JPH11302235A

JPH11302235A - フェノキシアルキルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH11302235A
Application number: JP10121787A
Authority: JP
Inventors: Izumi Aibe; 泉相部; Tomoki Ota; 知己太田; Misa Nakanishi; 美砂中西; Minoru Taguchi; 稔田口; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 1999-11-02

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系を阻害する化合物を提
供し、ひいては心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の
虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療
および予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動
脈バイパス手術および臓器移植施行時の細胞保護に役立
てる。【解決手段】下記式で示されるフェノキシアルキルア
ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【化１】式中、Ｙは、置換もしくは無置換の芳香族基であり、ｎ
は１から５の整数を示し、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示
す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交
換系阻害作用を有するフェノキシアルキルアミン誘導体
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系を選択的に阻害
し、虚血・再潅流後の細胞障害の機序として重要視され
ている細胞内のＣａ²⁺の過剰蓄積を抑制する化合物とし
ては、特開平７−４１４６５号公報に記載された化合
物、国際公開番号ＷＯ９７／０９３０６号公報に記載さ
れた化合物などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎａ
⁺／Ｃａ²⁺交換系を阻害する新たな化合物を提供し、最
終的には、心筋梗塞などの虚血性心疾患、脳梗塞等の虚
血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療ま
たは予防、あるいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈
バイパス手術および臓器移植施行時の細胞保護に役立て
ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎａ⁺／
Ｃａ²⁺交換系阻害作用を有するより有効な化合物を得る
べく鋭意検討した結果、ある種のフェノキシアルキルア
ミン骨格を有する化合物が当該目的を達成するのに妥当
であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、以下のようなフェノキ
シアルキルアミン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩、並びに医薬を提供する。

【０００６】（１）下記式（Ｉ）で示されるフェノキ
シアルキルアミン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。

【０００７】

【化３】式中、Ｙは、置換もしくは無置換の芳香族基であり、ｎ
は１から５の整数を示し、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示
す。

【０００８】（２）前記芳香族基はフェニル基もしく
はナフチル基である上記（１）記載のフェノキシアルキ
ルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【０００９】（３）前記Ｙは下記式で示される基であ
る上記（１）記載のフェノキシアルキルアミン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。

【００１０】

【化４】式中、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、プ
ソイドハロゲン基、アシロキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アルキルスルホニル基、パーフルオロアルキル基
またはパーフルオロアルコキシ基を示し、Ｒ¹及びＲ ²
は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。

【００１１】（４）前記Ｒ²は水素原子であり、前記
Ｒ¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、プソイドハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、アシロ
キシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル
基、パーフルオロアルキル基またはパーフルオロアルコ
キシ基である上記（３）記載のフェノキシアルキルアミ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１２】（５）前記Ｒ¹は低級アルキル基または
ハロゲン原子である上記（４）記載のフェノキシアルキ
ルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１３】（６）前記Ｒ¹は２−メチル基または４
−クロロ基である上記（５）記載のフェノキシアルキル
アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１４】（７）前記ｎは２、３または４のいずれ
かである上記（１）から（６）いずれか記載のフェノキ
シアルキルアミン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。

【００１５】（８）前記ｎは３または４のいずれかで
ある上記（６）記載のフェノキシアルキルアミン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩。

【００１６】（９）上記（１）から（８）いずれか記
載のフェノキシアルキルアミン誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効量含有する医薬組成物。

【００１７】（１０）Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害剤で
ある上記（９）記載の医薬組成物。

【００１８】（１１）虚血性心疾患、虚血性脳疾患も
しくは虚血性腎疾患に対する治療剤または予防剤である
上記（１０）記載の医薬組成物。

【００１９】（１２）血栓溶解療法、血管形成術、冠
動脈バイパス手術または臓器移植施行の際の細胞保護剤
である上記（１０）記載の医薬組成物。

【００２０】（１３）生体内で代謝されることにより
上記（１）から（８）いずれか記載のフェノキシアルキ
ルアミン誘導体またはその塩を生じる化合物。

【００２１】［用語の定義］本発明において「低級アル
キル基」とは、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジ
メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが
あげられる。

【００２２】「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１
〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、
具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-
ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソ
ペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、tert-ペンチロ
キシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ
基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、
イソヘキシロキシ基などがあげられる。

【００２３】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。

【００２４】「プソイドハロゲン基」とは、ハロゲン原
子に似た性質を有する基、あるいはその基ふたつが結合
したハロゲンに似た性質を持つ基の総称をいう。そのよ
うな基としては、例えばシアノ基（−ＣＮ）、チオシア
ノ基（−ＳＣＮ）、シアナト基（−ＯＣＮ）、イソシア
ナト基（−ＮＣＯ）などがある。

【００２５】「アシロキシ基」は−Ｏ−ＣＯ−Ｒで示さ
れるエステル基であり、本発明に係るアシロキシ基とし
ては、炭素数２〜１０のものを採用することができる。
アシル部分は、直鎖のみならず、枝分かれがあってもよ
く、環状であってもよい。また、芳香族基を含んでいて
もよい。そのようなものとしては、例えばアセトキシ
基、プロピオニロキシ基、イソプロピオニロキシ基、シ
クロヘキシニロキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げ
られる。

【００２６】「アルコキシカルボニル基」は−ＣＯ−Ｏ
Ｒで示されるエステル基であり、本発明に係るアルコキ
シカルボニル基としては、炭素数２〜１０のものを採用
することができる。アルコキシル部分は、直鎖のみなら
ず、枝分かれがあってもよく、環状であってもよい。ま
た、芳香族基を含んでいてもよい。そのようなものとし
ては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボ
ニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシル
オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基など
が挙げられる。

【００２７】「アルキルスルホニル基」は、スルホン酸
基（−ＳＯ₂−ＯＨ）の水酸基（−ＯＨ）部分をアルキ
ル基に置換したもので、例えばメチルスルホニル基、エ
チルスルホニル基、プロピルスルホニル基などが挙げら
れる。

