JP2950616B2 - トリテルペン誘導体 - Google Patents
トリテルペン誘導体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬品の分野で有用な化合物とその用途に関
し、さらに詳しくは、エンドセリンの過剰分泌によって
引き起こされる疾患の予防または治療に有用なトリテル
ペン誘導体を含有するエンドセリンレセプター拮抗剤お
よび新規トリテルペン誘導体に関する。
し、さらに詳しくは、エンドセリンの過剰分泌によって
引き起こされる疾患の予防または治療に有用なトリテル
ペン誘導体を含有するエンドセリンレセプター拮抗剤お
よび新規トリテルペン誘導体に関する。
背景技術 エンドセリン（M.Yanagisawa et al.,Nature,第332
巻,411頁,1988年）は、21個のアミノ酸からなる内皮細
胞由来の血管収縮性のペプチドであり、その過剰分泌は
種々の病態、例えば、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循
環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などに係わっ
ていると考えられている。エンドセリン分泌過剰による
細胞内カルシウムイオン濃度上昇を抑制する物質とし
て、特開平2-273625号にはTXA2レセプターアンダゴニス
トおよびTXA2合成酵素阻害剤などが開示されているが、
エンドセリンの作用を特異的に抑制する物質は未だ報告
されておらず、かかる作用を有する物質の開発が望まれ
ていた。
巻,411頁,1988年）は、21個のアミノ酸からなる内皮細
胞由来の血管収縮性のペプチドであり、その過剰分泌は
種々の病態、例えば、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循
環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などに係わっ
ていると考えられている。エンドセリン分泌過剰による
細胞内カルシウムイオン濃度上昇を抑制する物質とし
て、特開平2-273625号にはTXA2レセプターアンダゴニス
トおよびTXA2合成酵素阻害剤などが開示されているが、
エンドセリンの作用を特異的に抑制する物質は未だ報告
されておらず、かかる作用を有する物質の開発が望まれ
ていた。
本発明化合物と構造が類似する化合物は知られている
が、エンドセリン抑制作用については全く報告されてい
ない。本発明化合物類似の27−（3,4−ジヒドロキシシ
ンナモイルオキシ）−３β−ヒドロキシ−オレアノリッ
ク アシッドは、ジェイ・エム・コエケモラー（J.M.Ko
ekemoer）等によって報告されている（JOURNAL OF THE
SOUTH AFRICAN CHEMICAL INSTITUTE,第27巻、131頁、19
74年）が、エンドセリン抑制作用については全く記載さ
れていない。
が、エンドセリン抑制作用については全く報告されてい
ない。本発明化合物類似の27−（3,4−ジヒドロキシシ
ンナモイルオキシ）−３β−ヒドロキシ−オレアノリッ
ク アシッドは、ジェイ・エム・コエケモラー（J.M.Ko
ekemoer）等によって報告されている（JOURNAL OF THE
SOUTH AFRICAN CHEMICAL INSTITUTE,第27巻、131頁、19
74年）が、エンドセリン抑制作用については全く記載さ
れていない。
発明の開示 本発明者らは、鋭意研究した結果、シロコヤマモモ
（Myrica cerifera）の植物中に、エンドセリンとエン
ドセリンレセプターとの結合を特異的に阻害する活性物
質を見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式
（II）： （式中、R1は水素または代謝性エステル残基を、R3は
置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よい芳香族複素環を、ＸとＹの一方はヒドロキシで他方
は水素、もしくはＸとＹが共になってオキソを、Ｚは酸
素もしくは２個の水素を示す。）で表わされるトリテル
ペン誘導体またはその塩を含有するエンドセリンレセプ
ター拮抗剤を提供するものである。
（Myrica cerifera）の植物中に、エンドセリンとエン
ドセリンレセプターとの結合を特異的に阻害する活性物
質を見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式
（II）： （式中、R1は水素または代謝性エステル残基を、R3は
置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よい芳香族複素環を、ＸとＹの一方はヒドロキシで他方
は水素、もしくはＸとＹが共になってオキソを、Ｚは酸
素もしくは２個の水素を示す。）で表わされるトリテル
ペン誘導体またはその塩を含有するエンドセリンレセプ
ター拮抗剤を提供するものである。
また式（Ｉ）： （式中、R1は水素または代謝性エステル残基を、R2は
置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よい芳香族複素環を、ＸとＹの一方はヒドロキシで他方
は水素、もしくはＸとＹが共になってオキソを、Ｚは酸
素もしくは２個の水素を示す。但し、R1が水素で、Ｘと
Ｙの一方がヒドロキシである場合、R2は3,4−ジヒドロ
キシフェニルではない。）で表わされるテルペン誘導体
またはその塩は新規化合物であり、本発明はまたこれら
の化合物をも提供するものでもある。
置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よい芳香族複素環を、ＸとＹの一方はヒドロキシで他方
は水素、もしくはＸとＹが共になってオキソを、Ｚは酸
素もしくは２個の水素を示す。但し、R1が水素で、Ｘと
Ｙの一方がヒドロキシである場合、R2は3,4−ジヒドロ
キシフェニルではない。）で表わされるテルペン誘導体
またはその塩は新規化合物であり、本発明はまたこれら
の化合物をも提供するものでもある。
本明細書中、「代謝性エステル残基」とは生体内で分
割されてカルボン酸を再生するエステル残基を意味す
る。「アリール」とはフェニルまたは（α−若しくはβ
−）ナフチルを意味する。「芳香族複素環」とは任意に
選ばれる酸素原子、硫黄原子および／又は窒素原子を環
内に１個以上含み、且つ炭素環もしくは他の複素環と縮
合していてもよい芳香族性の５〜６員の環を意味し、該
芳香族複素環のＮ−またはＳ−オキサイドも含まれる。
「置換されてもよい」において意味する置換基は、例え
ば、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、ヒドロキシ、アミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−低級ア
ルキル置換アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級
アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキ
シ等である。ＸとＹの一方がヒドロキシを示す場合にお
いて、該ヒドロキシはα−、β−配位のいずれであって
もよい。
割されてカルボン酸を再生するエステル残基を意味す
る。「アリール」とはフェニルまたは（α−若しくはβ
−）ナフチルを意味する。「芳香族複素環」とは任意に
選ばれる酸素原子、硫黄原子および／又は窒素原子を環
内に１個以上含み、且つ炭素環もしくは他の複素環と縮
合していてもよい芳香族性の５〜６員の環を意味し、該
芳香族複素環のＮ−またはＳ−オキサイドも含まれる。
「置換されてもよい」において意味する置換基は、例え
ば、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、ヒドロキシ、アミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−低級ア
ルキル置換アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級
アルキル、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキ
シ等である。ＸとＹの一方がヒドロキシを示す場合にお
いて、該ヒドロキシはα−、β−配位のいずれであって
もよい。
また、R1が水素であるときの本発明化合物は、アルカ
リ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金
属（カルシウム、マグネシウムなど）、アンモニウムま
たは有機塩基（トリエチルアンモニウムなど）と塩を形
成してもよい。
