JP4652647B2 - セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
発明の分野:
本発明は、下記に特定される一般式(I)のセラミド類似体化合物類、それらの対応する調製方法、及び抗腫瘍効果を有する医薬製剤の調製へのそれらの使用に関する。
【0002】
技術状態:
セラミドは、アミド結合により一緒に連結される脂肪酸及びスフィンゴシンから構成される脂質であり;それらはスフィンゴミエリン、すなわち酵素スフィンゴミエリナーゼの作用により真核細胞の膜において生じるスフィンゴ脂質により生成されるか、又はそれらは酵素セラミドシンセターゼの作用により合成される。
【0003】
スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴミエリンは、常に、膜の安定且つ代謝的に不活性な構造成分として考えられて来た。代わりに、スフィンゴ脂質が外因性刺激に対する細胞応答を調節する機構において、及び細胞増殖、分化、形質転換及び付着を調節することにおいて、活性な役割を有することが示されたのは、わずかに過去10年間である。スフィンゴ脂質の分解生成物、すなわちセラミド及びスフィンゴシンは、膜スフィンゴ脂質により制御されるシグナルの伝達機構の調節において重要な部分を演じることがまた、最近示されている(Teruyuki Sakaiなど., Exp. Opin. Ther. Patents (1988) 8 (12): 1673-1682)。特に、それらの生成物の特有の特徴は、細胞調節の抗増殖機構、例えば細胞増殖阻害、細胞分化及びプログラムされた細胞死の誘発、又はアポプトシスにおけるそれらの関与であると思われる。
【0004】
アポプトシスは、この現象が薬理学的“操作”の役に立つので、最近、多くの研究の目的であり(例えば、Ross A. Kinlockなど., Tips, Jan 1999 (20):35-42);実際、細胞アポプトシスの開始の頻度の低下が重度の病理学的効果を有し、そして腫瘍増殖、従ってアポプトシスを刺激できるすべてのそれらの化合物の治療可能性を促進する。
徹底的な研究から、細胞膜におけるセラミドは、アポプトシスの細胞内“エフェクター”として、そして従って、腫瘍増殖の可能性あるインヒビターとして作用することが明らかになって来た。
【0005】
内因性セラミドのこの能力を薬理学的に高めるためには、理想的な手段は、それらの効果を模倣し、スフィンゴシンセラミドの代謝に対して安定性であり、そしてセラミドの内因性源から出発して、増殖を刺激する因子を提供するスフィンゴシンの生成を妨げるためにセラミダーゼに対する阻害効果を有する内因性セラミド類似体を開発することであると思われる。
そのようなセラミド類似体はまた、細胞膜を侵入する能力を有すべきである。
細胞膜を横切り、細胞の内部に侵入し、そしてセラミドの種々の性質を模倣することができ、そして特に、ヒト癌細胞においてアポプトシスを誘発できるセラミド類似体化合物の必要性がある。
【0006】
発明の要約:
本出願者は、下記一般式(I):
【化8】
[式中、X1及びX2は、O及びSから選択され;
R1及びR2は、-(CH2)13CH3, 及びアルキル又はアルキレン基から選択され、ここで前記アルキル又はアルキレン基は、2〜6個の炭素原子を有し、線状は又は枝分かれ鎖であり、置換されておらず、又は芳香族炭化水素、第一、第二及び第三アミン、第四アンモニウム、カルボン酸、ヒドロキシル、ポリオキシアルキル及びエーテル基、アミノ酸、ハロゲン原子又はサッカリド部分から選択された1又は複数の置換基により置換され、但し、R1及びR2の1つは常に-(CH2)13CH3であり:
【0007】
R3及びR4は、H, 及びアルキル又はアルキレン基から選択され、ここで前記アルキル又はアルキレン基は、2〜6個の炭素原子を有し、線状は又は枝分かれ鎖であり、置換されておらず、又は芳香族炭化水素、第一、第二及び第三アミン、第四アンモニウム、カルボン酸、ヒドロキシル、ポリオキシアルキル及びエーテル基、アミノ酸、ハロゲン原子又はサッカリド部分から選択された1又は複数の置換基により置換される]
で表されるセラミド類似体化合物が、生物学的膜の内部に侵入し、そして癌細胞のアポプトシスを効果的に誘発できることを、驚くべきことには発見した。
【0008】
従って、本発明の一般的(I)の化合物は、腫瘍の処理のための医薬製剤の調製のために適切であることがわかっている。
従って、本発明の目的は、一般式(I)の化合物類、それらの対応する調製方法、及び腫瘍の処理への使用のための医薬製剤の調製へのそれらの使用により提供される。本発明の一般式(I)の化合物の特徴及び利点は、次の記載において詳細に示されるであろう。
【0009】
発明の特定の記載:
本発明は、上記で定義されたような一般式(I)の化合物に関する。前記化合物(I)は、生物学的膜の内部に侵入でき、そして癌細胞のアポプトシスを効果的に誘発できることがわかっている。次の化合物は特に効果的であり、且つ高い細胞毒性であることがわかっている:
【0010】
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル及びR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物3);
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル及びR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物4);
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=n−プロピル及びR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物6);
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=i−ブチル及びR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物10)。
【0011】
式(I)の化合物は、当業界において良く知られている方法により便利に調製され得る。例えば、R3=R4=Hである式(I)の本発明の化合物の調製方法は、次の段階を包含する:
i)式(IV)のβ−ケトエステルを得るために、エチルエステル(II)と酸塩化物(III)との反応:
【0012】
【化9】
【0013】
ii) X1=S、X2=Oである式(I)の化合物を得るために、式(IV)のβ−ケトエステルとチオウレア(V)との反応:
【化10】
【0014】
iii) X1=X2=Oである式(I)の化合物を得るために、X1=S、X2=Oである式(I)の化合物と環流されたクロロ酢酸との反応:
【化11】
ここで、X1, X2, R1及びR2は上記で定義された意味を有する。
【0015】
前記工程中の段階i) は一般的に、0℃の温度で、有機溶媒、例えばTHFにおいて行われる。前記反応は好ましくは、不活性気体雰囲気下で行われる。
式(IV)の反応生成物は、飽和塩化アンモニウム溶液の添加、及びジエチルエーテルによる続く抽出により、反応混合物から回収され得る。本発明の工程の段階ii) は、いずれの精製の必要性も伴なわないで、段階i) からの反応生成物に対してのエタノール中、チオウレア及びナトリウムエトキシドの添加により行われる。段階ii) においては、温度は好ましくは、90℃近くで維持される。反応生成物は、一般的には、pH2での、例えば濃HClの添加による酸性化、及び精製され得る沈殿物の濾過により、必要なら、アセトンによる洗浄により、反応混合物から回収される。
