JPS61129182A - 新規インドリジジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規イントリジジン誘導体に関する。さらに
詳しくは、この発明は免疫調節作用を有するイントリジ
ジン誘導体およびその塩およびその製造法ならびにそれ
を含有する組成物に関する。

［問題点を解決するための手段］ この発明のイントリジジン誘導体は、下記の一般式（１
）： ［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
アシルアミノ、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ア
ジド、アリールチオまたは低級アルキルチオ、Ｒおよび
Ｒ３はそれぞれが水素またはヒドロキシ保護基であるか
またはＲ２とＲ３が互いに結合して隣接するヒドロキシ
基の保護基を形成するコで表わきれる。

この明細書で述べられる種々の定義に関する詳細とその
好ましい例示を以下に説明する。

この明細書で使われる１個級」および「高級」とは、特
に記載がなければ、それぞれ１〜６個の炭素原子または
７〜１８個の炭素原子を有する基を意味する。

Ｒ，Ｒｂ、Ｒｏ、Ｒｈで表わされる好ましいハ０ゲンと
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることが
できる。

ＲおよびＲｄで表わされるアシルアミノならびにＲおよ
びＲ１で表わされるアシルオキシのアシル部分としては
、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環式アシルが挙げ
られるが、このようなアシルは下記の如く例示される。

好ましい脂肪族アシルとしては、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ｔ−ブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、
ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、例えばヘプタノ
イル、オクタノイル、ミリストイル、バルミトイル、ス
テアロイル等の高級アルカノイル基、例えばメシル、ト
リフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、メタンス
ルホニル等の低級アルカンスルホニルが挙げられる。

芳香族アシルとは、フェニルのようなアリール基を有す
る酸より得られるアシルを意味しており、その好ましい
例としては、例えばベンゾイル、トルオイル等のアロイ
ル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシア
セチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ（
低級）アルカノイル基、例えばベンゼンスルホニル、ト
シル等のアレーンスルホニル等を挙げることができる。

複素環式アシルとは、窒素、酸素、硫黄原子の中から選
ばれる少くとも１個の異種原子を含む複素環式基を有す
る酸またはチオ酸より得られるアシルを意味しており、
その好ましい例としては、例えばテノイル、フロイル、
イミダゾリルカルボニル、イミダゾリルチオカルボニル
等の５〜６員の１Ｘ素環を有する複素環式カルボニルま
たは複素環式チオカルボニル、例えばチェニルアセチル
等の５〜６員の複素環を有する複素環式（低級）アルカ
ノイル等を挙げることができる。

ＲおよびＲ１で表わされる低級アルキルアミノならびに
Ｒ，Ｒｇ、Ｒｈで表わされる低級アルキルチオの低級ア
ルキル部分の好ましい例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル等のような直鎖または分枝低級アルキル基が
挙げられる。

Ｒ、Ｒ，Ｒ，で表わされるアリールチオの好ましい例と
しては、フェニルチオ、トリルチオ、キシリルチオ等を
挙げることができる。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５で表わさａ　　　
　　　　ａ れるヒドロキシ保護基の好ましい例としては、いずれも
前述したアシル、低級アルキル；例えばベンジノ呟ベン
ズヒトリノ呟　トリチル等のアル（低級）アルキル等の
ような慣用の保護基を挙げることができる。

隣接するヒドロキシ基の好ましい保護基としては、例え
ばイソプロピリデン、シクロへキシリデン等のアルキリ
デン、例えばベンジリデン等のアル（低級）アルキリデ
ン等のような慣用の保護基を挙げることができる。

Ｒ１で表わされる低級アルカノイルアミノの低級アルカ
ノイル部分の好ましい例としては、前述したものを挙げ
ることができる。

Ｒ６で表わされる脱離基の好ましい例としては、いずれ
も前記に例示した低級アルカンスルホニル、アレーンス
ルホニル、複素環式チオカルボニル等を挙げることがで
きる。

化合物（■、）の塩の好ましい例としては、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、塩酸
、硫酸、硝酸、リン酸等のような有機酸または無機酸と
の塩を挙げることができる。

この明細書においては、出発化合物および目的とするイ
ントリジジン誘導体（Ｉ）は、下記の命名法を用いてイ
ントリジジン環の１位、２位、６位、７位、８位におけ
る不斉炭素原子の存在による立体異性体を示すために立
体化学的に命名される。

（Ｉ［）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ＞すなわち、
上記の式において、Ｒ１−ＯＲ２、−ＯＲ、−ＯＲ、−
０Ｒ５で表わされる置換基の結合方向がイントリジジン
環の面の下方にあるものをα立体配置の異性体とし、置
換基の結合方向がイントリジジン環の面の上方にあるも
のをβ立体配置の異性体とする。

この発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、下記に示すよ
うな種々の方法によって製造することができる。

製造法１ またはその塩　　　　　　　またはその塩製造法２ （Ｉｂ）　　　　　　　　　　（Ｉｃ）またはその塩　
　　　　　　　またはその塩製Ｊｌ互 （Ｉｄ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｅ）またはその
塩　　　　　　　　またはその塩毀産菫１ （Ｉｂ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｆ’）または
その塩　　　　　　　　　またはその塩製ＪＬｊ糺ｌ （Ｉｇ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｈ）またはその
塩　　　　　　　　またはその塩製造法６ またはその塩　　　　　　　　またはその塩聚産迭ユ またはその塩　　　　　　　　またはその塩製造法８ またはその塩　　　　　　　　またはその塩製造法９ またはその塩　　　　　　　　　またはその塩製造法１
０ またはその塩　　　　　　　　またはその塩製造法１１ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ前記と同義であり
： Ｒ４およびＲ５は、各々がヒドロキシ保護基であるか、
または互いに結合して隣接するヒドロキシ基の保護基を
形成し；Ｒ１はアシルオキシ； Ｒ１はハロゲン； Ｒ１はハロゲンまたはヒドロキシ： Ｒ１はアシルアミノ； Ｒ１は低級アルカノイルアミノ； Ｒｆは低級アルキルアミノ； 接するヒドロキシ基の保護基を形成し；Ｒ１はアリール
チオまたは低級アルキルチオ； Ｒｈはアリールチオ、低級アルキルチオまたはハロゲン
； Ｒ６は脱離基、］ これらの方法を以下に詳しく説明する。

