JPH0967336A - 新規なイソチオウレア誘導体 - Google Patents

新規なイソチオウレア誘導体

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JPH0967336A
JPH0967336A JP7251775A JP25177595A JPH0967336A JP H0967336 A JPH0967336 A JP H0967336A JP 7251775 A JP7251775 A JP 7251775A JP 25177595 A JP25177595 A JP 25177595A JP H0967336 A JPH0967336 A JP H0967336A
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ethyl
phenyl
compound
formula
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JP7251775A
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Manabu Hori
学 堀
Takeshi Yamamoto
武志 山本
Hiroshi Otaka
博 大高
Fumio Nakajima
史雄 中島
Kengo Harada
研吾 原田
Tominori Morita
富範 森田
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Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
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    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なイソチオウレア誘導体を提供することに
ある。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表し、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基または置換アルキ
ル基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって−
（ＣＨ2 ）n −で示される基を表し、Ｚは−（ＣＨ2 ）
m −または−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −で示される基を表
す。ｎは２または３を、ｍは１、２または３を表す。）
で示されるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に
許容される塩。 【効果】本発明のイソチオウレア誘導体（Ｉ）またはそ
の薬理学的に許容される塩は優れたＮａ+ ／Ｃａ2+交換
機構阻害作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なイソチオウレ
ア誘導体に関する。更に詳しくはＮａ+ ／Ｃａ2+交換機
構阻害作用を有する下式（Ｉ）
【０００２】
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表し、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基または置換アルキ
ル基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって−
（ＣＨ2 ）n −で示される基を表し、Ｚは−（ＣＨ2 ）
m −または−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −で示される基を表
す。ｎは２または３を、ｍは１、２または３を表す。）
で示されるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に
許容される塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換機構は、細胞内のナ
トリウムイオン濃度およびカルシウムイオン濃度の調節
を担っているイオン輸送機構のひとつである。例えば心
筋が一旦虚血に陥ると、細胞内アシドーシスが惹起さ
れ、Ｎａ+ ／Ｈ+ 交換機構の活性化、あるいはＮａ+ チ
ャンネルの活性化により細胞内にナトリウムイオンが過
剰に流入する。その後、再灌流によってＮａ+ ／Ｃａ2+
交換機構が活性化され、過剰に蓄積したナトリウムイオ
ンは細胞外に汲み出され、代わりに細胞内にカルシウム
イオンが流入する。カルシウムイオンの過剰蓄積は心機
能障害、心筋壊死や不整脈などの原因となることが知ら
れている[Circulation Research 65、1045-1056(1989)、J
ournal of Cardiovascular Pharmacology、23、72-78(199
4)]。従って、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換機構を阻害する化合
物は、心筋などの虚血・再灌流に起因するカルシウムイ
オンの過剰蓄積により誘発される種々の障害に対する医
薬として使用することができる。
【０００４】Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻害作用を有する
化合物としては下式（ＩＩ）で示されるジクロロベンザ
ミルなどのアミロライド誘導体[Proceedings of the Na
tional Academy of Sciences of the United States of
America、181、3238-3242(1984)]が知られている。
【０００５】
【化３】 しかし、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻害作用を有するイソ
チオウレア誘導体については、知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎａ
+ ／Ｃａ2+交換機構阻害作用を有する新規な化合物を提
供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討を
重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なイソチオウ
レア誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩が優
れたＮａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻害作用を有することを見
いだし、本発明を完成させた。
【０００８】
【発明の実施の形態】前記式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子などが、低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基などが、低級アルコキシ基としては
例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられ、Ｒ4 お
よびＲ5 の低級アルキル基または置換アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基な
どが挙げられる。
【０００９】本発明の化合物（Ｉ）の具体例としては
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｓ−［４−（４−クロロベンジル
オキシ）ベンジル］イソチオウレア、Ｓ−［２−［４−
（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソ
チオウレア、２−［２−［４−（４−クロロベンジルオ
キシ）フェニル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミ
ダゾール、Ｓ−［２−［４−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル］エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）イソチオウレア、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｓ−［２−
［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチ
ル］イソチオウレア、Ｓ−［２−［４−（４−メチルベ
ンジルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレア、Ｓ
−［２−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フ
ェニル］エチル］イソチオウレア、Ｓ−［２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソ
チオウレア、Ｓ−［２−［４−（３−ニトロベンジルオ
キシ）フェニル］エチル］イソチオウレア、Ｓ−［２−
［４−（２−クロロ−４−ニトロベンジルオキシ）フェ
ニル］エチル］イソチオウレア、Ｎ−エチル−Ｓ−［２
−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチ
ル］イソチオウレア、２−［２−［４−（２，４−ジク
ロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］チオ−４，５
−ジヒドロイミダゾール、２−［２−［４−（４−クロ
ロベンジルオキシ）ベンジルオキシ］エチル］チオ−
４，５−ジヒドロイミダゾール、２−［２−［４−
（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］エチ
ル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−
ジエチル−Ｓ−［２−［４−（３，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレア、Ｓ−
［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］イソチ
オウレア、Ｓ−［２−［４−（２，３，６−トリクロロ
ベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレア、
Ｓ−［２−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェ
ニル］エチル］イソチオウレア、２−［２−［２−（４
−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］チオ−
４，５−ジヒドロイミダゾール、２−［２−［３−（４
−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］チオ−
４，５−ジヒドロイミダゾールなどが挙げられる。
【００１０】本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸などの
無機酸との塩、または例えばメタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることがで
きる。
【００１１】本発明の化合物のうち前記式（Ｉ）におい
て、置換ベンジルオキシ基が４位であり、Ｒ1 、Ｒ2 お
よびＲ3 がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、メチル基またはニトロ基であり、Ｒ4 およびＲ5 が
ともに水素原子であるか、またはＲ4 とＲ5 が一緒にな
って−（ＣＨ2 ）2 −で示される基であり、Ｚが−（Ｃ
Ｈ2 ）2 −または−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −で示される
基であるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に許
容される塩が好ましい化合物として挙げられる。
【００１２】本発明の好ましい化合物としては、Ｓ−
［２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］
エチル］イソチオウレア、２−［２−［４−（４−クロ
ロベンジルオキシ）フェニル］エチル］チオ−４，５−
ジヒドロイミダゾール、Ｓ−［２−［４−（４−メチル
ベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレア、
Ｓ−［２−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）
フェニル］エチル］イソチオウレア、Ｓ−［２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソ
チオウレア、Ｓ−［２−［４−（３−ニトロベンジルオ
キシ）フェニル］エチル］イソチオウレア、Ｓ−［２−
［４−（２−クロロ−４−ニトロベンジルオキシ）フェ
ニル］エチル］イソチオウレア、２−［２−［４−
（２，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］エチ
ル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール、２−［２−
［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルオキシ］
エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール、２−
［２−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェ
ニル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール、
Ｓ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］イ
ソチオウレア、Ｓ−［２−［４−（２，３，６−トリク
ロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレ
アなどが挙げられる。
【００１３】また、本発明の化合物のうち２−［２−
［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチ
ル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール、Ｓ−［２−
［４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチ
ル］イソチオウレアおよびそれらの薬理学的に許容され
る塩、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩などが特に好ましい化合物として挙げら
れる。
【００１４】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は、例えば以下に示す方法により製造す
ることができる。
【００１５】
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｚは前記に同
じである。Ｙはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ
シ基またはアリルスルホニルオキシ基を表す。） 即ち、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、化合
物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）を反応させることにより
製造することができる。この反応は、不活性有機溶媒
中、化合物（ＩＩＩ）と約当量の化合物（ＩＶ）とを室
温から溶媒の沸点温度条件下で、１〜２４時間反応させ
ることにより実施することができる。
【００１６】上記不活性有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、アセトニトリルなどが、
またはそれらを適宜混合した混合溶媒が挙げられる。
【００１７】本発明の化合物（Ｉ）は、上記製造方法に
よって得られる化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
に、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基水溶液を常法に
したがって作用させることにより製造することができ
る。
【００１８】なお、本発明の化合物（Ｉ）は、塩基存在
下で上記反応を行い製造することもできる。
【００１９】また、本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に
許容される塩は、本発明化合物（Ｉ）と有機または無機
の酸とを用いて常法にしたがって製造することもでき
る。
【００２０】上記製造方法の原料として用いられる化合
物（ＩＩＩ）は、以下の方法により製造することができ
る。
【００２１】
【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ、Ｚは前記に同じであ
る。） 即ち、化合物（ＩＩＩ）は、特開昭５０−１４８３５７
号などに記載の方法に準じて、置換ベンジルハライドと
ヒドロキシアルキルフェノールなどとの反応により製造
される化合物（Ｖ）を、ハロゲン化、アルキルスルホニ
ルエステル化またはアリルスルホニルエステル化するこ
とにより、またはエチレンクロロヒドリンとの脱水反応
を行うことにより製造することができる。
【００２２】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は、優れたＮａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻害
作用を示し、心筋虚血時のカルシウムイオンの過剰蓄積
により誘発される障害、例えば心機能障害、心筋壊死や
不整脈などに対する医薬として使用することができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学
的に許容される塩は、以下の試験例に示すとおり優れた
Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻害作用を示し、該作用に基づ
くものと考えられる再灌流不整脈抑制作用および心筋梗
塞巣に対する縮小作用を示す。従って、本発明の化合物
（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、心筋虚血
時のカルシウムイオンの過剰蓄積により誘発される障
害、例えば心機能障害、心筋梗塞や不整脈の治療および
予防に有効である。
【００２４】試験例１Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻害作用 ：Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換
機構阻害作用は、新鮮イヌ心筋より調製したイヌ心筋小
胞膜を用い、リーベス(Reeves)らの方法[Journal of Bi
ological Chemistry、258、3178-3182(1983)]に凖じて測
定した。 １）供試化合物 実施例２、３、６、７、８、９、１０、１２、１３、１
４の化合物（本発明化合物） ジクロロベンザミル（対照化合物） ２）試験方法 心筋小胞膜標本にナトリウムイオンを負荷するため、緩
衝液［１６０ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭ ３−Ｎ−
モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ ７．４）］中で
３７℃、３０分間インキュベーションした。次に、膜標
本を反応溶液［１６０ｍＭ塩化カリウム、２０μＭ 45
ＣａＣｌ2 、０．４μＭバリノマイシン、２０ｍＭ ３
−Ｎ−モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ ７．
４）］中で３７℃、２秒間インキュベーションした後、
ガラスフィルターを用いて濾過した。ガラスフィルター
に捕捉された小胞膜中の45Ｃａの放射活性を測定した
［内部ナトリウムイオン濃度依存性カルシウムイオン流
入量（Ａ）］。また、反応液中の塩化カリウムを塩化ナ
トリウムに置換して、同様に放射活性を測定した［内部
ナトリウムイオン濃度非依存性カルシウムイオン流入量
（Ｂ）］。
【００２５】また、薬物非処置群も同様に測定して、内
部ナトリウムイオン濃度依存性カルシウムイオン流入量
をＣ、内部ナトリウムイオン濃度非依存性カルシウムイ
オン流入量をＤとし、供試化合物の各濃度におけるＮａ
+ ／Ｃａ2+交換機構阻害率（％）を下式により算出し
た。
【００２６】
【数１】阻害率（％）＝［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−
Ｄ）］ × １００ 次いで、供試化合物によってＮａ+ ／Ｃａ2+交換機構阻
害率が５０％となる濃度（ＩＣ50）を回帰式より求め
た。 ３）試験結果 結果を表１に示した。
【００２７】
【表１】
【００２８】試験例２再灌流不整脈に対する抑制作用 ：再灌流不整脈に対する
抑制作用は、タグリアビーニ(Tagliavini)らの方法[Eur
opean Journal of Pharmacology、194、7-10(1991)]に準
じ、ラット急性心筋梗塞モデルを用いて検討した。 １）供試化合物 実施例３の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Sprague-Dawley系雄性ラット（体重：３６０〜４２０
ｇ）をペントバルビタールナトリウム（５０mg/kg）の
腹腔内投与により麻酔した。麻酔下に、該ラットの気管
内にカニューレを挿入し、人工呼吸器に接続した。心電
図（第ＩＩ誘導）は四肢に刺した電極から誘導し、生体
電気用アンプを介して測定し、体温は３７℃に維持し
た。該ラットを左第五肋間で開胸し、心のう膜を切開し
て心臓を露出した。次いで供試化合物を１５％(v/v)ポ
リエチレングリコール４００、１５％(v/v)エタノー