【0016】
段階ii) で得られる反応生成物はさらに、好ましくは、溶離液として、2:1の割合での酢酸エチル及び石油エーテルの混合物を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製され得る。
上記工程の段階iii) は一般的に、例えば10%水溶液の形で、段階ii) からの生成物にクロロ酢酸を添加し、そして加熱還流することにより行われる。このようにして得られた粗残留物は、無水エタノール及び次に、ジエチルエーテルによる洗浄により精製され得る。段階iii) からの生成物はさらに、好ましくは溶離液として1:2の割合での酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製され得る。
【0017】
R3及び/又はR4がHとは異なる式(I)の化合物は、良く知られている方法により、上記で説明されるようにして得られた、式(IV)のβ−ケトエステル又はR3=R4=Hである式(I)の化合物から調製され得る。
式(I)の化合物の調製のための他の方法が次の例に開示される。
本発明の式(I)の化合物は、腫瘍の処理のために適切な医薬製剤を調製するために、医薬的許容できる賦形剤及び/又は希釈剤と共に配合され得る。
【0018】
次の例は、本発明の部分的例示として与えられる。
実施例
例1:X 1 = S, X 2 = O, R 1 =エチル、 R 2 = -(CH 2 ) 13 CH 3 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物1)
無水テトラヒドロフラン(THF)2mlに酪酸エチル0.37gを溶解することによって調製された溶液を、無水THF中、リチオジイソプロピルアミン(LDA)の2M溶液1.9mlに、アルゴンガス雰囲気下で0℃の温度で滴下する。0℃での30分間の撹拌後、反応混合物を、前もって0℃に冷却された、無水THF5mlにペンタデカノール塩化物1g(3.8mモル)を溶解することによって得られた溶液に添加する。
【0019】
得られる混合物を室温で12時間、一定速度で撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和溶液に添加する。有機相を水性相から分離し、次にジエチルエーテルにより抽出する。有機抽出物を組合し、NaClの飽和水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に、蒸発乾燥し、R2=-(CH2)13CH3及びR1=エチルであるβ−ケトエステル(IV)からほとんど独占的に構成される粗残留物1.20gを得る。[1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.83-0.94 (m, 6H), 1.07 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.15-1.36 (m, 24H), 1.81-2.02 (m, 2H), 2.22-2.57 (m, 2H), 3.34 (t, 1H, J=7.3Hz), 4.15 (q, 2H, J=4.3Hz); MS m/e 340M+]。
【0020】
β−ケトエステル(IV)(R2=-(CH2)13CH3及びR1=エチル)を含む、得られる粗残留物(1.2g)を、無水エタノール20mlに溶解し、そして次に、チオウレア3.61g (47.5mモル)及びナトリウムエトキシド6.47g(95.1mモル)を添加する。この混合物を90℃で60分間、撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発乾燥し、このようにして得られた残留物を、10:1の割合での水及びTHFの混合物と共に、完全に溶解できるようになるまで、再貯蔵する。
【0021】
0℃に冷却された溶液を、濃塩酸によりpH2に酸性化し、得られる沈殿物を濾過し、そして少量のアセトンにより洗浄し、そして粗残留物を得、溶離剤として2:1の割合での酢酸エチル及び石油エーテルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し、最終的に、必要とされる式(I)の化合物(mp=167−169℃)290mg(0.82mモル;収率26%)を得る;[1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.89 (t, 3H, J=6.2Hz), 1.09 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.17-1.36 (m, 24H), 2.34-2.49 (m, 4H), 8.88 (br, 1H, D2O 交換可能)、9,81(br, 1H, D2O交換可能);MS m/e352M+]。
【0022】
例2:X 1 = X 2 = O 、 R 1 =エチル、 R 2 = -(CH 2 ) 13 CH 3 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物2)
例1に記載のようにして得られた生成物(I)160mg(0.45mモル)を、クロロ酢酸の10%水溶液11.4mlに添加し、そしてそのようにして得られた混合物を12時間、加熱環流する。
【0023】
次に、その得られる沈殿物を濾過し、最初に無水エタノールにより、次にジエチルエーテルにより洗浄し、粗残留物を得、溶離液として1:2の割合での酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィー処理により精製した後、必要とされる純粋な化合物(mp=132〜134℃)48mg(0.14mモル、収率=32%)を得る;[1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.8 (t, 3H, J=6.2Hz), 1.06 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.15-1.36 (m, 24H), 2.31-2.49 (m, 4H), 9.06 (br, 1H, D2O交換可能)、9,89 (br, 1H, D2O交換可能);MS m/e 336M+]。
【0024】
例3:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =エチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物3)
無水THF3mlにエチルバルミテート1g(3.52mモル)を溶解することによって得られる溶液を、無水THF中、リチオジイソプロピルアミド(LDA)の2M溶液2.1mlに、アルゴンガス雰囲気下で0℃で滴下する。0℃での30分間の撹拌の後、その反応混合物を、無水THF5mlに塩化プロピオニル2.39g(4.23mモル)を溶解することによって得られた溶液に添加する。得られる混合物を、室温で12時間、一定して撹拌し、次に塩化ナトリウムの飽和溶液に添加する。有機相を水性相から分離し、次にジエチルエーテルにより抽出する。
【0025】
