CZ279630B6 - Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití - Google Patents
Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279630B6 CZ279630B6 CS921780A CS178092A CZ279630B6 CZ 279630 B6 CZ279630 B6 CZ 279630B6 CS 921780 A CS921780 A CS 921780A CS 178092 A CS178092 A CS 178092A CZ 279630 B6 CZ279630 B6 CZ 279630B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pentyloxy
- phenoxy
- group
- formula
- methylethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 111
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 indanoyl Chemical group 0.000 claims description 210
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 138
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 56
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 11
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- INOVPKZAEASFME-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 INOVPKZAEASFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZTATNJRLBJPFR-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YZTATNJRLBJPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- PQYRJJWHSHDOAN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PQYRJJWHSHDOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 4
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- WUCVIHSIGHBFJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-bromopentoxy)benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(OCCCCCBr)C=C1 WUCVIHSIGHBFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMZBPAYBICWGIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(O)C=C1 DMZBPAYBICWGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940064366 hespan Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGVJGICDFNEAQY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-(4-cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PGVJGICDFNEAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N octyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCOC(Cl)=O VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 3-n-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxamide Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)N)C2C(=O)NO QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DHJNXHWSAZEOPI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-cyanophenoxy)pentoxy]-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 DHJNXHWSAZEOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHCGMCQIDSTAB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methanehydrazonoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C=NN)C=C1 FXHCGMCQIDSTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMDFERFEVQYKX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methanehydrazonoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C=NN)C=C1 DXMDFERFEVQYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000688001 Homo sapiens Pneumadin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HCJXEOFLVIFFDG-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethyl-4-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 HCJXEOFLVIFFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNALZGLMQIJHN-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylcyanamide Chemical compound CCP(=O)(CC)NC#N QUNALZGLMQIJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VWQPZBFJLPXTTM-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-phenylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCNC1=CC=CC=C1 VWQPZBFJLPXTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- USHDBZLNUZHGOP-UHFFFAOYSA-N pentyl hypochlorite Chemical compound CCCCCOCl USHDBZLNUZHGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical class [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007811 spectroscopic assay Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R.sub.1 .n.znamená aminoskupinu, která je monosubstituována nebo disubstituována substituentem zvoleným z alifatických nebo aralifatických uhlovodíkových skupin, aromatických skupin a cykloalifatických uhlovodíkových skupin nebo znamená aminoskupinu, která je disubstituována dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinou, R.sub.2 .n.znamená vodík, halogen, trifluormethyl, alifatickou uhlovodíkovou skupinu nebo hydroxyskupinu, která je popřípadě etherifikována alifatickým, aralifatickým nebo aromatickým alkoholem nebo esterifikována alifatickou nebo aralifatickou karboxylovou kyselinou, R.sub.3 .sub..n.znamená vodík nebo acylovou skupinu, která je odvozena od organického derivátu kyseliny uhličité, organické karboxylové, sulfonové nebo karbamové kyseliny, X.sub.1 .n.a X.sub.3.n., které jsou navzájem nezávislé, znamenají atom kyslíku -O- nebo atom síry -S- a X.sub.2 .n.znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíŕ
Description
Tento vynález se týká amidinových derivátů, způsobů výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny. Dále se uvádějí také metody antagonizace LTB4 a ošetřování stavů nebo příznaků u savců, které odpovídají na LTB4 antagonizmus za použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny, kterých se vynález týká, lze také označit jako amidinofenoxyalkoxyfenylové deriváty a jejich thioanalogy. Sloučeniny jsou zvláště vhodné jako selektivní antagonisty receptoru leukotrienu B4 (LTB4).
Dosavadní stav techniky
Leukotrien B4 (LTB4) je důležitý protizánětlivý mediátor, který je silným chemotaktickým prostředkem a aktivátorem polymorfonukleárních leukocytů (PMN) a monocytů. LTB4 upravuje produkci a účinnost jiných důležitých protizánětlivých mediátorů, například interleukinu-1 a gama-interferonu. LTB4 zasahuje do patogeneze řady zánětlivých chorob, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS (příznaky respiračních obtíží dospělých), infarkt myokardu, alergická rinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu.
V oboru existuje silná potřeba najít účinné antagonisty LTB4 na lidské PMN, zvláště které jsou orálně účinné. Při vývoji sloučenin podle tohoto vynálezu se vynaložilo úsilí vyrobit sloučeniny odlišné od sloučenin podle dosavadního stavu techniky, za které je možno považovat látky popsané v US patentu č. 4 808 604 a v evropských patentech č. 0 150 118 a 0 366 066.
Bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významný LTB4 antagonistický účinek na lidské PMN a jsou orálně účinné.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou amidinofenoxyalkoxyfenylové deriváty a jejich thioanalogy obecného vzorce I
(I)
-1CZ 279630 B6 ve kterém znamená aminoskupinu, která je monosubstituována nebo disubstituována substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku monosubstituované nebo polysubstituované alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená aminoskupinu, která je disubstituována alkylenovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R3 znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená benzoylovou, naftoylovou, indanoylovou nebo fluorenoylovou skupinu, nebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu nebo znamená aminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylové části nebo fenylovou skupinou,
X-j_ a X3, znamenají vždy atom kyslíku -0- nebo nezávisle na sobě znamenají atom kyslíku nebo atom síry,
X2 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové skupině, přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být nezávisle na sobě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvláště vhodné jako selektivní LTB4 antagonisty, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny.
| Popisuj í chorob savců, | se také metody antagonizace LTB4 a ošetřování které odpovídají na LTB4 antagonizmus, které jsou |
založeny na použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu.
-2CZ 279630 B6
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu mají bázický střed, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, zvláště farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli vznikají například s anorganickými kyselinami, jako s minerálními kyselinami, například s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinami halogenovodíkovými, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, jako je nesubstituovaná nebo halogenem substituovaná kyselina octová, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina ftalová nebo kyselina tereftalová, stejně jako hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina -vinná nebo kyselina citrónová a aminokyseliny, například kyselina aspargová, kyselina glutamová, nebo kyselina benzoová, nebo organické sulfonové kyseliny, jako jsou kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyseliny arylsulfonové, které jsou nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, například kyselina methansulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Výhodné soli tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová a kyselina maleinová.
Fenylové kruhy v obecném vzorci I a dále uvedeném IA jsou obecně nesubstituované nebo dále substituované, jako monosubstituované nebo disubstituované. Výhodně fenylové kruhy v obecných vzorcích I a IA neobsahují žádný dodatečný substituent.
Výhodné polohy dále uvedených strukturních prvků v odpovídajícím fenylovém kruhu v obecném vzorci I jsou: poloha 4 (para) nebo 5 (meta) pro -CO-R3, poloha 2 (ortho) pro R2 a poloha 4 (para) pro skupinu vzorce -C(=NH)-NH-R3. Substituent R3 může být vázán na kterémkoli atomu dusíku skupiny vzorce -C(=NH)NH2·
Obecné pojmy používané shora i v následujícím textu, pokud není uvedeno jinak, mají tyto významy:
Atomem halogenu je zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu a kromě toho tento pojem zahrnuje atom jodu.
Alkylovou skupinou je zvláště alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, a jde například o methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terc.-buty lovou skupinu a kromě toho tento pojem zahrnuje odpovídající pentylové skupiny, hexylové skupiny a heptylové skupiny. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné.
Fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je zvláště benzylová skupina, 1-fenethylová nebo 2-fenethylová skupina.
V případě cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku jde například o cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina jsou výhodné.
-3CZ 279630 B6
Alkylenová skupina jako substituent aminoskupiny disubstituováné alkylenovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku je například butylenová skupina, pentylenová skupina nebo 2,6-butylenová skupina. Výhodné jsou alkylenové skupiny se 4 nebo 5 atomy uhlíku, zvláště pentylenová skupina.
Alkylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku X2 je zvláště alkylenová skupina s přímým řetězcem a jde například o ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, hexylenovou skupinu nebo heptylenovou skupinu.
Alkylenová skupina, která je přerušena fenylovou skupinou, ve významu X2, obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové části,s výhodou s přímým řetězcem, a jde například o methylen-fenylen-methylenovou skupinu, 1,2-ethylen-fenylen-1,2-ethylenovou skupinu, jako je 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethylenová skupina,
1.3- ethylen-fenylen-1,3-ethylenovou skupinu, jako je 1,3-ethylen-
1.4- fenylen-l,3-ethylenová skupina nebo butylen-fenylen-butylenové skupiny a také odpovídající 1,2-ethylen-naftylen-1,2-ethylenovou skupinu. Výhodná je zvláště 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethylenová skupina.
V případě alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku jde například o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a kromě toho tento pojem zahrnuje odpovídající pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny. Alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné.
Fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je například benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina, 2-fenylethoxyskupina, 1-fenylpropoxyskupina, 2-fenylpropoxyskupina nebo
3-fenylpropoxyskupina.
Alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, pivaloyloxykarbonylová skupina nebo oktyloxykarbonylová skupina. Alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku v alkoxylové části jsou výhodné.
V případě alkansulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku jde například o methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, n-propansulfonylovou skupinu nebo isopropansulfonylovou skupinu. Alkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je výhodná.
Fenylalkansulfonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části je například benzylsulfonylová skupina, 1-fenylethansulfonylová skupina nebo 2-fenylethansulfonylová skupina. Fenylalkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části je výhodná.
Cykloalkansulfonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku je s výhodou cyklopentansulfonylová skupina nebo cyklohexansulfonylová skupina.
-4CZ 279630 B6
Naftoylovou skupinou je 1-naftoylová skupina nebo 2-naftoylová skupina.
Indanoylovou skupinou je například 1-indanoylová, 2-indanoylová, 3-indanoylová nebo 4-indanoylová skupina.
Fluorenoylovou skupinou je například 1-fluorenoylová, 2-fluorenoylová, 3-fluorenoylová, 4-fluorenoylová nebo 5-fluorenoylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti u savců a jsou zvláště vhodné jako selektivní antagonisty receptoru leukotrienu. B4 (LTB4) například pro ošetřování stavů nebo příznaků u savců, které odpovídají na LTB4 antagonizmus, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS, infarkt myokardu, alergická rinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako analgetika pro ošetřování bolesti libovolného původu a pro ošetřování osteoartritidy.
Shora uvedené vlastnosti je možné doložit při testech in vitro a in vivo, za použití vhodných savců, například krys. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat in vitro ve formě roztoků, například výhodně vodných roztoků a in vivo buď enterálně, nebo parenterálně, s výhodou však perorálně, například jako suspenze nebo ve vodném roztoku. Dávkování in vitro může být v rozmezí od přibližně 0,5 ng/ml do zhruba 100 ng/ml. Dávka in vivo může být v rozmezí mezi přibližně 1 a asi 1 000 mg/kg za den, v závislosti na cestě podání.
Užitečné účinky se hodnotí při farmakologických testech obecně známých v oboru, například jak je ilustrováno dále.
o Q
Vázaní receptoru s [ H]-LTB4 k intaktnim lidským neutrofilum
Neutrofily (PMN) se připraví z nekoagulované lidské venózní krve. Krev se disperguje v 50 ml propylenových zkumavkách obsahujících 15 ml Hespanu (DuPont, Wilmington, Delaware, USA) a míchá se. Zkumavky se nechají stát za teploty místnosti po dobu 40 minut, dokud většina červených krevních buněk nesedimentuje. Supernatanty se odeberou a odstřeďují po dobu 5 až 10 minut při přetížení 400 x g. Zbývající pelety se zředí 70 ml fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku bez obsahu vápníku a hořčíku (PBS bez kovů, GIBCO, Grand Island, New York, USA) a 35 ml této suspenze se umístí do každé ze dvou propylenových zkumavek, které obsahují 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, Missouri, USA). Gradientově vzorky se potom podrobí odstřeďování po dobu 15 minut při přetížení 420 x g. Mononukleární vrstva buněk se odloží a zbývající pelety červených krevních buněk se resuspendují v 10 ml PBS bez kovů. K suspenzi se přidá 20 ml filtrované deionizované vody a přibližně za 20 sekund stejný objem pufru o dvakrát normální koncentraci. Buněčná suspenze se míchá a odstřeďuje po dobu 5 minut při přetížení 200 x g, potom se provede jednonásobné promytí pufrem a konečné resuspendování.