ル、７０％(v/v)生理食塩液の混合溶媒に溶解して大腿
静脈内に投与した。薬物投与１０分後に、左冠動脈の起
始部を閉塞した。５分間閉塞後、再灌流を１０分間行な
い、再灌流後の心室細動の持続時間（ｓ）（平均値±標
準誤差、ｎ＝６）を心電図から計測した。心室細動の判
定はThe Lambeth Conventionのガイドライン[Cardiovas
cular Research、22、447-455(1988)]に準じて行った。
【００２９】また、対照として、１５％(v/v)ポリエチ
レングリコール４００、１５％(v/v)エタノール、７０
％(v/v)生理食塩液の混合溶媒のみを投与したときの心
室細動の持続時間（ｓ）を上記と同様にして計測した。 ３）試験結果 結果を表２に示した。
【００３０】
【表２】
【００３１】試験例３心筋梗塞巣に対する縮小作用 ：心筋梗塞巣に対する縮小
作用は、ペティー(Petty)らの方法[European Journalof
Pharmacology、192、383-388(1991)]に準じ、ラット急性
心筋梗塞モデルを用いて検討した。 １）供試化合物 実施例３の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Sprague-Dawley系雄性ラット（体重：３６０〜４３０
ｇ）をペントバルビタールナトリウム（５０mg/kg）の
腹腔内投与により麻酔した。麻酔下に、該ラットの気管
内にカニューレを挿入し、人工呼吸器に接続した後、体
温は３７℃に維持した。該ラットを左第五肋間で開胸
し、心のう膜を切開して心臓を露出した。次いで供試化
合物を１５％(v/v)ポリエチレングリコール４００、１
５％(v/v)エタノール、７０％(v/v)生理食塩液の混合溶
媒に溶解して大腿静脈内に投与した。薬物投与１０分後
に、左冠動脈の起始部を閉塞した。３０分間閉塞した後
に再灌流を行なった。再灌流２時間後に心臓を取り出
し、左冠動脈の起始部を結紮した。大動脈内にカニュー
レを挿入し、シリンジポンプを用いて０．０２５％エバ
ンスブルー溶液を灌流した後に、虚血部（エバンスブル
ー非染色部）と非虚血部（エバンスブルー染色部）とに
分けた。虚血部（虚血領域）を０．１％トリフェニルテ
トラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液中３７℃で３０分
間インキュベーションした後、ＴＴＣ染色部および非染
色部（梗塞領域）に分け、それぞれの湿重量を測定し、
梗塞領域（ＴＴＣ非染色部湿重量）／虚血領域（エバン
スブルー非染色部湿重量）を求め、百分率（平均値±標
準誤差、ｎ＝３）で表示した。
【００３２】また、対照として、１５％(v/v)ポリエチ
レングリコール４００、１５％(v/v)エタノール、７０
％(v/v)生理食塩液の混合溶媒のみを投与したときの梗
塞領域／虚血領域を求め、上記と同様に百分率で表示し
た。 ３）試験結果 結果を表３に示した。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。
【００３５】実施例１Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｓ−［４−（４−クロロベンジル
オキシ）ベンジル］イソチオウレア・塩酸塩［式（Ｉ）
において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４
−（４−クロロベンジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5 がエチ
ル基、Ｚが−ＣＨ2 −である化合物の塩酸塩］ ：４−
（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルクロライド（参
考例１参照）（０．７５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルチオ
ウレア（０．３７ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合
物を１時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、ア
セトニトリルより再結晶して表題化合物（０．４４ｇ）
を得た。 融点：１４３〜１４４℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.02-1.12(6H,m),3.23-3.37(4H,
m),4.52(2H,s),5.09(2H,s),6.98(2H,d,J=9Hz),7.33(2H,
d,J=9Hz),7.44(4H,s),9.41(2H,br). 元素分析値（Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ2 ＯＳ・ＨＣｌとして）： 計算値（％）Ｃ，５７．１４；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．
０１ 実測値（％）Ｃ，５７．０４；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．
０６
【００３６】実施例２Ｓ−［２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］イソチオウレア・メタンスルホン酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ
基が４−（４−クロロベンジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5
が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−（４−
クロロベンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参
考例２参照）（０．９０ｇ）、チオウレア（０．２２
ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を１晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をアセトニトリ
ルで洗浄した後、メタノールより再結晶して表題化合物
（０．５０ｇ）を得た。 融点：１８８〜１９０℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.32(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.07(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,
d,J=9Hz),7.44(4H,s),8.99(4H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈと
して）： 計算値（％）Ｃ，４８．９７；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．
７２ 実測値（％）Ｃ，４９．１４；Ｈ，５．０２；Ｎ，６．
６４
【００３７】実施例３２−［２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール・メ
タンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 置換ベンジルオキシ基が４−（４−クロロベンジルオ
キシ）基、Ｒ4とＲ5 が一緒になって−（ＣＨ2 ）2
−、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタンスルホ
ン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−（４−クロロベ
ンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例２参
照）（２．２０ｇ）、エチレンチオウレア（０．６０
ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）の混合物を１晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加
え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、酢酸エチル−
アセトニトリルより再結晶して表題化合物（０．７０
ｇ）を得た。 融点：１１４〜１１６℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.31(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.4
1(2H,t,J=7Hz),3.82(4H,s),5.08(2H,s),6.94(2H,d,J=9H
z),7.20(2H,d,J=9Hz),7.44(4H,s),10.07(2H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈと
して）： 計算値（％）Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．
３２ 実測値（％）Ｃ，５１．４９；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．
３９
【００３８】実施例４Ｓ−［２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソチオ
ウレア・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４−クロ
ロベンジルオキシ）基、Ｒ4 が２−ヒドロキシエチル
基、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合
物のメタンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４
−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチルエス
テル（参考例２参照）（１．１９ｇ）、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）チオウレア（０．４２ｇ）、エタノール
（３．５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を減圧
下留去し、残渣にジエチルエーテル−酢酸エチル−エタ
ノールを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、ア
セトニトリルより再結晶して表題化合物（０．２７ｇ）
を得た。 融点：１００〜１０１℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.31(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
1-3.39(4H,m),3.49-3.60(2H,m),5.05(1H,br),5.07(2H,
s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=9Hz),7.44(4H,s),9.
