CZ279630B6 - Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R.sub.1 .n.znamená aminoskupinu, která je monosubstituována nebo disubstituována substituentem zvoleným z alifatických nebo aralifatických uhlovodíkových skupin, aromatických skupin a cykloalifatických uhlovodíkových skupin nebo znamená aminoskupinu, která je disubstituována dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinou, R.sub.2 .n.znamená vodík, halogen, trifluormethyl, alifatickou uhlovodíkovou skupinu nebo hydroxyskupinu, která je popřípadě etherifikována alifatickým, aralifatickým nebo aromatickým alkoholem nebo esterifikována alifatickou nebo aralifatickou karboxylovou kyselinou, R.sub.3 .sub..n.znamená vodík nebo acylovou skupinu, která je odvozena od organického derivátu kyseliny uhličité, organické karboxylové, sulfonové nebo karbamové kyseliny, X.sub.1 .n.a X.sub.3.n., které jsou navzájem nezávislé, znamenají atom kyslíku -O- nebo atom síry -S- a X.sub.2 .n.znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíŕ

Description

Tento vynález se týká amidinových derivátů, způsobů výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny. Dále se uvádějí také metody antagonizace LTB₄ a ošetřování stavů nebo příznaků u savců, které odpovídají na LTB₄ antagonizmus za použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny, kterých se vynález týká, lze také označit jako amidinofenoxyalkoxyfenylové deriváty a jejich thioanalogy. Sloučeniny jsou zvláště vhodné jako selektivní antagonisty receptoru leukotrienu B₄ (LTB₄).

Dosavadní stav techniky

Leukotrien B₄ (LTB₄) je důležitý protizánětlivý mediátor, který je silným chemotaktickým prostředkem a aktivátorem polymorfonukleárních leukocytů (PMN) a monocytů. LTB₄ upravuje produkci a účinnost jiných důležitých protizánětlivých mediátorů, například interleukinu-1 a gama-interferonu. LTB₄ zasahuje do patogeneze řady zánětlivých chorob, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS (příznaky respiračních obtíží dospělých), infarkt myokardu, alergická rinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu.

V oboru existuje silná potřeba najít účinné antagonisty LTB₄ na lidské PMN, zvláště které jsou orálně účinné. Při vývoji sloučenin podle tohoto vynálezu se vynaložilo úsilí vyrobit sloučeniny odlišné od sloučenin podle dosavadního stavu techniky, za které je možno považovat látky popsané v US patentu č. 4 808 604 a v evropských patentech č. 0 150 118 a 0 366 066.

Bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významný LTB₄ antagonistický účinek na lidské PMN a jsou orálně účinné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou amidinofenoxyalkoxyfenylové deriváty a jejich thioanalogy obecného vzorce I

(I)

-1CZ 279630 B6 ve kterém znamená aminoskupinu, která je monosubstituována nebo disubstituována substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku monosubstituované nebo polysubstituované alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená aminoskupinu, která je disubstituována alkylenovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R₃ znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená benzoylovou, naftoylovou, indanoylovou nebo fluorenoylovou skupinu, nebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu nebo znamená aminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylové části nebo fenylovou skupinou,

X-j_ a X₃, znamenají vždy atom kyslíku -0- nebo nezávisle na sobě znamenají atom kyslíku nebo atom síry,

X₂ znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové skupině, přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být nezávisle na sobě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvláště vhodné jako selektivní LTB₄ antagonisty, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny.

Popisuj í chorob savců,

se také metody antagonizace LTB4 a ošetřování které odpovídají na LTB4 antagonizmus, které jsou

založeny na použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu.

-2CZ 279630 B6

Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu mají bázický střed, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, zvláště farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli vznikají například s anorganickými kyselinami, jako s minerálními kyselinami, například s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinami halogenovodíkovými, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, jako je nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná kyselina octová, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina ftalová nebo kyselina tereftalová, stejně jako hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina -vinná nebo kyselina citrónová a aminokyseliny, například kyselina aspargová, kyselina glutamová, nebo kyselina benzoová, nebo organické sulfonové kyseliny, jako jsou kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyseliny arylsulfonové, které jsou nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, například kyselina methansulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Výhodné soli tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová a kyselina maleinová.

Fenylové kruhy v obecném vzorci I a dále uvedeném IA jsou obecně nesubstituované nebo dále substituované, jako monosubstituované nebo disubstituované. Výhodně fenylové kruhy v obecných vzorcích I a IA neobsahují žádný dodatečný substituent.

Výhodné polohy dále uvedených strukturních prvků v odpovídajícím fenylovém kruhu v obecném vzorci I jsou: poloha 4 (para) nebo 5 (meta) pro -CO-R₃, poloha 2 (ortho) pro R₂ a poloha 4 (para) pro skupinu vzorce -C(=NH)-NH-R₃. Substituent R₃ může být vázán na kterémkoli atomu dusíku skupiny vzorce -C(=NH)NH₂·

Obecné pojmy používané shora i v následujícím textu, pokud není uvedeno jinak, mají tyto významy:

Atomem halogenu je zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu a kromě toho tento pojem zahrnuje atom jodu.

Alkylovou skupinou je zvláště alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, a jde například o methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terc.-buty lovou skupinu a kromě toho tento pojem zahrnuje odpovídající pentylové skupiny, hexylové skupiny a heptylové skupiny. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné.

Fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je zvláště benzylová skupina, 1-fenethylová nebo 2-fenethylová skupina.

V případě cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku jde například o cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina jsou výhodné.

-3CZ 279630 B6

Alkylenová skupina jako substituent aminoskupiny disubstituováné alkylenovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku je například butylenová skupina, pentylenová skupina nebo 2,6-butylenová skupina. Výhodné jsou alkylenové skupiny se 4 nebo 5 atomy uhlíku, zvláště pentylenová skupina.

Alkylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku X₂ je zvláště alkylenová skupina s přímým řetězcem a jde například o ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, hexylenovou skupinu nebo heptylenovou skupinu.

Alkylenová skupina, která je přerušena fenylovou skupinou, ve významu X₂, obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové části,s výhodou s přímým řetězcem, a jde například o methylen-fenylen-methylenovou skupinu, 1,2-ethylen-fenylen-1,2-ethylenovou skupinu, jako je 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethylenová skupina,

1.3- ethylen-fenylen-1,3-ethylenovou skupinu, jako je 1,3-ethylen-

1.4- fenylen-l,3-ethylenová skupina nebo butylen-fenylen-butylenové skupiny a také odpovídající 1,2-ethylen-naftylen-1,2-ethylenovou skupinu. Výhodná je zvláště 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethylenová skupina.

V případě alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku jde například o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a kromě toho tento pojem zahrnuje odpovídající pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny. Alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné.

Fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je například benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina, 2-fenylethoxyskupina, 1-fenylpropoxyskupina, 2-fenylpropoxyskupina nebo

3-fenylpropoxyskupina.

Alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, pivaloyloxykarbonylová skupina nebo oktyloxykarbonylová skupina. Alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku v alkoxylové části jsou výhodné.

V případě alkansulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku jde například o methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, n-propansulfonylovou skupinu nebo isopropansulfonylovou skupinu. Alkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je výhodná.

Fenylalkansulfonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části je například benzylsulfonylová skupina, 1-fenylethansulfonylová skupina nebo 2-fenylethansulfonylová skupina. Fenylalkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části je výhodná.

Cykloalkansulfonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku je s výhodou cyklopentansulfonylová skupina nebo cyklohexansulfonylová skupina.

-4CZ 279630 B6

Naftoylovou skupinou je 1-naftoylová skupina nebo 2-naftoylová skupina.

Indanoylovou skupinou je například 1-indanoylová, 2-indanoylová, 3-indanoylová nebo 4-indanoylová skupina.

Fluorenoylovou skupinou je například 1-fluorenoylová, 2-fluorenoylová, 3-fluorenoylová, 4-fluorenoylová nebo 5-fluorenoylová skupina.

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti u savců a jsou zvláště vhodné jako selektivní antagonisty receptoru leukotrienu. B₄ (LTB₄) například pro ošetřování stavů nebo příznaků u savců, které odpovídají na LTB₄ antagonizmus, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS, infarkt myokardu, alergická rinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako analgetika pro ošetřování bolesti libovolného původu a pro ošetřování osteoartritidy.

Shora uvedené vlastnosti je možné doložit při testech in vitro a in vivo, za použití vhodných savců, například krys. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat in vitro ve formě roztoků, například výhodně vodných roztoků a in vivo buď enterálně, nebo parenterálně, s výhodou však perorálně, například jako suspenze nebo ve vodném roztoku. Dávkování in vitro může být v rozmezí od přibližně 0,5 ng/ml do zhruba 100 ng/ml. Dávka in vivo může být v rozmezí mezi přibližně 1 a asi 1 000 mg/kg za den, v závislosti na cestě podání.

Užitečné účinky se hodnotí při farmakologických testech obecně známých v oboru, například jak je ilustrováno dále.

_o Q

Vázaní receptoru s [ H]-LTB₄ k intaktnim lidským neutrofilum

Neutrofily (PMN) se připraví z nekoagulované lidské venózní krve. Krev se disperguje v 50 ml propylenových zkumavkách obsahujících 15 ml Hespanu (DuPont, Wilmington, Delaware, USA) a míchá se. Zkumavky se nechají stát za teploty místnosti po dobu 40 minut, dokud většina červených krevních buněk nesedimentuje. Supernatanty se odeberou a odstřeďují po dobu 5 až 10 minut při přetížení 400 x g. Zbývající pelety se zředí 70 ml fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku bez obsahu vápníku a hořčíku (PBS bez kovů, GIBCO, Grand Island, New York, USA) a 35 ml této suspenze se umístí do každé ze dvou propylenových zkumavek, které obsahují 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, Missouri, USA). Gradientově vzorky se potom podrobí odstřeďování po dobu 15 minut při přetížení 420 x g. Mononukleární vrstva buněk se odloží a zbývající pelety červených krevních buněk se resuspendují v 10 ml PBS bez kovů. K suspenzi se přidá 20 ml filtrované deionizované vody a přibližně za 20 sekund stejný objem pufru o dvakrát normální koncentraci. Buněčná suspenze se míchá a odstřeďuje po dobu 5 minut při přetížení 200 x g, potom se provede jednonásobné promytí pufrem a konečné resuspendování.