-5CZ 279630 B6
Vázání [3H]-LTB4 k LTB4 receptorům se měří v intaktních lidských polymorfonukleárních leukocytech, jak popsal Gorman a Lin (R. Gorman a Lín, A Methods Enzymol. 141, 372 až 378 /1987/). Intaktní lidské neutrofily se suspendují v HBSS (Hankově vyváženém roztoku soli) při koncentraci 3 x 106 buněk na zkušební zkumavku. Alikvot buněčné suspenze o objemu 300 μΐ se přidá do trojné zkumavky obsahující 50 ml [3H]-LTB4 (specifická aktivita Ί η __ Ί _Ί
118,4.10 s .mmol , DuPont-NEN, Boston, Massachusetts, USA) při konečné koncentraci 0,5 mmol, 100 μΐ pufru a 50 μΐ léčiva nebo pufru. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 300 mmol LTB4. Reakce se iniciuje přidáním buněčné suspenze a pokračuje po dobu 20 minut za teploty 0 °C. Sloučenina s vázanou radioaktivitou se izoluje filtrací filtrem ze skelných vláken Whatman GF/C za sníženého tlaku, při použití zařízení k zachycení buněk Brandel a sloučeniny neobsahující vázanou radioaktivitu se odstraní tím, že se provede dvojnásobné promytí fyziologickým roztokem ochlazeným ledem. Filtry se umístí po polyethylenových scintilačních minizkumavek, ke kterým se přidá 3,5 ml scintilační tekutiny Formula 989 (NEN). Po ekvilibraci se stanoví radioaktivita a výpočet hodnot se provede za použití nelineární regresní analýzy na RS/1.
Agregace LTB4 indukovaná PMN
Lidské PMN se připraví jak je popsáno shora. Neurofilní agregace se zkouší sledováním intenzity světla procházejícího buněčnou suspenzí (Craddock a kol. , J. Clin. Invest. 60., 260 až 264 /1977/) za použití podvojného kanálového agregometru Payton model 300 BD. Kyvety obsahující 0,25 ml buněčné suspenze (25 x 106 buněk na mililitr) v PBS bez vápníku a hořčíku se inkubují s 5 μg/ml cytochalasinu B po dobu 2 minut za teploty 37 °C. Potom se přidá 5 μΐ 2-^molární LTB4 v PBS (konečná koncentrace 20mmol) a zaznamenává se agregační odezva po dobu 3 až 5 minut, což je doba potřebná pro optimální odezvu. Sloučeniny se solubilizují v 0,001-molárním dimethylsulfoxidu a potom zředí PBS na 0,001 molární roztok. 5 μ.1 roztoku sloučeniny se přidá k cytochalasinu B a buňkám, jak je popsáno shora. Po preinkubačním období se přidá 5 μΐ 2-μιηο1έΓηί LTB4 a stanoví se agregace. Procentuální inhibice agregace se vypočítá tím, že se porovnají výšky píku v přítomnosti a nepřítomnosti sloučeniny. Procentuální inhibice se vynese jako funkce log koncentrace sloučeniny a IC50 stanovené přímo z grafu.
Neutropenie indukovaná LTB4 u krys
Samčí krysy kmene Dawley (CDBR, Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA) o hmotnosti 250 až 300 g se ponechají hladovět přes noc před zahájením experimentu. V každé zkušební skupině se použije alespoň šesti zvířat. Krysám se podává vehikulum nebo sloučenina a to bud' intravenózně, nebo perorálně a v časových intervalech po podání se stanoví počet neutrofilů ze vzorků krve získaných těsně před intravenózni infuzí 200 ng LTB4 a po 20 sekundách po této infuzi. Při studii se sloučeniny podávají perorálně a léčiva se zavádějí pomoci žaludeční sondy. Pokud se léči
-6CZ 279630 B6 vo podává intravenózně, krysy se nejprve anestetizují 50 mg/kg i.p. pentabarbitalu sodného. Jugurální žíla se obnaží a očistí od tkáně, která ji obklopuje. Za 3, 4 nebo 18 hodin po podání sloučeniny nebo vehikula libovolnou cestou se odeberou vzorky krve (3 ml krve do 1,5 ml polypropylové mikrocentrifugové zkumavky obsahující 0,01 ml 7,5% EDTA). Počet krevních neutrofilů se stanoví za použití zařízení pro testování krve (hernatologický instrument Technicon H-l). Pro testované sloučeniny se vypočítá antagonizmus z odezvy neutropenie indukované LTB4
Analgetický účinek se může doložit například při Randall Selittově testu pro analgesii, například jak je popsáno v Arch. Int. Pharmacodyn. Ter. 111, 409 /1957/.
Protizánětlivý účinek se může doložit změřením inhibice edemu a inhibice přítoku polymorfonukleárních (PMN) a mononukleárních leukocytů (monocytů a makrofágů) po perorálním podání na modelu krysy, při kterém se nejprve vyvolá pleuritida injekcí karrageninu do dutiny plicní, například podle popisu, který uvedl A. P. Almeida a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 /1980/, zvláště během latentní fáze pleuritidy vyvolané karrageninem.
Bronchiální účinky, jako je protiastmatická aktivita, se mohou doložit při testu bronchokonstrikce morčat indukovaném antigenem, například jak popsal Anderson a kol. v Br. J. Pharmacol. 78, 67 až 74 /1983/.
Test chronické kolitidy indukované kyselinou trinitrobenzensulfonovou u krys, například jak popsal Wallace a kol. v Gastroenterology 96 , 239 až 36 /1989/, se může použít k hodnocení sloučenin na účinky příznačné pro použití u zánětlivých onemocnění tlustého střeva.
Test edemu ucha vyvolaný kyselinou arachidonovou u myší, například'jak popsal Young a kol. v J. Invest. Dermatol. 82 , 3 67 až 371 /1984/, se může použít k ohodnocení sloučenin při stanovení účinků příznačných pro použití u dermatologických chorob, jako je psoriasa.
Tento vynález se týká výhodných sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde skupina vzorce -CO-R·^ je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para, nebo 5, tedy v poloze meta, R2~ je umístěn v poloze 2, tedy v poloze ortho, a skupina vzorce -C(=NH)-NH-R3 je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para, odpovídajícího fenylového kruhu.
Tento vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce IA
NH
II
C—NH—R3
(IA)
-7CZ 279630 B6 ve kterém
R·^ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylfenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dicykloaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená l-piperidinoskupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R9 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom . vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a X3 znamenají atom kyslíku -0-,
X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, kde fenylové kruhy v obecném vzorci IA jsou popřípadě nezávisle na sobě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů zvolených z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se zvláště týká výhodných sloučenin obecného vzorce IA
ve kterém
R^ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R9 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
-8CZ 279630 B6
X1 a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se zvláště týká výhodných sloučenin obecného vzorce
IA
Rj—OC
(IA) ve kterém R1 dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé R2 R3 X1 X2 znamená alkylové části, znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku,
X3 znamenají atom kyslíku -0-, znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
IA
Vynález se zvláště týká výhodných sloučenin obecného vzorce
R-ι—OC
(IA) ve kterém R1 R2 R3 X1 X2 diethylaminoskupinu nebo diisopropylaminoskupinu, atom vodíku nebo methoxyskupinu, atom vodíku, znamená znamená znamená
X3 znamenají atom kyslíku -0-, znamená pentylenovou skupinu, a jejich,farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se jednotlivě týká nových sloučenin, které jsou uvedeny v příkladech a způsobu výroby těchto nových sloučenin.
-9CZ 279630 B6
Obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje
-4-[5-/4-( Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,Nbis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-4- [5-/4-( Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-methoxy-N,N-diethylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl jbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-3-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl jbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-4-[5-/4-(( Benzylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N , N-bis- ( 1-methylethyl )benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-4-[5-/4-((Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-! -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-4-[5-/4-((Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy ]-N, N-bis- (1-methylethyl )benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a
-4-[5-/4-(( Imino(fenylmethoxykarbony1) amino)methyl)fenoxy/ pentyloxy]-3 -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
Podstata způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce Ha
(Ha) ve kterém
Xj, X2 a X3 mají významy vymezené shora a
Z-£ představuje kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo aktivovanou karboxyskupinu.
nebo sůl této sloučeniny, v případě že Zj_ znamená karboxyskupinu, v přítomnosti kondenzačního činidla a v případě, že Zj znamená aktivovanou karboxyskupinu, v přítomnosti báze, podrobí reakci vedoucí k převedení substituentu Z^ na skupinu vzorce -CO-R-j^, nebo
-10CZ 279630 B6
b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, ve sloučenině obecného vzorce lila
ve kterém
X3, X2 a X3 mají významy vymezené shora a
Z2 představuje alkoxyiminokarbonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části nebo halogeniminokarbonylovou skupinu, nebo soli této sloučeniny, provede v přítomnosti báze a kyseliny reakce vedoucí k převedení substituentu Z2 na skupinu vzorce -c(=nh)-nh-r3, a pokud je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl vyrobitelná podle shora popsaných způsobů nebo podle způsobu jiného, převede na jinou sloučeninu nebo sůl podle tohoto vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce I, vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na sůl, sůl vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo jinou sůl nebo směs isomerů vyrobitelná způsobem podle vynálezu rozštěpí a požadovaná sloučenina izoluje.
Soli výchozích sloučenin, které obsahují alespoň jeden bázický střed, například sloučeniny obecného vzorce Ila, jsou příslušné adični soli s kyselinami, zatímco soli výchozích sloučenin, které obsahují kyselou skupinu, jsou přítomny jako soli s bázemi.
Reakce popsané ve variantách výrobního procesu shora a dále se provádějí způsoby, které jsou známy jako takové, například v nepřítomnosti nebo při obvyklém provedení v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi, přičemž reakce se provádí podle potřeby za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zahřívání, například za teploty v rozmezí od -80 °C až do teploty varu reakčního prostředí, s výhodou za teploty od přibližně -10 do zhruba +180 °C a pokud je zapotřebí, v uzavřené reakční nádobě za tlaku, v atmosféře inertního plynu a/nebo za bezvodých podmínek.
Způsob a)
Sloučenina obecného vzorce Ila, ve kterém Ζη je aktivovaná karboxyskupina, je například anhydrid karboxylové kyseliny, včetně směsného anhydridu, jako je halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, nebo anhydrid esteru kyseliny mravenčí, kde ester je odvozen od aktivované karboxylové kyseliny. Jako příklady takové skupiny se uvádí kyanmethylová skupina, (4)-nitrofenylová skupina a polyhalogenfenylové skupiny, například pentachlorfenylová skupina.
