベリジノー 1—メチル） 一4—イソプロピル一 2— メ トキシー 2 , 4， 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン
9) 7- (4—ベンゾィルビペリジノ一 1ーメチル） 一2—エトキシ一 4—イソ プロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン
10) 7- (4—ベンゾィルビペリジノ一 1—メチル） 一4—イソプロピル一 2 一プロポキシ一 2 , 4, 6—シクロヘプタトリエンー 1一オン 1 1 ) 7 - (4一べンゾィルビペリジノ一 1—メチル） 一 2—ブトキシ一 4—ィ ソブロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン ―
1 2) 7 - (4—ベンゾィルビペリジノ一 1ーメチル） 一 2—ベンジルォキシー 4—イソプロピル一 2， 4 , 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—オン
1 3) 7 - (4—ベンジルピペラジノ一 1ーメチル） 一 2—ヒドロキシ一 4—ィ ソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン
1 4) 7— ( 4 _ベンジルピペラジノ一 1—メチル） 一 4—イソプロピル一 2— メ トキシ一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
1 5) 7 - (4—ベンジルピペラジノ一 1ーメチル） 一 2—エトキシー 4一イソ プロピル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1—オン
1 6) 7— ( 4—ベンジルビペラジノ一 1—メチル） _ 4一イソプロピル一 2— プロポキシ一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1 _オン
1 7) 7 - (4—ベンジルピペラジノ一 1ーメチル） 一 2—ブトキシ一 4—イソ プロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1—オン
1 8) 2—ベンジルォキシ一 7 _ ( 4—ベンジルピペラジノ― 1—メチル） 一 4 —イソプロピル一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
1 9) 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 7 - ( 4—フエ二ルビペラジノー 1 ーメチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
20) 4—イソプロピル _ 2—メ トキシ一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノー 1一 メチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
2 1 ) 2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7— （4—フエ二ルビペラジノ一 1— メチル） 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
2 2) 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2— プロポキシ一 2， 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン
2 3) 2—ブトキシ一 4一イソプロピル一 7 _ ( 4—フエ二ルビペラジノ一 1— メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
24) 2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ — 1—メチル） _ 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1 _オン
2 5) 7 - 〔4— ( 2—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒド 口キシ一 4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 2 6 ) 7 - 〔4— (2—クロ口フエニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一—4—イソ プロピル一 2—メ トキシ一 2， 4， 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—オン 27) 7— 〔4— (2—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—エト キシ一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 28) 7 - 〔4— (2—クロ口フエニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一4—イソ プロピル一 2—プロポキシ一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン
2 9) 2—ブトキシ一 7— 〔4— (2—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチ ル〕 一 4—イソプロビル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1一オン
3 0) 2—ベンジルォキシー 7 _ 〔4— ( 2—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1 —メチル〕 一 4 _イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン
3 1) 7— 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2—ヒ ド 口キシ一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン
3 2) 7 - 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 4—イソ プロビル一 2—メ トキシ一 2 , 4， 6—シクロへブタ トリエン一 1—オン
3 3) 7 - 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—エト キシ一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 34) 7— 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 4—イソ プロピル一 2—プロポキシ一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 3 5) 2—ブトキシ一 7— 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1ーメチ ル〕 一 4—イソプロビル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 36) 2—ベンジルォキシ一 7— 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1 —メチル〕 一 4—イソプロビル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 3 7) 7 - 〔4— (3—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1—オン 38) 7 - 〔4— (3—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一4—ィ ソプロピル一 2—メ トキシ一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 39) 2—エトキシ一 7— 〔4— (3—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メ チル〕 一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1一オン 40) 7— 〔4— (3—フルオロフェニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一4—ィ ソフ。口ピル一 2—プロポキシ一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1二オン
4 1 ) 2—ブトキシ一 7— 〔4— (3—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メ チル〕 一 4 _イソプロピル一 2， 4， 6—シクロヘプタ トリエンー 1 _オン
42) 2—ベンジルォキシ一 7— 〔4一 （3—フルオロフェニル） ビペラジノ一 1—メチル〕 一 4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—ォ ン
43) 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 7 _ C4 - (4—メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロへブタ トリエンー 1—オン 44) 4_イソプロビル _ 2—メ トキシー 7— 〔4_ (4—メチルフエニル） ピ ペラジノー 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 45) 2—エトキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4一 （4一メチルフエニル） ピ ペラジノー 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1 _オン 46) 4—イソプロビル一 7— 〔4— (4一メチルフエニル） ピペラジノ一 1— メチル〕 一 2—プロポキシ一 2 , 4, 6—シクロへブ夕 トリェン一 1—オン 47) 2—ブトキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4—メチルフエニル） ピ ペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエンー 1一オン
48) 2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4—メチルフエ二 ル） ピペラジノ一 1 _メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン 49) 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4一 （3—メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
50) 4—イソプロピル一 2—メ トキシー 7— 〔4— ( 3—メチルフエニル） ピ ペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1一オン
5 1 ) 2—エトキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4— (3—メチルフエニル） ピ ペラジノー 1—メチル〕 一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 5 2) 4—イソプロピル一 7— 〔4— (3—メチルフエニル） ピペラジノ一 1― メチル〕 一 2—プロポキシー 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 5 3 ) 2—ブトキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4— ( 3—メチルフエニル） ピ ペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 54) 2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (3—メチルフエ二 ル'） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエンー _1—オン 55) 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (2—メ トキシフエ二 ル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 _ 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 56) 4 _イソプロピル一 2—メ トキシ一 7 _ 〔4— ( 2—メ トキシフエ二ル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 57) 2—エトキシ一イソプロピル一 7— 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） ピぺ ラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
58) 4—イソプロピル一 7— 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） ピペラジノ一 1 —メチル〕 ― 2—プロポキシ一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1一オン
5 9 ) 2—ブトキシ一 4 _イソプロピル一 Ί— 〔4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1 _オン
60) 2—ベンジルォキシー 4一イソプロピル一 7— 〔4— (2—メ トキシフエ ニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—ォ ン
6 1) 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4— (4—メ トキシフエ二 ル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 6 2) 4—イソプロビル一 2—メ トキシ一 7— 〔4— (4—メ トキシフエニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロへブ夕 ト リェンー 1—オン 63) 2—エトキシ一イソプロピル一 7— 〔4— (4ーメ トキシフエ二ル） ピぺ ラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン
64) 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4ーメ トキシフエニル） ビペラジノー 1 —メチル〕 一 2—プロポキシ一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—オン 6 5) 2—ブトキシ一 4—イソプロピル _ 7— 〔4— (4—メ トキシフエ二ル） ピペラジノー 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン 66) 2一ベンジルォキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4— (4—メ トキシフエ ニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—ォ ン
67) 2—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 7— 〔4— (4—ニトロフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 68) 4—イソプロピル一 2—メ トキシ一 7— 〔4— (4—ニトロフエニル） ピ ペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1一オン
6 9) 2—エトキシー 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4—ニトロフエニル） ピ ペラジノ一 1ーメチル〕 一 2， 4, 6—シクロへブタ トリエンー 1—オン
7 0) 4—イソプロピル一 7— 〔4一 （4—ニト口フエニル） ピペラジノ一 1― メチル〕 一 2—プロポキシ一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
