JPH1192454A

JPH1192454A - フェノキシピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH1192454A
Application number: JP9270564A
Authority: JP
Inventors: Tomoki Ota; 知己太田; Misa Nakanishi; 美砂中西; Izumi Aibe; 泉相部; Minoru Taguchi; 稔田口; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1997-09-17
Publication date: 1999-04-06
Anticipated expiration: 2017-09-17
Also published as: JP4162100B2

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｎａ⁺ ／Ｃａ²⁺交換系を阻害する化合物を提
供し、ひいては心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の
虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療
および予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動
脈バイパス手術および臓器移植施行時の細胞保護に役立
てる。【解決手段】下式で示される化合物。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎａ⁺ ／Ｃａ²⁺交
換系阻害作用を有するフェノキシピリジン誘導体および
その塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎａ⁺ ／Ｃａ²⁺交換系を選択的に阻害
し、虚血・再潅流後の細胞障害の機序として重要視され
ている細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積を抑制する化合物として
は、特開平７−４１４６５号記載のキナゾリン骨格を有
する化合物、国際公開番号ＷＯ９７／０９３０６記載の
イソチオウレア誘導体が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎａ
⁺ ／Ｃａ²⁺交換系を阻害する上記以外の有用化合物を提
供し、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳
疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療および予
防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパ
ス手術および臓器移植施行時の細胞保護に役立てること
にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎａ⁺ ／
Ｃａ²⁺交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結
果、ある種のフェノキシピリジン骨格を有する化合物が
当該目的を満たすことを見い出し、その知見に基づいて
本発明を完成した。なお、既述した化合物（特開平 7-4
1465号、国際公開番号WO97/09306）がＮａ⁺ ／Ｃａ²⁺交
換系阻害作用を有することは知られているが、フェノキ
シピリジン骨格を有する化合物にこのような作用がある
ことの報告はない。

【０００５】即ち本発明は、下記式（１）

【０００６】

【化４】（式中、Ｒ¹ _m はハロゲン原子を示し（ｍは０から５の
整数を示す。ｍが２以上のときには、それぞれ同一のハ
ロゲン原子でも異なるハロゲン原子であってもよい）、
Ｒ² は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ³ は水
素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシロキシ
基または、

【０００７】

【化５】を示す。

【０００８】ここで、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一もしくは異
なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置換の低
級アルキル基またはＮ−メチル−４−ピペリジニル基を
示すか、または、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が一緒になって式

【０００９】

【化６】を形成する。式中、ｎは１〜４を示し、Ｘはメチレン基
（−ＣＨ₂ −）、エポキシ基（−Ｏ−）、チオ基（−Ｓ
−）またはＮＲ⁷ を示し、Ｒ⁶ は水素原子、ヒドロキシ
基またはアルコキシカルボニル基を示す。

【００１０】ここで、Ｒ⁷ は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のフェニル基を示す。）で表
されるフェノキシピリジン誘導体およびその塩である。

【００１１】なお、上記本発明に係る化合物において
は、Ｒ³ は、水素原子、置換もしくは無置換の低級アル
キル基等であるよりも、

【００１２】

【化７】であるのが好ましい。

【００１３】本発明において低級アルキル基とは、Ｃ₁
〜Ｃ₆ の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、具体
的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、
tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、 tert-ペンチル基、１−メチルブチル基、２
−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキ
シル基、イソヘキシル基等が挙げられる。

【００１４】低級アルコキシ基とは、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ の直鎖
または分枝状のアルコキシ基を意味し、具体的には、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ
基、 tert-ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロ
キシ基、ネオペンチロキシ基、 tert-ペンチロキシ基、
１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２
−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシ
ロキシ基等が挙げられる。

【００１５】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子をいうが、フッ素原子が
最も好ましい。

【００１６】アルコキシカルボニル基は−ＣＯ−ＯＲで
示されるエステル基であり、本発明に係るアルコキシカ
ルボニル基としては、炭素数２〜１０のものを採用する
ことができる。アルコキシル部分は、直鎖のみならず、
枝分かれがあってもよく、環状であってもよい。また、
芳香族基を含んでいてもよい。そのようなものとして
は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニ
ル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオ
キシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基等が挙
げられる。