１皿型ユ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ｎａ）または
その塩を反転反応に付すことによって製造する　゛こと
ができる。化合物（ｌｌａ）の好ましい塩としては、化
合物（１）の場合と同じものを挙げることができる。

反転反応は、化合物（Ｉａ）を、例えばトリフェニルホ
スフィンとアゾジカルボン酸ジエチルとの組み合わせで
あるミツノブ試薬の存在下に、シンセシｘ　（５ｙｎｔ
ｈ＠ｓｉｓ　）　１９８１．１に記載の方法に従い、カ
ルボン酸化合物と反応させることによって行われる。

好ましいカルボン酸化合物としては、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、ピバリン酸等の脂肪族カルボン酸、例えば安
息香酸、フェニル酢酸等の芳香族カルボン酸等を挙げる
ことができる。

反応は、通常、ベンゼン、塩化メデレン等のような有機
溶媒中で行われ、好ましくは冷却下、室温ないしは加温
下のようなや一緩やかな条件下で行われる。

魁ｉｓ組主 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩をアシル基の除去反応に付すことによって製造す
ることができる。

この製法の除去反応は、加水分解、還元等のような常法
により行われる。

加水分解は、酸または塩基の存在下に行うことが好まし
い、好ましい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸等を挙げることができる。

好ましい塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアル
カリ土金属水酸化物またはそれに対応する炭酸塩あるい
は炭酸水素塩、水酸化アンモニウム等のような無機塩基
、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド
等の上記金属のアルフキシトまたはフェノキシト、例え
ばメチルアミン、エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１
，３−プロパンジアミン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のモノ−、ジーまたはトリーアルキルアミン
等のアミンのような有機塩基を挙げることができる。

加水分解は、冷却ないし加温下のようなや工緩やかな条
件下で、水、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール等のアルコール、ジメチルスルホキシド、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中で行うことが好ましい、酸または塩基が
液状の場合は、それを溶媒として使用することもできる
。

化学的還元および接触還元を含む還元は、常法により行
われる。

化学的還元において使用される好ましい還元剤としては
、例えば錫、亜鉛、鉄等の金属またはこのような金属お
よび／または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化
合物と例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有機酸または
無機酸との組み合わせが挙げられる。

接触還元において使用される好ましい触媒としては、例
えば白金板、白金海綿、白金−黒、コロイド白金、酸化
白金等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム
−黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、フロイドパラ
ジウム等のパラジウム触媒等のような慣用のものが挙げ
られる。

還元は、通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、テトラヒドロフラン等のような溶媒中で行
われ、好ましくは冷却下、室温ないしは加温下のような
や＼緩やかな条件下で行われる。

躯ｊＤ（ユ 化合物（Ｉｓ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。

この製法の反応は、製造法２と実質的には同様の方法で
行われる。

従って、反応条件はＷ−を参照すればよい。

聚産羞１ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（ｌ［ｂ）また
はその塩をハロゲン化剤と反応きせることによって製造
することができる。

化合物（Ｉ［ｂ）の好ましい塩としては、化合物（Ｉ）
の場合と同じものを挙げることができる。

この製法で用いられる好ましいハロゲン化剤としては、
例えば塩素、臭禦等のハロゲン、例えば塩化チオニル等
のチオニルハロゲン化物、例えば塩化ナトリウム、ヨウ
化ナトリウム、塩化リチウム等のアルカリハロゲン化物
、例えばフッ化ｔ−ｎ−ブチルアンモニウム等のアルキ
ルアンモニウムハロゲン化物等を挙げることができる。

反応は、通常、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン等のよう
な溶媒中で行われる。

この反応は、この種の反応で慣用的に用いられる有機ま
たは無機塩基の存在下に、冷却下、室温ないしは加温下
のようなや〜緩やかな条件下に行うことが好ましい。

この製法においては、反応は、化合物（Ｉ［ｂ）の８位
におけるヒドロキシ基を、ハロゲン化に先立ち反応性基
へ転換させることによって行うことが好ましい。

反応性基は、除去し得る基をヒドロキシ基へ導入するこ
とによって生成させることができる。

適切な除去し得る基としては、例えばメシル、トリフル
オロメタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル、例
えばトシル等のアレーンスルホニル、例えばイミダゾリ
ルチオカルボニル等の複素環式チオカルボニル等を挙げ
ることができる。

除去し得る基の導入に用いられる物質とじては、その基
に対応する酸またはその反応性誘導体を挙げることがで
きる。

反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物等が
挙げられる。この導入反応は、冷却下、室温ないしは加
温下のようなや工緩やかな条件下で、水、アルコール、
ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム
等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこと
が好ましい。

１産盟互 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）または
その塩をアジド化合物と反応させることによって製造す
ることができる。

好ましいアジド化合物としては、例えばアジ化ナトリウ
ム等の金属アジ化物等を挙げることができる。

反応は、通常、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドのような溶媒中で行われ、室温、加温
もしくはカロ熱下に行われることが好ましい。

Ｒ１がヒドロキシ基である出発化合物（Ｉｇ）を使用す
る場合は、製造法４で述べた除去し得る基を、反応に先
立ち８位にお１するヒドロキシ基へ導入することが好ま
しい。

１監里玉 化合物（Ｉｉ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）または
その塩を還元することによって製造することができる。

この製法の反応は、アジド基を還元してアミノ基とする
常法、例えば７−に記載の還元法に従って行われる。

ＲおよびＲ３で表わされるヒドロキシ保護基は、反応の
途中で除去きれることもあり、このような反応様式もこ
の製法の中に包含される。

製造法７ 化合物（ｌまたはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその
塩をアシル化剤と反応させることによって製造すること
ができる。

この製法で用いられるアシル化剤としては、有機カルボ
ン酸およびチオカルボン酸のような有機酸、さらに詳し
くは脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸およびチ
オカルボン酸およびそれらの反応性誘導体が挙げられる
。

反応性誘導体は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等であればよい。これらの反応性誘導
体は、用いられる酸の種類に応して選ばれる。

