JP2627441B2 - １―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体 - Google Patents
１―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規は１−アセトキシム−２−ニトロイミ
ダゾール誘導体に関し、これらは放射線増感剤として有
用である。
ダゾール誘導体に関し、これらは放射線増感剤として有
用である。
（従来の技術） 癌治療において、放射線療法は、外科療法や化学療法
とともに、重要な地位を占めている。しかし、固形癌中
に存在する低酸素細胞は放射線照射に対して強く抵抗す
るため、放射線照射だけで癌組織を完全に破壊すること
は困難である。そこで、この低酸素細胞の放射線感受性
を高める薬物（放射線増感剤）の開発努力が行われてい
る。例えば、ミソニダゾールやメトロニダゾールのよう
なニトロイミダゾール誘導体が知られている。ミソニダ
ゾールは細胞レベルでの増感実験では10mMの濃度で酸素
下と同等の増感効果を示した。その後、ミソニダゾール
の臨床応用が開始され、その効果が検討されたが、効果
所要量において、知覚障害、嘔気、嘔吐、聴力障害、痙
攣等の神経障害の発現が観察された結果、臨床的に使用
できないことが明らかにされている。
とともに、重要な地位を占めている。しかし、固形癌中
に存在する低酸素細胞は放射線照射に対して強く抵抗す
るため、放射線照射だけで癌組織を完全に破壊すること
は困難である。そこで、この低酸素細胞の放射線感受性
を高める薬物（放射線増感剤）の開発努力が行われてい
る。例えば、ミソニダゾールやメトロニダゾールのよう
なニトロイミダゾール誘導体が知られている。ミソニダ
ゾールは細胞レベルでの増感実験では10mMの濃度で酸素
下と同等の増感効果を示した。その後、ミソニダゾール
の臨床応用が開始され、その効果が検討されたが、効果
所要量において、知覚障害、嘔気、嘔吐、聴力障害、痙
攣等の神経障害の発現が観察された結果、臨床的に使用
できないことが明らかにされている。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は上記ミソニダゾールよりも低毒性で、
且つ強力な放射線増感効果を有する化合物を提供するこ
とにある。
且つ強力な放射線増感効果を有する化合物を提供するこ
とにある。
（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アシル
基を示す）で表わされる１−アセトキシム−２−ニトロ
イミダゾール誘導体及びその塩に係る。
基を示す）で表わされる１−アセトキシム−２−ニトロ
イミダゾール誘導体及びその塩に係る。
上記一般式中、Ｒで示される低級アルキル基として
は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基が好ま
しく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等であり、低級アシル基としては、炭素
数２〜６の直鎖又は分枝状のアシル基が好ましく、具体
的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、ピバロイル基等である。
は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基が好ま
しく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等であり、低級アシル基としては、炭素
数２〜６の直鎖又は分枝状のアシル基が好ましく、具体
的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、ピバロイル基等である。
本発明に包含される塩としては薬学的に許容される酸
付加塩であればいずれでもよく、当該薬学分野で通常使
用される塩がこれに該当する。具体的には、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
金属、或いはアルカリ土類金属塩等である。
付加塩であればいずれでもよく、当該薬学分野で通常使
用される塩がこれに該当する。具体的には、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
金属、或いはアルカリ土類金属塩等である。
本発明化合物は下記の反応工程式に従い製造すること
ができる。尚、出発原料となる２−ニトロイミダゾール
−１−酢酸メチルエステルは公知の化合物であり、公知
の方法によって容易に製造される〔A.G.Beaman等Antiim
icrobial Agent ＆ Chemotherapy−1967,520（196
8）〕。
ができる。尚、出発原料となる２−ニトロイミダゾール
−１−酢酸メチルエステルは公知の化合物であり、公知
の方法によって容易に製造される〔A.G.Beaman等Antiim
icrobial Agent ＆ Chemotherapy−1967,520（196
8）〕。
以下に、上記反応工程について詳細に述べる。
化合物（２）の２−ニトロイミダゾール−１−酢酸メ
チルエステルを無水エーテル中、水素化ジイソブチルア
ルミニウムと反応させ化合物（３）の１−アセトアルデ
ヒド−２−ニトロイミダゾールを得る。反応の割合は化
合物（２）に対し、水素化ジイソブチルアルミニウムを