【００１７】アシロキシ基は−Ｏ−ＣＯ−Ｒで示される
エステル基であり、本発明に係るアシロキシ基として
は、炭素数２〜１０のものを採用することができる。ア
シル部分は、直鎖のみならず、枝分かれがあってもよ
く、環状であってもよい。また、芳香族基を含んでいて
もよい。そのようなものとしては、例えばアセトキシ
基、プロピオニロキシ基、イソプロピオニロキシ基、シ
クロヘキシニロキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げ
られる。

【００１８】置換基としてはクロロ基、フルオロ基、ニ
トロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル
基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メ
チル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ
基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基などが挙
げられる。

【００１９】［塩、水和物、プロドラッグ］ここで、本
発明に係る化合物には本発明に係るフェノキシピリジン
誘導体の塩も含まれるが、当該塩は医薬上許容される塩
であり、同時に、当該塩は医薬上許容される塩であれば
いかなるものであってもよい。そのような塩としては、
ナトリウム塩やカリウム塩など、本発明に係るフェノキ
シピリジン誘導体の活性に悪影響を与えないカウンター
イオンとの塩などが挙げられる。

【００２０】フェノキシピリジン誘導体もしくはその塩
の水和物も本発明の範囲内に含まれる。なお、ここでい
う水和は、化合物のイオン性に基づくものは勿論のこ
と、水素結合により溶媒和したものまでをも含む広義の
概念である。

【００２１】生体内で代謝されることにより本発明に係
るフェノキシピリジン誘導体もしくはその塩を生ずる化
合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の範囲に含まれ
る。そのようなものとしては、例えば、Ｒ³ が置換の低
級アルキル基であったときに、その置換基がカルボキシ
ル基であった場合のエステル体やアミド体もしくはこれ
らの等価体を挙げることができる。

【００２２】

【発明の効果】本発明の化合物は、Ｎａ⁺ ／Ｃａ²⁺交換
系を有効に阻害する。従って、細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積
を抑制し、虚血・再潅流後の細胞障害を防止することが
でき、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳
疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療および予
防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパ
ス手術および臓器移植施行時の細胞保護に対して有効に
作用する。

【００２３】

【発明の実施の形態】

［製造方法］本発明の化合物は、例えば下記に示す製造
スキームにより製造することができる（式中、Ｒ¹ 、Ｒ
² 及びＲ³ は前記と同意義であり、Ｙはフッ素原子、塩
素原子又は臭素原子を示し、Ｚは塩素原子または臭素原
子を示す。）。

【００２４】

【化８】

【００２５】すなわち、式（２）で表される化合物と式
（３）で表される化合物とを塩基存在下で反応させ、式
（４）で表される化合物を得る。

【００２６】ここで、塩基としては tert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及
び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用
いることができる。また、反応温度は、室温から還流温
度である。

【００２７】次いで、式（４）で表される化合物を還元
することによって、式（５）で表される化合物を得る。

【００２８】ここで、還元剤としてはパラジウム炭素−
水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−塩
化アンモニウム、鉄−酢酸等を用いることができ、反応
溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、酢酸等を単独または混合して用いることがで
きる。反応温度は、０℃から還流温度である。

【００２９】次いで、式（５）で表される化合物をアシ
ル化して式（６）で表される本発明化合物を得る。

【００３０】ここで、アシル化剤としては酸無水物、酸
クロライド−塩基または酸−縮合剤を用いることができ
る。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等を用い
ることができ、縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドや塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド等のカルボジイミド類と１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等を組み合わせて用いる
ことができる。反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性溶媒を用いることができる。反
応温度は、０℃から室温である。

【００３１】次いで、式（６）においてＲ³ が塩素原子
または臭素原子である化合物に式

【００３２】

【化９】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同意義である。）で表
されるアミンを反応させることにより、式（７）で表さ
れるような本発明に係る化合物を得る。

