JP3373591B2 - 硫酸化トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 - Google Patents
硫酸化トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品の分野で有用な化
合物とその用途に関し、さらに詳しくは、エンドセリン
の作用に起因する疾患の予防または治療に有用な、新規
トリテルペン誘導体および該トリテルペン誘導体を含有
するエンドセリンレセプタ−拮抗剤に関する。
合物とその用途に関し、さらに詳しくは、エンドセリン
の作用に起因する疾患の予防または治療に有用な、新規
トリテルペン誘導体および該トリテルペン誘導体を含有
するエンドセリンレセプタ−拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】エンドセリン［ヤ
ナギサワら（M. Yanagisawa et al.）, Nature, 第332
巻, 411頁, 1988年］は、２１個のアミノ酸からなる内
皮細胞由来の血管収縮性のペプチドである。このペプチ
ドは、血管や気管などの多くの臓器に作用し、細胞膜上
にある特異的レセプタ−の活性化を介して、平滑筋収縮
などをはじめとする多様な作用を発揮するため、循環器
系疾患の発現に関与していると推測される。例えば、そ
の過剰分泌は、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの種々の病態
の発現に係わっていると考えられている。
ナギサワら（M. Yanagisawa et al.）, Nature, 第332
巻, 411頁, 1988年］は、２１個のアミノ酸からなる内
皮細胞由来の血管収縮性のペプチドである。このペプチ
ドは、血管や気管などの多くの臓器に作用し、細胞膜上
にある特異的レセプタ−の活性化を介して、平滑筋収縮
などをはじめとする多様な作用を発揮するため、循環器
系疾患の発現に関与していると推測される。例えば、そ
の過剰分泌は、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの種々の病態
の発現に係わっていると考えられている。
【０００３】エンドセリン分泌過剰による細胞内カルシ
ウムイオン濃度上昇を抑制する物質として、特開平２−
２７３６２５号にはＴＸＡ2レセプタ−アンダゴニスト
およびＴＸＡ2合成酵素阻害剤などが開示されている
が、エンドセリンの作用を特異的に抑制する物質に関し
ては報告されておらず、かかる作用を有する物質の開発
が望まれていた。このような状況下、本発明者らはシロ
コヤマモモから抽出されるトリテルペン誘導体が、エン
ドセリンに対して特異的な拮抗作用を有することを見出
し、これを開示した（ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７、
国際公開番号ＷＯ９２／１２９９１、特願平第０４−５
０１７６１号）。
ウムイオン濃度上昇を抑制する物質として、特開平２−
２７３６２５号にはＴＸＡ2レセプタ−アンダゴニスト
およびＴＸＡ2合成酵素阻害剤などが開示されている
が、エンドセリンの作用を特異的に抑制する物質に関し
ては報告されておらず、かかる作用を有する物質の開発
が望まれていた。このような状況下、本発明者らはシロ
コヤマモモから抽出されるトリテルペン誘導体が、エン
ドセリンに対して特異的な拮抗作用を有することを見出
し、これを開示した（ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７、
国際公開番号ＷＯ９２／１２９９１、特願平第０４−５
０１７６１号）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに有
効なエンドセリン拮抗剤を開発すること目的として研究
を継続した結果、以下の式（Ｉ）で示されるトリテルペ
ン誘導体が本発明の目的に特に有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
効なエンドセリン拮抗剤を開発すること目的として研究
を継続した結果、以下の式（Ｉ）で示されるトリテルペ
ン誘導体が本発明の目的に特に有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素または代謝性エステル残基を表す）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を提供
するものである。特に好ましい化合物はＲ1が水素であ
る化合物である。
するものである。特に好ましい化合物はＲ1が水素であ
る化合物である。
【０００６】本明細書中、「代謝性エステル残基」と
は、生体内で分解され、生物活性なカルボン酸を再生し
得るエステル残基を意味する。なお、本発明化合物は、
アルカリ金属（ナトリウム、 カリウム等）、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウ
ムまたは有機塩基（トリメチルアンモニウム等）等と塩
を形成してもよい。
は、生体内で分解され、生物活性なカルボン酸を再生し
得るエステル残基を意味する。なお、本発明化合物は、
アルカリ金属（ナトリウム、 カリウム等）、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウ
ムまたは有機塩基（トリメチルアンモニウム等）等と塩
を形成してもよい。
【０００７】式（Ｉ）で示される抗エンドセリン作用を
有する本発明化合物は新規である。該化合物は、ＰＣＴ
／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ９２／１２
９９１）記載の式（III）：
有する本発明化合物は新規である。該化合物は、ＰＣＴ
／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ９２／１２
９９１）記載の式（III）：
【化３】
で示される化合物IIIと対応するアルデヒドとを出発物
質として用い、ホーナーエモンズ（Horner-Emmons）法
により、炭酸セシウムまたは炭酸リチウムとトリエチル
アミン等のアミンの存在下、アルデヒドと縮合させるこ
とにより、製造することができる。この出発物質（化合
物III）は、上記の文献に記載のごとく、シロコヤマモ
モから抽出される化合物から誘導される。
