JPH0753534A

JPH0753534A - ベンジル酸誘導体

Info

Publication number: JPH0753534A
Application number: JP5203138A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Matsui; 博松井; Hiroaki Shirahase; 弘明白波瀬; Yoichi Ko; 洋一黄; Kazuyuki Momose; 和享百瀬; Sada Miyasaka; 貞宮坂
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1993-08-17
Filing date: 1993-08-17
Publication date: 1995-02-28

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒはアルキルで置換されていてもよい水酸基を
示し、Ｘは酸素原子、アルキレンまたは式：【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子または鎖状脂肪族炭化水素残基
を示す）で表される基を示す〕で表されるベンジル酸誘
導体またはその酸付加塩、およびそれを有効成分とする
泌尿器官用剤。【効果】本発明のベンジル酸誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩は、哺乳動物に対して、強力かつ持続性の膀胱
律動収縮の抑制、膀胱三角部の興奮抑制、膀胱の刺激状
態の緩解および膀胱排尿力の保持等の膀胱に対する作用
を有し、しかも低毒性で、またこれを経口投与した場
合、従来のベンジル酸誘導体に比べて経口吸収率が極め
て良好で高い血中濃度が得られ、しかもそれを持続する
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は泌尿器官用剤などとして
有用な新規ベンジル酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンジル酸系の化合物のなかには、排尿
機能改善作用を有するものがあることが知られている。
しかしながら、かかるベンジル酸誘導体の創製および薬
理学的研究は、未だ十分とは言い難いのが実情である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、極め
て優れた薬理活性、特に膀胱律動収縮の抑制、膀胱三角
部の興奮抑制、膀胱が刺激された状態の緩解および膀胱
排尿力の保持などの膀胱に対する薬理作用を有し、低毒
性であり、さらに経口投与した場合、従来のベンジル酸
誘導体に比べてその経口吸収率が著しく良好であり、血
中濃度が極めて高く、しかも高血中濃度が持続できる新
規ベンジル酸誘導体を提供することである。また、本発
明の他の目的は、優れた泌尿器官用剤、特に排尿機能改
善剤、就中頻尿治療剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式（Ｉ）：

【０００５】

【化５】

【０００６】〔式中、Ｒはアルキルで置換されていても
よい水酸基を示し、Ｘは酸素原子、アルキレンまたは
式：

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ¹は水素原子または鎖状脂肪族
炭化水素残基を示す）で表される基を示す〕で表される
ベンジル酸誘導体〔以下、ベンジル酸誘導体（Ｉ）とい
う〕またはその酸付加塩に関する。また、本発明はベン
ジル酸誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩を有効成分とし
て含有する泌尿器官用剤に関する。

【０００９】本明細書において、各記号および各基はそ
れぞれ次のことを意味する。Ｒで示される水酸基を置換
してもよいアルキルは、直鎖状、分岐状のいずれでもよ
く、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等の
炭素数１〜４の低級アルキルが好ましい。

【００１０】Ｘで示されるアルキレンとしては、メチレ
ン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）等炭
素数１〜３のものが例示される。

【００１１】Ｒ¹で示される鎖状脂肪族炭化水素残基と
しては、鎖状アルキル、鎖状アルケニル及び鎖状アルキ
ニルが例示される。該鎖状アルキルとしては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４の
ものが好ましい。また鎖状アルケニル及び鎖状アルキニ
ルとしては、ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル、ペンチニル等の炭素数２〜
５のものが好ましい。

【００１２】ベンジル酸誘導体（Ｉ）の酸付加塩として
は、薬理学的に許容されうるものであれば特に制限はな
く、具体的には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩等の無機酸との塩、酒石酸、酢酸、しゅう酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸との塩が例示される。

【００１３】本発明のベンジル酸誘導体（Ｉ）は、たと
えば次のようにして製造される。（第１法）一般式（ＩＩ）：

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ｘは前記と同意義）で表される化
合物と一般式（ＩＩＩ）：

【００１６】

【化８】

【００１７】（式中、Ｒは前記と同意義）で表される化
合物とを反応させる方法。

【００１８】当該アシル化反応において、化合物（ＩＩ
Ｉ）は遊離カルボン酸のまま用いてもよいし、その反応
性誘導体として用いてもよい。反応性誘導体としては、
酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイドなど）、酸無
水物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン酸な
ど）、炭酸モノアルキルエステル（炭酸モノエチルエス
テルなど）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニ
トロフェニルエステルなど）などが例示される。