【００２８】「パーフルオロアルキル基」は、その水素
原子が全てフッ素に置換されているアルキル基のことで
あり、本発明においては低級アルキル基（定義前述）に
対応するものであるのが好ましい。本発明に係るパーフ
ルオロアルキル基としては、例えばパーフルオロメチル
基（トリフルオロメチル基）、パーフルオロエチル基
（ペンタフルオロエチル基）、パーフルオロプロピル基
（ヘプタフルオロプロピル基）などが挙げられる。

【００２９】「パーフルオロアルコキシ基」は、−ＯＡ
（Ａはパーフルオロアルキル基（定義前述））で示され
る基であり、本発明に係るパーフルオロアルコキシ基と
しては、例えばパーフルオロメトキシ基（トリフルオロ
メトキシ基）、パーフルオロエトキシ基（ペンタフルオ
ロエトキシ基）、パーフルオロプロピロキシ基（ヘプタ
フルオロプロピロキシ基）などが挙げられる。

【００３０】本発明で「塩」とは、医薬上許容される塩
であり、具体的には塩酸、硝酸、硫酸、酒石酸などの本
発明に係る化合物の活性に悪影響を与えない酸などとの
塩のほか、水和物も本発明の範囲に含まれる。

【００３１】また、生体内で代謝されることにより本発
明に係るフェノキシアルキルアミン誘導体またはその塩
を生じる化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の範
囲に含まれる。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は以下のように製
造する。

【００３３】［製法１］式（Ｉ）においてＸがオキシ基
である化合物は、例えばルート１に示した製造スキーム
により製造することができる。

【００３４】

【化５】［ルート１中、ｎおよびＹは前記と同意義であり、Ｚは
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。］

【００３５】すなわち、塩基存在下、式（１）で表わさ
れる化合物を４’−ヒドロキシアセトフェノンと反応さ
せ、式（２）で表わされる化合物を得る。

【００３６】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランなどを用いることができる。このときの反
応温度は室温から還流温度である。また、添加物として
ヨウ化カリウムなどのヨウ化物を加えることもできる。

【００３７】次いで、式（２）で表わされる化合物を過
酸と反応させることにより、式（３）で表わされる化合
物を得る。

【００３８】ここで、過酸としてはm-クロロ過安息香酸
や過酢酸などを用いることができ、反応溶媒としてはク
ロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。
このときの反応温度は０℃から室温である。

【００３９】次いで、式（３）で表わされる化合物を、
塩基存在下、脱アセチル化して、式（４）で表わされる
化合物を得る。

【００４０】ここで、塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いること
ができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール
などの溶媒を単独または混合して用いることができる。
このときの反応温度としては、０℃から還流温度が好ま
しい。

【００４１】次いで、式（４）で表わされる化合物と式
（５）で表わされる化合物を、塩基存在下で反応させ
て、式（６）で表わされる化合物を得る。

【００４２】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。こ
のときの反応温度は室温から還流温度である。また、添
加物としてヨウ化カリウムなどのヨウ化物を加えること
もできる。

【００４３】次いで、式（６）で表わされる化合物のフ
タル基を一般的な方法によって（例えばヒドラジン水和
物と一緒にして）加水分解することにより、本発明化合
物（７）を得ることができる。

【００４４】ここで、反応溶媒としては水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒を単独
または混合して用いることができる。このときの反応温
度としては、室温から還流温度が好ましい。

【００４５】［製法２］発明化合物の合成中間体である
式（６）で表わされる化合物は、ルート２で表される反
応式により得ることもできる。

【００４６】

【化６】［製造スキーム中、ｎおよびＹは前述と同意義であ
る。］

【００４７】すなわち、４’−ヒドロキシアセトフェノ
ンと式（５）で表わされる化合物を、塩基存在下で反応
させて、式（８）で表わされる化合物を得る。

【００４８】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。こ
のときの反応温度としては、室温から還流温度が好まし
い。また、添加物としてヨウ化カリウムなどのヨウ化物
を加えることもできる。

【００４９】次いで、式（８）で表わされる化合物を過
酸と反応させることにより、式（９）で表わされる化合
物を得る。

【００５０】ここで、過酸としてはm-クロロ過安息香酸
や過酢酸などを用いることができ、反応溶媒としてはク
ロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。
このときの反応温度としては、０℃から室温が好まし
い。

【００５１】次いで、式（９）で表わされる化合物を、
塩基存在下、脱アセチル化して式（１０）で表わされる
化合物を得る。

【００５２】ここで、塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を用いる
ことができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノ
ールなどの溶媒を単独または混合して用いることができ
る。このときの反応温度としては、０℃から還流温度が
好ましい。

【００５３】次いで、塩基存在下、式（１０）で表わさ
れる化合物を式（１）で表わされる化合物と反応させ、
式（６）で表わされる化合物を得る。

【００５４】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランなどを用いることができる。このときの反
応温度としては、室温から還流温度が好ましい。また、
添加物としてヨウ化カリウムなどのヨウ化物を加えるこ
ともできる。

【００５５】上述した方法の他に、本発明化合物はこの
他にも後の実施例で述べるような方法で合成することも
できる。

【００５６】［製法３］式（Ｉ）においてＸがアミノ基
である本発明の化合物は、例えば下記反応式に示す製造
スキームにより製造することができる。

【００５７】

【化７】［製造スキーム中、ｎおよびＹは前述と同意義であ
る。］

【００５８】すなわち、４−ヒドロキシアニリンを式
（１１）で表わされる化合物と反応させ、式（１２）で
表わされる化合物を得る。

【００５９】ここで、反応溶媒としてはメタノール、エ
タノールなどを用いることができる。このときの反応温
度としては室温から還流温度が好ましい。

【００６０】次いで、式（１２）で表わされる化合物を
還元することにより式（１３）で表わされる化合物を得
る。

【００６１】ここで、還元剤としては水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム炭素
−水素などの還元剤を用いることができ、反応溶媒とし
ては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
などの溶媒を単独または混合して用いることができる。
このときの反応温度としては、０℃から還流温度が好ま
しい。