-5CZ 279630 B6

Vázání [³H]-LTB₄ k LTB₄ receptorům se měří v intaktních lidských polymorfonukleárních leukocytech, jak popsal Gorman a Lin (R. Gorman a Lín, A Methods Enzymol. 141, 372 až 378 /1987/). Intaktní lidské neutrofily se suspendují v HBSS (Hankově vyváženém roztoku soli) při koncentraci 3 x 106 buněk na zkušební zkumavku. Alikvot buněčné suspenze o objemu 300 μΐ se přidá do trojné zkumavky obsahující 50 ml [³H]-LTB₄ (specifická aktivita Ί η __ Ί _Ί

118,4.10 s .mmol , DuPont-NEN, Boston, Massachusetts, USA) při konečné koncentraci 0,5 mmol, 100 μΐ pufru a 50 μΐ léčiva nebo pufru. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 300 mmol LTB₄. Reakce se iniciuje přidáním buněčné suspenze a pokračuje po dobu 20 minut za teploty 0 °C. Sloučenina s vázanou radioaktivitou se izoluje filtrací filtrem ze skelných vláken Whatman GF/C za sníženého tlaku, při použití zařízení k zachycení buněk Brandel a sloučeniny neobsahující vázanou radioaktivitu se odstraní tím, že se provede dvojnásobné promytí fyziologickým roztokem ochlazeným ledem. Filtry se umístí po polyethylenových scintilačních minizkumavek, ke kterým se přidá 3,5 ml scintilační tekutiny Formula 989 (NEN). Po ekvilibraci se stanoví radioaktivita a výpočet hodnot se provede za použití nelineární regresní analýzy na RS/1.

Agregace LTB₄ indukovaná PMN

Lidské PMN se připraví jak je popsáno shora. Neurofilní agregace se zkouší sledováním intenzity světla procházejícího buněčnou suspenzí (Craddock a kol. , J. Clin. Invest. 60., 260 až 264 /1977/) za použití podvojného kanálového agregometru Payton model 300 BD. Kyvety obsahující 0,25 ml buněčné suspenze (25 x 106 buněk na mililitr) v PBS bez vápníku a hořčíku se inkubují s 5 μg/ml cytochalasinu B po dobu 2 minut za teploty 37 °C. Potom se přidá 5 μΐ 2-^molární LTB₄ v PBS (konečná koncentrace 20mmol) a zaznamenává se agregační odezva po dobu 3 až 5 minut, což je doba potřebná pro optimální odezvu. Sloučeniny se solubilizují v 0,001-molárním dimethylsulfoxidu a potom zředí PBS na 0,001 molární roztok. 5 μ.1 roztoku sloučeniny se přidá k cytochalasinu B a buňkám, jak je popsáno shora. Po preinkubačním období se přidá 5 μΐ 2-μιηο1έΓηί LTB₄ a stanoví se agregace. Procentuální inhibice agregace se vypočítá tím, že se porovnají výšky píku v přítomnosti a nepřítomnosti sloučeniny. Procentuální inhibice se vynese jako funkce log koncentrace sloučeniny a IC₅₀ stanovené přímo z grafu.

Neutropenie indukovaná LTB₄ u krys

Samčí krysy kmene Dawley (CDBR, Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA) o hmotnosti 250 až 300 g se ponechají hladovět přes noc před zahájením experimentu. V každé zkušební skupině se použije alespoň šesti zvířat. Krysám se podává vehikulum nebo sloučenina a to bud' intravenózně, nebo perorálně a v časových intervalech po podání se stanoví počet neutrofilů ze vzorků krve získaných těsně před intravenózni infuzí 200 ng LTB₄ a po 20 sekundách po této infuzi. Při studii se sloučeniny podávají perorálně a léčiva se zavádějí pomoci žaludeční sondy. Pokud se léči

-6CZ 279630 B6 vo podává intravenózně, krysy se nejprve anestetizují 50 mg/kg i.p. pentabarbitalu sodného. Jugurální žíla se obnaží a očistí od tkáně, která ji obklopuje. Za 3, 4 nebo 18 hodin po podání sloučeniny nebo vehikula libovolnou cestou se odeberou vzorky krve (3 ml krve do 1,5 ml polypropylové mikrocentrifugové zkumavky obsahující 0,01 ml 7,5% EDTA). Počet krevních neutrofilů se stanoví za použití zařízení pro testování krve (hernatologický instrument Technicon H-l). Pro testované sloučeniny se vypočítá antagonizmus z odezvy neutropenie indukované LTB₄

Analgetický účinek se může doložit například při Randall Selittově testu pro analgesii, například jak je popsáno v Arch. Int. Pharmacodyn. Ter. 111, 409 /1957/.

Protizánětlivý účinek se může doložit změřením inhibice edemu a inhibice přítoku polymorfonukleárních (PMN) a mononukleárních leukocytů (monocytů a makrofágů) po perorálním podání na modelu krysy, při kterém se nejprve vyvolá pleuritida injekcí karrageninu do dutiny plicní, například podle popisu, který uvedl A. P. Almeida a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 /1980/, zvláště během latentní fáze pleuritidy vyvolané karrageninem.

Bronchiální účinky, jako je protiastmatická aktivita, se mohou doložit při testu bronchokonstrikce morčat indukovaném antigenem, například jak popsal Anderson a kol. v Br. J. Pharmacol. 78, 67 až 74 /1983/.

Test chronické kolitidy indukované kyselinou trinitrobenzensulfonovou u krys, například jak popsal Wallace a kol. v Gastroenterology 96 , 239 až 36 /1989/, se může použít k hodnocení sloučenin na účinky příznačné pro použití u zánětlivých onemocnění tlustého střeva.

Test edemu ucha vyvolaný kyselinou arachidonovou u myší, například'jak popsal Young a kol. v J. Invest. Dermatol. 82 , 3 67 až 371 /1984/, se může použít k ohodnocení sloučenin při stanovení účinků příznačných pro použití u dermatologických chorob, jako je psoriasa.

Tento vynález se týká výhodných sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde skupina vzorce -CO-R·^ je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para, nebo 5, tedy v poloze meta, R₂~ je umístěn v poloze 2, tedy v poloze ortho, a skupina vzorce -C(=NH)-NH-R₃ je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para, odpovídajícího fenylového kruhu.

Tento vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce IA

NH

II

C—NH—R₃

(IA)

-7CZ 279630 B6 ve kterém

R·^ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylfenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dicykloaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená l-piperidinoskupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ znamená atom . vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a X₃ znamenají atom kyslíku -0-,

X₂ znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, kde fenylové kruhy v obecném vzorci IA jsou popřípadě nezávisle na sobě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů zvolených z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se zvláště týká výhodných sloučenin obecného vzorce IA

ve kterém

R^ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rg znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

-8CZ 279630 B6

X₁ a X₃ znamenají atom kyslíku -0-, X₂ znamená alkylenovou skupinu se až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se zvláště týká výhodných sloučenin obecného vzorce

IA

Rj—OC

(IA) ve kterém ^R1 dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé ^R2 ^R3 ^X1 ^X2 znamená alkylové části, znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku,

X₃ znamenají atom kyslíku -0-, znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

IA

Vynález se zvláště týká výhodných sloučenin obecného vzorce

R-ι—OC

(IA) ve kterém ^R1 ^R2 ^R3 ^X1 ^X2 diethylaminoskupinu nebo diisopropylaminoskupinu, atom vodíku nebo methoxyskupinu, atom vodíku, znamená znamená znamená

X₃ znamenají atom kyslíku -0-, znamená pentylenovou skupinu, a jejich,farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se jednotlivě týká nových sloučenin, které jsou uvedeny v příkladech a způsobu výroby těchto nových sloučenin.

-9CZ 279630 B6

Obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje

-4-[5-/4-( Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,Nbis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-4- [5-/4-( Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-methoxy-N,N-diethylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl jbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-3-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl jbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-4-[5-/4-(( Benzylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N , N-bis- ( 1-methylethyl )benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-4-[5-/4-((Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-! -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

-4-[5-/4-((Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy ]-N, N-bis- (1-methylethyl )benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a

-4-[5-/4-(( Imino(fenylmethoxykarbony1) amino)methyl)fenoxy/ pentyloxy]-3 -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,

Podstata způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) sloučenina obecného vzorce Ha

(Ha) ve kterém

Xj, X₂ a X₃ mají významy vymezené shora a

Z-£ představuje kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo aktivovanou karboxyskupinu.

nebo sůl této sloučeniny, v případě že Zj_ znamená karboxyskupinu, v přítomnosti kondenzačního činidla a v případě, že Zj znamená aktivovanou karboxyskupinu, v přítomnosti báze, podrobí reakci vedoucí k převedení substituentu Z^ na skupinu vzorce -CO-R-j^, nebo

-10CZ 279630 B6

b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ znamená atom vodíku, ve sloučenině obecného vzorce lila

ve kterém

X₃, X₂ a X₃ mají významy vymezené shora a

Z₂ představuje alkoxyiminokarbonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části nebo halogeniminokarbonylovou skupinu, nebo soli této sloučeniny, provede v přítomnosti báze a kyseliny reakce vedoucí k převedení substituentu Z₂ na skupinu vzorce -c(=nh)-nh-r₃, a pokud je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl vyrobitelná podle shora popsaných způsobů nebo podle způsobu jiného, převede na jinou sloučeninu nebo sůl podle tohoto vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce I, vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na sůl, sůl vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo jinou sůl nebo směs isomerů vyrobitelná způsobem podle vynálezu rozštěpí a požadovaná sloučenina izoluje.

Soli výchozích sloučenin, které obsahují alespoň jeden bázický střed, například sloučeniny obecného vzorce Ila, jsou příslušné adični soli s kyselinami, zatímco soli výchozích sloučenin, které obsahují kyselou skupinu, jsou přítomny jako soli s bázemi.

Reakce popsané ve variantách výrobního procesu shora a dále se provádějí způsoby, které jsou známy jako takové, například v nepřítomnosti nebo při obvyklém provedení v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi, přičemž reakce se provádí podle potřeby za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zahřívání, například za teploty v rozmezí od -80 °C až do teploty varu reakčního prostředí, s výhodou za teploty od přibližně -10 do zhruba +180 °C a pokud je zapotřebí, v uzavřené reakční nádobě za tlaku, v atmosféře inertního plynu a/nebo za bezvodých podmínek.