約２〜４倍モル用いるのが好ましい。反応温度及び反応
時間は−78〜−52℃、0.5〜２時間が好ましい。次に得
られた化合物（３）にヒドロキシルアミンあるいはその
誘導体を溶媒中、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム等の
存在下に反応させることにより本発明化合物（１）は製
造される。反応の割合は化合物（３）に対し、ヒドロキ
シルアミン類を約１〜２倍モル、酢酸ナトリウム又は酢
酸カリウム等を約１〜３倍モル用いるのが好ましい。反
応温度及び反応時間は０〜30℃、0.5〜２時間程度が好
ましい。溶媒としては本反応に影響を与えないものであ
ればいずれでも良く、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール類及びそれらと水との混合溶媒が例示でき
る。かくして得られた本発明の１−アセトキシム−２−
ニトロイミダゾール誘導体は、再結晶、カラムクロマト
グラフイー等の通常の分離精製手段で単離することがで
きる。
チルエステルを無水エーテル中、水素化ジイソブチルア
ルミニウムと反応させ化合物（３）の１−アセトアルデ
ヒド−２−ニトロイミダゾールを得る。反応の割合は化
合物（２）に対し、水素化ジイソブチルアルミニウムを
約２〜４倍モル用いるのが好ましい。反応温度及び反応
時間は−78〜−52℃、0.5〜２時間が好ましい。次に得
られた化合物（３）にヒドロキシルアミンあるいはその
誘導体を溶媒中、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム等の
存在下に反応させることにより本発明化合物（１）は製
造される。反応の割合は化合物（３）に対し、ヒドロキ
シルアミン類を約１〜２倍モル、酢酸ナトリウム又は酢
酸カリウム等を約１〜３倍モル用いるのが好ましい。反
応温度及び反応時間は０〜30℃、0.5〜２時間程度が好
ましい。溶媒としては本反応に影響を与えないものであ
ればいずれでも良く、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール類及びそれらと水との混合溶媒が例示でき
る。かくして得られた本発明の１−アセトキシム−２−
ニトロイミダゾール誘導体は、再結晶、カラムクロマト
グラフイー等の通常の分離精製手段で単離することがで
きる。
（実施例） 次に、本発明の１−アセトキシム−２−ニトロイミダ
ゾール誘導体の実施例、薬理試験結果を示す。
ゾール誘導体の実施例、薬理試験結果を示す。
実施例１ １−アセトキシム−２−ニトロイミゾールの
合成 窒素気流下、２−ニトロイミダゾール−１−酢酸メチ
ルエステル500mg（2.7mmole）を、無水エーテル100mlに
懸濁させ、−78℃にて1M水素化ジイソブチルアルミニウ
ム−ヘキサン溶液8.1ml（8.1mmol）を徐々に加えこのま
ま30分間更に−52℃で30分間撹拌した。これに飽和塩化
カンモニウム溶液を加え０℃で10分間撹拌後、10％塩酸
−氷を加えて沈殿物を完全に溶かし、塩析下酢酸エチル
にて抽出、食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得
られた残渣310mgをメタノール2ml、水1mlに溶かしたヒ
ドロキシルアミン塩酸塩153mg（2.2mmole）、酢酸ナト
リウム544mg（4mmole）を加え、室温にて40分間撹拌し
た。溶媒を除去後、再結晶、カラムクロマトグラフイー
（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）等により、
淡黄色結晶の１−アセトキシム−２−ニトロイミダゾー
ルを139mg（収率30.3％）得た。
合成 窒素気流下、２−ニトロイミダゾール−１−酢酸メチ
ルエステル500mg（2.7mmole）を、無水エーテル100mlに
懸濁させ、−78℃にて1M水素化ジイソブチルアルミニウ
ム−ヘキサン溶液8.1ml（8.1mmol）を徐々に加えこのま
ま30分間更に−52℃で30分間撹拌した。これに飽和塩化
カンモニウム溶液を加え０℃で10分間撹拌後、10％塩酸
−氷を加えて沈殿物を完全に溶かし、塩析下酢酸エチル
にて抽出、食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得
られた残渣310mgをメタノール2ml、水1mlに溶かしたヒ
ドロキシルアミン塩酸塩153mg（2.2mmole）、酢酸ナト
リウム544mg（4mmole）を加え、室温にて40分間撹拌し
た。溶媒を除去後、再結晶、カラムクロマトグラフイー
（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）等により、
淡黄色結晶の１−アセトキシム−２−ニトロイミダゾー
ルを139mg（収率30.3％）得た。
融点 153〜154℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1 1860,1545,1495,1375 EI−MS m/z 171（M+＋１） CI−MS m/z 171（M+＋１）1 H−NMR （CDCl3） δ（ppm）； syn体に帰属 5.17（2H,d,J＝4.8Hz）， 7.16,7.21（2H,ABq,J＝1.1Hz）， 7.60（1H,t,J＝4.8Hz） anti体に帰属 5.31（2H,d,J＝4.4Hz）， 6.88（1H,t,J＝4.4Hz）， 7.18,7.27（2H,ABq,J＝1.1Hz）， syn,anti共通 3.20（1H,brs） syn:anti＝4:3 実施例２ １−（２′−アセトキシイミノエチル）−２