【００６２】次に、式（１３）で表わされる化合物と二
炭酸ジ−tert−ブチルを反応させ、式（１４）で表わさ
れる化合物を得る。

【００６３】ここで、反応溶媒としてはクロロホルム、
テトラヒドロフランなどを用いることができる。このと
きの反応温度としては、０℃から還流温度が好ましい。

【００６４】次に、式（１４）で表わされる化合物と式
（５）で表わされる化合物を、塩基存在下で反応させ
て、式（１５）で表わされる化合物を得る。

【００６５】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。こ
のときの反応温度は室温から還流温度である。また、添
加物としてヨウ化カリウムなどのヨウ化物を加えること
もできる。

【００６６】次いで、式（１５）で表わされる化合物の
フタル基を一般的な方法によって（例えばヒドラジン水
和物と一緒にして）加水分解することにより、式（１
６）で表わされる化合物を得ることができる。

【００６７】ここで、反応溶媒としては水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒を単独
または混合して用いることができる。このときの反応温
度としては、室温から還流温度が好ましい。

【００６８】次に、式（１６）で表わされる化合物を、
酸存在下、脱保護することによって本発明化合物（１
７）を得ることができる。

【００６９】ここで、酸としては塩酸、トリフルオロ酢
酸などを用いることができ、反応溶媒としてはエーテ
ル、クロロホルム、酢酸エチルなどを用いることができ
る。このときの反応温度としては、０℃から室温が好ま
しい。

【００７０】［製法４］式（Ｉ）においてＸがチオ基で
ある本発明の化合物は、例えば下記反応式に示す製造ス
キームにより製造することができる。

【００７１】

【化８】［製造スキーム中、ｎ、ＹおよびＺは前述と同意義であ
る。］

【００７２】塩基存在下、４−ヒドロキシチオフェノー
ルを式（１）で表わされる化合物と反応させ、式（１
８）で表わされる化合物を得る。

【００７３】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランなどを用いることができる。このときの反
応温度としては、室温から還流温度が好ましい。

【００７４】次に、式（１８）で表わされる化合物と式
（５）で表わされる化合物を、塩基存在下で反応させ
て、式（１９）で表わされる化合物を得る。

【００７５】ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの有機または無機塩基を用いることができ、反
応溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。こ
のときの反応温度としては、室温から還流温度が好まし
い。また、添加物としてヨウ化カリウムなどのヨウ化物
を加えることもできる。

【００７６】次いで、式（１９）で表わされる化合物の
フタル基を一般的な方法によって（例えばヒドラジン水
和物と一緒にして）加水分解することにより、本発明化
合物（２０）を得ることができる。

【００７７】ここで、反応溶媒としては水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒を単独
または混合して用いることができる。このときの反応温
度としては、室温から還流温度が好ましい。

【００７８】［医薬組成物］本発明の化合物は、一般的
に医薬品に用いられる担体、希釈剤などを用いて適当な
医薬組成形態（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ドラ
イシロップ剤、注射剤、坐剤など）に調製して経口的ま
たは非経口的に投与することができる。

【００７９】固形剤を製造するには賦形剤、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤、コーティング剤などの添加剤を用い（そ
の他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、
矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができ
る。）、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法などで
製造できる。

【００８０】本発明医薬の有効成分の投与量は、年齢、
体重、投与形態等に応じて決定し、適宜調整して投与す
る。なお、本発明の化合物は手術の際の細胞保護剤とし
て使用することができるが、そのように使用する場合に
は出術の際に併用する形態だけではなく、手術に備えて
の事前投与、もしくは、術後の経過を良好に保つための
継続投与を行うこともできる。

【００８１】

【発明の効果】本発明の化合物は、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換
系を有効に阻害する。従って、細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積
を抑制し、虚血・再灌流後の細胞障害を防止することが
でき、心筋梗塞などの虚血性心疾患、脳梗塞などの虚血
性脳疾患、虚血性腎疾患に対する有効な治療および予
防、または血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス
手術、臓器移植等の外科的処置施行時の細胞保護に対し
て有効である。

【００８２】

【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例により本発
明をさらに詳細に説明する。また、実施例１〜３２によ
り製造した化合物の構造式を表１及び表２に示した。表
中、化合物番号は実施例番号に相当する。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】［参考例１：４−（３−フルオロベンジ
ルオキシ）フェノール］（１）４’−ヒドロキシアセトフェノン（7.00g,51.5mm
ol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ml）溶液に炭
酸カリウム（7.94g,57.5mmol）を加え、室温で３０分撹
拌した。次いで、反応溶液に３−フルオロベンジルブロ
マイド（7.00ml,57.1mmol）を加え、室温で一晩撹拌し
た。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗
した後、乾燥して４’−（３−フルオロベンジルオキ
シ）アセトフェノン（12.8g）を得た。

【００８６】（２）４’−（３−フルオロベンジルオキ
シ）アセトフェノン（12.3g,50.4mmol）の塩化メチレン
（100ml）溶液にm-クロロ過安息香酸（11.0g,63.7mmo
l）を加え、室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾過
した後、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得ら
れた粗結晶をエタノールで再結晶して酢酸４−（３−フ
ルオロベンジルオキシ）フェニル（12.0g）を得た。

【００８７】（３）酢酸４−（３−フルオロベンジルオ
キシ）フェニル（11.8g,45.4mmol）のメタノール（100m
l）溶液に炭酸カリウム（7.34g,53.2mmol）を加え、３
時間還流した。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾
取し、水洗後、乾燥して、表題化合物（9.67g）を得
た。