リ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金
属（カルシウム、マグネシウムなど）、アンモニウムま
たは有機塩基（トリエチルアンモニウムなど）と塩を形
成してもよい。
本発明トリテルペン誘導体は、シロコヤマモモより、
例えば、以下のような方法で分離できる。即ち、当該植
物の枝を室温下、極性溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブ
タノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、ア
セトンまたはアセトニトリルなど）で数日間抽出し、次
に、抽出物を水と混和しない有機溶媒（例えば、クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、酢酸エ
チルまたはｎ−ブタノールなど）を用いて抽出する。得
られた抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離することにより本発明化合物を得ることができる。
また、このようにして得られた化合物を原料として種々
のR2で表わされる化合物が製造される。
例えば、以下のような方法で分離できる。即ち、当該植
物の枝を室温下、極性溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブ
タノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、ア
セトンまたはアセトニトリルなど）で数日間抽出し、次
に、抽出物を水と混和しない有機溶媒（例えば、クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、酢酸エ
チルまたはｎ−ブタノールなど）を用いて抽出する。得
られた抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離することにより本発明化合物を得ることができる。
また、このようにして得られた化合物を原料として種々
のR2で表わされる化合物が製造される。
本発明化合物は、エンドセリンレセプター拮抗作用を
有するので、血管撃縮や高血圧などの循環器系疾患の予
防、治療に有効である。本発明化合物は常法に従い、各
種担体、希釈剤、賦形剤と共に注射剤、経口剤、坐剤な
どに製することができる。投与量は目標とする治療効
果、投与方法、年齢、体重などによって変わるので、一
概には規定できないが、通常１日投与量は、成人１人当
り、10mg〜2g好ましくは、50mg〜1gである。
有するので、血管撃縮や高血圧などの循環器系疾患の予
防、治療に有効である。本発明化合物は常法に従い、各
種担体、希釈剤、賦形剤と共に注射剤、経口剤、坐剤な
どに製することができる。投与量は目標とする治療効
果、投与方法、年齢、体重などによって変わるので、一
概には規定できないが、通常１日投与量は、成人１人当
り、10mg〜2g好ましくは、50mg〜1gである。
発明を実施するための最良の形態 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する
が、これらは本発明をなんら制限するものではない。
が、これらは本発明をなんら制限するものではない。
実施例１（化合物１および２の製造） シロコヤマモモ（Myrica cerifera）の枝1kgを細末と
し、メタノール2lに浸け、室温に６日間静置する。濾過
し、濾液を減圧留去する。これを３回繰返し、残留物
（75.4g）を得た。これを粗エキスとする。粗エキス（7
1g）をクロロホルム（500ml×３）と水（１）に分配
し、クロロホルム可溶物10gを得た。この可溶物をシリ
カゲル（230〜400メッシュ;10％含水;130g）のクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルムおよびクロロホルム−
メタノールの混液で溶出させる。クロロホルム−メタノ
ール（98:2）混液溶出部を再び、同様のクロマトグラフ
ィーにかけ、溶出物（318mg）をDEVELOSIL ODS-10/20、
20mm×250mmのカラムを担体とする高速液体クロマトグ
ラフィーにかける。移動相はメタノール−水（9:1）、
毎分3mlの流速である。検出には、示差屈折計を用い
た。保持時間は28分である。３〜５回のリサイクル法で
精製し、目的エステルを得る。
し、メタノール2lに浸け、室温に６日間静置する。濾過
し、濾液を減圧留去する。これを３回繰返し、残留物
（75.4g）を得た。これを粗エキスとする。粗エキス（7
1g）をクロロホルム（500ml×３）と水（１）に分配
し、クロロホルム可溶物10gを得た。この可溶物をシリ
カゲル（230〜400メッシュ;10％含水;130g）のクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルムおよびクロロホルム−
メタノールの混液で溶出させる。クロロホルム−メタノ
ール（98:2）混液溶出部を再び、同様のクロマトグラフ
ィーにかけ、溶出物（318mg）をDEVELOSIL ODS-10/20、
20mm×250mmのカラムを担体とする高速液体クロマトグ
ラフィーにかける。移動相はメタノール−水（9:1）、
毎分3mlの流速である。検出には、示差屈折計を用い
た。保持時間は28分である。３〜５回のリサイクル法で
精製し、目的エステルを得る。
化合物１ 収量:103mg、分子式 C39H52O7（m/z 63
2）、融点 177〜182℃、［α］Ｄ ＋149.4±2.2°（2
5℃,c0.88,メタノール）、1 H‐NMR δppm（CDCl3）:7.49（1H,d,J＝15.8Hz）,7.0
5（1H,d,J＝1.5Hz）,6.92（1H,dd,J＝1.5,8.3Hz）,6.85
（1H,d,J＝8.3Hz）,6.16（1H,d,J＝15.8Hz）,5.64（1H,
t,J＝3.2Hz）,4.36（1H,d,J＝12.7Hz）,4.16（1H,d,J＝
12.7Hz）,2.93（1H,dd,J＝3.8,13.6Hz）,2.51〜2.35（2
H,m）,1.08,1.04（×２）,0.93,0.86,0.84（各3H,s）。13 C‐NMR δppm（CDCl3）:219.3,181.3,167.8,147.8,1
45.6,145.3,137.7,126.9,126.8,122.1,115.5,115.0,11
4.2,65.6,55.0,47.9,47.5,46.4,45.6,44.9,41.3,40.0,3
9.1,37.0,34.1,33.6,33.0,32.7,32.5,30.7,26.7,24.1,2
3.6,23.6,22.9,21.5,19.7,17.9,15.3。
2）、融点 177〜182℃、［α］Ｄ ＋149.4±2.2°（2
5℃,c0.88,メタノール）、1 H‐NMR δppm（CDCl3）:7.49（1H,d,J＝15.8Hz）,7.0
5（1H,d,J＝1.5Hz）,6.92（1H,dd,J＝1.5,8.3Hz）,6.85
（1H,d,J＝8.3Hz）,6.16（1H,d,J＝15.8Hz）,5.64（1H,
t,J＝3.2Hz）,4.36（1H,d,J＝12.7Hz）,4.16（1H,d,J＝
12.7Hz）,2.93（1H,dd,J＝3.8,13.6Hz）,2.51〜2.35（2
H,m）,1.08,1.04（×２）,0.93,0.86,0.84（各3H,s）。13 C‐NMR δppm（CDCl3）:219.3,181.3,167.8,147.8,1
45.6,145.3,137.7,126.9,126.8,122.1,115.5,115.0,11
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3.6,23.6,22.9,21.5,19.7,17.9,15.3。
化合物２ アモルファス、分子式 C39H54O7、MS（SIMS
法）m/e 657［Ｍ＋Na］＋、［α］Ｄ ＋170.4±1.6°
（22℃,c1.30,メタノール）、1 H‐NMR δppm（CD3OD）:7.50（1H,d,J＝16.2Hz）,7.0
1（1H,d,J＝1.6Hz）,6.91（1H,dd,J＝8.2,1.6Hz）,6.79
（1H,d,J＝8.2Hz）,6.17（1H,d,J＝16.2Hz）,5.61（1H,
m）,4.41（1H,d,J＝12.4Hz）,4.14（1H,d,J＝12.4Hz）,
3.11（1H,m）,2.94（1H,br.d,J＝11.0Hz）,0.77,0.83,
0.94,0.96（×３）（各3H,s）。13 C‐NMR δppm（CD3OD）:181.7,168.8,149.7,146.9,1
46.9,138.9,128.1,127.5,122.8,116.6,115.3,115.0,79.