質として用い、ホーナーエモンズ（Horner-Emmons）法
により、炭酸セシウムまたは炭酸リチウムとトリエチル
アミン等のアミンの存在下、アルデヒドと縮合させるこ
とにより、製造することができる。この出発物質（化合
物III）は、上記の文献に記載のごとく、シロコヤマモ
モから抽出される化合物から誘導される。
【０００８】好ましい抽出法では、シロコヤマモモ（My
rica cerifera）の枝を室温下、極性溶媒（例えば、メ
タノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、sec−ブタノ−ルまたはtert−ブタノ−ルなどの
アルコ−ル、アセトンまたはアセトニトリルなど）で数
日間抽出し、次に、抽出物を水と混和しない有機溶媒
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化
炭化水素、酢酸エチルまたはｎ−ブタノ−ルなど）を用
いて抽出する。得られた抽出物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で分離し、化学修飾することにより式
（II）：
rica cerifera）の枝を室温下、極性溶媒（例えば、メ
タノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、sec−ブタノ−ルまたはtert−ブタノ−ルなどの
アルコ−ル、アセトンまたはアセトニトリルなど）で数
日間抽出し、次に、抽出物を水と混和しない有機溶媒
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化
炭化水素、酢酸エチルまたはｎ−ブタノ−ルなど）を用
いて抽出する。得られた抽出物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で分離し、化学修飾することにより式
（II）：
【化４】
で示される化合物IIを得る。次いで、化合物IIにジメト
キシホスホノ酢酸を反応させて化合物III（ホーナーエ
モンズ試薬）を得、該化合物IIIと式（IV）：
キシホスホノ酢酸を反応させて化合物III（ホーナーエ
モンズ試薬）を得、該化合物IIIと式（IV）：
【化５】
で示されるアルデヒドとをホーナーエモンズ反応の条件
下で縮合させ、次いで、脱保護して得られるアミンをス
ルホン化することにより、目的化合物（Ｉ）を得る。
下で縮合させ、次いで、脱保護して得られるアミンをス
ルホン化することにより、目的化合物（Ｉ）を得る。
【０００９】例えば、化合物IIIとアルデヒド（IV）と
を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメ
チルスルホキシド）、アセトニトリル等の溶媒中、ＤＢ
Ｕ（ジアザビシクロウンデセン）、塩化リチウム等の存
在下、温度０〜５０℃、好ましくは室温で０．１〜２４
時間、ホーナーエモンズ反応を行った後、酢酸エチル、
塩化メチレン等で抽出する。得られた縮合化合物を脱保
護してアミンとし、これに三酸化硫黄・トリメチルアミ
ン錯体を反応させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー等で精製する。
を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメ
チルスルホキシド）、アセトニトリル等の溶媒中、ＤＢ
Ｕ（ジアザビシクロウンデセン）、塩化リチウム等の存
在下、温度０〜５０℃、好ましくは室温で０．１〜２４
時間、ホーナーエモンズ反応を行った後、酢酸エチル、
塩化メチレン等で抽出する。得られた縮合化合物を脱保
護してアミンとし、これに三酸化硫黄・トリメチルアミ
ン錯体を反応させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー等で精製する。
【００１０】本発明化合物は、試験例に記載の実験結果
から明らかなように、エンドセリンレセプタ−拮抗作用
を有する。従って、血管攣縮や高血圧などの循環器系疾
患の予防、治療に有効である。本発明化合物を医薬とし
て用いるときは、常法に従い、各種担体、希釈剤、賦形
剤と共に注射剤、経口剤、坐剤などに製することができ
る。投与量は目標とする治療効果、投与方法、年齢、体
重などによって変わるので、一概には規定できないが、
通常１日投与量は、成人１人当り、１０ｍｇ〜２ｇ好ま
しくは、５０ｍｇ〜１ｇである。以下に実施例を示し、
本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明をな
んら制限するものではない。
から明らかなように、エンドセリンレセプタ−拮抗作用
を有する。従って、血管攣縮や高血圧などの循環器系疾
患の予防、治療に有効である。本発明化合物を医薬とし
て用いるときは、常法に従い、各種担体、希釈剤、賦形
剤と共に注射剤、経口剤、坐剤などに製することができ
る。投与量は目標とする治療効果、投与方法、年齢、体
重などによって変わるので、一概には規定できないが、
通常１日投与量は、成人１人当り、１０ｍｇ〜２ｇ好ま
しくは、５０ｍｇ〜１ｇである。以下に実施例を示し、
本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明をな
んら制限するものではない。
【００１１】
【実施例】製造例１
シロコヤマモモからのミリセロール（４）の
抽出
抽出
【化６】
【００１２】１）シロコヤマモモ枝（１７０kg）より得
たメタノール抽出エキス（９．６ｋｇ）を５００ｇずつ
酢酸エチル（１.５Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。こ
のようにして酢酸エチル分画（２．４kg）を得た。この
酢酸エチル分画を２００ｇずつＯＤＳシリカゲル（Ｃhr
omatorex ＯＤＳ，Ｆuji−Ｄevison Ｃhemical Ｌtd.，
８００ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、メタノール−
水（８５：１５）の混液で流出させる。このようにして
（１）と（２）の混合した分画（１３６.４ｇ）および
（３）を主体とする分画（２２６.５ｇ）を得た。 （１）と（２）の混合した分画はアセチル化後、ｎ−ヘ
キサン−トルエン−メタノール−水（７０：３０：３
５：１５）の溶媒系での遠心液−液分配クロマトグラフ
ィーにかけ、（１）のアセチル化物（１７１ｇ）と