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);4.54
(s,1H),4.94(s,2H),6.75(d,J=9Hz,2H),6.84(d,J=9Hz,2
H),7.06-7.29(m,3H)

【００８９】［参考例２〜４］参考例１と同様にして以
下の参考例２〜４の化合物を合成した。

【００９０】＜参考例２：４−（２，５−ジフルオロ
ベンジルオキシ）フェノール＞¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200M
Hz)δ(ppm);4.58(br.s,1H),5.05(s,2H),6.76(d,J=9Hz,2
H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.93-7.10(m,2H),7.18-7.28(m,1
H)

【００９１】＜参考例３：４−（２，６−ジフルオロ
ベンジルオキシ）フェノール＞¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200M
Hz)δ(ppm);4.62(br.s,1H),5.06(s,2H),6.76(d,J=9Hz,2
H),6.85-7.00(m,4H),7.25-7.40(m,1H)

【００９２】＜参考例４：４−［３−（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ］フェノール＞¹Ｈ−ＮＭＲ(CD
Cl₃,200MHz)δ(ppm);4.71(br.s,1H),5.04(s,2H),6.76
(d,J=9Hz,2H),6.85(d,J=9Hz,2H),7.45-7.63(m,3H),7.69
(s,1H)

【００９３】［参考例５：Ｎ−［３−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）プロピル］フタルイミド］（１）４’−ヒドロキシアセトフェノン(13.6g,100mmo
l)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300ml)溶液に、Ｎ
−（３−ブロモプロピル）フタルイミド(26.8g,100mmo
l)、ヨウ化カリウム(16.6g,100mmol)、炭酸カリウム(1
3.8g,100mmol)を加え、１１０℃で４時間撹拌した。一
晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒
を減圧留去してＮ−［３−（４−アセチルフェノキシ）
プロピル］フタルイミド(27.7g)を得た。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);2.21
(quint,J=6Hz,2H),2.54(s,3H),3.92(t,J=6Hz,2H),4.10
(t,J=6Hz,2H),6.78-6.86(m,2H),7.68-7.78(m,2H),7.78-
7.94(m,4H)

【００９５】（２）Ｎ−［３−（４−アセチルフェノキ
シ）プロピル］フタルイミド(27.7g,85.8mmol)の塩化メ
チレン(500ml)溶液に７０％m-クロロ過安息香酸(23.3g,
94.3mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をク
ロロホルムで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄、乾燥し
て溶媒を減圧留去して、Ｎ−［３−（４−アセトキシフ
ェノキシ）プロピル］フタルイミド(19.6g)を得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);2.18
(quint,J=6Hz,2H),3.90(t,J=6Hz,2H),4.01(t,J=6Hz,2
H),6.73-6.88(m,2H),6.88-7.01(m,2H),7.66-7.79(m,2
H),7.79-7.92(m,2H)

【００９７】（３）Ｎ−［３−（４−アセトキシフェノ
キシ）プロピル］フタルイミド(19.6g,57.8mmol)のメタ
ノール(300ml)溶液に炭酸カリウム(7.99g,57.8mmol)を
加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して残留
物を酢酸エチルに溶解し、水洗し乾燥した。溶媒を減圧
留去して残留物を酢酸エチルで再結晶化させ、表題化合
物(13.4g)を得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);2.0
1(quint,J=6Hz,2H),3.74(t,J=6Hz,2H),3.90(t,J=6Hz,2
H),6.63(s,4H),7.85(s,4H),8.88(s,1H)

【００９９】［参考例６：４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］フェノール］（１）４−アミノフェノール(8.74g,80mmol)のエタノー
ル(200ml)溶液にベンズアルデヒド(8.50g,80mmol)を加
え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥
して４−（ベンジリデンアミノ）フェノール(13.3g)を
得た。

【０１００】（２）４−（ベンジリデンアミノ）フェノ
ール(13.3g,67.5mmol)をメタノール(200ml)に懸濁し、
酢酸(6ml)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(2.90g,
76.3mmol)を少量ずつ加えて、２時間撹拌した。一晩放
置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出、水洗
し、乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘ
キサン（１：４）］で精製して４−（ベンジルアミノ）
フェノール(8.93g)を得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);4.14
(br.s,2H),4.27(s,2H),6.55(d,J=9Hz,2H),6.68(d,J=9H
z,2H),7.23-7.39(m,5H)

【０１０２】（３）４−（ベンジルアミノ）フェノール
(3.98g,20mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に二
炭酸ジ-tert-ブチル(4.36g,20mmol)を加え、室温で２４
時間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.36g,20mmol)
を再度加え、さらに室温で２４時間撹拌した。溶媒を減
圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：９）］
で精製して表題化合物(5.24g)を得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);1.44
(s,9H),4.72(s,2H),6.56(d,J=9Hz,2H),6.86(d,J=9Hz,2
H),7.16-7.33(m,5H)

【０１０４】［参考例７：４−（３−フルオロベンジ
ルチオ）フェノール］４−ヒドロキシチオフェノール
(1.43g,11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30ml)
溶液に３−フルオロベンジルブロミド(1.5mL,12mmol)と
炭酸カリウム(1.71g,12mmol)を加え、室温で７時間撹拌
した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥して、
溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：３
０）］にて精製して表題化合物(2.32g)を得た。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);3.95
(s,3H),4.90(s,1H),6.72(d,J=8Hz,2H),6.85-6.96(m,3
H),7.12-7.23(m,3H)

【０１０６】［実施例１：３−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩］（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール(2.00g,10mmo
l)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液にＮ−
（３−ブロモプロピル)フタルイミド(2.68g,10mmol)炭
酸カリウム(1.38g,10mmol)を加え、１１０℃で４時間撹
拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：
３）］にて精製してＮ−［３−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］プロピル］フタルイミド(3.10g)を得
た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);2.16
(quint,J=6Hz,2H),3.90(t,J=6Hz,2H),3.98(t,J=6Hz,2
H),5.00(s,2H),6.70-6.80(m,2H),6.80-6.90(m,2H),7.29
-7.46(m,5H),7.68-7.77(m,2H),7.77-7.89(m,2H)