5,66.7,56.6,50.0,47.3,46.6,46.2,42.5,41.2,39.8,39.
7,38.3,34.7,34.4,33.7,33.5,31.5,28.7,27.8,25.1,24.
7,24.1,23.9,19.5,18.9,16.3,16.1。
法）m/e 657［Ｍ＋Na］＋、［α］Ｄ ＋170.4±1.6°
（22℃,c1.30,メタノール）、1 H‐NMR δppm（CD3OD）:7.50（1H,d,J＝16.2Hz）,7.0
1（1H,d,J＝1.6Hz）,6.91（1H,dd,J＝8.2,1.6Hz）,6.79
（1H,d,J＝8.2Hz）,6.17（1H,d,J＝16.2Hz）,5.61（1H,
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3.11（1H,m）,2.94（1H,br.d,J＝11.0Hz）,0.77,0.83,
0.94,0.96（×３）（各3H,s）。13 C‐NMR δppm（CD3OD）:181.7,168.8,149.7,146.9,1
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5,66.7,56.6,50.0,47.3,46.6,46.2,42.5,41.2,39.8,39.
7,38.3,34.7,34.4,33.7,33.5,31.5,28.7,27.8,25.1,24.
7,24.1,23.9,19.5,18.9,16.3,16.1。
参考例１（化合物Ａの製造） 化合物１（111.0mg）を３％KOHメタノール溶液の4ml
に溶解し、３時間加熱還流する。水を加え、メタノール
を減圧留去し、1N硫酸で酸性とした後酢酸エチル（15ml
×３回）で抽出し、水洗後溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２％メタノ
ール／クロロホルム流出部より化合物Ａを14.6mg得る。
融点226-227℃、［α］Ｄ ＋91.3°（c.1.0,CHCl3）,m
/e 470（C30H46O4）。
に溶解し、３時間加熱還流する。水を加え、メタノール
を減圧留去し、1N硫酸で酸性とした後酢酸エチル（15ml
×３回）で抽出し、水洗後溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２％メタノ
ール／クロロホルム流出部より化合物Ａを14.6mg得る。
融点226-227℃、［α］Ｄ ＋91.3°（c.1.0,CHCl3）,m
/e 470（C30H46O4）。
27位の各種置換体は、ａ）化合物Ａを直接置換する方
法、ｂ）化合物Ａにホーナーエモンズ（Horner-Emmon
s）法を適用することにより製造される。
法、ｂ）化合物Ａにホーナーエモンズ（Horner-Emmon
s）法を適用することにより製造される。
ａ）直接法 化合物Ａをジメチルアミノピリジン（DMAP）存在下、
酸ハライド（R2CH＝CHCO−ハロゲン）、あるいは酸無水
物［(R2CH=CHCO)2O］等のカルボン酸の反応性誘導体と
反応させることにより式（II）で表わされる本発明化合
物を製造する。
酸ハライド（R2CH＝CHCO−ハロゲン）、あるいは酸無水
物［(R2CH=CHCO)2O］等のカルボン酸の反応性誘導体と
反応させることにより式（II）で表わされる本発明化合
物を製造する。
ｂ）ホーナーエモンズ（Horner-Emmons）法 ジメチルホスホノ酢酸とジシクロヘキシルカルボジミ
ド（DCC）より合成したジメチルホスホノ酢酸無水物と
化合物ＡをDMAPの存在下反応させて化合物Ａのジメチル
ホスホノ酢酸エステル（化合物Ｂ）とし、次に炭酸セシ
ウム或いは炭酸リチウムとトリエチルアミンの存在下、
アルデヒド（R2CHO）と縮合せしめて化合物（Ｉ）を製
造する。
ド（DCC）より合成したジメチルホスホノ酢酸無水物と
化合物ＡをDMAPの存在下反応させて化合物Ａのジメチル
ホスホノ酢酸エステル（化合物Ｂ）とし、次に炭酸セシ
ウム或いは炭酸リチウムとトリエチルアミンの存在下、
アルデヒド（R2CHO）と縮合せしめて化合物（Ｉ）を製
造する。
実施例２（化合物３の製造） 13.2mgの化合物Ａ（0.028mmol）の塩化メチレン溶液
（0.66ml）にジメチルアミノピリジン（DMAP）10.3mg
（0.0843mg,3当量）を加え、更にシンナモイルクロライ
ド11.7mg（0.07mmol,12.5当量）を加える。室温で終夜
反応させた後、反応溶液を濃縮乾固し、次でTHF2mlに溶
解した。氷冷下0.1N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加
え、30分間攪拌を続けた。反応液に塩酸を加えて酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル 2:1）で精製し、目的化合物３を1
5.2mg得た。収率90％。Rf＝0.6（CHCl3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δ（ppm）（CDCl3）:0.85（s,6H）,0.92（s,3
H）,1.03（s,3H）,1.04（s,3H）,1.08（s,3H）,1.0-2.1
（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-3.0（m,1H）,4.15,4.3
8（ABq,2H,J＝13.4Hz）,5.67（br.s,1H）,6.37（br.s,1
H）,7.4-7.6（m,5H）,7.62（d,1H,J＝15.8Hz） 実施例３（化合物４の製造） 5mgの化合物Ａ（0.0106mmol）,5.2mgのDMAP（４当
量）,13mgの３−アセトキシ桂皮酸無水物（３当量）の
塩化メチレン溶液（0.14ml）を室温で３時間反応させ
る。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：CHCl3‐MeOH）に付して精製し、化合物４を4.6mg
（収率66％）得た。Rf＝0.8（CHCl3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.85（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.02（s,3H）,1.04（s,3H）,1.08（s,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.34（s,3H）,2.3-2.6（m,2H）,
2.8-3.0（m,1H）,4.16,4.34（ABq,2H,J＝12.8Hz）,5.65
（br.s,1H）,6.34（d,1H,J＝16.2Hz）,7.1-7.2（m,1
H）,7.23（br.s,2H）,7.3-7.5（m,2H）,7.59（d,1H,J＝
16.2Hz）， 実施例４（化合物５の製造） 9.9mgの化合物４をメタノール1mlに溶解し、氷冷下３
％KOHのメタノール溶液を加える。30分攪拌後、希塩酸
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥、濃縮
後シリカゲルのクロマトグラフィー（展開溶媒：CHCl3
‐MeOH）に付して化合物５を得た。Rf＝0.6（CHCl3:MeO
H＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.03（s,3H）,1.05（S,3H）,1.08（S,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.3-2.5（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.19,4.36（ABq,2H,J＝13.0Hz）,5.65（br.s,1H）,
6.32（d,1H,J＝7.9,2.4,0.8Hz）,6.90（ddd,1H,J＝7.9,
2.4,0.8Hz）,6.97（t,1H,J＝1.8Hz）,7.07（d,1H,J＝7.