7 1) 2—ブトキシ一4—イソプロビル一 7— 〔4一 （4—ニトロフエニル） ピ ペラジノー 1—メチル〕 一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン 7 2) 2—ベンジルォキシ一 4一イソプロピル一 7— 〔4— (4—ニトロフエ二 ル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 7 3) 2—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 7— 〔4_ (2—メチルチオフエ二 ル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン 74) 4—イソプロピル一 2—メ トキシ一 7— 〔4一 （2—メチルチオフエ二 ル） ビペラジノ一 1—メチル〕 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 7 5) 2—エトキシ一 4—イソプロピル _ 7— 〔4— (2—メチルチオフエ二 ル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2， 4 , 6ーシクロヘプ夕 トリエンー 1一オン 76) 4—イソプロピル一 7— 〔4— ( 2—メチルチオフエニル） ピペラジノ一 1 _メチル〕 一 2—プロポキシ一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン 77) 2—ブトキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (2—メチルチオフエ二 ル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエンー 1 _オン 78) 2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (2—メチルチオフ ェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1— オン
7 9) 7 - 〔4一 （2 , 4—ジメチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 ーヒ ドロキシ _ 4一イソプロピル一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1—ォ ン
80) 7 - 〔4— (2 , 4—ジメチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 4 —イソプロピル一 2—メ トキシ一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン 8 1 ) 7 - 〔4— (2， 4—ジメチルフエニル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2 —エトキシ一 4一イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一— 1—オン 82) 7— 〔4 _ ( 2 , 4ージメチルフエニル） ピペラジノ― 1—メチル〕 一 4 —イソプロピル一 2—プロポキシ一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—ォ ン
83) 2_ブトキシ一 7— 〔4— (2 , 4—ジメチルフエニル） ピペラジノ一 1 —メチル〕 一 4—イソプロビル一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン 84) 2—ベンジルォキシー 7— 〔4— (2 , 4—ジメチルフエニル） ビペラジ ノー 1ーメチル〕 一 4—イソプロビル _ 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1 —オン
85) 2—ヒ ドロキシ一 4 _イソプロピル一 7— ( 3—メチル一 4一フエ二ルビ ペラジノ一 1—メチル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン _ 1—オン
86) 4—イソプロピル _ 2—メ トキシ一 7— （ 3 _メチル一 4—フエ二ルピぺ ラジノ一 1—メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン _ 1—オン
87) 2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7 _ ( 3—メチル一 4一フエ二ルピぺ ラジノー 1ーメチル） 一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
88) 4—イソプロピル一 7 _ ( 3—メチル一 4一フエ二ルビペラジノー 1—メ チル） 一 2—プロポキシ一 2 , 4， 6—シクロへブタ トリエン一 1一オン
89) 2—ブトキシ一 4一イソプロピル一 7— ( 3—メチルー 4一フエ二ルピぺ ラジノ一 1—メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン
9 0) 2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7— (3—メチル一4—フエ二 ルビペラジノ _ 1—メチル） 一 2 , 4 , 6—シクロへブタ ト リエン一 1—オン
9 1 ) 2—ベンジルォキシ一 7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 4一イソプロピル一 2， 4, 6—シクロへブタ トリエン一 1—ォ ン
92) 2—エトキシ一 7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メ チル〕 一 4一イソプロビル一 2， 4， 6—シクロヘプタ トリエンー 1 _オン
9 3) 7 - 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロビル一 2， 4 , 6—シクロヘプタ ト リエン一 1 _オン これらの化合物の薬理学的に許容し得る塩としては前記した酸との塩等が挙げ られる。 - - 一般式 （3 ) で表される本発明のトロボン誘導体の薬理学的に許容しうる塩を 頻尿 ·尿失禁治療剤等の医薬としてして使用する場合，通常該化合物と、 医薬上許 容される医薬用添加剤 （賦形剤、 担体、 希釈剤その他） とからなる医薬組成物と して使用される。 組成割合は、 通常本発明のトロポン誘導体若しくはその塩の含 有量が 0. 0 1〜99. 5重量％、 好ましくは 0. 1〜90重量％であり、 残部 が医薬用添加剤である。 投与経路、 投与量等は一般的な説明のところで記載した 通りである。 一般式 （3) で示されるトロポン誘導体は新規化合物であり、 下記のようにし て製造することができる。 一般式 （3) の化合物の製造ルートを下記に示す。
-般式 （3 ) の化合物の製造ルート
Figure imgf000024_0001
(式中 R10、 Rn、 R12、 Z， 、 X及び mは前記と同じ。 ） 〔反応 1〕
一般式 （5) のトロボン化合物と一般式 （6) の複素環化合物のマン^ッヒ反 応を行うことにより一般式 （7) の置換トロポン誘導体を製造できる。
一般式 （5) のトロポン化合物としてはヒノキチオール （ 2—ヒドロキシ一 4 —イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ ト リエン一 1一オン） 等を挙げるこ とができる。 また、 一般式 （6) の複素環化合物としては 1一フヱニルビペラジ ン、 1— (4—クロ口一 2—メチルフエニル） ピぺラジン、 1— (5—クロ口一 2—メチルフエニル） ピぺラジン、 1— (4一クロ口フエニル） ピペラジン、 1 ― (4一ブロムフエニル） ピぺラジン、 1— (4一フルオロフェニル） ピペラジ ン、 1— (3—フルオロフェニル） ピぺラジン、 1— (2—メチルフエニル） ピ ペラジン、 1— (3—メチルフエニル） ピぺラジン、 1一 （4一メチルフエ二 ル） ピぺラジン、 1— (2、 5—ジメチルフエニル） ピぺラジン、 1 _ (4—ク ロロメチルフエニル） ピぺラジン、 1一 （2—ェチルフエニル） ピぺラジン、 1 - (4—プロピルフエニル） ビぺラジン、 1一 （ 2—メ トキシフエ二ル） ビペラ ジン、 1一 （ 3—メ トキシフエニル） ピぺラジン、 1— (4—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジン、 1— ( 3—メチルチオフエニル） ピぺラジン、 1— (4—ニト 口フエニル） ピぺラジン、 1— (4—シァノフエニル） ピぺラジン、 1— (2— ピリジル） ピぺラジン、 1—ベンジルピペラジン、 1—ベンジル一 2—メチルビ ペラジン、 4—ベンジルピペリジン、 1—ベンゾィルビペラジン、 1— (2—ピ リミジル） ピぺラジン等が挙げられる。
一般式 （6 ) の複素環化合物の使用量は、 一般式 （5) のトロポン化合物に対 して 0. 5〜 1 0当量で好ましくは 0. 8〜2当量、 より好ましくは 1〜1. 2 当量であり、 ホルマリン水溶液は 0. 5〜30当量、 好ましくは 0. 8~2当量 用いる。 反応溶媒としては、 特に限定されないが、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 、 ェ 一テル類 （ェチルエーテル、 イソブロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等） 、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 脂肪族炭 化水素類 （ペンタン、 へキサン等） 、 水、 酢酸等が挙げられるが、 好ましくはァ ルコール類を使用する。 酸としては塩酸、 硫酸等の鉱酸、 p—トルエンスルホン 酸、 酢酸等の有機酸が挙げられるが、 好ましくは酢酸を使用する。 酸の使用量は
0： 0 1当量〜溶媒量、 好ましくは 1〜2当量とする。 反応温度は一 1—0度〜溶 媒の沸点付近、 好ましくは室温〜溶媒の沸点付近、 反応時間は 0 . 5〜2 4時間、 好ましくは 2〜 8時間である。 反応後の処理は反応液を冷却して結晶を析出させ 濾取あるいは濃縮して再結晶またはカラムクロマトグラフィ一等の一般的精製法 により一般式 （7 ) の目的物を製造できる。
〔反応 2— A〕
一般式 （7 ) の置換トロポン誘導体の水酸基のアルキル化は有機溶媒中、 塩基 触媒とアルキル化剤を加えることにより行われる。 塩基触媒としては、 炭酸ナト リゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等を使用し、 使用量は 0 . 5〜 1 0当量で好ましく は 0 . 8〜2当量、 アルキル化剤はハロゲン化アルキル （沃化メチル、 臭化工チ ル、 臭化プチル、 臭化べンジル等） 、 ジメチル硫酸、 ジェチル硫酸等が使用され、 使用量は 0 . 5〜 1 0当量で好ましくは 0 . 8〜 3当量である。 反応溶媒として は、 特に限定されないが、 ケトン類 （アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイ ソブチルケトン等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 、 エーテル類
(ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等） 、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 脂肪族炭化水素 類 （ペンタン、 へキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン等） 等が挙げられる。
反応温度は— 1 0度〜溶媒の沸点付近、 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間が好まし い。 反応後の処理は再結晶またはカラムクロマトグラフィ一等の一般的精製法に より目的物を製造できる。
〔反応 2— B〕
一般式 （7 ) の置換トロボン誘導体の水酸基のァシル化は有機溶媒中、 塩基触 媒とァシル化剤を加えることにより行われる。
塩基触媒としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリ ジン等を使用し、 使用量は 0 . 5〜 1 0当量で好ましくは 0 . 8〜2当量である。 ァシル化剤は酸無水物 （無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸等） 、 酸ハロゲン化物
(塩化ァセチル、 酪酸クロライ ド、 ベンゾイルク口ライ ド等） 等を使用し、 使用 量は 0 . 5〜 1 0当量で好ましくは 0 . 8〜 2当量である。 反応は無溶媒中ある いは有機溶媒中で行なう。 反応溶媒としては、 特に限定されないが、 エーテル類
(ェチルェ一テル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等） 、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 脂肪族炭化水素 類 （ペンタン、 へキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、
1 , 2—ジクロ口エタン等） 等が挙げられる。 反応温度は一 1 0度〜溶媒の沸点 付近、 反応時間は 0 . 5〜4 8時間が好ましい。 反応後の処理は再結晶または力 ラムクロマトグラフィ一等の一般的精製法により目的物を製造できる。 次に一般式 （4 ) で表される化合物について説明する。
一般式 （4 ) で表される本発明の化合物において、 R 1 () で表される炭素数 1 〜 5のアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロビル、 イソプロ ピル、 n—プチル、 イソプチル、 n—ペンチル、 イソアミル等が挙げられ、 好ま しくはイソプロピル基が挙げられる。 R 7 、 R 8 は同一又は異なって、 水素原子 又は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等の炭素数 1〜 1 0の低級アル キル基、 2—ヒドロキシェチル、 3 —ヒドロキシプロビル、 2— 〔N , N—ジメ チルァミノ〕 ェチル、 3— 〔N , N—ジメチルァミノ〕 プロビル等の置換基を有 する炭素数 1〜5の低級アルキル基、 置換または非置換のベンジル、 フエネチル 等のァラルキル基 （ァラルキル基の炭素数は好ましくは？〜 2 0である） が挙げ られる。 ァラルキル基の芳香環上の置換基としては、 前記 R 1 0 と同様の炭素数 1〜5のアルキル基、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子等のハロゲン、 ニトロ、 シァノ又は炭素数 1〜5の低級アルコキシ基が挙げられ、 これらの置換基を 1〜 4個含んでいてもよい。 又、 R 7 及び R 8 がー体となってヘテロ環を形成する場 合、 一 N R 7 R 8 としては、 ピロリジノ、 ピペラジノ、 ビペリジノ、 モルホリノ 基等の 5〜 1 0員環好ましくは 5〜 7員環のへテロ環式基が挙げられ、 これらは、 R i o と同様の炭素数 1〜 5のアルキル基、 ニトロ、 シァノ又は炭素数 1〜 5の低 級アルコキシ基等を置換基として 1〜4個含んでいてもよい。 R7 及び R8 の組 '合せとして好ましくは、 2—ヒドロキシメチル、 3—ヒドロキシプロ _ピル等の水 酸基を有する炭素数 1〜 5のアルキル基と、 水素原子又はメチル基との組合せが 挙げられる。 R12 としては、 水素原子又はメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル等の炭素数 1~3のアルキル基が挙げられ、 好ましくは水素原子、 メチ ル基が挙げられる。 R9 としては水素原子あるいは前記 R10 と同様の炭素数 1〜 5のアルキル基、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子等のハロゲン、 ニトロ、 シァ ノ又は炭素数 1〜 5の低級アルコキシ基等の置換基を 1〜 4個有していてもよい 芳香族基 （芳香族基の好ましい炭素数は 6〜 10であり、 例えばフヱニル、 ナフ チル基等が挙げられる） が挙げられる。 Z， で表されるフエニル、 ベンジル又は ベンゾィルのベンゼン環の置換基としては、 前記 R7 又は R8 で表されるァラル キル基のベンゼン環の置換基と同様の置換基が挙げられ、 2 _ピリジルあるいは 2—ピリミジル基の置換基も同様である。 Z' として好ましくは無置換又は上記 の置換基を有するフエニル基が挙げられる。 mとして好ましくは整数 1、 Xとし て好ましくは窒素原子が挙げられる。 一般式 （4) で表される化合物の具体例としては、 例えば以下のような化合物 が挙げられる。
1 ) 4—イソプロピル一 2—メチルァミノ _ 7— （4—フエ二ルビペラジノ一 1 —メチル） 一 2, 4， 6—シクロヘプタトリエン _ 1—オン
2 ) 2—ェチルァミノ一 4一イソプロピル _ 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1 —メチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1一オン
3) 4—イソプロピル一 7— （4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2—プ 口ピルァミノ一 2, 4， 6—シクロヘプ夕トリェン _ 1—オン
4) 4—イソプロピル一 2—イソプロビルァミノ一 7— (4—フエ二ルビペラジ ノ一 1—メチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オン
5) 2—ブチルァミノ一 4—イソプロピル一 7 _ (4—フエ二ルビペラジノー 1 —メチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン
6) 2—ベンジルァミノ一 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノー 1—メチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン
7 ) 2—ジメチルァミノ一 4一イソプロビル一 7— ( 4—フエ二ルピぺ -ラジノー
1ーメチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン
8) 2—ジェチルアミノー 4一イソプロピル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチル） 一 2, 4, 6—シクロへブタ トリエン一 1一オン
9) 2—ジイソプロピルアミノ _ 4一イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラ ジノー 1—メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1一オン
10) 4—イソプロピル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2— ピペリジノ一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1—オン
1 1 ) 4—イソプロビル一 7— （4一フエ二ルビペラジノ一 1ーメチル） 一 2— ピロリジノー 2, 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
12) 4—イソプロピル一 2— （4—メチルビペリジノ） 一 7— （4—フエニル ビペラジノ一 1ーメチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1一オン
1 3) 4 _イソプロビル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチル） — 2— ピペラジノ一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
14) 4 _イソプロピル一 2— (4—メチルビペラジノ） 一 7— （4—フエニル ピペラジノ一 1—メチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
1 5) 4—イソプロピル一 2—モルホリノ一 7— (4—フエ二ルビペラジノー 1 ーメチル） 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
1 6) 7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—
〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4一イソブロビル一 2, 4, 6—シクロ ヘプタ トリエンー 1—オン
1 7) 2 - C (2—ヒドロキシェチル） メチルァミノ〕 一4—イソプロビル一 7 - (4一フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2 , 4, 6—シクロへブ夕 トリエ ンー 1—オン
18) 2— 〔 （ 2—ヒドロキシプロピル） ァミノ〕 一 4—イソプロビル一 7—
( 4 _フエ二ルビペラジノ一 1一メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン - 1—オン
1 9) 2— 〔 （2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチルァミノ〕 一4—イソプロピル一 7 - (4—フエ二ルビペラジノー 1ーメチル） 一 2, 4， 6—シクロヘプ夕 トリ ェン一 1—オン - ·
20) 4—イソプロピル一 2— 〔 （ 2—メ トキシェチル） ァミノ〕 一 7— （4— フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一 オン
2 1) 7— 〔4一 （4—クロロー 2—メチルフエニル） ピペラジノー 1—メチ ル〕 一 2— 〔 （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ〕 一 4一イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン 一般式 （4) で表される本発明のトロポン誘導体の薬理学的に許容しうる塩と しては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸との塩、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸等の有機スルホン酸との塩、 酢酸、 ブロビオン酸、 コハク酸、 乳酸、 酒石酸、 リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩等が挙げられる。
一般式 （4) で表される本発明のトロポン誘導体の薬理学的に許容しうる塩を 頻尿 ·尿失禁治療剤等の医薬としてして使用する場合，通常該化合物と、 医薬上許 容される医薬用添加剤 （賦形剤、 担体、 希釈剤その他） とからなる医薬組成物と して使用される。 組成割合は、 通常本発明のトロポン誘導体若しくはその塩の含 有量が 0. 0 1〜99. 5重量％、 好ましくは 0. 1〜90重量％であり、 残部 が医薬用添加剤である。 投与経路は経口、 直腸、 鼻腔、 局所 （パッカル及び舌下 を含む） 、 膣、 膀胱、 非経口 （皮下、 筋肉内、 静脈内及び皮内を含む） 及び経皮 (軟膏、 クリーム、 貼付剤等） を含むいずれかの適切な経路で投与されうる。 好 ましい経路は、 患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状態によって決定され る。 投与量は投与経路、 患者の年齢並びに治療すべき実際の症状等により異なる が、 例えば成人に経口投与する場合、 有効成分として 1日 0. lmg〜 2000 mg、 好ましくは Img〜； L O Omgとすることができ、 1日 1〜数回に分けて 投与できる。 一般式 （4) のトロポン誘導体は新規化合物であり、 下記のようにして製造され る。 一般式 （4) の化合物の製造ルートを下記に示す。 -般式 （4) の化合物の製造ルート
Figure imgf000031_0001
(5) (7)
ァノレキル化
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
(式中 R7、 R8、 Rio, R12、 Z， 、 X及び mは前記と同じ。 R13は炭素数 1 ^ 5のアルキル基を示す。 ） 〔反応 1〕
一般式 〔5〕 のトロポン化合物と一般式 〔6〕 の複素環化合物のマン：^ッヒ反 応を行うことにより一般式 〔7〕 の置換トロポン誘導体を製造できる。
一般式 〔6〕 の複素環化合物の使用量は、 一般式 〔5〕 のトロボン化合物に対 して 0 . 5〜 1 0当量で好ましくは 0 . 8〜2当量、 より好ましくは 1〜 1 . 2 当量であり、 ホルマリン水溶液は 0 . 5〜3 0当量、 好ましくは 0 . 8〜2当量 用いる。 反応溶媒としては、 特に限定されないが、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノ一ル等） 、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等） 、 ェ —テル類 （ェチルェ一テル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等） 、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 脂肪族炭 化水素類 （ペンタン、 へキサン等） 、 水、 酢酸等が挙げられるが、 好ましくはァ ルコール類を使用する。 酸としては塩酸、 硫酸等の鉱酸、 p—トルエンスルホン 酸、 酢酸等の有機酸が挙げられるが、 好ましくは酢酸を使用する。 酸の使用量は 0 . 0 1当量〜溶媒量、 好ましくは 1〜2当量とする。 反応温度は一 1 0 °C〜溶 媒の沸点付近、 好ましくは室温〜溶媒の沸点付近であり、 反応時間は 0 . 5〜2 4時間、 好ましくは 2〜8時間である。 反応後処理は反応液を冷却して結晶を析 出させ濾取あるいは濃縮して再結晶またはカラムクロマトグラフィ一等の一般的 精製法により一般式 〔7〕 の化合物を製造できる。
〔反応 2〕
一般式 〔7〕 の置換トロボン誘導体の水酸基のアルキル化は有機溶媒中、 塩基 触媒とアルキル化剤を加えることにより行われる。 塩基触媒としては、 炭酸ナト リゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリウム、 トリエチルァミン、 ピリジン等を使用し、 使用量は一般式 〔7〕 の置換トロボン 誘導体に対して 0 . 5〜 1 0当量で好ましくは 0 . 8〜 2当量であり、 アルキル 化剤はハロゲン化アルキル （沃化メチル、 臭化工チル、 臭化ブチル等） 、 ジメチ ル硫酸、 ジェチル硫酸等が使用され、 その使用量は 0 . 5〜 1 0当量で好ましく は 0 . 8〜 3当量である。 反応溶媒としては、 特に限定されないが、 ケトン類
(アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等） 、 エステル類 (酢酸メチル、 酢酸ェチル等）、 エーテル類 （ェチルエーテル、 イソプロピルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等）、 芳香族炭化水素類 （ベ ゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 脂肪族炭化水素類 （ペンタン、 へキサン等） 、 ハロゲ ン系溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等） 等が挙げ られる。 反応温度は— 1 0 °C〜溶媒の沸点付近、 好ましくは室温〜溶媒の沸点付 近であり、 反応時間は 0 . 5〜4 8時間が好ましい。 反応後処理は再結晶または カラムクロマトグラフィー等の一般的精製法により一般式 〔8〕 の化合物を製造 できる。
〔反応 3〕
一般式 （4 ) の化合物は化合物 〔8〕 をァミン 〔9〕 で変換することにより製 造できる。 ァミン 〔9〕 としては例えば、 モルホリン、 ピぺリジン、 N—メチル ピぺラジン、 N—フエ二ルビペラジン、 N— p—クロルフエ二ルビペラジン、 メ チルァミン、 ジメチルァミン、 ェチルァミン、 プロピルァミン、 2—ヒ ドロキシ ェチルァミン、 2 —ヒ ドロキシプロピルァミン、 3 —ヒドロキシプロピルァミン、 ベンジルァミン、 p—メチルベンジルァミン等が挙げられる。 ァミン 〔9〕 の使 用量はトロポン化合物に対して 0 . 5〜3 0当量で好ましくは 0 . 8〜3 0当量 であり、 反応溶媒としては、 特に限定されないが、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノール等）、 エステル類 （酢酸メチル、 酢酸ェチル等）、 ェ —テル類 （ェチルエーテル、 イソ口ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン等）、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン等）、 脂肪族炭化 水素類 （ペンタン、 へキサン等） 、 水等が挙げられる。 またアミン類を過剰に使 用することにより無溶媒でも製造できる。 反応温度は— 1 0 °C〜溶媒の沸点付近、 好ましくは室温〜溶媒の沸点付近であり、 反応時間は 0 . 5〜2 4時間、 好まし くは 1〜 8時間である。 反応後処理は反応液を冷却して結晶を析出させ濾取ある いは濃縮して再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の一般的精製法により一 般式 （4 ) の化合物を製造できる。 トロポン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、 必要により 蕖学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と組み合わせて粉剤、 顆粒斉 ί、 錠^、 カプセル剤、 注射剤等に製剤化することができる。 製剤中のトロボン骨格を有す る化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の量は 0. 0 1~ 100重量％の範囲 であることが好ましい。 投与経路は経口、 直腸、 鼻腔、 局所 （パッカル及び舌下 を含む） 、 膣、 膀胱、 非経口 （皮下、 筋肉内、 静脈内及び皮内を含む） 及び経皮 (軟膏、 クリーム、 貼付剤等） を含むいずれかの適切な経路で投与されうる。 好 ましい経路は、 患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状態によって決定され る。 投与量は投与経路、 患者の年齢並びに治療すべき実際の症状等により異なる が、 例えば成人に経口投与する場合、 有効成分として 1曰 0. lmg〜 2000 mg、 好ましくは lmg〜 1 00mgとすることができ、 1日 1〜数回に分けて 投与できる。 次に本発明を試験例及び実施例により具体的に説明する。
試験例
トロポン骨格を有する化合物の排尿反射抑制作用は加世田らの方法 〔臨床生理 5 , 540〜 547 ( 1975 ) 〕 に準じた律動性膀胱収縮に対する作用により 確認した。
評価方法
ラット律動性膀胱収縮に対する作用
Wi s t a r系雄性ラヅトをウレタン （ 1 g/kg) の腹腔内投与によって麻 酔した。 動物の腹部を正中切開して膀胱を露出した後、 膀胱頂部に小切開を施し、 ポリェチレンチューブのカテーテルを挿入して結紮し、 他端は膀胱内圧測定用に 圧トランスデューサ一に接続した。 尿道を結紮して、 暫時標本を放置させた後、 一方の輸尿管の膀胱側に挿入したカテーテルを介して膀胱内に加温した生理食塩 液を膀胱の律動性収縮が得られるまで注入し、 この時の膀胱内圧の変化を圧トラ ンスデューサ一を介してレコーダー上に記録した。 薬物は総頸静脈より 5mg kg投与した。 薬物の効果は、 投与後の律動性膀胱収縮の延長係数であらわし た。
'延長係数 =投与後収縮間隔の最大値/投与前 10分間収縮間隔の平均値 一 試験例 1
上記評価方法により、 本発明における一般式 （2) で示される下記被検薬につ いて評価を行った。 対照薬として現在頻尿 ·尿失禁治療剤として使用されている 塩酸フラボキサ一ト （FRA) 、 塩酸プロピベリン （PRO) を用いた。 評価結 果を表 1に示す。 被検薬 1 ； 7— 〔4— (ジフエニルメチル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2, 4， 6—シクロ ヘプ夕トリェン _ 1 _オン .塩酸塩
被検薬 2 ； 7 - 〔4—ビス （4一フルオロフェニル） メチルビペラジノー 1—メ チル〕 一 2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 4—イソプロビル一 2, 4 6—シクロヘプ夕トリェンー 1一オン ·塩酸塩 表 1 ラツト律動性膀胱収縮に対する作用 （5mg/kg i. v. ) 薬剤 延長係数 （土 S. E. ) 対照薬 F RA 4. 73 ± 0. 88 (n= 6 ) 対照薬 PRO 6. 86 ± 1. 53 (n= 6 ) 被検薬 1 14. 46±4. 65 (n= 3 ) 被検薬 2 6. 88 (n= 2 ) 試験例 2
上記評価方法により、 本発明における一般式 （3) で示される化合物 _として下 記実施例 1、 1 9、 20、 2 1、 23で得た化合物について評価を行った。 対照 薬として現在頻尿 ·尿失禁治療剤として使用されている塩酸フラボキサ一ト （F RA) 、 塩酸プロピベリン （PRO) を用いた。 評価結果を表 2に示す。 実施例 1の化合物
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチ ル） 一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン
実施例 1 9の化合物
2—エトキシ一 4_イソプロピル一 7 - (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2, 4 , 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン
実施例 20の化合物
7 - 〔4— (4—クロ口一 2—メチルフエニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一 2 —エトキシ一 4—イソプロピル一 2 , 4， 6—シクロヘプタトリエン一 1一オン 実施例 2 1の化合物
2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4一二トロフエニル） ピペラジ ノ一 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1—オン
実施例 23の化合物
2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7― ( 4—フエ二ルビペラジノー 1一 メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
表 2 ラット律動性膀胱収縮に対する作用 （5mg/kg i. v. )