【０１０８】（２）Ｎ−［３−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］プロピル］フタルイミド(3.10g,8.0mm
ol)のエタノール(50ml)溶液にヒドラジン一水和物(2.00
g,40mmol)を加え、３０分還流した。反応溶液を室温ま
で冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに
溶解し、水洗し乾燥した。乾燥剤を除去した後、４Ｎ塩
化水素／酢酸エチル溶液(3ml)を加え、３０分間撹拌し
た。析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物(1.17g)
を得た。

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);1.9
8(quint,J=6Hz,2H),2.91(sext,J=6Hz,2H),3.99(t,J=6H
z,2H),5.04(s,2H),6.82-6.90(m,2H),6.90-6.98(m,2H),
7.26-7.46(m,5H),7.80-8.10(br.s,3H)

【０１１０】［実施例２〜７］実施例１と同様にして以
下の実施例２〜７の化合物を合成した。

【０１１１】＜実施例２：３−［４−（３−フルオロ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．212-214℃

【０１１２】＜実施例３：４−［４−（３−フルオロ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.58-1.82(m,4
H),2.84(t,J=7.0Hz,2H),3.92(t,J=5.7Hz,2H),5.07(s,2
H),6.80-7.00(m,4H),7.08-7.31(m,3H),7.36-7.50(m,1
H),7.66-8.00(br.s,3H)

【０１１３】＜実施例４：３−［４−（２，５−ジフ
ルオロベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩
酸塩＞¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);1.99(quin
t,J=6.3Hz,2H),2.94(t,J=7.4Hz,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2
H),5.07(s,2H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),6.98(d,J=9.1Hz,2
H),7.20-7.41(m,3H),7.96(br.s,3H)

【０１１４】＜実施例５：３−［４−（２，６−ジフ
ルオロベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩
酸塩＞¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);2.01(quin
t,J=7Hz,2H),2.93(sext,J=7Hz,2H),4.01(t,J=7Hz,2H),
5.05(s,2H),6.89(d,J=9Hz,2H),6.98(d,J=9Hz,2H),7.18
(t,J=8Hz,2H),7.51(t,J=8Hz,1H),8.15(br.s,3H)

【０１１５】＜実施例６：４−［４−（２，６−ジフ
ルオロベンジルオキシ）フェノキシ］ブチルアミン塩酸
塩＞¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.67-1.78
(m,4H),2.83(sext,J=6Hz,2H),3.93(t,J=5Hz,2H),5.04
(s,2H),6.88(d,J=9Hz,2H),6.97(d,J=9Hz,2H),7.18(t,J=
8Hz,2H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.95(br.s,3H)

【０１１６】＜実施例７：３−［４−［３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェノキシ］プロピル
アミン塩酸塩＞¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);
1.98(quint,J=7.1Hz,2H),2.94(t,J=7.1Hz,2H),3.99(t,J
=6.0Hz,2H),5.16(s,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=
9.2Hz,2H),7.60-7.84(m,7H)

【０１１７】［実施例８：３−［４−［（１−ナフチ
ル）メトキシ］フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩］（１）Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピ
ル］フタルイミド(595mg,2.0mmol)のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(10ml)溶液に、１−（クロロメチル）ナフ
タレン(353mg,2.0mmol)、ヨウ化カリウム(332mg,2.0mmo
l)、炭酸カリウム(276mg,2.0mmol)を加え、１３０℃で
３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、
溶媒を減圧留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：
４）］にて精製してＮ−［３−［４−［（１−ナフチ
ル）メトキシ］フェノキシ］プロピル］フタルイミド
(0.43g)を得た。

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,300MHz)δ(ppm);2.18
(quint,J=7Hz,2H),3.90(t,J=7Hz,2H),4.00(t,J=7Hz,2
H),5.42(s,2H),6.78(d,J=9Hz,2H),6.95(d,J=9Hz,2H),7.
40-7.60(m,4H),7.65-7.75(m,2H),7.80-7.95(m,4H),8.00
-8.10(m,1H)

【０１１９】（２）Ｎ−［３−［４−［（１−ナフチ
ル）メトキシ］フェノキシ］プロピル］フタルイミド
(0.43g,0.98mmol)のエタノール(10ml)溶液にヒドラジン
一水和物(246mg,4.91mmol)を加え、２時間還流した。反
応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物
を酢酸エチルに溶解し、水洗し乾燥した。乾燥剤を除去
した後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液(2ml)を加え、
３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して表題
化合物(0.16g)を得た。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.9
0-2.04(m,2H),2.95(t,J=7.1Hz,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2
H),5.49(s,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.2Hz,2
H),7.47-8.13(m,10H)

【０１２１】［実施例９〜２３］実施例８と同様にして
以下の実施例９〜２３の化合物を合成した。

【０１２２】＜実施例９：３−［４−（２−クロロベ
ンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞¹
Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);1.88-2.10(m,2H),
2.94(t,J=7Hz,2H),3.99(t,J=6Hz,2H),5.09(s,2H),6.89
(d,J=9Hz,2H),6.97(d,J=9Hz,2H),7.36-7.57(m,4H)

【０１２３】＜実施例１０：３−［４−（３−クロロ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．215.2-217.6℃

【０１２４】＜実施例１１：３−［４−（４−クロロ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．243.2-246.0℃

【０１２５】＜実施例１２：３−［４−（２−ニトロ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);1.90-2.04(m,2
H),2.92-2.97(m,2H),3.99(t,J=6Hz,2H),5.39(s,2H),6.8
8(d,J=9Hz,2H),6.95(d,J=9Hz,2H),7.59-7.65(m,1H),7.7
8(d,J=4Hz,2H),7.91(br.s,3H),8.11(d,J=8Hz,1H)