9Hz）,7.27（t,1H,J＝7.9Hz）,7.57（d,1H,J＝15.8Hz） 実施例５（化合物６の製造） 3.1mgの化合物５（0.005mmol）を50μｌのDMFに溶解
し、1NのNaOHを８μｌ加え、ここに三酸化イオウ・トリ
エチルアミン錯体約1mgを加える。この操作を10回繰り
返した後、減圧下濃縮乾固する。残渣に水1mlと1N-NaOH
を加えて溶液としたのち、ダイヤイオンHP20によるクロ
マトグラフィー（水／メタノール:50/50）により精製
し、1.4mgの化合物６を得た。（収率38％）。Rf＝0.4
（酢酸エチル：酢酸：水＝30:1:1）。
（0.66ml）にジメチルアミノピリジン（DMAP）10.3mg
（0.0843mg,3当量）を加え、更にシンナモイルクロライ
ド11.7mg（0.07mmol,12.5当量）を加える。室温で終夜
反応させた後、反応溶液を濃縮乾固し、次でTHF2mlに溶
解した。氷冷下0.1N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加
え、30分間攪拌を続けた。反応液に塩酸を加えて酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル 2:1）で精製し、目的化合物３を1
5.2mg得た。収率90％。Rf＝0.6（CHCl3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δ（ppm）（CDCl3）:0.85（s,6H）,0.92（s,3
H）,1.03（s,3H）,1.04（s,3H）,1.08（s,3H）,1.0-2.1
（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-3.0（m,1H）,4.15,4.3
8（ABq,2H,J＝13.4Hz）,5.67（br.s,1H）,6.37（br.s,1
H）,7.4-7.6（m,5H）,7.62（d,1H,J＝15.8Hz） 実施例３（化合物４の製造） 5mgの化合物Ａ（0.0106mmol）,5.2mgのDMAP（４当
量）,13mgの３−アセトキシ桂皮酸無水物（３当量）の
塩化メチレン溶液（0.14ml）を室温で３時間反応させ
る。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：CHCl3‐MeOH）に付して精製し、化合物４を4.6mg
（収率66％）得た。Rf＝0.8（CHCl3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.85（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.02（s,3H）,1.04（s,3H）,1.08（s,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.34（s,3H）,2.3-2.6（m,2H）,
2.8-3.0（m,1H）,4.16,4.34（ABq,2H,J＝12.8Hz）,5.65
（br.s,1H）,6.34（d,1H,J＝16.2Hz）,7.1-7.2（m,1
H）,7.23（br.s,2H）,7.3-7.5（m,2H）,7.59（d,1H,J＝
16.2Hz）， 実施例４（化合物５の製造） 9.9mgの化合物４をメタノール1mlに溶解し、氷冷下３
％KOHのメタノール溶液を加える。30分攪拌後、希塩酸
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥、濃縮
後シリカゲルのクロマトグラフィー（展開溶媒：CHCl3
‐MeOH）に付して化合物５を得た。Rf＝0.6（CHCl3:MeO
H＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.03（s,3H）,1.05（S,3H）,1.08（S,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.3-2.5（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.19,4.36（ABq,2H,J＝13.0Hz）,5.65（br.s,1H）,
6.32（d,1H,J＝7.9,2.4,0.8Hz）,6.90（ddd,1H,J＝7.9,
2.4,0.8Hz）,6.97（t,1H,J＝1.8Hz）,7.07（d,1H,J＝7.
