KR19990028276A - 안드로겐 관련 화합물 - Google Patents

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밀로스 소바크
제롬 씨. 브레시
제임즈 고어돈 ** 더글러스
브라이언 캄피온
울프갱 라시들로
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밀로스 소바크
바이오피지카, 인크.
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Abstract

본 발명의 치환된 페닐티오히단토인은 안드로겐 수용체를 갖는 종양 세포의 존재를 검출하는데 사용하기 위해 제공되며, 상기 세포에 대한 세포 증식 억제 및 독성 활성용으로 제공된다. 목적하는 화합물은 안드로겐 수용체를 포함하거나 안드로겐 수용체를 차단하는 암세포를 검출 및 치료하기 위해 세포 증식 방지 및/또는 세포독성제, 중 또는 경 방사성 또는 방사불투명성 원자 등을 함유하는 안드로겐 수용체에 특정 표적화용 부형제를 제공한다.

Description

안드로겐 관련 화합물
전립선암(CaP)의 성장은 세포 핵에 함유된 안드로겐 수용체를 통해 작용하는 안드로겐(남성) 호르몬의 존재에 의존한다. 비록 일시적이긴 하나 전립선암의 효과적인 치료는 암세포의 안드로겐 수용체를 차단하기 위해 에스트로겐 스테로이드 또는 비스테로이드성 물질을 사용하는 남성 호르몬 생성 또는 활성의 간섭에 기초를 두고 있다. 이들 치료법은 다수의 문제점을 안고 있다. 스테로이드성 에스트로겐은 이들의 높은 심장 혈관 독성으로 인해 사용이 중지되었다. 현재 임상용으로 사용되는 유일한 스테로이드성 화합물은 시프로테론 아세테이트이다. 그러나, 이것은 글루코코르티코이드 및 프로게스틴 수용체에 또한 결합한다. 현재, 플루타미드(Flutamide), 카소덱스(Casodex) 또는 아난드론(Anandron)과 같은 임상용으로 사용되는 비스테로이드성 항안드로겐은 안드로겐에 충분히 결합하지 않아 안드로겐 수용체를 완전히 차단하지 못한다. 현재 항안드로겐중의 어떤것도 영구적으로 질환을 완화시키지 못하고 있다. 수용체의 불완전한 차단은, 시간이 경과함에 따라, CaP 세포 변이체 전이적으로 증식됨으로써 치료가 불변적으로 비효과적이게 되는 이유 때문일 수 있다고 생각된다. 그러한 상태에서, 세포는 어떠한 공지된 화학요법 또는 방사선에 의해서도 실질적으로 영향을 받을 수가 없다.
전립선암의 진단 단계화를 위한 현재의 의료 필수품 전반은 지극히 불량하지만, 치료 모드를 선택하는데는 필수적이라 것이 추가로 고려된다. 전립선 이외로의 전이 산포 방지를 위해 수술은 배제되어야 하며, 이들 환자는 전신치료를 받아야 한다. 개선된 진단 단계화를 수행하게 되면, 불필요한 전립선 절제, 주요한 잠재적인 제거 수술을 피할 수 있다.
불과 얼마전에, 검정법은 혈액내 CaP 세포 순환의 검출용으로 이용될 수 있게되었다. 그러나, 이러한 발견만으로는 전이의 존재를 의미하지 않는다. 전형적으로, 초기 전이는 림프절에서 발생하고, 후의 전이는 뼈에서 전개한다.99Tc 스캔은 뼈의 결함을 시각화할 수 있지만, 림프절 전이는 전형적으로, 침윤된 결절이 확장되거나, 자기 공명 또는 X-선 컴퓨터 촬영법에서의 변화를 보이지 않기 때문에 위치시키기에 매우 어렵다. 또한, 이들의 낮은 물질 대사 속도 때문에, 병리학적인 결절은18F-데옥시글루코오스를 사용하는 양전자 방출 분광 사진술에 의해서는 확인될 수 없다. 림프절 생검사는 골반 영역에서만 가능하다. 접근하기에 어려운 파라오틱(paraaotic) 림프절에서의 초기 전이는 검출될 수 없기 때문에, 결과적으로, 이들 환자는 불필요하게 수술을 받는다. 전이암에 대하여 최근에 개발된 방사선 표지 단클론성 항체는 이들의 낮은 표적 특이성, 및 이미지화를 방해하는 혈액저류, 간 및 비장에서 장기 존속으로 인해 단지 제한된 용도만을 갖는다.
CaP 방사성 핵종 주사제를 개발하려는 다수의 연구가 있었다. 수가지 방사성 핵화된 안드로겐 스테로이드가 제조되었지만, 이들의 합성은 복잡하다.18F로 표지된 스테로이드성 안드로겐은 전이암에 대한 잠재적인 PET 이미지화제로서 합성되었지만, 복잡한 합성, 및 방사성 핵종을 방출시키는 양전자를 검출하는 전문화된 드문 장치(PET 스캐너)로 인해 이들의 실용성은 제한된다. 안드로겐이 CaP 성장을 촉진시킨다는 또 다른 고려사항이 있다.
따라서, 실질적으로 관심의 대상이 되는 것은 전이암의 진단 및 치료용으로 제공될 수 있는 신규한 화합물을 개발하는 것이다.
관련문헌
DE32 22 523호; 출원인이 오펜레겅슈리프트(Offenlegungsschrift)인 26 49 925호; WO88/03404호; EP0 436426; EP0 494819호; EP0 580459호, 및 문헌[Teutsch, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1994)48:111-119]에는 N-아릴 치환된 이미다졸리네디온이 기술되어 있다. 안드로겐 수용체용 고친화도 리간드로서 트리플루오로메틸, 니트로- 및 트리플루오로메틸, 시아노페닐 유도체의 활성은 상기 특허에서 뿐만 아니라 상기 투츠크(Teutsch) 문헌에도 기술되어 있다.
본 발명은 안드로겐과 관련이 있는 종양의 진단 및 치료에 관한 것이며, 안드로겐 수용체를 차단하는 방법에 관한 것이다.
잔류 환상 원자에서 치환체를 갖는 특이적 N-치환된 3-트리플루오로메틸-4-시아노 페닐티오-4',4'-디메틸히단토인, 이들의 아미노 및 티온 유사체가 제공된다. 치환체는 고리형 및 지방족 그룹을 포함한다. 이미지화용으로 사용될 수 있고/거나, 치료율을 향상시키는 그룹이 특히 관심의 대상이다.
본 발명은 N-치환된 아릴티오-4',4'-디메틸히단토인을 제공하는데, 여기서, 요오도아릴 그룹이 아닌 3'-N-치환체를 포함하는 경우, 히단토인은 모노-티오히단토인이고, 나머지 sp2탄소 원자는 산소 또는 질소(이미노)에 결합된다. 상기 화합물은 안드로겐 수용체와 관련된 진단 및/또는 치료에 유용하다. 목적하는 화합물은 다양한 세포형의 안드로겐 수용체에 대하여 고친화도를 가지며, 치료를 위한 증식 억제 또는 세포독성, 또는 안드로겐 수용체를 포함하는 세포 및 조직에 대한 검출 배지로서 사용되거나 그 밖의 동정에 바람직한 결합중의 적어도 하나를 수행할 수 있다.