（２）のアセチル化物（５６ｇ）の分画とした。前者か
らは２３ｇのアセチル化された（１）が得られた。
たメタノール抽出エキス（９．６ｋｇ）を５００ｇずつ
酢酸エチル（１.５Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。こ
のようにして酢酸エチル分画（２．４kg）を得た。この
酢酸エチル分画を２００ｇずつＯＤＳシリカゲル（Ｃhr
omatorex ＯＤＳ，Ｆuji−Ｄevison Ｃhemical Ｌtd.，
８００ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、メタノール−
水（８５：１５）の混液で流出させる。このようにして
（１）と（２）の混合した分画（１３６.４ｇ）および
（３）を主体とする分画（２２６.５ｇ）を得た。 （１）と（２）の混合した分画はアセチル化後、ｎ−ヘ
キサン−トルエン−メタノール−水（７０：３０：３
５：１５）の溶媒系での遠心液−液分配クロマトグラフ
ィーにかけ、（１）のアセチル化物（１７１ｇ）と
（２）のアセチル化物（５６ｇ）の分画とした。前者か
らは２３ｇのアセチル化された（１）が得られた。
【００１３】（２）のアセチル化物（５６ｇ）を２分
し、それぞれ１０％のメタノール性水酸化カリウム（７
００ml、１０％含水）に溶解し、アルゴン気流下に還流
した。７２時間後に反応を停止し、水（１００ml）を加
えて減圧下にメタノールを流去し、稀塩酸で液性をpＨ
６に調え、酢酸エチル（３００ml，３回）で抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、酢酸エチルを溜去した。残留物
にメタノールを加えて生じた結晶を濾取した。母液をＯ
ＤＳシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル−水（８５：１５）の混液で流出させた。析出する結
晶を濾取し、上記の結晶と合わせてメタノールより再結
晶を行ない１３.５ｇの（４）を得た。また（３）を主
体とする分画（２２６ｇ）も同様にアルカリ処理し、４
３ｇの（４）を得た。Ｍp．２５０−２５１℃。
し、それぞれ１０％のメタノール性水酸化カリウム（７
００ml、１０％含水）に溶解し、アルゴン気流下に還流
した。７２時間後に反応を停止し、水（１００ml）を加
えて減圧下にメタノールを流去し、稀塩酸で液性をpＨ
６に調え、酢酸エチル（３００ml，３回）で抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、酢酸エチルを溜去した。残留物
にメタノールを加えて生じた結晶を濾取した。母液をＯ
ＤＳシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル−水（８５：１５）の混液で流出させた。析出する結
晶を濾取し、上記の結晶と合わせてメタノールより再結
晶を行ない１３.５ｇの（４）を得た。また（３）を主
体とする分画（２２６ｇ）も同様にアルカリ処理し、４
３ｇの（４）を得た。Ｍp．２５０−２５１℃。
【００１４】ミリセロール（４）
［α］D２５＋６５.３O（ＣＨＣl3）
ＭＳ m/z ４７２（Ｃ30Ｈ48Ｏ4）
ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５０４，１６９５cm-1 1
Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣl3）δ：５.８５（１Ｈ，br−t，
Ｈ−１２），３.７８（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−
２７），３.１９（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−２
７），３.２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１５.６，５.２Ｈz，Ｈ
−３），２.９３（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.０，４.６Ｈz，
Ｈ−１８），０.９８，０.９６，０.９１，０.８８，
０.７６，０.７１（それぞれ ３Ｈ，s，Ｈ−２３，Ｈ−
２４，Ｈ−２５，Ｈ−２６，Ｈ−２９，Ｈ−３０）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３８.１（Ｃ−１），２
６.９（Ｃ−２），７８.８（Ｃ−３），３８.７（Ｃ−
４），５４.９（Ｃ−５），１８.２（Ｃ−６），３２.
３（Ｃ−７），３９.８（Ｃ−８），４８.４（Ｃ−
９），３７.１（Ｃ−１０），２４.１（Ｃ−１１），１
２９.５（Ｃ−１２），１３７.９（Ｃ−１３），４７.
５（Ｃ−１４），２４.５（Ｃ−１５），２２．５（Ｃ
−１６），４６.０（Ｃ−１７），４０.５（Ｃ−１
８）,４５.０（Ｃ−１９），３０.８（Ｃ−２０），３
３.５（Ｃ−２１），３２.５（Ｃ−２２），２８.０
（Ｃ−２３），１５.８（Ｃ−２４），１５.５（Ｃ−２
５），１８.３（Ｃ−２６），６２.９（Ｃ−２７），１
８１.４（Ｃ−２８），３３.０（Ｃ−２９），２３.８
（Ｃ−３０）
Ｈ−１２），３.７８（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−
２７），３.１９（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−２
７），３.２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１５.６，５.２Ｈz，Ｈ
−３），２.９３（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.０，４.６Ｈz，
Ｈ−１８），０.９８，０.９６，０.９１，０.８８，
０.７６，０.７１（それぞれ ３Ｈ，s，Ｈ−２３，Ｈ−
２４，Ｈ−２５，Ｈ−２６，Ｈ−２９，Ｈ−３０）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３８.１（Ｃ−１），２
６.９（Ｃ−２），７８.８（Ｃ−３），３８.７（Ｃ−
４），５４.９（Ｃ−５），１８.２（Ｃ−６），３２.
３（Ｃ−７），３９.８（Ｃ−８），４８.４（Ｃ−
９），３７.１（Ｃ−１０），２４.１（Ｃ−１１），１
２９.５（Ｃ−１２），１３７.９（Ｃ−１３），４７.