薬剤 延長係数 （土 S. E. ) 実施例 1の化合物 12. 72土 5. 97 (n=3) 実施例 1 9の化合物 22. 25士 1. 98 (n= 3) 実施例 20の化合物 9. 23士 3. 87 (n= 3) 実施例 2 1の化合物 1 1. 70土 2. 77 (n=3) 実施例 23の化合物 14. 24土 4. 23 (n= 3) 対照薬 （PRO) 6. 86土 1. 53 (n=6) 対照薬 （FRA) 4. 73土 0. 88 (n= 6)
試験例 3
上記評価方法により、 本発明における一般式 （4) で示される化合物として実 施例 24、 25、 35で得た下記化合物について評価を行った。 対照薬として現 在頻尿 ·尿失禁治療剤として使用されている塩酸フラボキサート （FRA) 、 塩 酸プロピベリン （PRO) を用いた。 評価結果を表 3に示す。 実施例 26の化合物
4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2ーピペリ ジノ一 2, 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 実施例 27の化合物
2 - 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 7— （4—フエ 二ルビペラジノ一 1ーメチル） 一2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン 実施例 36の化合物
7 - 〔4— ( 4—クロ口一 2—メチルフエニル） ビペラジノ一 1—メチル〕 一2 - 〔 （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2， 4, 6—シク 口ヘプ夕 トリェン一 1—オン 表 3 ラツト律動性膀胱収縮に対する作用 （5mg/kg i. v. )
延長係数 （土 S. E. ) 実施例 26の化合物 6. 78 ± 0. 62 (n= 3) 実施例 27の化合物 10. 17±4. 24 (n= 3 ) 実施例 36の化合物 17. 05 ± 7. 18 (n= 3 ) 対照薬 （PRO) 6. 86 ± 1. 53 (n= 6 ) 対照薬 （F RA) 4. 73±0. 88 (n= 6 ) 実施例 1
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— ( 4—フェニルピペラジノ一 1ーメ チル） _ 2， 4， 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1—オンの製造
ヒノキチオール （8. 2 g, 50mmo l) 、 1—フエ二ルビペラジン （ 7. 8ml, 50 mmo 1 ) 、 酢酸 （ 2. 9ml, 50 mmo 1 ) をメタノ一ル 5 m 1に溶解したのち、 37 %ホルマリン水溶液 （4. lml, 50 mmo 1) を添 加し 60° Cで 2. 5時間加熱した。 氷冷後析出した結晶をろ過することにより
2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7— （ 4 フエ二ルビペラジノ一ュ一メチ ル） 一 2, 4， 6—シクロヘプタトリエン一 1 オン （ 12. 2 g, 36 mmo 1， 72%) を得た。
MS (m/z ) : 339 〔M + H〕 +
^-NMR (CDs OD) δ (p pm) ： 1 28 ( 6 H, d， J= 6. 9 H z) , 2. 82 (4 H, t , J= 5. 0Hz) 2. 93 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 H z) , 3. 24 ( 4 H, t , J = 5. 0Hz) ， 3. 86 ( 2 H, s ) 6. 79- 6. 89 ( l H, m) , 6. 93〜 7. 07 ( 3 H) , 7. 18〜 7 32 ( 3 H) , 7. 74 ( 1 H, d, J= 10. 6 H z) 実施例 2
7— 〔4— (2—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒドロキ シ一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕トリェンー 1一オン
ヒノキチオール （300 mg， 1. 83 mmo 1)、 1— (2—クロ口フエ二 ル） ビぺラジン二塩酸塩 （493mg, 1. 83 mmo 1 ) 酢酸 （ 105〃 1， 1. 83mmo 1) 、 炭酸カリウム （506mg、 3. 66mmo 1) をメ夕ノ —ル 5mlに加えたのち、 37 %ホルマリン水溶液 （ 188〃 1 , 2. 32 mm o 1) を添加し 60° Cで 2. 5時間加熱した。 溶媒を減圧下で濃縮し残渣に塩 化メチレンを加え水洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮し残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離液；塩化メチレン ： メタノール：酢酸 = 100 : 5 : 1) によって精製して 7— 〔4— (2—クロ口フエニル） ピペラ ジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒドロキシ一 4—イソプロビル一 2， 4， 6—シクロ ヘプタトリエン一 1—オン （25 1mg, 0. 67 mmo 1 , 37%) を得た。 MS (m/z) : 373 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 29 ( 6 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 75 (4 H, t , J = 4. 8Hz) , 2. 9 1 ( 1 H， qu i, J = 6. 9 H z) ， 3. 12 (4H， t , J = 4. 7 H z) , 3. 79 ( 2 H, s ) 6. 92〜 7. 08 (3H) , 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 30〜 7. 38 (2 H) , 7. 80 ( 1 H， d, J = 1 0. 6 Hz) 実施例 3
7— 〔4— (3—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒドロキ シ一 4一イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
ヒノキチオール （300mg, 1. 83mmo l) 、 1一 （3—クロ口フエ二 ル） ピぺラジン二塩酸塩 （493 mg, 1. 83 mmo 1 ) から実施例 2と同様 の操作を行うことにより、 7— 〔4— (3—クロ口フエニル） ビペラジノ一 1一 メチル〕 一 2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリ ェン一 1—オン （ 1 58mg， 0. 42 mmo 1 , 23%) を得た。
MS (m/z ) : 373 〔M + H〕 +
iH— NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 29 (6 H， d, J = 6. 8 H z) ， 2. 6 9 (4H, m) , 2. 9 1 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 H z) , 3. 2 3 (4H， m) ， 3. 7 6 ( 2 H, s) , 6. 7 5〜 6. 89 (3H) , 7. 0 1 ( 1 H, d d, J = 1 0. 6 , 1. 7 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, t , J = 8. 1 Hz) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) ， 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 1 0. 6 H z ) 実施例 4
7— 〔4— (4 _クロ口フエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒ ドロキ シ一 4 _イソプロピル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
ヒノキチオール （300mg， 1. 83 mmo 1 ) , 1一 （4一クロ口フエ二 ル） ピぺラジン二塩酸塩 （493mg， 1. 83 mmo 1 ) から実施例 2と同様 の操作を行うことにより、 7— 〔4— (4—クロ口フエニル） ピペラジノ一 1一 メチル〕 一 2—ヒドロキシ一 4—イソプロビル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリ ェンー 1—オン （50mg, 0. 1 3 mmo 1 , 7 %) を得た。
MS (m/z ) : 373 〔M + H〕 +
^-NMR (CD C 13 ) 6 (p pm) ： 1. 28 (6H， d， J= 6. 8 H z) , 2. 6 5〜 2. 73 (4 H, m) ， 2. 9 1 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 Hz) , 3. 13〜 3. 22 (4H, m) , 3. 76 (2H, m) , 6. 80〜
6. 89 (3 H) ， 7. 00 ( 1 H, d d , J = 10. 6， 1. 6Hz)— , 7.
20 ( 1 H, m) ， 7. 34 ( 1 H， d, J= 1. 6 H z) ， 7. 81 ( 1 H， d, J= 10. 6 H z) 実施例 5
2—ヒドロキシ一 4—ィソプロピル一 7— 〔4— ( 2—メ トキシフエ二ル） ピ ペラジノ一 1一メチル〕 一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オン
ヒノキチオール （200mg， 1. 22 mmo 1 ) , 1— (2—メ トキシフエ ニル） ピぺラジン （ 235 mg, 1. 22 mmo 1 ) から実施例 1と同様の操作 を行うことにより、 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (2—メ ト キシフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2, 4， 6—シクロヘプタ トリエン — 1—オン （95mg, 0. 26 mmo 1 , 2 1 %) を得た。
MS (m/z ) : 369 〔M + H〕 +
!H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 28 (6H， d, J = 6. 8 H z ) , 2. 76 (4 H, t , J = 4. 8 H z ) ， 2. 9 1 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 H z) , 3. 13 ( 4 H, t， J = 4. 8Hz) ， 3. 80 ( 2 H, s) , 3. 86 ( 3 H, s) ， 6. 83〜 7. 06 ( 5 H) , 7. 34 ( 1 H， d， J = 1. 6 H z ) , 7. 81 ( 1 H， d, J = 10. 6Hz) 実施例 6
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— ( 4—メ トキシフエ二ル） ピ ペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
ヒノキチオール （300mg, 1. 83 mmo 1 ) 1— (4—メ トキシフエ ニルフエニル） ピぺラジン一塩酸塩 （418mg, 1. 83mmo l) から実施 例 2と同様の操作を行うことにより、 2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル _7— 〔4— (4—メ トキシ一 2—メチルフェニル） ビペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （2 19mg, 0. 59 mmo 1， 3 2%) を得た。 S (m/z ) : 369 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 28 (6H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 72 (4H, m) , 2. 9 1 ( 1 H, qu i, J = 6. 8Hz) , 3. 1 3 (4H, m) , 3. 77 (5H， s) , 6. 80〜 7. 04 (5H) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 1. 7 H z) ， 7. 81 ( 1 H, d， J = 10. 6 H z) 実施例 7
7 - 〔4— (4—フルオロフェニル） ビペラジノ一 1—メチル〕 一 2—ヒドロ キシ一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1—オン
ヒノキチオール （300mg, 1. 83mmo l) 、 1— (4—フルオロフェ ニル） ピぺラジン （ 329 mg, 1. 83 mmo 1 ) から実施例 1と同様の操作 を行うことにより、 7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノー 1—メチ ル〕 一 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン — 1—オン （ 180mg， 0. 50 mmo 1 , 28%) を得た。
MS (m/z ) : 357 〔M + H〕 +
^-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 29 (6 H, d， J = 6. 8 H z ) , 2. 7 1 (4 H, m) , 2. 9 1 ( 1 H, qu i , J = 6. 9 H z) ， 3. 16 (4H, m) , 3. 77 (2H, m) , 6. 84〜 7. 04 (5H) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) ， 7. 81 ( 1 H, d, J = 10. 6 H z) 実施例 8
2—ヒドロキシ _4一イソプロピル一 7— 〔4— (3—メチルフエニル） ピぺ ラジノー 1—メチル〕 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1 _オン
ヒノキチオール （300mg, 1. 83 mmo 1 ) s 1 - ( 3—メチルフエ二 ル） ビぺラジン二塩酸塩 （ 456 mg, 1. 83 mmo 1 ) から実施例 2と同様 の操作を行うことにより、 2—ヒドロキシ一 4一イソプロピル一 7— 〔4— (3 一メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2, 4 , 6—シクロヘプ夕 トリ ェン一 1—オン （60mg, 0. 17 mmo 1 , 9 %) を得た。
!H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 29 ( 6 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 3 2 ( 3 H, s ) ， 2. 7 1 ( 4 H, m) , 2. 9 1 ( 1 H， qu i , J = 6. 9 H z) ， 3. 2 3 (4 H, m) ， 3. 7 6 ( 2 H, s ) , 6.— 6.7―〜 6. 7 7 ( 3 H) ， 7. 0 1 ( 1 H, d d, J = 1 0. 6 , 1. 7 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, t d, J = 7. 1 , 1. 7 H z ) ， 7. 3 4 ( 1 H, d, J= 1.
7 H z ) , 7. 8 3 ( 1 H, d, J = 1 0. 6 H z ) 実施例 9
2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4—メチルフエニル） ピぺ ラジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1一オン
ヒノキチオール （ 3 0 0 mg， 1. 8 3mmo l) 、 1— (4—メチルフエ二 ル） ピぺラジン二塩酸塩 （4 5 6 mg， 1. 8 3 mmo 1 ) から実施例 2と同様 の操作を行うことにより、 2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4 —メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4 , 6—シクロへブ夕 トリ ェン一 1—オン （ 9 7 mg, 0. 2 7 mmo 1 , 1 5 %) を得た。
MS (m/z ) : 3 5 3 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 2 8 ( 6 H， d， J= 7. O H z ) ， 2. 2 7 ( 3 H， s ) , 2. 7 1 (4 H, m) , 2. 9 1 ( 1 H , qu i , J = 7. 0 H z) , 3. 1 9 (4 H, m) , 3. 7 7 ( 2 H, s) ， 6. 8 2〜 6. 8 9 ( 2 H) , 7. 0 0 ( 1 H, dd, J = 1 0. 6 , 1. 7 H z ) , 7.