대부분의 경우에, 목적하는 화합물은 N-치환체에 의해 특성화된 세 개의 범주로 나뉠 수 있다: 탄소수가 2 내지 8, 일반적으로는 2 내지 6, 보다 일반적으로는 2 내지 4, 특히 2 내지 3인 제 1 그룹은 헤테로원자가 0 내지 3, 보다 일반적으로는 0 내지 2, 바람직하게는 1 내지 2인 지방족 또는 이종 고리형이며, 유도체화, 특히 알킬화 또는 아실화될 수 있으며, 이러한 경우 알킬 또는 아실 그룹은 탄소 원자의 수가 1 내지 10, 보다 일반적으로는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6일 것이며, 상기 아실 그룹은 일반적으로 탄소원자의 수가 2 내지 6이며, 비-옥소카르보닐은 0 내지 2의 산소 및/또는 질소 원자, 및 0 내지 1의 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 상기 이종고리는 5 내지 6 원환, 특히 5 원환형일 것이며, 상기 환형 중의 원소는 산소 및 질소일 것이고, 일반적으로 1 내지 3 헤테로원자를 가지며; 제 2 그룹은 제제, 보통은 탄소 원자의 수가 1 내지 6, 일반적으로는 1 내지 4, 특히 2 내지 3 및 하나의 헤테로원자인 결합기를 통해, 히단토인에 결합된 세포독성제 및/또는 이미지화제일 것이며, 이러한 경우에 상기 결합기는 아미노, 옥시 및 비옥소카르보닐과 같은 하나 이상의 작용기를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 우레탄과 같이 아미드 및 에스테르가 포함될 수 있으며; 제 3 그룹은 탄소 원자의 수가 1 내지 8, 일반적으로는 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 3인 결합기를 통해 히단토인의 질소에 결합될 수 있는 카르복실산아릴그룹, 특히, 요오도아릴을 포함할 것이며, 상기 결합기는 아미노, 옥시 또는 비옥소카르보닐 작용기, 특히 에스테르 또는 아미드를 포함할 수 있으며, 상기 아릴 그룹은 옥시, 아미노, 비옥소카르보닐, 및 이들의 유도체로 치환될 수 있다. 아릴 그룹으로서, 페닐은 특히 관심의 대상이 되는 화합물이다.
안드로겐 수용체와 함께 세포를 포함하는 조직은 전립선 조직, 난소 조직, 고환 등을 포함한다. 관심의 대상이 되는 숙주는 영장류, 예를 들어, 사람, 사육 동물 및 애완 동물을 포함한다.
본 발명의 제 1 그룹의 화합물은 화학식 (1)의 화합물일 것이다:
상기 식에서,
X는 산소 또는 질소이며, 단, R이 요오도아릴인 경우, X는 황일 수 있고;
Y는 황이며, 단, R이 요오도아릴 그룹인 경우, Y는 황, 산소 또는 질소일 수 있지만, 바람직하게는 X와 Y는 상이하며;
R은 유기 그룹이고, 상기 유기 그룹은 지방족일 수 있으며, 하나 이상의 헤테로원자, 알릴고리형, 방향족, 이종고리형, 또는 이들의 조합물일 수 있으며, 이러한 경우, 하기에서 추가로 정의되겠지만, 상기 헤테로원자는 산소, 질소, 황 등을 포함할 수 있다.
화합물의 제 1 그룹은 모노티오히단토인을 포함할 것이며, 이 경우에 히단토인의 나머지 옥소 그룹은 산소 또는 질소일 것이다. 이들 그룹은 대부분 화학식 (2)를 갖는 R을 가질 것이다:
상기 식에서,
Z는 히드록실, 아미노, 치환된 아미노 또는 4-디아조일, 특히 4-(1',3'-이미다조일)이고;
Z1은 수소 또는 히드록실일 수 있거나, Z와 함께 올레핀 또는 아세틸렌 불포화를 형성하거나, 2,2-디메틸디옥솔란을 형성한다.
아미노 질소상의 치환체는 화합물의 용도에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 세포독성 또는 증식 방지 활성에 대해서는, 아미노 그룹은 특히 단일 아실 그룹으로 비치환되거나 치환될 수 있으며, 이러한 경우에 아실 그룹은 이의 약물 동력학적 활성을 변화시킴으로써, 제 2 세포독성 또는 증식 방지 화합물용으로 제공함으로써, 금속 이온, 특히 방사성 금속 또는 비금속성 이온을 킬레이트화시키기 위한 킬레이트화제용으로 제공함으로써 화합물의 활성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 방사성 원소는 플루오린, 요오드, 테크네튬 등을 포함한다. 그 밖의 관심의 대상이 되는 금속은 가돌리늄 등을 포함한다.
유사하게, 히드록실, 특히 말단 히드록실은 결합 부위, 에테르 또는 에스테르 형성 부위로서 이용될 수 있으며, 여기에서 산소에 결합된 그룹은 상기 설명; 관심의 대상이 되는 그 밖의 그룹, 예를 들어, 플루오린, 황 알킬류 등으로의 대체 및 활성내에 있을 것이다.
또한, 알킬쇄를 통해 질소에 결합되는 요오도아릴 그룹이 사용될 수 있으며, 이러한 경우, 알킬쇄는 1 내지 6, 일반적으로는 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소수를 가질 것이다. 요오도아릴 그룹은 알킬 그룹의 탄소에 직접 결합되거나 헤테로원자, 특히 질소 또는 산소, 예를 들어, 아미드, 2차 아민, 에테르, 에스테르 등을 통해 결합될 것이며, 이러한 경우에 요오도아릴 그룹은 비옥소카르보닐 또는 결합 쇄의 일부로서 환형 탄소 원자에 결합된 아미노 그룹일 것이다. 요오도아릴은 1 내지 4, 일반적으로는 2 내지 4, 보다 일반적으로는 2 내지 3개의 요오드 원자를 갖는 것이 일반적일 것이며, 옥시, 특히 탄소 원자의 수가 1 내지 3인 히드록시 또는 알콕시, 또는 탄소 원자수가 전체 1 내지 6, 보다 일반적으로는 1 내지 4개의 알킬 치환체, 및 n이 치환체의 탄소수가 0 내지 n-1 옥시 그룹을 갖는 아미노, 또는 치환된 아미노(일- 또는 이치환된)로 추가로 치환될 수 있다. 다양한 아미노치환된 대칭적으로 치환된 트리요오도이소프탈디아미드 및 디아미노치환된 대칭적으로 치환된 트리요오도벤즈아미드는 문헌에 기술되어 있으며, 이 경우 질소 원자는 1 내지 6, 일반적으로는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 0 내지 n-1 옥시 그룹을 갖는 아실 그룹, 알킬 그룹 또는 옥시알킬 그룹으로 치환된다. 상기 내용은, 예를 들어, 미국특허출원 제 4,547,357호; 제 4,021,481호; 제 4,364,921호 및 제 4,341,756호에 기술되어 있으며, 본원에서 참조로 인용된다. 카르복실 그룹은 알킬쇄를 통해 요오도아릴 그룹을 상기 티오히단토인에 결합하는데 사용될 수 있다. 또한, 이오딘은 알케닐 그룹의 sp2탄소 원자에 결합하는데 사용될 수 있다.