有機抽出物を組合し、塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に蒸発乾燥し、R1=-(CH2)13CH3及びR2=エチルであるβケトエステル(IV)からほとんど独占的に構成される粗残留物(1.31g)を得る;[1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.79-0.92 (m, 6H), 1.11 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.17-1.39 (m, 24H), 1.48-1.62 (m, 2H), 2.26 (q, 2H, J=7.6Hz), 3.36 (t, 1H, J=7.3Hz), 4.15 (q, 2H, J=7.2Hz); MS m/e 340M+]。
【0026】
βケトエステル(IV)(R1=-(CH2)13CH3及びR2=エチル)を含む、得られる粗残留物1.31gを、無水エタノール20mlに溶解し、そして次に、チオウレア4.01g(52.8mモル)及びナトリウムエトキシド7.18g (105.6mモル)に添加する。この混合物を90℃で60分間、撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発乾燥し;このようにして得られた残留物を、それが完全に溶解性になるまで、10:1の割合での水及びTHFの混合物により処理する。
【0027】
その溶液を0℃に冷却し、そして濃HClによりpH2に酸性化し;酸性化のために進行する沈殿物を濾過し、そして少量のアセトンにより洗浄し、そして粗残留物を得、溶離液として2:1の割合での酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し、最終的に、必要とされる純粋な化合物3(mp=100-102℃)と一致する生成物310mg(0.88mモル;収率=25%)を得る;[1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.18-1.38 (m, 24H), 2.35 (6, 2H, J=7.4Hz), 2.48 (q, 2H, J=7.6Hz), 9.08 (br, 1H, D2O交換可能),9.73 (br, 1H, D2O交換可能);MS m/e 352M+]。
【0028】
例4:X 1 = X 2 = O 、 R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =エチル及び R 3 = R 4 = H (化合物4)である式( I )の化合物の調製(化合物4)
例3に記載のようにして得られた化合物(3)160mg(0.45mモル)を、クロロ酢酸の10%水溶液11.4mlに添加し、そしてこのようにして得られた混合物を12時間、加熱環流する。
【0029】
次に、その得られる沈殿物を濾過し、最初に、無エタノールにより、次にジエチルエーテルにより洗浄し、粗残留物を得、溶離液としての1:2の割合での酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し、化合物(4)(mp=110-112℃)57mg(0.17mモル、収率=38%)を得る;[1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.89 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.02 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.12-1.42 (m, 24H), 2.34 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.49 (q, 2H, J=7.6Hz), 9.15 (br, 1H, D2O交換可能)、9.53 (br, 1H, D2O交換可能); MS m/e 336M+]。
【0030】
例5:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = n −プロピル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物5)
化合物5を、例3に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 366M+をもたらす生成物を得た。
【0031】
例6:X 1 = X 2 = O 、 R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = n −プロピル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物6)
化合物6を、例4に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 350M+をもたらす生成物を得た。
【0032】
例7:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = n −ブチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物7)
化合物7を、例3に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 380M+をもたらす生成物を得た。
【0033】
例8:X 1 = X 2 = O 、 R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = n −ブチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物8)
化合物8を、例4に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 364M+をもたらす生成物を得た。
【0034】
例9:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = i −ブチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物9)
化合物9を、例3に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 380M+をもたらす生成物を得た。
【0035】
例 10:X 1 = X 2 = O 、 R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = i −ブチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 10 )
化合物10を、例4に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 364M+をもたらす生成物を得た。
【0036】
例 11:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =ネオペンチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 11 )
化合物11を、例3に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 394M+をもたらす生成物を得た。
【0037】
例 12:X 1 = X 2 = O 、 R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =ネオペンチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 12 )
化合物12を、例4に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 378M+をもたらす生成物を得た。