-11CZ 279630 B6
Reakce se provádí například s vhodným činidlem k zavedení substituentu R-^, například s aminem obecného vzorce
H-Rjl ve kterém
R]^ má shora uvedený význam.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce Ha, ve kterém Z^ znamená karboxyskupinu, popřípadě její sůl, se provádí například za podmínek umožňujících vyloučeni vody, jako například za azeotropického odstraňování reakční vody, nebo při zpracování s vhodným kondenzačním činidlem, například N,N'-dicyklohexylkarbodiiminem. Reakce s aktivovaným karboxyderivátem se může s výhodou provádět v přítomnosti báze.
Vhodné báze jsou například hydroxidy, hydridy, amidy, alkoxidy, uhličitany, trifenylmethylidy, di(nižší alkyl)-amidy, amino alkylamidy, nižší alkylsilylamidy alkalických kovů, naftalenamidy, nižší alkylaminy, bázické heterocyklické sloučeniny, hydroxid amonný a také karbocyklické aminy. Výrazem nižší alkyl jsou míněny alkylové skupiny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Příklady, které je možné uvést, jsou hydroxid sodný, natrium hydrid, amin sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terč.-butoxid draselný, uhličitan draselný, lithiumtrifenylmethylid, lithiumdiisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)amid, kalium-bis(trimethylsilyl)amid, dimethylaminonaftalen, diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylpiperidin, pyridin, benzyltrimethylamoniumhydroxid, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5, 4,0]-undec-7-en (DBU).
Výhodně se používají takové sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterém Ζγ znamená aktivovanou karboxyskupinu. Odpovídající reakce se provádí za použití aminu obecného vzorce
H-R-l ve kterém
Rj má význam uvedený shora.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ha jsou odpovídající halogenidy kyselin, jako jsou jejich chloridové nebo bromidové deriváty.
Způsob b)
Alkoxyiminokarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části je například methoxyiminokarbonylová skupina nebo ethoxyiminokarbonylová skupina. Halogeniminokarbonylovou skupinou je například chloriminokarbonylová skupina.
Výhodně se používají takové sloučeniny obecného vzorce lila, ve kterém Z2 znamená alkoxyiminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxyiminokarbonylová
-12CZ 279630 B6 skupina nebo ethoxyiminokarbonylová skupina. Reakce se s výhodou provádí tím, že se nechá reagovat amoniak a použije se kyseliny, za vzniku odpovídající adiční soli produktu s kyselinou. Jako kyseliny se například používají anorganické kyseliny, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyseliny halogenovodíkové, nebo organické karboxylové kyseliny, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, které například nejsou substituovány nebo jsou substituovány halogenem, jako je například kyselina octová nebo jako nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina ftalová nebo kyselina tereftalová, stejně jako hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová, jakož i aminokyseliny, například kyselina aspargová, kyselina glutamová, nebo kyselina benzoová, nebo organické sulfonové kyseliny, jako kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyseliny arylsulfonové, které nejsou substituovány nebo jsou substituovány například halogenem, jako například kyselina methansulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Výhodné kyseliny jsou kyseliny chlorovodíková, organické sulfonové kyseliny, zvláště kyselina methansulfonová, nebo dikarboxylové kyseliny, zejména kyselina maleinová.
Tento vynález dále zahrnuje libovolné varianty tohoto vynálezu, při kterých se meziprodukty dosažitelné v kterémkoli stupni způsobu použijí jako výchozí sloučeniny a provedou se zbývající stupně, způsob se přeruší v nějakém stupni, výchozí sloučeniny se tvoří za reakčních podmínek nebo se reakční složky použijí ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je možno získat uvedeným způsobem, se mohou převést na jinou sloučeninu podle vynálezu způsobem, který je znám jako takový.
Jestliže jeden ze substituentů obsahuje monosubstituovanou aminoskupinu (například substituent RjJ, odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli se mohou N-alkylovat o sobě známým způsobem a podobně, N-monosubstituovaná karbamoylová skupina (například substituent R->) se může dále N-alkylovat. (Aryl)alkylace se provádí například za použití reaktivního esteru, (aryl)alkylhalogenidu obsahujícího 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, například bromidového nebo jodidového derivátu, (aryl)alkylsulfonátu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, například methansulfonátu nebo p-toluensulfonátu, nebo dialkylsulfonátu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, například dimethylsulfátu, výhodně za bázických podmínek, jako v přítomnosti roztoku hydroxidu sodného nebo roztoku hydroxidu draselného a výhodně v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je tetrabutylamoniumbromid nebo benzyltrimethylamoniumchlorid, přičemž však může být nutné použít silných bázických kondenzačních činidel , jako jsou amidy, hydridy nebo alkoxidy alkalických kovů, například natriumamid, natriumhydrid nebo ethoxid sodný.
Jestliže R3 znamená atom vodíku, odpovídající amidinoskupina se může N-acylovat odpovídajícím způsobem. Acylace se provádí o sobě známým způsobem za použití vhodného acylačního činidla.
-13CZ 279630 B6
Příkladem vhodného acylačního činidla je sloučenina obecného vzorce lila
Ac-Z? (lila) ve kterém
Ac znamená acylovou skupinu odpovídající substituentu R3 a
Z7 představuje reaktivní aktivovanou hydroxyskupinu.
Příslušná hydroxyskupina se může aktivovat například působením silné kyseliny, jako kyseliny halogenovodíkové nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, alkankarboxylové kyseliny, popřípadě substituované například halogenem, alkenkarboxylové kyseliny nebo kyseliny obecného vzorce
Ac-OH ve kterém
Ac má význam uvedený shora, nebo působením vhodných aktivačních nebo kopulačních reakčních činidel typu podrobně popsaného dále, zvláště in sítu. Vzorec Ac-Z7 může dále představovat aktivovaný ester, kde Z7 představuje zvláště kyanmethoxyskupinu, 4-nitrofenoxyskupinu nebo fenoxyskupinu substituovanou větším počtem atomů halogenu, například pěti atomy chloru. Aktivační a kopulační reakční činidla, která se mohou používat, jsou zvláště karbodiimidy, jako například Ν,Ν’-dialkylkarbodiimid s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo N,N'-dicykloalkyldiimid s 5 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, jako je diisopropylkarbodiimid nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně za přídavku aktivačního katalyzátoru, jako je N-hydroxysukcinimid nebo popřípadě substituovaný, například halogenem, alkylbenzotriazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxybenzotriazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, ‘dále alkylhalogenformiát s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například isobutylchloroformiát, vhodné karbonylové sloučeniny,, například Ν,Ν-karbonyldiimizadol, vhodné
1.2- oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3 '-sulfonát nebo 2-terc.-butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, vhodné acyloaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-
1.2- dihydrochinon, nebo vhodné fosforylkyanamidy nebo fosforylazídy, například diethylfosforylkyanamid nebo difenylfosforylazíd, dále trifenylfosfindisulfid nebo 1-alkylhalogenpyridiniumhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například l-methyl-2-chlorpyridiniumjodid. Z7 s výhodou označuje atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu a Ac-0-.
Tento vynález se také týká některých nových výchozích sloučenin, způsobů jejich výroby a použití.
-14CZ 279630 B6
V závislosti na volbě výchozích sloučenin a způsobů, nové sloučeniny mohou být ve formě jednoho nebo většího počtu isomerů nebo jejich směsí, například jako v podstatě čisté geometrické (cis a trans) isomery, optické isomery (antipody), racemáty nebo jejich směsi. Shora uvedené isomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Výsledné směsi isomerů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů ve vlastnostech na čisté geometrické nebo optické isomery, diastereoisomery a racemáty, například chromatograf icky a/nebo frakční krystalizaci.
Libovolné výsledné racemáty konečných sloučenin nebo meziproduktů se mohou štěpit na optické antipody známými způsoby, například dělením jejich diastereomerních solí, získaných s opticky aktivní kyselinou nebo bází, a uvolněním opticky aktivní kyselé nebo bázické sloučeniny. Amidin (ve kterém R3 představuje atom vodíku) se může tak štěpit na své optické antipody například frakční krystalizaci solí vzniklých s opticky aktivní kyselinou.
Konečně sloučeniny podle tohoto vynálezu se získávají buď ve volné formě, nebo jako soli těchto sloučenin.
S ohledem na úzký vztah mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě svých solí, kdekoli se v textu uvádí sloučenina, je také zamýšlena její příslušná sůl s podmínkou, že je to možné nebo vhodné za daných okolností.
Sloučeniny včetně jejich solí se mohou také získat ve formě svých hydrátů nebo zahrnují jiná rozpouštědla použitá pro jejich krystalizaci.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také farmaceutické prostředky vhodné pro antagonizující LTB4 receptory u savce, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, popřípadě ve formě její farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinně antagonizujícím LTB4 receptory, a nosnou látku.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro enterální, jako perorální nebo rektální, transdermální a parenterální podání savcům včetně člověka, k antagonizaci receptorů LTB4 a pro ošetřování stavu nebo příznaku, které odpovídají na selektivní receptory antagonizmu LTB4 a zahrnují účinné množství farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu, která je buď samotná, nebo v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou (nosičem).
Nové farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 10 do zhruba 80 %, s výhodou od přibližně 20 do zhruba .60 % účinné sloučeniny. Příklady farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu pro enterální nebo parenterální podání zahrnují formy jednotkových dávek, jako jsou povlečené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule. Tyto prostředky se připravují o sobě známým způsobem, například za použití obvyklých mísících, granulačních, povlékacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů.
-15CZ 279630 B6
Farmaceutické prostředky pro perorální podání se mohou získat kombinací účinné látky s pevnými expicienty, která se po promíchání příslušně granulují a směs, která se získala, se podle potřeby zpracuje po přidání vhodných pomocných prostředků na směs nebo granulát vhodný pro tablety nebo jádra povlečených tablet.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků zahrnujících účinné množství této sloučeniny současně nebo ve směsi s expicienty nebo nosnými látkami vhodnými buď pro enterální, nebo parenterální podání. Výhodné jsou tablety a želatinové kapsle zahrnující účinnou látku společně s
a) ředidly, například laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitolem, sorbitolem,, celulózou nebo glycerinem,
b) mazadly, například oxidem křemičitým, mastkem, kyselinou stearovou a její hořečnatou nebo vápenatou solí a/nebo polyethylenglykolem, pro tablety také
c) pojivý, například křemičitanem hořečnato-hlinitým, škrobovou pastou, želatinou, tragantem, methylcelulózou, natriumkarboxymethylcelulózou a/nebo polyvinylpyrrolidonem, jestliže je zapotřebí
d) látkami napomáhajícími rozpadu, například škroby, agarem, kyselinou alginovou nebo její sodnou solí nebo šumivými směsemi a/nebo
e) absorpčními látkami, barvivý, chuťovými korigencii a sladidly.
Prostředky pro injekce jsou s výhodou vodné isotonické roztoky nebo suspenze. Čípky se výhodně připravují z mastných emulzí nebo suspenzí. Tyto prostředky se mohou sterilizovat a/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgační prostředky, látky napomáhající rozpouštění, soli regulující osmotický tlak a/nebo pufry. Jádra povlečených tablet se opatřují vhodnými, popřípadě enterálními povlaky, za použití mimo jiné koncentrovaných roztoků cukru, které podle potřeby obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinilpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo pro přípravu enterálních povlaků, roztoků vhodných celulózových produktů, jako je acetylftalát celulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. K tabletám nebo povlakům povlečených tablet se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k rozpoznání nebo označení různých dávek účinné sloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky cenné látky. Takové prostředky se připravují obvyklými mísícími, granulačními nebo povlékacími způsoby a obsahují přibližně od od 0,1 do 75 %, s výhodou přibližně od 1 do 50 % účinné látky.