R 그룹의 예로는 알릴, 프로피닐, 아미노에틸, 아미노프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-3-아세트옥시프로필, 4-벤즈아미도부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부트-3-에닐, 2-요오도프로프-2-에닐, 시스 & 트랜스-3-요오도-프로프-2-에닐, 3-(4'-옥사조일-1,3)프로필, 2-(4'-디아조일)에틸, 3-(프로피온아미도)프로필, N-페녹시카르보닐 2-아미노에틸, N-메톡시카르보닐 2-아미노에틸, 3-(3',5'-디요오도-4'-디메틸아미노페닐)프로필, 2-(3',4',5'-트리요오도페닐)프로필, N-(시스테닐, 글리실, 글리실)2-아미노에틸, (3',6',9'-트리아자논옥시)에틸, p-히드록시페닐프로필, 및 N-니트릴로트리아세트산 및 2-아미노에틸의 카르복사미드가 있다.
또한, 어떠한 용이한 결합 그룹에 의해서도 목적하는 히단토인에 결합되며, 화합물의 세포독성 또는 증식 방지 활성을 상당히 감소시키지 않는 다양한 세포독성제가 사용될 수 있다. 관심의 대상이 되는 화합물은 메토트렉세이트, 탁솔, 5-플루오로우라실, 아드리아마이신, 블레오마이신 등을 포함한다.
목적하는 화합물은 특정 부그룹을 기초한 특정 공정을 달리하면서 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 히단토인의 제법은 이소시아네이트 및 치환된 α-아미노아세토니트릴의 사용을 포함할 수 있다. 이소시아네이트 및 α-아미노아세토니트릴의 적합한 선택에 의해, 단일 단계로 최종 생성물에 도달할 수 있다. 또한, 차후에 제거될 수 있는 다양한 보호 그룹을 사용, 또는 히단토인의 형성과 관련하여 치환체를 제공, 또는 추가의 유도화 부위를 제공할 수 있다. EPO 공보 제 0 494 819호 및 제 0 580 459호에는 다양한 방법이 기술되어 있다. 또한, 다수의 예가 목적하는 실험 분야에서 발견될 수 있다.
목적하는 화합물은 예방 및 치료 기회와 관련하여 다양한 용도를 제공한다. X-선, 분자 공명 이미지화, 방사능 등을 고려하는 치환체를 제공함으로써, 포유류 숙주의 영역, 특히 사람이 조사될 수 있는데, 이러한 경우 영역은 안드로겐 수용체와 관련된다. 이와 같이, 안드로겐 수용체와 회합되는 세포 또는 조직은 가시화되어 종양물질, 양성 종양, 유동 세포 등을 동정할 수 있다. 이와 같이, 방사성 원자, 중금속, 요오드와 같은 중원자 등을 갖는 치환체를 갖도록 함으로써, 안드로겐 수용체와 관련된 생리학적인 구조를 가시화할 수 있다.
또한, 목적하는 화합물은 안드로겐 수용체를 지닌 세포의 증식을 억제함에 있어 증식 억제능을 가지며, 이는 안드로겐 수용체와 관련된 신호 도입에 의존한다. 목적하는 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 고친화도를 가지며, 이전의 치환된 히단토인과 비교하여 증가된 활성을 나타낸다.
또한, 목적하는 화합물은 세포독성제를 세포를 포함하는 안드로겐 수용체에 전달하기 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 그렇게 하여, 안드로겐 활성화를 억제하면서, 동시에, 증식을 억제하는 다른 경로가 또한 제공될 수 있다. 이와 같이, 화학치료제를 숙주내 특정 부위에 유도함으로써 공지된 화학치료제의 치료율을 크게 향상시킬 수 있다.
목적하는 조성물은 체내용으로 통상의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 목적하는 화합물은 생리적인 온도에서 사람의 혈장에서 안정하다는 것이 밝혀졌다. 목적하는 화합물은 정상 세포와 비교되는 종양 세포의 세포 성장을 억제하는데 실질적으로 보다 큰 세포 증가 억제 및 세포독성 효과, 즉 높은 치료율을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 목적하는 조성물은 염수, 인산염 완충화된 염수, 식물유, 에탄올, 또는 그 밖의 생리학적으로 허용되는 담체와 같은 통상의 담체에서 용이하게 제형화될 수 있다.
진단 및 치료시 목적하는 화합물에서 사용되는 농도는 화합물의 목적, 치료하고자 하는 환자, 질병의 상태, 목적하는 화합물이 그 자체로 또는 조합 치료에서 사용되는 지의 여부, 투여 방법, 약물에 대한 암세포의 반응 등에 따라 매우 광범위하게 다양할 것이다. 제형의 그 밖의 성분은 완충제, 안정화제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 특정 화합물 및 이의 제형에 따라서, 투여는 혈관내, 피하, 종양내, 복막내를 포함하여, 구강 또는 비구강으로 수행될 수 있다.
목적하는 화합물은 이들의 세포독성 또는 세포 증식 억제 효과에 관한 그 밖의 화합물을 평가하기 위한 경쟁 검정에서 또한 사용될 수 있다. 이와 같이, 목적하는 화합물의 세포독성 수준에 관한 제제의 효과가 표적 세포의 생존율과 관련하여 결정될 수 있는 경우 특이적 세포주가 사용될 수 있다. 또한, 세포를 함유하는 종양성 안드로겐 수용체를 함유하는 세포와 혼합하여 목적하는 화합물을 사용하게 되면 정상 세포의 존재하에 종양성 세포를 제거할 수 있다. 이와 같이, 다양한 배양액중에서, 세포를 함유하는 안드로겐 수용체가 배지중에서 목적하는 화합물의 세포독성 수준을 유지시킴으로써 적합하게 되거나 종양이 많이 생성되는 경우에, 세포를 선택적으로 죽일 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 어떤 제한도 받지 않는다.
실험
하기 화합물은 문헌[Teutsch et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1994; 1:11-119]에 기술된 일반화된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
4-[3'-(2"-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-136)
원료 2-트리플루오로메틸-4-이소티오시아노에이토-벤조니트릴(700㎎, 3.07m㏖)을 THF(6.0㎖)중에 용해시켰다. 실온에서, 트리에틸아민(59㎕, 0.42m㏖)을 교반 용액에 첨가하고, 이어서 2-(1',2'-에틸디아미노-N-t-부톡시카르보닐)-2-시아노프로판(682㎎, 3.00m㏖)을 첨가하였다. N2대기하에서 40분 동안 반응물을 환류시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 갈색 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 기울기 용리)를 사용하여 정제하고, 활성탄으로 처리하여 951㎎의 엷은 황색 분말(68.1%)을 수득하였다.
융점: 81℃ (dec); UV(MeOH): λmax=234nm (ε= 18841) 및 260nm (ε= 21454)
실시예 2
4-[3'-(2",2"-디메틸-1",3"-디옥솔란-4"-메틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-163)
2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민과 아세톤 시아노히드린으로부터 제조한 아미노시아노프로판을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 동일하게 BP-163을 제조, 정제하였다. 수율 = 63.3%.
UV(MeOH): λmax=230nm (ε= 23528), 244nm (ε= 22733), 및 258nm (ε= 24590);
실시예 3
4-[3'-(2"-프로페닐)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-208)
알릴아민 및 아세톤 시아노히드린으로부터 제조한 아미노시아노프로판을 사용하여 실시예 1에 기술된 동일한 방법으로 BP-208을 제조, 정제하였다. 수율 = 67.3%.