【0038】
例 13:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =2−フェニル−エチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 13 )
化合物13を、例3に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 428M+をもたらす生成物を得た。
【0039】
例 14:X 1 = X 2 = O 、 R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =2−フェニル−エチル及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 14 )
化合物14を、例4に記載される方法に類似する方法に従って調製し、MS m/e 412M+をもたらす生成物を得た。
【0040】
例 15:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = -(CH 2 ) 3 NH 2 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 15 )
【化12】
化合物15を、上記スキーム1に記載される方法に従って調製した。
【0041】
β−ケトエステル(32)の合成:2.4g(10mモル)の4−フタルイミド酪酸(29)(G. Talbot, R. Gaudry, L. Bdrtinguet Can. J. Chem. 1958, 36. 593-596に記載のようにして調製された)を、7.5mlのSOCl2に溶解し、そしてその混合物を窒素下で3時間、還流した。次に、過剰のSOCl2を、窒素流下で除去し、そしてその得られる酸塩化物(30)を、さらに精製しないで次の段階に使用した。別に、無水THF(6.5ml)中、エチルパルミテート(31)(1.47g, 5.16mモル)の溶液を、−20℃で冷却されたTHF(6.2ml, 6.2mモル)中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LHMDS)の1.0M溶液にゆっくりと添加し、そしてその得られる混合物をさらに20分間、撹拌した。
【0042】
上記のようにして調製された酸塩化物(30)を、無水THF(10ml)に溶解し、−20℃で冷却し、そして同じ温度で、(31)及びLHMDSを含む溶液にカニューレを通して添加した。前記混合物を−20℃で30分間、そして次に、室温で2時間、撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
【0043】
粗残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(8:2)を用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として、純粋なβ−ケトエステル(32)0.95g(1.9mモル、37%の収率)を得た:1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.8 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.23 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.24 (bs, 24H), 2.05 (quintet, 2H, J=7.2Hz), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.51-2.34 (m, 4H), 2.51 (t, 2H, J=7.6Hz), 3.78 (t, 1H, J=6.9Hz), 4.12 (q, 2H, J=7.1Hz), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.82-7.87 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 500 (M+H)+。
【0044】
チオウラシル(15)の合成:β−ケトエステル(32)(0.12g, 0.24mモル)を、無水エタノール2mlに溶解した。チオウレア(0.024g, 0.33mモル)及びカリウムt−ブトキシド(0.028g, 0.25mモル)を添加し、そしてその得られる混合物を5時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を水20mlにより処理し、そして、0.5Nの酢酸の水溶液により中和した。
【0045】
生成物を酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。次に、粗残留物をエタノール3mlに再溶解し、ヒドラジン一水和物0.06ml(1.3mモル)により処理し、そしてその混合物を一晩、還流した。その得られる懸濁液を室温に冷却した。白色固形物を濾過により集め、少量の酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、生成物(15)(mp=123-125℃)51mg(0.13mモル、54%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.26 (bs, 24H), 1.77 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 6H), 8.87 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H); MS (FAB+) m/z 381 (M+H)+。
【0046】
例 16:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = -(CH 2 ) 3 OSiPh 2 t − Bu 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 16 )
化合物16を、下記のようなスキーム2に記載される方法に従って調製した:
【化13】
【0047】
メチルエステル(34)の合成:メタノール(24ml)中、酸(33)(1.5g、3.36mモル)(A. G. M. Barrett, J. A. Flygare J. Org. Chem. 1991, 56, 638-642におけるようにして調製された)の溶液を、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)1.62g(8.44mモル)により処理した。得られる溶液を、窒素下で3.5時間、室温で撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をクロロホルム(100ml)及び水(50ml)により希釈した。
【0048】
有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(9:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として純粋なエステル(34)0.59g(1.6mモル、49%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ1.05 (s, 9H), 1.88 (tt, 2H, J=7.7, 5.9Hz), 2.47 (t, 2H, J=7.5Hz), 3.66 (s, 3H), 3.68 (t, 2H, J=6.0Hz), 7.37-7.42 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H)。