Vhodné prostředky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu s nosnou látkou. Výhodnými nosnými látkami jsou farmaceuticky přijatelná rozpouštědla vhodná k absorbci, která napomáhají průchodu účinné látky pokožkou pacienta. Obvykle soupravy pro transdermální použití jsou ve formě bandáže obsahující prvek výztuže, zásobník obsahující sloučeninu, podle potřeby s nosnými látkami, popřípadě zařízení pro ovládání přepážky k uvolňování sloučeniny na pokožku pacienta řízenou a předem stanovenou rychlostí po prodloužené časové období a prvek k připevnění zařízení na pokožku.
-16CZ 279630 B6
Ve spojení s jinými účinnými látkami se sloučenina podle tohoto vynálezu může podávat buď současně před, nebo po podání jiné účinné látky, a to buď odděleně stejnou, nebo odlišnou cestou podání nebo dohromady ve stejném farmaceutickém prostředku.
Tento vynález se dále týká způsobu ošetřování stavů a příznaků, které odpovídají na selektivní receptory antagonizmů LTB4, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS), infarkt myokardu, alergická rinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu.
Dávka podávané účinné látky je závislá na druhu teplokrevného živočicha (savce), jeho tělesné hmotnosti, věku a individuálním stavu a na formě podání. Dávková jednotka pro perorálni podání savci o tělesné hmotnosti okolo 70 kg může obsahovat například od přibližně 1 do zhruba 1 000 mg/kg účinné látky za den.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady jsou určeny k ilustraci tohoto vynálezu a nemohou být považovány za jeho omezení. Teploty se uvádějí ve stupních celsia. Jestliže není uvedeno jinak, všechna odpařování se provádějí za sníženého tlaku, s výhodou za tlaku přibližně od 1 995 do 13 300 Pa. Struktura konečných sloučenin, meziproduktů a výchozích látek je potvrzena standardními analytickými metodami, například mikroanalýzou a spektroskopickým stanovením (například hmotnostním spektrem, infračervenou analýzou nebo NMR spektrální analýzou). Používané zkratky odpovídají zkratkám obvyklým v oboru.
Příklad 1
Míchaný roztok 420 mg (0,87 mmol) ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(N,N-bis-(1-methylethyl) aminokarbonyl)fenoxy/-pentyloxy]benzenkarboxamidoátu] ve 20 ml bezvodého ethanolu o teplotě 0 °C se uvádí do styku s bezvodým plynným chlorovodíkem během 5 minut. Po zahřátí na teplotu místnosti se výsledný roztok odpaří za sníženého tlaku a odparek se opět rozpustí v 20 ml chloroformu a znovu odpaří. Výsledný hydrochlorid se potom rozpustí v 40 ml ethanolu a přenese do tlakové trubice, kde se na vnesenou směs působí bezvodým amoniakem za teploty 0 ’C po dobu 10 minut. Tlaková trubice se uzavře a ohřívá na teplotu 100 °C po dobu 45 minut. Po ochlazení a odpaření za sníženého tlaku se výsledná látka čistí chromatografií na 15 g silikagelu za použití směsi 3 až 20 % methanolu s dichlormethanem, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvé pěny se dostane monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu.
Analýza pro C26H38N3°4C1’1'0H2°: vypočteno: 61,22 % C, 7,91 % H, 8,24 % N, .
nalezeno: 61,48 % C, 7,57 % H, 8,22 % N,
-17CZ 279630 B6
OCH3
Výchozí sloučenina, ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(Ν,Ν-bis-(1-methylethyl)aminokarbonyl)f enoxy/-pentyloxy]benzenkarboxamidoát] , se může vyrobit například takto:
Na míchaný roztok 50,7 g (426 mmol) 4-hydroxybenzo-nitrilu v 1 400 ml dichlormethanu a 75 ml bezvodého ethanolu se působí 110 g bezvodého plynného chlorovodíku po dobu 90 minut. Vzniklý roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 64 hodin a výsledná pevná látka se zachytí a promyje 500 ml diethyletheru a dvakrát vždy 1 000 ml ethylacetátu. Zbývající pevná látka o hmotnosti
60,4 g se rozpustí v 1 200 ml vody a pevný zbytek se odfiltruje. K filtrátu se přidá roztok 12,57 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje vodou, aby se dostal ethyl-[4-hydroxybenzenkarboximidoát].
Míchaný roztok 32,0 g (194 mmol) ethyl-[4-hydroxybenzenkarboximidoátu] v 250 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se uvede do styku s 75,7 g (232 mmol) uhličitanu česného a 89,1 g (387 mmol)
1,5-dibrompentanu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 90 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje a výsledný filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku (menšího než 133.10-3 Pa). Dostane se tak 85,7 g žlutého oleje, který se čistí chromatograficky na 850 g silikagelu za použití směsi 10 až 60 % ethylacetátu. v hexanech, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvého oleje se dostane ethyl-[4-(5-brompentyloxy) benzenkarboximidoát].
Míchaný roztok 319 mg (1,27 mmol) 4-hydroxy-3-methoxy-N,Nbis-(1-methylethyl)benzenkarboxamidu v 3,5 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se uvede do styku s 435 mg (1,33 mmol) uhličitanu česného a 400 mg (1,27 mmol) ethyl-[4-(5-brompentyloxy)benzenkarboximidoátu] a zahřívá se na teplotu 70 °C po dobu 1,0 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organický podíl se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se tak žlutý olej, který se čistí chromatografií na 22 g silikagelu za použití směsi 30 až 75 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvého oleje se získá ethyl-[4-[ 5-/2-methoxy-4-( N,N-bís-(1-methylethyl)aminokarbonyl) fenoxy/-pentyloxy]benzen-karboxamidoát].
Příklad 2
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 1, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
-18CZ 279630 B6 monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,25 g ethyl-(4-(5-/2-methoxy-4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzen-karboxamidoátu] ,
Analýza pro C24H34N3O4C1.0,5H2O:
vypočteno: 60,94 % C, 7,46 % H, 8,88 % N, nalezeno: 61,10 % C, 7,47 % H, 8,99 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methóxy-N-methylbenzamidu, tvořený bílými krystaly o teplotě tání 105 až 108 °C, který se vyrobí z 475 g ethyl-[4-[5-/2methoxy-4-(N-m ethylaminokarbonyl)fenoxy/-pentyloxyJbenzenkarboxamidoátu], monohydrochlorid 1-(4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxybenzoyl]pyridinu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 390 mg ethyl-(4-(5-/2-methoxy-4-(l-piperidinylkarbonyl)fenoxy/-pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],
Analýza pro C25H34N3°4C1: vypočteno: 63,08 % C, 7,20 % H, 8,83 % N, nalezeno: 63,05 % C, 6,97 % H, 8,54 % N, monohydrochlorid 4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-(fenylmethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 412mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-/N-(fenylmethyl) aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C27H3 2N3°4C1* 0'5H2O: vypočteno: 63,95 % C, 6,56 % H, 8,29 % N, nalezeno: 64,11 % C, 6,80 % H, 8,29 % N, monohydrochlorid 4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-di-n-propylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,3 0 g ethyl-(4-(5-/2-methoxy-4-/N,N-dipropylaminokarbonyl/fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],
Analýza pro C26H36N3O4C1.0,5H20:
vypočteno: 62,45 % C, 7,65 % H, 8,40 % N, nalezeno: 62,56 % C, 7,78 % H, 8,66 % N, monohydrochlorid 4-(5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-dimethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 474 mg ethyl-(4-[5-/2-methoxy-4-/N,N-dimethylaminokarbonyl/fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C22H3qN3O4C1.1,0H2O:.
vypočteno: 58,21 % C, 7,11 % H, 9,25 % N, nalezeno: 58,35 % C, 6,82 % H, 9,64 % N,
-19CZ 279630 B6 monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-methyl-N-(fenylmethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 550 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-/Nmethyl-N-(fenylmethyl)aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C28H34N3O4C1.1,0H2O:
vypočteno: 63,45 % C, 6,85 % H, 7,93 % N, nalezeno: 63,74 % C, 6,61 % H, 7,96 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-ethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 490mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-/N-ethylaminokarbonyl/ fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C22H3qN3O4C1.0,5H2O:
vypočteno: 59,39 % C, 7,02 % H, 9,44 % N, nalezeno: 59,58 % C, 6,92 % H, 9,46 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-(1,1-dimethylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 530 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-N-(1,1dimethylethyl)aminokarbonyl/ fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C24H34N3°4C1-°'5H2O: vypočteno: 60,94 % C, 7,46 % H, 8,88 % N, nalezeno: 60,90 % C, 7,35 % H, 8,84 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-n-propylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 538 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(N-n-propylaminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C23H32N3O4C1.0,5H2O:
vypočteno: 60,19 % C, 7,25 % H, 9,15 % N, nalezeno: 60,27 % C, 7,14 % H, 9,09 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxybenzoyl]-2-methylpiperidinu,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 573 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(2-methyl-l-piperidinylkarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C26H36N3°4C1’0z5H2°: vypočteno: 62,57 % C, 7,47 % H, 8,42 % N, nalezeno: 62,55 % C, 7,17 % H, 8,32 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxybenzoyl]morfolinu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(1-morfolinokarbonyl)fenoxy/ pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C24H32N3O5C1.0,75H2O:
-20CZ 279630 B6 vypočteno: 58,64 % C, 6,87 % H, 8,55 % N, nalezeno: 58,61 % C, 6,60 % H, 8,58 % N, monohydrochlorid l-[4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3- methoxybenzoyl]- N,N- diethyl-3- piperidinkarboxamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,00 g l—[4—[5/4— -ethoxyiminomethyl) f enoxy/pentyloxy ] -2-methoxybenzoyl ] -N, N-diethyl-3-piperidinkarboxamidu],
Analýza pro c3oH42N3°5cl’1'0H2°: vypočteno: 60,85 % C, 7,49 % H, 9,46 % N, nalezeno: 60,86 % C, 7,51 % H, 9,40 % N, monohydrochlorid 1-[4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxyJ-3-methoxybenzoyl]pyrrolidinu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 231 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-4-(l-pyrrolidinkarbonyl)fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],
Analýza pro C24H34N3O4C1.0,75H2O:
vypočteno: 60,62 % C, 7,10 % H, 8,84 % N, nalezeno: 60,31 % C, 6,87 % H, 8,84 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-diethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 678 mg ethyl-[4-[5-/4-(N ,N-diethylaminokarbonyl)fenoxy/ pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C23H32N3O3C1.0,75H2O:
vypočteno: 61,73 % C, 7,55% H, 9,39% N, nalezeno: 61,69 % C, 7,29 % H, 9,29 % N, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-diethylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 475 mg ethyl-[3-[5-/4-(N,N-diethylaminokarbonyl)fenoxy/ pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C23H32N3O3C1.1,25H2O:
vypočteno: 60,52 % C, 7,62 % H, 9,20 % N, nalezeno: 60,71 % C, 7,31 % H, 9,14 % N, monohydrochlorid 2-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-diethylbenzamidu,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 278 mg ethyl-[2-[5-/4-(Ν,Ν-diethylaminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy Jbenzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C23H32N3O3C1.1,25H2O:
vypočteno: 60,52 % C, 7,62 % H, 9,20 % N, nalezeno: 60,51 % C, 7,18 % H, 9,36 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-dicyklohexyl-3-methoxybenzamidu,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 663 mg ethyl-[4-[5-/2-methoxy-(N,N-dicyklohexyl aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxyJbenzenkarboximidoátu],
