JPH0967336A - 新規なイソチオウレア誘導体 - Google Patents

新規なイソチオウレア誘導体

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JPH0967336A
JPH0967336A JP7251775A JP25177595A JPH0967336A JP H0967336 A JPH0967336 A JP H0967336A JP 7251775 A JP7251775 A JP 7251775A JP 25177595 A JP25177595 A JP 25177595A JP H0967336 A JPH0967336 A JP H0967336A
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ethyl
phenyl
compound
formula
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JP7251775A
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Manabu Hori
学 堀
Takeshi Yamamoto
武志 山本
Hiroshi Otaka
博 大高
Fumio Nakajima
史雄 中島
Kengo Harada
研吾 原田
Tominori Morita
富範 森田
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Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
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    • C07C335/00Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30Isothioureas
    • C07C335/32Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
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    • AHUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なイソチオウレア誘導体を提供することに
ある。 【解決手段】式(I) 【化1】 (式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表し、R4 およびR5 はそれぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基または置換アルキ
ル基を表すか、あるいはR4 とR5 は一緒になって−
(CH2n −で示される基を表し、Zは−(CH2
m −または−CH2 O(CH22 −で示される基を表
す。nは2または3を、mは1、2または3を表す。)
で示されるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に
許容される塩。 【効果】本発明のイソチオウレア誘導体(I)またはそ
の薬理学的に許容される塩は優れたNa+ /Ca2+交換
機構阻害作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なイソチオウレ
ア誘導体に関する。更に詳しくはNa+ /Ca2+交換機
構阻害作用を有する下式(I)
【0002】
【化2】 (式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表し、R4 およびR5 はそれぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基または置換アルキ
ル基を表すか、あるいはR4 とR5 は一緒になって−
(CH2n −で示される基を表し、Zは−(CH2
m −または−CH2 O(CH22 −で示される基を表
す。nは2または3を、mは1、2または3を表す。)
で示されるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に
許容される塩に関する。
【0003】
【従来の技術】Na+ /Ca2+交換機構は、細胞内のナ
トリウムイオン濃度およびカルシウムイオン濃度の調節
を担っているイオン輸送機構のひとつである。例えば心
筋が一旦虚血に陥ると、細胞内アシドーシスが惹起さ
れ、Na+ /H+ 交換機構の活性化、あるいはNa+
ャンネルの活性化により細胞内にナトリウムイオンが過
剰に流入する。その後、再灌流によってNa+ /Ca2+
交換機構が活性化され、過剰に蓄積したナトリウムイオ
ンは細胞外に汲み出され、代わりに細胞内にカルシウム
イオンが流入する。カルシウムイオンの過剰蓄積は心機
能障害、心筋壊死や不整脈などの原因となることが知ら
れている[Circulation Research 65、1045-1056(1989)、J
ournal of Cardiovascular Pharmacology、23、72-78(199
4)]。従って、Na+ /Ca2+交換機構を阻害する化合
物は、心筋などの虚血・再灌流に起因するカルシウムイ
オンの過剰蓄積により誘発される種々の障害に対する医
薬として使用することができる。
【0004】Na+ /Ca2+交換機構阻害作用を有する
化合物としては下式(II)で示されるジクロロベンザ
ミルなどのアミロライド誘導体[Proceedings of the Na
tional Academy of Sciences of the United States of
America、181、3238-3242(1984)]が知られている。
【0005】
【化3】 しかし、Na+ /Ca2+交換機構阻害作用を有するイソ
チオウレア誘導体については、知られていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Na
+ /Ca2+交換機構阻害作用を有する新規な化合物を提
供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討を
重ねた結果、前記式(I)で示される新規なイソチオウ
レア誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩が優
れたNa+ /Ca2+交換機構阻害作用を有することを見
いだし、本発明を完成させた。
【0008】
【発明の実施の形態】前記式(I)において、R1 、R
2 およびR3 のハロゲン原子としては、例えば塩素原
子、臭素原子などが、低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基などが、低級アルコキシ基としては
例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられ、R4
よびR5 の低級アルキル基または置換アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基な
どが挙げられる。
【0009】本発明の化合物(I)の具体例としては
N,N’−ジエチル−S−[4−(4−クロロベンジル
オキシ)ベンジル]イソチオウレア、S−[2−[4−
(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソ
チオウレア、2−[2−[4−(4−クロロベンジルオ
キシ)フェニル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミ
ダゾール、S−[2−[4−(4−クロロベンジルオキ
シ)フェニル]エチル]−N−(2−ヒドロキシエチ
ル)イソチオウレア、N,N’−ジエチル−S−[2−
[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチ
ル]イソチオウレア、S−[2−[4−(4−メチルベ
ンジルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレア、S
−[2−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)フ
ェニル]エチル]イソチオウレア、S−[2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソ
チオウレア、S−[2−[4−(3−ニトロベンジルオ
キシ)フェニル]エチル]イソチオウレア、S−[2−
[4−(2−クロロ−4−ニトロベンジルオキシ)フェ
ニル]エチル]イソチオウレア、N−エチル−S−[2
−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチ
ル]イソチオウレア、2−[2−[4−(2,4−ジク
ロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]チオ−4,5
−ジヒドロイミダゾール、2−[2−[4−(4−クロ
ロベンジルオキシ)ベンジルオキシ]エチル]チオ−
4,5−ジヒドロイミダゾール、2−[2−[4−
(3,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル]エチ
ル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール、N,N’−
ジエチル−S−[2−[4−(3,4−ジクロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレア、S−
[2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル]イソチ
オウレア、S−[2−[4−(2,3,6−トリクロロ
ベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレア、
S−[2−[4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェ
ニル]エチル]イソチオウレア、2−[2−[2−(4
−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]チオ−
4,5−ジヒドロイミダゾール、2−[2−[3−(4
−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]チオ−
4,5−ジヒドロイミダゾールなどが挙げられる。
【0010】本発明の化合物(I)の薬理学的に許容さ
れる塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸などの
無機酸との塩、または例えばメタンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることがで
きる。
【0011】本発明の化合物のうち前記式(I)におい
て、置換ベンジルオキシ基が4位であり、R1 、R2
よびR3 がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、メチル基またはニトロ基であり、R4 およびR5
ともに水素原子であるか、またはR4 とR5 が一緒にな
って−(CH22 −で示される基であり、Zが−(C
22 −または−CH2 O(CH22 −で示される
基であるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に許
容される塩が好ましい化合物として挙げられる。
【0012】本発明の好ましい化合物としては、S−
[2−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]
エチル]イソチオウレア、2−[2−[4−(4−クロ
ロベンジルオキシ)フェニル]エチル]チオ−4,5−
ジヒドロイミダゾール、S−[2−[4−(4−メチル
ベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレア、
S−[2−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)
フェニル]エチル]イソチオウレア、S−[2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソ
チオウレア、S−[2−[4−(3−ニトロベンジルオ
キシ)フェニル]エチル]イソチオウレア、S−[2−
[4−(2−クロロ−4−ニトロベンジルオキシ)フェ
ニル]エチル]イソチオウレア、2−[2−[4−
(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル]エチ
ル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール、2−[2−
[4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジルオキシ]
エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール、2−
[2−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)フェ
ニル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール、
S−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル]イ
ソチオウレア、S−[2−[4−(2,3,6−トリク
ロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレ
アなどが挙げられる。
【0013】また、本発明の化合物のうち2−[2−
[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチ
ル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール、S−[2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシ)フェニル]エチ
ル]イソチオウレアおよびそれらの薬理学的に許容され
る塩、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエ
ンスルホン酸塩などが特に好ましい化合物として挙げら
れる。
【0014】本発明の化合物(I)およびその薬理学的
に許容される塩は、例えば以下に示す方法により製造す
ることができる。
【0015】
【化4】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Zは前記に同
じである。Yはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ
シ基またはアリルスルホニルオキシ基を表す。) 即ち、化合物(I)の薬理学的に許容される塩は、化合
物(III)と化合物(IV)を反応させることにより
製造することができる。この反応は、不活性有機溶媒
中、化合物(III)と約当量の化合物(IV)とを室
温から溶媒の沸点温度条件下で、1〜24時間反応させ
ることにより実施することができる。
【0016】上記不活性有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、アセトニトリルなどが、
またはそれらを適宜混合した混合溶媒が挙げられる。
【0017】本発明の化合物(I)は、上記製造方法に
よって得られる化合物(I)の薬理学的に許容される塩
に、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基水溶液を常法に
したがって作用させることにより製造することができ
る。
【0018】なお、本発明の化合物(I)は、塩基存在
下で上記反応を行い製造することもできる。
【0019】また、本発明の化合物(I)の薬理学的に
許容される塩は、本発明化合物(I)と有機または無機
の酸とを用いて常法にしたがって製造することもでき
る。
【0020】上記製造方法の原料として用いられる化合
物(III)は、以下の方法により製造することができ
る。
【0021】
【化5】 (式中、R1 、R2 、R3 、Y、Zは前記に同じであ
る。) 即ち、化合物(III)は、特開昭50−148357
号などに記載の方法に準じて、置換ベンジルハライドと
ヒドロキシアルキルフェノールなどとの反応により製造
される化合物(V)を、ハロゲン化、アルキルスルホニ
ルエステル化またはアリルスルホニルエステル化するこ
とにより、またはエチレンクロロヒドリンとの脱水反応
を行うことにより製造することができる。
【0022】本発明の化合物(I)およびその薬理学的
に許容される塩は、優れたNa+ /Ca2+交換機構阻害
作用を示し、心筋虚血時のカルシウムイオンの過剰蓄積
により誘発される障害、例えば心機能障害、心筋壊死や
不整脈などに対する医薬として使用することができる。
【0023】
【発明の効果】本発明の化合物(I)およびその薬理学
的に許容される塩は、以下の試験例に示すとおり優れた
Na+ /Ca2+交換機構阻害作用を示し、該作用に基づ
くものと考えられる再灌流不整脈抑制作用および心筋梗
塞巣に対する縮小作用を示す。従って、本発明の化合物
(I)およびその薬理学的に許容される塩は、心筋虚血
時のカルシウムイオンの過剰蓄積により誘発される障
害、例えば心機能障害、心筋梗塞や不整脈の治療および
予防に有効である。
【0024】試験例1Na+ /Ca2+交換機構阻害作用 :Na+ /Ca2+交換
機構阻害作用は、新鮮イヌ心筋より調製したイヌ心筋小
胞膜を用い、リーベス(Reeves)らの方法[Journal of Bi
ological Chemistry、258、3178-3182(1983)]に凖じて測
定した。 1)供試化合物 実施例2、3、6、7、8、9、10、12、13、1
4の化合物(本発明化合物) ジクロロベンザミル(対照化合物) 2)試験方法 心筋小胞膜標本にナトリウムイオンを負荷するため、緩
衝液[160mM塩化ナトリウム、20mM 3−N−
モルホリノプロパンスルホン酸(pH 7.4)]中で
37℃、30分間インキュベーションした。次に、膜標
本を反応溶液[160mM塩化カリウム、20μM 45
CaCl2 、0.4μMバリノマイシン、20mM 3
−N−モルホリノプロパンスルホン酸(pH 7.
4)]中で37℃、2秒間インキュベーションした後、
ガラスフィルターを用いて濾過した。ガラスフィルター
に捕捉された小胞膜中の45Caの放射活性を測定した
[内部ナトリウムイオン濃度依存性カルシウムイオン流
入量(A)]。また、反応液中の塩化カリウムを塩化ナ
トリウムに置換して、同様に放射活性を測定した[内部
ナトリウムイオン濃度非依存性カルシウムイオン流入量
(B)]。
【0025】また、薬物非処置群も同様に測定して、内
部ナトリウムイオン濃度依存性カルシウムイオン流入量
をC、内部ナトリウムイオン濃度非依存性カルシウムイ
オン流入量をDとし、供試化合物の各濃度におけるNa
+ /Ca2+交換機構阻害率(%)を下式により算出し
た。
【0026】
【数1】阻害率(%)=[1−(A−B)/(C−
D)] × 100 次いで、供試化合物によってNa+ /Ca2+交換機構阻
害率が50%となる濃度(IC50)を回帰式より求め
た。 3)試験結果 結果を表1に示した。
【0027】
【表1】
【0028】試験例2再灌流不整脈に対する抑制作用 :再灌流不整脈に対する
抑制作用は、タグリアビーニ(Tagliavini)らの方法[Eur
opean Journal of Pharmacology、194、7-10(1991)]に準
じ、ラット急性心筋梗塞モデルを用いて検討した。 1)供試化合物 実施例3の化合物(本発明化合物) 2)試験方法 Sprague-Dawley系雄性ラット(体重:360〜420
g)をペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)の
腹腔内投与により麻酔した。麻酔下に、該ラットの気管
内にカニューレを挿入し、人工呼吸器に接続した。心電
図(第II誘導)は四肢に刺した電極から誘導し、生体
電気用アンプを介して測定し、体温は37℃に維持し
た。該ラットを左第五肋間で開胸し、心のう膜を切開し
て心臓を露出した。次いで供試化合物を15%(v/v)ポ
リエチレングリコール400、15%(v/v)エタノー
ル、70%(v/v)生理食塩液の混合溶媒に溶解して大腿
静脈内に投与した。薬物投与10分後に、左冠動脈の起
始部を閉塞した。5分間閉塞後、再灌流を10分間行な
い、再灌流後の心室細動の持続時間(s)(平均値±標
準誤差、n=6)を心電図から計測した。心室細動の判
定はThe Lambeth Conventionのガイドライン[Cardiovas
cular Research、22、447-455(1988)]に準じて行った。
【0029】また、対照として、15%(v/v)ポリエチ
レングリコール400、15%(v/v)エタノール、70
%(v/v)生理食塩液の混合溶媒のみを投与したときの心
室細動の持続時間(s)を上記と同様にして計測した。 3)試験結果 結果を表2に示した。
【0030】
【表2】
【0031】試験例3心筋梗塞巣に対する縮小作用 :心筋梗塞巣に対する縮小
作用は、ペティー(Petty)らの方法[European Journalof
Pharmacology、192、383-388(1991)]に準じ、ラット急性