【0049】
βケトエステル(36)の合成:−78度に前もって冷却された無水THF(40ml)中、t−ブチルアセテート(35)(4.2g、36.5mモル)の溶液を、THF(51.5ml, 51.5mモル)中、LHMDSの1M溶液にアルゴン下でカニューレを通して滴下した。同じ温度で30分間、前もって撹拌されたその得られる溶液に、−78℃での無水THF(20ml)中、メチルエステル(34)(4.07g、11.4mモル)のもう1つの溶液を、カニューレを通して滴下した。前記反応混合物を、アルゴン下で、同じ室温で20分間、及び次に、室温で3時間以上撹拌した。
【0050】
反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液400mlにより停止し、そしてジエチルエーテル(2×300ml)により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてヘキサン−ジエチルエーテル(8:2)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として、純粋なβ−ケトエステル(36)2.8g(6.4mモル、56%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ1.04 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.84 (quintet, 2H, J=6.7Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.34 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J=6.0Hz), 7.37-7.43 (m, 6H), 7.62-7.67 (m, 4H); MS (FAB+) m/z 441 (M+H)+, 3.85 (M+H-イソブテン)+。
【0051】
アルキル化されたβ−ケトエステル(37)の合成:無水1,2−ジメトキシエタン(DEM)(17ml)中、β−ケトエステル(36)(2.79g、6.34mモル)の溶液を、無水DME(7ml)中、カリウムtert−ブトキシド(0.85g, 6.97mモル)の溶液に添加した。得られる溶液を室温で20分間、撹拌し、その後、1−ブロモテトラデカン1.7ml(1.6g、5.7mモル)を添加した。その反応混合物を80℃で2時間、撹拌した。反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液150mlにより停止し、そしてジエチルエーテル(2×300ml)により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
【0052】
粗残留物を、溶離液としてヘキサン−ジエチルエーテル(9:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として純粋なモノ−アルキル化された生成物(37)1.16g(1.82mモル, 32%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88 (t, 3H, J=6.2Hz), 1.04 (s, 9H), 1.25 (bs, 24H), 1.43 (s, 9H), 1.76-1.89 (m, 4H), 2.64 (td, 2H, J=7.3, 4.4Hz), 3.13 (t, 1H, J=7.3Hz), 3.66 (t, 2H, J=6.0Hz), 7.34-7.43 (m, 6H), 7.62-7.67 (m, 4H); MS (FAB+) m/z 581 (M+H-イソブテン)+。
【0053】
チオウラシル(16)の合成:スクリュウ−キャップ密閉されたバイアルに無水エタノール(24ml)中、アルキル化されたβ−ケトエステル(37)(1.16g, 1.82mモル)を含む溶液を、まずチオウレア0.19g(2.6mモル)及び次にカリウムtert−ブトキシド0.25g(2.0mモル)により処理した。得られる溶液を100℃で6時間、撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。残留物を水により希釈し、そして0.5Nの酢酸によりpH=6〜7に中和した。生成物を酢酸エチルにより抽出した。
【0054】
有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてヘキサン−ジエチルエーテル(8:2)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として純粋なチオウラシル生成物(16)0.52g(0.84mモル, 46%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.87 (t, 3H), J=6.2Hz), 1.10 (s, 9H), 1.24 (bs, 24H), 1.74 (quintet, 2H, J=6.8Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.60 (6, 2H, J=7.5 (t, 2H, J=5.8Hz), 7.40-7.46 (m, 6H), 7.66-7.70 (m, 4H), 9.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H); MS (FAB+) m/z 547 (M+H-NHC(s)NH)+。
【0055】
例 17:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = -(CH 2 ) 3 OH 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 17 )
【化14】
【0056】
上記スキーム3に従って、シリルエーテル16(0.16g, 0.26mモル)を、室温で2時間アルゴン下で、THF(0.8mモル)中、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)の1Mの溶液0.8mlにより処理した。次に、溶媒を真空下で除去し、そして残留物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
【0057】
粗残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として、純粋な保護解除されたアルコール(17)0.079g(0.21mモル、81%収率)を得た;mp=128−130℃;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88 (t, 3H, J=6.7Hz), 1.25 (bs, 24H), 1.91 (quintet, 2H, J=6.1Hz), 2.37 (偽t, 2H, J=7.4Hz), 2.67 (偽t, 2H, J=6.3Hz), 3.84 (t, 2H, J=5.6Hz), 9.16 (bs, 1H), 10.52 (bs, 1H); MS (El; 70eV) m/z 382 (M)+, 365 (M-OH)+, 323 (M-NHC=s)+。
【0058】