【０１２６】＜実施例１３：３−［４−（３−ニトロ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.97(quint,J=7H
z,2H),2.95(t,J=7Hz,2H),3.99(t,J=6Hz,2H),5.22(s,2
H),6.89(d,J=9Hz,2H),7.00(d,J=9Hz,2H),7.66-7.92(m,5
H),8.17-8.29(m,2H)

【０１２７】＜実施例１４：３−［４−（２−メチル
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．180.0-181.8℃

【０１２８】＜実施例１５：３−［４−（３−メチル
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．213-216℃

【０１２９】＜実施例１６：３−［４−（４−メチル
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．242.2-243.8℃

【０１３０】＜実施例１７：３−［４−（２−シアノ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．219.4-221.0℃

【０１３１】＜実施例１８：３−［４−（３−シアノ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
ｍｐ．189.0-191.0℃

【０１３２】＜実施例１９：３−［４−（４−シアノ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩＞
¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);1.98(quint,J=7H
z,2H),2.94(sext,J=7Hz,2H),3.99(t,J=6Hz,2H),5.16(s,
2H),6.88(d,J=9Hz,2H),6.95(d,J=9Hz,2H),7.62(d,J=9H
z,2H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.92(br.s,3H)

【０１３３】＜実施例２０：３−［４−（４−メトキ
シカルボニルベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルア
ミン塩酸塩＞ｍｐ．250.6-251.2℃

【０１３４】＜実施例２１：３−［４−（４−メトキ
シベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン塩酸塩
＞ｍｐ．209.2-210.0℃

【０１３５】＜実施例２２：３−［４−（４−メタン
スルホニルベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミ
ン＞ｍｐ．131.4-134.0℃

【０１３６】＜実施例２３：３−［４−［２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ］フェノキシ］プロピ
ルアミン塩酸塩＞¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(pp
m);1.99(quint,J=7Hz,2H),2.94(t,J=8Hz,2H),4.00(t,J=
6Hz,2H),5.18(s,2H),6.89(d,J=9Hz,2H),6.96(d,J=9Hz,2
H),7.55-7.90(m,7H)

【０１３７】［実施例２４：３−［４−（３−アミノ
ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピルアミン］３−
［４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ］プロ
ピルアミン（417mg,1.38mmol）のエタノール（20ml）溶
液に鉄粉（386mg,6.90mg-atom）及び塩化アンモニウム
（44.3mg,0.83mmol）の水（２ml）溶液を加え、２．５
時間還流した。不溶物を濾過し、濾液を減圧留去した。
残留物に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、乾燥した。次
いで、溶媒を減圧留去して得られた油状物を少量の酢酸
エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（2m
l）を滴下した。２時間撹拌した後、析出した結晶を濾
取、乾燥して表題化合物（246mg）を得た。

【０１３８】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);1.45
(br.s,2H),1.90(quint,J=6Hz,2H),2.90(t,J=7Hz,2H),3.
68(br.s,2H),4.00(t,J=6Hz,2H),4.93(s,2H),6.61-6.66
(m,1H),6.76-6.94(m,6H),7.16(t,J=8Hz,1H)

【０１３９】［実施例２５：２−［４−（ベンジルオ
キシ）フェノキシ］エチルアミン塩酸塩］（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール(1.00g,5.0mm
ol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、２
−クロロアセタミド(0.56g,6.0mmol)、ヨウ化カリウム
(0.42g,2.5mmol)および炭酸カリウム(1.04g,7.5mmol)を
加え、８０℃で３時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；
クロロホルム］で精製して２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］アセタミド(0.83g)を得た。

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);4.44
(s,2H),5.03(s,2H),5.67(br.s,1H),6.55(br.s,1H),6.86
(d,J=9Hz,2H),6.93(d,J=9Hz,2H),7.31-7.47(m,5H)

【０１４１】（２）２−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ノキシ］アセタミド(0.69g,2.7mmol)のテトラヒドロフ
ラン(50ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.11
g,2.8mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に
水(1ml)を少量ずつ加え、過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗
浄した。乾燥後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液(3ml)
を加え、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を酢酸エ
チルで洗浄、乾燥して表題化合物(0.13g)を得た。

【０１４２】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);3.1
8(br.s,2H),4.11(t,J=5Hz,2H),5.05(s,2H),6.91(d,J=9H
z,2H),6.97(d,J=9Hz,2H),7.27-7.47(m,5H),8.18(br.s,3
H)

【０１４３】［実施例２６、２７］実施例２５と同様に
して以下の実施例２６、２７の化合物を合成した。

【０１４４】＜実施例２６：２−［４−（３−フルオ
ロベンジルオキシ）フェノキシ］エチルアミン塩酸塩＞
¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);3.18(t,J=5Hz,2
H),4.10(t,J=5Hz,2H),5.08(s,2H),6.91-6.99(m,4H),7.1
1-7.47(m,4H),8.06(br.s,3H)

【０１４５】＜実施例２７：２−［４−（２，６−ジ
フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］エチルアミン塩
酸塩＞¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm);3.18(t,J=
5Hz,2H),4.12(t,J=5Hz,2H),5.05(s,2H),6.94(d,J=9Hz,2
H),7.01(d,J=9Hz,2H),7.18(t,J=8Hz,2H),7.52(quint,J=
8Hz,1H),8.17(br.s,3H)