-21CZ 279630 B6
Analýza pro C32H46N3°4C1* 0'75H2°: vypočteno: 65,74% C, 8,02 % H, 7,19 % N, nalezeno: 65,83 % C, 7,93 % H, 7,18 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 483 mg ethyl-[4-[5/2methoxy -(N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy] benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C30H3gN3O4C1.0,75H2O:
vypočteno: 65,09 % C, 7,19 % H, 7,59 % N, nalezeno: 65,08 % C, 6,90 % H, 7,64 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N-cyklohexyl-N-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 727 mg ethyl-[4-[5-/3-methoxy-
4-/N-cyklohexyl-N-(1-methylethyl)aminokarbonyl/-fenoxy/pentyloxy] benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C2gH42N3O4Cl.0,5H2O:
vypočteno: 64,36 % C, 8,01 % H, 7,76 % N, nalezeno: 64,44 % C, 7,80 % H, 7,77 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 419 mg ethyl-[4-[5-/4-/N,N-bis-(1-methylethyl) aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C25H36N3O3C1.1,0H2O:
vypočteno: 62,55 % C, 7,97 % H, 8,75 % N, nalezeno: 62,20 % C, 7,57 % H, 8,68 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-3-methoxy-fenoxy/pentyloxy ]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 1,00 g ethyl-[4-[5-/4-/N,N-bis-(1-me thylethylj aminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy]-2-methoxybenzenkarboximidoátu],
Analýza pro C26H37N3°4C1: vypočteno: 68,54 % C, 8,18 % H, 9,22 % N, nalezeno: 68,18 % C, 7,82 % H, 8,82 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N-methyl-N-fenylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/4-(N-methyl-N-fenylaminokarbonyl/fenoxy/pentyloxy ]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C26H30N303C1.0,75H2O:
vypočteno: 64,84 % C, 6,59 % H, 8,73 % N, nalezeno: 65,05 % C, 6,36 % H, 8,80 % N,
-22CZ 279630 B6 monomethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-N-(1-methylethyl)-N-fenylbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/4-(N-methyl-N-fenylaminokarbonyl/ fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C29H37N3SO6: vypočteno: 62,68 % C, 6,71 % H, 7,56 % N, nalezeno: 62,64 % C, 6,68 % H, 7,67 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-chlor-N,N-bis-(1-methylethyljbenzamidu, tvořený bezbarvou pěnou o teplotě tání 125 až 128 C , který se vyrobí z ethyl-[4-[5/3- chlor-4-(N,N-bis-(1-methylethyl)aminokarbonyl)-fenoxy/pentyloxy ]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C25H35N3°3C12·0'5H20: vypočteno: 59,57 % C, 7,28 % H, 8,01 % N, nalezeno: 59,40 % C, 7,17 % H, 8,31 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methyl-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3-methyl-4-(Ν,Ν-bis-(1-methylethyl )aminokarbonyl )fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C20H37N3°3'1'°H20: vypočteno: 63,20 % C, 8,16 % H, 8,50 % N, nalezeno: 63,59 % C, 8,18 % H, 8,19 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou o teplotě tání 130 až 134 ’C, který se vyrobí z ethyl-[4-[5 -/3- methoxy-4-(Ν,Ν-bis-(1-methylethyl)aminokarbonyl)-fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C26H33H3°4C1'0'5H2°: vypočteno: 62,32 % C, 7,84 % H, 8,38 % N, nalezeno: 61,94 % C, 7,73 % H, 7,90 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2,6-dichlor-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3,5-dichlor-4-(Ν,Ν-bis-(1methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
Analýza pro C25H34N3°3C13* 0'5H2O: vypočteno: 55,61 % C, 6,53 % H, 7,78 % N, nalezeno: 55,81 % C, 6,39 % H, 7,64 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]
-2,6-dimethyl-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3,5-dimethyl-4-(N,N-bis-(1methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu],
-23CZ 279630 B6
Analýza pro C27H40N3°3C2-*1'0H2°: vypočteno: 63,82 % C, 8,33 % H, 8,26 % N, nalezeno: 63,82 % C, 7,82 % H, 7,99 % N, monomethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3,5-dibrom-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/2,6-dibrom-4-(N,N-bis(1-methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C26H37N3°6SBr2: vypočteno: 45,96 % C, 5,49 % H, 6,18 % N, nalezeno: 45,86 % C, 5,53 % H, 6,10 % N, monohydrochlorid 4-[5-/4-( aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy ]-2-hydroxy-N,N-bis-( 1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z ethyl-[4-[5-/3-hydroxy-4-(N,N-bis(1-methylethyl)aminokarbonyl)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoátu] ,
Analýza pro C2SH37N3O4C1.1,0H2O:
vypočteno: 60,53 % C, 7,72 % H, 8,47 % N, nalezeno: 60,57 % C, 7,31 % H, 8,06 % N, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -4-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, který má teplotu tání 87 až 90 °C, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu tání 73 až 75 °C, monohydrochlorid 3-[5-/4-(aminoiminomethyl)-3-chlor-fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, která má teplotu tání 72 až 76 °C a hydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-3-hydroxyfenoxy/]-2-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu.
Příklad 3
Na míchaný roztok 1,9 g (3,86 mmol) monohydrochloridu 4-[5-/ 4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methyl ethyl)benzamidu ve 20 ml vody, o teplotě 0 °C, se působí 20 ml 1,0-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného za teploty 0 °C. Roztok se čtyřikrát následně extrahuje vždy 50 ml podíly dichlormethanu. Spojené organické roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného ..a odpaří. Dostane se 1,75 g 4-[ 5-/4-(aminoiminomethyl) fenoxy/ pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl)benzamidu, který je ve formě bezbarvé pěny. (500 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v tok 127 mg kyseliny maleinové v přikape 10 ml diethyletheru, aby talická látka se zachytí filtrací,
Část tohoto materiálu ml ethanolu a přikape se roz1 ml ethanolu. Potom se pomalu se vyvolala krystalizace. Kryspromyje etherem a vysuší.
-24CZ 279630 B6
Získá se 525 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy]-3methoxy-N,N-bis-(1- methylethyl)benzamid(Z)-2-butendioátu (11) o teplotě tání 145 až 146 “C.
Analýza pro C^QH^N-^Og:
vypočteno: 63,03 % C, 7,23 % H, 7,35 % N, nalezeno: 62,97 % C, 7,04 % H, 7,29 % N.
Příklad 4
Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 3, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
monomethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(l-methylethyl)benzamidu, o teplotě táni 122 až 123 °C, který se vyrobí z 500 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl) fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu], mono-2-hydroxyethansulfonát 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, o teplotě tání 118 až 120 °C, který se vyrobí z 500 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1- methylethyl) benzamidu].
Příklad 5
Na míchaný roztok 200 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl ) fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu ve 4,0 ml bezvodého methylenchloridu o teplotě O °C působí 0,068 ml (0,48 mmol) triethylaminu a 39 mg methylchloroformiátu. Roztok se míchá po dobu 30 minut, odpaří za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva*' se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledná látka se čistí chromatograficky na 15 g silikagelu za použití 70 až 100 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4-[5-/4-(imino(methoxykarbonylamino) methyl) f enoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N, N-bis-(1-methylethyl Jbenzamid, který je tvořen bezbarvou pěnou.
(i-Prop)2N
Analýza pro C28H39N3°6: vypočteno: 65,48 % C, nalezeno: 65,46 % C,
7,65 %
7,65 %
H, 8,18 % N,
H, 8,05 % N.
-25CZ 279630 B6
Příklad 6
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 5, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
4-[5-/4-( imino(fenylmethoxykarbonylamino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 200 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu a 7 3 mg benzylchloroformiátu,
Analýza pro C34H43N30g.0,5H2O:
vypočteno: 68,21 % C, 7,41 % H, 7,02 % N, nalezeno: 68,14 % C, 7,26 % H, 6,85 % N,
4-[5-/4-((benzoylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N ,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 200 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl) -fenoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N, N-bis- ( 1-methylethyl)benzamidu a 61 mg benzoylchloridu,
Analýza pro C33H41N3O5:
vypočteno: 70,82 % C, 7,38 % H, 7,51 % N, nalezeno: 71,11 % C, 7,65 % H, 7,06 % N,
4-[5-/4-(imino(l-oxo-3-fenyl-2-propenylamino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 400 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl Jbenzamidu a 142 mg cinnamoylchloridu,
Analýza pro C35H43N3O5:
vypočteno: .71,77 % C , 7,40 % H, 7,17 % N, nalezeno: 71,95 % C, 7,60 % H, 6,91 % N,
4-[5-/4-/imino(((2-( 1-methylethyl)- 5-methylcyklohexyl)oxykarbonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl ) benzamid , tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a 140 mg L-mentho-chloroformiátu,
Analýza pro C37H55N3°6: vypočteno: 69,67 % C, 8,69 % H, 6,59 % N, nalezeno: 70,35 % C, 8,38 % H, 6,18 % N, —[5-/4-/imino(oktyloxykarboxyl) amino)methyl/fenoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1- methylethyl) benzamidu a 123 mg oktylchloroformiátu,
Analýza pro C35H53N3O6:
-26CZ 279630 B6 vypočteno: 68,71 % C, 8,73 % H, 6,87 % N, nalezeno: 68,61 % C, 8,50 % H, 6,39 % N,
4-[5-/4-/(((9H-9-fluorenyl)methoxykarboxyl)amino)iminomethyl/ -f enoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N, N-bis- (1-methylethyl) benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1methylethyl)benzamidu a 166 mg 9-fluorenylmethyl[chloroformiátu],
Analýza pro C41H47N3°6: vypočteno: 72,65 % C, 6,99 % H, 6,20 % N, nalezeno: -72,40 % C, 7,09 % H, 5,93 % N,
4-[5-/4-/imino((methylsulfonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu a 73 mg methansulfonylchloridu,
Analýza pro C27H39N3°6S: vypočteno: 60,77%C,7,37%H,7,87%N, nalezeno: 60,85 % C, 7,55 % H, 7,66 % N,
4-[5-/4-/imino((fenylsulfonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy] -3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu,
Analýza pro c32H4iN3°6S: vypočteno: 64,51 % C, 7,94 % H, 7,05 % N, nalezeno: 64,73 % C, 7,17 % H, 6,86 % N,
4- [ 5-/4-/imino ((oktyloxykarbonyl) amino )methyl/fenoxy/pentyloxy ]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 250 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )f enoxy/pentyloxy ]-N, N-bis- (1-methylethyl) benzamidu a 103 mg oktylchloroformiátu,
Analýza pro C34H51N3O5:
vypočteno: 70,19 % C, 8,84 % H, 7,72 % N, nalezeno: 70,28 % C, 8,82 % H, 7,05 % N, dihydrochlorid 4-[5-/4-/((((2-(dimethylamino)ethyl)- methylamino) karbony 1) amino) iminomethyl/fenoxy/pentyloxy ] - 3-methoxy-N, Nbis-(1-methylethyl)benzamidu, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 455 mg 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)-fenoxy/pentyloxy]-N,Nbis-(1-methylethyl)benzamidu a 450 mg fenyl-/2-(dimethylamino) ethyl/methylkarbamátu,
Analýza pro C32H51N5O5C12.1,0H2O:
vypočteno: 56,97 % C, 7,91 % H, 10,38 % N, nalezeno: 56,64 % C, 7,83 % H, 10,10 % N,
-27CZ 279630 B6
4-[5-/4-/((dimethylethoxy)karbonylamino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu a terč.-butylkarbonyl (BOC) anhydridu,
Analýza pro C31H45N3O6.0,5H2O:
| vypočteno: | 65,93 % C, 8,21 % H, 7,44 % N, |
| nalezeno: | 66,26 % C, 8,29 % H, 7,44 % N, |
4-[5-/4-/(( 2,2-dimethyl-l-oxypropyl)amino)iminomethyl/-fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(ami noiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl) benzamidu a pivaloylchloridu,