遊離酸がアシル化剤として用いられる場合、この製法は
慣用の縮合剤の存在下で行うことが好ましい。

反応は、通常、ンメテルスルホキシド、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ピリジン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド等の
ような溶媒中で行われる。

反応は、アシル化反応で慣用的に用いられる有機または
無機塩基の存在下に、冷却下、室温ないしは加温下のよ
うなや〜緩やかな条件下で行うことが好ましい。

製造法８ 化合物（Ｉｌ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）または
その塩を還元することによって製造することができる。

この製法の反応は、アミノカルボニル基を還元してアミ
ノメチレン基とする常法、例えば、ボラン、ジボラン、
ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−メチルスル
フィド錯体、水素化アルミニウムリチウム等のような還
元剤を用いる方法に従って行われる。

反応は、通常、テトラヒドロフラン１．酢酸等のような
溶媒中で行われ、好ましくは、冷却下、室温ないしは加
温下のようなやへ緩やかな条件下で行われる。

聚産盈ユ 化合物（Ｉｍ）またはその塩は、化合物＜ｆｆｃ）また
はその塩をチオール化合物またはその塩と反応させるこ
とによって製造することができる。

化合物（Ｉ［ｃ）の好ましい塩としては、化合物（１）
の場合と同じものを挙げることができる。

好ましいチオール化合物としては、アリールおよび低級
アルキル基が前記において例示したものであるアリール
チオールおよび低級アルカンチオールを挙げることがで
きる。

チオール化合物の好ましい塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩等のような金属塩を挙げる
ことができる。

反応は、通常、水、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトン、クロロホルム、ニトロベンゼン等
の溶媒中で行われ、好ましくは室温、加温ないしは加熱
下で行われる。

製造法１０ 化合物（Ｉｏ）またはその塩は、化合物（Ｉｎ）または
その塩をＲｈ基の除去反応に付すことによって製造する
ことができる。

反応は、水素化アルミニウムリチウム−塩化第二銅、ラ
ネーニッケル、水素化トリーｎ−ブチルスズを用いる化
学的還元、例えばナトリウム、リチウム等のアルカリ金
属とアンモニアとの組み合わせを用いるバーチ還元等の
ような常法により行われる。

反応は、通常、水、エタノール、トルエン、りロロホル
ム、エーテル等のような溶媒中で、好ま（７くは冷却下
、室温ないしは加温下で行われる。

製造法１１ 化合物（Ｉｏ）またはその塩は、また、化合物（Ｉｃ）
またはその塩をヒドロキシ基の除去反応に付すことによ
っても製造することができる。

除去反応は、脱離基を化合物（Ｉｃ）へ導入し、次いで
得られる化合物を還元する方法等のような常法により行
うことができる。

ヒドロキシ基へ導入される適切な脱離基としては、いず
れも前記に例示した低級アルカンスルホニル、アレーン
スルホニル、複素環式チオカルボニル等を挙げることが
できる。

脱離基の導入に用いられる試剤は、上記の如き脱離基を
含有する酸およびその反応性誘導体であればよい。反応
性誘導体は、酸ハロゲン化物、酸無水物等であればよい
、この導入反応は、冷却下、室温ないしは加温下のよう
なやへ緩やかな条件下で、水、アルコール、ジメチルス
ルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等のような
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことが好ましい
。

これに続く還元は、製造法１０と実質的に同様の方法で
行われる。従って、反応様式および条件は製造法１０を
参照すればよい。

化合物（Ｉａ）〜（１０）は、化合物（Ｉ）に包含され
るものであり、従って、化合物（Ｉａ）〜（Ｉｏ）の適
切な塩は、化合物（１）の場合と同じものである。

また、目的化合物（Ｉ）は、その分子内の不斉炭素原子
による一つ以上の立体異性体を含むものであり、そのよ
うな異性体は全てこの発明の範囲の中に包含される。

［発明の効果コ 新規イントリジジン誘導体（Ｉ）およびその塩は、低下
した免疫を回復きせるといった免疫調節作用を有してい
ることが明らかにされており、従って、免疫活性の低下
による（または伴う）疾患の治療に免疫調節剤として有
用である。

化合物（Ｉ）の有用性を示すために、その薬理試験結果
を以下に示す。

［１コ担癌マウス血清から得た免疫抑制因子に対す免疫
抑制因子に対する化合物（Ｉ）の競合効果は下記の方法
により測定した。簡単に言えば、化合物（Ｉ）の競合効
果は、肺細胞のマイトジェン応答に対する免疫抑制因子
の抑制作用の回復によって測定した。

方法： １）　担癌マウス血清からの免疫抑制因子の調製マウス
：生後８週齢のＩＣＲ／ＪＣＬ系雌マウスを浜松市静岡
実験動物農業協同組合より入手した。

腫ｇ　：　ＩＣＲ系マウスの生体内に腹水癌の形で維持
されたザルコーマ肉腫１８０（Ｓ−４８０）細胞をこの
実験に使用した。

免疫抑制因子の調製： ＩＣＲ系マウスにＳ−１８０懸濁液（細胞数５×１０６
個／ｍＱ）０．２ｆｆＬｆ１を皮下接種した。移植後７
〜９日の間に、Ｓ−１８０担癌マウスの心臓からエーテ
ル麻酔下、滅菌シリンジで採血し、血清を採取した。

ｓ　−ｔａｏ担癌マウス血清からセ・キュン・オー（Ｓ
Ｅ−ＫＹＵＮＧ　ＯＨ）およびエフ・エル・ムールトク
ン（Ｆ、Ｌ、ＭＯＯＬＴＥＮ）　［：、、；ヤーナル・
才ブ・イムノロジー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）第１２
７巻２３００〜２３０７頁、１９８１年］に記載きれて
いる方法により、免疫抑制因子を部分精製した。

要約すると、血清（５０ｍＡ　）を４％燐タングステン
酸１／１０容および２Ｍ塩化マグネシウム１／４０容で
脱脂質し、６０００ＸＧで１０分間遠心分離した。過剰
の燐タングステン酸およびマグネシウムイオンを、燐酸
塩緩衝食塩水（ＰＢＳ　：　０．１５Ｍ塩化ナトリウム
および０．０１Ｍ燐酸塩緩衝液、ｐＨ７，４）に対する
透析により除去した。次いで部分膜脂質血清を硫酸アン
モニウム５０％飽和により沈殿許せた。上澄液を２０．
０００ＸＧで３０分間遠心分離して除いた。