9Hz）,7.27（t,1H,J＝7.9Hz）,7.57（d,1H,J＝15.8Hz） 実施例５（化合物６の製造） 3.1mgの化合物５（0.005mmol）を50μｌのDMFに溶解
し、1NのNaOHを８μｌ加え、ここに三酸化イオウ・トリ
エチルアミン錯体約1mgを加える。この操作を10回繰り
返した後、減圧下濃縮乾固する。残渣に水1mlと1N-NaOH
を加えて溶液としたのち、ダイヤイオンHP20によるクロ
マトグラフィー（水／メタノール:50/50）により精製
し、1.4mgの化合物６を得た。（収率38％）。Rf＝0.4
（酢酸エチル：酢酸：水＝30:1:1）。
実施例６（化合物７の製造） 7mgの化合物５（0.0011mmol）を塩化メチレン0.1mlに
溶解し、11mgのDMAP（８当量）、コハク酸無水物6.6mg
（６当量）を加え、室温で５時間攪拌する。反応混合物
を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥
後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3‐MeO
H,10:1）に付して精製し、3.1mgの化合物７を得る。収
率39％。Rf＝0.4（CHCL3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.04（s,3H）,1.05（s,3H）,1.08（s,3
H）,1.0-2.1（m,20H）,2.2-2.8（m,2H）,2.8-3.0（m,3
H）,4.2-4.4（m,2H）,5.63（br.s,1H）,6.32（d,1H,J＝
16.0Hz）,7.1-7.4（m,4H）,7.58（d,1H,J＝16.0Hz） 実施例７（化合物８の製造） 5.0mgの化合物Ａ（0.011mmol）の塩化メチレン（0.15
ml）溶液にDMAP5.2mg（４当量）を加え、更に3,5−ジア
セトキシシンナモイルクロライド10mg（３当量）を加え
る。室温で２時間反応させた後、反応液を濃縮乾固し、
次にTHF1mlに溶解する。氷冷下0.1N水酸化ナトリウム溶
液1mlを加え、30分間攪拌する。反応液を0.1N塩酸を用
いて酸性にしたのち酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）
に付して化合物８を1.9mg得た。収率25％。1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.82（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.04（s,6H）,1.09（s,3H）,1.0-2.1（m,
20H）,2.2-2.8（m,2H）,2.31（s,6H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.15,4.38（ABq,2H,J＝16.0Hz）,5.67（br.s,1H）,
6.29（d,1H,J＝16.0Hz）,6.66（t,1H,J＝2.0Hz）,6.81
（s,2H）,7.54（d,1H,J＝16.0Hz） 実施例８（化合物９の製造） 1.9mgの化合物８（0.003mmol）をメタノール0.5mlに
溶解し、氷冷下３％KOHのメタノール溶液0.1mlを加え
る。30分攪拌後1N塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
後シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1）に付して精製し、化合物９を0.4mg得た。収率
24％。1 H‐NMR δppm（CD3OD）:0.85（s,3H）,0.90（s,3H）,
0.94（s,3H）,1.04（s,3H）,1.07（s,6H）,1.1-2.1（m,
20H）,2.2-2.7（m,2H）,2.9-3.1（m,1H）,4.17,4.18（A
Bq,2H.J＝13.0Hz）,5.63（br,s,1H）,6.27（d,1H,J＝1
6.0Hz）,6.30（t,1H,J＝2.0Hz）,6.46（d,2H,J＝2.2H
z）,7.54（d,1H,J＝16.0Hz） 参考例２（ジメトキシホスホノ酢酸無水物の合成） 1.68mgのジメトキシホスホノ酢酸（10mmol）をTHFに
溶解し、DCC980mg（4.75mmol）を加えた。室温で８時間
攪拌後エーテル20mlを加え、−20℃で放置する。生じた
沈殿を濾過して除去し、ジメトキシホスホノ酢酸無水物
の溶液（理論量0.11mol/l）を得た。
溶解し、11mgのDMAP（８当量）、コハク酸無水物6.6mg
（６当量）を加え、室温で５時間攪拌する。反応混合物
を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥
後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3‐MeO
H,10:1）に付して精製し、3.1mgの化合物７を得る。収
率39％。Rf＝0.4（CHCL3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.04（s,3H）,1.05（s,3H）,1.08（s,3
H）,1.0-2.1（m,20H）,2.2-2.8（m,2H）,2.8-3.0（m,3
H）,4.2-4.4（m,2H）,5.63（br.s,1H）,6.32（d,1H,J＝
16.0Hz）,7.1-7.4（m,4H）,7.58（d,1H,J＝16.0Hz） 実施例７（化合物８の製造） 5.0mgの化合物Ａ（0.011mmol）の塩化メチレン（0.15
ml）溶液にDMAP5.2mg（４当量）を加え、更に3,5−ジア
セトキシシンナモイルクロライド10mg（３当量）を加え
る。室温で２時間反応させた後、反応液を濃縮乾固し、
次にTHF1mlに溶解する。氷冷下0.1N水酸化ナトリウム溶
液1mlを加え、30分間攪拌する。反応液を0.1N塩酸を用
いて酸性にしたのち酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）
に付して化合物８を1.9mg得た。収率25％。1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.82（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.04（s,6H）,1.09（s,3H）,1.0-2.1（m,
20H）,2.2-2.8（m,2H）,2.31（s,6H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.15,4.38（ABq,2H,J＝16.0Hz）,5.67（br.s,1H）,
6.29（d,1H,J＝16.0Hz）,6.66（t,1H,J＝2.0Hz）,6.81
（s,2H）,7.54（d,1H,J＝16.0Hz） 実施例８（化合物９の製造） 1.9mgの化合物８（0.003mmol）をメタノール0.5mlに
溶解し、氷冷下３％KOHのメタノール溶液0.1mlを加え
る。30分攪拌後1N塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
後シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1）に付して精製し、化合物９を0.4mg得た。収率
24％。1 H‐NMR δppm（CD3OD）:0.85（s,3H）,0.90（s,3H）,
0.94（s,3H）,1.04（s,3H）,1.07（s,6H）,1.1-2.1（m,
20H）,2.2-2.7（m,2H）,2.9-3.1（m,1H）,4.17,4.18（A
Bq,2H.J＝13.0Hz）,5.63（br,s,1H）,6.27（d,1H,J＝1
6.0Hz）,6.30（t,1H,J＝2.0Hz）,6.46（d,2H,J＝2.2H
z）,7.54（d,1H,J＝16.0Hz） 参考例２（ジメトキシホスホノ酢酸無水物の合成） 1.68mgのジメトキシホスホノ酢酸（10mmol）をTHFに
溶解し、DCC980mg（4.75mmol）を加えた。室温で８時間
攪拌後エーテル20mlを加え、−20℃で放置する。生じた
沈殿を濾過して除去し、ジメトキシホスホノ酢酸無水物
の溶液（理論量0.11mol/l）を得た。
参考例３（化合物Ｂの合成） 15.6mgの化合物Ａ（0.033mmol）とDMAP16mg（４当
量）の混合物に上で得たジメトキシホスホノ酢酸無水物
の溶液1.2ml（４当量）を加える。塩化メチレンを0.3ml
加え、室温で５時間攪拌後酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl
3:MeOH＝20:1）で精製し、13.3mgの化合物Ｂを得た。収
率65％。1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.81（s,3H）,0.89（s,3H）,
0.94（s,3H）,1.03（s,3H）,1.04（s,3H）,1.09（s,3H
9,1.1-2.1（m,20H）,2.2-2.7（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,2.95（d,2H,J＝21.8Hz）,3.81（d,6H,J＝11.2Hz）,
4.15,4.33（ABq,2H,J＝12.8Hz）,5.61（br.s,1H） 実施例９（化合物10および11の製造） 2.76mgの化合物Ｂを0.1mlのイソプロピルアルコール
に溶解し、４−アセトキシベンズアルデヒド2.5μｌ
（４当量）を加える。更に炭酸セシウム3mgを加え、室
温で30分攪拌する。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を濃縮後、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（CHCl3‐MeOH 100:1〜20:1）により分離精製
し、1.1mgの化合物10［Rf＝0.8（CHCl3:MeOH＝10:1）］
と1.0mgの化合物11［Rf＝0.6（CHCl3:MeOH＝10:1）］を
得た。
量）の混合物に上で得たジメトキシホスホノ酢酸無水物
の溶液1.2ml（４当量）を加える。塩化メチレンを0.3ml
加え、室温で５時間攪拌後酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl
3:MeOH＝20:1）で精製し、13.3mgの化合物Ｂを得た。収
率65％。1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.81（s,3H）,0.89（s,3H）,
0.94（s,3H）,1.03（s,3H）,1.04（s,3H）,1.09（s,3H
9,1.1-2.1（m,20H）,2.2-2.7（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,2.95（d,2H,J＝21.8Hz）,3.81（d,6H,J＝11.2Hz）,
4.15,4.33（ABq,2H,J＝12.8Hz）,5.61（br.s,1H） 実施例９（化合物10および11の製造） 2.76mgの化合物Ｂを0.1mlのイソプロピルアルコール
に溶解し、４−アセトキシベンズアルデヒド2.5μｌ
（４当量）を加える。更に炭酸セシウム3mgを加え、室
温で30分攪拌する。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を濃縮後、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（CHCl3‐MeOH 100:1〜20:1）により分離精製
し、1.1mgの化合物10［Rf＝0.8（CHCl3:MeOH＝10:1）］
と1.0mgの化合物11［Rf＝0.6（CHCl3:MeOH＝10:1）］を
得た。
化合物10 1H‐NMR δppm（CDCl3）:0.84（s,3H）,0.8
5（s,3H）,0.93（s,3H）,1.02（s,3H）,1.04（s,3H）,
1.08（s,3H）,1.0-2.1（m,20H）,2.32（s,3H）,2.3-2.6
（m,2H）,2.8-3.0（m,1H）,4.15,4.38（ABq,2H,J＝12.6
Hz）,5.66（br.s,1H）,6.3（d,1H,J＝15.8Hz）,7.13
（d,1H,J＝8.6）,7.54（d,2H,J＝8.6Hz）,7.60（d,1H,J
＝15.8Hz） 化合物11 1H‐NMR δppm（CDCl3）:0.84（s,3H）,0.8
5（s,3H）,0.93（s,3H）,1.03（s,3H）,1.04（s,3H）,
1.07（s,3H）,1.0-2.1（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-
3.0（m,1H）,4.13,4.37（ABq,2H,J＝12.6Hz）,5.65（b
r.s,1H）,6.22（d,1H,J＝15.8Hz）,6.84（d,2H,J＝8.
4）,7.41（d,2H,J＝8.4Hz）,7.56（d,1H,J＝15.8Hz） 実施例10（化合物12の製造） 2.76mgの化合物Ｂと２−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.4μｌ（３当量）のイソプロピルアルコール0.1mlのに
炭酸セシウム3mgを加える。室温で30分攪拌したのち酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、シリカゲルのクロマ
トグラフィー（CHCl3‐MeOH 100:1〜20:1）により分離
精製し、1.7mgの化合物12を得た。Rf＝0.5（CHCl3:MeOH
＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.84（s,3H）,0.85（s,3H）,
0.92（s,3H）,1.03（s,6H）,1.08（s,3H）,1.1-2.2（m,
20H）,2.2-2.6（n,2H）,2.8-3.0（m,1H）,4.19,4.36（A
Bq,2H,J＝12.8Hz）,5.66（br,s,1H）,6.46（d,1H,J＝1
4.0Hz）,6.63（dd,1H,J＝8.0,1.0Hz）,6.95（t,1H,J＝
8.0）,7.2-7.3（m,1H）,7.49（dd,1H,J＝8.0,1.0）,7.9
2（d,1H,J＝14.0Hz） 実施例11（化合物13の製造） 33.7mgの化合物Ｂのアセトニトリル溶液0.9mlにトリ
エチルアミン17μｌ（2.2当量）、ピコリンアルデヒド
5.7μｌ（1.1当量）を加え、更に臭化リチウム5.2mg
（1.1当量）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を
濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（CHCl3‐MeO
H 50:1）により分離精製し、14.6mgの化合物13を得た。
収率75％。Rf＝0.6（CHCl3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.01（s,3H）,1.03（s,3H）,1.07（s,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.19,4.40（ABq,2H,J＝13.0Hz）,5.66（br.s,1H）,
6.86（d,1H,J＝15.6Hz）,7.2-7.4（m,1H）,7.44（d,1H,
J＝5.6Hz）,7.64（d,1H,J＝15.6Hz）,7.76（td,J＝7.6,
2.0Hz）,8.2-8.3（m,1H） 実施例12（化合物14の製造） 4.0mgの化合物３（0.007mmol）のジクロロメタン（8.
μｌ）溶液にジフェニルジアゾメタン5.2mg（４当量）
を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に酢酸１滴を加
え、30分攪拌した後、濃縮、乾固した。シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）によ
り分離精製して化合物３のジフェニルメチルエステル5m
gを定量的に得た。
5（s,3H）,0.93（s,3H）,1.02（s,3H）,1.04（s,3H）,
1.08（s,3H）,1.0-2.1（m,20H）,2.32（s,3H）,2.3-2.6
（m,2H）,2.8-3.0（m,1H）,4.15,4.38（ABq,2H,J＝12.6
Hz）,5.66（br.s,1H）,6.3（d,1H,J＝15.8Hz）,7.13
（d,1H,J＝8.6）,7.54（d,2H,J＝8.6Hz）,7.60（d,1H,J
＝15.8Hz） 化合物11 1H‐NMR δppm（CDCl3）:0.84（s,3H）,0.8
5（s,3H）,0.93（s,3H）,1.03（s,3H）,1.04（s,3H）,
1.07（s,3H）,1.0-2.1（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-
3.0（m,1H）,4.13,4.37（ABq,2H,J＝12.6Hz）,5.65（b
r.s,1H）,6.22（d,1H,J＝15.8Hz）,6.84（d,2H,J＝8.