【００３３】ここで、反応溶媒としてはクロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性溶媒を用いることができ
る。反応温度は、０℃から還流温度である。

【００３４】［医薬用途］本発明に係るフェノキシピリ
ジン誘導体もしくは本発明に係るフェノキシピリジン誘
導体の塩またはそれらのプロドラッグを有効量含有する
ものは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎
疾患に対する治療剤もしくは予防剤として特に有効な医
薬として使用することができる。この医薬は、血栓溶解
療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術もしくは臓器移
植施行の際の細胞保護剤としても有効である。なお、医
薬として使用する場合に、本発明に係るフェノキシピリ
ジン誘導体もしくはその塩は、そのいずれか一方を含有
していてもよく、両方を含有していてもよい。

【００３５】薬剤としての本発明に係る化合物群（フェ
ノキシピリジン誘導体およびその塩並びにそれらのプロ
ドラッグ）は、静脈内投与、動脈内投与、注射による局
所投与、腹腔・胸腔への投与、経口投与、皮下投与、筋
肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸投与などの合
目的的な任意の投与経路により投与することができる。
本発明に係る化合物を薬物として投与する場合は、投与
方法、投与目的により、注射剤、懸濁剤、錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤、クリーム剤等の形状で
投与することがでさる。これらの製剤を製造するには溶
剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、賦形剤、
結合剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。溶
剤としては、例えば水、生理食塩水等が、可溶化剤とし
ては、例えばエタノール、ポリソルベート類、クレモフ
ォア等が、賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結
晶セルロ一ス、マンニトール、マルトース、リン酸水素
カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結
合剤としては、例えばデンプン、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等が、安定剤と
しては、例えば乳糖、アンニトール、マルトース、ポリ
ソルベート類、マクロゴール類、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等があげられる。また、必要に応じて、グリ
セリン、ジメチルアセトアミド、７０％乳酸ナトリウ
ム、界面活性剤、塩基性物質（例えば、水酸化ナトリウ
ム、エチレンジアミン、エタノールアミン、炭酸ナトリ
ウム、アルギニン、メグルミン、トリスアミノメタン）
を添加する。これらの成分を用いて、注射剤、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤等の剤型に製造することができる。本
発明に係る化合物群の投与量は、動物実験の結果および
種々の状況を勘案して、単回および反復投与したときに
総投与量が一定量を超えないように定められる。具体的
な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の状況、
例えば 0.1mg−1000mgの範囲内で、年齢、体重、性別、
感受性、食事（食餌）、投与時間、併用する薬剤、患者
またはその病気の程度に応じて変化することは言うまで
もなく、また一定の条件のもとにおける適量と投与回数
は、上記指針をもととして専門医の適量決定試験によっ
て決定されなければならない。

【００３６】

【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明する。また、実施例１〜４１によ
り製造した化合物の構造式を表１〜３に示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】［参考例１］５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］ピリジン

【００４１】（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール
(40.0g,0.20mol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(400
ml) 溶液にカリウム tert-ブトキシド(22.4g, 0.20mol)
を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、２−クロロ−
５−ニトロピリジン(31.7g, 0.20mol)を加え、１５０℃
で４時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、
析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノール
で再結晶して２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］−５−ニトロピリジン(44.73g)を得た。

【００４２】ｍｐ．130 〜131 ℃

【００４３】（２）２−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ニトロピリジン(44.73g,0.14mol)、鉄粉
(38.76g,0.69g-atom) 及び塩化アンモニウム(4.46g,0.0
83mol)のエタノール(500ml) −水(50ml)混合液を５時間
還流した。不溶物を濾過した後、水(100ml) を加え、溶
媒を減圧濃縮して析出した結晶を濾取し、乾燥して５−
アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピ
リジン(36.54g)を得た。

【００４４】ｍｐ．94〜96℃

【００４５】［参考例２〜７］以下、参考例１と同様に
して参考例２〜７の化合物を得た。

【００４６】＜参考例２＞５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］−４−メチルピリジンｍｐ．90〜92℃