沈殿を少量の水に再溶解し、ＰＢＳに対して４°Ｃで一
夜透析した。透析溶液を、ＰＢＳを用いてセファデック
ス（５ｅｐｈａｄａｘ　）　Ｇ　−２００（商標：ファ
ルマシア・ファイン・ケミカルズ社製）を充填したカラ
ムに付した。各溶出液（１ｓｍ３）の抑制活性について
検定した。

２）免疫抑制活性の検定法 免疫抑制活性をマイトジェン誘起マウス牌細胞増殖の抑
制度合の検定により測定した。

３）　マイトジェン誘起マウス牌細胞増殖の抑制および
試験官内における（　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）化合物（Ｉ
）によるその回復 試験管内におけるマウス牌細胞のマイトジェン活性： ａ）マウス：生後８週齢のＢａｆｆ１ｂ／Ｃ系雌マウス
を使用した。

ｂ）組織培養培地：使用した組織培養培地は、ロズウェ
ル・パーク・メモリアル・インステイテユート［：　Ｒ
ｏｓｗｅｌｌ　ｐａｒｋ　Ｍａｍｏｒｉａｌ　Ｉｎ５ｔ
ｉｔｕｔａ（ＲＰＭＩ　）　］　−１６４０であった。

使用した培地はすべてペニシリン０１００単位／−、ス
トレプトマイシン・硫酸塩１００４　／　ｍ１１および
ウシ胎児血清５％を含むものであった。

Ｃ）牌細胞調ｔ：牌臓を滅菌条件下に切除してハンクス
溶液で洗浄し、次いで培養培地中ですりつぶした。細胞
数５×１０５個／　ｍＱが含まれるように、細胞を組織
培養培地に懸濁した。

ｄ）培養条件　：　微量滴定板［ファルコン（Ｆａｌｃ
ｏｎ　）　３０４０号（商標：ファルコン社製）］の各
各穴に上記細胞懸濁液０．１１１１１１および規定濃度
の化合物溶液ｏ、ｉｍｕおよび／または下記免疫抑制因
子を添加した。細胞刺戟のためにフンカナバリンＡ　１
　＜／ｍｌｌ　（炭酸ガス培養器最終濃度）を利用した
。培養物を１サンプル３回繰返しで検定し、（空気９５
％、ＣＯ２５％）中、３７℃で４８時間インキュベート
した。

ｅ〉　マイトジェン誘起マウス牌細胞増殖の検定マイト
ジェン誘起マウス牌細胞増殖を三重水素化チミジン（３
Ｈ−チミジン）とり込みにより検定した。すべての試験
で１０マイクロキユーリー（μＣｉ）／ｍＱの３Ｈ−チ
ミジン２０鴻を各穴に加えて４８時間培養した。

さらに２４時間インキュベート後、培養を終了した。細
胞培養液をワットマンＣＦ３３（商標＝ワットマン社製
）の濾紙で゛濾過し、順次食塩水および５％トリクロル
酢酸で洗浄した。ａ紙を乾燥してシンチレータ−［ｐ−
ビス（５−フェニルオキサゾール）ベンゼン０．１ｇお
よび２．５−ジフェニルオキサゾール４ｇを含むトルエ
ン１１コ中に置き、ＤＮＡ中にとり込まれた３Ｈ−チミ
ジンを測定した。

結果： 担癌マウス血清から得た免疫抑制因子は、マウス牌細胞
によるマイトジェン誘起３Ｈ−チミジン取り込み刺激を
著しく抑制した。化合物（Ｉ）を免疫抑制因子含有培養
物に加えると、この抑制を妨げた。免疫抑制因子に対す
る化合物（Ｉ＞の最少有効濃度を測定し、結果を表１に
示す。

表１ この発明の化合物（Ｉ＞およびその塩類は、例えばこの
発明の有効物質を外用、内用または非経口適用に適した
有機もしくは無機担体もしくは賦形剤と混合して含有す
る固体状、半固体状または液状の慣用の医薬製剤の形で
使用することができる。有効成分は、例えば、錠剤、ペ
レット、カプセル、主剤、溶液、エマルジョン、懸濁液
およびその他使用に適したあらゆる剤形用の、通常の無
毒性の医薬として許容されうる担体と混合すればよい、
使用きれうる担体は水、グルコース、乳糖、アラビアゴ
ム、ゼラチン、マンニラトール、スタニチ・ペースト、
マグネシウムトリシリケート、タルク、フーン拳スター
チ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト・スターチ、尿
素およびその他の固体状、半固体状または液状の製剤製
造における使用に適した担体であり、芒らにまた助剤、
安定剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香剤を使用し
てもよい。医薬組成物はまた、有効成分を所望の製剤中
、その活性を安定に維持せしめるために保存剤または静
菌剤を含有していてもよい。

有効な目的化合物は、疾患の過程と条件とに応じて所望
の治療効果を発揮するのに十分な量を医薬組成物中に含
有せしめる。

この発明の目的化合物（Ｉ）の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の患者の年齢と条件とによって変
化するが、一般的には有効成分約０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇが１日当りの投与量として治療のために投与され、
１日平均１回投与量約５０ａ＋ｇ。

１００ｍｇ、２５０ｍｇ、　５００ｍｇが通常投与され
る。

［実施例コ 以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

実施例１ １α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β−ヒドロ
キシ−８ａβ−イントリジジン（１，４０ｇ）、トリフ
ェニルホスフィン（２，０７ｇ）、安息香酸（９６３ｍ
ｇ　）のベンゼンＣ３０１ｄ　’）中部合物に、アゾジ
カルボン酸ジエチル（１，７３ｇ）のベンゼン（５ｍ１
１）中溶液を一時に加え、混合物を室温で６時間攪拌す
る。沈殿を濾去し、濾液を希リン酸水溶液（３０ｍｌｌ
Ｘ３）で抽出する。合わせた抽出水溶液を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、得られる溶液を
クロロホルム（５０ｆｆｌｌｌＸ３）で抽出する。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を、クロロ
ホルムを溶離剤とするシリカゲルカラム（５０ｇ）クロ
マトグラフィーに付して、６β、７β−インプロピリデ
ンジオキシ−８β−ベンゾイルオキシ−８ａβ−イント
リジジン（２，００ｇ）を無色の油状物とじて得る。

