JPH02193979A

JPH02193979A - １―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH02193979A
Application number: JP1168589A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Inayama; 稲山　誠一; Hideko Nagasawa; 永沢　秀子
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1990-07-31
Anticipated expiration: 2012-07-09
Also published as: JP2627441B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規な１−７セトキシムー２−ニトロイミダ
ゾール誘導体に関し、これらは放射線増感剤として有用
である。

（従来の技術）癌治療において、放射線療法は、外科療法や化学療法と
ともに、重要な地位を占めている。しかし、固形癌中に
存在する低酸素細胞は放射線照射に対して強く抵抗する
ため、放射線照射だけで癌組織を完全に破壊することは
困難である。そこで、この低酸素細胞の放射線感受性を
高める薬物（放射線増！！！Ｍ）の開発努力が行われて
いる。例えば、ミソニゲゾールやメトロニゲゾールのよ
うなニトロイミダゾール誘導体が知られでいる。ミソニ
ゲゾールは細胞レベルでの増感実験では１０＋＋＋Ｍの
濃度で酸素下と同等の増感効果を示した。その後、ミソ
ニゲゾールの臨床応用が開始され、その効果が検討され
たが、効果所要量において、知覚障害、嘔気、嘔吐、聴
力障害、痙彎等の神経障害の発現が観察された結果、臨
床的に使用できないことが明らかにされている。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は上記ミソニゲゾールよりも低毒性で、且
つ強力な放射線増感効果を有する化合物を提供すること
にある。

（課題を解決するための手段）本発明は一般式ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＲ（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アシル
基を示す）で表わされる１−７セトキシムー２−二トロ
イミグゾール清導体及びその塩に係る。

上記−線式中、Ｒで示される低級アルキル基としては、
炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基が好ましく
、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、し−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等であり、低級アシル基としては、炭素数２
〜６の直鎖又は分枝状のアシル基が好ましく、具体的に
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピ
バロイル基等である。

本発明に包含される塩としては薬学的に許寥される酸付
加塩であればいずれでもよく、当該薬学分野で通常使用
される塩がこれに該当する。具体的には、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属
、或いはアルカリ土類金属塩等である。

本発明化合物は下記の反応工程式に従い製造することが
できる。尚、出発原料となる２−二）ｅｙイミグゾール
−１−酢酸メチルエステルは公知の化合物であり、公知
の方法によってｇ易に！！遺される（　Ａ　、　Ｇ　、
　Ｂ　ｅａｍａｎ等　Ａ　ｎＬｉｍ１ｃｒｏｂｉａｌ　
Ａ　Ｆｉｅｎｔ＆　ＣＩ＋ｅｍｏＬｂｅｒａｐｙ−１９
６７、５２０（１９６８）　］。

以下に、上記反応工程について詳細に述べる。

化合物（２）の２−ニドロイミグゾール−１−酢酸メチ
ルエステルを無水エーテル中、水素化ジイソブチルアル
ミニウムと反応させ化合物（３）の１−アセトアルデヒ
ドー２−二トロイミグゾールを得る。反応の割合は化合
物（２月二対し、水素化ジイソブチルアルミニウムを約
２〜４倍モル用いるのが好ましい。反応温度及び反応時
間は−７８〜−５２℃、０．５〜２時間が好ましい。次
に得られた化合物（３）にヒドロキシルアミンあるいは
その誘導体を溶媒中、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム
等の存在下に反応させることにより本発明化合物（１）
１ま製造される。反応の割合は化合物（３）に対し、ヒ
ドロキシルアミン類を約１〜２倍モル、酢酸ナトリウム
又は酢酸カリウム等を約１〜３倍モル用いるのが好まし
い０反応温度及び反応時間は０〜３０℃、０．５〜２時
間程度が好ましい。溶媒としては本反応に影響を与えな
いものであればいずれでも良く、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類及びそれらと水との混合溶媒
が例示できる。かくしで得られた本発明の１−７セトキ
ンムー２−二）ロイミダゾール誘導体は、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等の通常の分離精製手段で単離す
ることができる。