【００４７】＜参考例３＞５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］−３−メチルピリジン塩酸塩ｍｐ．208.5 〜209.5 ℃

【００４８】＜参考例４＞５−アミノ−２−［４−（３−フルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジンｍｐ．65〜68℃

【００４９】＜参考例５＞５−アミノ−２−［４−（３，４−ジフルオロベンジル
オキシ）フェノキシ］ピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);3.45(br,2H),
4.99(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.90-7.32(m,8H),7.70
(d,J=3Hz,1H)

【００５０】＜参考例６＞５−アミノ−２−［４−（３，５−ジフルオロベンジル
オキシ）フェノキシ］ピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);3.49(bs,2H),
5.01(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.75(tt,J=2,9Hz,1H),6.
88-7.11(m,7H),7.69(d,J=2Hz,1H)

【００５１】＜参考例７＞５−アミノ−２−［４−（２，３−ジフルオロベンジル
オキシ）フェノキシ］ピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);5.03(s,2H),5.
17(s,2H),6.71(d,J=9Hz,1H),6.89-7.09(m,5H),7.20-7.5
3(m,4H)

【００５２】［実施例１］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］メトキシ酢酸アミド

【００５３】５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジン(584mg,2.0mmol) の塩化メチ
レン(30ml)溶液にトリエチルアミン(0.6ml) とメトキシ
酢酸クロライド(0.3ml) を加え、室温で２０時間撹拌し
た。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。水
洗後、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサン(1:4) で結晶化し、表題化合物
(0.61g) を得た。

【００５４】ｍｐ．104 〜105 ℃

【００５５】［実施例２］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］吉草酸アミド

【００５６】５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジン(584mg,2.0mmol) のクロロホ
ルム(20ml)に無水吉草酸(0.5ml) を加え、室温で２時間
撹拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸
エチル−ヘキサン(1:4) で結晶化し、表題化合物(0.52
g) を得た。

【００５７】ｍｐ．108 〜108.5 ℃

【００５８】［実施例３〜７］以下、実施例２と同様に
して実施例３〜７の化合物を得た。

【００５９】＜実施例３＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］酢酸アミドｍｐ．143.1 〜143.8 ℃

【００６０】＜実施例４＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］酪酸アミドｍｐ．112.5 〜114 ℃

【００６１】＜実施例５＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４
−メチル−５−ピリジル］酪酸アミドｍｐ．133 〜133.5 ℃

【００６２】＜実施例６＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］プロピオン酸アミドｍｐ．138.5 〜140 ℃

【００６３】＜実施例７＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３
−メチル−５−ピリジル］酪酸アミドｍｐ．126 〜128 ℃

【００６４】［実施例８］４−［Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］−５−ピリジル］アミノ］−４−オキソ酪酸アミド

【００６５】５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジン(1.01g,3.45mmol)の塩化メチ
レン(10ml)溶液に無水コハク酸(0.367g,3.67mmol) を加
え、４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、塩化メチ
レンで洗浄、乾燥して表題化合物(1.48g) を得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);
2.48-2.58(m,4H),5.11(s,2H),6.94(d,J=9Hz,2H),7.03
(s,4H),7.33-7.50(m,5H),8.02(dd,J=2,9Hz,1H),8.30(d,
J=2Hz,1H),10.10(s,1H),12.15(s,1H）

【００６７】［実施例９］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］クロロ酢酸アミド

【００６８】５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジン(2.92g,0.1mol)のクロロホル
ム(30ml)に無水クロロ酢酸(1.71g,0.1mol)を加え、室温
で３時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を炭酸ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒
を減圧留去して表題化合物(3.57g) を得た。

【００６９】ｍｐ．146 〜147.5 ℃

【００７０】［実施例１０〜１４］以下、実施例９と同
様にして実施例１０〜１４の化合物を得た。

【００７１】＜実施例１０＞Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミドｍｐ．130 〜130.5 ℃