５（Ｃ−１４），２４.５（Ｃ−１５），２２．５（Ｃ
−１６），４６.０（Ｃ−１７），４０.５（Ｃ−１
８）,４５.０（Ｃ−１９），３０.８（Ｃ−２０），３
３.５（Ｃ−２１），３２.５（Ｃ−２２），２８.０
（Ｃ−２３），１５.８（Ｃ−２４），１５.５（Ｃ−２
５），１８.３（Ｃ−２６），６２.９（Ｃ−２７），１
８１.４（Ｃ−２８），３３.０（Ｃ−２９），２３.８
（Ｃ−３０）
【００１５】２）１００kgのシロコヤマモモ枝より得ら
れた酢酸エチル可溶分画（１．６kg）をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、（１）を含む分画に続いて流出
する（２）および（３）の混合物の分画（１４２ｇ）を
アルカリ処理し、（４）の粗結晶を得、再結晶後３６ｇ
の（４）を得た。この方法での（１）の収量は７ｇであ
った。
れた酢酸エチル可溶分画（１．６kg）をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、（１）を含む分画に続いて流出
する（２）および（３）の混合物の分画（１４２ｇ）を
アルカリ処理し、（４）の粗結晶を得、再結晶後３６ｇ
の（４）を得た。この方法での（１）の収量は７ｇであ
った。
【００１６】製造例２
ホーナー−エモンズ試薬（化合物（III））
の合成
の合成
【化７】
１）化合物の合成
製造例１で得たミリセロール（４）（１０.１９ｇ，２
１.５５mＭ）のピリジン溶液（８０ml）に窒素雰囲気
下、室温で、無水酢酸（８０ml，０.８６Ｍ）を１０分
間かけて滴下する。室温で３時間半撹拌した後、０℃に
冷却し、メタノール（６９ml，１．７０Ｍ）を５分間か
けて滴下する。室温で３０分撹拌した後、氷−濃塩酸
（９０ml）−水（２００ml）−塩化メチレン（４００m
l）の混合液にあける。有機層を分取し、水層を塩化メ
チレン（４００ml）で抽出する。それぞれの有機層を、
１Ｎ塩酸（３００ml），食塩水（３００ml×２）で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生
成物を得る。収量１２.０ｇ（２１.５５mＭ）、収率１
００％。Ｍp．１８５−１８６℃。化合物 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７２（ｓ，３Ｈ），
０.８４（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.８６
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，６Ｈ），０.８〜２.０
（m，２２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｓ，
３Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.６Ｈz，Ｊ＝１３.８Ｈ
z，１Ｈ），４.０４（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.１６（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.４７（dd，Ｊ＝６.６Ｈz，Ｊ＝９.４Ｈ
z，１Ｈ），５.５７（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７１８，１６９０cm-1
１.５５mＭ）のピリジン溶液（８０ml）に窒素雰囲気
下、室温で、無水酢酸（８０ml，０.８６Ｍ）を１０分
間かけて滴下する。室温で３時間半撹拌した後、０℃に
冷却し、メタノール（６９ml，１．７０Ｍ）を５分間か
けて滴下する。室温で３０分撹拌した後、氷−濃塩酸
（９０ml）−水（２００ml）−塩化メチレン（４００m
l）の混合液にあける。有機層を分取し、水層を塩化メ
チレン（４００ml）で抽出する。それぞれの有機層を、
１Ｎ塩酸（３００ml），食塩水（３００ml×２）で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生
成物を得る。収量１２.０ｇ（２１.５５mＭ）、収率１
００％。Ｍp．１８５−１８６℃。化合物 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７２（ｓ，３Ｈ），
０.８４（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.８６
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，６Ｈ），０.８〜２.０
（m，２２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｓ，
３Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.６Ｈz，Ｊ＝１３.８Ｈ
z，１Ｈ），４.０４（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.１６（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.４７（dd，Ｊ＝６.６Ｈz，Ｊ＝９.４Ｈ
z，１Ｈ），５.５７（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７１８，１６９０cm-1
【００１７】２）化合物の合成
ジアセテート（１２.０ｇ，２１.５５mＭ）に窒素雰
囲気下、室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含
水，３００ml）を加え、室温で２時間撹拌する。０℃に
冷却し、４Ｎ塩酸（６０ml）で中和した後、メタノール
を減圧除去する。残渣を氷−水（４００ml）−酢酸エチ
ル（６００ml）に溶解し、有機層を分取する。水層を酢
酸エチル（２００ml）で抽出し、それぞれの有機層を食
塩水（４００ml）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（５０m
l）に溶解し、シリカゲル（５０ｇ）を加える。再度濃
縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物
を得る。６．３８ｇ（１２．４０mＭ）、５８％。クロ
マトグラフィーの条件：ＳiＯ2５００ｇ、塩化メチレン
→酢酸エチル／塩化メチレン＝１／４→酢酸エチル。収
量６.３８ｇ（１２.４０mＭ）、収率５８％。Ｍp．２５
７〜２５８℃，［α］D＋１０３.５°（Ｃ１.０／ＣＨ
Ｃl3）
囲気下、室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含
水，３００ml）を加え、室温で２時間撹拌する。０℃に
冷却し、４Ｎ塩酸（６０ml）で中和した後、メタノール
を減圧除去する。残渣を氷−水（４００ml）−酢酸エチ
ル（６００ml）に溶解し、有機層を分取する。水層を酢
酸エチル（２００ml）で抽出し、それぞれの有機層を食
塩水（４００ml）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（５０m
l）に溶解し、シリカゲル（５０ｇ）を加える。再度濃
縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物
を得る。６．３８ｇ（１２．４０mＭ）、５８％。クロ
マトグラフィーの条件：ＳiＯ2５００ｇ、塩化メチレン
→酢酸エチル／塩化メチレン＝１／４→酢酸エチル。収
量６.３８ｇ（１２.４０mＭ）、収率５８％。Ｍp．２５
７〜２５８℃，［α］D＋１０３.５°（Ｃ１.０／ＣＨ
Ｃl3）
【００１８】化合物 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７２（ｓ，３Ｈ），
０.７６（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９０
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２２Ｈ），２.０２（ｓ，３
Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，
１Ｈ），３.２２（dd，Ｊ＝５.４Ｈz，Ｊ＝１０.０Ｈ
z，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.４Ｈ
z，１Ｈ），４.17(ABq，Ｂpart，Ｊ＝１２.４Ｈz，１
Ｈ），５.５７（t，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１７２２，１６９２cm-1
０.７６（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９０
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２２Ｈ），２.０２（ｓ，３
Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，
１Ｈ），３.２２（dd，Ｊ＝５.４Ｈz，Ｊ＝１０.０Ｈ
z，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.４Ｈ
z，１Ｈ），４.17(ABq，Ｂpart，Ｊ＝１２.４Ｈz，１
Ｈ），５.５７（t，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１７２２，１６９２cm-1
【００１９】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.
５，１５.６，１８.２，１８.３，２１.３，２２.７，
２３.４，２３.６．２３.８，２７.０，２８.０，３０.
６，３２.４，３３.０，３３.０，３３.６，３７.２，
３８.５，３８.７，３９.９，４０.７，４４.９，４４.
９，４６.１，４８.７，５５.２，６６.３，７８.８，
１２７.２，１３７.２，１７１.１，１８２.１
５，１５.６，１８.２，１８.３，２１.３，２２.７，
２３.４，２３.６．２３.８，２７.０，２８.０，３０.
６，３２.４，３３.０，３３.０，３３.６，３７.２，
３８.５，３８.７，３９.９，４０.７，４４.９，４４.