【００１９】また、この反応において、化合物（ＩＩ
Ｉ）を遊離酸で使用する場合、縮合剤の存在下で反応を
行うのが好ましい。縮合剤の例としては、たとえば、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカル
ボジイミド化合物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールのようなアシル
イミダゾール化合物などの縮合剤が挙げられる。これら
の縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導
体を経て進行すると考えられる。

【００２０】本反応は通常不活性溶媒中で行われる。溶
媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、エーテ
ル、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの有
機溶媒、およびこれらの混合物が挙げられる。本反応
は、０〜１００℃、好ましくは室温から８０℃で行われ
る。

【００２１】（第２法）一般式（Ｉ）においてＸが式：

【００２２】

【化９】

【００２３】（式中、Ｒ¹は鎖状脂肪族炭化水素残基を
示す）の化合物は、下記の方法を用いても製造すること
ができる。一般式（Ｉ−１）：

【００２４】

【化１０】

【００２５】（式中、Ｒは前記と同意義）で表される化
合物と一般式（ＩＶ）：Ｒ²−Ｙ（ＩＶ）〔式中、Ｒ²は鎖状脂肪族炭化水素を示し、Ｙはハロゲ
ン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素）、トシレート等を示
す〕で表される化合物とを反応させる方法。

【００２６】本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩
基の存在下に行うのが好ましく、また反応に悪影響を及
ぼさない溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルエチル
ケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、
水等を適宜用い、−１０〜１３０℃で反応を行うことが
できる。なお、式（IV）中、Ｙで示されるハロゲンが塩
素原子または臭素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等を化合物（IV）１モルに
対し、約０．１〜約２モル存在させてもよい。化合物
（Ｉ−１）は一般式（Ｉ’）：

【００２７】

【化１１】

【００２８】（式中、Ｒ³はアミノ基の保護基）の脱保
護基反応を行うことによっても得られる。アミノ基の保
護基としては、自体公知のものが挙げられ、たとえば、
ホルミル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、ジクロロアセチル、トリチル等が挙げられる。

【００２９】（第３法）一般式（Ｉ）中、Ｒが水酸基の
ベンジル酸誘導体（Ｉ）は、化合物（III)の反応性誘導
体としてα−クロロジフェニルアセチルクロリド、（α
−アセトキシ）ジフェニルアセチルクロリド、アンヒド
ロ−ｏ−カルボキシベンジル酸等を用いて化合物（II）
と縮合した後、常法により加水分解することによって製
造することができる。

【００３０】かくして得られたベンジル酸誘導体（Ｉ）
は自体公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈殿、再結晶などの手段を用いる
ことによって、任意の純度のものとして採取することが
できる。

【００３１】また、ベンジル酸誘導体（Ｉ）の酸付加塩
は、自体公知の手段によって製造することができ、当該
酸付加塩は自体公知の手段によって遊離のベンジル酸誘
導体（Ｉ）とすることができる。

【００３２】本発明のベンジル酸誘導体（Ｉ）およびそ
の酸付加塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウ
ス、ラット等の哺乳動物の排尿機能改善剤、頻尿治療剤
として有用である。さらにベンジル酸誘導体（Ｉ）およ
びその酸付加塩中には水溶性の高いものが多く、たとえ
ば注射剤、リニメント剤等に製剤化しやすい。

【００３３】ベンジル酸誘導体（Ｉ）およびその酸付加
塩をたとえば医薬品として使用する場合、経口的または
非経口的に投与することができる。投与形態としては、
たとえば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与
形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、座剤の非
経口剤等形態が例示される。前記投与形態の製剤は通常
の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等の製剤上必要な添加
剤を配合し、常套手段で製剤化することによって製造す
ることができる。投与量、投与回数は症状、年令、体
重、投与形態によって変わりうるが、通常は成人に対
し、１日あたり約１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０
〜６００ｍｇを一回または数回に分けて投与することが
できる。