心筋梗塞モデルを用いて検討した。 1)供試化合物 実施例3の化合物(本発明化合物) 2)試験方法 Sprague-Dawley系雄性ラット(体重:360〜430
g)をペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)の
腹腔内投与により麻酔した。麻酔下に、該ラットの気管
内にカニューレを挿入し、人工呼吸器に接続した後、体
温は37℃に維持した。該ラットを左第五肋間で開胸
し、心のう膜を切開して心臓を露出した。次いで供試化
合物を15%(v/v)ポリエチレングリコール400、1
5%(v/v)エタノール、70%(v/v)生理食塩液の混合溶
媒に溶解して大腿静脈内に投与した。薬物投与10分後
に、左冠動脈の起始部を閉塞した。30分間閉塞した後
に再灌流を行なった。再灌流2時間後に心臓を取り出
し、左冠動脈の起始部を結紮した。大動脈内にカニュー
レを挿入し、シリンジポンプを用いて0.025%エバ
ンスブルー溶液を灌流した後に、虚血部(エバンスブル
ー非染色部)と非虚血部(エバンスブルー染色部)とに
分けた。虚血部(虚血領域)を0.1%トリフェニルテ
トラゾリウムクロリド(TTC)溶液中37℃で30分
間インキュベーションした後、TTC染色部および非染
色部(梗塞領域)に分け、それぞれの湿重量を測定し、
梗塞領域(TTC非染色部湿重量)/虚血領域(エバン
スブルー非染色部湿重量)を求め、百分率(平均値±標
準誤差、n=3)で表示した。
【0032】また、対照として、15%(v/v)ポリエチ
レングリコール400、15%(v/v)エタノール、70
%(v/v)生理食塩液の混合溶媒のみを投与したときの梗
塞領域/虚血領域を求め、上記と同様に百分率で表示し
た。 3)試験結果 結果を表3に示した。
【0033】
【表3】
【0034】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。
【0035】実施例1N,N’−ジエチル−S−[4−(4−クロロベンジル
オキシ)ベンジル]イソチオウレア・塩酸塩[式(I)
において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4
−(4−クロロベンジルオキシ)基、R4 、R5 がエチ
ル基、Zが−CH2 −である化合物の塩酸塩] :4−
(4−クロロベンジルオキシ)ベンジルクロライド(参
考例1参照)(0.75g)、N,N’−ジエチルチオ
ウレア(0.37g)、エタノール(10ml)の混合
物を1時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、ア
セトニトリルより再結晶して表題化合物(0.44g)
を得た。 融点:143〜144℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.02-1.12(6H,m),3.23-3.37(4H,
m),4.52(2H,s),5.09(2H,s),6.98(2H,d,J=9Hz),7.33(2H,
d,J=9Hz),7.44(4H,s),9.41(2H,br). 元素分析値(C1923ClN2 OS・HClとして): 計算値(%)C,57.14;H,6.06;N,7.
01 実測値(%)C,57.04;H,5.99;N,7.
06
【0036】実施例2S−[2−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]イソチオウレア・メタンスルホン酸塩[式
(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ
基が4−(4−クロロベンジルオキシ)基、R4 、R5
が水素原子、Zが−(CH22 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−(4−
クロロベンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参
考例2参照)(0.90g)、チオウレア(0.22
g)、エタノール(10ml)の混合物を1晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をアセトニトリ
ルで洗浄した後、メタノールより再結晶して表題化合物
(0.50g)を得た。 融点:188〜190℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.32(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.07(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,
d,J=9Hz),7.44(4H,s),8.99(4H,br). 元素分析値(C1617ClN2 OS・CH3 SO3 Hと
して): 計算値(%)C,48.97;H,5.08;N,6.
72 実測値(%)C,49.14;H,5.02;N,6.
64
【0037】実施例32−[2−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール・メ
タンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R2 、R
3 置換ベンジルオキシ基が4−(4−クロロベンジルオ
キシ)基、R4とR5 が一緒になって−(CH22
−、Zが−(CH22 −である化合物のメタンスルホ
ン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−(4−クロロベ
ンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例2参
照)(2.20g)、エチレンチオウレア(0.60
g)、エタノール(20ml)の混合物を1晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加
え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、酢酸エチル−
アセトニトリルより再結晶して表題化合物(0.70
g)を得た。 融点:114〜116℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.31(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.4
1(2H,t,J=7Hz),3.82(4H,s),5.08(2H,s),6.94(2H,d,J=9H
z),7.20(2H,d,J=9Hz),7.44(4H,s),10.07(2H,br). 元素分析値(C1819ClN2 OS・CH3 SO3 Hと
して): 計算値(%)C,51.52;H,5.23;N,6.
32 実測値(%)C,51.49;H,5.14;N,6.
39
【0038】実施例4S−[2−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)イソチオ
ウレア・メタンスルホン酸塩[式(I)において、R
1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4−クロ
ロベンジルオキシ)基、R4 が2−ヒドロキシエチル
基、R5 が水素原子、Zが−(CH22 −である化合
物のメタンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4
−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチルエス
テル(参考例2参照)(1.19g)、N−(2−ヒド
ロキシエチル)チオウレア(0.42g)、エタノール
(3.5ml)の混合物を3時間還流した。溶媒を減圧
下留去し、残渣にジエチルエーテル−酢酸エチル−エタ
ノールを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、ア
セトニトリルより再結晶して表題化合物(0.27g)
を得た。 融点:100〜101℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.31(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
1-3.39(4H,m),3.49-3.60(2H,m),5.05(1H,br),5.07(2H,
s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=9Hz),7.44(4H,s),9.
01(1H,br),9.17(1H,br),9.52(1H,br). 元素分析値(C1821ClN22 S・CH3 SO3
・1/2H2 Oとして): 計算値(%)C,48.55;H,5.58;N,5.
96 実測値(%)C,48.83;H,5.40;N,5.
93
【0039】実施例5N,N’−ジエチル−S−[2−[4−(4−クロロベ
ンジルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレア・p
−トルエンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R
2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4−クロロベン
ジルオキシ)基、R4 、R5 がエチル基、Zが−(CH
22 −である化合物のp−トルエンスルホン酸塩]
p−トルエンスルホン酸2−[4−(4−クロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例3参照)
(1.00g)、N,N’−ジエチルチオウレア(0.
30g)、エタノール(10ml)の混合物を1晩還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、酢酸エチル
−アセトニトリルより再結晶して表題化合物(0.60
g)を得た。 融点:118〜120℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.13(6H,t,J=7Hz),2.28(3H,s),2.8
5(2H,t,J=7Hz),3.22-3.39(4H,m),3.44(2H,t,J=7Hz),5.0
8(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),7.17(2H,
d,J=9Hz),7.44(4H,s),7.47(2H,d,J=8Hz),8.93(1H,br),
9.07(1H,br). 元素分析値[C2025ClN2 OS・p−CH3 (C6
4 )SO3 Hとして]: 計算値(%)C,59.05;H,6.06;N,5.