９，４６.１，４８.７，５５.２，６６.３，７８.８，
１２７.２，１３７.２，１７１.１，１８２.１
【００２０】３）化合物の合成
原料化合物（１８.１３ｇ，３５.２３mＭ）にクロロ
ホルム（６００ml）を加え、アセトン（３００ml）で希
釈する。この溶液に窒素雰囲気下、室温でＪones試薬
（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（約２.４３Ｍ硫酸溶液，２１.
７５ml，５２.８５mＭ）を滴下する。室温で３０分撹拌
した後、メタノール（４２.９４ml，１.０６Ｍ）を滴下
し、室温で２０分撹拌する。反応液を水（４００ml）に
あけ、クロロホルム（８００ml×２）で抽出する。有機
層を水洗し（４００ml）、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮して粗生成物を得る。収量：１７.３９ｇ
（３３.９２mＭ）、収率９６％。［α］D＋１０８.５°
（Ｃ１.０／ＣＨＣl3）。
ホルム（６００ml）を加え、アセトン（３００ml）で希
釈する。この溶液に窒素雰囲気下、室温でＪones試薬
（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（約２.４３Ｍ硫酸溶液，２１.
７５ml，５２.８５mＭ）を滴下する。室温で３０分撹拌
した後、メタノール（４２.９４ml，１.０６Ｍ）を滴下
し、室温で２０分撹拌する。反応液を水（４００ml）に
あけ、クロロホルム（８００ml×２）で抽出する。有機
層を水洗し（４００ml）、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮して粗生成物を得る。収量：１７.３９ｇ
（３３.９２mＭ）、収率９６％。［α］D＋１０８.５°
（Ｃ１.０／ＣＨＣl3）。
【００２１】化合物 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７８（ｓ，３Ｈ），
０.８８（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２０Ｈ），２.０１（ｓ，３
Ｈ），２.３−２.７（m，２Ｈ），２.９０（dd，Ｊ＝
４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，
Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），４.２０（ＡＢq，Ｂ
part，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），５.５９（br s，１
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７２５，１６９６ｃｍ−１
０.８８（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２０Ｈ），２.０１（ｓ，３
Ｈ），２.３−２.７（m，２Ｈ），２.９０（dd，Ｊ＝
４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，
Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），４.２０（ＡＢq，Ｂ
part，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），５.５９（br s，１
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７２５，１６９６ｃｍ−１
【００２２】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.
２，１８.１，１９.５，２１.２，２１.４，２２.６，
２３.３，２３.６，２３.８．２６.４，３０.６，３２.
０，３２.３，３２.４，３３.５，３４.０，３６.９，
３９.０，３９.８，４０.７，４４.７，４５.０，４６.
３，４７.４，４７.９，５５.１，６５.９，１２７.
０，１３７.０，１７０.８，１８３.７，２１７.４
２，１８.１，１９.５，２１.２，２１.４，２２.６，
２３.３，２３.６，２３.８．２６.４，３０.６，３２.
０，３２.３，３２.４，３３.５，３４.０，３６.９，
３９.０，３９.８，４０.７，４４.７，４５.０，４６.
３，４７.４，４７.９，５５.１，６５.９，１２７.
０，１３７.０，１７０.８，１８３.７，２１７.４
【００２３】４）化合物（II）の合成
原料化合物（１７.３８ｇ，３３.９mＭ）に窒素雰囲
気下室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含水，８
７０ml）を加え、６５℃で３時間撹拌する。室温まで冷
却し、メタノールを減圧除去して白色結晶が析出するま
で濃縮する。残渣に氷−４Ｎ塩酸（２００ml）−塩化メ
チレン（６００ml）を加えて酸性とし、有機層を分取す
る。水酸を塩化メチレン（３００ml×２）で抽出し、そ
れぞれの有機層を水（４００ml×２）で洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーにより精製して目的物IIを得る。クロマトグラフ
ィー条件：ＳiＯ2 １４０ｇ，塩化メチレン→酢酸エチ
ル／塩化メチレン＝１／９→１／６→１／４。収量１
３.０ｇ（２７.６２mＭ）、収率８１％。Ｍp．２２６〜
２２７℃、［α］D＋９１.３°（Ｃ１.０／ＣＨＣ
l3）。
気下室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含水，８
７０ml）を加え、６５℃で３時間撹拌する。室温まで冷
却し、メタノールを減圧除去して白色結晶が析出するま
で濃縮する。残渣に氷−４Ｎ塩酸（２００ml）−塩化メ
チレン（６００ml）を加えて酸性とし、有機層を分取す
る。水酸を塩化メチレン（３００ml×２）で抽出し、そ
れぞれの有機層を水（４００ml×２）で洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーにより精製して目的物IIを得る。クロマトグラフ
ィー条件：ＳiＯ2 １４０ｇ，塩化メチレン→酢酸エチ
ル／塩化メチレン＝１／９→１／６→１／４。収量１
３.０ｇ（２７.６２mＭ）、収率８１％。Ｍp．２２６〜
２２７℃、［α］D＋９１.３°（Ｃ１.０／ＣＨＣ
l3）。
【００２４】化合物（II） 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７６（ｓ，３Ｈ），
０.９２（ｓ，３Ｈ），０.９７（ｓ，３Ｈ），１.０１
（Ｓ，６Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１
（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.９４（d
d，Ｊ＝４.５Ｈz，Ｊ＝１３.５Ｈz，１Ｈ），３.２４
（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），３.７８
（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），５.８７
（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１６９６cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.５，１８.３，１
９.５，２１.３，２２.４，２３.８，２４.１，２４.
４，２６.５，３０.８，３２.０，３２.２，３３.０，
３３.５，３４.０，３６.８，３８.７，３９.７，４０.
４，４４.９，４６.２，４７.３，４７.５，４７.６，
５４.７，６３.１，１２９.４，１３７.７，１８３.