Způsob a)

Sloučenina obecného vzorce Ila, ve kterém Ζη je aktivovaná karboxyskupina, je například anhydrid karboxylové kyseliny, včetně směsného anhydridu, jako je halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, nebo anhydrid esteru kyseliny mravenčí, kde ester je odvozen od aktivované karboxylové kyseliny. Jako příklady takové skupiny se uvádí kyanmethylová skupina, (4)-nitrofenylová skupina a polyhalogenfenylové skupiny, například pentachlorfenylová skupina.

-11CZ 279630 B6

Reakce se provádí například s vhodným činidlem k zavedení substituentu R-^, například s aminem obecného vzorce

H-Rjl ve kterém

R]^ má shora uvedený význam.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce Ha, ve kterém Z^ znamená karboxyskupinu, popřípadě její sůl, se provádí například za podmínek umožňujících vyloučeni vody, jako například za azeotropického odstraňování reakční vody, nebo při zpracování s vhodným kondenzačním činidlem, například N,N'-dicyklohexylkarbodiiminem. Reakce s aktivovaným karboxyderivátem se může s výhodou provádět v přítomnosti báze.

Vhodné báze jsou například hydroxidy, hydridy, amidy, alkoxidy, uhličitany, trifenylmethylidy, di(nižší alkyl)-amidy, amino alkylamidy, nižší alkylsilylamidy alkalických kovů, naftalenamidy, nižší alkylaminy, bázické heterocyklické sloučeniny, hydroxid amonný a také karbocyklické aminy. Výrazem nižší alkyl jsou míněny alkylové skupiny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Příklady, které je možné uvést, jsou hydroxid sodný, natrium hydrid, amin sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terč.-butoxid draselný, uhličitan draselný, lithiumtrifenylmethylid, lithiumdiisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)amid, kalium-bis(trimethylsilyl)amid, dimethylaminonaftalen, diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylpiperidin, pyridin, benzyltrimethylamoniumhydroxid, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5, 4,0]-undec-7-en (DBU).

Výhodně se používají takové sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterém Ζγ znamená aktivovanou karboxyskupinu. Odpovídající reakce se provádí za použití aminu obecného vzorce

H-R-l ve kterém

Rj má význam uvedený shora.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ha jsou odpovídající halogenidy kyselin, jako jsou jejich chloridové nebo bromidové deriváty.

Způsob b)

Alkoxyiminokarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části je například methoxyiminokarbonylová skupina nebo ethoxyiminokarbonylová skupina. Halogeniminokarbonylovou skupinou je například chloriminokarbonylová skupina.

Výhodně se používají takové sloučeniny obecného vzorce lila, ve kterém Z₂ znamená alkoxyiminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxyiminokarbonylová

-12CZ 279630 B6 skupina nebo ethoxyiminokarbonylová skupina. Reakce se s výhodou provádí tím, že se nechá reagovat amoniak a použije se kyseliny, za vzniku odpovídající adiční soli produktu s kyselinou. Jako kyseliny se například používají anorganické kyseliny, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyseliny halogenovodíkové, nebo organické karboxylové kyseliny, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, které například nejsou substituovány nebo jsou substituovány halogenem, jako je například kyselina octová nebo jako nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina ftalová nebo kyselina tereftalová, stejně jako hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová, jakož i aminokyseliny, například kyselina aspargová, kyselina glutamová, nebo kyselina benzoová, nebo organické sulfonové kyseliny, jako kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyseliny arylsulfonové, které nejsou substituovány nebo jsou substituovány například halogenem, jako například kyselina methansulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Výhodné kyseliny jsou kyseliny chlorovodíková, organické sulfonové kyseliny, zvláště kyselina methansulfonová, nebo dikarboxylové kyseliny, zejména kyselina maleinová.

Tento vynález dále zahrnuje libovolné varianty tohoto vynálezu, při kterých se meziprodukty dosažitelné v kterémkoli stupni způsobu použijí jako výchozí sloučeniny a provedou se zbývající stupně, způsob se přeruší v nějakém stupni, výchozí sloučeniny se tvoří za reakčních podmínek nebo se reakční složky použijí ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je možno získat uvedeným způsobem, se mohou převést na jinou sloučeninu podle vynálezu způsobem, který je znám jako takový.

Jestliže jeden ze substituentů obsahuje monosubstituovanou aminoskupinu (například substituent RjJ, odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli se mohou N-alkylovat o sobě známým způsobem a podobně, N-monosubstituovaná karbamoylová skupina (například substituent R->) se může dále N-alkylovat. (Aryl)alkylace se provádí například za použití reaktivního esteru, (aryl)alkylhalogenidu obsahujícího 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, například bromidového nebo jodidového derivátu, (aryl)alkylsulfonátu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, například methansulfonátu nebo p-toluensulfonátu, nebo dialkylsulfonátu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, například dimethylsulfátu, výhodně za bázických podmínek, jako v přítomnosti roztoku hydroxidu sodného nebo roztoku hydroxidu draselného a výhodně v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je tetrabutylamoniumbromid nebo benzyltrimethylamoniumchlorid, přičemž však může být nutné použít silných bázických kondenzačních činidel , jako jsou amidy, hydridy nebo alkoxidy alkalických kovů, například natriumamid, natriumhydrid nebo ethoxid sodný.

Jestliže R₃ znamená atom vodíku, odpovídající amidinoskupina se může N-acylovat odpovídajícím způsobem. Acylace se provádí o sobě známým způsobem za použití vhodného acylačního činidla.

-13CZ 279630 B6

Příkladem vhodného acylačního činidla je sloučenina obecného vzorce lila

Ac-Z_? (lila) ve kterém

Ac znamená acylovou skupinu odpovídající substituentu R₃ a

Z₇ představuje reaktivní aktivovanou hydroxyskupinu.

Příslušná hydroxyskupina se může aktivovat například působením silné kyseliny, jako kyseliny halogenovodíkové nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, alkankarboxylové kyseliny, popřípadě substituované například halogenem, alkenkarboxylové kyseliny nebo kyseliny obecného vzorce

Ac-OH ve kterém

Ac má význam uvedený shora, nebo působením vhodných aktivačních nebo kopulačních reakčních činidel typu podrobně popsaného dále, zvláště in sítu. Vzorec Ac-Z₇ může dále představovat aktivovaný ester, kde Z₇ představuje zvláště kyanmethoxyskupinu, 4-nitrofenoxyskupinu nebo fenoxyskupinu substituovanou větším počtem atomů halogenu, například pěti atomy chloru. Aktivační a kopulační reakční činidla, která se mohou používat, jsou zvláště karbodiimidy, jako například Ν,Ν’-dialkylkarbodiimid s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo N,N'-dicykloalkyldiimid s 5 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, jako je diisopropylkarbodiimid nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně za přídavku aktivačního katalyzátoru, jako je N-hydroxysukcinimid nebo popřípadě substituovaný, například halogenem, alkylbenzotriazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxybenzotriazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, ‘dále alkylhalogenformiát s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například isobutylchloroformiát, vhodné karbonylové sloučeniny,, například Ν,Ν-karbonyldiimizadol, vhodné

1.2- oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3 '-sulfonát nebo 2-terc.-butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, vhodné acyloaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-

1.2- dihydrochinon, nebo vhodné fosforylkyanamidy nebo fosforylazídy, například diethylfosforylkyanamid nebo difenylfosforylazíd, dále trifenylfosfindisulfid nebo 1-alkylhalogenpyridiniumhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například l-methyl-2-chlorpyridiniumjodid. Z₇ s výhodou označuje atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu a Ac-0-.

Tento vynález se také týká některých nových výchozích sloučenin, způsobů jejich výroby a použití.

-14CZ 279630 B6

V závislosti na volbě výchozích sloučenin a způsobů, nové sloučeniny mohou být ve formě jednoho nebo většího počtu isomerů nebo jejich směsí, například jako v podstatě čisté geometrické (cis a trans) isomery, optické isomery (antipody), racemáty nebo jejich směsi. Shora uvedené isomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Výsledné směsi isomerů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů ve vlastnostech na čisté geometrické nebo optické isomery, diastereoisomery a racemáty, například chromatograf icky a/nebo frakční krystalizaci.

Libovolné výsledné racemáty konečných sloučenin nebo meziproduktů se mohou štěpit na optické antipody známými způsoby, například dělením jejich diastereomerních solí, získaných s opticky aktivní kyselinou nebo bází, a uvolněním opticky aktivní kyselé nebo bázické sloučeniny. Amidin (ve kterém R₃ představuje atom vodíku) se může tak štěpit na své optické antipody například frakční krystalizaci solí vzniklých s opticky aktivní kyselinou.

Konečně sloučeniny podle tohoto vynálezu se získávají buď ve volné formě, nebo jako soli těchto sloučenin.

S ohledem na úzký vztah mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě svých solí, kdekoli se v textu uvádí sloučenina, je také zamýšlena její příslušná sůl s podmínkou, že je to možné nebo vhodné za daných okolností.

Sloučeniny včetně jejich solí se mohou také získat ve formě svých hydrátů nebo zahrnují jiná rozpouštědla použitá pro jejich krystalizaci.

Předmětem tohoto vynálezu jsou také farmaceutické prostředky vhodné pro antagonizující LTB₄ receptory u savce, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, popřípadě ve formě její farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinně antagonizujícím LTB₄ receptory, a nosnou látku.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro enterální, jako perorální nebo rektální, transdermální a parenterální podání savcům včetně člověka, k antagonizaci receptorů LTB₄ a pro ošetřování stavu nebo příznaku, které odpovídají na selektivní receptory antagonizmu LTB₄ a zahrnují účinné množství farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu, která je buď samotná, nebo v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou (nosičem).

Nové farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 10 do zhruba 80 %, s výhodou od přibližně 20 do zhruba .60 % účinné sloučeniny. Příklady farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu pro enterální nebo parenterální podání zahrnují formy jednotkových dávek, jako jsou povlečené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule. Tyto prostředky se připravují o sobě známým způsobem, například za použití obvyklých mísících, granulačních, povlékacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů.

-15CZ 279630 B6

Farmaceutické prostředky pro perorální podání se mohou získat kombinací účinné látky s pevnými expicienty, která se po promíchání příslušně granulují a směs, která se získala, se podle potřeby zpracuje po přidání vhodných pomocných prostředků na směs nebo granulát vhodný pro tablety nebo jádra povlečených tablet.

Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků zahrnujících účinné množství této sloučeniny současně nebo ve směsi s expicienty nebo nosnými látkami vhodnými buď pro enterální, nebo parenterální podání. Výhodné jsou tablety a želatinové kapsle zahrnující účinnou látku společně s

a) ředidly, například laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitolem, sorbitolem,, celulózou nebo glycerinem,

b) mazadly, například oxidem křemičitým, mastkem, kyselinou stearovou a její hořečnatou nebo vápenatou solí a/nebo polyethylenglykolem, pro tablety také

c) pojivý, například křemičitanem hořečnato-hlinitým, škrobovou pastou, želatinou, tragantem, methylcelulózou, natriumkarboxymethylcelulózou a/nebo polyvinylpyrrolidonem, jestliže je zapotřebí

d) látkami napomáhajícími rozpadu, například škroby, agarem, kyselinou alginovou nebo její sodnou solí nebo šumivými směsemi a/nebo

e) absorpčními látkami, barvivý, chuťovými korigencii a sladidly.

Prostředky pro injekce jsou s výhodou vodné isotonické roztoky nebo suspenze. Čípky se výhodně připravují z mastných emulzí nebo suspenzí. Tyto prostředky se mohou sterilizovat a/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgační prostředky, látky napomáhající rozpouštění, soli regulující osmotický tlak a/nebo pufry. Jádra povlečených tablet se opatřují vhodnými, popřípadě enterálními povlaky, za použití mimo jiné koncentrovaných roztoků cukru, které podle potřeby obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinilpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo pro přípravu enterálních povlaků, roztoků vhodných celulózových produktů, jako je acetylftalát celulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. K tabletám nebo povlakům povlečených tablet se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k rozpoznání nebo označení různých dávek účinné sloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky cenné látky. Takové prostředky se připravují obvyklými mísícími, granulačními nebo povlékacími způsoby a obsahují přibližně od od 0,1 do 75 %, s výhodou přibližně od 1 do 50 % účinné látky.

Vhodné prostředky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu s nosnou látkou. Výhodnými nosnými látkami jsou farmaceuticky přijatelná rozpouštědla vhodná k absorbci, která napomáhají průchodu účinné látky pokožkou pacienta. Obvykle soupravy pro transdermální použití jsou ve formě bandáže obsahující prvek výztuže, zásobník obsahující sloučeninu, podle potřeby s nosnými látkami, popřípadě zařízení pro ovládání přepážky k uvolňování sloučeniny na pokožku pacienta řízenou a předem stanovenou rychlostí po prodloužené časové období a prvek k připevnění zařízení na pokožku.

-16CZ 279630 B6

Ve spojení s jinými účinnými látkami se sloučenina podle tohoto vynálezu může podávat buď současně před, nebo po podání jiné účinné látky, a to buď odděleně stejnou, nebo odlišnou cestou podání nebo dohromady ve stejném farmaceutickém prostředku.

Tento vynález se dále týká způsobu ošetřování stavů a příznaků, které odpovídají na selektivní receptory antagonizmů LTB₄, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS), infarkt myokardu, alergická rinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu.

Dávka podávané účinné látky je závislá na druhu teplokrevného živočicha (savce), jeho tělesné hmotnosti, věku a individuálním stavu a na formě podání. Dávková jednotka pro perorálni podání savci o tělesné hmotnosti okolo 70 kg může obsahovat například od přibližně 1 do zhruba 1 000 mg/kg účinné látky za den.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou určeny k ilustraci tohoto vynálezu a nemohou být považovány za jeho omezení. Teploty se uvádějí ve stupních celsia. Jestliže není uvedeno jinak, všechna odpařování se provádějí za sníženého tlaku, s výhodou za tlaku přibližně od 1 995 do 13 300 Pa. Struktura konečných sloučenin, meziproduktů a výchozích látek je potvrzena standardními analytickými metodami, například mikroanalýzou a spektroskopickým stanovením (například hmotnostním spektrem, infračervenou analýzou nebo NMR spektrální analýzou). Používané zkratky odpovídají zkratkám obvyklým v oboru.

Příklad 1

Míchaný roztok 420 mg (0,87 mmol) ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(N,N-bis-(1-methylethyl) aminokarbonyl)fenoxy/-pentyloxy]benzenkarboxamidoátu] ve 20 ml bezvodého ethanolu o teplotě 0 °C se uvádí do styku s bezvodým plynným chlorovodíkem během 5 minut. Po zahřátí na teplotu místnosti se výsledný roztok odpaří za sníženého tlaku a odparek se opět rozpustí v 20 ml chloroformu a znovu odpaří. Výsledný hydrochlorid se potom rozpustí v 40 ml ethanolu a přenese do tlakové trubice, kde se na vnesenou směs působí bezvodým amoniakem za teploty 0 ’C po dobu 10 minut. Tlaková trubice se uzavře a ohřívá na teplotu 100 °C po dobu 45 minut. Po ochlazení a odpaření za sníženého tlaku se výsledná látka čistí chromatografií na 15 g silikagelu za použití směsi 3 až 20 % methanolu s dichlormethanem, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvé pěny se dostane monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu.

Analýza pro ^C26^H38^N3°4^C1’¹'^0H2°^: vypočteno: 61,22 % C, 7,91 % H, 8,24 % N, .

nalezeno: 61,48 % C, 7,57 % H, 8,22 % N,

-17CZ 279630 B6

OCH₃

Výchozí sloučenina, ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(Ν,Ν-bis-(1-methylethyl)aminokarbonyl)f enoxy/-pentyloxy]benzenkarboxamidoát] , se může vyrobit například takto:

Na míchaný roztok 50,7 g (426 mmol) 4-hydroxybenzo-nitrilu v 1 400 ml dichlormethanu a 75 ml bezvodého ethanolu se působí 110 g bezvodého plynného chlorovodíku po dobu 90 minut. Vzniklý roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 64 hodin a výsledná pevná látka se zachytí a promyje 500 ml diethyletheru a dvakrát vždy 1 000 ml ethylacetátu. Zbývající pevná látka o hmotnosti

60,4 g se rozpustí v 1 200 ml vody a pevný zbytek se odfiltruje. K filtrátu se přidá roztok 12,57 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje vodou, aby se dostal ethyl-[4-hydroxybenzenkarboximidoát].

Míchaný roztok 32,0 g (194 mmol) ethyl-[4-hydroxybenzenkarboximidoátu] v 250 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se uvede do styku s 75,7 g (232 mmol) uhličitanu česného a 89,1 g (387 mmol)

1,5-dibrompentanu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 90 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje a výsledný filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku (menšího než 133.10^-3 Pa). Dostane se tak 85,7 g žlutého oleje, který se čistí chromatograficky na 850 g silikagelu za použití směsi 10 až 60 % ethylacetátu. v hexanech, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvého oleje se dostane ethyl-[4-(5-brompentyloxy) benzenkarboximidoát].

Míchaný roztok 319 mg (1,27 mmol) 4-hydroxy-3-methoxy-N,Nbis-(1-methylethyl)benzenkarboxamidu v 3,5 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se uvede do styku s 435 mg (1,33 mmol) uhličitanu česného a 400 mg (1,27 mmol) ethyl-[4-(5-brompentyloxy)benzenkarboximidoátu] a zahřívá se na teplotu 70 °C po dobu 1,0 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organický podíl se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se tak žlutý olej, který se čistí chromatografií na 22 g silikagelu za použití směsi 30 až 75 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvého oleje se získá ethyl-[4-[ 5-/2-methoxy-4-( N,N-bís-(1-methylethyl)aminokarbonyl) fenoxy/-pentyloxy]benzen-karboxamidoát].

Příklad 2

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 1, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

-18CZ 279630 B6 monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,25 g ethyl-(4-(5-/2-methoxy-4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzen-karboxamidoátu] ,

Analýza pro C₂₄H₃₄N₃O₄C1.0,5H₂O:

vypočteno: 60,94 % C, 7,46 % H, 8,88 % N, nalezeno: 61,10 % C, 7,47 % H, 8,99 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methóxy-N-methylbenzamidu, tvořený bílými krystaly o teplotě tání 105 až 108 °C, který se vyrobí z 475 g ethyl-[4-[5-/2methoxy-4-(N-m ethylaminokarbonyl)fenoxy/-pentyloxyJbenzenkarboxamidoátu], monohydrochlorid 1-(4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxybenzoyl]pyridinu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 390 mg ethyl-(4-(5-/2-methoxy-4-(l-piperidinylkarbonyl)fenoxy/-pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C25^H34^N3°4^C1: vypočteno: 63,08 % C, 7,20 % H, 8,83 % N, nalezeno: 63,05 % C, 6,97 % H, 8,54 % N, monohydrochlorid 4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-(fenylmethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 412mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-/N-(fenylmethyl) aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro ^C27^H3 2^N3°4^C1* ⁰'^5H2^O: vypočteno: 63,95 % C, 6,56 % H, 8,29 % N, nalezeno: 64,11 % C, 6,80 % H, 8,29 % N, monohydrochlorid 4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-di-n-propylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,3 0 g ethyl-(4-(5-/2-methoxy-4-/N,N-dipropylaminokarbonyl/fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₆H₃₆N₃O₄C1.0,5H₂0:

vypočteno: 62,45 % C, 7,65 % H, 8,40 % N, nalezeno: 62,56 % C, 7,78 % H, 8,66 % N, monohydrochlorid 4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-dimethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 474 mg ethyl-(4-[5-/2-methoxy-4-/N,N-dimethylaminokarbonyl/fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro C₂₂H₃qN₃O₄C1.1,0H₂O:.

vypočteno: 58,21 % C, 7,11 % H, 9,25 % N, nalezeno: 58,35 % C, 6,82 % H, 9,64 % N,

-19CZ 279630 B6 monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-methyl-N-(fenylmethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 550 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-/Nmethyl-N-(fenylmethyl)aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₈H₃₄N₃O₄C1.1,0H₂O:

vypočteno: 63,45 % C, 6,85 % H, 7,93 % N, nalezeno: 63,74 % C, 6,61 % H, 7,96 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-ethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 490mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-/N-ethylaminokarbonyl/ fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₂H₃qN₃O₄C1.0,5H₂O:

vypočteno: 59,39 % C, 7,02 % H, 9,44 % N, nalezeno: 59,58 % C, 6,92 % H, 9,46 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-(1,1-dimethylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 530 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-N-(1,1dimethylethyl)aminokarbonyl/ fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro ^C24^H34^N3°4^C1-°'^5H2^O: vypočteno: 60,94 % C, 7,46 % H, 8,88 % N, nalezeno: 60,90 % C, 7,35 % H, 8,84 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-n-propylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 538 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(N-n-propylaminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₃H₃₂N₃O₄C1.0,5H₂O:

vypočteno: 60,19 % C, 7,25 % H, 9,15 % N, nalezeno: 60,27 % C, 7,14 % H, 9,09 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxybenzoyl]-2-methylpiperidinu,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 573 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(2-methyl-l-piperidinylkarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C26^H36^N3°4^C1’^0z5H2°^: vypočteno: 62,57 % C, 7,47 % H, 8,42 % N, nalezeno: 62,55 % C, 7,17 % H, 8,32 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxybenzoyl]morfolinu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(1-morfolinokarbonyl)fenoxy/ pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₄H₃₂N₃O₅C1.0,75H₂O:

-20CZ 279630 B6 vypočteno: 58,64 % C, 6,87 % H, 8,55 % N, nalezeno: 58,61 % C, 6,60 % H, 8,58 % N, monohydrochlorid l-[4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3- methoxybenzoyl]- N,N- diethyl-3- piperidinkarboxamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,00 g l—[4—[5/4— -ethoxyiminomethyl) f enoxy/pentyloxy ] -2-methoxybenzoyl ] -N, N-diethyl-3-piperidinkarboxamidu],

Analýza pro ^c3o^H42^N3°5^cl’¹'^0H2°^: vypočteno: 60,85 % C, 7,49 % H, 9,46 % N, nalezeno: 60,86 % C, 7,51 % H, 9,40 % N, monohydrochlorid 1-[4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxyJ-3-methoxybenzoyl]pyrrolidinu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 231 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(l-pyrrolidinkarbonyl)fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₄H₃₄N₃O₄C1.0,75H₂O:

vypočteno: 60,62 % C, 7,10 % H, 8,84 % N, nalezeno: 60,31 % C, 6,87 % H, 8,84 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-diethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 678 mg ethyl-[4-[5-/4-(N ,N-diethylaminokarbonyl)fenoxy/ pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₃H₃₂N₃O₃C1.0,75H₂O:

vypočteno: 61,73 % C, 7,55% H, 9,39% N, nalezeno: 61,69 % C, 7,29 % H, 9,29 % N, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-diethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 475 mg ethyl-[3-[5-/4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenoxy/ pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₃H₃₂N₃O₃C1.1,25H₂O:

vypočteno: 60,52 % C, 7,62 % H, 9,20 % N, nalezeno: 60,71 % C, 7,31 % H, 9,14 % N, monohydrochlorid 2-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-diethylbenzamidu,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 278 mg ethyl-[2-[5-/4-(Ν,Ν-diethylaminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy Jbenzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro C₂₃H₃₂N₃O₃C1.1,25H₂O:

vypočteno: 60,52 % C, 7,62 % H, 9,20 % N, nalezeno: 60,51 % C, 7,18 % H, 9,36 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-dicyklohexyl-3-methoxybenzamidu,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 663 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-(N,N-dicyklohexyl aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],

-21CZ 279630 B6

Analýza pro ^C32^H46^N3°4^C1* ⁰'^75H2°^: vypočteno: 65,74% C, 8,02 % H, 7,19 % N, nalezeno: 65,83 % C, 7,93 % H, 7,18 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 483 mg ethyl-[4-[5/2methoxy -(N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy] benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₃₀H₃gN₃O₄C1.0,75H₂O:

vypočteno: 65,09 % C, 7,19 % H, 7,59 % N, nalezeno: 65,08 % C, 6,90 % H, 7,64 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-cyklohexyl-N-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 727 mg ethyl-[4-[5-/3-methoxy-

4-/N-cyklohexyl-N-(1-methylethyl)aminokarbonyl/-fenoxy/pentyloxy] benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C_2gH₄₂N₃O₄Cl.0,5H₂O:

vypočteno: 64,36 % C, 8,01 % H, 7,76 % N, nalezeno: 64,44 % C, 7,80 % H, 7,77 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 419 mg ethyl-[4-[5-/4-/N,N-bis-(1-methylethyl) aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₅H₃₆N₃O₃C1.1,0H₂O:

vypočteno: 62,55 % C, 7,97 % H, 8,75 % N, nalezeno: 62,20 % C, 7,57 % H, 8,68 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-3-methoxy-fenoxy/pentyloxy ]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,00 g ethyl-[4-[5-/4-/N,N-bis-(1-me thylethylj aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy]-2-methoxybenzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C26^H37^N3°4^C1: vypočteno: 68,54 % C, 8,18 % H, 9,22 % N, nalezeno: 68,18 % C, 7,82 % H, 8,82 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N-methyl-N-fenylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/4-(N-methyl-N-fenylaminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy ]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro C₂₆H₃₀N₃0₃C1.0,75H₂O:

vypočteno: 64,84 % C, 6,59 % H, 8,73 % N, nalezeno: 65,05 % C, 6,36 % H, 8,80 % N,

-22CZ 279630 B6 monomethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N-(1-methylethyl)-N-fenylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/4-(N-methyl-N-fenylaminokarbonyl/ fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro ^C29^H37^N3^SO6^: vypočteno: 62,68 % C, 6,71 % H, 7,56 % N, nalezeno: 62,64 % C, 6,68 % H, 7,67 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-chlor-N,N-bis-(1-methylethyljbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou o teplotě tání 125 až 128 C , který se vyrobí z ethyl-[4-[5/3- chlor-4-(N,N-bis-(1-methylethyl)aminokarbonyl)-fenoxy/pentyloxy ]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C25^H35^N3°3^C12·⁰'^5H2^0: vypočteno: 59,57 % C, 7,28 % H, 8,01 % N, nalezeno: 59,40 % C, 7,17 % H, 8,31 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methyl-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3-methyl-4-(Ν,Ν-bis-(1-methylethyl )aminokarbonyl )fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C20^H37^N3°3'¹'°^H2^0: vypočteno: 63,20 % C, 8,16 % H, 8,50 % N, nalezeno: 63,59 % C, 8,18 % H, 8,19 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou o teplotě tání 130 až 134 ’C, který se vyrobí z ethyl-[4-[5 -/3- methoxy-4-(Ν,Ν-bis-(1-methylethyl)aminokarbonyl)-fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C26^H33^H3°4^C1'⁰'^5H2°^: vypočteno: 62,32 % C, 7,84 % H, 8,38 % N, nalezeno: 61,94 % C, 7,73 % H, 7,90 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2,6-dichlor-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3,5-dichlor-4-(Ν,Ν-bis-(1methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

Analýza pro ^C25^H34^N3°3^C13* ⁰'^5H2^O: vypočteno: 55,61 % C, 6,53 % H, 7,78 % N, nalezeno: 55,81 % C, 6,39 % H, 7,64 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]

-2,6-dimethyl-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3,5-dimethyl-4-(N,N-bis-(1methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],

-23CZ 279630 B6

Analýza pro ^C27^H40^N3°3^C2-*¹'^0H2°^: vypočteno: 63,82 % C, 8,33 % H, 8,26 % N, nalezeno: 63,82 % C, 7,82 % H, 7,99 % N, monomethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3,5-dibrom-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/2,6-dibrom-4-(N,N-bis(1-methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro ^C26^H37^N3°6^SBr2^: vypočteno: 45,96 % C, 5,49 % H, 6,18 % N, nalezeno: 45,86 % C, 5,53 % H, 6,10 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-( aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy ]-2-hydroxy-N,N-bis-( 1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3-hydroxy-4-(N,N-bis(1-methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,

Analýza pro C_2SH₃₇N₃O₄C1.1,0H₂O:

vypočteno: 60,53 % C, 7,72 % H, 8,47 % N, nalezeno: 60,57 % C, 7,31 % H, 8,06 % N, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -4-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, který má teplotu tání 87 až 90 °C, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu tání 73 až 75 °C, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)-3-chlor-fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, která má teplotu tání 72 až 76 °C a hydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-3-hydroxyfenoxy/]-2-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu.

Příklad 3

Na míchaný roztok 1,9 g (3,86 mmol) monohydrochloridu 4-[5-/ 4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methyl ethyl)benzamidu ve 20 ml vody, o teplotě 0 °C, se působí 20 ml 1,0-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného za teploty 0 °C. Roztok se čtyřikrát následně extrahuje vždy 50 ml podíly dichlormethanu. Spojené organické roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného ..a odpaří. Dostane se 1,75 g 4-[ 5-/4-(aminoiminomethyl) fenoxy/ pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl)benzamidu, který je ve formě bezbarvé pěny. (500 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v tok 127 mg kyseliny maleinové v přikape 10 ml diethyletheru, aby talická látka se zachytí filtrací,

Část tohoto materiálu ml ethanolu a přikape se roz1 ml ethanolu. Potom se pomalu se vyvolala krystalizace. Kryspromyje etherem a vysuší.

-24CZ 279630 B6

Získá se 525 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy]-3methoxy-N,N-bis-(1- methylethyl)benzamid(Z)-2-butendioátu (11) o teplotě tání 145 až 146 “C.

Analýza pro C^QH^N-^Og:

vypočteno: 63,03 % C, 7,23 % H, 7,35 % N, nalezeno: 62,97 % C, 7,04 % H, 7,29 % N.

Příklad 4

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 3, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

monomethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(l-methylethyl)benzamidu, o teplotě táni 122 až 123 °C, který se vyrobí z 500 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl) fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu], mono-2-hydroxyethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, o teplotě tání 118 až 120 °C, který se vyrobí z 500 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1- methylethyl) benzamidu].

Příklad 5

Na míchaný roztok 200 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl ) fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu ve 4,0 ml bezvodého methylenchloridu o teplotě O °C působí 0,068 ml (0,48 mmol) triethylaminu a 39 mg methylchloroformiátu. Roztok se míchá po dobu 30 minut, odpaří za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva*' se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledná látka se čistí chromatograficky na 15 g silikagelu za použití 70 až 100 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4-[5-/4-(imino(methoxykarbonylamino) methyl) f enoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N, N-bis-(1-methylethyl Jbenzamid, který je tvořen bezbarvou pěnou.

(i-Prop)₂N

Analýza pro ^C28^H39^N3°6^: vypočteno: 65,48 % C, nalezeno: 65,46 % C,

7,65 %

7,65 %

H, 8,18 % N,

H, 8,05 % N.