【００７２】＜実施例１１＞Ｎ−［２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミドｍｐ．139.5 〜140.5 ℃

【００７３】＜実施例１２＞Ｎ−［２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミドｍｐ．106 〜108 ℃

【００７４】＜実施例１３＞Ｎ−［２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミドｍｐ．137 〜139 ℃

【００７５】＜実施例１４＞Ｎ−［２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミドｍｐ．115.7 〜117.2 ℃

【００７６】［実施例１５］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド

【００７７】Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド(0.50g,1.4
mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にピ
ロリジン(1ml) を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応
溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥し
て、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−クロ
ロホルム（１：４）］にて精製し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：４）にて結晶化させて表題化合物(0.40g) を得
た。

【００７８】ｍｐ．125.5 〜126 ℃

【００７９】［実施例１６〜３０］以下、実施例１５と
同様にして実施例１６〜３０の化合物を得た。

【００８０】＜実施例１６＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−１−ピペリジン酢酸アミドｍｐ．115 〜115.5 ℃

【００８１】＜実施例１７＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−１−ホモピペリジン酢酸アミドｍｐ．94〜96℃

【００８２】＜実施例１８＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン酢酸ア
ミドｍｐ．116 〜118 ℃

【００８３】＜実施例１９＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−３−チアゾリジン酢酸アミドｍｐ．134 〜135 ℃

【００８４】＜実施例２０＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−４−チオモルホリン酢酸アミドｍｐ．149 〜150 ℃

【００８５】＜実施例２１＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−４−（エトキシカルボニル）−１−ピペ
リジン酢酸アミドｍｐ．104 〜106 ℃

【００８６】＜実施例２２＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−４−モルホリン酢酸アミドｍｐ．139.5 〜140 ℃

【００８７】＜実施例２３＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）グリシナミドｍｐ．120 〜121 ℃

【００８８】＜実施例２４＞Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミドｍｐ．122 〜122.5 ℃

【００８９】＜実施例２５＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシナミドｍｐ．100 〜101 ℃

【００９０】＜実施例２６＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルグリシナミドｍｐ．91〜92.5℃

【００９１】＜実施例２７＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−４−（２−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジン酢酸アミドｍｐ．120 〜121 ℃

【００９２】＜実施例２８＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−３−ヒドロキシ−１−ピロリジン酢酸ア
ミドｍｐ．145 〜145.5 ℃

【００９３】＜実施例２９＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−４
−ピペリジニル）グリシナミド ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);1.50-1.84(m,4
H),1.90-2.03(m,2H),2.25(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.52
(m,1H),2.88-2.99(m,2H),3.19(s,2H),5.05(s,2H),6.86
(d,J=10Hz,1H),6.98(d,J=9Hz,2H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.
31-7.48(m,5H),8.11-8.16(m,2H),9.27(s,1H)

【００９４】＜実施例３０＞Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリ
シナミド ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);2.37(s,6H),3.
07(s,2H),5.05(s,2H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.95-7.09(m,5
H),7.15-7.42(m,3H),8.14-8.20(m,2H),9.10(s,1H)

【００９５】［実施例３１］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジブチルグリシナミド二メ
シル酸塩

【００９６】実施例１５と同様にしてＮ−［２−［４−
（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロ
ロ酢酸アミドとジブチルアミンとから製造したＮ−［２
−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ピリジ
ル］−Ｎ’，Ｎ’−ジブチルグリシナミド(0.99g,2.15m
mol)の酢酸エチル(10ml)溶液にメタンスルホン酸(0.17m
l,2.62mmol) を滴下し、室温で３時間撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して表題化合
物(1.33g) を得た。

【００９７】ｍｐ．106.5 〜107.5 ℃

【００９８】［実施例３２〜４０］以下、実施例３１と
同様にして実施例３２〜４０の化合物を得た。

【００９９】＜実施例３２＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］グリシナミドメシル酸塩ｍｐ．147.5 〜149 ℃