４，２１７.４
０.９２（ｓ，３Ｈ），０.９７（ｓ，３Ｈ），１.０１
（Ｓ，６Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１
（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.９４（d
d，Ｊ＝４.５Ｈz，Ｊ＝１３.５Ｈz，１Ｈ），３.２４
（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），３.７８
（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），５.８７
（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１６９６cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.５，１８.３，１
９.５，２１.３，２２.４，２３.８，２４.１，２４.
４，２６.５，３０.８，３２.０，３２.２，３３.０，
３３.５，３４.０，３６.８，３８.７，３９.７，４０.
４，４４.９，４６.２，４７.３，４７.５，４７.６，
５４.７，６３.１，１２９.４，１３７.７，１８３.
４，２１７.４
【００２５】５）化合物（III）の合成
ジメチルホスホノ酢酸（７.０７ｇ，４２.１mＭ）の塩
化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲気下室温で塩
化チオニル（９.２１ml，１２６mＭ）を加える。室温で
４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド（７.８５ｇ）
を得る。原料化合物（II）（６.６０ｇ，１４.０mＭ）
の塩化メチレン溶液（７０ml）に、窒素雰囲気下、−７
８℃でピリジン（４.５３ｍＬ，５６mＭ）を滴下する。
このとき内温は、−７３℃まで上昇した。次いで上で合
成した酸クロリド（７.８５ｇ，１４.０mＭ）の塩化メ
チレン溶液（７０ml）を２５分かけて滴下する。このと
きの内温は−６８℃まで上昇した。−７５℃で４０分間
撹拌した後、溶媒を減圧除去する。残渣をＴＨＦ（８４
ml）に懸濁させ、０℃に冷却した後、２ＮＮaＯＨ（１
４ml，２８mＭ）を加え、０℃で１時間撹拌する。反応
液を氷−１Ｎ塩酸（５０ml）−酢酸エチル（２００ml）
にあけ、有機層を分取する。水層を酢酸エチル（１５０
ml×２）で抽出し、それぞれの有機層を食塩水（１００
ml×２）で洗浄する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフィーに
より精製して目的の化合物（III）を得る。クロマトグ
ラフィー条件：ＳiＯ2 １５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝
１００／１→５０／１→２０／１。収量７.４３ｇ（１
１.９７mＭ，８５％）。Ｍp．１１０−１１３℃、
［α］D 22：＋８３.９°（Ｃ１.０１／ＣＨＣl3）。
化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲気下室温で塩
化チオニル（９.２１ml，１２６mＭ）を加える。室温で
４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド（７.８５ｇ）
を得る。原料化合物（II）（６.６０ｇ，１４.０mＭ）
の塩化メチレン溶液（７０ml）に、窒素雰囲気下、−７
８℃でピリジン（４.５３ｍＬ，５６mＭ）を滴下する。
このとき内温は、−７３℃まで上昇した。次いで上で合
成した酸クロリド（７.８５ｇ，１４.０mＭ）の塩化メ
チレン溶液（７０ml）を２５分かけて滴下する。このと
きの内温は−６８℃まで上昇した。−７５℃で４０分間
撹拌した後、溶媒を減圧除去する。残渣をＴＨＦ（８４
ml）に懸濁させ、０℃に冷却した後、２ＮＮaＯＨ（１
４ml，２８mＭ）を加え、０℃で１時間撹拌する。反応
液を氷−１Ｎ塩酸（５０ml）−酢酸エチル（２００ml）
にあけ、有機層を分取する。水層を酢酸エチル（１５０
ml×２）で抽出し、それぞれの有機層を食塩水（１００
ml×２）で洗浄する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフィーに
より精製して目的の化合物（III）を得る。クロマトグ
ラフィー条件：ＳiＯ2 １５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝
１００／１→５０／１→２０／１。収量７.４３ｇ（１
１.９７mＭ，８５％）。Ｍp．１１０−１１３℃、
［α］D 22：＋８３.９°（Ｃ１.０１／ＣＨＣl3）。
【００２６】化合物（III） 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.８０（ｓ，３Ｈ），
０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，
２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH
＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３
（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９
Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈ
z，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１
２６３cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１
９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.
７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，
３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.
０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４
（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2Ｊ
COP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），
６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2Ｊ
CCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，
２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH
＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３
（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９
Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈ
z，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１
２６３cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１
９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.
７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，
３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.
０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４
（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2Ｊ
COP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），
６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2Ｊ
CCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
【００２７】製造例３ 原料アルデヒド）（IV）の合成
【化８】
【００２８】ｉ）２塩化スズ２水和物２.０３ｇを３５
％塩酸３０mlに溶解する。そこに４−ヒドロキシ−３−
ニトロベンズアルデヒド５０１mgを加える。６０℃で１
時間加熱撹拌後、室温で水酸化ナトリウム水溶液を加え
て中性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し、３−アミノ−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド３００mgを得る。 ｉｉ）上で得た３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド１４mgを水０.５mlとジオキサン０.５mlの混合液
に溶解する。そこにトリエチルアミン１５mg，ジ−tert
−ブチルジカーボネート（Ｂoc2Ｏ）２５mgを加え、こ
の混合物にジメチルアミノピリジン２mgを加える。室温
で１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で
精製し、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリtert−ブトキシカルボニルアミ
ノヒドロキシベンズアルデヒド（IV）１５mg（３４％収
率）を得た。1 ＨＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：９.９８（ｓ，１Ｈ），
７.８６（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.４Ｈz），７.８２
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz），７.４６（d，Ｊ＝８.６Ｈ
z），１.５４（ｓ，９Ｈ），１.４０（ｓ，１８Ｈ）
％塩酸３０mlに溶解する。そこに４−ヒドロキシ−３−
ニトロベンズアルデヒド５０１mgを加える。６０℃で１
時間加熱撹拌後、室温で水酸化ナトリウム水溶液を加え
て中性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し、３−アミノ−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド３００mgを得る。 ｉｉ）上で得た３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド１４mgを水０.５mlとジオキサン０.５mlの混合液
に溶解する。そこにトリエチルアミン１５mg，ジ−tert
−ブチルジカーボネート（Ｂoc2Ｏ）２５mgを加え、こ
の混合物にジメチルアミノピリジン２mgを加える。室温
で１時間撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で
精製し、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリtert−ブトキシカルボニルアミ
ノヒドロキシベンズアルデヒド（IV）１５mg（３４％収
率）を得た。1 ＨＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：９.９８（ｓ，１Ｈ），
７.８６（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.４Ｈz），７.８２
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz），７.４６（d，Ｊ＝８.６Ｈ
z），１.５４（ｓ，９Ｈ），１.４０（ｓ，１８Ｈ）
【００２９】実施例１ 化合物２Ｃの合成
【化９】
２ａの合成
１）上記製造例で得たアルデヒド（IV）１８.６mgと化
合物（III）（ホーナーエモンズ試薬）２２.０mg（０.