4）,7.41（d,2H,J＝8.4Hz）,7.56（d,1H,J＝15.8Hz） 実施例10（化合物12の製造） 2.76mgの化合物Ｂと２−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.4μｌ（３当量）のイソプロピルアルコール0.1mlのに
炭酸セシウム3mgを加える。室温で30分攪拌したのち酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、シリカゲルのクロマ
トグラフィー（CHCl3‐MeOH 100:1〜20:1）により分離
精製し、1.7mgの化合物12を得た。Rf＝0.5（CHCl3:MeOH
＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.84（s,3H）,0.85（s,3H）,
0.92（s,3H）,1.03（s,6H）,1.08（s,3H）,1.1-2.2（m,
20H）,2.2-2.6（n,2H）,2.8-3.0（m,1H）,4.19,4.36（A
Bq,2H,J＝12.8Hz）,5.66（br,s,1H）,6.46（d,1H,J＝1
4.0Hz）,6.63（dd,1H,J＝8.0,1.0Hz）,6.95（t,1H,J＝
8.0）,7.2-7.3（m,1H）,7.49（dd,1H,J＝8.0,1.0）,7.9
2（d,1H,J＝14.0Hz） 実施例11（化合物13の製造） 33.7mgの化合物Ｂのアセトニトリル溶液0.9mlにトリ
エチルアミン17μｌ（2.2当量）、ピコリンアルデヒド
5.7μｌ（1.1当量）を加え、更に臭化リチウム5.2mg
（1.1当量）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を
濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（CHCl3‐MeO
H 50:1）により分離精製し、14.6mgの化合物13を得た。
収率75％。Rf＝0.6（CHCl3:MeOH＝10:1）1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.83（s,3H）,0.86（s,3H）,
0.93（s,3H）,1.01（s,3H）,1.03（s,3H）,1.07（s,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.19,4.40（ABq,2H,J＝13.0Hz）,5.66（br.s,1H）,
6.86（d,1H,J＝15.6Hz）,7.2-7.4（m,1H）,7.44（d,1H,
J＝5.6Hz）,7.64（d,1H,J＝15.6Hz）,7.76（td,J＝7.6,
2.0Hz）,8.2-8.3（m,1H） 実施例12（化合物14の製造） 4.0mgの化合物３（0.007mmol）のジクロロメタン（8.
μｌ）溶液にジフェニルジアゾメタン5.2mg（４当量）
を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に酢酸１滴を加
え、30分攪拌した後、濃縮、乾固した。シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）によ
り分離精製して化合物３のジフェニルメチルエステル5m
gを定量的に得た。
上記ジフェニルメチルエステル5.0mg（0.007mmol）の
ベンゼン（15.μｌ）溶液に粉末モレキュラーシーブ（4
A）を触媒量、ピリジニウムクロロフォルメート（PCC）
36mg（４当量）を加え、24時間加熱還流した。反応液を
濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:1）により分離精製して化合物14の
ジフェニルメチルエステル体を得た。
ベンゼン（15.μｌ）溶液に粉末モレキュラーシーブ（4
A）を触媒量、ピリジニウムクロロフォルメート（PCC）
36mg（４当量）を加え、24時間加熱還流した。反応液を
濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:1）により分離精製して化合物14の
ジフェニルメチルエステル体を得た。
上記化合物14のジフェニルメチルエステル体のジクロ
ロメタン（100μｌ）溶液に氷冷下アニソール20μｌと
トリフルオロ酢酸80μｌを加え、30分攪拌した。反応液
を濃縮乾固後シリカゲルのクロマトグラフィー（CHCl3/
MeOH）で精製して化合物14を0.1mg得た。1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.86（s,3h）,0.96（s,3H）,
1.05（s,3H）,1.06（s,3H）,1.09（s,3H）,1.20（s,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.45,4.5（ABq,2H,J＝13.0Hz）,5.99（s,1H）,6.34
（d,1H,J＝16.0Hz）,7.1-7.2（m,1H）,7.23（br.s,1
H）,7.3-7.5（m,2H）,7.59（d,1H,J＝16.0Hz） エンドセリンは血管や気管などの多くの臓器に作用
し、細胞膜上にある特異的レセプターの活性化を介し
て、平滑筋収縮などをはじめとする多様な作用を発揮す
るため、循環器系疾患に関与していると考えられてい
る。以下の試験例に本発明化合物の抗エンドセリン作用
を示す。
ロメタン（100μｌ）溶液に氷冷下アニソール20μｌと
トリフルオロ酢酸80μｌを加え、30分攪拌した。反応液
を濃縮乾固後シリカゲルのクロマトグラフィー（CHCl3/
MeOH）で精製して化合物14を0.1mg得た。1 H‐NMR δppm（CDCl3）:0.86（s,3h）,0.96（s,3H）,
1.05（s,3H）,1.06（s,3H）,1.09（s,3H）,1.20（s,3
H）,1.1-2.1（m,20H）,2.2-2.6（m,2H）,2.8-3.0（m,1
H）,4.45,4.5（ABq,2H,J＝13.0Hz）,5.99（s,1H）,6.34
（d,1H,J＝16.0Hz）,7.1-7.2（m,1H）,7.23（br.s,1
H）,7.3-7.5（m,2H）,7.59（d,1H,J＝16.0Hz） エンドセリンは血管や気管などの多くの臓器に作用
し、細胞膜上にある特異的レセプターの活性化を介し
て、平滑筋収縮などをはじめとする多様な作用を発揮す
るため、循環器系疾患に関与していると考えられてい
る。以下の試験例に本発明化合物の抗エンドセリン作用
を示す。
試験例１ 125I−標識エンドセリン１のレセプター結合
に対する阻害作用 （方法） ブタ大動脈中膜と心臓、ラット大動脈と心臓
から膜成分を調製し、本発明化合物１存在下、あるいは
非存在下で25pM125I−標識エンドセリン１と37℃で１時
間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙で
膜成分と結合した125I−標識エンドセリン１を分離し、
ガンマーカウンターにて放射活性を測定した。特異的結
合は非放射性エンドセリン１を10-7M含む条件下で得た
非特異的結合を差し引くことにより求めた。膜成分に対
する125I−標識エンドセリン１の特異的結合を50％阻害
する本発明化合物の濃度を表１に示す。
に対する阻害作用 （方法） ブタ大動脈中膜と心臓、ラット大動脈と心臓
から膜成分を調製し、本発明化合物１存在下、あるいは
非存在下で25pM125I−標識エンドセリン１と37℃で１時
間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙で
膜成分と結合した125I−標識エンドセリン１を分離し、
ガンマーカウンターにて放射活性を測定した。特異的結
合は非放射性エンドセリン１を10-7M含む条件下で得た
非特異的結合を差し引くことにより求めた。膜成分に対
する125I−標識エンドセリン１の特異的結合を50％阻害
する本発明化合物の濃度を表１に示す。
試験例２ エンドセリン１による細胞内カルシウム濃度
上昇に対する阻害作用 （方法） ２μＭのフラ２（同仁化学研究所）を負荷し
たラット大動脈由来平滑筋細胞A7r5（大日本製薬株式会
社）の細胞懸濁液をキュベットに入れ、日本分光社製カ
ルシウムアナライザーCAF100にて螢光の変化を測定し
た。螢光測定は340nmと380nmで励起し、510nmにて記録
した。細胞内カルシウム濃度の算出はグリキーウィッツ
らの方法（J.Biol.Chem.第260巻,3440頁〜3450頁,1985
年）に従って行なった。実験は本発明化合物をキュベッ
ト内の細胞懸濁液に添加し、１分間のインキュベート
後、エンドセリン１を10-8M加え、螢光強度の変化を観
察した。エンドセリン１による細胞内カルシウムの上昇
を50％阻害する本発明化合物の濃度を表２に示す。
上昇に対する阻害作用 （方法） ２μＭのフラ２（同仁化学研究所）を負荷し
たラット大動脈由来平滑筋細胞A7r5（大日本製薬株式会
社）の細胞懸濁液をキュベットに入れ、日本分光社製カ
ルシウムアナライザーCAF100にて螢光の変化を測定し
た。螢光測定は340nmと380nmで励起し、510nmにて記録
した。細胞内カルシウム濃度の算出はグリキーウィッツ
らの方法（J.Biol.Chem.第260巻,3440頁〜3450頁,1985
年）に従って行なった。実験は本発明化合物をキュベッ
ト内の細胞懸濁液に添加し、１分間のインキュベート
後、エンドセリン１を10-8M加え、螢光強度の変化を観
察した。エンドセリン１による細胞内カルシウムの上昇
を50％阻害する本発明化合物の濃度を表２に示す。
ブラジキニン、ボンベシン、TXA2レセプターアゴニス
トの作用に対しては10-6Mで有意な抑制効果を示さなか
った。
トの作用に対しては10-6Mで有意な抑制効果を示さなか
った。
産業上の利用可能性 以上の結果から明らかなように、本発明化合物はエン
ドセリンレセプターに結合し、エンドセリン作用を特異
的に抑制する。従って、本発明化合物はエンドセリン分
泌増加に基づく血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環障害、
腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対する予
防または治療効果が期待できる。
ドセリンレセプターに結合し、エンドセリン作用を特異
的に抑制する。従って、本発明化合物はエンドセリン分
泌増加に基づく血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環障害、
腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対する予
防または治療効果が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鴻池 敏郎 大阪府吹田市内本町３―15―８ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 63/00 A61K 31/705