例 18:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = -(CH 2 ) 3 OC(O)CH 2 NH − Cbz 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 18 )
【化15】
【0059】
スキーム4に従って、無水THF(2.5ml)中、アルコール(17)(0.038g, 0.099mモル)の溶液を、N−カルボベンジルオキシグリシン(N−Cbz−Gly)0.031g(0.15mモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)0.034g (0.18mモル)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)0.0012g(0.0096mモル)により連続して処理した。その混合物を、アルゴン下で5時間、室温で撹拌した。
【0060】
溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃シロップ状物として生成物(18)0.052g(0.091mモル、92%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.87 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.25 (bs, 24H), 1.91 (m, 2H), 2.31 (t, 2H, J=7.7Hz), 2.47 (t, 2H, J=7.7Hz), 4.07 (d, 2H, J=5.9Hz), 4.27 (t, 2H, J=5.2Hz), 5.24 (s, 2H), 5.52 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.31-7.38 (m, 5H), 10.09 (bs, 1H), 10.85 (bs, 1H); MS (FAB+) m/z 574 (M+H)+, 532 (M-C(S)+H)+。
【0061】
例 19:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 = -(CH 2 ) 3 OC(O)CH 2 NH 2 及び R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 19 )
【化16】
【0062】
上記スキーム5に従って、トリフルオロ酢酸(1ml)中、Cbz−保護された化合物(18)(0.032g, 0.055mモル)の溶液を、0℃でアルゴン下で、新しく調製された硼素トリス(トリフルオロアセテート)(J. Pless, W. Bauer Angew, Chem. Int. Ed. 1973, 12, 147-148に報告されるようにして調製された)0.22mモルにより処理した。その混合物を、同じ温度で1時間、及び室温で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、溶離液としてジクロロメタン:アセトン(7:3)の混合物を用いて、シリカゲルカラムクロモトグラフィーにより精製し、濃シロップ状物として生成物(19)0.020g (0.045mモル、82%収率) を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.87 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.25 (bs, 24H), 1.72 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J=7.0Hz), 4.30 (t, 2H, J=6.6Hz); MS (FAB+) m/z 365 (M-NHC(S)NH)+。
【0063】
例 20:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 が、下記式:
【化17】
で表され、そして R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 20 )
【0064】
【化18】
【0065】
上記スキーム6に従って、無水THF(10ml)中、アルコール(17)(0.120g, 0.314mモル)の溶液を、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アスパラギン酸tert−ブチルエステル(38)(0.194g、0.471mモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.108g, 0.562mモル)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(0.0077g, 0.063mモル)により連続的に処理した。その混合物を、アルゴン下で5時間、室温で撹拌した。
【0066】
溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:1)により精製し、シロップ状物として生成物(20)0.24g(0.31mモル、98%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.87 (t, 3H, J=6.3Hz), 1.25 (bs, 24H), 1.46 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H, J=16.6, 4.8Hz), 2.93 (dd, 1H, J=16.6, 5.0Hz), 4.24-4.33 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.62 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.76 (d, 2H, J=7.2Hz), 9.59 (bs, 1H), 10.58 (bs, 1H)。
【0067】
例 21:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 が、下記式:
【化19】
で表され、そして R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 21 )
【0068】
【化20】
【0069】
上記スキーム7に従って、無水ジクロロメタン(5ml)中、Fmoc−保護された生成物(20)(0.120g, 0.155mモル)の溶液を、ピペリジン0.020g(0.23mモル)により処理した。その混合物を室温で30分間、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、3:7)により精製し、シロップ状物として生成物(20)0.040g (0.072mモル、47%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.87 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.25 (bs, 24H), 1.46 (s, 9H), 1.94 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.56 (t, 2H, J=7.7Hz), 2.76 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.94 (t, 1H, J=5.8Hz), 4.21-4.30 (m, 2H)。
【0070】