Analýza pro C31H45N3O5.0,5H2O:
| vypočteno: | 68,99 % C, 8,40 % H, 7,79 % N, |
| nalezeno: | 68,89 % C, 8,43 % H, 7,55 % N, |
4-[5-/4-/(1-oxobutylamino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-me thoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fen oxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a butyrylchloridu,
Analýza pro C3oH43N3°5:
| vypočteno: | 68,54 % C, 8,25 % H, 7,99 % N, |
| nalezeno: | 68,52 % C, 8,09 % H, 7,68 % N, |
4-[5-/4-/((1-methylethoxykarbonyl)amino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl )fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-( 1-methylethyl) benzamidu a isopropylchloroformiátu,
Analýza pro C30H43N3O6:
| vypočteno: | 66,52 % C, 8,00 % H, 7,76 % N, |
| nalezeno: | 66,15 % C, 7,80 % H, 7,48 % N, |
4-[5-/4-/( acetylamino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a acetylchloridu,
Analýza pro C28H39N3°5:
| vypočteno: nalezeno: | 67,58 % C, 7,90 % H, 8,44 % N, 67,46 % C, 8,10 % H, 8,10 % N. |
-28CZ 279630 B6
Příklad 7
3,65 kg (8,01 mol) 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/-pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(l-methylethyl)benzamidu se rozpustí v 29,2 litrech acetonitrilu při zahřívání na teplotu 60 °C a filtruje se za gravitačních podmínek do reaktoru o objemu 76 litrů. Potom, co sloučenina vykrystaluje, vše se opět zahřeje, aby se získal roztok. Do tohoto roztoku se rychle přidá horký filtrovaný roztok 930 g (8,02 mol) kyseliny maleinové v 9,2 litrech acetonitrilu a dojde k exotermnímu průběhu reakce při teplotě 63 °C. Pevná látka vykrystalizuje a potom se opět rozpustí. Reakční směs se míchá za teploty 55 °C a přitom nastane krystalizace. Horká vodní lázeň se nahradí ledovou lázní a suspenze se nechá ochladit na teplotu 10 °C a filtruje se. Druhá reakce o stejné velikosti se nechá probíhat současně a potom se provede filtrace společně s první filtrační směsí. Získaná látka se čtyřikrát promyje vždy litry acetonitrilu a suší se za teploty 80 °C při sníženém tlaku (399 Pa) po dobu dalších 24 hodin a dále za teploty 83 °C po dobu dalších 24 hodin. Dostane se surová sloučenina (výtěžek 95,9 % teorie, čistota podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie 99,3 %). Potom se smíchá 43,9 litrů acetonitrilu, 4,39 litrů vody a 8 780 g 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy- N,N-bis-( 1-methylethyl)benzamid (Z)-2-butendionátu (1:1) v reaktoru o objemu 76 litrů a vše se zahřeje na teplotu 60 °C, aby se získal roztok. K roztoku se přidá 440 g aktivního uhlí G-60, reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C a potom gravimetricky filtruje vyhřívanou filtrační nálevkou do jiného reaktoru o objemu 76 litrů. Látka se nechá vykrystalovat za teploty místnosti během 66 hodin. Reakční směs se opatrně míchá po dobu 15 hodin (přes noc) a potom filtruje, třikrát promyje vždy 4 litry vody a vysuší při teplotě 83 °C za sníženého tlaku (399 Pa) během 24 hodin pod vrstvou dusíku. Získá se 4-[5-/4-(aminoiminomethyl) fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid (Z)-2 -butendionát (1:1), který má teplotu tání 164 až 166 °C.
Výchozí sloučenina se může vyrobit například takto:
K roztoku 3 794 g (20,45 mol) l-brom-5-chlorpentanu ve 38 litrech acetonitrilu a 2 827 g (20,45 mol) práškového uhličitanu draselného. Suspenze se zahřívá za míchání pod dusíkovou atmosférou na lázni o teplotě 96 °C (vnitřní teplota 82 °G) po dobu 20 hodin. Potom se k horké reakční směsi přidá dalších 2 827 g (20,45 mol) práškového uhličitanu draselného a potom se přidá
397 g (20,45 mol) jodidu draselného a 3 725 g (20,45 mol) jodidu draselného a 3 725 g (20,45 mol) methylvanilátu. Reakční směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou během dalších 3 dnů, dokud chromatografie na tenké vrstvě ukazuje na přítomnost chlorované výchozí sloučeniny. Potom se odstaví lázeň a ukončí míchání. Reakční směs se filtruje za horka přes filtr do jiného reaktoru o objemu 76 litrů. Filtrát se míchá a ochladí na ledové lázni na teplotu 10 °C během 3 hodin. Potom se reakční směs filtruje, čtyřikrát promyje vždy 1 litrem diethyletheru a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (399 Pa). Dostane se methyl-[4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoát] o teplotě 105 až 107 °C, který podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie má čistotu 99,8 %. 3 600 g (9,74 mol) methyl-[4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoátu] se rozpustí v 36 litrech tetrahydrofuranu při zahřívání na teplotu 30 °C. Potom se roztok ochladí na teplotu
-29CZ 279630 B6 °C a během 20 minut přidá 7,1 litru 40% roztoku (1,64 mol) tetrabutylamoniumhydroxidu. Reakční směs se potom míchá za vnitřní teploty 25 °C po dobu 7 hodin a potom za teploty místnosti (23 °C) přes noc. Po ochlazeni na 10 °C na ledové lázni se k reakční směsi během jedné hodiny přidá 14,4 litru 1,0-normální kyseliny chlorovodíkové. Vše se míchá a ochladí na teplotu 10 °C po dobu 3 hodin, látka se odfiltruje, promyje 24 litry vody a vysuší při teplotě 76 °C za sníženého tlaku (339 Pa). Získá se kyselina 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoová, která má teplotu tání 159 až 161 °C. Vysokoúčinná kapalinová chromatograf ie ukazuje na čistotu 99,1 %. Druhý podíl kyseliny se dostane z filtrátu po jeho zředění 20 litry vody. Sloučenina se odfiltruje, čtyřikrát promyje vždy 4 litry vody a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se kyselina 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoová, která má teplotu tání 158 až 160 °C. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje na čistotu 98,3 %.
3600 g (10,13 mol) kyseliny 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3methoxybenzoové se suspenduje v 36 litrech dichlormethanu a k suspenzi se přikape 1 345 g (11,30 mol) thionylchloridu během 20 minut a potom 74,4 g (10,0 mol)dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 21 hodiny, přičemž po 6 hodinách se dosáhne úplného rozpuštění na roztok. Roztok se odpaří za teploty 50 °C při sníženém tlaku (399 Pa). Tím se dostane 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoylchlorid, který tvoří pevná látka, jež se opět rozpustí v 36 litrech dichlormethanu bez čistění a ochladí na teplotu 5 °C na ledové lázni. Během jedné hodiny se k reakční směsi přikape 3 077 g (30,40 mol) diisopropylaminu a reakční směs se dále míchá za teploty 20 °C po dobu 3 hodin a potom se přidá 80,3 g (0,91 mol) N,N-dimethylethylendiaminu. Reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky, směs ethylacetátu a hexanů v poměru 2:1), dokud se ještě dále dá zjistit vedlejší produkt, dianhydrid kyseliny 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxybenzoové. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc, potom se přidá 18 litrů vody, provede promíchání a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 23 litry 1,0-normální kyseliny chlorovodíkové, 18 litry vody, dvakrát 23 litry 0,5 normálního roztoku hydroxidu sodného, 18 ů vody a 18 litry roztoku chloridu sodného. Oddělený dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za teploty 50 °C při sníženém tlaku (399 Pa). Ve formě pevné látky se dostane 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N, N-bis-(1-methylethyl)benzamid. Pevná látka se rozpustí v 21,5 litrech ethanolu 2 B při zahřívání a k roztoku se přidá 8,6 litrů vody. Látka se nechá krystalovat přes noc na Tedové lázni. Produkt se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 2 litry směsi ethanolu a vody v poměru 5:2 a vysuší za teploty 54 °C při sníženém tlaku (399 Pa). Získá se 3 700 g 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy}-3methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu, který má teplotu tání 90 až 92 °C. Výtěžek činí 83,2 % teorie. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje na čistotu vyšší než 99,7 %.
6,0 litrů ethanolu 2 B se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 °C a nasytí bezvodým chlorovodíkem během 7,5 hodin. Roztok se nechá na ledové lázni přes noc a chlorovodík se nepřetržitě zavádí po dobu další jedné hodiny za teploty 0 °C. Během 30 minut se přidá 4 200 g (9,57 mol) 4-[5-(4-kyanfenoxy)pentyloxy]-3-methoxyN,N-bis-(1-methylethyl)benzamidu a v důsledku exotermního průběhu
-30CZ 279630 B6 reakce vystoupí reakční teplota na 10 °C. Potom se kontinuálně zavádí chlorovodík po dobu 6 hodin a potom se purpurově zbarvený roztok míchá přes noc za teploty 20 °C. Reakční směs se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové desky, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1). Pro ukončení této reakce se vyžaduje celkem 4 až 5 dní za periodicky opakovaného sycení chlorovodíkem. Hustý purpurově zbarvený roztok se přenese do reaktoru o objemu 76 litrů a dvakrát trituruje vždy 30 litry bezvodého diethyletheru, přičemž etherový roztok se po každém promytí odstraní. V reaktoru se vytvoří podtlak (399 Pa) na dobu 3 0 minut k odstranění větší části chlorovodíku. Jako viskózní purpurově zbarvený olej zbude monohydrochlorid ethyl-[4-[5-/3-methoxy-4-(N, N-bis- (1-methylethyl) aminokarbonyl) f enoxy/pentyloxy ] benzenkarboximidoátu.
Do reaktoru se vnese 42 litrů ethanolu 2 B a v něm se rozpustí monohydrochlorid ethyl-[4-[5-/3-methoxy-4-(N,N-bis-(1-methylethyl) aminokarbonyl)-fenoxy/ pentyloxy] benzenkarboximidoátu. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a roztokem se probublává bezvodý amoniak po dobu 7,5 hodin, dokud se nedosáhne nasycení. Reakční směs se míchá na ledové lázni přes noc a nepřetržitě se zavádí amoniak za teploty 5 °C po dobu dalších 7,5 hodiny. Reakční směs se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1). Pro ukončení této reakce se vyžadují celkem 4 dny za periodicky opakovaného sycení plynným amoniakem. Reakční směs se filtruje a filtrát se rozdělí na dva stejné díly. Odpařením za teploty 55 °C při sníženém tlaku (399 Pa) se do reaktoru 12-normální vodou. V tomto okamžiku dojde k rozpuštění sloučeniny (hodnota pH činí 1,62). Roztok se promyje třikrát vždy 18 litry diethyletheru a hodnota pH se upraví na 12,6 pomoci 6-normálního roztoku hydroxidu sodného o objemu 3,0 litry. Olejovitá suspenze krystaluje po celonočním míchání za teploty 20 °C. Látka se odfiltruje, promyje pětkrát vždy 4 litry vody a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (399 Pa), aby se dostala připravovaná sloučenina. Druhá polovina reakční směsi se zpracuje podobným způsobem. Získá se 4[ 5-/4-( aminoiminomethyl) f enoxy) pentyloxy ] -3-methoxy-N, N-bis- (1-me thylethyl)benzamid, který má teplotu tání 112 až 114 °C. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje na čistotu 98,5 %.
dostane olejovitá viskózní suspenze, která se vnese o objemu 76 litrů. Zde se suspenze smíchá s 560 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné na objem 44 litrů
Příklad 8
Na míchaný roztok 200 mg (0,41 mmol) monohydrochloridu 4-[5/4-(aminoiminomethyl)fenoxy)pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu ve 4,0 ml bezvodého methylenchloridu se působí postupně 0,068 ml (0,48mmol) triethylaminu a 0,030 ml (0,49 mmol) methylisokyanátu za teploty 0 °C. Vzniklý roztok se míchá po dobu 30 minut, odpaří za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Vyrobená látka se čistí chromatografíčky na 15 g silikagelu za použití 70 až 100 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Ve formě bezbarvé pěny se dostane 4-[5-/4-(imino(methyl-aminokarbonyl-amino) methyl)fenoxy/pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid.