【０１００】＜実施例３３＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’−ヘキシル−Ｎ’−メチルグリシナ
ミド二メシル酸塩ｍｐ．110 〜111 ℃

【０１０１】＜実施例３４＞Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチ
ル）グリシナミド二メシル酸塩ｍｐ．90〜91℃

【０１０２】＜実施例３５＞Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢酸アミド
二メシル酸塩ｍｐ．99〜101 ℃

【０１０３】＜実施例３６＞Ｎ−［２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢
酸アミド二塩酸塩 ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);1.82-2.10(m,4
H),3.05-3.20(m,2H),3.53-3.70(m,2H),4.26(d,J=5Hz,2
H),5.09(s,2H),7.01(d,J=9Hz,1H),7.04(s,4H),7.30-7.6
0(m,3H),8.04(dd,J=3,9Hz,1H),8.37(d,J=3Hz,1H),10.35
(bs,1H),11.05(s,1H）

【０１０４】＜実施例３７＞Ｎ−［２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリ
シナミド塩酸塩ｍｐ．193.5 〜194 ℃

【０１０５】＜実施例３８＞Ｎ−［２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢
酸アミド二塩酸塩 ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);1.94-2.10(m,4
H),3.03-3.23(m,2H),3.54-3.70(m,2H),4.26(d,J=5Hz,2
H),5.15(s,2H),7.01(d,J=9Hz,1H),7.04(S,4H),7.14-7.2
8(m,3H),8.06(dd,J=3,9Hz,1H),8.37(d,J=3Hz,1H),10.39
(bs,1H),11.09(s,1H）

【０１０６】＜実施例３９＞Ｎ−［２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢
酸アミド二塩酸塩 ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);1.84-2.10(m,4
H),3.06-3.23(m,2H),3.55-3.70(m,2H),4.27(d,J=5Hz,2
H),5.21(s,2H),7.03(d,J=9Hz,1H),7.07(s,4H),7.20-7.4
4(m,3H),8.07(dd,J=3,9Hz,1H),8.38(d,J=3Hz,1H),10.40
(bs,1H),11.11(s,1H）

【０１０７】＜実施例４０＞Ｎ−［２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］−１−ピロリジン酢
酸アミド二塩酸塩 ¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃ ,200MHz) δ(ppm);1.84-2.10(m,4
H),3.06-3.22(m,2H),3.53-3.70(m,2H),4.26(d,J=5Hz,2
H),5.13(s,2H),7.02(d,J=9Hz,1H),7.07(s,4H),7.21-7.5
0(m,3H),8.06(dd,J=3,9Hz,1H),8.38(d,J=3Hz,1H),10.36
(bs,1H),11.06(s,1H）

【０１０８】［実施例４１］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］グリシナミド塩酸塩

【０１０９】（１）Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド
(1.10g,3.0mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20m
l)溶液にフタルイミドカリウム(555mg,3.0mmol) を加
え、６０℃で５時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥して溶媒
を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−クロロホルム
（１：４）］にて精製してＮ−［２−［４−（ベンジル
オキシ）フェノキシ］−５−ピリジル］フタルイミド酢
酸アミド(0.78g) を得た。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆ ,200MHz) δ(pp
m);4.43(s,2H),5.08(s,2H),6.96(d,J=9Hz,1H),7.05(s,4
H),7.28-7.50(m,5H),7.85-8.03(m,5H),8.27(d,J=3Hz,1
H),10.48(s,1H)

【０１１１】（２）Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］フタルイミド酢酸ア
ミド(0.78g,1.6mmol) のメタノール(30ml)溶液にヒドラ
ジン一水和物(1ml) を加え、５時間還流した。一晩放置
後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル
(20ml)を加え、不溶物を濾過した後、４Ｎ塩化水素−酢
酸エチル溶液(5ml) を加え、室温で３０分間撹拌した。
析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物(0.53g) を得
た。