실시예 4
4-[3'-(2"-프로피닐)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-211)
프로파길 아민 및 아세톤 시아노히드린으로부터 제조한 아미노시아노프로판을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 동일하게 BP-211을 제조, 정제하였다. 상기 화합물을 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 100%(10% 단편에 의한 50:50 기울기 용리))를 수행하여 정제하고, 오렌지색 오일로서 분리하였다. 수득된 생성물을 추가로 특성화하지 않았고, 가수 분해 단계중에서와 같이 수행하였다. (실시예 12)
실시예 5
4-[3'-(2"-{4'"-이미다조일}에틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-210)
4-(아미노에틸)이미다졸 및 아세톤 시아노히드린으로부터 제조한 아미노 시아노프로판을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 동일하게 BP-210을 제조하였다. 상기 화합물을 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하고, 엷은 황색 오일로서 분리하였다. 수득된 생성물은 추가로 정제하지 않고 후속 단계의 가수분해에 사용된다. (실시예 13)
실시예 6
4-[3'-(2"-p-히드록시페닐에틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-212)
p-히드록시페닐아민 및 아세톤 시아노히드린으로부터 제조한 아미노 시아노프로판을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 동일하게 BP-212를 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤; 기울기 용리)를 수행하여, 엷은 황색 고형물을 수득하였고, 수득된 생성물은 추가의 특성화 없이 가수 분해 단계로 직접 취하였다. (실시예 14)
실시예 7
4-[3'-(2"-아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-138)
BP-138(300㎎, 0.66m㏖)을 실온에서 교반하면서 MeOH(3.5㎖) 및 2N HCl (0.065㎖)중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 이소프로판올로부터 히드로클로라이드로서 결정화하였다. 수득량:204㎎(수율:79.0%).
융점:>200℃; UV(MeOH): δmax=234nm (18441) 및 252nm (ε= 20891)
실시예 8
4-[3'-(2",3"-디히드록시프로필)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-135)
적합한 이민(BP-163, 실시예 2)을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 BP-135를 제조하였다. 상기 생성물을 얼음과 물의 혼합물상에 반응 혼합물을 부음으로써 분리하였다. 수득된 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤; 기울기 용리)를 수행하여 BP-135를 정제한 후에, 활성탄으로 처리하여 흡습성의 비결정질 고형물을 수득하였다. 수율=68.1%.
UV(MeOH): λmax=234nm (17480) 및 254nm (ε= 19963);
실시예 9
4-[3'-(2"-프로페닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-82)
적합한 이민(BP-208, 실시예 3)을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 BP-82를 제조하였다. 상기 생성물을 얼음과 물의 혼합물상에 반응 혼합물을 부음으로써 분리하였다. 수득된 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 활성탄을 사용한 처리 및 이소프로판올로부터의 결정화를 수행하여 BP-82를 정제하였다. 수율=87.4%.
융점: 146-148℃; UV(MeOH): λmax=232nm (18022) 및 254nm (ε= 21877)
실시예 10
4-[3'-(2"-N-(t-부톡시카르보닐)-아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-137)
반응을 8시간 동안 50℃에서 가열시킨다는 것을 제외하고는 실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 BP-137을 제조하였다. 생성된 백색 결정형 침전물을 여과하고 냉각 MeOH/H2O(50:50)로 세척하였다. 수율=87.1%.
융점: 173-175℃; UV(MeOH): λmax=234nm (18573) 및 256nm (ε= 21499)
실시예 11
4-[3'-[2",2"-디메틸-1",3"-디옥솔란-4"-메틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-134)
BP-163의 실리카겔 크로마토그래피 정제시 불순물로서 BP-134를 분리하였다.
융점: 50℃(dec); UV(MeOH): λmax=234nm (ε=18765) 및 254nm (ε=21499)
실시예 12
4-[3'-(2"-프로피닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-199)
실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 적합한 이민(BP-211, 실시예 4)로부터 BP-199를 제조하였다. 수득된 생성물을 CH2Cl2/헥산으로부터 무색 결정으로서 분리하였다.
융점: 120-121℃(dec); UV: λmax=206nm (ε=17328) 및 232nm (ε=18068), 및 252nm(ε=22003).
실시예 13
4-[3'-(2"-{4"'-이미다조일}에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-213)
실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 적합한 이민(BP-210, 실시예 5)로부터 BP-213을 제조하였다. 수득된 원료 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 고순도의 무색 고형물(96%, HPLC)로서 분리하였다.
UV: λmax=234nm (ε=14113) 및 254nm (ε=1604).
실시예 14
4-[3'-(2"-p-히드록시페닐에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-214)
실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 상응하는 이민(BP-212, 실시예 6)으로부터 BP-214를 제조하였다. 수득된 원료 생성물을 CH2Cl2/헥산으로부터 무색 결정으로서 분리하였다.
실시예 15
4-[3'-(2"-N-아세틸아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-139)
BP-138의 유리 아민(100㎎, 0.28m㏖)을 (Ac)2O(0.5㎖)중에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 그런후, 감압하에서 상기 용매를 제거하고, 생성된 백색 유리 고형물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤; 95:5)를 수행하여 정제하여 102㎎(91.6%)의 순수한 화합물을 수득하였다.
융점: 77-79℃(dec); UV(MeOH):λmax=234nm (ε=18694) 및 254nm (ε=21499).
실시예 16
4-[3'-(2"-아미노에틸-N-(글리실-N'"-(2'"-(트리페닐메틸티오아세틸)글리신)))-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-197)
디시클로헥실카르보디이미드(DDC, 1.1㎎, 5.35×10-3m㏖) 및 BP-138의 유리 염기(1.9㎎; 5.35×10-3m㏖)를 실온에서 THF(0.200㎖)중의 N-[2-트리페닐메틸티오아세틸)]-글리실-글리신(2.0㎎, 4.46×10-3m㏖)의 교반 용액중에 첨가하였다. 상기 반응을 2시간 동안 35℃에서 가열한 후에, 추가의 작업 없이 제조 HPLC를 수행하여 정제하였다. 수율=50.2%.
실시예 17
4-[3'-(4"-옥시부틸-O-글리실-N'"-(2-(트리페닐메틸티오아세틸)-글리신))-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-198)
THF(2.00㎖)중의 N-[2-(트리페닐메틸티오아세틸)]-글리실-글리신(2.0㎎, 4.46×10-3m㏖)의 교반 용액에 DDC(1.1㎎, 5.35×10-3m㏖), 앞서의 투츠크(Teutsch) 등에 의해 기술된 바와 같이 합성된 4-[3'-(4"-히드록시부틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(RU 59063, 2.1㎎, 5.35×10-3m㏖), 및 DMAP의 결정을 첨가하였다. 45분 동안 실온에서 교반한 후에, 수득된 생성물을 제조 HPLC를 수행하여 분리하였다. 수율=56.8%.
실시예 18
4-[3'-(2"-아미노에틸-N-(글리실-N'"-(2-티오아세틸)-글리신)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-198)
Bu3SiH를 10% TFA/CH2Cl2중의 BP-197 교반 용액에 첨가하고, 추가의 작업을 하지 않으면서 제조 HPLC를 수행하여 정제하였다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 표준 방법에 의해99Tc로 착물형성시키기 위한 기재로서 사용될 수 있다.
실시예 19
4-[3'-(4"-옥시부틸-O-글리실-N"'-(2-티오아세틸)-글리신))-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-209)
Bu3SiH를 10% TFA/CH2Cl2중의 BP-198 교반 용액에 첨가하고, 추가의 작업을 하지 않으면서 제조 HPLC를 수행하여 정제하였다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 표준 방법에 의해99Tc로 착물형성시키기 위한 기재로서 사용될 수 있다.