（実　施　例）次に、本発明の１−７セトキシムー２−二トロイミグゾ
ール誘導体の実施例、薬理試験結果を示す。

実施例１　１−７セトキシムー２−ニトロイミゾールの
合成窒素気流下、２−二トロイミグゾール−１−酢酸メチル
エステル５００ｍｇ（２，７ｍｍｏｌｅ）を、無水エー
テル１００ｍ１に懸濁させ、−７８℃にてＩＭ水水素ソ
ノイソブチルアルミニウムーヘキサン溶液８１ｍ１（８
，１ｍｗｏｌ）を徐々に加えこのまま３０分間更に一５
２℃で３０分間撹拌した。これに飽和焼化７ンそニウム
溶液を加え０℃で１０分間攪拌後、１０％塩酸−氷を加
えて沈殿物を完全に溶かし、塩析下酢酸エチルにて抽出
、食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得られた残
渣３１　Ｑ　ｍ１１をメタノール２　ｍ１１水１ｍｌに
溶がしヒドロキシルアミン塩酸塩１５３ｎｇ（２，２Ｉ
ｏｌｅ）、酢酸ナトリウム５４４ｍＦＫ（４１ｏｌｅ）
を加え、室温にて４０分間攪拌した。溶媒を除去後、再
結晶、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒　酢酸エチ
ル：ヘキサン＝２：１）等により、淡黄色結晶の１−７
セトキシムー２−ニトロイミダゾールを１３９ｍｇ（収
率３０．３％）得た。

融点　１５３〜１５４°Ｃ赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃ曽− １８６０、１５４５，１４９５，１３７５Ｅ　Ｉ　−Ｍ
Ｓ　　ＩＩｌ／ｚ　　　１７１（Ｍ“＋１）ＣＩ　　Ｍ
Ｓ　　ｍ／ｚ　　１７１（Ｍ”＋１）ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ！ｐ）　　δ（Ｉｌｌ）纏）：５ｙｌ１体に帰属５．１７（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝４，８ｔ（ｚ）。

７．１６．　７．２１（２Ｈ＋　　　Ａ　　Ｂｑ　、　
　、１　　＝１．］ＨｚＬ７．６０（Ｉ　Ｈ，Ｌ、　　
Ｊ　＝４．８Ｈｚ）ａｎｔｉ体に帰属５．３１（２ｆ−（、ｄ、　　Ｊ　＝４，４ＨｚＬ６．
８８（Ｉ　Ｈｌｔ、Ｊ　＝４．４Ｈｚ）。

７．１８．７．２７（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１．ＩＨ
ｚ）。

ｓｙｎ、　ａｎｔｉ共通３．２０（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）３ｙｎ：ａｎｔｉ＝　４　：　３実施例２　　１−（２°−７セトキシイミ７エチル）−
２−ニトロイミダゾールの合成実施例１にて合成した１−７セトキシムー２−ニトロイ
ミダゾール７７ｍｇ（０，４５ｍｍｏｌｅ）を、０℃に
て無水酢酸Ｏ０５＋＋ｔ！ｌ：＠濁させ、ピリジン数滴
を加え、室温で５分間ｆｉ４１！Ｌ溶解させた。これを
希塩酸−氷にあげ、塩化メチレンにて抽出し、炭酸水素
す）　ＩＪウム、食塩水で洗浄後、乾燥し溶媒を留去し
た。得られた残渣にメタノール約５ｘａ（ｌを加え、メ
タノール溶出液から溶媒を留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒　酢酸エチル：ヘキサ
ン＝　１　：１　）にて精製し淡黄色油状の１−（２’
−７セトキシイミノエチル）−２−二トロイミダゾール
を８８■（収率９２％）得た。

赤外吸収スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｖ−’１７６５、
　１５４０．　１４９５．　１３５８Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｔ！、）　　δ（１１１１−）；２．１０（３８，３
）、　　５．２６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝５．１Ｈｚ）１
７．１３（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝１．ＩＨｚ）。

７．１５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝１．１Ｈｚ）。

７．９１（Ｉ　　Ｈ，ｔ、　　　Ｊ＝５．１Ｈｚ＞実施
例３　　１−（２’−メトキシイミノエチル）２−ニド
ロイミグゾールの合Ｊ皮窒素気流下、２−ニドロイミグゾール−１−酢酸メチル
エステル４８６＋ｇ（２，６２＋＋＋ｍｏｌｅ）を、無
水エーテル１００＋ａｌｌ：　＠濁ｚせ、−７８°Ｃ１
：で１Ｍ水水素化ジイソブチルアルミニウムーヘキサ混
溶１ｉ７９＋ｏＮ（７，９ｍｍｏｌ）を徐々に加えこの
まま３０分分間上一５２°Ｃで３０分ＩＩＮ撹拌した。