0 8 ( 2 H, m) ， 7. 3 4 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 8 2 ( 1 H， d, J = 1 0. 6 H z) 実施例 1 0
7— 〔4— ( 2—ェチルフエニル） ピペラジノー 1ーメチル〕 一 2—ヒドロキ シ一 4 _イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
ヒノキチオール （ 3 0 0 mg, 1. 8 3 mmo 1 ) , 1— ( 2—ェチルフエ二 ル） ピぺラジン塩酸塩 （4 1 5 mg， 1. 8 3 mmo 1) から実施例 2と同様の 操作を行うことにより、 7— 〔4一 （ 2—ェチルフエニル） ビペラジノ一 1ーメ チル〕 一 2—ヒドロキシ一 4—イソプロビル一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエ ン一 1—オン （76mg, 0. 21 mmo 1， 1 1 %) を得た。
MS (m/z) : 367 〔M + H〕 + — —― 'H— NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 24 ( 3 H, t， J= 7. 5 H z) ， 1. 29 (6H， d, J= 6. 9 H z ) , 2. 65- 2. 77 ( 6 H) , 2. 9 1 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 H z ) , 2. 97 (4 H, t , J = 4. 6 Hz) , 3. 82 ( 2 H, s) ， 6. 98〜 7. 26 (5H) , 7. 35 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z) ， 7. 83 ( 1 H, d, J= 10. 6 H z) 実施例 1 1
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— ( 3—メチルチオフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2, 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1 _オン ヒノキチォ一ル （300mg, 1. 83 mmo 1 )、 1一 （ 3—メチルチオフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩 （448mg， 1. 83mmo 1 ) から実施例 2と同 様の操作を行うことにより、 2—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 7— 〔4— ( 3—メチルチオフエニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一 2， 4， 6—シクロへ プ夕 トリェン一 1—オン （ 109mg, 0. 28 mmo 1 , 15%) を得た。 MS (m/z ) : 385 〔M + H〕 +
!H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 28 (6H, d, J = 6. 8 H z ) , 2. 4 1 (3H， s ) , 2. 75 (4H， t， J = 4. 7 H z) , 2. 9 1 ( 1 H, qu i, J = 6. 8Hz) , 3. 07 (4 H, t， J = 4. 7 H z) , 3. 80 ( 2 H, s) ， 7. 00 ( 1 H， dd, J = 10. 8, 1. 7 H z) , 7. 05〜 7. 13 (4H) , 7. 34 ( 1 H, d, J= 1. 7 H z) ， 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) 実施例 12
7 - 〔4— (2， 5—ジメチルフエニル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—オン ヒノキチオール （300mg, 1. 83 mmo 1 ) s 1一 （2, 5—ジメチル フエニル） ピぺラジン （ 348mg， 1. 83 mmo 1 ) から実施例 1と同様の 操作を行うことにより、 7— 〔4— (2， 5—ジメチルフエニル） ビペラジノー
1—メチル〕 一 2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 2， 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン一 1—オン （ 348mg, 0. 95 mmo 1 , 52%) を得た。
MS (m/z) : 367 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 09 ( 6 H, d, J = 6. 4 H z) ， 2. 1 9 (3H, s) , 2. 25 (3H， s) , 2. 50〜 2. 95 (9 H) , 3. 40〜 3. 80 ( 2 H) , 6. 60〜 6. 78 ( 3 H ) , 7. 01
( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 05〜 7. 20 ( 1 H, b r ) ， 7. 40 〜7. 60 ( 1 H, b r) 実施例 13
7 - 〔4一 （4—クロ口一 2—メチルフエニル） ピペラジノー 1—メチル〕 一
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一 オン
ヒノキチオール （0. 65 g, 3. 9 mmo 1 ) , 1— (4—クロロー 2—メ チルフエニル） ピぺラジン （0. 84 g, 4. 0 mmo 1 ) から実施例 1と同様 の操作を行うことにより、 7— 〔4— (4—クロ口一2—メチルフエニル） ピぺ ラジノー 1—メチル〕 一 2—ヒドロキシ一 4一イソプロピル一 2 , 4， 6—シク 口ヘプタ トリエン一 1一オン （ 1. 5 g, 3. 3 mmo 1 , 84%) を得た。 ^-NMR (CDs OD) δ (ρ pm) : 1. 3 1 ( 6 Η, d, J = 6. 8 Η ζ) ， 2. 32 ( 3 Η, s) , 2. 8 1〜 3. 70 (9 Η) , 4. 52 ( 2 Η, s ) , 7. 05〜 7. 23 (4 Η) ， 7. 46 ( 1 Η, d， J= 1. 6 Η ζ) , 7. 85 ( 1 Η, d, J= 9. 9 Η ζ ) 実施例 14
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4—ニトロフエニル） ピぺ ラジノー 1ーメチル〕 一2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン
ヒノキチオール （ 1. 0 g, 6 mmo 1)、 1— (4—二トロフヱニル） ピぺ ラジン （ 1. 2 g, 6mmo 1) から実施例 1と同様の操作を行うことにより、 2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4一二トロフエニル） ピペラ ジノ一 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン _ 1—オン （ 1—. 1 , 3 mmo 1 , 5 0 %) を得た。
MS (m/z) : 3 84 〔M + H〕 +
'H-NMR (CDs OD) δ (p pm) : 1. 3 1 ( 6 H, d, J= 7. O H z) , 3. 0 1 ( 1 H， q u i , J= 6. 9 H z ) , 3. 3 0〜 3. 7 0 ( 8 H) , 4. 5 2 ( 2 H, s ) ， 7. 0 6〜 7. 1 9 ( 3 H) , 7. 4 6 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z) , 7. 8 5 ( 1 H, d， J = 9. 9 H z) ， 8. 1 2〜 8. 2 0 ( 2 H) 実施例 1 5
2—ヒドロキシー 4—イソプロピル一 7— 〔4一 （ 2—ピリジル） ピペラジノ — 1—メチル〕 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ ト リエンー 1—オン
ヒノキチオール （ 3 0 0 mg， 1. 8 3mmo l ) 、 1— ( 2—ピリジル） ピ ペラジン （ 2 9 9 mg， 1. 8 3mmo 1) から実施例 1 と同様の操作を行うこ とにより、 2—ヒドロキシー 4一イソプロピル一 7— 〔4— ( 2—ピリジル） ピ ペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン （ 2 8
5 mg, 0. 84 mmo 1 , 4 6 %) を得た。
MS (m/z ) : 3 4 0 〔M + H〕 +
Ή-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 2 9 ( 6 H, d, J = 7. O H z) ， 2. 6 6 (4 H, t , J= 5. 1 H z) , 2. 9 1 ( 1 H, qu i , J =
6. 8 H z) ， 3. 5 9 (4 H, t , J = 5. 1 H z) , 3. 7 6 (2 H, s) ： 6. 5 9~6. 6 7 ( 1 H, m) , 7. 0 1 ( 1 H, d d, J = 1 0. 6 , 1.
7 H z) , 7. 3 5 ( 1 H， d , J= l . 7 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H， m) ， 7. 8 4 ( 1 H， d, J = 1 0. 6 H z) , 8. 1 9 ( 1 H， m) 実施例 1 6
2—ヒドロキシ一 4—イソプロビル一 7— ( 3—メチル一 4一フエ二ルビペラ ジノ一 1—メチル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエンー 1一オン ヒノキチオール （ 300 mg, 1. 83mmo l) 、 2—メチルー 1—フエ二 ルビペラジン （ 323 mg, 1. 83 mmo 1 ) から実施例 1と同様の操作を行 うことにより、 2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— （3—メチル一4—フ ェニルビペラジノ一 1ーメチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—ォ ン （280mg, 0. 79 mmo 1 , 43%) を得た。
!H— NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 13 (3H， d, J = 6. 4 H z ) , 1. 29 ( 6 H, d， J = 6. 9 H z) , 2. 48〜 2. 60 ( 1 H, m) , 2. 67 ( 2 H, d, J = 3. 6 H z ) ， 2. 80〜 2. 98 ( 2 H, m) , 3. 1 1〜 3. 29 (2H， m) , 3. 75 ( 2 H, s) , 3. 81〜 3.
95 ( 1 H, m) , 6. 82- 7. 05 (4 H) , 7. 23〜 7. 36 (3H) ，
7. 90 ( 1 H, d, J = 10. 6 H z) 実施例 17
7 - (4—ベンジルピペリジノ一 1—メチル） 一 2—ヒドロキシ一 4—イソブ 口ピル一 2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェンー 1—オンの製造
ヒノキチオール （ 500 mg， 3. 0mmo l) 、 4—ベンジルピペリジン ( 64 Omg, 3. 6mmo l) 、 酢酸 （0. 2 1ml， 3. 6 mmo 1 ) をメ 夕ノール 3 mlに溶解したのち、 37 %ホルマリン水溶液 （ 0. 27ml, 3. 6 mmo 1) を添加し 60 ° Cで 2. 5時間加熱した。 水で希釈後酢酸ェチル、 1 N HC 1、 塩化メチレンで順次抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を 減圧下濃縮し、 析出した結晶をエーテルに懸濁後ろ過することにより 7— (4- ベンジルビペリジノー 1—メチル） 一 2—ヒドロキシ一 4一イソプロビル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン （81 5mg， 2. 3 mmo 1, 76 %) を得た。
'H— NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 25 (6 H, d， J= 6. 9 H z) ， 1. 45〜； L . 70 (3H) , 2. 09 ( 2 H, t d, J = 9. 7 , 1. 8Hz) , 2. 55 ( 2 H, d， J = 6. 2 H z ) , 2. 80〜 2. 96 (3 H) ， 3. 65 ( 2 H, s) , 6. 97 ( 1 H, dd, J = 10. 7 , 1. 7 H z) ， 7. 1 0〜 7. 33 (6H) , 7. 75 ( 1 H， d， J = 10. 7 H z) 実施例 18 — - 7 - ( 4—ベンジルピペラジノ一 1—メチル） 一 2—ヒドロキシ一 4—イソプ 口ピル一 2 , 4， 6—シクロヘプタトリエン— 1一オン塩酸塩の製造
ヒノキチオール （500mg, 3mmo l) 、 1一べンジルビペラジン （ 0. 7ml , 4mmo l) 、 酢酸 （ 0. 24ml, 4 mmo 1 ) をメタノール 5ml に溶解したのち、 37 %ホルマリン水溶液 （ 0. 5ml , 6mmo l) を添加し 6 0° Cで 2. 5時間加熱した。 水で希釈後酢酸ェチル、 I N HC 1、 塩化メ チレン ： イソプロパノール （3 : 1 ) 混合液で順次抽出した。 硫酸マグネシウム で乾燥後溶媒を減圧下濃縮し、 析出した結晶を酢酸ェチルに懸濁後ろ過すること により 7— ( 4—ベンジルピペラジノー 1—メチル） 一 2—ヒドロキシ一 4—ィ ソプロピル一 2， 4 , 6—シクロヘプタトリエンー 1 _オン塩酸塩 （380 mg: 0. 9 mmo 1 , 3 5%) を得た。
MS (m/z ) : 3 53 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 27 ( 6 H, d， J = 6. 8 H z) ， 2. 45〜 2. 65 (8 H, b r ) , 2. 89 ( 1 H, qu i , J = 6. 8 Hz) , 3. 54 ( 2 H, s， ） ， 3. 70 ( 2 H, s) , 6. 97 ( 1 H， d d, J = 1 0. 7， 1. 7 H z) , 7. 20〜 7. 35 (6H) , 7. 75
( 1 H， d, J = 1 0. 7 H z) 実施例 1 9
2—エトキシー 4一イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタトリエン一 1—オンの製造
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメ チル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン （ 1 1. 0 g, 32. 5 mmo 1) 、 炭酸カリウム （6. 2 g, 45 mmo 1 ) をアセトン 1 5 0mlに 懸濁し、 これに硫酸ジェチル （5. 1 ml， 39mmo 1) を添加後 6時間還流 した。 炭酸カリウムを濾去後、 溶媒を減圧下で濃縮し残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和 N a C 1水溶液で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮 し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離液 ：酢酸ェチル） によって精製し て 2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノ一 1——メチ ル） 一 2， 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （6. 3 g, 17. 1 mm o 1 , 53%) を得た。
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 27 ( 6 H, d， J = 6. 9 H z ) , 1. 55 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z) , 2. 70 ( 4 H, t , J = 5. 1 Hz) , 2. 86 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 H z ) , 3. 23 (4 H, t， J = 5. 1 H z) , 3. 70 ( 2 H, s) , 4. 14 (2H， q, J = 6. 9 H z) , 6. 73 ( 1 H， s) , 6. 8 1〜 6. 95 ( 3 H) , 7. 22〜 7. 3 2 ( 3 H) ， 7. 72 ( 1 H, d, J = 9. 5 H z) 実施例 20