10 実測値(%)C,58.87;H,5.98;N,5.
11
【0040】実施例6S−[2−[4−(4−メチルベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]イソチオウレア・メタンスルホン酸塩[式
(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ
基が4−(4−メチルベンジルオキシ)基、R4 、R5
が水素原子、Zが−(CH22 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−(4−
メチルベンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参
考例4参照)(1.43g)、チオウレア(0.34
g)、エタノール(4.4ml)の混合物を1晩還流し
た。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
た後、酢酸エチル−メタノールより再結晶して表題化合
物(0.70g)を得た。 融点:196〜198℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.29(3H,s),2.32(3H,s),2.84(2H,
t,J=7Hz),3.36(2H,t,J=7Hz),5.02(2H,s),6.93(2H,d,J=9
Hz),7.18(4H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=9Hz),8.98(4H,br). 元素分析値(C17202 OS・CH3 SO3 Hとし
て): 計算値(%)C,54.52;H,6.10;N,7.
06 実測値(%)C,54.75;H,6.13;N,7.
11
【0041】実施例7S−[2−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)
フェニル]エチル]イソチオウレア・メタンスルホン酸
塩[式(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジル
オキシ基が4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)
基、R4 、R5 が水素原子、Zが−(CH22 −であ
る化合物のメタンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2
−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチルエステル(参考例5参照)(1.67g)、
チオウレア(0.34g)、エタノール(4.4ml)
の混合物を1晩還流した。生成した結晶を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄した後、酢酸エチル−メタノールよ
り再結晶して表題化合物(1.10g)を得た。 融点:177〜178℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.33(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.10(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,
d,J=9Hz),7.42(1H,dd,J=8,2Hz),7.64(1H,d,J=8Hz),7.69
(1H,d,J=2Hz),8.99(4H,br). 元素分析値(C1616C122 OS・CH3 SO3
として): 計算値(%)C,45.23;H,4.46;N,6.
21 実測値(%)C,45.21;H,4.43;N,6.
27
【0042】実施例8S−[2−[4−(4−ニトロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]イソチオウレア・メタンスルホン酸塩[式
(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ
基が4−(4−ニトロベンジルオキシ)基、R4 、R5
が水素原子、Zが−(CH22 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−(4−
ニトロベンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参
考例6参照)(10.00g)、チオウレア(2.20
g)、エタノール(100ml)の混合物を2時間還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣の固体をエタノールよ
り再結晶して表題化合物(8.30g)を得た。 融点:175〜177℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.35(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.26(2H,s),6.97(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,
d,J=9Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),8.25(2H,d,J=8Hz),8.99(4
H,br). 元素分析値(C161733 S・CH3 SO3 Hとし
て): 計算値(%)C,47.76;H,4.95;N,9.
83 実測値(%)C,47.54;H,4.84;N,9.
93
【0043】実施例9S−[2−[4−(3−ニトロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]イソチオウレア・メタンスルホン酸塩[式
(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ
基が4−(3−ニトロベンジルオキシ)基、R4 、R5
が水素原子、Zが−(CH22 −である化合物のメタ
ンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−(3−
ニトロベンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参
考例7参照)(3.50g)、チオウレア(0.76
g)、エタノール(10ml)の混合物を7時間還流し
た。酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取し、イソプロ
ピルアルコールより再結晶して表題化合物(2.69
g)を得た。 融点:163〜164℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.34(3H,s),2.86(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.24(2H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,
d,J=9Hz),7.69(1H,t,J=8Hz),7.90(1H,dt,J=8,1Hz),8.18
(1H,ddd,J=8,2,1Hz),8.29(1H,t,J=2Hz),9.01(4H,br). 元素分析値(C161733 S・CH3 SO3 Hとし
て): 計算値(%)C,47.76;H,4.95;N,9.
83 実測値(%)C,47.71;H,4.95;N,9.
81
【0044】実施例10S−[2−[4−(2−クロロ−4−ニトロベンジルオ
キシ)フェニル]エチル]イソチオウレア・メタンスル
ホン酸塩[式(I)において、R1 、R2 、R 3 置換ベ
ンジルオキシ基が4−(2−クロロ−4−ニトロベンジ
ルオキシ)基、R4 、R5 が水素原子、Zが−(CH
22 −である化合物のメタンスルホン酸塩] :メタン
スルホン酸2−[4−(2−クロロ−4−ニトロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例8参照)
(1.50g)、チオウレア(0.30g)、エタノー
ル(10ml)の混合物を1晩還流した。冷却後析出し
た結晶を濾取し、エタノール−イソプロピルアルコール
より再結晶して表題化合物(1.07g)を得た。 融点:180〜182℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.34(3H,s),2.87(2H,t,J=7Hz),3.3
8(2H,t,J=7Hz),5.26(2H,s),7.00(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,
d,J=9Hz),7.85(1H,d,J=9Hz),8.25(1H,dd,J=9,2Hz),8.35
(1H,d,J=2Hz),9.01(4H,br). 元素分析値(C1616ClN33 S・CH3 SO3
として): 計算値(%)C,44.20;H,4.36;N,9.
10 実測値(%)C,44.37;H,4.43;N,9.
07
【0045】実施例11N−エチル−S−[2−[4−(4−クロロベンジルオ
キシ)フェニル]エチル]イソチオウレア・メタンスル
ホン酸塩[式(I)において、R1 、R2 、R 3 置換ベ
ンジルオキシ基が4−(4−クロロベンジルオキシ)
基、R4 がエチル基、R5 が水素原子、Zが−(CH
22 −である化合物のメタンスルホン酸塩] :メタン
スルホン酸2−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フ
ェニル]エチルエステル(参考例2参照)(1.00
g)、エチルチオウレア(0.30g)、エタノール
(10ml)の混合物を1晩還流した。溶媒を減圧下留
去し、残渣の固体をアセトニトリルより再結晶して表題
化合物(0.70g)を得た。 融点:114〜116℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.12(3H,t,J=7Hz),2.30(3H,s),2.8
4(2H,t,J=7Hz),3.28(2H,q,J=7Hz),3.40(2H,t,J=7Hz),5.
07(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=9Hz),7.44(4
H,s),9.10(2H,br),9.48(1H,br). 元素分析値(C1821ClN2 OS・CH3 SO3 Hと
して): 計算値(%)C,51.28;H,5.66;N,6.
30 実測値(%)C,51.36;H,5.60;N,6.
26
【0046】実施例122−[2−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)
フェニル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾー
ル・メタンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R
2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(2,4−ジクロ
ロベンジルオキシ)基、R4 とR5 が一緒になって−
(CH22 −、Zが−(CH22 −である化合物の
メタンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−
(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル]エチル
エステル(参考例9参照)(2.00g)、エチレンチ
オウレア(0.65g)、エタノール(20ml)の混
合物を2時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣にア
セトニトリルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取
し、アセトニトリル−エタノールより再結晶して表題化
合物(0.80g)を得た。 融点:177〜180℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.30(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz),3.4
1(2H,t,J=7Hz),3.83(4H,s),5.11(2H,s),6.97(2H,d,J=8H
z),7.22(2H,d,J=8Hz),7.47(1H,dd,J=8,2Hz),7.60(1H,d,
J=8Hz),7.67(1H,d,J=2Hz),10.06(2H,br). 元素分析値(C1818Cl22 OS・CH3 SO3
として): 計算値(%)C,47.80;H,4.64;N,5.