ＩＲ（膜）　：　２８１０．１７１５．１６００．１２
６５．１２１５．７５５゜７１０　ａｍ−１ 実施例２ ６β、７β−インプロピリデンジオキジ−８β−ベンゾ
イルオキシ−８ａβ−イントリジジン（２，ＯＯｇ）の
メタノール（ｔｏｏｍｕ　）中溶液に、ナトリウムメト
キシドのメタノール中２８％溶液（１２１ｍｇ）を加え
、混合物を室温で３日間攪拌する。溶媒を減圧下に留去
し、残渣を、クロロホルム次いでクロロホルム−メタノ
ール（１００：ｌ）を溶離剤に用いるシリカゲルカラム
（１００ｇ）クロマトグラフィーにかける。目的画分を
集め、減圧下に蒸発濃縮して、６β、７β−インプロピ
リデンジオキシ−８β−ヒドロキシ−８ａβ−イン）”
Ｊ　’；　シフ　（８３１ｍｇ）を薄黄色の結晶として
得る。

融点８８−８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　＝Ｌ−３５（３Ｈ１ｓ）
　、Ｌ−５１（３Ｈ１ｓ）　。

１、２−２．４　（７Ｈ，ｍ）　、　３．００　＜２Ｈ
，ｎ＋）　、　３．５４（ＬＨ，ｍ）　、　４．３６　
（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（スジ９−ル）　’　　３３００．　
１２３５．　１２１０．　１０５０　　ａｍ−１ｘＪＩ
」且 実施例２の方法に準じて、下記の化合物を得る。

８ａβ−イントリジジン−６β、７β、８β−トリオー
ル 融点１７５−１７７℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３４５０．　３３００．
　１０２０．　１０３０゜９２０　ｃ＋ｎ−１ 塞１０１土 祖６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−クロ
ロ−８ａβ−イントリジジン（１５１ｍｇ）の７５％ト
リフルオロ酢酸水溶液（１０１Ｍ　）中溶液を室温で一
夜攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をアンバーラ
イトＩＲＡ４００　（０１（−型）（商標：ローム・ア
ンド・ハース社製）　（５１１Ｌｌｌ）のカラムにかけ
、カラムを水（２０ｒｎＱ）で溶出する。溶出液を減圧
下に蒸発乾固し、残渣を、クロロホルム−メタノール−
水（６５：２５：４）を溶離剤とするシリカゲノしカラ
ム（３ｇ）クロマトグラフィーにか（すて、６β、７β
−ジヒドロキシ−８β−クロロ−８ａβ−イントリジジ
ン（３０ｍｇ）を白色の結晶として得る。

融点７３−７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．４−２．１　（５
Ｈ９ｍ）　、２．２−２．６（２Ｈ，ｍ）　、　３．０
４　（２Ｈ，ｍ）　、　３．３５　（ＬＨ，ｍ）　、　
４．１０＜２１’、ｍ）　、　４．３１　＜２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３６０．　１２１５．
　１１４０．　１１３０．　１１００゜１０８５、７６
０　ｃｍ”” 東轟■互 実旌例４の方法に準じて、下記の化合物を得る。

１）８ａβ−イントリジジン−６β、７β、８β−トリ
才−ル 融点１７５−１７７℃ ＮＭＲ（ＣＤａＯＤ、Ｓ　）　’　Ｌ−３−２，５（７
Ｈ１ｍ）　、２．９４　（ＩＨｌｄ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
、６Ｈｚ＞　、　３．０１　（ＬＨ，ｍ）　、　３．３
２（ＬＨ，ｍ）　、　３．７５　（ＩＨ，ｍ）　、　３
．９２　（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（スジツール）　　：　　３
４５０．　３３００．　１０２０．　１０３０゜９２０
　ａｍ−１ ２）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−フルオロ−８ａ
β−イントリジジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　１２−２．６　（７Ｈ
，ｍ）　、　３．０４（４Ｈ，＋ｎ）　、　３．８８　
（ＩＨ，ｍ）　、　４．０−４．６　（２Ｈ，ｍ）ＩＲ
に−ト）　　：　　３３５０．　２９２０．　２８２０
．　１１６５．　１０８５゜１０２０、９２０　ａｍ−
１ ３）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−アミノ−８ａβ
−イントリジジン ＩＲに−ト）　　’　　３７００．　１５９０．　１４
６０．　１１６５．　１０５０　　ｃｍ−１４）６β、
７β−ジヒドロキシ−８β−アミノ−８ａβ−イントリ
ジジン塩酸塩 融点２１８−２２０℃（分解） ＩＲ（スジ槌−ル）　　：　　３３８０．　１６１０．
　１５９５．　１２５５．　１１５５゜１０９０、１０
３５　ｃｍ−１ ５）６β、７β−ジヒドロキジー８β−アセチルアミノ
−８ａβ−イントリジジン 融点６７−７０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、／；　）　’　１．８３　（３Ｈ
，ｍ＞　、１．９９　（３Ｈ，ｓ）　。

２．４−２．８　（３Ｈ，ｍ）　、　２．９−３．４　
（３Ｈ，ｍ）　、　３．８−４．０（３Ｈ，ｍ） ＩＲに−ト）　　Ｆ　　３３５０．　２９５０．　１８
３５．　１５４５．　１３７０゜１０４５　ａｍ−１ ６）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−エチルアミノ−
８ａβ−イントリジジン 融点８９−９０℃ ＩＲ（スジツール）　　：　　３２５０．　３１３０．
　２７７０．　１３１５．、　１２８０゜１２２０、１
１５０．１１８０．１０５５．１０２５゜８３０　ａｍ
’ ７）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−才クタノイルア
ミノ−８ａβ−イントリジジン 融点１６４−１６６℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３４４０．　３２８０．
　１６２５．　１５５５．　１１３５゜１０５５　ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤ３００．８）　：　０．９０　（３Ｈ，＋
ｎ）　、　１．３３　（９Ｈ，ｍ）　。