例 22:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 が、下記式:
【化21】
で表され、そして R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 22 )
【化22】
【0071】
上記スキーム8に従って、tert−ブチルエステル(21)(0.020g、0.040mモル)を、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1:1混合物0.2mlにより処理した。その混合物を室温で1時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン−メタノール、100:0〜50:50の種々の割合)により精製し、シロップ状物として生成物(20)0.012g (0.021mモル、54%収率)を得た:1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.89 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.29 (bs, 24H), 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 4.16-4.44 (m, 3H)。
【0072】
例 23:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 が、下記式:
【化23】
[式中、 Bn がベンジルである]で表され、そして R 3 = R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 23 )
【化24】
【0073】
グルコース誘導体(23)を、上記スキーム9に報告されるようにして、グルカールドナー(39)(V. Di Bussolo, Y. J. Kim, D. Y. Gin J. Am. Chem. 1998, 120, 13515-13516に報告されるようにして)によるアルコールの直接的なグリコシル化のための一般的な方法に従って調製した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)(0.030ml、0.18mモル)を、無水クロロホルム(5ml)(P2O5上で蒸留された)中、トリ−O−ベンジル−D−グルカール(39)(0.050g, 0.12mモル)、ジフェニルスルホキシド(0.073g, 0.36mモル)及び2,4,6−トリ−t−ブチルピリジン(0.104g, 0.42mモル)の溶液に、−40℃で添加した。その反応混合物を、この温度で1時間、撹拌した。
【0074】
メタノール(0.005ml, 0.12mモル)及びトリエチルアミン(0.050ml, 0.36mモル)を連続的に−40℃で添加し、そしてその反応混合物を、この温度で30分間、次に0℃で1時間、及び室温で1時間、撹拌した。無水クロロホルム(4ml)中、アルコール誘導体(17)(0.065g, 0.17mモル)の溶液を、カニューレを通して、0℃で添加した。塩化亜鉛(0.24ml、ジエチルエーテル中、1.0M,0.24mモル)を、同じ温度で添加し、次に温度を室温にゆっくりと上げ;そしてその反応混合物をこの温度で12時間、撹拌した。
【0075】
反応を、クロロホルム(15ml)により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×15ml)及び塩化ナトリウムの飽和水溶液(15ml)により連続的に洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、6:4)により精製し、無色の油状物として生成物(23)(0.055g, 0.067mモル、56%収率)を得た;
【0076】
1H−NMR(CDCl3)δ0.87 (t, 3H, J=6.3Hz), 1.25 (bs, 24H), 1.86 (quintet, 2H, J=6.4Hz), 2.44 (偽t, 2H, J=7.5Hz), 2.65 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.70-3.66 (m, 8H), 4.47 (d, 1H, J=10.6Hz), 4.52 (d, 1H, J=12.1Hz), 4.65 (d, 1H, J=12.1Hz), 4.80 (d, 1H, J=10.8Hz), 4.86 (d, 1H, J=11.4Hz), 4.92 (d, 1H, J=11.2Hz), 5.12 (d, J=9.2Hz), 7.09-7.35 (m, 15H), 9.61 (bs, 1H), 11.29 (bs, 1H); MS (FAB+) m/z 815 (M+H)+。
【0077】
例 24:X 1 = S 、 X 2 = O , R 1 = -(CH 2 ) 13 CH 3 、 R 2 =エチル、 R 3 = -CH 2 COOC 2 H 5 及び R 4 = H である式( I )の化合物の調製(化合物 24 )
無水 (NH4)2SO4(0.0013g, 0.011mモル)及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS)(0.75ml, 3.41mモル)を、化合物(3)(0.05g, 0.14mモル)に、アルゴン雰囲気下で添加した。その得られる懸濁液を130℃で加熱し、そしてこの温度で6時間、撹拌した。次に、この混合物を、室温で、アルゴン流下で濃縮した。無水THF(3ml)を添加し、そしてその得られる溶液を−45℃で撹拌した。
【0078】
トリメチルシリルトリフレート(TMSトリフレート)(0.03ml, 0.145mモル)及びエチルブロモアセテート(0.046g, 0.027mモル)を連続的に添加し、そしてその混合物を−45℃で3時間、次に室温で1時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を添加し、そしてTHFを真空下で除去した。残留物を水(20ml)により希釈し、そして酢酸エチル(3×10ml)により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥濃縮した。
【0079】
残留物を、半分離用薄層カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、7:3)により精製し、無色の油状物として、生成物(24)(0.010g, 0.024mモル、16%収率)を得た;1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ0.87 (t, 3H, J=6.6Hz), 1.17 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.25-1.43 8m, 27H), 2.44 (偽t, 2H, j=7.2Hz), 2.54 (t, 2H, J=7.5Hz), 3.91 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J=7.3Hz), 10.88 (bs, 1H); MS (FAB+) m/z 439 (M+H)+。
【0080】
上記方法に類似する方法に従って、次の式(I)の化合物を調製した:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
【化25】
【0081】