-31CZ 279630 B6
Analýza pro C28H40N4°5: vypočteno: nalezeno:
65,60 % C, 7,87 % H, 10,93 % N,
65,79 % C, 7,61 % H, 10,90 % N.
Příklad 9
Obdobným způsobem, jako je popsán například v příkladě 8, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
4-[5-/4-/imino-(3;4-dimethoxyfenyl)karbonylamino)methyl)f enoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 400 mg monohydrochloridu 4-[5/4-( aminoiminomethyl)fenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu a 170 mg 3,4-dimethoxybenzoylchloridu,
Analýza pro C35H45N3O7:
vypočteno: 67,83%C, 7,32%H, 6,78%N, .
nalezeno: 68,19 % C, 7,55 % H, 6,23 % N,
4-[5-/4-/imino-((((1-methylethyl)amino)karbony1)amino)methyl) fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1methylethyl)benzamidu a 54 mg isopropylisokyanátu,
Analýza pro C3oH44N4°5: vypočteno: 66,64 % C, 8,20 % H, 10,36 % N, nalezeno: 66,94 % C, 8,90 % H, 9,99 % N,
4-[5-/4-/(((ethylamino)karbonyl)amino)iminomethyl/fenoxy/pentyloxy ]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)-benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který 'se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl) fenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl )benzamidu a 45 mg ethylisokyanátu,
Analýza pro C29H42N4O5:
vypočteno: 66,13 % C, 8,00 % H, 10,64 % N, nalezeno: 66,35 % C, 7,96 % H, 10,25 % N,
4-[ 5-/4-/imino(((fenylamino)karbonyl)amino)methyl/fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)-benzamid, tvořený bezbarvou pěnou, který se vyrobí z 300 mg monohydrochloridu 4-[5-/4(aminoiminomethyl) fenoxy)pentoxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl ) benzamidu a 76 mg fenylisokyanátu,
Analýza pro C33H42N4O5:
vypočteno: nalezeno:
68,97 % C,
69,20 % C,
7,37 % H, 9,75 % N,
7,75 % H, 9,37 % N.
-32CZ 279630 B6
Příklad 10
Analogickým způsobem, jako je popsán například v některém z předcházejících příkladů, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -N-ethyl-N-fenylbenzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2,6-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3,5-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4- [5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2,3-dimethoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3,5-dichlor-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methoxy-6-methyl-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-chlor-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-brom-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 5-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 5-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -2-brom-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu, monohydrochlorid 1-[4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy ]benzoyl]-2,2,6,6,-tetramethylbenzamidu,
4- [ 5-/4-( 3-pyridylkarbonylamino) iminomethyl/f enoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid,
4- [ 5-/4- (4-pyridylkarbonylamino) iminomethyl/f enoxy/pentyloxy ] -3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid a
4- [ 5-/4-( 1-imidazolylkarbonylamino) iminomethyl/f enoxy/pentyl oxy ]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid.
Příklad 11
a) Způsob výroby 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky, například 4-[5-/4-( aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy ] -3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (Z)-2-butendionátu (1:1):
| účinná látka laktóza kukuřičný škrob polyethylenglykol 6000 stearát hořečnatý purifikovaná voda | 200,00 g 2 535,00 g 125,00 g 150,00 g 40,00 g podle potřeby |
Způsob výroby:
Všechny práškové látky se protlučou sítem s velikostí otvorů 0,6 mm. Účinná látka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu se smíchají ve vhodném mísiči. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 250 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovým látkám, které jsou granulovány podle potřeby s dodatečným
-33CZ 279630 B6 množstvím vody. Granulát se suší za teploty 35 °C přes noc, protluče sítem s velikostí otvorů 1,2 mm a stlačuje do tablet, za použití vypouklého razníku opatřeného nahoře zářezem.
Analogicky se vyrobí tablety obsahující asi 10 až 100 mg jedné z jiných sloučenin, které jsou zde popsány a obsaženy v příkladech.
Příklad 12
b) Výroba 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 40 mg účinné látky , například 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N, N-bis (1-methylethyl ) benzamid (Z)-2-butendionátu (1:1):
účinná látka 40,00 g laktóza 177,00 g modifikovaný škrob 80,00 g stearát hořečnatý 3,00 g
Způsob výroby:
Všechny práškové látky se protlučou sítem s velikostí otvorů 0,6 mm. Účinná látka se vnese do vhodného mísícího zařízení a míchá nejprve se stearátem hořečnatým a potom s laktózou a škrobem, dokud se nedosáhne homogenního stavu. Tvrdé želatinové kapsle č. 2 se plní 300 mg získané směsi, za použití zařízení pro plněni kapslí.
Analogicky se vyrobí kapsle obsahující asi 10 až 100 mg jiných sloučenin, které jsou- zde popsány a obsaženy v příkladech.
Testy účinnosti
Účinky sloučenin podle tohoto vynálezu se ohodnotily při farmakologických testech, které jsou popsány dále.
a) Přehled testovaných sloučenin
I. 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis -(1-methylethyl)benzamid (Z)-2-butendionátu,
II. 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-2-hydroxy-N,N-bis -(1-methylethyl)benzamid,
III. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]2-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu,
IV. 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N-methyl-N-fenylbenzamid,
V. 4-[5-/4-((ačetylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid,
VI. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N-methyl-N-(fenylmethyl)benzamidu,
VII. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamidu a
VIII. monohydrochlorid 4-[5-/4-(aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy] -3-methoxy-N-(1-methylethyl)-N-(fenylmethyl)benzamidu.
-34CZ 279630 B6
b) Způsoby testování
Vázání receptorů s [ H]-LTB4 k intaktním lidským neutrofilům
Neutrofily (PMN) se připraví z nekoagulované lidské venózní krve. Krev se disperguje v 50 ml polypropylenových zkumavkách obsahujících 15 ml Hespanu (DuPont, Wilmington, Delaware, USA) a míchá se. Zkumavky se nechají stát za teploty místnosti po dobu 40 minut, dokud většina červených krevních buněk nesedimentuje. Supernatanty se odeberou a odstřeďují po dobu 5 až 10 minut při přetížení 400 x g. Zbývající pelety se zředí 70 ml fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku bez obsahu vápníku a hořčíku (PBS bez kovů, GIBCO, Grand Island, New York, USA) a 35 ml této suspenze se umístí do každé ze dvou propylenových zkumavek, které obsahují 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, Missouri, USA). Gradientově vzorky se potom podrobí odstřelování po dobu 15 minut při přetíženi 420 x g. Mononukleární vrstva buněk se odloží a zbývající pelety červených krevních buněk se resuspendují v 10 ml PBS bez kovů. K suspenzi se přidá 20 ml filtrované deionizované vody a přibližně za 20 sekund stejný objem pufru o 2-normální koncentraci. Buněčná suspenze se míchá a odstřeďuje po dobu 5 minut při přetížení 200 x g, potom se provede jednonásobné promytí pufrem a konečné resuspendování.
Vázání [3H]-LTB4 k LTB4 receptorům se měří v intaktních lidských polymorfonukleárních leukocytech, jak popsal Gorman a Lín (R. Gorman a Lín, A Methods Enzymol. 141, 372 až 378 /1987/). Intaktní lidské neutrofily se suspendují v HBSS (Bankově vyváženém roztoku soli) při koncentraci 3 x 106 buněk na zkušební zkumavku. Alikvot buněčné suspenze o objemu 300 μΐ se přidá do trojné zkumavky obsahující 50 μΐ [3H]-LTB4(specifická aktivita 118,4.1010 s-1.mmol_1, DuPont-NEN, Boston, Massachusetts, USA) při konečné koncentraci 0,5 nmol, 100 μΐ pufru a 50 μΐ léčiva nebo pufru. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 300 nmol LTB4. Reakce se iniciuje přidáním buněčné suspenze a pokračuje po dobu 20 minut za teploty 0 °C. Sloučenina s vázanou radioaktivitou se izoluje filtrací filtrem ze skelných vláken Whatman GF/C za sníženého tlaku, při použití zařízení k zachycení buněk Brandel a sloučeniny neobsahující vázanou radioaktivitu se odstraní tím, že se provede dvojnásobné promytí vždy 5 ml fyziologického roztoku ochlazeného ledem. Filtry se umístí do polyethylenových scintilačních minizkumavek, ke kterým se přidá
3,5 ml scintilační tekutiny Formula 989 (NEN). Po ekvilibraci se stanoví radioaktivita a výpočet hodnot se provede za použití nelineární regresní analýzy na RS/1.
Agregace LTB4 indukovaná PMN
Lidské PNM se připraví jak je popsáno shora. Neutrofilní agregace se zkouší sledováním intenzity světla procházejícího buněčnou suspenzí (Craddock a kol., J. Clin. Invest. 60, 260 až 264 /1977/) za použití podvojného kanálového agregometru Payton model 300 BD. Kyvety obsahující 0,25 ml buněčné suspenze (25 x 16° buněk na mililitr) v PBS bez vápníku a hořčíku se inkubuji
-35CZ 279630 B6 s 5 pg/ml cytochalasinu B po dobu 2 minut za teploty 37 °C. Potom se přidá 5 μΐ 2-mikromolární LTB4 v PBS (konečná koncentrace 20 nmol) a zaznamenává se agregační odezva po dobu 3 až 5 minut, co je doba potřebná pro optimální odezvu. Sloučeniny se solubilizují v 0,01-molárním dimethylsulfoxidu a potom zředí PBS na 0,001-molární roztok. 5 μΐ roztoku sloučeniny se přidá k cytochalasinu B a buňkám, jak je popsáno shora. Po preinkubačním období se přidá 5 μΐ 2-mikromolární LTB4 a stanoví se agregace. Procentuální inhibice agregace se vypočítá tím, že se porovnají výšky píku v přítomnosti a nepřítomnosti sloučeniny. Procentuální inhibice se vynese jako funkce logaritmu koncentrace sloučeniny a IC5Q stanovené přímo z grafu.
Výsledky
| Příklad | Vázání receptorů s LTB4 IC50, nmol | Inhibice PMN agregace IC50, nmol |
| I | 21,5 | 0,9 |
| II | 10 | 1,7 |
| III | 18 | 1,4 |
| IV | 40 | 0,009 |
| v | 70 | 53 |
| VI | 23 | 7 |
| VII | 15 | 0,18 |
| VIII | 14 | 14 |
Sloučeniny I až VIII mají hodnotné farmakologické vlastnosti a jsou zvláště vhodné jako selektivní antagonisty LTB4 (leukotrien B4) receptoru, jak ukazují výsledky obsažené v tabulce uvedené shora.