１．６−２．９　（５Ｈ，ｍ）　、　２．１−２．６　
（５Ｈ，ｍ）　、　２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）　、　
３．７４　（ＩＨ，ｍ）　、　３．８６　（２）１．ｍ
）衷１１１互 ＜１）１α、２α−インプロピリデンジオキシ−８β−
ヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（９００ｍｇ）の
ピリジン（２ｇｍａ　）中溶液に、Ｉ）−トルエンスル
ホニルクロリド（１，０ｇ）を加え、混合物を室温で７
０時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣ヲクロロ
ホルム（８０ｍ　）に溶解する。クロロホルム溶液を、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去し、残渣を、クロロホルムを溶離剤と
するンリカゲルカラム（４５ｇ）クロマトグラフィーに
かけて、１α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８β
−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（４８０ｍｇ）を黄褐色針状晶として得る。

融点ｊ　１１６−１１８℃ ＩＲ（スジａ−４）　　：　　１１７０．　９７０．　
９３０．　８３０．　８０５　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１ａ、ｌ；　）　’　１０４　（３Ｈ，ｓ）　、１．
２３　（３Ｈ９ｓ）　。

１．２−１．９　（６Ｈ，ｍ＞　、　２．０８　（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚと４Ｈｚ＞　、　２．４３　（３
Ｈ，ｓ）　、　２．９４　（ＬＨ，ｍ）　、　３．０５
（ＩＨ，ｄＪ：ＩＬＨｚ）　、　４．３８　（３Ｈ，ｍ
）　、　７．２８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７゜８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）（２）１α、２α−インプロピリデンジオキシ−８β
−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（４ｇｏｍｇ）と塩化リチウム（２７５ｍｇ　）と
のジメチルスルホキシド（１０１１１１）中混合物を７
０°Ｃで４時間加熱する。混合物をクロロホルム（５０
戚）で希釈し、溶液を水（３０ｍｌｌＸ２）および飽和
塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、６β、７β−イ
ンプロピリデンジオキシ−８β−クロロ−８ａβ−イン
トリジジン（４６１ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る
が、これはこれ以上精製をせず、次の工程に使用する。

ＩＲ（ニート）　　　；　　２９２０．　　１，３６５
．　　１１４０．　　１０３０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ａ、Ｓ　）　’　Ｌ−３４（３Ｈ１ｓ）　、Ｌ−
５０（３Ｈ１ｓ）　。

１．５−２．４　（７Ｈ，＋ｎ）　、　３．００　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　、　３．１２　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）　、　４．００　（ＬＨ，ｍ）　、　４
．６２　（２Ｈ，ｍ）塞１１１ヱ 実施例６の方法に準じて、下記の化合物を得る。

１）６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−フ
ルオロ−８ａβ−イントリジジンＩＲにニート）　　：
　　２９３０．　２８１０．　１３７５．　１２４５．
　１２１５゜１０９０、１０６０．１００５．８８０　
ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．　　δ　）　　　：　　
１．３８　　（３Ｈ，ｓ）、　　１５２　　（３Ｈ，ｓ
）　　。

１．４−２．６　（７Ｈ，ｍ）　、　２．９５　（２Ｈ
，ｍ）　、　４．１−４．７（３１，ｍ） ２）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−クロロ−８ａβ
−イントリジジン 融点７３−７５℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３６０．　１２１５．
　１１４０．　１１３０．　１１００゜１０８５、７６
０　ａｍ−１ ３）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−フルオロ−８ａ
β−イントリジジン ＩＲにニート）　　：　　３３５０．　２９２０．　２
８２０．　１１６５．　１０８５゜１０２０、９２０　
ａｍ−１ 去Ｊｌ江旦 ′！ｆｉ、６β、７β−イソプロピリデンジオキシ−８
β−クロロ−８ａβ−イントリジジン（３１０ｍｇ　）
とアジ化ナトリウム（４００ｍｇ　）とのジメチルスル
ホキシド（５ｍ１１）中混合物を、１５０℃で１５時間
攪拌する。混合物をクロロホルム（ＬＯＯｌｎＱ　）で
希釈し、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を、クロロホルムを溶離剤とするシリカゲ
ルカラム（１５ｇ）クロマトグラフィーにかけて、６β
、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−アジド−８
ａβ−イントリジジン（１３４ｍｇ）を薄黄色の油状物
として得る。

ＩＲにニート）　　　’　　２９３０．　　２０９０．
　　１３８０．　　１２２０．　　１０５５　　ａｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　１３９　（３）１．
ｓ）　、　１．５４　（３Ｈ，ｓ）　。

１．５４　（ＬＨ，ｍ＞　、　１．８３　（２Ｈ，ｍ）
　、　２．１５　（ＬＨ，ｍ）　。

２．２０　（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚと１１．５Ｈｚ
＞　、　２．２９　（ＩＨ。

ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ＞　、　２．４３　（ＩＨ，ｄ、ｔ
、Ｊ＝１０Ｈｚと７Ｈｚ）。

２．９７　（ＬＨ，ｍ）　、　３．０８　（ＬＨ，ｄ、
ｄ、Ｊ：６．５Ｈｚと１１．５Ｈｚ）　、　３．２５　
＜ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚと５Ｈｚ）。

４．３４　　（ＬＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ：５Ｈｚ、　　と
　６．５Ｈｚ　　と　９Ｈｚ）。

４．４１　　（ＩＨ，ｔ、、に５Ｈｚ）叉】ｄｉ旦 ６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−アジド
ー８ａβ−イントリジジン（１，８３ｇ）のエタノール
（７０ｍＡ　）中溶液を、１０％パラジウム炭素（５０
０ｍｇ）の存在下に、中程度の圧力（３気圧）下、室温
で、４時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下
に蒸発濃縮して、６β、７β−インプロピリデンジオキ
シ−８β−アミノ−８ａβ−イントリジジン（１，５０
ｇ）を薄黄色の結晶として得る。