87 実測値(%)C,47.70;H,4.62;N,5.
85
【0047】実施例132−[2−[4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジ
ルオキシ]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾー
ル[式(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジル
オキシ基が4−(4−クロロベンジルオキシ)基、R4
とR5 が一緒になって−(CH22 −、Zが−CH2
O(CH22 −である化合物] :2−[4−(4−ク
ロロベンジルオキシ)ベンジルオキシ]エチルクロライ
ド(参考例10参照)(1.00g)、エチレンチオウ
レア(0.33g)、エタノール(10ml)の混合物
を24時間還流した。更に、ヨウ化カリウム(0.53
g)を加え、3日間還流した。炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー[クロロ
ホルム:メタノール=10:1(V/V)]で精製後、エタ
ノールより再結晶して表題化合物(0.28g)を得
た。 融点:96〜98℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:3.16(2H,t,J=6Hz),3.37-3.52(4H,
m),3.58(2H,t,J=6Hz),4.39(2H,s),5.09(2H,s),6.58(1H,
br),6.96(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,d,J=9Hz),7.44(4H,s). 元素分析値(C1921ClN22 Sとして): 計算値(%)C,60.55;H,5.62;N,7.
43 実測値(%)C,60.50;H,5.66;N,7.
24
【0048】実施例142−[2−[4−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)
フェニル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾー
ル・メタンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R
2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(3,4−ジクロ
ロベンジルオキシ)基、R4 とR5 が一緒になって−
(CH22 −、Zが−(CH22 −である化合物の
メタンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4−
(3,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル]エチル
エステル(参考例5参照)(4.33g)、エチレンチ
オウレア(1.12g)、エタノール(40ml)の混
合物を21時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣の
結晶をアセトニトリルより再結晶して表題化合物(3.
37g)を得た。 融点:111〜112℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.30(3H,s),2.89(2H,t,J=7Hz),3.4
1(2H,t,J=7Hz),3.82(4H,s),5.10(2H,s),6.95(2H,d,J=8H
z),7.21(2H,d,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=8,2Hz),7.65(1H,d,
J=8Hz),7.70(1H,d,J=2Hz),10.06(2H,br). 元素分析値(C1818Cl22 OS・CH3 SO3
として): 計算値(%)C,47.80;H,4.64;N,5.
87 実測値(%)C,47.54;H,4.63;N,5.
74
【0049】実施例15N,N’−ジエチル−S−[2−[4−(3,4−ジク
ロロベンジルオキシ)フェニル]エチル]イソチオウレ
ア・メタンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R
2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(3,4−ジクロ
ロベンジルオキシ)基、R4 、R5 がエチル基、Zが−
(CH22 −である化合物のメタンスルホン酸塩]
メタンスルホン酸2−[4−(3,4−ジクロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例5参照)
(6.38g)、N,N’−ジエチルチオウレア(1.
92g)、エタノール(40ml)の混合物を1晩還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルより再結晶し
て表題化合物(5.00g)を得た。 融点:74〜75℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:1.13(6H,t,J=7Hz),2.31(3H,s),2.8
6(2H,t,J=7Hz),3.20-3.40(4H,m),3.45(2H,t,J=7Hz),5.1
0(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,d,J=9Hz),7.41(1H,
dd,J=8,2Hz),7.64(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),8.93
(1H,br),9.11(1H,br). 元素分析値(C2024Cl22 OS・CH3 SO3
として): 計算値(%)C,49.70;H,5.56;N,5.
52 実測値(%)C,49.44;H,5.51;N,5.
41
【0050】実施例16S−[2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル]イ
ソチオウレア・メタンスルホン酸塩[式(I)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−ベン
ジルオキシ基、R4 、R5 が水素原子、Zが−(CH
22 −である化合物のメタンスルホン酸塩] :メタン
スルホン酸2−(4−ベンジルオキシフェニル)エチル
エステル(参考例11参照)(1.00g)、チオウレ
ア(0.25g)、エタノール(10ml)の混合物を
1晩還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をア
セトニトリルで洗浄した後、エタノールより再結晶して
表題化合物(0.50g)を得た。 融点:186〜188℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.31(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),5.08(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,
d,J=9Hz),7.31-7.45(5H,m),8.98(4H,br). 元素分析値(C16182 OS・CH3 SO3 Hとし
て): 計算値(%)C,53.38;H,5.80;N,7.
32 実測値(%)C,53.28;H,5.62;N,7.
33
【0051】実施例17S−[2−[4−(2,3,6−トリクロロベンジルオ
キシ)フェニル]エチル]イソチオウレア・メタンスル
ホン酸塩[式(I)において、R1 、R2 、R 3 置換ベ
ンジルオキシ基が4−(2,3,6−トリクロロベンジ
ルオキシ)基、R4 、R5 が水素原子、Zが−(CH
22 −である化合物のメタンスルホン酸塩] :メタン
スルホン酸2−[4−(2,3,6−トリクロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例12参
照)(2.00g)、チオウレア(0.37g)、エタ
ノール(10ml)の混合物を1晩還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させた。生
成した結晶を濾取し、エタノールより再結晶して表題化
合物(1.50g)を得た。 融点:164〜166℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.21(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.4
0(2H,t,J=7Hz),5.24(2H,s),7.01(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,
d,J=9Hz),7.61(1H,d,J=9Hz),7.76(1H,d,J=9Hz),8.94(2
H,br),9.03(2H,br). 元素分析値(C1615Cl32 OS・CH3 SO3
として): 計算値(%)C,42.03;H,3.94;N,5.
77 実測値(%)C,41.92;H,3.91;N,5.
78
【0052】実施例18S−[2−[4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェ
ニル]エチル]イソチオウレア・メタンスルホン酸塩
[式(I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオ
キシ基が4−(4−メトキシベンジルオキシ)基、R
4 、R5 が水素原子、Zが−(CH22 −である化合
物のメタンスルホン酸塩] :メタンスルホン酸2−[4
−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル]エチルエ
ステル(参考例13参照)(1.50g)、チオウレア
(0.34g)、エタノール(5ml)の混合物を1晩
還流した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄後、イソプロピルアルコールより再結晶して表題化
合物(0.81g)を得た。 融点:175〜176℃1 H-NMR(DMSO-d6 )δ:2.32(3H,s),2.84(2H,t,J=7Hz),3.3
7(2H,t,J=7Hz),3.74(3H,s),4.98(2H,s),6.92(4H,d,J=9H
z),7.15(2H,d,J=9Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),9.00(4H,br). 元素分析値(C172022 S・CH3 SO3 Hとし
て): 計算値(%)C,52.41;H,5.86;N,6.
79 実測値(%)C,52.58;H,5.91;N,6.