【０１１２】ｍｐ．186 〜188 ℃

【０１１３】［実施例４２］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］アセトキシ酢酸アミド

【０１１４】Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］クロロ酢酸アミド(1.00g,2.7
mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に酢
酸ナトリウム(1.00g,12.2mmol)を加え、６０℃で６時間
撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒；酢酸エチル−塩化メチレン（１：３）］にて精
製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で結晶化させ表
題化合物(0.95g) を得た。

【０１１５】ｍｐ．143 〜145 ℃

【０１１６】［実施例４３］Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］ヒドロキシ酢酸アミド

【０１１７】Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ピリジル］アセトキシ酢酸アミド(0.75
g,1.9mmol) のメタノール(50ml)−水(5ml) 混合溶液に
炭酸カリウム(0.53g,3.8mmol) を加え、１時間還流し
た。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出して、乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル
−ヘキサン（１：４）で結晶化させ表題化合物(0.61g)
を得た。

【０１１８】ｍｐ．179.5 〜180.5 ℃

【０１１９】［試験例１］心筋膜小胞体を用いたＮａ⁺ ／Ｃａ²⁺交換系阻害作用

【０１２０】文献記載の方法（L.R.Jones,Methods Enzy
mol.,1988,157,pp85. ）に準じて摘出イヌ心室筋より調
製した膜小胞を用いた。

【０１２１】膜小胞を用いたＮａ⁺ ／Ｃａ²⁺交換活性の
測定は文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Biol.
Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜小
胞をナトリウム含有溶液［160mM 塩化ナトリウム、20mM
Ｔｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］にタンパク質濃度が1.5mg/
mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより膜小
胞内にＮａ⁺ を負荷した。次に、この膜小胞2.5 μl に
［⁴⁵Ｃａ］−塩化カルシウム溶液［20μM ［⁴⁵Ｃａ］−
塩化カルシウム、160mM 塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−
Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］１２５μl を添加し、１０秒後、
氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、160mM
塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］90
0 μl を加え、吸引濾過法にてニトロセルロースフィル
ター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900 μl で
３回洗浄した。

【０１２２】膜小胞内に取り込まれたＣａ²⁺濃度は、液
体シンチレーターにて⁴⁵Ｃａ放射活性を測定することに
より求めた。また、Ｎａ⁺ ／Ｃａ²⁺交換活性非依存性の
膜小胞内へのＣａ²⁺の取り込みは、ナトリウム含有溶液
の代わりにカリウム含有溶液［160mM 塩化カリウム、20
mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の操作を行
うことで求めた。

【０１２３】被験化合物はジメチルスルホキシド溶液と
し、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評
価した。結果を表４に示す。

【０１２４】

【表４】

フロントページの続き (72)発明者田口稔東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式、【化１】［式中、Ｒ¹ _m はハロゲン原子を示し（ｍは０から５の
整数を示す。ｍが２以上のときには、それぞれ同一のハ
ロゲン原子でも異なるハロゲン原子であってもよい）、
Ｒ² は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ³ は水
素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシロキシ
基または【化２】を示す。ここで、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一もしくは異なっ
ていてもよく、水素原子、置換もしくは無置換の低級ア
ルキル基またはＮ−メチル−４−ピペリジニル基を示す
か、または、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が一緒になって式【化３】を形成する。式中、ｎは１から４の整数を示し、Ｘはメ
チレン基、エポキシ基、チオ基またはＮＲ⁷ を示し、Ｒ
⁶ は水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシカルボニ
ル基を示す。ここで、Ｒ⁷ は水素原子、低級アルキル基
または置換もしくは無置換のフェニル基を示す。］で表
されるフェノキシピリジン誘導体またはその塩。
【請求項２】請求項１記載のフェノキシピリジン誘導
体またはその塩を有効量含有する医薬。
【請求項３】虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚
血性腎疾患に対する治療剤もしくは予防剤であることを
特徴とする請求項２記載の医薬。
【請求項４】血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイ
パス手術もしくは臓器移植施行の際の細胞保護剤である
ことを特徴とする請求項２記載の医薬。
【請求項５】生体内で代謝されることにより請求項１
記載のフェノキシピリジン誘導体もしくはその塩を生ず
る化合物。