01(1H,br),9.17(1H,br),9.52(1H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
・1/2Ｈ2 Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．５８；Ｎ，５．
９６ 実測値（％）Ｃ，４８．８３；Ｈ，５．４０；Ｎ，５．
９３
【００３９】実施例５Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｓ−［２−［４−（４−クロロベ
ンジルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレア・ｐ
−トルエンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４−クロロベン
ジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5 がエチル基、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −である化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩］ ：
ｐ−トルエンスルホン酸２−［４−（４−クロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例３参照）
（１．００ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルチオウレア（０．
３０ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を１晩還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、酢酸エチル
−アセトニトリルより再結晶して表題化合物（０．６０
ｇ）を得た。 融点：１１８〜１２０℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.13(6H,t,J=7Hz),2.28(3H,s),2.8
5(2H,t,J=7Hz),3.22-3.39(4H,m),3.44(2H,t,J=7Hz),5.0
8(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),7.17(2H,
d,J=9Hz),7.44(4H,s),7.47(2H,d,J=8Hz),8.93(1H,br),
9.07(1H,br). 元素分析値［Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ2 ＯＳ・ｐ−ＣＨ3 （Ｃ6
Ｈ4 ）ＳＯ3 Ｈとして］： 計算値（％）Ｃ，５９．０５；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．
１０ 実測値（％）Ｃ，５８．８７；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．
１１
【００４０】実施例６Ｓ−［２−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］イソチオウレア・メタンスルホン酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ
基が４−（４−メチルベンジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5
が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−（４−
メチルベンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参
考例４参照）（１．４３ｇ）、チオウレア（０．３４
ｇ）、エタノール（４．４ｍｌ）の混合物を１晩還流し
た。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
た後、酢酸エチル−メタノールより再結晶して表題化合
物（０．７０ｇ）を得た。 融点：１９６〜１９８℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.29(3H,s),2.32(3H,s),2.84(2H,
t,J=7Hz),3.36(2H,t,J=7Hz),5.02(2H,s),6.93(2H,d,J=9
Hz),7.18(4H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=9Hz),8.98(4H,br). 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとし
て）： 計算値（％）Ｃ，５４．５２；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．
０６ 実測値（％）Ｃ，５４．７５；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．
１１
【００４１】実施例７Ｓ−［２−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）
フェニル］エチル］イソチオウレア・メタンスルホン酸
塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジル
オキシ基が４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）
基、Ｒ4 、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −であ
る化合物のメタンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２
−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチルエステル（参考例５参照）（１．６７ｇ）、
チオウレア（０．３４ｇ）、エタノール（４．４ｍｌ）
の混合物を１晩還流した。生成した結晶を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄した後、酢酸エチル−メタノールよ
り再結晶して表題化合物（１．１０ｇ）を得た。 融点：１７７〜１７８℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.33(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.10(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,
d,J=9Hz),7.42(1H,dd,J=8,2Hz),7.64(1H,d,J=8Hz),7.69
(1H,d,J=2Hz),8.99(4H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ16Ｃ１2 Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
として）： 計算値（％）Ｃ，４５．２３；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．
２１ 実測値（％）Ｃ，４５．２１；Ｈ，４．４３；Ｎ，６．
２７
【００４２】実施例８Ｓ−［２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］イソチオウレア・メタンスルホン酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ
基が４−（４−ニトロベンジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5
が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−（４−
ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参
考例６参照）（１０．００ｇ）、チオウレア（２．２０
ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）の混合物を２時間還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣の固体をエタノールよ
り再結晶して表題化合物（８．３０ｇ）を得た。 融点：１７５〜１７７℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.35(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.26(2H,s),6.97(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,
d,J=9Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),8.25(2H,d,J=8Hz),8.99(4
H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとし
て）： 計算値（％）Ｃ，４７．７６；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．
８３ 実測値（％）Ｃ，４７．５４；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．
９３
【００４３】実施例９Ｓ−［２−［４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］イソチオウレア・メタンスルホン酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ
基が４−（３−ニトロベンジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5
が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−（３−
ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参
考例７参照）（３．５０ｇ）、チオウレア（０．７６
ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を７時間還流し
た。酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取し、イソプロ
ピルアルコールより再結晶して表題化合物（２．６９
ｇ）を得た。 融点：１６３〜１６４℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.34(3H,s),2.86(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.24(2H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,
d,J=9Hz),7.69(1H,t,J=8Hz),7.90(1H,dt,J=8,1Hz),8.18
(1H,ddd,J=8,2,1Hz),8.29(1H,t,J=2Hz),9.01(4H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとし
て）： 計算値（％）Ｃ，４７．７６；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．
８３ 実測値（％）Ｃ，４７．７１；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．
８１
【００４４】実施例１０Ｓ−［２−［４−（２−クロロ−４−ニトロベンジルオ
キシ）フェニル］エチル］イソチオウレア・メタンスル
ホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ 3 置換ベ
ンジルオキシ基が４−（２−クロロ−４−ニトロベンジ
ルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：メタン
スルホン酸２−［４−（２−クロロ−４−ニトロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例８参照）
（１．５０ｇ）、チオウレア（０．３０ｇ）、エタノー
ル（１０ｍｌ）の混合物を１晩還流した。冷却後析出し
た結晶を濾取し、エタノール−イソプロピルアルコール
より再結晶して表題化合物（１．０７ｇ）を得た。 融点：１８０〜１８２℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.34(3H,s),2.87(2H,t,J=7Hz),3.3
8(2H,t,J=7Hz),5.26(2H,s),7.00(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,
d,J=9Hz),7.85(1H,d,J=9Hz),8.25(1H,dd,J=9,2Hz),8.35
(1H,d,J=2Hz),9.01(4H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
として）： 計算値（％）Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．３６；Ｎ，９．
１０ 実測値（％）Ｃ，４４．３７；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．
０７
【００４５】実施例１１Ｎ−エチル−Ｓ−［２−［４−（４−クロロベンジルオ
キシ）フェニル］エチル］イソチオウレア・メタンスル
ホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ 3 置換ベ
ンジルオキシ基が４−（４−クロロベンジルオキシ）
基、Ｒ4 がエチル基、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：メタン
スルホン酸２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フ
ェニル］エチルエステル（参考例２参照）（１．００
ｇ）、エチルチオウレア（０．３０ｇ）、エタノール
（１０ｍｌ）の混合物を１晩還流した。溶媒を減圧下留
去し、残渣の固体をアセトニトリルより再結晶して表題
化合物（０．７０ｇ）を得た。 融点：１１４〜１１６℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.12(3H,t,J=7Hz),2.30(3H,s),2.8
4(2H,t,J=7Hz),3.28(2H,q,J=7Hz),3.40(2H,t,J=7Hz),5.
07(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=9Hz),7.44(4
H,s),9.10(2H,br),9.48(1H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈと
して）： 計算値（％）Ｃ，５１．２８；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．
３０ 実測値（％）Ｃ，５１．３６；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．
２６