融点１３５（３６℃ ＩＲ（ス九−ル）　　：　　３２８０．　１６００．　
１３１５．　１１４０．　１０８５゜１０１０、８１０
　ｃｍ−１ 衷亙五旦 ６β、７β−イソプロピリデンジオキシ−８β−アジド
−８ａβ−イントリジジン（２，２４ｇ）のテトラヒド
ロフラン（５０戒）とＩＮ塩酸（５０ｍ１１　）との混
液中溶液を、１０％バラ゛ジウム炭素（２００ｍｇ）の
存在下に、中程度の圧力（２気圧）下、室温で、４時間
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発させ
てテトラヒドロフランを除く、残渣に濃塩酸（１５１１
１）を加え、混合物を室温で一夜放置する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をアンバーライトＩＲＡ４００　（Ｏ
Ｈ−型）（６５戚）のカラムにかける。カラムを水で溶
出し、溶出液を減圧下に蒸発きせて、６β、７β−ジヒ
ドロキシ−８β−アミノ−８ａβ−イントリジジン（１
，５４ｇ）を薄黄色の油状物として得る。６β、７β−
ジヒドロキシ−８β−アミノ−８ａβ−イントリジジン
（１，５４ｇ）の水（２０１１１１）中溶液番こＩＮ塩
酸（８，９１９）を加え、溶液をアンバーライトＩＲＡ
４００（ＯＨ−型）でｐＨ８に調整する。樹脂を濾別し
、濾液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をメタノールとエー
テルとの混液で結晶化して、６β、７β−ジヒドロキシ
−８β−アミノ−８ａβ−イントリジジン塩酸塩（１，
４９ｇ）を薄黄色の結晶として得る。

融点２１ｇ−２２０℃（分解） ＩＲ（スジう−ル）　　：　　３３８０．　１６１０．
　１５９５．　１２５５．　１１５５゜１０９０、１０
３５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｃ２０，Ｓ　）　’　１−３−２．３　（４Ｈ
１ｍ）　、２．３−２．９（３Ｈ，ｍ）　、　２．９−
３．４　（３Ｈ，ｍ）　、　３．８７　（ＩＨ，ｍ）　
。

４．１４　　（ＬＨ，ｍ） 塞】己１■ 実施例１０の方法に準じて、下記の化合物を得る。

６β、７β−ジヒドロキシ−８β−アミノ−８ａβ−イ
ントリジジン ＩＲ（ニート）　　：　　３７００．　１５９０．　　
Ｌ４６０．　１１６５．　１０５０　　ａｍ−ＩＮＭＲ
（ＣＤ３００　、δ）　：　１３−２．５　（７Ｈ，ｍ
）　、　２．９２（３Ｈ，ｍ）　、　３．６９　（ＩＨ
，ｍ）　、　３．８３　（１）１．ｍ）衷Ｊｕ１聾 ６β、７β−イソプロピリデンジオキシ−８β−アミノ
−８ａβ−イントリジジン（４１０ｍｇ）のピリジン（
１５ｍ１１　）中溶液に、５℃で塩化オクタノイル（３
７７ｍｇ）を加え、混合物を水浴中で２時間攪拌する。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム（５０１
１１１）に溶解する。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下ニ留去し、残渣を、
クロロホルム−メタノール（５０：１）を溶離剤とする
シリカゲルカラム（２０ｇ）クロマトグラフィーにかけ
て、６β、７β−イソプロピリデンジオキシー８β−才
クタノイルアミノ−８ａβ−イントリジジン（６４９ｍ
ｇ　）を薄黄色の油状物として得る。

ＩＲ（ニート）　　：　　３２８０．　２９３０．　１
６４５．　１５４０．　１４６０゜１３７０、１２４５
．１２１５．１０５５　ａｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ｌ；　）　：０．８８　（３Ｈ１ｍ）　、１．３３　（
ＩＯＨｌｍ）　。

１．４７　（３Ｈ，ｓ）’、　１．６−１．９　（６Ｈ
，ｍ）　、　２．１−２．４（６）１．ｍ）　、　１．
８−３．３　（２Ｈ，ｍ）　、　４．２４　（３Ｈ，ｍ
）　。

５．８０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）哀五
皿封 実施例１２の方法に準じて、下記の化合物を得る。

１）６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−ア
セチルアミノ−８ａβ−イントリジジンＩＲにニート）
　　　：　　３２６０．　　１６４５．　　１５４０．
　　１３６５．　　１２４０゜１２１０、１０５５．８
７０．８６０．７５０　ａｍ−１２）６β、７β−ジヒ
ドロキシ−８β−アセチルアミノ−８ａβ−イントリジ
ジン 融点６７−７０℃ ＩＲ（ニー））　　：　　３３５０．　２９５０．　１
６３５．　１５４５．　　１３７０゜１０４５　ａｍ−
１ ３）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−才クタノイルア
ミノ−８ａβ−イントリジジン 融点１６４−１８６℃ ＩＲ（スジツール）　　：　　３４４０．　３２８０．
　１６２５．　１５５５．　１１３５゜１０５５　ｃｍ
’ に五±基 ６β、７β−イソプロピリデンジオキシ−８β−アジド
−８ａβ−イントリジジン（６８０ｍｇ　）のテトラヒ
ドロフラン（３０ｍ１ｌ　）中溶液を、１０％パラジウ
ム−炭素（１００ｍｇ）の存在下に、中程度の水素圧（
３気圧）、室温で４時間水素添加し、触媒を濾去する。

濾液に無水酢酸（１区）をカロえ、混合物を室温で一夜
攪拌する。溶液を減圧下に蒸発濃縮し、残渣をクロロホ
ルム（ｓｏｍｃ　）に溶解する。

溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に習去し、残渣をクロロホルム−メタ
ノール（５０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラム（
３０ｇ）クロマトグラフィーにかけて、６β、７β−イ
ソプロピリデンジオキシ−８β−アセチルアミノ−８ａ
β−イントリジジン（５３５ｍｇ）を薄黄色の油状物と
して得る。

ＩＩ？（ニー））　　：　　３２５０．　１６４５．　
１５４０．　１３６５．　１２４０゜１２１０、１０５
５．８７０．８６０．７５０　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２．８　）　’　１．３３　（３Ｈ，ｓ）　、　１．
５０　（３Ｈ，ｓ）　。

１．７−２．１　（５Ｈ，ａ＋）　、　２．０１　（３
Ｈ，ｓ）　、　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ）　、　２．
８−３．１　（２Ｈ，ｍ）　、　４．２５　（３Ｈ，ｍ
）　。