０３５４mＭ）とをＤＭＦ０.３mlに溶解し、ＤＢＵ
（１,８−ジアサビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７
−エン）０.０１３mlおよび塩化リチウム３.６mgを加え
る。室温で３０分撹拌し、酢酸エチルで抽出する。シリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）により、縮合物（V）を３２mg（９９％収率）得
た。化合物（V） ：1ＨＮＭＲ δppm（ＣＤＣl3）：０.８３
（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３
Ｈ），１.０２（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），
１.０８（ｓ，３Ｈ），１.４２（Ｓ，１８Ｈ），１.５
３（Ｓ，９Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８５−
３.０５（m，１Ｈ），４.１６，４.３９（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈz），５.６５（br s，１Ｈ），６.２
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.２９（d，１Ｈ，
Ｊ＝１０.６Ｈz），７.３５（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈ
z），７.４８（dd，１Ｈ，Ｊ＝１０.６，２.０Ｈz），
７.５６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
合物（III）（ホーナーエモンズ試薬）２２.０mg（０.
０３５４mＭ）とをＤＭＦ０.３mlに溶解し、ＤＢＵ
（１,８−ジアサビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７
−エン）０.０１３mlおよび塩化リチウム３.６mgを加え
る。室温で３０分撹拌し、酢酸エチルで抽出する。シリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）により、縮合物（V）を３２mg（９９％収率）得
た。化合物（V） ：1ＨＮＭＲ δppm（ＣＤＣl3）：０.８３
（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３
Ｈ），１.０２（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），
１.０８（ｓ，３Ｈ），１.４２（Ｓ，１８Ｈ），１.５
３（Ｓ，９Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８５−
３.０５（m，１Ｈ），４.１６，４.３９（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈz），５.６５（br s，１Ｈ），６.２
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.２９（d，１Ｈ，
Ｊ＝１０.６Ｈz），７.３５（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈ
z），７.４８（dd，１Ｈ，Ｊ＝１０.６，２.０Ｈz），
７.５６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００３０】２）上記化合物（V）４９mgをアニソール
０.３mlに溶解した溶液にトリフルオロ酢酸０.３mlを加
え、室温で１.５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムメ
タノール；１０：１）で精製し、２ａ２１.６mg（６４
％収率）を得た。
０.３mlに溶解した溶液にトリフルオロ酢酸０.３mlを加
え、室温で１.５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムメ
タノール；１０：１）で精製し、２ａ２１.６mg（６４
％収率）を得た。
【００３１】３）２ｃの合成
化合物２ａ２.２mgのＤＭＦ（０.１ml）溶液に三酸化イ
オウ・トリメチルアミン錯体を加える。反応混合物を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，酢
酸，水８−１−１）にかけ、化合物２ｃを１.７mg（６
３％）得た。実施例で得た化合物の物性値を以下に示
す。化合物２ａ ： Ｒｆ：０.４（ＣＨＣl3：ＭｅＯＨ＝６：１）1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δppm :０.８４（ｓ，３
Ｈ），０.８５（Ｓ，０.９３），１.０３，１.０４，
１.０８，１.１−２.２（m，２０Ｈ），２.２−２.６
（m，２Ｈ），２.８５−３.０５（m，１Ｈ），４.１
５，４.３６（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.２Ｈz），５.６
３（br s，１Ｈ），６.１８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈ
z），６.７１（d，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），６.８４（br
d，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），６.９３（br s，１Ｈ），
７.５４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）化合物２ｃ : Ｒｆ：０.４（酢酸エチル，酢酸，水;１５：１：１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５，０.９
０，０.９４，１.０３，１.０６，１.１−２.２（m，２
０Ｈ），２.３−２.５（m，２Ｈ），２.８０−３.００
（m，１Ｈ），３.３５（Ｓ，９Ｈ），４.１７，４.４３
（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.６１（br s，１
Ｈ），６.２６（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz），６.７９
（d，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz），７.０１（dd，１Ｈ，Ｊ＝
８.４，２.２Ｈz），７.５６（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈ
z），７.７０（d，１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈz）
オウ・トリメチルアミン錯体を加える。反応混合物を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，酢
酸，水８−１−１）にかけ、化合物２ｃを１.７mg（６
３％）得た。実施例で得た化合物の物性値を以下に示
す。化合物２ａ ： Ｒｆ：０.４（ＣＨＣl3：ＭｅＯＨ＝６：１）1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δppm :０.８４（ｓ，３
Ｈ），０.８５（Ｓ，０.９３），１.０３，１.０４，
１.０８，１.１−２.２（m，２０Ｈ），２.２−２.６
（m，２Ｈ），２.８５−３.０５（m，１Ｈ），４.１
５，４.３６（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.２Ｈz），５.６
３（br s，１Ｈ），６.１８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈ
z），６.７１（d，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），６.８４（br
d，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），６.９３（br s，１Ｈ），
７.５４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）化合物２ｃ : Ｒｆ：０.４（酢酸エチル，酢酸，水;１５：１：１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５，０.９
０，０.９４，１.０３，１.０６，１.１−２.２（m，２
０Ｈ），２.３−２.５（m，２Ｈ），２.８０−３.００
（m，１Ｈ），３.３５（Ｓ，９Ｈ），４.１７，４.４３
（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.６１（br s，１