실시예 20
4-[3'-트랜스-(2"-프로페닐-3"-트리부틸스태닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-237)
BP-199(1.05g)을 N2.Bu3SnH(1.12㎖)하 건조 톨루엔(100㎖)중에 용해시키고, AIBN(68.5㎎)를 첨가하여 생성된 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 24시간 동안 교반시킨 후에, Bu3SnH(0.40㎖) 및 AIBN(10㎎)의 추가 분취액을 첨가하였다. 환류시키면서 3시간 동안 추가 교반시킨 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 생성된 원료 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 엷은 색의 오일(1.67g)로서 분리하였다.
HPLC 분석은 두 종류의 이성질체가 존재함을 나타내었다.
실시예 21
4-[3'-트랜스-(2"-프로페닐-3"-*요오도)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-305)
BP-237을 소량의 에탄올중에 용해시킨다. 공지된 방법[문헌: Hunter & Greenwood, Nature, 1962; 194: 495-496]에 의해 Na[125I]I 또는 Na[131I]I 또는 Na[123I]I를 사용하여 방사성요오드화를 수행한다. 자동방사선 사진을 갖는 TLC는 50-75% 방사화학 수율을 나타낸다.
실시예 22
4-[3'-(4"-메탄술포닐옥시부틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-232)
(앞서 투츠크 등에 의해 및 실시예 17에 기술된) RU-59063을 염화메틸렌중에 용해시키고, 피리딘을 첨가하고, 이어서 용액을 0℃로 냉각시켰다. N2하에서, 무수 메탄술폰산을 느린 속도로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 피리디늄 히드로클로라이드를 여과하였다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/아세톤; 기울기 용리 100%(85:15))를 수행하여 정제하여 무색의 고형물로서 분리하였다. 융점: 114-115℃.
실시예 23
4-[3'-(4"-플루오로부틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-218)
a.)19F BP-218
RU 59063(2.2g)을 교반 바아가 장착된 슬렌크 플라스크중에 위치시키고, N2대기하에 위치시켰다. 건조 염화메틸렌(15㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 N2하에서 교반시켰다. 피리딘(1.66㎖)를 첨가하고, 용액을 건조 냉욕/아세톤욕으로 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸 아미노설퍼 트르플루오라이드(DAST, 0.905㎖)를 적가시키고, 4시간 동안 반응을 교반시켰다. 그런후, 용액을 실온으로 가온시키고, 이어서 건조시켰다. 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일(260㎎)로서 분리하였다.
b.)18F BP-218
전체-은 시클로트론 표적(330㎕ 표적 용적)중에 보유된 산소-18 부화물(96% 동위원소 부화)의 양성자 조사로 [18F] 플루오르화 이온을 생성시켰다. 수성 [18F] 플루오르화물을 어떠한 담체도 첨가되지 않은 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2/K2CO3/18F로 전환시키고; [18O]물/[18F] 용액을 바큐테이너(등록상품명: Vacutainer)중의 아미노폴리에테르 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(크립토픽스 2.2.2, 26.0㎎, 0.069m㏖) 및 탄산칼륨(2.3㎎, 0.0166m㏖) 용액에 첨가함으로써 제조하였다. 상기 용기를 110℃에서 오일욕중에 위치시키고, N2의 온화한 스트림하에서 물을 제거하였는데, 이것은 공비 증류에 의해 도움을 받았고, 매번 0.5-0.8㎖ CH3CN을 사용하였다.
무수 아세토니트릴(500L)중의 크립토픽스/K2CO3/18F 용액(1-50mCi)을 2.0㎎의 (4-[3'-(4"-메탄술포닐옥시부틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐-2-트르플루오로메틸-벤조니트릴) (BP-232)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 제조 HPLC 시스템으로 주입시키기 전에 냉각시켰다. C-18 역상 제조 칼럼상에서 HPLC 정제를 수행하였으며, 65:35 CH3CN/H2O 용매 혼합물(2㎖/분)로 용리시켰다. 254nm에서 플로우-쓰루우(flow-through) 방사능 검출기를 사용하여 칼럼 유출물을 모니터링하였다. 요망 F-18 화합물은 약 19분 동안 용리하였다. 상기 용매를 진공중에서 증발시키고,18F BP-218을 염수중에서 다시 제형화하였다.
방사-HPLC 및 방사-TLC 둘 모두를 사용하여 방사화학 순도를 결정하였다. 254nm에서 UV 검출 및 플로우-쓰루우 방사능 검출기와 함께 아세토니트릴/물(80/20)로 용리시키면서 ODS 역상 칼럼을 사용하여 HPLC에 의한 순도를 결정하였다. F-18 BP-218에 대한 머무름 시간은 6.2분 이었다.
방사-TLC는 다음과 같이 수행하였다: 실리카겔 플레이트; CHCl3/아세톤(95:5); F-18 BP-218 (Rf=0.5).
실시예 24
7{5",5"-디메틸-4"-옥소-3"-[4""-시아노-3'"-트리플루오로메틸페닐-1'-이미다졸리디닐]-2"-티옥소-1"-에틸카르밤옥시}파클리택셀. (BP-196)
파클리택셀(60㎎, 0.07m㏖), 이미다졸(90㎎, 1.32m㏖) 및 마그네틱 바아로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 N2대기하에 위치시켰다. CH2Cl2(1.5㎖)를 첨가하여 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 상기 용액에 THF(5×100㎕, 0.5m㏖)중의 1.0M ClSiEt3용액을 부분 적가시켰다. HPLC를 수행하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응 종결후, 제조 HPLC로 2'-(트리에틸실옥시)파클리택셀을 정제하여 51.3㎎(75%)을 수득하였다. HPLC에 의한 순도는 97%였다. 생성물의 프로톤 NMR은 문헌[Chandhary et al., J. Org. Chem. 1993; 58(15):3798-3799]에 주어진 값과 부합하였다.
2'-(트리에틸실옥시)파클리택셀(30㎎, 0.03m㏖) 및 p-니트로페닐클로로포르메티에(310㎎, 1.50m㏖) 및 마그네틱 바아로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 N2대기하에 위치시켰다. CH3CN(1.0㎖)중의 피리딘 용액(200㎕, 0.247m㏖)을 첨가하여 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 생성물 2'-(트리에틸실옥시), 7-(p-니트로페닐카본옥시)파클리택셀을 제조 HPLC로 정제하여 24.2㎎(69%)을 수득하였다. HPLC에 의한 순도는 96%였다.
2'-(트리에틸실옥시), 7-(p-니트로페닐카본옥시)파클리택셀(28.0㎎, 0.014m㏖), 4-[3'-(2"-아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(2×8.0㎎, 0.44m㏖) 및 마그네틱 바아가 충전된 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2(300㎕)에 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 실온에서 교반시켜서 생성된 생성물 2'-(트리에틸실옥시)-7{5",5"-디메틸-4"-옥소-3"-[4'"-시아노-3'"-트리플루오로메틸페닐-1'-이미다졸리디닐]-2"-티옥소-1"-에틸카르밤옥시}파클리택셀을 제조 HPLC로 정제하여 8.2㎎(85%)을 수득하였다. HPLC에 의한 순도는 97%였다.
2'-(트리에틸실옥시)-7{5",5"-디메틸-4"-옥소-3"-[4'"-시아노-3'"-트리플루오로메틸페닐-1'-이미다졸리디닐]-2"-티옥소-1"-에틸카르밤옥시}파클리택셀(5.0㎎, 0.004m㏖) 및 스터링 바아로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 포름산(250㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 실온에서 교반시키고, 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 제조 HPLC로 BP-196을 정제하여 4.6㎎(>99%)을 수득하였다. HPLC에 의한 순도는 99%였다.