−ニトロイミダゾールの合成 実施例１にて合成した１−アセトキシム−２−ニトロ
イミダゾール77mg（0.45mmole）を、０℃にて無水酢酸
0.5mlに懸濁させ、ピリジン数滴を加え、室温で５分間
撹拌し溶解させた。これを希塩酸−氷にあけ、塩化メチ
レンにて抽出し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄
後、乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール
約5mlを加え、メタノール溶出液から溶媒を留去して得
られた残渣をカラムクロマトグラフイー（展開溶媒 酢
酸エチル：ヘキサン＝1:1）にて精製し淡黄色油状の１
−（２′−アセトキシイミノエチル）−２−ニトロイミ
ダゾールを88mg（収率92％）得た。
−ニトロイミダゾールの合成 実施例１にて合成した１−アセトキシム−２−ニトロ
イミダゾール77mg（0.45mmole）を、０℃にて無水酢酸
0.5mlに懸濁させ、ピリジン数滴を加え、室温で５分間
撹拌し溶解させた。これを希塩酸−氷にあけ、塩化メチ
レンにて抽出し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄
後、乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール
約5mlを加え、メタノール溶出液から溶媒を留去して得
られた残渣をカラムクロマトグラフイー（展開溶媒 酢
酸エチル：ヘキサン＝1:1）にて精製し淡黄色油状の１
−（２′−アセトキシイミノエチル）−２−ニトロイミ
ダゾールを88mg（収率92％）得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1 1765,1540,1495,13581 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）； 2.10（3H,s）,5.26（2H,d,J＝5.1Hz）， 7.13（1H,d,J＝1.1Hz）， 7.15（1H,d,J＝1.1Hz） 7.91（1H,t,J＝5.1Hz） 実施例３ １−（２′−メトキシイミノエチル）−２−
ニトロイミダゾールの合成 窒素気流下、２−ニトロイミダゾール−１−酢酸メチ
ルエステル486mg（2.62mmole）を、無水エーテル100ml
に懸濁させ、−78℃にて1M水素化ジイソブチルアルミニ
ウム−ヘキサン溶液7.9ml（7.9mmol）を徐々に加えこの
まま30分間更に−52℃で30分間撹拌した。これに飽和塩
化アンモニウム溶液を加え０℃で10分間撹拌後、10％塩
酸−氷を加えて沈殿物を完全に溶かし、塩析下酢酸エチ
ルにて抽出、食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。
得られた残渣270mgをメタノール1ml、水1mlに溶かしＯ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩160mg（1.92mmol
e）、酢酸ナトリウム474mg（3.48mmole）を加え、室温
にて２時間撹拌した。溶媒を除去後、酢酸エチルにて抽
出し、カラムクロマトグラフイー（展開溶媒 塩化メチ
レン）にて精製し、淡黄色固体の１−（２′−メトキシ
イミノエチル）−２−ニトロイミダゾールを202mg（収
率42％）得た。
ニトロイミダゾールの合成 窒素気流下、２−ニトロイミダゾール−１−酢酸メチ
ルエステル486mg（2.62mmole）を、無水エーテル100ml
に懸濁させ、−78℃にて1M水素化ジイソブチルアルミニ
ウム−ヘキサン溶液7.9ml（7.9mmol）を徐々に加えこの
まま30分間更に−52℃で30分間撹拌した。これに飽和塩
化アンモニウム溶液を加え０℃で10分間撹拌後、10％塩
酸−氷を加えて沈殿物を完全に溶かし、塩析下酢酸エチ
ルにて抽出、食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。
得られた残渣270mgをメタノール1ml、水1mlに溶かしＯ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩160mg（1.92mmol
e）、酢酸ナトリウム474mg（3.48mmole）を加え、室温
にて２時間撹拌した。溶媒を除去後、酢酸エチルにて抽
出し、カラムクロマトグラフイー（展開溶媒 塩化メチ
レン）にて精製し、淡黄色固体の１−（２′−メトキシ
イミノエチル）−２−ニトロイミダゾールを202mg（収
率42％）得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1 1538,1485,13601 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）； syn体に帰属 3.85（3H,s）,5.15（2H,d,J＝5.1Hz）， 7.57（1H,t,J＝5.1Hz）， anti体に帰属 3.98（3H,s）,5.24（2H,d,J＝4.0Hz）， 6.83（1H,t,J＝4.0Hz）， syn,anti共通 7.13（1H,brs）,7.19（1H,brs） syn:anti＝1:1.3 ＜放射線増感効果＞ （１）E.Coliに対する放射線増感効果 各々、毒性を発現しない濃度の薬剤溶液に大腸菌B/r