-25CZ 279630 B6

Příklad 6

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 5, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

4-[5-/4-( imino(fenylmethoxykarbonylamino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 200 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu a 7 3 mg benzylchloroformiátu,

Analýza pro C₃₄H₄₃N₃0g.0,5H₂O:

vypočteno: 68,21 % C, 7,41 % H, 7,02 % N, nalezeno: 68,14 % C, 7,26 % H, 6,85 % N,

4-[5-/4-((benzoylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N ,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 200 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl) -fenoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N, N-bis- ( 1-methylethyl)benzamidu a 61 mg benzoylchloridu,

Analýza pro C₃₃H₄₁N₃O₅:

vypočteno: 70,82 % C, 7,38 % H, 7,51 % N, nalezeno: 71,11 % C, 7,65 % H, 7,06 % N,

4-[5-/4-(imino(l-oxo-3-fenyl-2-propenylamino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 400 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl Jbenzamidu a 142 mg cinnamoylchloridu,

Analýza pro C₃₅H₄₃N₃O₅:

vypočteno: .71,77 % C , 7,40 % H, 7,17 % N, nalezeno: 71,95 % C, 7,60 % H, 6,91 % N,

4-[5-/4-/imino(((2-( 1-methylethyl)- 5-methylcyklohexyl)oxykarbonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl ) benzamid , tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a 140 mg L-mentho-chloroformiátu,

Analýza pro ^C37^H55^N3°6^: vypočteno: 69,67 % C, 8,69 % H, 6,59 % N, nalezeno: 70,35 % C, 8,38 % H, 6,18 % N, —[5-/4-/imino(oktyloxykarboxyl) amino)methyl/fenoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1- methylethyl) benzamidu a 123 mg oktylchloroformiátu,

Analýza pro C₃₅H₅₃N₃O₆:

-26CZ 279630 B6 vypočteno: 68,71 % C, 8,73 % H, 6,87 % N, nalezeno: 68,61 % C, 8,50 % H, 6,39 % N,

4-[5-/4-/(((9H-9-fluorenyl)methoxykarboxyl)amino)iminomethyl/ -f enoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N, N-bis- (1-methylethyl) benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1methylethyl)benzamidu a 166 mg 9-fluorenylmethyl[chloroformiátu],

Analýza pro ^C41^H47^N3°6^: vypočteno: 72,65 % C, 6,99 % H, 6,20 % N, nalezeno: -72,40 % C, 7,09 % H, 5,93 % N,

4-[5-/4-/imino((methylsulfonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu a 73 mg methansulfonylchloridu,

Analýza pro ^C27^H39^N3°6^S: vypočteno: 60,77%C,7,37%H,7,87%N, nalezeno: 60,85 % C, 7,55 % H, 7,66 % N,

4-[5-/4-/imino((fenylsulfonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy] -3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu,

Analýza pro ^c32^H4i^N3°6^S: vypočteno: 64,51 % C, 7,94 % H, 7,05 % N, nalezeno: 64,73 % C, 7,17 % H, 6,86 % N,

4- [ 5-/4-/imino ((oktyloxykarbonyl) amino )methyl/fenoxy/pentyloxy ]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 250 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )f enoxy/pentyloxy ]-N, N-bis- (1-methylethyl) benzamidu a 103 mg oktylchloroformiátu,

Analýza pro C₃₄H₅₁N₃O₅:

vypočteno: 70,19 % C, 8,84 % H, 7,72 % N, nalezeno: 70,28 % C, 8,82 % H, 7,05 % N, dihydrochlorid 4-[5-/4-/((((2-(dimethylamino)ethyl)- methylamino) karbony 1) amino) iminomethyl/fenoxy/pentyloxy ] - 3-methoxy-N, Nbis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 455 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy]-N,Nbis-(1-methylethyl)benzamidu a 450 mg fenyl-/2-(dimethylamino) ethyl/methylkarbamátu,

Analýza pro C₃₂H₅₁N₅O₅C1₂.1,0H₂O:

vypočteno: 56,97 % C, 7,91 % H, 10,38 % N, nalezeno: 56,64 % C, 7,83 % H, 10,10 % N,

-27CZ 279630 B6

4-[5-/4-/((dimethylethoxy)karbonylamino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu a terč.-butylkarbonyl (BOC) anhydridu,

Analýza pro C₃₁H₄₅N₃O₆.0,5H₂O:

vypočteno:	65,93 % C, 8,21 % H, 7,44 % N,
nalezeno:	66,26 % C, 8,29 % H, 7,44 % N,

4-[5-/4-/(( 2,2-dimethyl-l-oxypropyl)amino)iminomethyl/-fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(ami noiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl) benzamidu a pivaloylchloridu,

Analýza pro C₃₁H₄₅N₃O₅.0,5H₂O:

vypočteno:	68,99 % C, 8,40 % H, 7,79 % N,
nalezeno:	68,89 % C, 8,43 % H, 7,55 % N,

4-[5-/4-/(1-oxobutylamino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-me thoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fen oxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a butyrylchloridu,

Analýza pro ^C3o^H43^N3°5^:

vypočteno:	68,54 % C, 8,25 % H, 7,99 % N,
nalezeno:	68,52 % C, 8,09 % H, 7,68 % N,

4-[5-/4-/((1-methylethoxykarbonyl)amino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu a isopropylchloroformiátu,

Analýza pro C₃₀H₄₃N₃O₆:

vypočteno:	66,52 % C, 8,00 % H, 7,76 % N,
nalezeno:	66,15 % C, 7,80 % H, 7,48 % N,

4-[5-/4-/( acetylamino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a acetylchloridu,

Analýza pro ^C28^H39^N3°5^:

vypočteno: nalezeno:

67,58 % C, 7,90 % H, 8,44 % N, 67,46 % C, 8,10 % H, 8,10 % N.

-28CZ 279630 B6

Příklad 7

3,65 kg (8,01 mol) 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(l-methylethyl)benzamidu se rozpustí v 29,2 litrech acetonitrilu při zahřívání na teplotu 60 °C a filtruje se za gravitačních podmínek do reaktoru o objemu 76 litrů. Potom, co sloučenina vykrystaluje, vše se opět zahřeje, aby se získal roztok. Do tohoto roztoku se rychle přidá horký filtrovaný roztok 930 g (8,02 mol) kyseliny maleinové v 9,2 litrech acetonitrilu a dojde k exotermnímu průběhu reakce při teplotě 63 °C. Pevná látka vykrystalizuje a potom se opět rozpustí. Reakční směs se míchá za teploty 55 °C a přitom nastane krystalizace. Horká vodní lázeň se nahradí ledovou lázní a suspenze se nechá ochladit na teplotu 10 °C a filtruje se. Druhá reakce o stejné velikosti se nechá probíhat současně a potom se provede filtrace společně s první filtrační směsí. Získaná látka se čtyřikrát promyje vždy litry acetonitrilu a suší se za teploty 80 °C při sníženém tlaku (399 Pa) po dobu dalších 24 hodin a dále za teploty 83 °C po dobu dalších 24 hodin. Dostane se surová sloučenina (výtěžek 95,9 % teorie, čistota podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie 99,3 %). Potom se smíchá 43,9 litrů acetonitrilu, 4,39 litrů vody a 8 780 g 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy- N,N-bis-( 1-methylethyl)benzamid (Z)-2-butendionátu (1:1) v reaktoru o objemu 76 litrů a vše se zahřeje na teplotu 60 °C, aby se získal roztok. K roztoku se přidá 440 g aktivního uhlí G-60, reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C a potom gravimetricky filtruje vyhřívanou filtrační nálevkou do jiného reaktoru o objemu 76 litrů. Látka se nechá vykrystalovat za teploty místnosti během 66 hodin. Reakční směs se opatrně míchá po dobu 15 hodin (přes noc) a potom filtruje, třikrát promyje vždy 4 litry vody a vysuší při teplotě 83 °C za sníženého tlaku (399 Pa) během 24 hodin pod vrstvou dusíku. Získá se 4-[5-/4-(aminoiminomethyl) fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid (Z)-2 -butendionát (1:1), který má teplotu tání 164 až 166 °C.

Výchozí sloučenina se může vyrobit například takto:

K roztoku 3 794 g (20,45 mol) l-brom-5-chlorpentanu ve 38 litrech acetonitrilu a 2 827 g (20,45 mol) práškového uhličitanu draselného. Suspenze se zahřívá za míchání pod dusíkovou atmosférou na lázni o teplotě 96 °C (vnitřní teplota 82 °G) po dobu 20 hodin. Potom se k horké reakční směsi přidá dalších 2 827 g (20,45 mol) práškového uhličitanu draselného a potom se přidá

397 g (20,45 mol) jodidu draselného a 3 725 g (20,45 mol) jodidu draselného a 3 725 g (20,45 mol) methylvanilátu. Reakční směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou během dalších 3 dnů, dokud chromatografie na tenké vrstvě ukazuje na přítomnost chlorované výchozí sloučeniny. Potom se odstaví lázeň a ukončí míchání. Reakční směs se filtruje za horka přes filtr do jiného reaktoru o objemu 76 litrů. Filtrát se míchá a ochladí na ledové lázni na teplotu 10 °C během 3 hodin. Potom se reakční směs filtruje, čtyřikrát promyje vždy 1 litrem diethyletheru a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (399 Pa). Dostane se methyl-[4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoát] o teplotě 105 až 107 °C, který podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie má čistotu 99,8 %. 3 600 g (9,74 mol) methyl-[4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoátu] se rozpustí v 36 litrech tetrahydrofuranu při zahřívání na teplotu 30 °C. Potom se roztok ochladí na teplotu

-29CZ 279630 B6 °C a během 20 minut přidá 7,1 litru 40% roztoku (1,64 mol) tetrabutylamoniumhydroxidu. Reakční směs se potom míchá za vnitřní teploty 25 °C po dobu 7 hodin a potom za teploty místnosti (23 °C) přes noc. Po ochlazeni na 10 °C na ledové lázni se k reakční směsi během jedné hodiny přidá 14,4 litru 1,0-normální kyseliny chlorovodíkové. Vše se míchá a ochladí na teplotu 10 °C po dobu 3 hodin, látka se odfiltruje, promyje 24 litry vody a vysuší při teplotě 76 °C za sníženého tlaku (339 Pa). Získá se kyselina 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoová, která má teplotu tání 159 až 161 °C. Vysokoúčinná kapalinová chromatograf ie ukazuje na čistotu 99,1 %. Druhý podíl kyseliny se dostane z filtrátu po jeho zředění 20 litry vody. Sloučenina se odfiltruje, čtyřikrát promyje vždy 4 litry vody a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se kyselina 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoová, která má teplotu tání 158 až 160 °C. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje na čistotu 98,3 %.