실시예 25
4-[3'-(2"-{4"'-(2"'*요오도)이미다조일}에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-216)
BP-213을 메탄올중에 용해시켰다. 표준 방법[참고문헌: Hunter and Greenwood, Nature, 1962; 194: 495-496]에 의해 클로라민-T 및 Na[125I]I 또는 Na[131I]I 또는 Na[123I]I를 사용하여 방사성요오드화를 수행하였다. 수득된 생성물은 HPLC에 의해 정제된다.
실시예 26
4-[3'-젬-(2"-프로페닐-2"-트리부틸스태닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-300)
BP-199(2.30g)을 2개의 고무 격막, N2어댑터 및 스터링 바아가 구비된 목이 세 개인 500㎖ 둥근 바닥 플라스크중에 위치시켰다. 건조 톨루엔을 첨가하고(30㎖), 이어서 HSnBu3(2.48g)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(150㎎)를 톨루엔(30㎖)중에 용해시키고, 이전에 제조된 용액중에 지체없이 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후에, Pd(PPh3)4(50㎎)의 추가 분취액을 첨가하고, 반응을 3시간 동안 65℃에서 가열한 후, 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 건조시켜서 생성된 생성물(들)을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. HPLC 분석(C18 역상, 75:25 ACN/H2O)을 통해서 상응하는 요오드 화합물의 NMR 비교를 토대로 하여 주생성물이 BP-300이고 부생성물이 BP-237(79:21)이라는 것을 알 수 있다. (실시예 29)
실시예 27
4-[3'-트랜스-(2"-프로페닐-3"-요오도)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-305)
4-[3'-시스-(2"-프로페닐-3"-요오도)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-307)
BP-237(상응하는 시스 이성질체 BP-354 잔류물과 함께, 순도 82%, 370㎎)을 CHCl3(5㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, I2를 CHCl3(15㎖)중에 용해(146㎎)시키고, 상기의 BP-237 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 휘발성 물질은 제거되었고, 원료 생성물은 크로마토그래피를 사용하여 분리 및 정제하였다.
실시예 28
4-[3'-(6"-메탄술포닐옥시헥실)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-328)
BP-327(10.4g)을 염화메틸렌(130㎖)중에 용해시키고, 피리딘(2.5㎖)을 첨가한 용액을 N2하 0℃로 냉각시켰다. 메탄술폰 무수물(5.5g)을 염화메틸렌(100㎖)중에 용해시켜서 생성된 투명한 용액을 이전 용액에 느린 속도로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후에, 상기 용액을 실온으로 가온시켰는데, 이때 휘발성 물질은 진공하에서 제거되었다. 원료 생성물을 최소치의 클로로포름중에 용해시키고, 여과시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 조합하고 휘발성 물질을 제거하여 엷은 갈색 오일(8.8g, HPLC에 의한 98%순도)로서 생성물을 수득하였다.
실시예 29
4-[3'-(6"-티오헥실)헥실)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리딜]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-332)
BP-328(1.10g)을 염화메틸렌(35㎖)중에 용해시켰다. 별도의 플라스크에 헥산티올(315㎕) 및 톨루엔(10㎖)을 위치시켰다. 메톡시화나트륨(403㎕, 5.5M)을 첨가한 용액을 10분 동안 교반시켰다. 생성된 유제를 빠른 속도로 교반시키면서 BP-328 용액에 적가하였다. 12시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 증류하여 휘발성 물질을 제거하고, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 원료 생성물을 정제하고, 투명한 오일(160㎎)로서 분리하여 25%의 회수율을 수득하였다. 또한, 비반응된 BP-328을 또한 회수(50%)하였다.
실시예 30
4-[3'-{2"-N-(p-히드록시 페네틸)아미도에틸}-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리딜]-2-트리플루오로메틸 벤조니트릴. (BP-231)
100㎖ 슬렌크 플라스크를 BP-138(430㎎, 1.20m㏖), 볼톤-헌터 시약(318㎎, 1.20m㏖) 및 스터링 바아로 충전시켰다. 무수 THF(5㎖)를 기체가 꽉찬 주사기를 통해 첨가한 반응 혼합물을 실온에서 N2(g)하에서 교반시켰다. 1시간 후에, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 원료 생성물을 기울기 용리(100% CHCl3(80:20 CHCl3/아세톤)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 SiO2. 20g, CHCl3로 패킹됨)를 사용하여 정제하였다. (TLC에 의해 결정되는) 적합한 분획을 조합시키고, 휘발성 물질을 제거하여 64% 수율의 백색 고형물(385㎎)로서 생성물을 수득하였다. HPLC에 의한 순도는 99.0%였다. UV(MeOH): λmax=206nm (ε=9553), 228nm (ε=9872) 및 254nm (ε=8339).
실시예 31
4-[3'-{2"-(N-3"',5-디요오도-4"'-히드록시페페네틸)아미도에틸}-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리딜]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-248)
BP-231(54.2㎎, 0.107m㏖) 및 클로로아민-T(60㎎)를 둥근 바닥 플라스크중에 위치시키고, CHCl3(6㎖)을 첨가하였다. 요오드(6.05㎎)를 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 메탄올(3㎖)을 적가하였다. 상기 용액은 오렌지색으로 변했다. 1시간 후에, 상기 반응을 중지시키고(5㎖ H2O중의 Na2S2O550㎎), CHCl3(2×10㎖)중으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조하고 휘발성 물질을 제거하였다. 원료 생성물을 기울기 용리(100 CHCl3/아세톤)로 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 5g, CHCl3)를 사용하여 정제하였다. 순도는 HPLC를 토대로 하여 97%였다. 질량 분광학: MH+(757).
실시예 32
4-[3'-(6"-히드록시헥실)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다조일]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴. (BP-327)
6-히드록시헥실 아민과 아세톤 시아노히드린으로부터 유도된 아미노 시아노프로판(13.9g, 75.7m㏖)을 THF(100㎖)중에 용해시켰다. 별도의 플라스크중에 THF(50㎖) 및 NEt3(2.0㎖)를 첨가한 치환된 아릴 이소티오시아네이트(17.2g, 75.7m㏖)를 위치시켰다. 교반하면서 후자의 오렌지색 용액을 전자의 용액에 첨가하였다. 12시간 후에, 진공하에서 휘발성 물질을 제거하여 점착성 오렌지색 오일로서 원료 이민 결정화 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 메탄올(350㎖)중에 용해시키고, HCl(2N, 94㎖, 0.187m㏖)에 제공하였다. 열을 가하여 기체를 발생시켰다. 30분 후에, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 기울기 용리(100 CHCl3(80:20 CHCl3/아세톤)로 칼럼 크로마토그래피(250g, SiO2, CHCl3)를 사용하여 수득된 생성물을 정제하였다. 이렇게 하여 26.0g의 생성물(엷은 갈색 오일)을 수득하였다. HPLC에 의한 순도: 98.8%.
시험:
38℃에서 3시간 동안 사람의 혈청중의 인큐베이션에 의한 안정도 및 후속하여 고압 액체 크로마토그래피에 의한 분석을 위해 모든 화합물을 시험하였다. 시험되는 모든 화합물은 이들 조건하에서 안정하다는 것이 밝혀졌다.
사람의 전립선암 세포주, PC-3, DU-145, 및 LnCAP를 포함하여, 사람의 정상 및 암 세포주의 패널상에서 모든 화합물을 스크리닝하였다. 본 실험의 목적은 세포독성 및 세포 증식 억제 효과를 측정함으로써 세포 성장 억제를 평가하는 데에 있다.