を加えた懸濁液（約2.0×106cells/ml）に窒素ガスを18
G注射針を使用し、30分間バブリングさせることにより
調整した後、三菱医療用電子LINAC,ML−6MA型を用い、
照射条件は6MVX線で5.36Gy/minにし、照射線量60Gyで照
射した。その後、それぞれの検体の懸濁液を希釈し、そ
の0.1mlをプレート上に拡げ、37℃の培養液で15時間培
養し、プレート上に形成したコロニーをカウントし、同
一条件下における照射群（薬剤を入れないもの）と比較
し、セルサバイバルはこれらのコロニー形成により判断
した。薬剤の放射線増感効果の程度を比較するため、増
感効率を次式より判定した。結果を第１表に示す。
を加えた懸濁液（約2.0×106cells/ml）に窒素ガスを18
G注射針を使用し、30分間バブリングさせることにより
調整した後、三菱医療用電子LINAC,ML−6MA型を用い、
照射条件は6MVX線で5.36Gy/minにし、照射線量60Gyで照
射した。その後、それぞれの検体の懸濁液を希釈し、そ
の0.1mlをプレート上に拡げ、37℃の培養液で15時間培
養し、プレート上に形成したコロニーをカウントし、同
一条件下における照射群（薬剤を入れないもの）と比較
し、セルサバイバルはこれらのコロニー形成により判断
した。薬剤の放射線増感効果の程度を比較するため、増
感効率を次式より判定した。結果を第１表に示す。
増感効率＝N/N0（対象群）/N/N0（薬剤東与群） N/N0＝生存率 （２）腫瘍細胞に対する放射線増感効果 Balb/cマウス由来EMT6/KU細胞を使用しsingle cellに
よるスクリーニングを行つた。
よるスクリーニングを行つた。
各々、毒性を発現しない濃度の薬剤溶液に対数増殖期
の細胞を使用し試験管内に浮遊の状態で照射を行つた。
低酸素条件の場合には混合チツ素ガス（５％CO2）を試
験管内に60分間流した後60Co−γ線（線量率;1.17Gy/mi
n）照射した。照射後薬液を取り除き希釈後シャーレに
まきコロニー形成法により生存率を求めた。結果を第２
表に示す。
の細胞を使用し試験管内に浮遊の状態で照射を行つた。
低酸素条件の場合には混合チツ素ガス（５％CO2）を試
験管内に60分間流した後60Co−γ線（線量率;1.17Gy/mi
n）照射した。照射後薬液を取り除き希釈後シャーレに
まきコロニー形成法により生存率を求めた。結果を第２
表に示す。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アシル
基を示す）で表わされる１−アセトキシム−２−ニトロ
イミダゾール誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1168589A JP2627441B2 (ja) | 1989-01-19 | 1989-01-19 | １―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1168589A JP2627441B2 (ja) | 1989-01-19 | 1989-01-19 | １―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02193979A JPH02193979A (ja) | 1990-07-31 |
| JP2627441B2 true JP2627441B2 (ja) | 1997-07-09 |
Family
ID=11784871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1168589A Expired - Lifetime JP2627441B2 (ja) | 1989-01-19 | 1989-01-19 | １―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2627441B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5700825A (en) * | 1995-03-31 | 1997-12-23 | Florida State University | Radiosensitizing diamines and their pharmaceutical preparations |
| US6060604A (en) * | 1995-03-31 | 2000-05-09 | Florida State University | Pharmaceutical compounds comprising polyamines substituted with electron-affinic groups |
-
1989
- 1989-01-19 JP JP1168589A patent/JP2627441B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02193979A (ja) | 1990-07-31 |
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