7— 〔4— (4一クロ口一 2—メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2—エトキシ一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—ォ ンの製造
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— (4—クロ口一 2—メチルフ ェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1— オン （ 1. 40 g, 3. 6 mmo 1) 、 硫酸ジェチル （0. 94ml, 7. 2 m mo 1) から実施例 19と同様の操作を行うことにより、 7— 〔4_ (4—クロ 口一 2—メチルフエニル） ピペラジノ一 1ーメチル〕 一 2—エトキシ一 4—イソ プロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリエンー 1—オン （ 0. 61 g, 1. 5 mmo 1 , 4 1%) を得た。
^-NMR (CDC 13 ) δ (ρ pm) ： 1. 27 (6Η， d, J = 6. 9 H z) ， 1. 54 ( 3 H, t , J = 6. 9Hz) , 2. 27 ( 3 H, s ) ， 2. 6 6〜2. 72 (4H) ， 2. 78〜 2. 95 ( 5 H) , 3. 70 ( 2 H, s) ， 4. 14 ( 2 H, q, J = 6. 9 H z ) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 1. 1 H z) ， 6. 84 ( 1 H, d d, J = 9. 5, 1. 1Hz) , 6. 94 ( 1 H, d J = 8. 4 H z) 7. 09〜 7. 14 ( 2 H) , 7. 72 ( 1 H， d, J = 9. 5 H z) 実施例 2 1
一エトキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4一 （ 4—ニトロフエ二ル）—ピペラ ジノー 1—メチル〕 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オンの製造
2—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4一 （4—ニトロフエニル） ピぺ ラジノ一 1—メチル〕 一2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （ 1. 0 g, 2. 7 mmo 1 ) 、 硫酸ジェチル （0. 46ml, 3. 5 mm o l) から実 施例 19と同様の操作を行うことにより、 2—エトキシ一 4—イソプロピル— 7 — 〔4一 （4—ニトロフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一2， 4， 6—シク 口ヘプタ トリエン一 1—オン （0. 4 1 g, 0. 8 mmo 1 , 3 1 %) を得た。 MS (m/z ) : 412 〔M + H〕 ÷
:H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 28 (6H, d， J = 6. 9 H z) , 1. 55 (3H， t， J = 7. 0Hz) , 2. 66〜 2. 71 (4H) , 2. 86 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 H z ) , 3. 42〜 3. 48 (4 H) , 3. 70 ( 2 H, s ) , 4. 14 ( 2 H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 6. 78〜 6. 86 ( 3 H) ， 7. 68 ( 1 H, d, J = 9. 4 H z ) 8. 08〜8. 16 ( 2 H) 実施例 22
2—ブトキシ一 4—イソプロピル一 7 _ 〔4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチ ル〕 一 2 , 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1 _オンの製造
2—ヒドロキシ一 4—イソプロビル一 7— 〔4 _フエ二ルビペラジノ一 1—メ チル〕 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （430mg， 1. 3 m mo 1) 、 n—ヨウ化ブチル （0. 1 7ml， 1. 5 mmo 1 ) から実施例 19 と同様の操作を行うことにより、 2—ブトキシ一 4—イソプロピル一 7— 〔4— フエ二ルビペラジノ一 1—メチル〕 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一 オン （207mg, 0. 5 mmo 1 , 41%) を得た。
MS (m/z ) : 395 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) : 0. 99 (3H, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 27 (6H， d， J = 6. 9Hz) , 1. 56 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 7 0 (4 H, t , J= 5. 0 H z) , 2. 8 5 ( 1 H, q u i , J = 7. 0 H z) , 3. 2 3 (4 H, t， J = 5. 0 H z) ， ， 3. 6 9 ( 2 H, s ) , 4. 0 5 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z) , 6. 7 3 ( 1 H， s) 6. 8 1〜 6. 9 7 (4 H) ， 7. 2 0〜 7. 3 2 ( 2 H) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 9. 5 H z) 実施例 2 3
2一ベンジルォキシ一 4—ィソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1 —メチル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オンの製造
2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロビル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノ一 1—メ チル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ ト リエン一 1一オン （4 0 0mg, 1. 2 m mo 1 ) 、 臭化べンジル （ 0. 1 8m l， 1. 5 mmo 1 ) から実施例 1 9と同 様の操作を行うことにより、 2—ベンジルォキシ一 4—イソプロピル一 7— (4 —フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2， 4 , 6—シクロへブタ トリエン一 1 一オン （ 1 1 0mg， 0. 3 mmo 1 , 2 2 %) を得た。
(塩酸塩のデ一夕）
MS (m/z ) : 4 2 9 〔M + H〕 +
!H-NMR (CDs OD) δ (p pm) ： 1. 2 0 ( 6 H, d， J = 6. 8 H z) ， 2. 9 6 ( 1 H, q u i , J = 6. 9 H z ) , 3. 0 5〜 3. 2 0 ( 2 H m) , 3. 3 0〜 3. 4 5 ( 2 H, m) , 3. 6 1 ( 2 H, m) , 3. 7 8 (2 H, m) , 4. 4 2 ( 2 H, s ) , 5. 4 1 ( 2 H, s ) ， 6. 8 0〜 7. 0 9
(4 H) , 7. 1 7 ( 1 H， d, J= 1. 1 H z ) ， 7. 2 3〜 7. 5 4 ( 7 H) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 9. 5 H z) 実施例 2 4
7— (4—ベンジルビペラジノ一 1—メチル） 一 2—エトキシ一 4—イソプロ ピル一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オンの製造
7 - (4一ベンジルピペラジノ一 1ーメチル） 一 2—ヒドロキシ一 4一イソプ 口ピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—オン塩酸塩 （ 3 0 0 mg, 0 7 mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （691 mg, 5 mm o l) をアセトン ：水 （15 ： 1) 8mlに懸濁し、 これに硫酸ジェチル （0. 26ml , 2 mmo 1 ) を添 加後 4時間還流した。 炭酸カリウムを濾去後、 溶媒を減圧下で濃縮し残渣に酢酸 ェチルを加え、 飽和 NaC 1水溶液で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （溶離液：酢酸ェチル） によって精製して 7— (4—ベンジルピペラジノ一 1ーメチル） 一2—エトキシ — 4—イソプロピル一 2, 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （ 122m g, 0. 3mmo 1 , 5%) を得た。
MS (m/z) : 381 〔M + H〕 +
'Η— NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 26 ( 6 H, d， J= 7. OH z ) , 1. 53 (3H， t , J = 6. 9 H z ) ， 2. 40〜 2. 70 ( 8 H, b r ) , 2. 84 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 H z ) , 3. 53 ( 2 H, s ) ， 3. 63 ( 2 H, s ) ， 4. 12 ( 2 H, q, J = 6. 9 H z) , 6. 70 ( 1 H, s ) ， 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 9. 5 Hz) , 7, 20〜 7. 40 ( 5 H) , 7. 66 (1 H， d, J = 9. 5 H z ) 実施例 25
4—イソプロピル一 2—モルホリノ一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メ チル） 一 2， 4， 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—オンの製造
2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7— （4—フエ二ルビペラジノー 1—メチ ル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （500mg， 1. 4 mm o 1 ) 、 モルホリン （0. 18ml， 2. 1 mm o l) をトルエン 6mlに溶解 し 100° Cで 2時間加熱した。 溶媒を減圧下濃縮後残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 〔溶離液：塩化メチレン ： メタノール （50 ： 1 ) 〕 によって精製し て 4—イソプロピル一 2—モルホリノー 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メ チル） 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 ト リェンー 1—オン （ 1 50mg, 0. 37 mmo 1 , 27%) を得た。
MS (m/z) : 408 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 25 ( 6 H, d， J= 6. 9 H z ) , 2. 65〜 2. 70 (4H， m) , 2. 82 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 Hz) , 3. 19〜 3. 26 (8H， m) , 3. 65 ( 2 H, s) ， 3.— 8.8―〜 3. 93 (4H, m) , 6. 63〜 6. 66 ( 1 H, b r ) , 6. 72 ( 1 H， d， J = 9. 5 H z) , 6. 81〜 6. 96 ( 3 H, m) , 7. 2 1〜 7. 32 (2H， m) , 7. 57 ( 1 H, d， J = 9. 5 H z) 実施例 26
4一イソプロピル一 7— （4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2—ピぺ リジノ一 2， 4 , 6—シクロヘプタ ト リエン一 1一オンの製造
2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7— ( 4 -フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン （ 500 mg, 1. 4 mm o 1 ) 、 ピぺリジン （ 0. 2 m 1， 2. Ommo 1) から実施例 25と同様の操 作により、 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） ― 2—ピペリジノ一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン （548mg, 1. 4mmo 1 , 99%) を得た。
MS (m/z ) : 406 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 25 ( 6 H, d, J = 6. 8 H z) ， 1. 50- 1. 84 (6H, m) , 2. 65〜 2. 70 (4H, m) , 2. 80 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 H z ) , 3. 1 9〜 3. 23 (8H, m) ， 3. 68 ( 2 H, s) , 6. 6 1〜 6. 67 (2H, m) , 6. 80〜 6. 96 (3 H, m) , 7. 2 1〜 7. 30 (2H, m) , 7. 50 ( 1 H, d, J = 9. 2 Hz) 実施例 27
2 - C (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロビル一 7— (4—フ ェニルビペラジノー 1ーメチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン _ 1—ォ ンの製造
2 _エトキシ一 4一イソプロビル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジノー 1—メチ ル） 一2, 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン _ 1—オン （ 168mg, 0. 46m mo 1) 、 エタノールァミン （ 1. 0ml, 1. 7 mmo 1 ) から実施例 25と 同様の操作により、 2— 〔2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソズロピル - 7 - (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一2 , 4， 6—シクロへブ夕ト リエン一 1—オン （ 124mg, 0. 33 mmo 1 , 7 1 %) を得た。
MS (m/z ) : 382 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 9 H z) , 2. 68〜 2. 73 (4H， m) , 2. 89 ( 1 H， qu i, J = 6. 9 Hz) , 3. 2 1〜 3. 25 (4H, m) , 3. 50〜 3. 6 1 (2H， m) , 3. 76 ( 2 H, s) , 3. 97 ( 2 H, t , J = 5. 3 H z) , 6. 60 ( 1 H, s ) ， 6. 71 ( 1 H， d, J = 10. 3 H z ) , 6. 81〜 6. 95 (3 H， m) ， 7. 26 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 59〜 7. 65 ( 1 H, m) , 7. 72 ( 1 H, d , J = 10. 3 H z ) 実施例 28
4—イソプロピル一 2—メチルァミノー 7— ( 4—フエ二ルビペラジノー 1― メチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプタトリエン一 1—オンの製造
2—ェトキシ一 4—ィソプロピル一 7— （ 4一フエ二ルビペラジノ一 1ーメチ ル） 一 2， 4, 6—シクロヘプ夕トリェン一 1—オン （ 500 mg, 1. 4 mm o 1) 、 メチルアミン 〔1. 0 ml (40%メタノール溶液） 10 mmo 1) を トルエン 6mlに溶解し 1 00° Cで 30分間加熱した。 溶媒を減圧下濃縮後生 成した粗結晶をエーテルに懸濁後濾過することにより 4一イソプロピル一 2—メ チルアミノー 7— (4—フエ二ルビペラジノー 1—メチル） 一2, 4, 6—シク 口ヘプ夕トリェン一 1—オン （ 183mg, 0. 52 mmo 1 , 38%) を得た ( MS (m/z ) : 352 〔M + H〕 +