세포(104/웰)를 다음의 대조군과 함께 96웰 플레이트상에 플레이팅시켰다: 세포 부재 및 독성 대조군(1×10-3M 도데실황산나트륨(SDS)). 상기 약물을 에탄올중에 희석시키고, 웰에 직접 첨가하였다. 72시간 동안 습기가 많은 인큐베이터에서 살균 공기중의 5% 이산화탄소하 37℃에서 플리이트를 인큐베이션시켰다. 인산염 완충화된 염수(PBS, 100mM)중의 (50㎕의 2,3-비스-(메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-5-[(페닐아미노)카르보닐]-2H-테트라졸리움 수산화물(XTT, 1㎎/㎖) 용액을 각 웰에 첨가하였다. 가변 세포의 존재하에, 무색의 투명한 용액을 효소로 형질전환시켜서 핑크색을 수득하였고, 이것을 마이크로플레이트 판독기(말리큘라 디바이스 써모맥스(Molecular Devices Thermomax))를 사용하여 450nm에서 판독하였다. 세포 변화를 세는 혈구 측정기를 사용하여 세포 성장 억제율을 측정하였다(표 1).
지금까지 조사된 화합물의 결과는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다. BP-82의 세포 증식 억제 효과는 PC-3 사람의 세포주에서 입증(표 2)되지만, 주로 세포독성을 나타내며 세포 증식 억제 특성을 애매하게 할 수 있는) 성장 억제는 화합물 BP-196 및 BP-199에 대하여 나타내었다.
BP-196의 세포독성이 택솔 부분에 속할 수 있는지의 여부는 분명하지 않다. 또한, 정상 세포와 비교하여 이러한 화합물의 독성은 매우 높다.
다른 한편, 이러한 표적화가 적어도 몇몇 안드로겐 수용체를 함유하는 사람의 전립선암 세포주에서 대부분 세포독성적이지만, 다양한 그 밖의 사람 형질전환된 및 정상 세포에서는 낮은 세포독성을 갖는 BP-199로 발생한다는 것은 자명하다.
문헌[Fuhrman et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992; 42:787-793]에 기술된 특이적 검정법으로 현재의 신규한 화합물의 안드로겐 및 항안드로겐 활성을 시험하였다. 이러한 검정법은 사람의 안드로겐 수용체로 트렌스펙션된 원숭이로부터 유도된 CV-1 세포를 사용한다(표 2 및 4).
72시간에 세포 증식의 억제: 선택된 신규한 항안드로겐의 세포독성 효과
IC50[M]
세포주 종양 BP-82 BP-196 BP-199
DU-145 사람의 전립선(수용체 불량) 1.39×10-5 8.67×10-7 8.51×10-5
Ln CAP 사람의 전립선(안드로겐 수용체를 가짐) 6.60×10-5 1.31×10-7 8.20×10-7
PC-3 사람의 전립선(소수의 안드로겐 수용체) 3.15×10-5 3.72×10-8 1.32×10-7
MCF-7 사람의 가슴 5.00×10-5 9.89×10-7 1.00×10-4
MCF-7/ADR 사람의 가슴(아드리아마이신 내성) 1.51×10-5 1.00×10-5 1.00×10-5
Ovcar 3 사람의 난소 9.65×10-5 5.00×10-8 >10-4
Molt-4 사람 T-세포 백혈병 4.88×10-5 1.47×10-7 >10-4
L-1210 마우스 백혈병 2.50×10-5 9.70×10-7 1.10×10-5
정상
NH DF 정상 폐 섬유아세포(사람) 9.17×10-5 1.07×10-7 >10-4
HLF-1 정상 폐 배수 염색체(사람) 3.90×10-5 8.06×10-6 >10-4
CHO 중국산 햄스터 난소 3.45×10-5 8.76×10-6 1.28×10-5
상대적인 성장 억제; 6일 경과후 10-5M에서 히단토인 유도체
화합물 대조군의 %로서 발현된 잔류하는 세포의 수 관찰
BP-82 약 70% 단지 성장 감소
BP-196 약 100% 세포독성 세포사
BP-199 약 50% 단지 성장 감소
BP-213 약 40% 약간의 세포독성 및 성장 감소
BP-231 약 30% 단지 성장 감소
세포 밀도 104/웰
현재의 신규한 항안드로겐의 항안드로겐 효능(IC50): CV1-3,9.2 세포에서 처리 검정; 0.1nM 테스토스테론으로 자극
화합물 IC59[nM]
시프로테론 아세테이트 11
RU59063† 23
히드록시플루타미드 35(결합 친화도 [Kf]*=280
카소덱스 180
BP134 21
BP135 158
BP136 200
BP137 20
BP138 139
BP139 239
BP199 15(결합 친화도 [Kf]*=5
BP82 약 6.5
BP163 217
BP307 7(결합 친화도 [Kf]*=24
BP305 100(결합 친화도 [Kf]*=15
BP306 10(결합 친화도 [Kf]*=23
BP82 -6.5(결합 친화도 [Kf]*=28
BP231 260(결합 친화도 [Kf]*=56
BP328 NA(결합 친화도 [Kf]*=52
BP218 NA
BP332 NA
*Kf=경쟁 인자, Kf=1 R1881과 동일†투츠크에 의해 기술됨, (Ref. 1)
CVI-3.9.2 세포에서 항안드로겐의 안드로겐 활성
시험 화합물* CAT 활성[cpm]
EtOH+ 2250
R1881(0.1nM)+ 5400
R1881(1.0nM)+ 5600
R1881(10nM)+ 6700
RU59063 2600
BP134 1600
BP135 1900
BP136 1800
BP137 2000
BP138 1600
BP139 1500
BP82 1300
BP163 2100
* (지시된 바를 제외하고는, 모든 화합물은 1μM에서 시험되었다)† 대조군
목적하는 화합물은 다양한 제제를 세포의 안드로겐 수용체로 유도하는데 다양한 장점을 제공한다는 것을 상기 결과를 통해서 볼 때 자명하다. 실질적인 치료 지수는 종양 세포와 정상 세포 사이에서 이용될 것이다. 상기 화합물은 안정하며, 다양한 방법으로 용이하게 제형화될 수 있다. 또한, 목적하는 화합물은 안드로겐 수용체, 세포독성제, 대조 제제, 방사성 원자 등을 갖는 종양 세포를 유발시키기 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 이러한 방법으로, 안드로겐 수용체를 갖는 종양은 치료학적으로 치료될 뿐만 아니라 가시화될 수 있다.
본원에 언급된 모든 공보 및 특허출원은 각각의 개별 공보 또는 특허출원이 특이적이고 개별적으로 본원에 참조로 인용되듯이 동일한 정도로 참조로 인용된다.
본 발명을 완전히 기술하고자 하는 경우에, 많은 변화 및 변경이 부속하는 특허청구의 범위의 정신으로부터 일탈하지 않으면서 수행될 수 있다는 것은 당업자에게는 누구든지 자명할 것이다.