５．９７　　（ＬＨ，ブロード　ｄ） ｘＪ己江廷 実施例１４の方法に準じて、下記の化合物を得る。

１）６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−才
クタノイルアミノ−８６β−イントリジジン ＩＲ（ニー））　　：　　３２８０．　２９３０．　１
６４５．　１５４０．　１４６０゜１３７０、１２４５
．１２１５．１０５５　ｃｍ−１２）６β、７β−ジヒ
ドロキシ−８β−アセチルアミノ−８ａβ−イントリジ
ジン 融点６７−７０℃ ＩＲ（ニート）　Ｆ　　３３５０．　２９５０．　１６
３５．　１５４５．　１３７０゜１０４５　ｃｍ−’ ３）６β、７β−ジヒドロキシ−８β−オクタノイルア
ミノ−８ａβ−イントリジジン 融点１６４−１６６℃ ＩＲ（スジ■−ル）　　：　　３４４０．　３２８０．
　１６２５．　１５５５．　１１３５゜１０５５　ａｍ
−１ ｘ１己１」 ６β、７β−イソプロピリデンジオキシ−８β−アセチ
ルアミノ−８ａβ−イントリジジン（４５０ｍｇ）の還
流テトラヒドロフラン（２０ｍ　）中溶液に、ボロン−
テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中１モル
溶液を加え、混合物をさらに３時間加熱還流する。混合
物を室温に冷却し、水（５戚）を徐々に加え、次いで濃
塩酸（５−）を加える。溶液を室温で一夜攪拌し、減圧
下に蒸発濃縮する。残渣をアンバーライトＩＲＡ４００
　（ＯＨ−型）カラム（５０１１１１）にかけ、カラム
を水（２００ｍＡ　）で溶出する。溶出液を減圧下に蒸
発濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノール−水（６５
：　２５　：４）を溶離剤とするシリカゲルカラム（２
０ｇ）クロマトグラフィーにかけて、６β、７β−ジヒ
ドロキシ−８β−エチルアミノ−８ａβ−インドリンジ
ン（１７３ｍｇ）を薄黄色の結晶として得る。

融点８９−９０℃ ＩＲ（スジツール）　　：　　３２５０．　３１３０．
　２７７０．　１３１５．　１２Ｂ０゜１２２０、１１
５０．１１８０．１０５５．１０２５゜８３０　ａｍ’ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．０８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝５Ｈｚ＞　、　１．３−２．０（３Ｈ，ｍ）　、　２
．１−２．５　（４）１．ｍ＞　、　２．６３　（２）
１．ｑ。

Ｊ＝５Ｈｚ）　、　２．８−３．１　（ＬＨ，ｍ）　、
　２．９６　（ＩＨ，ｄのｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ、７Ｈｚ）　、　３．８０　（ＬＨ，ｍ）　
、　４．１３　＜ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝２Ｈｚ） 寒１０」ば チオフェノール（２，０１１１）の乾燥エタノール（２
０１１１１１）中溶液を水浴中で冷却し、この溶液にナ
トリウム金属（４５０ｍｇ）を加える。金属の全量が溶
解した後、溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０１Ｑ　）に溶解する。溶液
に１α、２α−インプロピリデンジオキシ−８β−メタ
ンスルホニルオキシ−８ａβ−イントリジジン（１，１
４ｇ）を加え、混合物を８０℃で４時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチル（１００誠）で希釈し、溶液を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗う、溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発きせる。残
渣を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（２：１）
を溶離剤とするシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグ
ラフィーにかけて、６β、７β−インプロピリデンジオ
キシ−８β−フェニルチオ−８ａβ−イントリジジン（
９０１ｍｇ）を薄黄色の結晶として得る。

融点：　５６−５８℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１２４０．　１２１０．
　１１６５．　１０５５゜７３５　ｃａｂ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　　　’、　　１．２−２．
０　　（４Ｈ１ｍ）　　、　１．３５（３Ｈ，ｓ）　、
　１．５６　（３８，ｓ）　、　２．０−２．６　（３
Ｈ，ｍ）　。

２．８−３．３　（３Ｈ，ｍ）　、　４．３０　（２Ｈ
，ｍ）　、　７．３−７．６（５Ｈ，ｌ１１） ！１Ｄ１■ ６β、７β−インプロピリデンジオキシ−８β−フェニ
ルチオ−８ａβ−イントリジシン（８４０ｍｇ）のエタ
ノール（８４ｍ１１　）中溶液にラネーニッケル（Ｗ２
型、１２ｍ１１　）を加え、混合物を室温で２時間攪拌
する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発濃縮する。残
渣を、クロロホルムとメタノールとの混合物（１０：１
）を溶離剤とするシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマト
グラフィーにかけて、６β、７β−インプロピリデンジ
オキシ−８ａβ−イントリジジン（２９９ｍｇ）を薄黄
色の油状物として得る。

ＩＲ（ニー））　　：　　２９３０．　２８００．　１
３６５．　１２４０．　１２１５゜１０６０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、Ｓ　）　：１．３−１．８　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　、ｔ、ａ４（３Ｈ，ｓ）　、　１．４９　（
３Ｈ，ｓ）　、　１．７−１．９　（２Ｈ，ｍ）　。

１．９−２．４　（５Ｈ，ｍ）　、　２．９−３．３　
（３Ｈ，ｍ）　、　４．２８（２８，ｍ） 衷Ｗ 実施例４の方法に準じて、下記の化合物を得る。

８ａβ−イントリジジン−６β、７β−ジオールＩＲ（
ニー））　　：　　３３７０．　２９２０．　２８２０
．　１３４０．　１２１０゜１１５５、１０８０．１０
４５．１０２０　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｃ２０，Ｓ　）　：
１８−１．５　（ＩＨ９ｍ＞　、１．６−２．０（４Ｈ
，ｍ）　、　２．１−２．４　（２Ｈ，ｍ）　、　４．
４９　（ＬＨ，ｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ
   、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、
   アジド、アリールチオまたは低級アルキルチオ、Ｒ＾２
   およびＲ＾３はそれぞれが水素またはヒドロキシ保護基
   であるかまたはＲ＾２とＲ＾３が互いに結合して隣接す
   るヒドロキシ基の保護基を形成する］で示される新規イ
   ンドリジジン誘導体およびその塩。