【００４６】実施例１２２−［２−［４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
フェニル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾー
ル・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（２，４−ジクロ
ロベンジルオキシ）基、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって−
（ＣＨ2 ）2 −、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物の
メタンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−
（２，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］エチル
エステル（参考例９参照）（２．００ｇ）、エチレンチ
オウレア（０．６５ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）の混
合物を２時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣にア
セトニトリルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取
し、アセトニトリル−エタノールより再結晶して表題化
合物（０．８０ｇ）を得た。 融点：１７７〜１８０℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.30(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz),3.4
1(2H,t,J=7Hz),3.83(4H,s),5.11(2H,s),6.97(2H,d,J=8H
z),7.22(2H,d,J=8Hz),7.47(1H,dd,J=8,2Hz),7.60(1H,d,
J=8Hz),7.67(1H,d,J=2Hz),10.06(2H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2 Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
として）： 計算値（％）Ｃ，４７．８０；Ｈ，４．６４；Ｎ，５．
８７ 実測値（％）Ｃ，４７．７０；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．
８５
【００４７】実施例１３２−［２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジ
ルオキシ］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾー
ル［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジル
オキシ基が４−（４−クロロベンジルオキシ）基、Ｒ4
とＲ5 が一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −、Ｚが−ＣＨ2
Ｏ（ＣＨ2 ）2 −である化合物］ ：２−［４−（４−ク
ロロベンジルオキシ）ベンジルオキシ］エチルクロライ
ド（参考例１０参照）（１．００ｇ）、エチレンチオウ
レア（０．３３ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物
を２４時間還流した。更に、ヨウ化カリウム（０．５３
ｇ）を加え、３日間還流した。炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー［クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１(V/V)］で精製後、エタ
ノールより再結晶して表題化合物（０．２８ｇ）を得
た。 融点：９６〜９８℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:3.16(2H,t,J=6Hz),3.37-3.52(4H,
m),3.58(2H,t,J=6Hz),4.39(2H,s),5.09(2H,s),6.58(1H,
br),6.96(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,d,J=9Hz),7.44(4H,s). 元素分析値（Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６０．５５；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．
４３ 実測値（％）Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．
２４
【００４８】実施例１４２−［２−［４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）
フェニル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾー
ル・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（３，４−ジクロ
ロベンジルオキシ）基、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって−
（ＣＨ2 ）2 −、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物の
メタンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４−
（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］エチル
エステル（参考例５参照）（４．３３ｇ）、エチレンチ
オウレア（１．１２ｇ）、エタノール（４０ｍｌ）の混
合物を２１時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣の
結晶をアセトニトリルより再結晶して表題化合物（３．
３７ｇ）を得た。 融点：１１１〜１１２℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.30(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),3.4
1(2H,t,J=7Hz),3.82(4H,s),5.10(2H,s),6.95(2H,d,J=8H
z),7.21(2H,d,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=8,2Hz),7.65(1H,d,
J=8Hz),7.70(1H,d,J=2Hz),10.06(2H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2 Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
として）： 計算値（％）Ｃ，４７．８０；Ｈ，４．６４；Ｎ，５．
８７ 実測値（％）Ｃ，４７．５４；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．
７４
【００４９】実施例１５Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｓ−［２−［４−（３，４−ジク
ロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］イソチオウレ
ア・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（３，４−ジクロ
ロベンジルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5 がエチル基、Ｚが−
（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：
メタンスルホン酸２−［４−（３，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例５参照）
（６．３８ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルチオウレア（１．
９２ｇ）、エタノール（４０ｍｌ）の混合物を１晩還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルより再結晶し
て表題化合物（５．００ｇ）を得た。 融点：７４〜７５℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.13(6H,t,J=7Hz),2.31(3H,s),2.8
6(2H,t,J=7Hz),3.20-3.40(4H,m),3.45(2H,t,J=7Hz),5.1
0(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=9Hz),7.41(1H,
dd,J=8,2Hz),7.64(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),8.93
(1H,br),9.11(1H,br). 元素分析値（Ｃ20Ｈ24Ｃｌ2 Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
として）： 計算値（％）Ｃ，４９．７０；Ｈ，５．５６；Ｎ，５．
５２ 実測値（％）Ｃ，４９．４４；Ｈ，５．５１；Ｎ，５．
４１
【００５０】実施例１６Ｓ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］イ
ソチオウレア・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−ベン
ジルオキシ基、Ｒ4 、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：メタン
スルホン酸２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル
エステル（参考例１１参照）（１．００ｇ）、チオウレ
ア（０．２５ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を
１晩還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をア
セトニトリルで洗浄した後、エタノールより再結晶して
表題化合物（０．５０ｇ）を得た。 融点：１８６〜１８８℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.31(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.08(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,
d,J=9Hz),7.31-7.45(5H,m),8.98(4H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ18Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとし
て）： 計算値（％）Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．８０；Ｎ，７．
３２ 実測値（％）Ｃ，５３．２８；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．
３３
【００５１】実施例１７Ｓ−［２−［４−（２，３，６−トリクロロベンジルオ
キシ）フェニル］エチル］イソチオウレア・メタンスル
ホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ 3 置換ベ
ンジルオキシ基が４−（２，３，６−トリクロロベンジ
ルオキシ）基、Ｒ4 、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：メタン
スルホン酸２−［４−（２，３，６−トリクロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例１２参
照）（２．００ｇ）、チオウレア（０．３７ｇ）、エタ
ノール（１０ｍｌ）の混合物を１晩還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させた。生
成した結晶を濾取し、エタノールより再結晶して表題化
合物（１．５０ｇ）を得た。 融点：１６４〜１６６℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.21(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.4
0(2H,t,J=7Hz),5.24(2H,s),7.01(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,
d,J=9Hz),7.61(1H,d,J=9Hz),7.76(1H,d,J=9Hz),8.94(2
H,br),9.03(2H,br). 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｃｌ3 Ｎ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ
として）： 計算値（％）Ｃ，４２．０３；Ｈ，３．９４；Ｎ，５．
７７ 実測値（％）Ｃ，４１．９２；Ｈ，３．９１；Ｎ，５．
７８
【００５２】実施例１８Ｓ−［２−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェ
ニル］エチル］イソチオウレア・メタンスルホン酸塩
［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオ
キシ基が４−（４−メトキシベンジルオキシ）基、Ｒ
4 、Ｒ5 が水素原子、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合
物のメタンスルホン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［４
−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］エチルエ
ステル（参考例１３参照）（１．５０ｇ）、チオウレア
（０．３４ｇ）、エタノール（５ｍｌ）の混合物を１晩
還流した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄後、イソプロピルアルコールより再結晶して表題化
合物（０．８１ｇ）を得た。 融点：１７５〜１７６℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.32(3H,s),2.84(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),3.74(3H,s),4.98(2H,s),6.92(4H,d,J=9H
z),7.15(2H,d,J=9Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),9.00(4H,br). 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとし
て）： 計算値（％）Ｃ，５２．４１；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．
７９ 実測値（％）Ｃ，５２．５８；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．
６０
【００５３】実施例１９２−［２−［２−（４−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール・メ
タンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 置換ベンジルオキシ基が２−（４−クロロベンジルオ
キシ）基、Ｒ4とＲ5 が一緒になって−（ＣＨ2 ）2
−、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタンスルホ
ン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロベ
ンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例１４
参照）（２．００ｇ）、エチレンチオウレア（０．４９
ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）の混合物を１晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、アセト
ニトリルより再結晶して表題化合物（１．３４ｇ）を得
た。 融点：１１１〜１１３℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.70(3H,s),3.05(2H,t,J=7Hz),3.50
(2H,t,J=7Hz),3.68(4H,s),5.06(2H,s),6.87-6.95(2H,
m),7.17-7.24(2H,m),7.39(4H,s),9.71(2H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈと
して）： 計算値（％）Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．
３２ 実測値（％）Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．
３０
【００５４】実施例２０２−［２−［３−（４−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイミダゾール・メ
タンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 置換ベンジルオキシ基が３−（４−クロロベンジルオ
キシ）基、Ｒ4とＲ5 が一緒になって−（ＣＨ2 ）2
−、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −である化合物のメタンスルホ
ン酸塩］ ：メタンスルホン酸２−［３−（４−クロロベ
ンジルオキシ）フェニル］エチルエステル（参考例１５
参照）（１．７５ｇ）、エチレンチオウレア（０．４３
ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）の混合物を１晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、アセト
ニトリルより再結晶して表題化合物（０．７５ｇ）を得
た。 融点：９６〜９８℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.74(3H,s),2.96(2H,t,J=7Hz),3.54
(2H,t,J=7Hz),3.79(4H,s),5.03(2H,s),6.80-6.85(2H,
m),6.90(1H,t,J=2Hz),7.20(1H,t,J=8Hz),7.32-7.40(4H,
m),9.92(2H,br). 元素分析値（Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2 ＯＳ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈと
して）： 計算値（％）Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．
３２ 実測値（％）Ｃ，５１．４２；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．
１３
【００５５】参考例１４−（４−クロロベンジルオキ
シ）ベンジルクロライド［式（ＩＩＩ）におい て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４
−クロロベンジルオキシ）基、Ｚが−ＣＨ2 −、Ｙが塩
素原子である化合物］ ：４−（４−クロロベンジルオキ
シ）ベンジルアルコール[European Journal ofMedicina
l Chemistry-Chimie Therapeutique、19、205-214(1984)]
（３．００ｇ）と塩化チオニル（３ｍｌ）の混合物を０
℃で１時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを減圧下留去し
た。残渣にジイソプロピルエーテル−ヘキサンを加え結
晶化させた。生成した結晶を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して表題化合物（１．５０ｇ）を得た。 融点：７２〜７４℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:4.57(2H,s),5.04(2H,s),6.94(2H,d,J
=9Hz),7.32(2H,d,J=9Hz),7.37(4H,s). 元素分析値（Ｃ14Ｈ12Ｃｌ2 Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，６２．９４；Ｈ，４．５３；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．５９；Ｎ，０．
０９
【００５６】参考例２メタンスルホン酸２−［４−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４
−クロロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −、
Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ：４−ク
ロロベンジルクロライドと２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアルコールから特開昭５０−１４８３５７に
準じる方法により製造された２−［４−（４−クロロベ
ンジルオキシ）フェニル］エチルアルコール（１．００
ｇ）、メタンスルホニルクロライド（０．４８ｇ）、ト
リエチルアミン（０．４ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）の混合物を−１０℃で３０分攪拌した。水を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣の固体をジイソプロピルエーテル
より再結晶して表題化合物（０．８７ｇ）を得た。 融点：９７〜９９℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.86(3H,s),3.01(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.03(2H,s),6.92(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,
d,J=9Hz),7.36(4H,s). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＣｌＯ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５６．３９；Ｈ，５．０３；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，５６．６０；Ｈ，５．００；Ｎ，０．
０３
【００５７】参考例３ｐ−トルエンスルホン酸２−［４−（４−クロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−
（４−クロロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2
−、Ｙがｐ−トルエンスルホニルオキシ基である化合
物］ ：４−クロロベンジルクロライドと２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアルコールから特開昭５０−１
４８３５７に準じる方法により製造された２−［４−
（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］エチルアルコ
ール（１．００ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（０．７３ｇ）、トリエチルアミン（０．４６ｇ）と
塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を０℃で１晩攪拌し
た。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１(V/V)］で精製後、ジイソプロピルエーテルより
再結晶して表題化合物（１．１７ｇ）を得た。 融点：９６〜９７℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.44(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz),4.17
(2H,t,J=7Hz),5.01(2H,s),6.85(2H,d,J=9Hz),7.04(2H,
d,J=9Hz),7.29(2H,d,J=9Hz),7.36(4H,s),7.71(2H,d,J=9
Hz). 元素分析値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＯ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６３．３８；Ｈ，５．０８；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．０８；Ｎ，０．
０１
【００５８】参考例４メタンスルホン酸２−［４−（４−メチルベンジルオキ
シ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４
−メチルベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −、
Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ： ４−メチルベンジルクロライド［東京化成（株）社製］
と２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール
［東京化成（株）社製］から特開昭５０−１４８３５７
に準じる方法により製造された２−［４−（４−メチル
ベンジルオキシ）フェニル］エチルアルコール（１．３
８ｇ）、メタンスルホニルクロライド（０．７２ｇ）、
トリエチルアミン（１．２ｍｌ）と塩化メチレン（２０
ｍｌ）の混合物を０℃で３０分攪拌した。水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣の結晶をヘキサンで洗浄して表題化
合物（１．８０ｇ）を得た。 融点：７９〜８０℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.37(3H,s),2.84(3H,s),3.00(2H,t,J
=7Hz),4.38(2H,t,J=7Hz),5.02(2H,s),6.93(2H,d,J=9H
z),7.15(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.32(2H,d,J=8
Hz). 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｏ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．２９；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，６３．８４；Ｈ，６．４１；Ｎ，０．
０８
【００５９】参考例５メタンスルホン酸２−［４−（３，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−
（３，４−ジクロロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −、Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合
物］ ：３，４−ジクロロベンジルクロライド［東京化成
（株）社製］と２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アルコール［東京化成（株）社製］から特開昭５０−１
４８３５７に準じる方法により製造された２−［４−
（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］エチル
アルコール（１．６９ｇ）、メタンスルホニルクロライ
ド（０．７２ｇ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）と
塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分攪拌
した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣の結晶をヘキ
サンで洗浄して表題化合物（２．０６ｇ）を得た。 融点：８３〜８４℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.87(3H,s),3.01(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.01(2H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),7.17(2H,
d,J=9Hz),7.26(1H,dd,J=8,2Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.54
(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ16Ｈ16Ｃｌ2 Ｏ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５１．２１；Ｈ，４．３０；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，５１．１０；Ｈ，４．４０；Ｎ，０．
００
【００６０】参考例６メタンスルホン酸２−［４−（４−ニトロベンジルオキ
シ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４
−ニトロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −、
Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ：４−ニ
トロベンジルクロライド［東京化成（株）社製］と２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール［東京化
成（株）社製］から特開昭５０−１４８３５７に準じる
方法により製造された２−［４−（４−ニトロベンジル
オキシ）フェニル］エチルアルコール（０．７５ｇ）、
メタンスルホニルクロライド（０．３８ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．４１ｇ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）
の混合物を０℃で３０分攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣の固体をジイソプロピルエ
ーテル−酢酸エチルより再結晶して表題化合物（０．７
２ｇ）を得た。 融点：９９〜１００℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.89(3H,s),3.02(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.17(2H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,
d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9Hz).元素分
析値（Ｃ16Ｈ17ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５４．６９；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．
９９ 実測値（％）Ｃ，５４．７０；Ｈ，４．９２；Ｎ，３．
６６
【００６１】参考例７メタンスルホン酸２−［４−（３−ニトロベンジルオキ
シ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（３
−ニトロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −、
Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ：３−ニ
トロベンジルクロライド［東京化成（株）社製］と２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール［東京化
成（株）社製］から特開昭５０−１４８３５７に準じる
方法により製造された２−［４−（３−ニトロベンジル
オキシ）フェニル］エチルアルコール（０．７５ｇ）、
メタンスルホニルクロライド（０．３８ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．４１ｇ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）
の混合物を０℃で３０分攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧液体カラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）で精製して表題化合物
（０．８５ｇ）を得た。 融点：６５〜６７℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.88(3H,s),3.02(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.16(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,
d,J=9Hz),7.58(1H,t,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),8.20(1
H,d,J=7Hz),8.32(1H,s). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５４．６９；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．
９９ 実測値（％）Ｃ，５４．８３；Ｈ，４．９２；Ｎ，３．
６７
【００６２】参考例８メタンスルホン酸２−［４−（２−クロロ−４−ニトロ
ベンジルオキシ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩ
Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基
が４−（２−クロロ−４−ニトロベンジルオキシ）基、
Ｚが−（ＣＨ2）2 −、Ｙがメタンスルホニルオキシ基
である化合物］ ：２−クロロ−４−ニトロベンジルクロ
ライド［東京化成（株）社製］と２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアルコール［東京化成（株）社製］か
ら特開昭５０−１４８３５７に準じる方法により製造さ
れた２−［４−（２−クロロ−４−ニトロベンジルオキ
シ）フェニル］エチルアルコール（３．８９ｇ）、メタ
ンスルホニルクロライド（１．７３ｇ）、トリエチルア
ミン（１．５３ｇ）と塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合
物を０℃で１時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣の固体をベンゼンより再結晶して表題化
合物（３．２６ｇ）を得た。 融点：１２５〜１２７℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.90(3H,s),3.03(2H,t,J=7Hz),4.40
(2H,t,J=7Hz),5.22(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,
d,J=9Hz),7.82(1H,d,J=9Hz),8.18(1H,dd,J=9,2Hz),8.30
(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４９．８１；Ｈ，４．１８；Ｎ，３．
６３ 実測値（％）Ｃ，５０．００；Ｈ，４．２０；Ｎ，３．
５８
【００６３】参考例９メタンスルホン酸２−［４−（２，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−
（２，４−ジクロロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ
2 ）2 −、Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合
物］ ：２，４−ジクロロベンジルクロライド［東京化成
（株）社製］と２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アルコール［東京化成（株）社製］から特開昭５０−１
４８３５７に準じる方法により製造された２−［４−
（２，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］エチル
アルコール（０．１５ｇ）、メタンスルホニルクロライ
ド（０．０７ｇ）、トリエチルアミン（０．０８ｇ）と
アセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分攪
拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて表題化合
物（０．１２ｇ）を得た。 融点：５８〜５９℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.87(3H,s),3.01(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.11(2H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,
d,J=9Hz),7.28(1H,dd,J=8,2Hz),7.43(1H,d,J=2Hz),7.50
(1H,d,J=8Hz). 元素分析値（Ｃ16Ｈ16Ｃｌ2 Ｏ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５１．２１；Ｈ，４．３０；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，５１．１５；Ｈ，４．３９；Ｎ，０．
０２
【００６４】参考例１０２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルオキ
シ］エチルクロライド［式（ＩＩＩ）において、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４−クロロベ
ンジルオキシ）基、Ｚが−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −、Ｙ
が塩素原子である化合物］ ：４−（４−クロロベンジル
オキシ）ベンジルアルコール［European Journal of Me
dicinal Chemistry-Chimie Therapeutique、19、205-214
(1984)]（５．３２ｇ）、エチレンクロロヒドリン
（８．６１ｇ）、トルエン（５５ｍｌ）、硫酸（０．５
７ｍｌ）の混合物を０℃で１時間攪拌した。水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧液体カラム
クロマトグラフィー［クロロホルム：ヘキサン＝１：１
(V/V)］で精製して表題化合物（２．５３ｇ）を得た。 融点：５４〜５６℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:3.61-3.73(4H,m),4.52(2H,s),5.03(2
H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,d,J=9Hz),7.36(4H,s). 元素分析値（Ｃ16Ｈ16Ｃｌ2 Ｏ2 として）： 計算値（％）Ｃ，６１．７０；Ｈ，５．１９；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，６１．７９；Ｈ，５．１６；Ｎ，０．
０４
【００６５】参考例１１メタンスルホン酸２−（４−ベンジルオキシフェニル）
エチルエステル［式（ＩＩＩ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−ベンジルオキシ基、Ｚ
が−（ＣＨ2 ）2 −、Ｙがメタンスルホニルオキシ基で
ある化合物］ ：ベンジルクロライド［東京化成（株）社
製］と２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアルコー
ル［東京化成（株）社製］から特開昭５０−１４８３５
７に準じる方法により製造された２−（４−ベンジルオ
キシフェニル）エチルアルコール（１．３０ｇ）、メタ
ンスルホニルクロライド（０．７０ｇ）、トリエチルア
ミン（０．９０ｇ）と塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合
物を−１０℃で３０分攪拌した。水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣の固体をジイソプロピルエーテルで再結
晶して表題化合物（１．５２ｇ）を得た。 融点：６６〜６７℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.84(3H,s),3.00(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.07(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,
d,J=9Hz),7.33-7.46(5H,m). 元素分析値（Ｃ16Ｈ18Ｏ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６２．７３；Ｈ，５．７２；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．８６；Ｎ，０．
０２
【００６６】参考例１２メタンスルホン酸２−［４−（２，３，６−トリクロロ
ベンジルオキシ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩ
Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基
が４−（２，３，６−トリクロロベンジルオキシ）基、
Ｚが−（ＣＨ2）2 −、Ｙがメタンスルホニルオキシ基
である化合物］ ：メタンスルホン酸２，３，６−トリク
ロロベンジルエステル〔２，３，６−トリクロロベンズ
アルデヒド［東京化成（株）社製］を水素化ホウ素ナト
リウムで還元後、メタンスルホニルクロライドと反応さ
せ製造〕と２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアル
コール［東京化成（株）社製］から特開昭５０−１４８
３５７に準じる方法により製造された２−［４−（２，
３，６−トリクロロベンジルオキシ）フェニル］エチル
アルコール（２．９５ｇ）、メタンスルホニルクロライ
ド（１．１２ｇ）、トリエチルアミン（１．０８ｇ）と
塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分攪拌
した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧
液体カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
して油状の表題化合物（３．０３ｇ）を得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.89(3H,s),3.03(2H,t,J=7Hz),4.41
(2H,t,J=7Hz),5.29(2H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,
d,J=9Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.45(1H,d,J=9Hz). 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｃｌ3 Ｏ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４６．９１；Ｈ，３．６９；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，４６．６８；Ｈ，３．６２；Ｎ，０．
０６
【００６７】参考例１３メタンスルホン酸２−［４−（４−メトキシベンジルオ
キシ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が４−（４
−メトキシベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2
−、Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ：４
−メトキシベンジルクロライド［東京化成（株）社製］
と２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール
［東京化成（株）社製］から特開昭５０−１４８３５７
に準じる方法により製造された２−［４−（４−メトキ
シベンジルオキシ）フェニル］エチルアルコール（０．
７４ｇ）、メタンスルホニルクロライド（０．３６
ｇ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）と塩化メチレン
（１０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分攪拌した。水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸で洗
浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣の固体をジ
エチルエーテルで洗浄後、酢酸エチルで再結晶して表題
化合物（０．４０ｇ）を得た。 融点：９６〜９７℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.84(3H,s),3.00(2H,t,J=7Hz),3.82
(3H,s),4.39(2H,t,J=7Hz),4.98(2H,s),6.92(2H,d,J=9H
z),6.93(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,d,J=9Hz),7.35(2H,d,J=9
Hz). 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｏ5 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．９９；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，６０．８３；Ｈ，６．０５；Ｎ，０．
００
【００６８】参考例１４メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が２−（４
−クロロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −、
Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ：４−ク
ロロベンジルクロライド［東京化成（株）社製］と２−
（２−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール（アルド
リッヒ社製）から特開昭５０−１４８３５７に準じる方
法により製造された２−［２−（４−クロロベンジルオ
キシ）フェニル］エチルアルコール（３．００ｇ）、メ
タンスルホニルクロライド（１．４３ｇ）、トリエチル
アミン（１．２７ｇ）と塩化メチレン（３３ｍｌ）の混
合物を０℃で１時間攪拌した。水を加え、クロロホルム
で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製して油状の表題化合物（３．７
０ｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3 )δ:2.79(3H,s),3.11(2H,
t,J=7Hz),4.44(2H,t,J=7Hz),5.07(2H,s),6.90-6.98(2H,
m),7.19-7.27(2H,m),7.38(4H,s). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＣｌＯ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５６．３９；Ｈ，５．０３；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．０２；Ｎ，０．
０５
【００６９】参考例１５メタンスルホン酸２−［３−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル］エチルエステル［式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 置換ベンジルオキシ基が３−（４
−クロロベンジルオキシ）基、Ｚが−（ＣＨ2 ）2 −、
Ｙがメタンスルホニルオキシ基である化合物］ ：４−ク
ロロベンジルクロライド［東京化成（株）社製］と２−
（３−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール（アルド
リッヒ社製）から特開昭５０−１４８３５７に準じる方
法により製造された２−［３−（４−クロロベンジルオ
キシ）フェニル］エチルアルコール（２．８８ｇ）、メ
タンスルホニルクロライド（１．５１ｇ）、トリエチル
アミン（１．３３ｇ）と塩化メチレン（２２ｍｌ）の混
合物を０℃で２時間攪拌した。水を加え、クロロホルム
で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
［クロロホルム：メタノール＝２０：１(V/V)］で精製
して油状の表題化合物（２．９７ｇ）を得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.87(3H,s),3.04(2H,t,J=7Hz),4.42
(2H,t,J=7Hz),5.04(2H,s),6.84-6.88(3H,m),7.21-7.29
(1H,m),7.37(4H,s). 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＣｌＯ4 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５６．３９；Ｈ，５．０３；Ｎ，０．
００ 実測値（％）Ｃ，５６．６０；Ｈ，５．０１；Ｎ，０．
０５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 (72)発明者 森田 富範 奈良市青山２丁目３番地の13

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して、水
    素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基また
    は低級アルコキシ基を表し、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ
    独立して、水素原子、低級アルキル基または置換アルキ
    ル基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって−
    （ＣＨ2 ）n −で示される基を表し、Ｚは−（ＣＨ2 ）
    m −または−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −で示される基を表
    す。ｎは２または３を、ｍは１、２または３を表す。）
    で示されるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に
    許容される塩。
  2. 【請求項２】 置換ベンジルオキシ基が４位であり、Ｒ
    1 、Ｒ2 およびＲ3がそれぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、メチル基またはニトロ基であり、Ｒ4 およ
    びＲ5 がともに水素原子であるか、またはＲ4 とＲ5 が
    一緒になって−（ＣＨ2 ）2 −で示される基であり、Ｚ
    が−（ＣＨ2 ）2 −または−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −で
    示される基である請求項１に記載のイソチオウレア誘導
    体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｓ−［２−［４−（４−ニトロベンジル
    オキシ）フェニル］エチル］イソチオウレアまたはその
    薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 ２−［２−［４−（４−クロロベンジル
    オキシ）フェニル］エチル］チオ−４，５−ジヒドロイ
    ミダゾールまたはその薬理学的に許容される塩。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013173A1 (ja) * 2002-08-01 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカリウム依存的ナトリウム−カルシウム交換体
US7425568B2 (en) 2001-07-10 2008-09-16 Orion Corporation Compounds, which are potent inhibitors of Na+ /Ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias
US7482340B2 (en) 2003-01-09 2009-01-27 Orion Corporation Pyridine derivatives useful for inhibiting sodium/calcium exchange system
JP2014519331A (ja) * 2011-06-10 2014-08-14 日立化成株式会社 小胞捕捉デバイスおよびそれを用いるための方法
US9662649B2 (en) 2013-05-06 2017-05-30 Hitachi Chemical Company America, Ltd. Devices and methods for capturing target molecules
US10266895B2 (en) 2014-11-05 2019-04-23 Hitachi Chemical Company Ltd. Exosomes and microvesicles in intestinal luminal fluids and stool and use of same for the assessment of inflammatory bowel disease
US10370719B2 (en) 2014-11-12 2019-08-06 Hitachi Chemical Co., Ltd. Method and device for diagnosing organ injury
US11028443B2 (en) 2015-08-31 2021-06-08 Showa Denko Materials Co., Ltd. Molecular methods for assessing urothelial disease

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013037388A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
US8912224B2 (en) 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
SI2567958T1 (sl) 2011-09-12 2015-01-30 Sanofi Substituirani 2-(kroman-6-iloksi)-tiazoli in njihova uporaba kot farmacevtiki
TWI633095B (zh) 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途
WO2019175464A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Orion Corporation Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2090283A1 (en) * 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7425568B2 (en) 2001-07-10 2008-09-16 Orion Corporation Compounds, which are potent inhibitors of Na+ /Ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias
WO2004013173A1 (ja) * 2002-08-01 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカリウム依存的ナトリウム−カルシウム交換体
US7264935B2 (en) 2002-08-01 2007-09-04 Astellas Pharma Inc. Potassium-dependent sodium-calcium exchanger
US7482340B2 (en) 2003-01-09 2009-01-27 Orion Corporation Pyridine derivatives useful for inhibiting sodium/calcium exchange system
US9719129B2 (en) 2011-06-10 2017-08-01 Hitachi Chemical Co., Ltd. Methods for isolating vesicles from biological fluids
JP2014519331A (ja) * 2011-06-10 2014-08-14 日立化成株式会社 小胞捕捉デバイスおよびそれを用いるための方法
US9790542B2 (en) 2011-06-10 2017-10-17 Hitachi Chemical Co., Ltd. Methods for isolation of biomarkers from vesicles
US9662649B2 (en) 2013-05-06 2017-05-30 Hitachi Chemical Company America, Ltd. Devices and methods for capturing target molecules
JP2018082715A (ja) * 2013-05-06 2018-05-31 日立化成株式会社 標的分子を捕捉するためのデバイス及び方法
US10697001B2 (en) 2013-05-06 2020-06-30 Hitachi Chemical Co., Ltd. Devices and methods for capturing target molecules
US10266895B2 (en) 2014-11-05 2019-04-23 Hitachi Chemical Company Ltd. Exosomes and microvesicles in intestinal luminal fluids and stool and use of same for the assessment of inflammatory bowel disease
US10370719B2 (en) 2014-11-12 2019-08-06 Hitachi Chemical Co., Ltd. Method and device for diagnosing organ injury
US11028443B2 (en) 2015-08-31 2021-06-08 Showa Denko Materials Co., Ltd. Molecular methods for assessing urothelial disease

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