3600 g (10,13 mol) kyseliny 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3methoxybenzoové se suspenduje v 36 litrech dichlormethanu a k suspenzi se přikape 1 345 g (11,30 mol) thionylchloridu během 20 minut a potom 74,4 g (10,0 mol)dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 21 hodiny, přičemž po 6 hodinách se dosáhne úplného rozpuštění na roztok. Roztok se odpaří za teploty 50 °C při sníženém tlaku (399 Pa). Tím se dostane 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoylchlorid, který tvoří pevná látka, jež se opět rozpustí v 36 litrech dichlormethanu bez čistění a ochladí na teplotu 5 °C na ledové lázni. Během jedné hodiny se k reakční směsi přikape 3 077 g (30,40 mol) diisopropylaminu a reakční směs se dále míchá za teploty 20 °C po dobu 3 hodin a potom se přidá 80,3 g (0,91 mol) N,N-dimethylethylendiaminu. Reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky, směs ethylacetátu a hexanů v poměru 2:1), dokud se ještě dále dá zjistit vedlejší produkt, dianhydrid kyseliny 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoové. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc, potom se přidá 18 litrů vody, provede promíchání a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 23 litry 1,0-normální kyseliny chlorovodíkové, 18 litry vody, dvakrát 23 litry 0,5 normálního roztoku hydroxidu sodného, 18 ů vody a 18 litry roztoku chloridu sodného. Oddělený dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za teploty 50 °C při sníženém tlaku (399 Pa). Ve formě pevné látky se dostane 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N, N-bis-(1-methylethyl)benzamid. Pevná látka se rozpustí v 21,5 litrech ethanolu 2 B při zahřívání a k roztoku se přidá 8,6 litrů vody. Látka se nechá krystalovat přes noc na Tedové lázni. Produkt se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 2 litry směsi ethanolu a vody v poměru 5:2 a vysuší za teploty 54 °C při sníženém tlaku (399 Pa). Získá se 3 700 g 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy}-3methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, který má teplotu tání 90 až 92 °C. Výtěžek činí 83,2 % teorie. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje na čistotu vyšší než 99,7 %.

6,0 litrů ethanolu 2 B se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 °C a nasytí bezvodým chlorovodíkem během 7,5 hodin. Roztok se nechá na ledové lázni přes noc a chlorovodík se nepřetržitě zavádí po dobu další jedné hodiny za teploty 0 °C. Během 30 minut se přidá 4 200 g (9,57 mol) 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxyN,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a v důsledku exotermního průběhu

-30CZ 279630 B6 reakce vystoupí reakční teplota na 10 °C. Potom se kontinuálně zavádí chlorovodík po dobu 6 hodin a potom se purpurově zbarvený roztok míchá přes noc za teploty 20 °C. Reakční směs se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové desky, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1). Pro ukončení této reakce se vyžaduje celkem 4 až 5 dní za periodicky opakovaného sycení chlorovodíkem. Hustý purpurově zbarvený roztok se přenese do reaktoru o objemu 76 litrů a dvakrát trituruje vždy 30 litry bezvodého diethyletheru, přičemž etherový roztok se po každém promytí odstraní. V reaktoru se vytvoří podtlak (399 Pa) na dobu 3 0 minut k odstranění větší části chlorovodíku. Jako viskózní purpurově zbarvený olej zbude monohydrochlorid ethyl-[4-[5-/3-methoxy-4-(N, N-bis- (1-methylethyl) aminokarbonyl) f enoxy/pentyloxy ] benzenkarboximidoátu.

Do reaktoru se vnese 42 litrů ethanolu 2 B a v něm se rozpustí monohydrochlorid ethyl-[4-[5-/3-methoxy-4-(N,N-bis-(1-methylethyl) aminokarbonyl)-fenoxy/ pentyloxy] benzenkarboximidoátu. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a roztokem se probublává bezvodý amoniak po dobu 7,5 hodin, dokud se nedosáhne nasycení. Reakční směs se míchá na ledové lázni přes noc a nepřetržitě se zavádí amoniak za teploty 5 °C po dobu dalších 7,5 hodiny. Reakční směs se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1). Pro ukončení této reakce se vyžadují celkem 4 dny za periodicky opakovaného sycení plynným amoniakem. Reakční směs se filtruje a filtrát se rozdělí na dva stejné díly. Odpařením za teploty 55 °C při sníženém tlaku (399 Pa) se do reaktoru 12-normální vodou. V tomto okamžiku dojde k rozpuštění sloučeniny (hodnota pH činí 1,62). Roztok se promyje třikrát vždy 18 litry diethyletheru a hodnota pH se upraví na 12,6 pomoci 6-normálního roztoku hydroxidu sodného o objemu 3,0 litry. Olejovitá suspenze krystaluje po celonočním míchání za teploty 20 °C. Látka se odfiltruje, promyje pětkrát vždy 4 litry vody a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (399 Pa), aby se dostala připravovaná sloučenina. Druhá polovina reakční směsi se zpracuje podobným způsobem. Získá se 4[ 5-/4-( aminoiminomethyl) f enoxy) pentyloxy ] -3-methoxy-N, N-bis- (1-me thylethyl)benzamid, který má teplotu tání 112 až 114 °C. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje na čistotu 98,5 %.

dostane olejovitá viskózní suspenze, která se vnese o objemu 76 litrů. Zde se suspenze smíchá s 560 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné na objem 44 litrů

Příklad 8

Na míchaný roztok 200 mg (0,41 mmol) monohydrochloridu 4-[5/4-(aminoiminomethyl)fenoxy)pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu ve 4,0 ml bezvodého methylenchloridu se působí postupně 0,068 ml (0,48mmol) triethylaminu a 0,030 ml (0,49 mmol) methylisokyanátu za teploty 0 °C. Vzniklý roztok se míchá po dobu 30 minut, odpaří za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Vyrobená látka se čistí chromatografíčky na 15 g silikagelu za použití 70 až 100 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvé pěny se dostane 4-[5-/4-(imino(methyl-aminokarbonyl-amino) methyl)fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid.

-31CZ 279630 B6

Analýza pro ^C28^H40^N4°5^: vypočteno: nalezeno:

65,60 % C, 7,87 % H, 10,93 % N,

65,79 % C, 7,61 % H, 10,90 % N.

Příklad 9

Obdobným způsobem, jako je popsán například v příkladě 8, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

4-[5-/4-/imino-(3;4-dimethoxyfenyl)karbonylamino)methyl)f enoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 400 mg monohydrochloridu 4-[5/4-( aminoiminomethyl)fenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu a 170 mg 3,4-dimethoxybenzoylchloridu,

Analýza pro C₃₅H₄₅N₃O₇:

vypočteno: 67,83%C, 7,32%H, 6,78%N, .

nalezeno: 68,19 % C, 7,55 % H, 6,23 % N,

4-[5-/4-/imino-((((1-methylethyl)amino)karbony1)amino)methyl) fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1methylethyl)benzamidu a 54 mg isopropylisokyanátu,

Analýza pro ^C3o^H44^N4°5^: vypočteno: 66,64 % C, 8,20 % H, 10,36 % N, nalezeno: 66,94 % C, 8,90 % H, 9,99 % N,

4-[5-/4-/(((ethylamino)karbonyl)amino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)-benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který 'se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl) fenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu a 45 mg ethylisokyanátu,

Analýza pro C₂₉H₄₂N₄O₅:

vypočteno: 66,13 % C, 8,00 % H, 10,64 % N, nalezeno: 66,35 % C, 7,96 % H, 10,25 % N,

4-[ 5-/4-/imino(((fenylamino)karbonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)-benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl) fenoxy)pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl ) benzamidu a 76 mg fenylisokyanátu,

Analýza pro C₃₃H₄₂N₄O₅:

vypočteno: nalezeno:

68,97 % C,

69,20 % C,

7,37 % H, 9,75 % N,

7,75 % H, 9,37 % N.

-32CZ 279630 B6

Příklad 10

Analogickým způsobem, jako je popsán například v některém z předcházejících příkladů, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -N-ethyl-N-fenylbenzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2,6-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3,5-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4- [5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2,3-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3,5-dichlor-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methoxy-6-methyl-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-chlor-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-brom-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 5-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 5-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-brom-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 1-[4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy ]benzoyl]-2,2,6,6,-tetramethylbenzamidu,

4- [ 5-/4-( 3-pyridylkarbonylamino) iminomethyl/f enoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid,

4- [ 5-/4- (4-pyridylkarbonylamino) iminomethyl/f enoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid a

4- [ 5-/4-( 1-imidazolylkarbonylamino) iminomethyl/f enoxy/pentyl oxy ]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid.

Příklad 11

a) Způsob výroby 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky, například 4-[5-/4-( aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy ] -3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (Z)-2-butendionátu (1:1):

účinná látka laktóza kukuřičný škrob polyethylenglykol 6000 stearát hořečnatý purifikovaná voda

200,00 g 2 535,00 g 125,00 g 150,00 g 40,00 g podle potřeby

Způsob výroby:

Všechny práškové látky se protlučou sítem s velikostí otvorů 0,6 mm. Účinná látka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu se smíchají ve vhodném mísiči. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 250 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovým látkám, které jsou granulovány podle potřeby s dodatečným

-33CZ 279630 B6 množstvím vody. Granulát se suší za teploty 35 °C přes noc, protluče sítem s velikostí otvorů 1,2 mm a stlačuje do tablet, za použití vypouklého razníku opatřeného nahoře zářezem.

Analogicky se vyrobí tablety obsahující asi 10 až 100 mg jedné z jiných sloučenin, které jsou zde popsány a obsaženy v příkladech.

Příklad 12

b) Výroba 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 40 mg účinné látky , například 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N, N-bis (1-methylethyl ) benzamid (Z)-2-butendionátu (1:1):

účinná látka 40,00 g laktóza 177,00 g modifikovaný škrob 80,00 g stearát hořečnatý 3,00 g

Způsob výroby:

Všechny práškové látky se protlučou sítem s velikostí otvorů 0,6 mm. Účinná látka se vnese do vhodného mísícího zařízení a míchá nejprve se stearátem hořečnatým a potom s laktózou a škrobem, dokud se nedosáhne homogenního stavu. Tvrdé želatinové kapsle č. 2 se plní 300 mg získané směsi, za použití zařízení pro plněni kapslí.