^-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) : 1. 3 1 (6H， d， J = 6. 8 H z) , 2. 69〜 2. 74 (4H， m) , 2. 9 1 ( 1 H, qui, J = 6. 9 Hz) , 3. 06 (3H， d, J = 5. 5 H z) ， 3. 2 1〜 3. 26 (4 H, m) , 3. 77 ( 2 H, s) ， 6. 48 (1 H， s) , 6. 69 (1 H， d， J = 10. 2Hz) , 6. 80〜 6. 95 (3H, m) , 7. 22〜 7. 30 (2 H， m) , 7. 43 ( 1 H, m) , 7. 72 ( 1 H， d， J = 10. 2 Hz) 実施例 29
4—イソプロピル一 2— (4—メチルビペラジノ） 一7— (4—フエ二ルビべ ラジノー 1—メチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オンの製造
2—エトキシ一 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2, 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （400mg, 1. 1 mm o l) 、 N—メチルビペラジン （0. 15ml, 1. 4mmo l) から実施例 2 8と同様の操作により、 4—イソプロピル一 2— (4—メチルビペラジノ） 一7 - (4—フエ二ルビペラジノー 1—メチル） 一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエ ン一 1—オン （ 348mg， 0. 83 mmo 1 , 76%) を得た。
MS (m/z ) : 42 1 〔M + H〕 +
Ή-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 25 (6H， d, J = 6. 9 H z) ， 2. 36 (3H, s) , 2. 6 1〜 2. 70 (8H， m) , 2. 81 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 H z ) , 3. 19〜 3. 30 (8H, m) , 3. 66
( 2 H, s ) , 6. 67 ( 1 H， s ) , 6. 69 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) , 6. 89〜 6. 95 (3H, m) , 7. 15〜 7. 30 ( 2 H, m) , 7. 55
( 1 H, d, J = 9. 2 H z) 実施例 30
2 - C (2—ヒドロキシェチル） メチルァミノ〕 一4—イソプロピル一 7— ( 4一フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2， 4， 6—シクロヘプタ トリエン - 1—オンの製造
2—エトキシ一 4 _イソプロピル一 7— （4一フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （254mg, 0. 69m mo 1) 、 N—メチルエタノールアミン （225mg， 3. Ommo l) から実 施例 25と同様の操作により、 2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） メチルァミノ〕 —4一イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （ 1 16mg, 0. 29 mmo 1, 42 %) を得た。
'H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 26 (6 H, d, J = 6. 9.H z) , 2. 66〜 2. 7 1 (4H, m) , 2. 82 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 Hz) , 3. 0 1 ( 3 H, s) ， 3. 18〜 3. 23 (4H, m) , 3. 53 ( 2 H, t , J = 5. 2Hz) , 3. 68 ( 2 H, s) , 3. 86 ( 2 H, t , J = 5. 2 H z ) , 6. 56〜 6. 6 1 (2H, m) , 6. 80~6. 95 (3 H， m) , 7. 2 1〜 7. 31 (2H, m) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 9. 5 Hz) 実施例 3 1
2 - ( 2—ヒドロキシプロピル） ァミノ〕 一 4一イソプロビル一 7— ( 4— フエ二ルビペラジノ一 1 _メチル） 一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一 オンの製造
2—エトキシ一 4—イソプロビル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチ ル） 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （248mg, 0. 68m mo 1) 、 2—ヒ ドロキシプロピルアミン （239 mg, 3. 2 mmo 1) から 実施例 25と同様の操作により、 2— 〔 （2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ〕 — 4一イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチル） 一 2 , 4, 6 —シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （202mg, 0. 5 1 mmo 1， 75%) を得た。
MS (m/z ) : 396 〔M + H〕 +
XH-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 9 H z) , 1. 32 ( 3 H, d, J = 7. 5Hz) , 2. 68〜 2. 73 (4H， m) ， 2. 89 ( 1 H, qu i, J = 6. 9Hz) , 3. 20〜 3. 25 (4 H m) , 3. 67〜 3. 98 (5H, m) , 6. 68〜 6. 72 (2H, m) , 6 80〜 6. 95 (3H， m) , 7. 2 1〜 7. 3 1 (2H, m) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 10. 6 H z ) 実施例 3 2
2 - C ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチルァミノ〕 _ 4—イソプロピル一.7— (4—フエ二ルビペラジノ _ 1—メチル） 一 2， 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン - 1—オンの製造
2—エトキシ一 4—イソプロピル一 Ί— (4—フエ二ルビペラジノ一 1ーメチ ル） 一 2， 4， 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オン （ 2 4 6 mg， 0. 6 8m mo l ) 、 2— ( 2—ヒ ドロキシェトキシ） ェチルァミン （ 2 3 9mg， 2. 3 mmo 1 ) から実施例 2 5と同様の操作により、 2 _ 〔 （ 2—ヒドロキシェトキ シ） ェチルァミノ〕 一 4—イソプロピル一 7— ( 4 _フエ二ルビペラジノー 1一 メチル） 一 2 , 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （ 2 4 6 mg, 0. 5 8 mmo 1 , 8 6 %) を得た。
MS (m/z ) : 4 2 6 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 13 ) 6 (p pm) ： 1. 2 9 ( 6 H, d, J = 6. 9 H z ) , 2. 6 8~ 2. 7 3 (4 H, m) ， 2. 8 9 ( 1 H, qu i , J = 6. 9 H z) , 3. 2 1〜 3. 2 6 (4 H， m) , 3. 4 9〜 3. 6 7 (4 H, m) , 3. 7 4〜 3. 8 0 (4 H, m) , 3. 8 3 ( 2 H, t , J = 5. 4 H z) , 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z) , 6. 7 0 ( 1 H, d d, J= 1 0. 2 , 1. 4 H z) , 6. 8 0〜 6. 9 6 ( 3 H, m) ， 7. 2 0〜 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 6 0 ( 1 H, t， J = 5. 2 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J= 1 0. 2 H z) 実施例 3 3
2—ブチルァミノ一 4—イソプロピル一 7 - ( 4—フエ二ルビペラジノー 1― メチル） 一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1一オンの製造
2—エトキシー 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （ 2 6 6mg， 0. 7 3 m mo 1) 、 n—ブチルアミン （ 2 m l， 2 0 mmo 1 ) から実施例 2 5と同様の 操作により、 2—プチルァミノ一 4—イソプロピル一 7— (4—フエ二ルビペラ ジノ一 1—メチル） 一 2 , 4 , 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （ 2 3 6 m g, 0. 60 mmo 1 , 82%) を得た。
MS (m/z) : 394 〔M + H〕 + ― .— Ή-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) : 0. 99 (3 H， t , J = 7. 2 H z ) , 1. 3 0 ( 6 H, d, J = 6. 9 H z) , 1. 4 1〜 1. 59 (2H， m) , 1. 68〜 1. 83 (2 H， m) , 2. 68〜 2. 7 3 (4H, m) ， 2 89 ( 1 H， qu i , J = 6. 9Hz) , 3. 2 1〜 3. 2 6 (4H, m) , 3 30〜 3. 3 6 (2 H， m) , 3. 7 6 ( 2 H, s) , 6. 50 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 6. 67 ( 1 H, d d, J = 1 0. 2 , 1. 4Hz) , 6. 7 9〜6. 95 ( 3 H, m) , 7. 20〜 7. 29 (2H， m) , 7. 3 9〜 7. 43 ( 1 H， m) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 1 0. 2 H z ) 実施例 34
2—ベンジルァミノ一 4—イソプロピル一 7— （4—フエ二ルビペラジノ一 1 —メチル） 一 2， 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1 _オンの製造
2—ェトキシ一 4—イソプロピル一 Ί— ( 4—フェニルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2 , 4， 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1—オン （25 9mg, 0. 7 1m mo 1) 、 ベンジルァミン （200mg， 1. 9 mmo 1 ) から実施例 25と同 様の操作により、 2—ベンジルァミノ一 4—イソプロピル一 7— (4—フエニル ピペラジノ一 1—メチル） 一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン （ 1
5 3 mg, 0. 36 mmo 1 , 5 1 %) を得た。
MS (m/z ) : 428 〔M + H〕 +
'H-NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 14 ( 6 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 6 9〜 2. 74 (4 H, m) , 2. 78 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 H z) , 3. 2 1〜 3. 2 6 (4H， m) , 3. 78 ( 2 H, s) , 4. 57 ( 2 H, d， J = 5. 8 H z) , 6. 49 ( 1 H, d, J= 1. 3 H z ) , 6.
67 ( 1 H, dd, J = 1 0. 2 , 1. 3Hz) ， 6. 80〜 6. 96 ( 3 H, m) , 7. 2 2〜 7. 36 ( 7 H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 1 0. 2 H z) , 7. 7 2〜7. 78 ( 1 H, m) 実施例 35
2—ジメチルァミノー 4—イソプロピル一 7— ( 4—フエ二ルビペラジス一 1 —メチル） 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オンの製造
2—エトキシ _ 4—イソプロピル _ 7— （4—フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2, 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1一オン （ 393 mg， 1. 1 mm o 1 ) をトルエン 3mlに溶解し、 一 30° Cに冷却後ジメチルァミンガスを導 入した。 室温で 5時間攪拌後溶媒を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー 〔溶離液；へキサン ：酢酸ェチル （ 1 ： 1) 〕 によって精製して 2—ジ メチルァミノ一4—イソプロピル一 7 - ( 4一フエ二ルビペラジノ一 1—メチ ル） 一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1 _オン （ 165mg， 0. 45m mo 1 , 42%) を得た。
MS (m/z ) : 366 〔M + H〕 +
ifi— NMR (CD C 1 a ) δ (p pm) ： 1. 24 ( 6 H, d, J = 6. 8 H z) , 2. 65〜 2. 70 (4H, m) , 2. 79 ( 1 H, qu i, J = 6. 8 Hz) , 3. 03 ( 6 H, s) , 3. 17〜 3. 22 (4H, m) ， 3. 68 (2H， s ) ， 6. 42 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z) ， 6. 5 1 ( 1 H, dd， J = 9. 4, 1. 2 H z) , 6. 80〜 6. 96 (3H, m) , 7. 20-7. 30 ( 2 H, m) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 9. 4 H z) , 実施例 36
7— 〔4一 （4一クロロー 2—メチルフエニル） ピペラジノー 1ーメチル〕 一 2 - 〔 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2， 4， 6—シ クロヘプ夕 ト リェン一 1—オンの製造
7 - 〔4一 （4—クロ口一 2—メチルフエニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2 _エトキシ一 4—イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1ーォ ン （433mg, 1. 0mmo l) 、 ェ夕ノ一ルアミン （96mg， 1. 6 mm o 1) から実施例 25と同様の操作により、 7— 〔4— (4—クロ口一 2—メチ ルフヱニル） ビペラジノ一 1—メチル〕 一 2— 〔 （2—ヒドロキシェチル） アミ ノ〕 一 4—イソプロピル一 2， 4 , 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （20 3 mg, 0. 47 mmo 1 , 5%) を得た。
Ή-NMR ( CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 29 (6H, d, J = 6. 9 H z) ， 2. 27 ( 3 H, s) , 2. 65〜 2. 73 (4 H) , 2. 82〜 2. 9 6 ( 5 H) ， 3. 54 ( 2 H, q, J = 5. 5 H z) , 3. 76 ( 2 H, s ) ， 3. 97 ( 2 H, t , J = 5. 4Hz) , 6. 60 ( 1 H， d, J = 1. 2 H z ) ， 6. 7 1 ( 1 H， dd, J = 1 0. 2, 1. 2 H z ) , 6. 94 ( 1 H， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 08 ( 1 H， d， J = 2. 3Hz) , 7. 13 ( 1 H, s ) ， 7. 57〜 7. 64 ( 1 H, b r ) , 7. 72 ( 1 H， d, J= 10. 2 Hz) 実施例 37