Ｈ），６.２６（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz），６.７９
（d，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz），７.０１（dd，１Ｈ，Ｊ＝
８.４，２.２Ｈz），７.５６（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈ
z），７.７０（d，１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈz）
【００３２】本発明化合物の抗エンドセリン作用を、以
下の試験例に示す方法で検討した。なお、比較のため
に、ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ
９２／１２９９１）実施例１の化合物１（５０−２３
５）を用いた。試験例１ 125Ｉ−標識エンドセリン１のレセプタ−結
合に対する阻害作用 ラット大動脈由来の平滑筋細胞Ａ７r５を、本発明化合
物の存在下、あるいは非存在下で２５ｐＭ125Ｉ−標識
エンドセリン１と３７℃で１時間イン キュベ−トし
た。反応終了後、ガラス繊維濾紙で膜成分と結合した
125Ｉ−標識 エンドセリン１を分離し、ガンマ−カウン
タ−にて放射活性を測定した。特異的結合は非放射性エ
ンドセリン１を１０-7Ｍ含む条件下で得た非特異的結合
を差し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−
標識エンドセリン１の特異的結合を５０％阻害する本発
明化合物の濃度（ｎＭ）は２．０ｎＭであり、対照化合
物のそれは７６ｎＭであった。
下の試験例に示す方法で検討した。なお、比較のため
に、ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ
９２／１２９９１）実施例１の化合物１（５０−２３
５）を用いた。試験例１ 125Ｉ−標識エンドセリン１のレセプタ−結
合に対する阻害作用 ラット大動脈由来の平滑筋細胞Ａ７r５を、本発明化合
物の存在下、あるいは非存在下で２５ｐＭ125Ｉ−標識
エンドセリン１と３７℃で１時間イン キュベ−トし
た。反応終了後、ガラス繊維濾紙で膜成分と結合した
125Ｉ−標識 エンドセリン１を分離し、ガンマ−カウン
タ−にて放射活性を測定した。特異的結合は非放射性エ
ンドセリン１を１０-7Ｍ含む条件下で得た非特異的結合
を差し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−
標識エンドセリン１の特異的結合を５０％阻害する本発
明化合物の濃度（ｎＭ）は２．０ｎＭであり、対照化合
物のそれは７６ｎＭであった。
【００３３】試験例２ エンドセリン１による細胞内カ
ルシウム濃度上昇に対する阻害作用 ２μＭのフラ２（同仁化学研究所）を負荷したラット大
動脈由来平滑筋細胞Ａ７ｒ５（大日本製薬株式会社）の
細胞懸濁液をキュベットに入れ、日本分光社製カルシウ
ムアナライザ−ＣＡＦ１００にて螢光の変化を測定し
た。螢光測定は３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、５１
０ｎｍにて記録した。細胞内カルシウム濃度の算出はグ
リキ−ウィッツらの方法（J.Biol.Chem. 第260巻, 3440
頁〜3450頁, 1985年)に従って行なった。実験は本発明
化合物をキュベット内の細胞懸濁液に添加し、１分間の
インキュベ−ト後、エンドセリン１を１０-8Ｍ加え、螢
光強度の変化を観察した。エンドセリン１による細胞内
カルシウムの上昇を５０％阻害する本発明化合物の濃度
は３．８ｎＭであり対照化合物のそれは１０ｎＭであっ
た。
ルシウム濃度上昇に対する阻害作用 ２μＭのフラ２（同仁化学研究所）を負荷したラット大
動脈由来平滑筋細胞Ａ７ｒ５（大日本製薬株式会社）の
細胞懸濁液をキュベットに入れ、日本分光社製カルシウ
ムアナライザ−ＣＡＦ１００にて螢光の変化を測定し
た。螢光測定は３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、５１
０ｎｍにて記録した。細胞内カルシウム濃度の算出はグ
リキ−ウィッツらの方法（J.Biol.Chem. 第260巻, 3440
頁〜3450頁, 1985年)に従って行なった。実験は本発明
化合物をキュベット内の細胞懸濁液に添加し、１分間の
インキュベ−ト後、エンドセリン１を１０-8Ｍ加え、螢
光強度の変化を観察した。エンドセリン１による細胞内
カルシウムの上昇を５０％阻害する本発明化合物の濃度
は３．８ｎＭであり対照化合物のそれは１０ｎＭであっ
た。
【００３４】
【発明の効果】以上の結果から明らかなように、本発明
化合物はエンドセリンレセプターに対するエンドセリン
の結合に拮抗し、エンドセリン作用を特異的に抑制す
る。従って、本発明化合物はエンドセリンの作用に起因
する疾患、例えば血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対す
る予防または治療効果が期待できる。
化合物はエンドセリンレセプターに対するエンドセリン
の結合に拮抗し、エンドセリン作用を特異的に抑制す
る。従って、本発明化合物はエンドセリンの作用に起因
する疾患、例えば血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対す
る予防または治療効果が期待できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 櫻井 謙介
奈良県北葛城郡王寺町本町５丁目19−21
(72)発明者 東條 武彦
兵庫県川西市水明台４丁目１の８
(56)参考文献 特開 平７−53484（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−321758（ＪＰ，Ａ)
国際公開92／12991（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 307/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素または代謝性エステル残基を表す） で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
- 【請求項２】 Ｒ1＝Ｈである請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有するエンド
セリンレセプター拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14041793A JP3373591B2 (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | 硫酸化トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14041793A JP3373591B2 (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | 硫酸化トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345716A JPH06345716A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3373591B2 true JP3373591B2 (ja) | 2003-02-04 |
Family
ID=15268239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14041793A Expired - Fee Related JP3373591B2 (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | 硫酸化トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3373591B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100900177B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2009-06-02 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 |
-
1993
- 1993-06-11 JP JP14041793A patent/JP3373591B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06345716A (ja) | 1994-12-20 |
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