【０１４６】［実施例２８：５−［４−（３−フルオ
ロベンジルオキシ）フェノキシ］ペンチルアミン塩酸
塩］（１）４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノール
(1.00g,4.5mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20m
l)溶液に、酢酸５−ブロモペンチル(1.00g,4.8mmol)、
ヨウ化カリウム(0.08g,0.5mmol)および炭酸カリウム(0.
70g,5.1mmol)を加え、８０℃で７時間撹拌した。一晩放
置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶
媒；クロロホルム］で精製して酢酸５−［４−（３−フ
ルオロベンジルオキシ）フェノキシ］ペンチル(1.09g)
を得た。

【０１４７】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);1.46-
1.87(m,6H),2.05(s,3H),3.91(t,J=6Hz,2H),4.08(t,J=6H
z,2H),5.02(s,2H),6.82(d,J=9Hz,2H),6.89(d,J=9Hz,2
H),7.00(dt,J=3,9Hz,1H),7.26(t,J=9Hz,1H),7.28(d,J=9
Hz,1H),7.34(dt,J=6,9Hz,1H)

【０１４８】（２）酢酸５−［４−（３−フルオロベン
ジルオキシ）フェノキシ］ペンチル(1.00g,2.9mmol)の
エタノール(40ml)溶液に水酸化ナトリウム(0.23g,5.8mm
ol)の水(20ml)溶液を加え、５時間還流した。反応溶液
を一晩放置後、水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧留去
して５−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノ
キシ］ペンタノール(0.87g)を得た。

【０１４９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);1.27
(t,J=6Hz,1H),1.45-1.87(m,6H),3.69(q,J=6Hz,2H),3.93
(t,J=6Hz,2H),5.01(s,2H),6.83(d,J=9Hz,2H),6.89(d,J=
9Hz,2H),7.00(dt,J=3,9Hz,1H),7.26(t,J=9Hz,1H),7.28
(d,J=9Hz,1H),7.33(dt,J=6,9Hz,1H)

【０１５０】（３）５−［４−（３−フルオロベンジル
オキシ）フェノキシ］ペンタノール(0.85g,2.8mmol)の
ジクロロメタン(50ml)溶液にトリエチルアミン(0.60g,
5.9mmol)を加え、氷水で冷却した。メタンスルホニルク
ロリド(0.64g,5.6mmol)を滴下し、室温で１時間撹拌し
た。反応溶液を水にあけ、有機層を分液、乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド(50ml)に溶解した。次いで、カリウムフタルイミド
(0.74g,4.0mmol)を加え、８０℃で８時間撹拌した。反
応溶液を一晩放置後、水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒
を減圧留去した。得られた粗結晶をメタノールで再結晶
してＮ−［５−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）
フェノキシ］ペンチル］フタルイミド(0.48g)を得た。

【０１５１】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);1.43-
1.58(m,2H),1.68-1.88(m,4H),3.72(t,J=6Hz,2H),3.90
(t,J=6Hz,2H),5.00(s,2H),6.80(d,J=9Hz,2H),6.89(d,J=
9Hz,2H),7.00(dt,J=3,9Hz,1H),7.27(t,J=9Hz,1H),7.29
(d,J=9Hz,1H),7.34(dt,J=6,9Hz,1H),7.66-7.75(m,2H),
7.80-7.87(m,2H)

【０１５２】（４）Ｎ−［５−［４−（３−フルオロベ
ンジルオキシ）フェノキシ］ペンチル］フタルイミド
(0.48g,1.1mmol)のメタノール(30ml)溶液にヒドラジン
一水和物(0.55g,11.0mmol)を加え、３時間還流した。反
応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を少量の
酢酸エチルに溶解した。次いで、４Ｎ塩化水素／酢酸エ
チル溶液(2ml)を加え、溶媒を減圧留去した。残留物を
ジエチルエーテルで結晶化して表題化合物(0.18g)を得
た。

【０１５３】ｍｐ．177.4-177.8℃

【０１５４】［実施例２９：３−［４−（ベンジルア
ミノ）フェノキシ］プロピルアミン二塩酸塩］（１）４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（tert-ブトキシカル
ボニル）アミノ］フェノール(0.77g,2.6mmol)のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、Ｎ−（３ーブロ
モプロピル）フタルイミド(0.69g,2.6mmol)、ヨウ化カ
リウム(0.43g,2.6mmol)、炭酸カリウム(0.36g,2.6mmol)
を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧留去してＮ−［３−［４
−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）
アミノ］フェノキシ］プロピル］フタルイミド(1.27g)
を得た。

【０１５５】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);1.42
(s,9H),2.16(quint,J=6Hz,2H),3.88(d,J=6Hz,2H),3.97
(d,J=9Hz,2H),4.74(s,2H),6.69(d,J=9Hz,2H),6.96(d,J=
9Hz,2H),7.16-7.33(m,5H),7.67-7.88(m,4H)

【０１５６】（２）Ｎ−［３−［４−［Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］フェノキ
シ］プロピル］フタルイミド(1.25g,2.6mmol)のメタノ
ール(50ml)溶液にヒドラジン一水和物(1.29g,26mmol)を
加え、４時間還流した。反応溶液を水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄、乾燥して溶媒を減圧留去した。
残留物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢
酸エチル溶液(2ml)を加え、３０分撹拌した。一晩放置
後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をジエチルエー
テルで洗浄、乾燥して表題化合物(0.47g)を得た。

【０１５７】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);2.0
2(quint,J=7Hz,2H),2.92(sext,J=7Hz,2H),4.05(t,J=7H
z,2H),4.45(s,2H),6.99(d,J=9Hz,2H),7.30-7.54(m,2H),
8.14(br.s,3H)

【０１５８】［実施例３０：３−［４−（３−フルオ
ロベンジルチオ）フェノキシ］プロピルアミン］（１）４−（３−フルオロベンジルチオ）フェノール
(0.99g,4.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30m
l)溶液に、Ｎ−（３ーブロモプロピル）フタルイミド
(1.2g,4.4mmol)、ヨウ化カリウム(0.082g,0.49mmol)、
炭酸カリウム(0.74g,5.4mmol)を加え、室温で１８時間
撹拌した後、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液を水
にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧留去してＮ−［３−
［４−（３−フルオロベンジルチオ）フェノキシ］プロ
ピル］フタルイミド(1.0g)を得た。