60
【0053】実施例192−[2−[2−(4−クロロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール・メ
タンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R2 、R
3 置換ベンジルオキシ基が2−(4−クロロベンジルオ
キシ)基、R4とR5 が一緒になって−(CH22
−、Zが−(CH22 −である化合物のメタンスルホ
ン酸塩] :メタンスルホン酸2−[2−(4−クロロベ
ンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例14
参照)(2.00g)、エチレンチオウレア(0.49
g)、エタノール(15ml)の混合物を1晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、アセト
ニトリルより再結晶して表題化合物(1.34g)を得
た。 融点:111〜113℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.70(3H,s),3.05(2H,t,J=7Hz),3.50
(2H,t,J=7Hz),3.68(4H,s),5.06(2H,s),6.87-6.95(2H,
m),7.17-7.24(2H,m),7.39(4H,s),9.71(2H,br). 元素分析値(C1819ClN2 OS・CH3 SO3 Hと
して): 計算値(%)C,51.52;H,5.23;N,6.
32 実測値(%)C,51.30;H,5.20;N,6.
30
【0054】実施例202−[2−[3−(4−クロロベンジルオキシ)フェニ
ル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイミダゾール・メ
タンスルホン酸塩[式(I)において、R1 、R2 、R
3 置換ベンジルオキシ基が3−(4−クロロベンジルオ
キシ)基、R4とR5 が一緒になって−(CH22
−、Zが−(CH22 −である化合物のメタンスルホ
ン酸塩] :メタンスルホン酸2−[3−(4−クロロベ
ンジルオキシ)フェニル]エチルエステル(参考例15
参照)(1.75g)、エチレンチオウレア(0.43
g)、エタノール(20ml)の混合物を1晩還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加え結晶化させた。生成した結晶を濾取し、アセト
ニトリルより再結晶して表題化合物(0.75g)を得
た。 融点:96〜98℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.74(3H,s),2.96(2H,t,J=7Hz),3.54
(2H,t,J=7Hz),3.79(4H,s),5.03(2H,s),6.80-6.85(2H,
m),6.90(1H,t,J=2Hz),7.20(1H,t,J=8Hz),7.32-7.40(4H,
m),9.92(2H,br). 元素分析値(C1819ClN2 OS・CH3 SO3 Hと
して): 計算値(%)C,51.52;H,5.23;N,6.
32 実測値(%)C,51.42;H,5.21;N,6.
13
【0055】参考例14−(4−クロロベンジルオキ
シ)ベンジルクロライド[式(III)におい て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4
−クロロベンジルオキシ)基、Zが−CH2 −、Yが塩
素原子である化合物] :4−(4−クロロベンジルオキ
シ)ベンジルアルコール[European Journal ofMedicina
l Chemistry-Chimie Therapeutique、19、205-214(1984)]
(3.00g)と塩化チオニル(3ml)の混合物を0
℃で1時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを減圧下留去し
た。残渣にジイソプロピルエーテル−ヘキサンを加え結
晶化させた。生成した結晶を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して表題化合物(1.50g)を得た。 融点:72〜74℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:4.57(2H,s),5.04(2H,s),6.94(2H,d,J
=9Hz),7.32(2H,d,J=9Hz),7.37(4H,s). 元素分析値(C1412Cl2 Oとして): 計算値(%)C,62.94;H,4.53;N,0.
00 実測値(%)C,63.15;H,4.59;N,0.
09
【0056】参考例2メタンスルホン酸2−[4−(4−クロロベンジルオキ
シ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4
−クロロベンジルオキシ)基、Zが−(CH22 −、
Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] :4−ク
ロロベンジルクロライドと2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチルアルコールから特開昭50−148357に
準じる方法により製造された2−[4−(4−クロロベ
ンジルオキシ)フェニル]エチルアルコール(1.00
g)、メタンスルホニルクロライド(0.48g)、ト
リエチルアミン(0.4ml)と塩化メチレン(10m
l)の混合物を−10℃で30分攪拌した。水を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣の固体をジイソプロピルエーテル
より再結晶して表題化合物(0.87g)を得た。 融点:97〜99℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.86(3H,s),3.01(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.03(2H,s),6.92(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,
d,J=9Hz),7.36(4H,s). 元素分析値(C1617ClO4 Sとして): 計算値(%)C,56.39;H,5.03;N,0.
00 実測値(%)C,56.60;H,5.00;N,0.
03
【0057】参考例3p−トルエンスルホン酸2−[4−(4−クロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル[式(III)に
おいて、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−
(4−クロロベンジルオキシ)基、Zが−(CH22
−、Yがp−トルエンスルホニルオキシ基である化合
物] :4−クロロベンジルクロライドと2−(4−ヒド
ロキシフェニル)エチルアルコールから特開昭50−1
48357に準じる方法により製造された2−[4−
(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]エチルアルコ
ール(1.00g)、p−トルエンスルホニルクロライ
ド(0.73g)、トリエチルアミン(0.46g)と
塩化メチレン(10ml)の混合物を0℃で1晩攪拌し
た。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチル=
4:1(V/V)]で精製後、ジイソプロピルエーテルより
再結晶して表題化合物(1.17g)を得た。 融点:96〜97℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.44(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz),4.17
(2H,t,J=7Hz),5.01(2H,s),6.85(2H,d,J=9Hz),7.04(2H,
d,J=9Hz),7.29(2H,d,J=9Hz),7.36(4H,s),7.71(2H,d,J=9
Hz). 元素分析値(C2221ClO4 Sとして): 計算値(%)C,63.38;H,5.08;N,0.
00 実測値(%)C,63.42;H,5.08;N,0.
01
【0058】参考例4メタンスルホン酸2−[4−(4−メチルベンジルオキ
シ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4
−メチルベンジルオキシ)基、Zが−(CH22 −、
Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] : 4−メチルベンジルクロライド[東京化成(株)社製]
と2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール
[東京化成(株)社製]から特開昭50−148357
に準じる方法により製造された2−[4−(4−メチル
ベンジルオキシ)フェニル]エチルアルコール(1.3
8g)、メタンスルホニルクロライド(0.72g)、
トリエチルアミン(1.2ml)と塩化メチレン(20
ml)の混合物を0℃で30分攪拌した。水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣の結晶をヘキサンで洗浄して表題化
合物(1.80g)を得た。 融点:79〜80℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.37(3H,s),2.84(3H,s),3.00(2H,t,J
=7Hz),4.38(2H,t,J=7Hz),5.02(2H,s),6.93(2H,d,J=9H
z),7.15(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.32(2H,d,J=8
Hz). 元素分析値(C17204 Sとして): 計算値(%)C,63.73;H,6.29;N,0.
00 実測値(%)C,63.84;H,6.41;N,0.