2—エトキシ一 7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチ ル〕 一 4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエンー 1—オンの製造
7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ビペラジノー 1ーメチル〕 一2—ヒドロ キシ一 4—イソプロビル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェンー 1一オン （6. 0 g, 16. 8mmo l) 、 硫酸ジェチル （2. 6ml, 20. Ommo l) か ら実施例 19と同様の操作により、 2—エトキシ一 7— 〔4— (4—フルオロフ ェニル） ピペラジノー 1ーメチル〕 一4—イソプロビル一 2 , 4, 6—シクロへ プ夕 トリェン一 1—オン （3. 7 g, 9. 6 mmo 1 , 57%) を得た。
MS (m/z ) : 385 〔M + H〕 '
Ή-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 27 ( 6 H, d , J = 6. 9 H z) , 1. 54 ( 3 H, t , J = 7. 0Hz) , 2. 65〜 2. 75 (4H) , 2. 90 ( 1 H， qu i, J = 6. 9Hz) ， 3. 10〜 3. 20 (4 H) , 3. 70 ( 2 H, s) ， 4. 07〜 4. 20 ( 2 H) , 6. 73 ( 1 H, b r ) , 6. 80〜 7. 02 ( 5 H) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 9. 4 H z ) 実施例 38
2—ベンジルォキシー 7— 〔4一 （4一フルオロフェニル） ピペラジノ一 1一 メチル〕 一 4 _イソプロピル一 2 , 4 , 6—シクロヘプ夕 ト リェン _ 1一オンの 7 - 〔4一 （4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一 2ニヒ.ドロ キシ一 4—イソプロピル一 2 , 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （ 1. 5 g, 4. 2 mmo 1) をジメチルホルムアミ ド 10 m 1に溶解し、 氷冷後水素 化ナトリウム （0. 25 g, 6. 3 mmo 1 ) を少量ずつ加え 30分間攪拌した 臭化べンジル （2. 6ml , 20. 0 mmo 1 ) を氷冷下滴下し、 そのまま 2時 間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後残渣をシリ力ゲルクロマトグ ラフィー 〔溶離液：へキサン—酢酸ェチル （ 1 : 1) 〕 によって精製して 2—ベ ンジルォキシ一7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノー 1—メチル〕 —4—イソプロピル一 2， 4, 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （0. 35 g , 0. 77 mmo 1 , 18%) を得た。
(塩酸塩のデ一夕）
!H-NMR (CD3OD) δ (p pm) ： 1 20 ( 6 H, d, J = 6 9 H z) ， 2. 89〜3. 03 ( l H, m) , 3 06〜3. 80 ( 8 H) : 4 - 4 3 ( 2 H, s) , 5. 41 (2H, s) ， 7 00〜7. 09 ( 5 H) ： 7. 1
7 ( 1 H, s ) , 7. 33〜 7. 54 ( 5 H) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 9 4Hz) 実施例 39
7 - 〔4— (4—フルオロフヱニル） ピペラジノ一 1—メチル〕 一2— 〔2— (ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル一 2, 4， 6—シクロヘプ夕 トリェン _ 1—オンの製造
2—エトキシ一 7— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジノ一 1—メチ ル〕 一4—イソプロビル一 2, 4, 6—シクロヘプ夕 トリェン一 1—オン （2. 0 g, 5. 2 mmo 1 ) 、 エタノールァミン （ 1ml, 16. 4 mmo 1 ) から 実施例 25と同様の操作により 7— 〔4一 （4—フルオロフェニル） ピペラジノ 一 1—メチル〕 一 2— 〔2— (ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一4—イソプロピル — 2, 4， 6—シクロヘプタ トリエン一 1—オン （ 1. 6 g, 4. 0 mmo 1 , 77%) を得た。
S (m/z) : 400 〔M + H〕 + _ -
•H-NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 1. 29 ( 6 H, d, J= 6. 9 H z) ， 2. 65〜 2. 75 (4H) ， 2. 89 ( 1 H, qu i, J = 6. 9 H z) , 3. 1 1〜 3. 18 (4H) , 3. 49〜 3. 59 (2H, m) , 3. 7 6 ( 2 H, s ) , 3. 93〜 4. 00 ( 2 H, m) , 6. 60 ( 1 H, b r ) ， 6. 67- 6. 74 ( l H, m) , 6. 83〜 7. 0 1 ( 4 H) , 7. 58〜 7. 66 ( 1 H， b r ) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 10. 0Hz) 産業上の利用の可能性
本発明におけるトロボン骨格を有する化合物は、 （ 1) 排尿反射抑制作用によ り膀胱容量を増加させ、 排尿間隔を延長させる、 （2) 抗コリン剤の副作用であ るロ渴、 尿閉を発現しない、 （3) アト口ピン抵抗性収縮の増加が認められる患 者に対しても有効である、 等の優れた効果を有し、 既存の頻尿 ·尿失禁治療剤と 同等以上の有効性を示し、 新規な頻尿 ·尿失禁治療剤として期待される。

Claims

請求の範囲
1. トロポン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分と する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
2. トロポン骨格上に 1 ~ 3個の置換基を有し、 そのうち 1つは環中に少なくと も 1つの窒素原子を有する 6〜 7員環基で置換された低級アルキル基であり、 2 以上の置換基を有する場合には、 その置換基はそれそれ独立にヘテロ原子を介し、 若しくは介さずにトロポン骨格に結合している炭素数 1〜 20の炭化水素残基で あるトロポン化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする請求の範 囲 1に記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
3. トロポン骨格を有する化合物が一般式 （ 1 )
Figure imgf000063_0001
〔式中、 及び R2 は同一又は異なって水素、 置換又は非置換の低級アルキル 基、 置換又は非置換のァリール基を示し、 R3 は一 OR6 又は— NR7 R8 を示 し、 R6 は水素、 置換又は非置換の低級アルキル基、 置換もしくは非置換のァラ ルキル基又は置換又は非置換の炭素数 1〜5のァシル基、 を示し、 R7 及び R8 は同一又は異なって水素、 ヘテロ原子にて置換されていてもよい低級アルキル基 又は置換もしくは非置換のァラルキル基または R7 及び R8 は一体となって、 ― 0—又は— NR9 —を 1〜3個含んでもよい 5〜 10員環を形成し、 R9 は水素、 置換又は非置換の低級アルキル基又は置換もしくは非置換のァリール基を示す。 R 4 及び R5 は同一又は異なって水素又は低級アルキル基を示し、 2 は水素、 低級アルキル基、 Xは窒素原子又は CHを示し、 Zは— CH (A r i) (Ar 、 非置換又は置換されたフエニル、 同ベンジル、 同べンゾィル、 同 2—ピリジルぁ るいは同 2—ピリミジル基を示し、 Α Γ 及び Ar2 は同一又は異なってもよい 置換又は非置換のァリール基を示し、 mは 1又は 2を示す。 〕 であらわされる化 合物である請求の範囲 1又は 2に記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
4. トロポン骨格を有する化合物が一般式 （2)
Figure imgf000064_0001
〔式中、 及び R2 は同一又は異なって水素、 低級アルキル基、 置換又は非置換 のァリ一ル基を示し、 R3， は一 OR6' 又は一 NR7 R8 を示し、 R6， は水素、 ヘテロ原子にて置換されていてもよい低級アルキル基又は置換若しくは非置換の ァラルキル基を示し、 R7 及び R8 は同一又は異なって水素、 ヘテロ原子にて置 換されていてもよい低級アルキル基又は置換もしくは非置換のァラルキル基、 又 は R7 及び R8 は一体となって、 —0—又は— NR9 —を 1〜3個含んでもよい 5〜 1 0員環を形成し、 Rs は水素、 低級アルキル基又は置換もしくは非置換の ァリール基を示す。 R4 及び R5 は同一又は異なって水素又は低級アルキル基を 示し、 An 及び Ar2 は同一又は異なって置換又は非置換のァリール基を示し、 nは 1又は 2を示す。 〕 であらわされる化合物である請求の範囲 1〜3いずれか に記載の頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
5. Ri がイソプロピル基を示し、 R2 、 R4 、 R5 が水素を示し、 R3， が 2— ヒドロキシェチルァミノ基を示し、 A I 及び Ar2 がそれぞれ独立してフエ二 ル基又は 4一フルオロフヱ二ル基を示し、 nが 1である請求の範囲 4に記載の頻 尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
6. 一般式 （3)
Figure imgf000065_0001
〔式中、 R!。 は水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 R H は水素原 子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 水酸基またはアルコキシ基を有する炭素数 1〜 5のアルキル基、 非置換又は置換されたベンジル基又は、 炭素数 1~5のァシル 基を示し、 R12 は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を示し、 Z' は非置換 又は置換されたフエニル、 同ベンジル、 同べンゾィル、 同 2—ピリジルあるいは 同 2—ピリミジル基を示し、 Xは窒素原子又は CHを示し、 mは整数 1又は 2を 示す。 〕 で示される新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
7. Z' におけるベンジル、 フエニル又はべンゾィル、 2—ピリジル又は 2—ピ リミジル基の置換基が、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜5のハロゲノア ルキル基、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 低級アルコキシ基から選択された置換基 である請求の範囲 6に記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学的に許容しうる 塩。
8. R io が水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 RH が水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 水酸基またはアルコキシ基を有する炭素数 1〜 5の アルキル基、 非置換又は置換されたベンジル基又は、 炭素数 1〜5のァシル基を 示し、 R12 は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を示し、 Z， が非置換又は 置換されたフエニル、 同 2—ピリジルあるいは同 2—ピリミジル基を示し、 Xが 窒素原子を示し、 mが整数 1又は 2を示す請求の範囲 6又は Ίに記載の新規ト口 ポン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
9. Rio がイソプロピル基を示し、 Rn が水素、 炭素数 1〜 5のアル—キル基又 はべンジル基、 R12 は水素原子を示し、 Z' が非置換フヱニル基又は低級アルキ ル若しくはハロゲンから選ばれる 1〜 2個の基で置換されたフエニル基、 Xが窒 素原子を示し、 mが整数 1を示す請求の範囲 8に記載の新規トロボン誘導体又は その薬理学的に許容しうる塩。
1 0. R 1 1 がェチル基又はべンジル基、 Z， が非置換フヱニル基又は 4一フル オロフェニル基である請求の範囲 9に記載の新規トロボン誘導体又はその薬理学 的に許容しうる塩。
1 1. 請求の範囲 6〜 10いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学 的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 2. 請求の範囲 6〜10いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理学 的に許容しうる塩を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
1 3 · 一般式 （ 4 )
Figure imgf000066_0001
〔式中、 R1() は水素原子又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 及び R8 は同一又は異なって水素、 置換されていてもよい低級アルキル基又は置換もしく は非置換のァラルキル基を示し、 または R 7 及び R8 は一体となって、 — 0—、 又は—NR9 —を 1〜3個含んでもよい 5〜 1 0員環を形成し、 R12 は水素原 子又は炭素数 1〜 3のアルキル基を示し、 R9 は水素、 低級アルキル又は置換も しくは非置換のァリール基を示し、 Z' は非置換又は置換されたフエニル、 同べ ンジル、 同ベン Vィル、 同 2—ピリジルあるいは同 2—ピリミジル基を示し、. X は窒素原子又は CHを示し、 mは整数 1又は 2を示す。 〕 で示される新規トロポ ン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
14. R7 及び R8 における低級アルキル基の置換基が水酸基、 炭素数 1〜5の アルコキシ基及びモノ又はジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素数は 1〜5) から選択された置換基であり、 R 7 及び R8 におけるァラルキル基、 R9における ァリール基又は Z， におけるフエニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 2—ピリジルぁ るいは 2—ピリミジル基の置換基が炭素数 1〜5のアルキル基、 ハロゲン、 炭素 数 1〜 5のハロゲノアルキル基、 ニトロ、 シァノ、 炭素数 1 ~ 5の低級アルコキ シ基から選択された置換基である請求の範囲 13に記載の新規トロポン誘導体又 はその薬理学的に許容しうる塩。
1 5. Rio が炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 NR7 R8 が水酸基を有する 炭素数 2〜 5のアルキルアミノ基を示し、 Z' が非置換又は置換されたフエニル 基又は 2—ピリジルあるいは 2—ピリミジル基を示し、 Xが窒素原子を示し、 m が整数 1又は 2を示す請求の範囲 13又は 14に記載の新規トロポン誘導体又は その薬理学的に許容しうる塩。
16. R1() がイソプロピル基を示し、 NR7 R8 が 2—ヒドロキシェチルアミ ノ基を示し、 Z' が非置換又は 1〜 2個の置換基で置換されたフエニル基であり、 該置換基がハロゲン若しくは低級アルキルから選択されるものであり、 Xが窒素 原子を示し、 mが整数 1を示す請求の範囲 15に記載の新規トロポン誘導体又は その薬理学的に許容しうる塩。
1 7. Z5 が非置換フエニル又は 4—クロ口フエ二ルー 2—メチル基又は 4—フ ルオロフヱニル基である請求の範囲 16に記載の新規トロポン誘導体又はその薬 理学的に許容しうる塩。
18. 請求の範囲 13〜1 7いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理 学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
19. 請求の範囲 13〜17いずれかに記載の新規トロポン誘導体又はその薬理 学的に許容しうる塩を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤。
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