【０１５９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);2.18
(quint,J=6Hz,2H),3.90(d,J=6Hz,2H),3.93(s,2H),4.00
(t,J=6Hz,2H),6.69(d,J=8Hz,2H),6.86-6.96(m,3H),7.14
-7.24(m,3H),7.68-7.77(m,2H),7.80-7.88(m,2H)

【０１６０】（２）Ｎ−［３−［４−（３−フルオロベ
ンジルチオ）フェノキシ］プロピル］フタルイミド(0.9
9g,2.4mmol)のメタノール(30ml)溶液にヒドラジン一水
和物(1.2g,24mmol)を加え、５時間還流した。反応溶液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥して溶
媒を減圧留去して表題化合物(0.15g)を得た。

【０１６１】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.9
3(quint,J=7Hz,2H),2.87(t,J=7Hz,2H),4.01(t,J=7Hz,2
H),4.11(s,2H),6.88(d,J=8Hz,2H),6.99-7.11(m,3H),7.2
2-7.38(m,3H)

【０１６２】［実施例３１：４−［４−（３−フルオ
ロベンジルチオ）フェノキシ］ブチルアミン］実施例３
０と同様にして４−（３−フルオロベンジルチオ）フェ
ノールとＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドから表
題化合物を得た。

【０１６３】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.5
9-1.86(m,4H),2.82(t,J=7Hz,2H),3.97(t,J=7Hz,2H),4.1
2(s,2H),6.89(d,J=8Hz,2H),6.99-7.12(m,3H),7.22-7.38
(m,3H),7.84(s,2H)

【０１６４】［実施例３２：４−［４−（２−メチル
ベンジルオキシ）フェノキシ］ブチルアミン塩酸塩］実
施例１と同様にして４−（２−メチルベンジルオキシ）
フェノールとＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドか
ら表題化合物を得た。

【０１６５】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆,200MHz)δ(ppm);1.6
4-1.80(m,4H),2.32(s,3H),2.77-2.90(m,2H),3.93(t,J=5
Hz,2H),5.02(s,2H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.96(d,J=9Hz,2
H),7.13-7.26(m,3H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.98(br.s,3H)

【０１６６】［試験例：心筋膜小胞体を用いたＮａ⁺
／Ｃａ²⁺交換系阻害作用］文献記載の方法（L.R.Jones,
Methods Enzymol.,1988,157,pp85.）に準じて摘出イヌ
心室筋より調製した膜小胞を用いた。

【０１６７】膜小胞を用いたＮａ⁺／Ｃａ²⁺交換活性の
測定は、文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Bio
l.Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜
小胞をナトリウム含有溶液［160mM塩化ナトリウム、20m
MＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］にタンパク質濃度が1.5mg
/mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより、
膜小胞内にＮａ⁺を負荷した。次に、この膜小胞2.5μl
に［⁴⁵Ｃａ］−塩化カルシウム溶液［20μM［⁴⁵Ｃａ］
−塩化カルシウム、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ
−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］１２５μlを添加し、１０秒
後、氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、16
0mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.
4）］900μlを加え、吸引濾過法にてニトロセルロース
フィルター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900
μlで３回洗浄した。膜小胞内に取り込まれたＣａ²⁺濃
度は、液体シンチレーターにて⁴⁵Ｃａ放射活性を測定す
ることにより求めた。また、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換活性非
依存性の膜小胞内へのＣａ²⁺の取り込みは、ナトリウム
含有溶液の代わりにカリウム含有溶液［160mM塩化カリ
ウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の
操作を行うことで求めた。

【０１６８】被験化合物はジメチルスルホキシド溶液と
し、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評
価した。結果を表３に示した。

【０１６９】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 255/54 Ｃ０７Ｃ 255/54 317/32 317/32 323/20 323/20 323/65 323/65 (72)発明者田口稔東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式で示されるフェノキシアルキルア
ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【化１】式中、Ｙは、置換もしくは無置換の芳香族基であり、ｎ
は１から５の整数を示し、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示
す。
【請求項２】前記芳香族基はフェニル基もしくはナフ
チル基である請求項１記載のフェノキシアルキルアミン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】前記Ｙは下記式で示される基である請求
項１記載のフェノキシアルキルアミン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。【化２】式中、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、プ
ソイドハロゲン基、アシロキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アルキルスルホニル基、パーフルオロアルキル基
またはパーフルオロアルコキシ基を示し、Ｒ¹及びＲ
²は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【請求項４】前記Ｒ²は水素原子であり、前記Ｒ¹は低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、プソ
イドハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、アシロキシ基、
アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、パー
フルオロアルキル基またはパーフルオロアルコキシ基で
ある請求項３記載のフェノキシアルキルアミン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】前記Ｒ¹は低級アルキル基またはハロゲ
ン原子である請求項４記載のフェノキシアルキルアミン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】前記Ｒ¹は２−メチル基または４−クロ
ロ基である請求項５記載のフェノキシアルキルアミン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】前記ｎは２、３または４のいずれかであ
る請求項１から６いずれか記載のフェノキシアルキルア
ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】前記ｎは３または４のいずれかである請
求項６記載のフェノキシアルキルアミン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩。
【請求項９】請求項１から８いずれか記載のフェノキ
シアルキルアミン誘導体またはその薬学的に許容される
塩を有効量含有する医薬組成物。
【請求項１０】Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害剤である請
求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは
虚血性腎疾患に対する治療剤または予防剤である請求項
１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バ
イパス手術または臓器移植施行の際の細胞保護剤である
請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】生体内で代謝されることにより請求項
１から８いずれか記載のフェノキシアルキルアミン誘導
体またはその塩を生じる化合物。