で表され、そしてR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物25);
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3Br及びR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物26);
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
【0082】
【化26】
【0083】
で表され、そしてR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物27);
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3N(C2H5)3 +Br-、及びR3=R4=Hである式(I)の化合物(化合物28)。
【0084】
細胞毒性試験:
合成された化合物1〜28の細胞毒性を、CCRF/CEMと呼ばれるヒト白血病細胞を用いて評価した。CCRF/CEM細胞を、RPMI1640(90%)、ウシ胎児血清(10%)及びインターロイキン−2(100U/ml)を含む培養培地において培養した。細胞毒性アッセイを、35mmのウェルにおける2mlの培養培地に接種された104個のCCRF/CEM細胞に対して行った。細胞を、考慮下の化合物により72時間、処理し、そして暴露の最後で、それらの数を計数し、そして増殖阻害の百分率を確立するために、C2−セラミドにより処理された対照細胞の数と比較した。細胞増殖の50%を阻害できる濃度を、M. Macchia, N. Jannitti, G. B. Gervasi, R. Danesi, J. Med. Chem. (1996) 39 (7): 1352-1356に記載のようにして、実験データの非線状回帰により計算した。μMで表されるIC50のその得られる値は、次の表に示される:
【0085】
【表1】
Claims (6)
- 下記一般式(I):
X1=S, X2=O, R1=エチル、R2=-(CH2)13CH3及びR3=R4=H(化合物1)であり;
X1=X2=O、R1=エチル、R2=-(CH2)13CH3及びR3=R4=H(化合物2)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル及びR3=R4=H(化合物3)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル及びR3=R4=H(化合物4)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=n−プロピル及びR3=R4=H(化合物5)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=n−プロピル及びR3=R4=H(化合物6)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=n−ブチル及びR3=R4=H(化合物7)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=n−ブチル及びR3=R4=H(化合物8)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=i−ブチル及びR3=R4=H(化合物9)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=i−ブチル及びR3=R4=H(化合物10)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=ネオペンチル及びR3=R4=H(化合物11)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=ネオペンチル及びR3=R4=H(化合物12)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=2−フェニル−エチル及びR3=R4=H(化合物13)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=2−フェニル−エチル及びR3=R4=H(化合物14)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3NH2及びR3=R4=H(化合物15)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3OSiPh2t−Bu及びR3=R4=H(化合物16)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3OH及びR3=R4=H(化合物17)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3OC(O)CH2NH−Cbz及びR3=R4=H(化合物18)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3OC(O)CH2NH2及びR3=R4=H(化合物19)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル、R3=-CH2COOC2H5及びR4=H(化合物24)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3Br及びR3=R4=H(化合物26)であり;
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2が、下記式:
X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=-(CH2)3N(C2H5)3 +Br-、及びR3=R4=H(化合物28)である]
で表される化合物、或いは医薬的に許容できるその塩。 - X1=S、X2=O,R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル及びR3=R4=H(化合物3)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=エチル及びR3=R4=H(化合物4)であり;
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=n−プロピル及びR3=R4=H(化合物6)であり;或いは
X1=X2=O、R1=-(CH2)13CH3、R2=i−ブチル及びR3=R4=H(化合物10)である;
請求項1に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。 - 活性成分としての少なくとも1つの請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物、及び/又は医薬的に許容できるその塩、並びに賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬製剤。
- 腫瘍の処理のための、請求項3に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤の調製のためへの請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用。
- 腫瘍の処理への使用のための医薬製剤の調製のための請求項5に記載の使用。
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