08
【0059】参考例5メタンスルホン酸2−[4−(3,4−ジクロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル[式(III)に
おいて、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−
(3,4−ジクロロベンジルオキシ)基、Zが−(CH
22 −、Yがメタンスルホニルオキシ基である化合
物] :3,4−ジクロロベンジルクロライド[東京化成
(株)社製]と2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル
アルコール[東京化成(株)社製]から特開昭50−1
48357に準じる方法により製造された2−[4−
(3,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル]エチル
アルコール(1.69g)、メタンスルホニルクロライ
ド(0.72g)、トリエチルアミン(1.2ml)と
塩化メチレン(20ml)の混合物を0℃で30分攪拌
した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣の結晶をヘキ
サンで洗浄して表題化合物(2.06g)を得た。 融点:83〜84℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.87(3H,s),3.01(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.01(2H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),7.17(2H,
d,J=9Hz),7.26(1H,dd,J=8,2Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.54
(1H,d,J=2Hz). 元素分析値(C1616Cl24 Sとして): 計算値(%)C,51.21;H,4.30;N,0.
00 実測値(%)C,51.10;H,4.40;N,0.
00
【0060】参考例6メタンスルホン酸2−[4−(4−ニトロベンジルオキ
シ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4
−ニトロベンジルオキシ)基、Zが−(CH22 −、
Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] :4−ニ
トロベンジルクロライド[東京化成(株)社製]と2−
(4−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール[東京化
成(株)社製]から特開昭50−148357に準じる
方法により製造された2−[4−(4−ニトロベンジル
オキシ)フェニル]エチルアルコール(0.75g)、
メタンスルホニルクロライド(0.38g)、トリエチ
ルアミン(0.41g)とアセトニトリル(10ml)
の混合物を0℃で30分攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣の固体をジイソプロピルエ
ーテル−酢酸エチルより再結晶して表題化合物(0.7
2g)を得た。 融点:99〜100℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.89(3H,s),3.02(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.17(2H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,
d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9Hz).元素分
析値(C1617NO6 Sとして): 計算値(%)C,54.69;H,4.88;N,3.
99 実測値(%)C,54.70;H,4.92;N,3.
66
【0061】参考例7メタンスルホン酸2−[4−(3−ニトロベンジルオキ
シ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(3
−ニトロベンジルオキシ)基、Zが−(CH22 −、
Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] :3−ニ
トロベンジルクロライド[東京化成(株)社製]と2−
(4−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール[東京化
成(株)社製]から特開昭50−148357に準じる
方法により製造された2−[4−(3−ニトロベンジル
オキシ)フェニル]エチルアルコール(0.75g)、
メタンスルホニルクロライド(0.38g)、トリエチ
ルアミン(0.41g)とアセトニトリル(20ml)
の混合物を0℃で30分攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧液体カラムクロマト
グラフィー(クロロホルム)で精製して表題化合物
(0.85g)を得た。 融点:65〜67℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.88(3H,s),3.02(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.16(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,
d,J=9Hz),7.58(1H,t,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),8.20(1
H,d,J=7Hz),8.32(1H,s). 元素分析値(C1617NO6 Sとして): 計算値(%)C,54.69;H,4.88;N,3.
99 実測値(%)C,54.83;H,4.92;N,3.
67
【0062】参考例8メタンスルホン酸2−[4−(2−クロロ−4−ニトロ
ベンジルオキシ)フェニル]エチルエステル[式(II
I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基
が4−(2−クロロ−4−ニトロベンジルオキシ)基、
Zが−(CH22 −、Yがメタンスルホニルオキシ基
である化合物] :2−クロロ−4−ニトロベンジルクロ
ライド[東京化成(株)社製]と2−(4−ヒドロキシ
フェニル)エチルアルコール[東京化成(株)社製]か
ら特開昭50−148357に準じる方法により製造さ
れた2−[4−(2−クロロ−4−ニトロベンジルオキ
シ)フェニル]エチルアルコール(3.89g)、メタ
ンスルホニルクロライド(1.73g)、トリエチルア
ミン(1.53g)と塩化メチレン(40ml)の混合
物を0℃で1時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣の固体をベンゼンより再結晶して表題化
合物(3.26g)を得た。 融点:125〜127℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.90(3H,s),3.03(2H,t,J=7Hz),4.40
(2H,t,J=7Hz),5.22(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,
d,J=9Hz),7.82(1H,d,J=9Hz),8.18(1H,dd,J=9,2Hz),8.30
(1H,d,J=2Hz). 元素分析値(C1616ClNO6 Sとして): 計算値(%)C,49.81;H,4.18;N,3.
63 実測値(%)C,50.00;H,4.20;N,3.
58
【0063】参考例9メタンスルホン酸2−[4−(2,4−ジクロロベンジ
ルオキシ)フェニル]エチルエステル[式(III)に
おいて、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−
(2,4−ジクロロベンジルオキシ)基、Zが−(CH
22 −、Yがメタンスルホニルオキシ基である化合
物] :2,4−ジクロロベンジルクロライド[東京化成
(株)社製]と2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル
アルコール[東京化成(株)社製]から特開昭50−1
48357に準じる方法により製造された2−[4−
(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル]エチル
アルコール(0.15g)、メタンスルホニルクロライ
ド(0.07g)、トリエチルアミン(0.08g)と
アセトニトリル(20ml)の混合物を0℃で30分攪
拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて表題化合
物(0.12g)を得た。 融点:58〜59℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.87(3H,s),3.01(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.11(2H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,
d,J=9Hz),7.28(1H,dd,J=8,2Hz),7.43(1H,d,J=2Hz),7.50
(1H,d,J=8Hz). 元素分析値(C1616Cl24 Sとして): 計算値(%)C,51.21;H,4.30;N,0.
00 実測値(%)C,51.15;H,4.39;N,0.
02
【0064】参考例102−[4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジルオキ
シ]エチルクロライド[式(III)において、R1
2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4−クロロベ
ンジルオキシ)基、Zが−CH2 O(CH22 −、Y
が塩素原子である化合物] :4−(4−クロロベンジル
オキシ)ベンジルアルコール[European Journal of Me
dicinal Chemistry-Chimie Therapeutique、19、205-214
(1984)](5.32g)、エチレンクロロヒドリン
(8.61g)、トルエン(55ml)、硫酸(0.5
7ml)の混合物を0℃で1時間攪拌した。水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧液体カラム
クロマトグラフィー[クロロホルム:ヘキサン=1:1
(V/V)]で精製して表題化合物(2.53g)を得た。 融点:54〜56℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:3.61-3.73(4H,m),4.52(2H,s),5.03(2
H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,d,J=9Hz),7.36(4H,s). 元素分析値(C1616Cl22 として): 計算値(%)C,61.70;H,5.19;N,0.
00 実測値(%)C,61.79;H,5.16;N,0.
04
【0065】参考例11メタンスルホン酸2−(4−ベンジルオキシフェニル)
エチルエステル[式(III)において、R1 、R2
3 置換ベンジルオキシ基が4−ベンジルオキシ基、Z
が−(CH22 −、Yがメタンスルホニルオキシ基で
ある化合物] :ベンジルクロライド[東京化成(株)社
製]と2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアルコー
ル[東京化成(株)社製]から特開昭50−14835
7に準じる方法により製造された2−(4−ベンジルオ
キシフェニル)エチルアルコール(1.30g)、メタ
ンスルホニルクロライド(0.70g)、トリエチルア
ミン(0.90g)と塩化メチレン(15ml)の混合
物を−10℃で30分攪拌した。水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣の固体をジイソプロピルエーテルで再結
晶して表題化合物(1.52g)を得た。 融点:66〜67℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.84(3H,s),3.00(2H,t,J=7Hz),4.39
(2H,t,J=7Hz),5.07(2H,s),6.94(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,
d,J=9Hz),7.33-7.46(5H,m). 元素分析値(C16184 Sとして): 計算値(%)C,62.73;H,5.72;N,0.