これに飽和塩化アンモニウム溶液を加え０゛Ｃで１０分
間攪拌後、１０％塩酸−氷を加えて沈殿物を完全に溶か
し、塩析下酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後、乾燥
、溶媒を留去した。得られた残１１２７０ｍｇをメタノ
ール１ｍＮ、水１社に溶かし０−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩１６０ｕＨ（１，９２ｍｍｏｉｅ）、酢酸ナ
トリウム４７４ｍｇ（３，４８Ｂｏ　ｌ　ｅ　）を加え
、室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去後、酢酸エチル
にて抽出し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒　塩
化メチレン）にて精製し、淡黄色固体の１−（２”−メ
トキシイミノエチル）−２−ニトロイミダゾールを２０
２Ｂ（収率４２％）得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃ＋ａ−１５３８、１４
８５，１３６０Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅｓ）　　　δ（ｐｐ＋ａ）　　：
ｓｙｎ体に帰属３．８５（３ｔ（、ｓ）、　　５．１５（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝５．１Ｈｚ）。

７．５７（Ｉ　　Ｈ，Ｌ、　　　Ｊ　　＝５．１　　ト
１２＞。

ａｎｔｉ体に帰属３．９８（３Ｈ２ｓ）ｔ　　５．２４（２ＨｌｄｌＪ　
＝４．０１（ｚ）。

６．８３（Ｉ　Ｈ，Ｌ、　　Ｊ＝４，０Ｈｚ）。

ｓｙｎ、　ａｎｔｉ共通７．１３（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）、　　７．１９（Ｉ　Ｈ，
ｂｒｓ）ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝　１　：１，３〈放射線増感効果〉（１）　Ｅ、　Ｃｏ１１に対する放射線増感効果各々、
毒性を発現しない濃度の薬剤溶液に大腸范Ｂ　／　ｒを
加えた懸濁液（約２．ＯＸ　ｌＯ’ｃｅｌｌｓ／ｍｌ　
）に窒素ガスを１８Ｇ注射針を使用し、３０分間バプリ
ングさせることにより調整した後、三菱医療用電子Ｌ　
Ｉ　ＮＡＣ，ＭＬ−（３ＭＡ型を用い、照射条件は６Ｍ
ＶＸ＃ｔで５．３６Ｇ　ｙ／　ｗｉｎにし、照射４１ｉ
６０Ｇｙで照射した。その後、それぞれの検体の懸濁液
を希釈し、その０．１１をプレート上に拡げ、３７℃の
培養液で１５時間培養し、プレート上に形成したコロニ
ーをカウントし、同一条件下における対照群（薬剤を入
れないもの）と比較し、セルサバイバルはこれらのコロ
ニー形成により判断した。薬剤の放射線増感効果の程度
を比較するため、増感効率を次式より判定した。結果を
第１表に示す。

増感効率＝　Ｎ　／Ｎ　ｏ（対照群）／Ｎ　／Ｎ　ｏ（
薬剤投与群）Ｎ／Ｎ、＝生存率第１表（２）腫瘍細胞に対する放射線増感効果Ｂａ１ｂ／ｃｖ
ウス由米ＥＭＴ６／ＫＵ細胞を使用しｓｉｎｇｌｅ　ｃ
ｅｌｌによるスクリーニングを行った。

各々、毒性を発現しない濃度の薬剤溶液に対数増殖筋の
細胞を使用し試験管内に浮遊の状態で照射を行った。低
酸素条件の場合には混合チッ素がス（５％Ｃｏ２）を試
験管内に６０分間流した後”Ｃ。

−１ｍ（ｆｉ気量率　１．１７Ｇ　ｙ／　ｗｉｎ）照射
した。照射後薬液を取り除き希釈後シャーレにまきコロ
ニー形成法により生存率を求めた。結果をｆｊＳ２表に
示す。

第　２　表出　　願　　人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アシル
基を示す）で表わされる１−アセトキシム−２−ニトロ
イミダゾール誘導体及びその塩。