【００３４】

【実施例】以下に、ベンジル酸誘導体（Ｉ）の有効性を
示す薬理試験の結果を示す。

【００３５】試験例１実験方法：体重約３００ｇの雄性 Hartley系モルモット
を麻酔下に放血屠殺し、膀胱を摘出した。長さ約１ｃ
ｍ、幅約３ｍｍの平滑筋標本を作成し、標本槽中に懸垂
した。標本槽には３７℃、９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂混合
ガス通気 Krebs-Henseleit液を満たした。標本の一端を
等尺性張力測定用トランスデューサーに連結し、増幅器
を介し、ペン書きオシログラフ上に張力変化を測定記録
した。なお、静止時負荷張力は１ｇとした。結果：摘出モルモット膀胱平滑筋に対する作用摘出膀胱標本は、律動性自動運動を示した。実施例１の
化合物は１０^-6Ｍで軽度、１０^-5Ｍで著明な自動運動増
大作用を示した。Flavoxate は１０^-5Ｍで著明な自動運
動増大作用を示した。摘出膀胱標本は、アセチルコリン
（ＡＣｈ）１０^-8〜１０^-3ＭおよびＫＣｌ２０〜１００
ｍＭの累積適用により濃度依存的な収縮反応を示した。
実施例１の化合物１０^-6〜１０^-5Ｍは、濃度依存的にＡ
Ｃｈ収縮を抑制した。また、１０^-6ＭはＫＣｌ収縮を軽
度抑制した。

【００３６】実施例１２，２−ジメチル−３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）プロピルベンジレートの製造２，２−ジメチル−３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）プロパノール（ＮＰＯＨ）４４．７ｍｇをエーテル
３ｍｌに溶解し、α−クロロジフェニルアセチルクロリ
ド６１．４ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下室温で１０時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌと飽和重曹水
１０ｍｌを加え、有機層を取り、これを水１０ｍｌおよ
び飽和食塩水１５ｍｌにて順次洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、残留物を薄層ク
ロマトグラフ（プレート、メルク５７４４、２０×２０
cmおよび展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）２
枚を用い精製し、２，２−ジメチル−３−（４−アリル
−１−ピペラジニル）プロピル α−クロロジフェニル
アセテート６１．６ｍｇを得た。（収率６６％）本化合物３９．９ｍｇを水３ｍｌに懸濁し、０．１Ｎ−
ＨＣｌ０．９ｍｌを加え室温にて３０分攪拌後、濃縮し
た。残留物をクロロホルム２０ｍｌ、飽和重曹水１ｍｌ
で分配し、有機層をとり水１ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。有機溶媒を留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフ（シリカゲル５ｇ、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１で溶出）で精製し、式（Ｉ−２）：

【００３７】

【化１２】

【００３８】で表される標題化合物２９．２ｍｇを得
た。（収率７７％）得られた化合物の物性を表１に示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【発明の効果】本発明のベンジル酸誘導体（Ｉ）および
その酸付加塩は、哺乳動物（たとえばヒト、マウス、ラ
ット、イヌ、ネコ、ウサギなど）に対して、強力かつ持
続性の膀胱律動収縮の抑制、膀胱三角部の興奮抑制、膀
胱の刺激状態の緩解および膀胱排尿力の保持等の膀胱に
対する作用を有し、しかも低毒性である。また、本発明
の化合物を経口投与した場合、従来のベンジル酸誘導体
に比べてその経口吸収率が極めて良好で、高い血中濃度
が得られ、しかもそれを持続することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 9454−4Ｃ (72)発明者百瀬和享東京都大田区田園調布南13番地９号中銀田園調布マンシオン 506号室 (72)発明者宮坂貞神奈川県横浜市緑区青葉台１−27−11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒはアルキルで置換されていてもよい水酸基を
示し、Ｘは酸素原子、アルキレンまたは式：【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子または鎖状脂肪族炭化水素残基
を示す）で表される基を示す〕で表されるベンジル酸誘
導体またはその酸付加塩。
【請求項２】一般式（Ｉ）：【化３】〔式中、Ｒはアルキルで置換されていてもよい水酸基を
示し、Ｘは酸素原子、アルキレンまたは式：【化４】（式中、Ｒ¹は水素原子または鎖状脂肪族炭化水素残基
を示す）で表される基を示す〕で表されるベンジル酸誘
導体またはその酸付加塩を有効成分として含有する泌尿
器官用剤。