Claims (16)

  1. 화학식 (1)의 화합물:
    화학식 (1)
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 질소이고, 단, R이 아미노, 옥시 또는 요오드 치환된 아릴인 경우, X는 황, 산소 또는 질소이고;
    Y는 황이며, 단, R이 상기 아릴 그룹인 경우 Y는 황, 산소 또는 질소이고;
    R은 0 내지 2개의 옥시 그룹, 0 내지 1개의 아미노 그룹, 0 내지 1개의 할로 그룹, 또는 0 내지 1개의 이미다조일 그룹의 지방족 결합 그룹을 포함하는 유기 그룹이며, 여기서, 상기 옥시 그룹, 상기 아미노 그룹 및 상기 이미다조일 그룹은 0 내지 1개의 치환체를 갖는다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 요오드화를 위한 환형 고리 아미노 또는 옥시 치환된 아랄킬 그룹, 또는 폴리요오도아랄킬 그룹을 포함하며, 상기 아릴 부분이 탄소-탄소 결합 또는 헤테로원자를 통해 상기 알킬 부분에 결합됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R이 화학식 (2)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (2)
    상기 식에서,
    Z는 히드록실, 아미노, 치환된 아미노, 할로 또는 4-디아조일이고;
    Z1은 수소 또는 히드록실이거나, Z와 함께 올레핀 또는 아세틸렌 불포화를 형성하거나, 2,2-디메틸디옥살란을 형성한다.
  4. 제 3항에 있어서, Z 및 Z1이 함께 결합됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, Z가 히드록실임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, Z가 아미노임을 특징으로 화합물.
  7. 제 3항에 있어서, Z가 단일 치환된 아미노이고, 상기 아미노 치환체가 1 내지 10 탄소수의 아실 또는 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3항에 있어서, Z가 단일 치환된 아미노이고, 상기 아미노 치환체가 킬레이트화 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 3항에 있어서, Z가 단일 치환된 아미노이고, 상기 아미노 치환체가 항생물질임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 항생물질이 파클리택셀임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 3항에 있어서, Z가 치환된 아미노 그룹이며, 상기 치환된 아미노 그룹의 치환체가 폴리요오도아릴 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 안드로겐 수용체를 포함하는 세포를 포함하는 포유류 숙주에 제제를 첨가하여 상기 세포에 상기 제제를 특이적으로 유도하는 방법에 있어서, 상기 제제가 제 1항에 따른 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 치환체가 항생물질임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 치환체가 방사성 원자 또는 중원자(heavy atom)를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, R이 화학식 (2)의 화합물임을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (2)
    상기 식에서,
    Z는 히드록실, 아미노, 할로 또는 4-디아조일이고;
    Z1은 수소 또는 히드록실이거나, Z와 함께 올레핀 또는 아세틸렌 불포화를 형성하거나, 2,2-디메틸디옥살란을 형성한다.
  16. 4-[3'-(2"-프로페닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1''-이미드 아졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-(2"-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-(2"-N-아세틸아미노에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-(2"-프로피닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-트랜스-(2"-프로페닐-3"-*요오도)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-시스-(2"-프로페닐-3"-요오도)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-(6"-티오헥실)헥실)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-(2"'-{4"'-(2"'*요오도)이미다조일}에틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-(4"-플루오로부틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-트랜스-(2"-프로페닐-3"-트리부틸스태닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-gem-(2"-프로페닐-2"-트리부틸스태닐)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-{2"-N-(p-히드록시페네틸)아미노에틸}-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
    4-[3'-{2"-(N-3"',5'"-디요오도-4"'-히드록시페네틸)아미노에틸}-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴; 및
    4-[3'-(6"-메탄술포닐옥시헥실)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
US5658651A (en) 1995-09-29 1997-08-19 Creative Products Resource, Inc. Fabric treatment and softener system for in-dryer use
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
US7759520B2 (en) * 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) * 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6492554B2 (en) 2000-08-24 2002-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6828458B2 (en) * 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
US6998500B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1401801B1 (en) 2000-08-24 2006-11-02 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7622503B2 (en) * 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) * 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
AU2002360932A1 (en) * 2001-11-23 2003-06-10 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives destabilising androgen receptors
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
EP2289503B1 (en) * 2001-12-06 2016-06-29 University of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
BRPI0307699A2 (pt) * 2002-02-07 2015-06-16 Gtx Inc Tratamento de hiperplasia benigna da próstata com sarms.
IL163743A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Tennessee Res Foundation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7344700B2 (en) * 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7705182B2 (en) * 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7803970B2 (en) * 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) * 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
TW200407280A (en) * 2002-06-17 2004-05-16 Univ Tennessee Res Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040224979A1 (en) * 2002-10-15 2004-11-11 Dalton James T. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
AU2003287077B2 (en) * 2002-10-15 2007-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
CN1726020A (zh) * 2002-10-16 2006-01-25 Gtx公司 用sarm治疗老年男性雄激素缺乏(adam)相关的疾病
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
WO2004111012A1 (ja) * 2003-06-12 2004-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha イミダゾリジン誘導体
EP1631540A4 (en) * 2003-12-16 2006-10-04 Gtx Inc PRODRUGS OF SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
ATE502298T1 (de) * 2003-12-19 2011-04-15 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
AU2005232526B2 (en) * 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
AU2011202578B2 (en) * 2004-02-24 2012-03-22 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
TW200612920A (en) 2004-08-03 2006-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel imidazolidine derivatives
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
KR101169832B1 (ko) 2005-05-13 2012-07-30 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴히단토인 화합물
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
EP3412290B1 (en) 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
CN101460467B (zh) 2006-03-29 2012-09-19 加利福尼亚大学董事会 二芳基硫代乙内酰脲化合物
EA016853B1 (ru) * 2006-08-24 2012-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Замещенные ациланилиды и их применение
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
JP5535925B2 (ja) * 2007-10-26 2014-07-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
WO2010137535A1 (ja) 2009-05-26 2010-12-02 日本製紙株式会社 リグノセルロース材料の蒸解法
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
SI3124481T1 (en) 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
DK2872482T3 (da) 2012-07-13 2020-09-21 Oncternal Therapeutics Inc En fremgangsmåde til behandling af brystkræft med selektiv androgenreceptormodulator (sarm)
SI3725778T1 (sl) * 2012-09-11 2022-02-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Formulacije enzalutamida
MY180834A (en) 2012-09-26 2020-12-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
EP3696276A1 (en) 2013-02-25 2020-08-19 Novartis AG Novel androgen receptor mutation
CN104341351B (zh) * 2013-07-30 2018-02-06 北京海美源医药科技有限公司 一种二芳基硫代乙内酰脲衍生物及其应用
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
EP3089974B1 (en) * 2013-12-31 2019-02-20 Ipsen Pharma S.A.S. Novel imidazolidine-2,4-dione derivatives
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US20190209469A1 (en) 2016-08-20 2019-07-11 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition comprising an androgen receptor inhibitor
US10603328B2 (en) * 2017-04-28 2020-03-31 City Of Hope Methods of treating advanced prostate cancer
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
AU2021209875A1 (en) * 2020-01-21 2022-08-11 Georgia Tech Research Corporation Aryl hydantoin heterocycles and methods of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329276A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
US5084472A (en) * 1986-11-04 1992-01-28 Roussel Application of 1-(3'-trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4'-dimethylimidazoline 2,5-dione in the treatment of hormone-dependent cancers other than that of the prostate
FR2656302B1 (fr) * 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) * 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2693461B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0854716A4 (en) 1999-04-07
AU6332996A (en) 1997-01-15
JPH10510845A (ja) 1998-10-20
US5656651A (en) 1997-08-12
AU712609B2 (en) 1999-11-11
WO1997000071A1 (en) 1997-01-03
EP0854716A1 (en) 1998-07-29
CA2225484A1 (en) 1997-01-03
MX9710003A (es) 1998-08-30

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