00 実測値(%)C,62.84;H,5.86;N,0.
02
【0066】参考例12メタンスルホン酸2−[4−(2,3,6−トリクロロ
ベンジルオキシ)フェニル]エチルエステル[式(II
I)において、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基
が4−(2,3,6−トリクロロベンジルオキシ)基、
Zが−(CH22 −、Yがメタンスルホニルオキシ基
である化合物] :メタンスルホン酸2,3,6−トリク
ロロベンジルエステル〔2,3,6−トリクロロベンズ
アルデヒド[東京化成(株)社製]を水素化ホウ素ナト
リウムで還元後、メタンスルホニルクロライドと反応さ
せ製造〕と2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアル
コール[東京化成(株)社製]から特開昭50−148
357に準じる方法により製造された2−[4−(2,
3,6−トリクロロベンジルオキシ)フェニル]エチル
アルコール(2.95g)、メタンスルホニルクロライ
ド(1.12g)、トリエチルアミン(1.08g)と
塩化メチレン(20ml)の混合物を0℃で30分攪拌
した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧
液体カラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製
して油状の表題化合物(3.03g)を得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.89(3H,s),3.03(2H,t,J=7Hz),4.41
(2H,t,J=7Hz),5.29(2H,s),6.99(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,
d,J=9Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.45(1H,d,J=9Hz). 元素分析値(C1615Cl34 Sとして): 計算値(%)C,46.91;H,3.69;N,0.
00 実測値(%)C,46.68;H,3.62;N,0.
06
【0067】参考例13メタンスルホン酸2−[4−(4−メトキシベンジルオ
キシ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が4−(4
−メトキシベンジルオキシ)基、Zが−(CH22
−、Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] :4
−メトキシベンジルクロライド[東京化成(株)社製]
と2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール
[東京化成(株)社製]から特開昭50−148357
に準じる方法により製造された2−[4−(4−メトキ
シベンジルオキシ)フェニル]エチルアルコール(0.
74g)、メタンスルホニルクロライド(0.36
g)、トリエチルアミン(0.6ml)と塩化メチレン
(10ml)の混合物を0℃で30分攪拌した。水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸で洗
浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣の固体をジ
エチルエーテルで洗浄後、酢酸エチルで再結晶して表題
化合物(0.40g)を得た。 融点:96〜97℃1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.84(3H,s),3.00(2H,t,J=7Hz),3.82
(3H,s),4.39(2H,t,J=7Hz),4.98(2H,s),6.92(2H,d,J=9H
z),6.93(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,d,J=9Hz),7.35(2H,d,J=9
Hz). 元素分析値(C17205 Sとして): 計算値(%)C,60.70;H,5.99;N,0.
00 実測値(%)C,60.83;H,6.05;N,0.
00
【0068】参考例14メタンスルホン酸2−[2−(4−クロロベンジルオキ
シ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が2−(4
−クロロベンジルオキシ)基、Zが−(CH22 −、
Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] :4−ク
ロロベンジルクロライド[東京化成(株)社製]と2−
(2−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール(アルド
リッヒ社製)から特開昭50−148357に準じる方
法により製造された2−[2−(4−クロロベンジルオ
キシ)フェニル]エチルアルコール(3.00g)、メ
タンスルホニルクロライド(1.43g)、トリエチル
アミン(1.27g)と塩化メチレン(33ml)の混
合物を0℃で1時間攪拌した。水を加え、クロロホルム
で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
(クロロホルム)で精製して油状の表題化合物(3.7
0g)を得た。1H-NMR(CDCl3 )δ:2.79(3H,s),3.11(2H,
t,J=7Hz),4.44(2H,t,J=7Hz),5.07(2H,s),6.90-6.98(2H,
m),7.19-7.27(2H,m),7.38(4H,s). 元素分析値(C1617ClO4 Sとして): 計算値(%)C,56.39;H,5.03;N,0.
00 実測値(%)C,56.59;H,5.02;N,0.
05
【0069】参考例15メタンスルホン酸2−[3−(4−クロロベンジルオキ
シ)フェニル]エチルエステル[式(III)におい
て、R1 、R2 、R3 置換ベンジルオキシ基が3−(4
−クロロベンジルオキシ)基、Zが−(CH22 −、
Yがメタンスルホニルオキシ基である化合物] :4−ク
ロロベンジルクロライド[東京化成(株)社製]と2−
(3−ヒドロキシフェニル)エチルアルコール(アルド
リッヒ社製)から特開昭50−148357に準じる方
法により製造された2−[3−(4−クロロベンジルオ
キシ)フェニル]エチルアルコール(2.88g)、メ
タンスルホニルクロライド(1.51g)、トリエチル
アミン(1.33g)と塩化メチレン(22ml)の混
合物を0℃で2時間攪拌した。水を加え、クロロホルム
で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
[クロロホルム:メタノール=20:1(V/V)]で精製
して油状の表題化合物(2.97g)を得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.87(3H,s),3.04(2H,t,J=7Hz),4.42
(2H,t,J=7Hz),5.04(2H,s),6.84-6.88(3H,m),7.21-7.29
(1H,m),7.37(4H,s). 元素分析値(C1617ClO4 Sとして): 計算値(%)C,56.39;H,5.03;N,0.
00 実測値(%)C,56.60;H,5.01;N,0.
05
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/415 A61K 31/415 (72)発明者 森田 富範 奈良市青山2丁目3番地の13

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下式(I) 【化1】 (式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ独立して、水
    素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基また
    は低級アルコキシ基を表し、R4 およびR5 はそれぞれ
    独立して、水素原子、低級アルキル基または置換アルキ
    ル基を表すか、あるいはR4 とR5 は一緒になって−
    (CH2n −で示される基を表し、Zは−(CH2
    m −または−CH2 O(CH22 −で示される基を表
    す。nは2または3を、mは1、2または3を表す。)
    で示されるイソチオウレア誘導体またはその薬理学的に
    許容される塩。
  2. 【請求項2】 置換ベンジルオキシ基が4位であり、R
    1 、R2 およびR3がそれぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、メチル基またはニトロ基であり、R4 およ
    びR5 がともに水素原子であるか、またはR4 とR5
    一緒になって−(CH22 −で示される基であり、Z
    が−(CH22 −または−CH2 O(CH22 −で
    示される基である請求項1に記載のイソチオウレア誘導
    体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項3】 S−[2−[4−(4−ニトロベンジル
    オキシ)フェニル]エチル]イソチオウレアまたはその
    薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項4】 2−[2−[4−(4−クロロベンジル
    オキシ)フェニル]エチル]チオ−4,5−ジヒドロイ
    ミダゾールまたはその薬理学的に許容される塩。
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