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1は水素または代謝性エステル残基を、R2は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
い複素族芳香環を、ＸとＹの一方はヒドロキシで他方は
水素、もしくはＸとＹが共になってオキソを、Ｚは酸素
もしくは２個の水素を示す。但し、R1が水素で、ＸとＹ
のいずれか一方がヒドロキシである場合、R2は3,4−ジ
ヒドロキシフェニルではない。）で表わされるトリテル
ペン誘導体またはその塩。 - 【請求項２】R1が水素、ＸとＹが共になってオキソであ
る請求の範囲１記載の化合物。 - 【請求項３】R2がフェニル、ヒドロキシフェニル、また
はジヒドロキシフェニルである請求の範囲１または２記
載の化合物。 - 【請求項４】式（II）： （式中、R1は水素または代謝性エステル残基を、R3は置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
い複素族芳香環を、ＸとＹの一方はヒドロキシで他方は
水素、もしくはＸとＹが共になってオキソを、Ｚは酸素
もしくは２個の水素を示す。）で表わされるトリテルペ
ン誘導体またはその塩を含有するエンドセリンレセプタ
ー拮抗剤。 - 【請求項５】R1が水素、ＸとＹが共になってオキソであ
る請求の範囲４記載のエンドセリンレセプター拮抗剤。 - 【請求項６】式（III）： で示される化合物またはその塩。
- 【請求項７】式（IV）： で示される化合物をアルカリで加水分解することによ
る、請求の範囲６記載の化合物の製造方法。 - 【請求項８】式（Ｖ）： で示される化合物またはその塩。
- 【請求項９】請求の範囲６記載の化合物をジメトキシホ
スホノ酢酸無水物と反応させることによる、請求の範囲
８記載の化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP2937291 | 1991-01-29 | ||
| JP4501761A JP2950616B2 (ja) | 1991-01-29 | 1991-12-13 | トリテルペン誘導体 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
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| US5420133A (en) * | 1993-03-19 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
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| US5767310A (en) * | 1993-03-19 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylacetic acid derivatives |
| US5401745A (en) * | 1993-03-19 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
| US5374638A (en) * | 1993-03-19 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma |
| US5527890A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-18 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof |
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| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| TW272974B (ja) * | 1993-06-11 | 1996-03-21 | Shionogi & Co | |
| US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
| CN1034334C (zh) * | 1993-08-14 | 1997-03-26 | 贵州省中医研究所 | 齐酞酸钠及其药物组合物 |
| US5492917A (en) * | 1993-09-29 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists incorporating a cyclobutane |
| US5559135A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing pyridyl amides |
| US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
| KR100399797B1 (ko) * | 1995-06-02 | 2004-04-13 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 뇌부종억제제 |
| US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5958905A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| JP3455233B2 (ja) | 1997-04-28 | 2003-10-14 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類 |
| US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| US6326507B1 (en) | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
| ATE286051T1 (de) | 1999-12-31 | 2005-01-15 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren |
| MXPA04008944A (es) | 2002-03-22 | 2004-11-26 | Shionogi & Co | Procedimiento para derivados de triterpeno. |
| US20050175667A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Wenda Carlyle | Use of endothelin antagonists to prevent restenosis |
| WO2005110958A1 (ja) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Shionogi & Co., Ltd. | 過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応 |
| KR20070087670A (ko) * | 2004-12-21 | 2007-08-28 | 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. | 폴리프로필렌-기재의 접착제 조성물 |
| US7323476B2 (en) * | 2006-03-03 | 2008-01-29 | Savipu Pharmaceuticals | Myriceric acid derivatives for the treatment of cancer, cardiovascular and inflammatory diseases |
| US7795306B2 (en) * | 2006-03-03 | 2010-09-14 | Inderjit Kumar Dev | Triterpene derivatives for the treatment of cancer and inflammatory disease by inhibition of NF-κB |
| US20070207989A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Savipu Pharmaceuticals | Diterpene derivatives for the treatment of cardiovascular, cancer and inflammatory diseases |
| AU2007225207A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sitaxsentan sodium |
| RU2008136317A (ru) * | 2006-03-13 | 2010-04-20 | Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) | Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности |
| US20070243273A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Savipu Pharmaceuticals | Reduction of the Deleterious Effects of Tobacco Smoking |
| US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
| US20080017207A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Savipu Pharmaceuticals | Reduction of the Deleterious Effects of Tobacco Smoking by the Induction of Phase 2 Enzymes by Nerf2 |
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| US20090022821A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Inderjit Kumar Dev | Compositions from wax myrtle for the treatment of cancer, cardiovascular and inflammatory diseases |
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