Analogicky se vyrobí kapsle obsahující asi 10 až 100 mg jiných sloučenin, které jsou- zde popsány a obsaženy v příkladech.

Testy účinnosti

Účinky sloučenin podle tohoto vynálezu se ohodnotily při farmakologických testech, které jsou popsány dále.

a) Přehled testovaných sloučenin

I. 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis -(1-methylethyl)benzamid (Z)-2-butendionátu,

II. 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-2-hydroxy-N,N-bis -(1-methylethyl)benzamid,

III. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]2-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu,

IV. 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N-methyl-N-fenylbenzamid,

V. 4-[5-/4-((ačetylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,

VI. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N-methyl-N-(fenylmethyl)benzamidu,

VII. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu a

VIII. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)benzamidu.

-34CZ 279630 B6

b) Způsoby testování

Vázání receptorů s [ H]-LTB₄ k intaktním lidským neutrofilům

Neutrofily (PMN) se připraví z nekoagulované lidské venózní krve. Krev se disperguje v 50 ml polypropylenových zkumavkách obsahujících 15 ml Hespanu (DuPont, Wilmington, Delaware, USA) a míchá se. Zkumavky se nechají stát za teploty místnosti po dobu 40 minut, dokud většina červených krevních buněk nesedimentuje. Supernatanty se odeberou a odstřeďují po dobu 5 až 10 minut při přetížení 400 x g. Zbývající pelety se zředí 70 ml fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku bez obsahu vápníku a hořčíku (PBS bez kovů, GIBCO, Grand Island, New York, USA) a 35 ml této suspenze se umístí do každé ze dvou propylenových zkumavek, které obsahují 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, Missouri, USA). Gradientově vzorky se potom podrobí odstřelování po dobu 15 minut při přetíženi 420 x g. Mononukleární vrstva buněk se odloží a zbývající pelety červených krevních buněk se resuspendují v 10 ml PBS bez kovů. K suspenzi se přidá 20 ml filtrované deionizované vody a přibližně za 20 sekund stejný objem pufru o 2-normální koncentraci. Buněčná suspenze se míchá a odstřeďuje po dobu 5 minut při přetížení 200 x g, potom se provede jednonásobné promytí pufrem a konečné resuspendování.

Vázání [³H]-LTB4 k LTB4 receptorům se měří v intaktních lidských polymorfonukleárních leukocytech, jak popsal Gorman a Lín (R. Gorman a Lín, A Methods Enzymol. 141, 372 až 378 /1987/). Intaktní lidské neutrofily se suspendují v HBSS (Bankově vyváženém roztoku soli) při koncentraci 3 x 106 buněk na zkušební zkumavku. Alikvot buněčné suspenze o objemu 300 μΐ se přidá do trojné zkumavky obsahující 50 μΐ [³H]-LTB4(specifická aktivita 118,4.10¹⁰ s^-1.mmol^_1, DuPont-NEN, Boston, Massachusetts, USA) při konečné koncentraci 0,5 nmol, 100 μΐ pufru a 50 μΐ léčiva nebo pufru. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 300 nmol LTB₄. Reakce se iniciuje přidáním buněčné suspenze a pokračuje po dobu 20 minut za teploty 0 °C. Sloučenina s vázanou radioaktivitou se izoluje filtrací filtrem ze skelných vláken Whatman GF/C za sníženého tlaku, při použití zařízení k zachycení buněk Brandel a sloučeniny neobsahující vázanou radioaktivitu se odstraní tím, že se provede dvojnásobné promytí vždy 5 ml fyziologického roztoku ochlazeného ledem. Filtry se umístí do polyethylenových scintilačních minizkumavek, ke kterým se přidá

3,5 ml scintilační tekutiny Formula 989 (NEN). Po ekvilibraci se stanoví radioaktivita a výpočet hodnot se provede za použití nelineární regresní analýzy na RS/1.

Agregace LTB₄ indukovaná PMN

Lidské PNM se připraví jak je popsáno shora. Neutrofilní agregace se zkouší sledováním intenzity světla procházejícího buněčnou suspenzí (Craddock a kol., J. Clin. Invest. 60, 260 až 264 /1977/) za použití podvojného kanálového agregometru Payton model 300 BD. Kyvety obsahující 0,25 ml buněčné suspenze (25 x 16° buněk na mililitr) v PBS bez vápníku a hořčíku se inkubuji

-35CZ 279630 B6 s 5 pg/ml cytochalasinu B po dobu 2 minut za teploty 37 °C. Potom se přidá 5 μΐ 2-mikromolární LTB₄ v PBS (konečná koncentrace 20 nmol) a zaznamenává se agregační odezva po dobu 3 až 5 minut, co je doba potřebná pro optimální odezvu. Sloučeniny se solubilizují v 0,01-molárním dimethylsulfoxidu a potom zředí PBS na 0,001-molární roztok. 5 μΐ roztoku sloučeniny se přidá k cytochalasinu B a buňkám, jak je popsáno shora. Po preinkubačním období se přidá 5 μΐ 2-mikromolární LTB₄ a stanoví se agregace. Procentuální inhibice agregace se vypočítá tím, že se porovnají výšky píku v přítomnosti a nepřítomnosti sloučeniny. Procentuální inhibice se vynese jako funkce logaritmu koncentrace sloučeniny a IC_5Q stanovené přímo z grafu.

Výsledky

Příklad	Vázání receptorů s LTB4 IC50, nmol	Inhibice PMN agregace IC50, nmol
I	21,5	0,9
II	10	1,7
III	18	1,4
IV	40	0,009
v	70	53
VI	23	7
VII	15	0,18
VIII	14	14

Sloučeniny I až VIII mají hodnotné farmakologické vlastnosti a jsou zvláště vhodné jako selektivní antagonisty LTB₄ (leukotrien B₄) receptoru, jak ukazují výsledky obsažené v tabulce uvedené shora.

Claims (17)

1. Amidinové deriváty obecného vzorce I r₃ (i) ve kterém

R-j_ znamená aminoskupinu, která je monosubstituována nebo disubstituována substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku monosubstituované nebo polysubstituované alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená aminoskupinu, která je disubstituována alkylenovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R₃ znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená benzoylovou, naftoylovou, indanoylovou nebo fluorenoylovou skupinu, nebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu nebo znamená aminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylové části nebo fenylovou skupinou,

Χ-L a X₃, znamenají vždy atom kyslíku -O- nebo nezávisle na sobě znamenají atom kyslíku nebo atom síry,

X₂ znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové skupině,

-37CZ 279630 B6 přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být nezávisle na sobě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylová skupiny, alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Amidinový derivát obecného vzoru I podle nároku 1, kde skupina vzorce -CO-R^ je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para, nebo

5, tedy v poloze meta, R₂- je umístěn v poloze 2, tedy v poloze ortho, a skupina vzorce -C(=NH)-NH-R₃ je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para/ 'odpovídajícího fenylového kruhu.

3. Amidinový derivát obecného vzoru I podle nároku 1, obecného vzorce IA

NH

II

C-NH-Rs (IA) ve kterém

R^ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylfenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená 1-piperidinoskupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ,

R₃ znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se

3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

X-j_ a X₃ znamenají atom kyslíku -0-,

X₂ znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, kde fenylové kruhy v obecném vzorci IA jsou popřípadě nezávisle na sobě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů zvolených z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-38CZ 279630 B6

4. Amidinový derivát vzorce IA obecného vzorce I podle nároku 1, obecného

NH

II c-nh-r₃ (IA) ve kterém znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a X₃ znamenají atom kyslíku -0- a

X₂ znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce IA .

R-i—OC- ——X-i—x₂—x₃- 2--C-NH- -r₃ (IA) 1 r₂ ve kterém R₃ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé

alkylové části,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ,

R₃ znamená atom vodíku,

X^ a X₃ znamenají atom kyslíku -0-,

X₂ znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-39CZ 279630 B6

6. Amidinový derivát vzorce IA obecného vzorce I podle nároku 1, obecného

NH

II c-nh-r₃ (IA) ve kterém

R₁ znamená diethylaminoskupinu nebo diisopropylaminoskupinu,

R₂ znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku,

X₁ a X₃ znamenají atom kyslíku -0- a

X₂ znamená pentylenovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis -(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

8. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-diethylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

9. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N-(1-methylethyl ) -N- ( feny lmethyl ) benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

10. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

11.Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je

3-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl ) benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

12. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je

4-[5-/4-((Benzoylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

13. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4—[5—/4—(( Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy] -3 -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

-40CZ 279630 B6

14. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(( Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

15. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/ 4-(Imino(fenylmethoxykarbonylamino) methyl)fenoxy/pentyloxy] -3 -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.

16. Způsob výroby amidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelných soli, vyznáčujícísetím, že se

a) sloučenina obecného vzorce Ila ve kterém

R₂, R₃, X_lz X₂ a X₃ mají významy vymezené v nároku 1 a

Z^ představuje kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo aktivovanou karboxyskupinu.

nebo sůl této sloučeniny, v případě že Z^ znamená karboxyskupinu, v přítomnosti kondenzačního činidla a v případě, že Zaznamená aktivovanou karboxyskupinu, v přítomnosti báze, podrobí reakci vedoucí k převedení substituentu Z^ na skupinu vzorce -CO-R^ , . nebo

b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ znamená atom vodíku, ve sloučenině obecného vzorce lila

Z₂ (lila) ve kterém

Rj_, R₂, X_{l z} X₂ a X₃ mají významy vymezené v nároku 1 a

Z₂ představuje alkoxyiminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo halogeniminokarbonylovou skupinu ,

-41CZ 279630 B6 nebo soli této sloučeniny, provede v přítomnosti báze a kyseliny reakce vedoucí k převedení substituentu Z₂ na skupinu vzorce -C(=NH)-NH-R₃, a pokud je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl vyrobitelná podle shora popsaných způsobů nebo podle způsobu jiného, převede na jinou sloučeninu nebo sůl podle tohoto vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce I, vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na sůl, sůl vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo na jinou sůl nebo směs isomerů vyrobitelná způsobem podle vynálezu rozštěpí a požadovaná sloučenina izoluje.

17.Farmaceutický prostředek vhodný pro antagonizující LTB₄ receptory u savce, vyznačující se tím, že obsahuje amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v množství účinně antagonizuj ícím LTB₄ receptory, a nosnou látku.