Claims (17)
1. Amidinové deriváty obecného vzorce I r3 (i) ve kterém
R-j_ znamená aminoskupinu, která je monosubstituována nebo disubstituována substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku monosubstituované nebo polysubstituované alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená aminoskupinu, která je disubstituována alkylenovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R3 znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamená benzoylovou, naftoylovou, indanoylovou nebo fluorenoylovou skupinu, nebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu nebo znamená aminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a alkylové části nebo fenylovou skupinou,
Χ-L a X3, znamenají vždy atom kyslíku -O- nebo nezávisle na sobě znamenají atom kyslíku nebo atom síry,
X2 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové skupině,
-37CZ 279630 B6 přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být nezávisle na sobě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylová skupiny, alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Amidinový derivát obecného vzoru I podle nároku 1, kde skupina vzorce -CO-R^ je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para, nebo
5, tedy v poloze meta, R2- je umístěn v poloze 2, tedy v poloze ortho, a skupina vzorce -C(=NH)-NH-R3 je umístěna v poloze 4, tedy v poloze para/ 'odpovídajícího fenylového kruhu.
3. Amidinový derivát obecného vzoru I podle nároku 1, obecného vzorce IA
NH
II
C-NH-Rs (IA) ve kterém
R^ znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylfenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená 1-piperidinoskupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R9 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ,
R3 znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se
3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
X-j_ a X3 znamenají atom kyslíku -0-,
X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, kde fenylové kruhy v obecném vzorci IA jsou popřípadě nezávisle na sobě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů zvolených z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-38CZ 279630 B6
4. Amidinový derivát vzorce IA obecného vzorce I podle nároku 1, obecného
NH
II c-nh-r3 (IA) ve kterém znamená dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R9 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a X3 znamenají atom kyslíku -0- a
X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce IA .
alkylové části,
R2 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ,
R3 znamená atom vodíku,
X^ a X3 znamenají atom kyslíku -0-,
X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-39CZ 279630 B6
6. Amidinový derivát vzorce IA obecného vzorce I podle nároku 1, obecného
NH
II c-nh-r3 (IA) ve kterém
R1 znamená diethylaminoskupinu nebo diisopropylaminoskupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku,
X1 a X3 znamenají atom kyslíku -0- a
X2 znamená pentylenovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis -(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
8. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-diethylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
9. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N-(1-methylethyl ) -N- ( feny lmethyl ) benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
10. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
11.Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
3-[5-/4-(Aminoiminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl ) benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
12. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
4-[5-/4-((Benzoylamino)iminomethyl)fenoxy/pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
13. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4—[5—/4—(( Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy] -3 -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
-40CZ 279630 B6
14. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/4-(( Imino(oktyloxykarbonyl)amino)methyl)fenoxy/pentyloxy]-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
15. Amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-[5-/ 4-(Imino(fenylmethoxykarbonylamino) methyl)fenoxy/pentyloxy] -3 -methoxy-N,N-bis-(1-methylethyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 1.
16. Způsob výroby amidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelných soli, vyznáčujícísetím, že se
a) sloučenina obecného vzorce Ila ve kterém
R2, R3, Xlz X2 a X3 mají významy vymezené v nároku 1 a
Z^ představuje kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo aktivovanou karboxyskupinu.
nebo sůl této sloučeniny, v případě že Z^ znamená karboxyskupinu, v přítomnosti kondenzačního činidla a v případě, že Zaznamená aktivovanou karboxyskupinu, v přítomnosti báze, podrobí reakci vedoucí k převedení substituentu Z^ na skupinu vzorce -CO-R^ , . nebo
b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, ve sloučenině obecného vzorce lila
Z2 (lila) ve kterém
Rj_, R2, Xl z X2 a X3 mají významy vymezené v nároku 1 a
Z2 představuje alkoxyiminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo halogeniminokarbonylovou skupinu ,
-41CZ 279630 B6 nebo soli této sloučeniny, provede v přítomnosti báze a kyseliny reakce vedoucí k převedení substituentu Z2 na skupinu vzorce -C(=NH)-NH-R3, a pokud je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl vyrobitelná podle shora popsaných způsobů nebo podle způsobu jiného, převede na jinou sloučeninu nebo sůl podle tohoto vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce I, vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na sůl, sůl vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo na jinou sůl nebo směs isomerů vyrobitelná způsobem podle vynálezu rozštěpí a požadovaná sloučenina izoluje.
17.Farmaceutický prostředek vhodný pro antagonizující LTB4 receptory u savce, vyznačující se tím, že obsahuje amidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v množství účinně antagonizuj ícím LTB4 receptory, a nosnou látku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71410891A | 1991-06-11 | 1991-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ178092A3 CZ178092A3 (en) | 1993-01-13 |
| CZ279630B6 true CZ279630B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=24868773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921780A CZ279630B6 (cs) | 1991-06-11 | 1992-06-11 | Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0518819B1 (cs) |
| JP (1) | JP3370998B2 (cs) |
| KR (1) | KR100249068B1 (cs) |
| AT (1) | ATE125791T1 (cs) |
| AU (1) | AU653603B2 (cs) |
| CA (1) | CA2070795A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279630B6 (cs) |
| DE (1) | DE69203797T2 (cs) |
| DK (1) | DK0518819T3 (cs) |
| ES (1) | ES2075672T3 (cs) |
| FI (1) | FI922643A7 (cs) |
| GR (1) | GR3017028T3 (cs) |
| HU (1) | HU220226B (cs) |
| IE (1) | IE67513B1 (cs) |
| IL (1) | IL102105A (cs) |
| MX (1) | MX9202749A (cs) |
| NO (1) | NO178259C (cs) |
| NZ (1) | NZ243079A (cs) |
| PH (1) | PH30829A (cs) |
| TW (1) | TW201298B (cs) |
| ZA (1) | ZA924220B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5488160A (en) * | 1991-06-11 | 1996-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and method of treatment |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| DK0902013T3 (da) * | 1992-02-05 | 2002-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning |
| DE4219158A1 (de) * | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2736952B2 (ja) * | 1992-09-18 | 1998-04-08 | 小野薬品工業株式会社 | アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
| DE4234295A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4309285A1 (de) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPH09504524A (ja) * | 1993-10-21 | 1997-05-06 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ誘導体 |
| CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| DE4424713A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe |
| DK0703216T3 (da) | 1994-09-20 | 1999-10-18 | Ono Pharmaceutical Co | Amidinophenolderivater som proteaseinhibitorer |
| AU4557397A (en) | 1996-09-26 | 1998-04-17 | Novartis Ag | Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity |
| GB9928511D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Secr Defence Brit | Orally administrable pharmaceutical product and method of fabrication therefor |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| CA2539276A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| ES2402469T3 (es) * | 2005-04-13 | 2013-05-06 | Astex Therapeutics Limited | Derivados de hidroxibenzamida y sus usos como inhibidores de la Hsp90 |
| EP3383388B1 (en) | 2015-11-30 | 2021-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| WO2017095723A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| WO2017095725A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| EP3383868B1 (en) | 2015-11-30 | 2022-10-05 | Merck Sharp & Dohme LLC | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1243322A (en) * | 1984-01-23 | 1988-10-18 | Joshua Rokach | Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis |
| US4808604A (en) * | 1985-10-03 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof |
| AU626033B2 (en) * | 1988-10-25 | 1992-07-23 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods |
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
-
1992
- 1992-06-02 DK DK92810423.1T patent/DK0518819T3/da active
- 1992-06-02 ES ES92810423T patent/ES2075672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 DE DE69203797T patent/DE69203797T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-02 AT AT92810423T patent/ATE125791T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 EP EP92810423A patent/EP0518819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 IL IL10210592A patent/IL102105A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 PH PH44466A patent/PH30829A/en unknown
- 1992-06-05 AU AU18073/92A patent/AU653603B2/en not_active Ceased
- 1992-06-08 JP JP14733392A patent/JP3370998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-08 FI FI922643A patent/FI922643A7/fi unknown
- 1992-06-09 NZ NZ243079A patent/NZ243079A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 KR KR1019920009920A patent/KR100249068B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 MX MX9202749A patent/MX9202749A/es unknown
- 1992-06-09 CA CA002070795A patent/CA2070795A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-10 NO NO922274A patent/NO178259C/no unknown
- 1992-06-10 HU HU9201938A patent/HU220226B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 ZA ZA924220A patent/ZA924220B/xx unknown
- 1992-06-11 TW TW081104576A patent/TW201298B/zh active
- 1992-06-11 CZ CS921780A patent/CZ279630B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921878A patent/IE67513B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-03 GR GR950401946T patent/GR3017028T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO178259B (no) | 1995-11-13 |
| FI922643A0 (fi) | 1992-06-08 |
| DE69203797D1 (de) | 1995-09-07 |
| ES2075672T3 (es) | 1995-10-01 |
| NZ243079A (en) | 1994-11-25 |
| AU1807392A (en) | 1992-12-17 |
| CA2070795A1 (en) | 1992-12-12 |
| FI922643A7 (fi) | 1992-12-12 |
| HU9201938D0 (en) | 1992-08-28 |
| GR3017028T3 (en) | 1995-11-30 |
| IL102105A (en) | 1996-10-31 |
| ATE125791T1 (de) | 1995-08-15 |
| IL102105A0 (en) | 1993-01-14 |
| IE67513B1 (en) | 1996-04-03 |
| NO922274L (no) | 1992-12-14 |
| DE69203797T2 (de) | 1996-02-08 |
| JP3370998B2 (ja) | 2003-01-27 |
| NO922274D0 (no) | 1992-06-10 |
| HU220226B (hu) | 2001-11-28 |
| EP0518819A3 (en) | 1993-04-21 |
| EP0518819A2 (en) | 1992-12-16 |
| KR100249068B1 (ko) | 2000-03-15 |
| DK0518819T3 (da) | 1995-09-25 |
| JPH05239009A (ja) | 1993-09-17 |
| AU653603B2 (en) | 1994-10-06 |
| EP0518819B1 (en) | 1995-08-02 |
| NO178259C (no) | 1996-02-21 |
| ZA924220B (en) | 1993-02-24 |
| PH30829A (en) | 1997-10-17 |
| HUT62264A (en) | 1993-04-28 |
| CZ178092A3 (en) | 1993-01-13 |
| MX9202749A (es) | 1992-12-01 |
| KR930000470A (ko) | 1993-01-15 |
| TW201298B (cs) | 1993-03-01 |
| IE921878A1 (en) | 1992-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279630B6 (cs) | Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití | |
| US5451700A (en) | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment | |
| DE69809187T2 (de) | Metalloproteinase-Inhibitoren | |
| EP1465861B1 (en) | Alpha-(n-sulphonamido)acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors | |
| US5576335A (en) | Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors | |
| EP0496378B1 (de) | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US6333337B1 (en) | Potassium channel inhibitors | |
| US5885985A (en) | Guanidine derivatives useful in therapy | |
| EP0920424B1 (en) | Non-peptide bombesin receptor antagonists | |
| US20040259912A1 (en) | Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof | |
| JP2005501873A (ja) | アミン誘導体 | |
| CA2378499A1 (en) | Cyclic amine ccr3 antagonists | |
| SK13812001A3 (sk) | Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
| JP2008540597A (ja) | 置換されたべンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アミン−化合物及バニロイド受容体リガンドとしてのその使用 | |
| JPH08510233A (ja) | Ａｃａｔ阻害剤としてのｎ’−複素環−ｎ−ベンゾフラニル尿素誘導体およびそれらの類縁体 | |
| KR20090076926A (ko) | 브라디키닌 길항물질인 신규 페닐설파모일 벤즈아미드 유도체 | |
| CS178192A3 (en) | Aryl ethers and process for preparing thereof | |
| KR20140019336A (ko) | Trpm8 수용체 길항제들 | |
| PT1569896E (pt) | Derivados de tetra-hidronaftaleno | |
| JP2013509376A (ja) | ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| KR20060086363A (ko) | 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체 | |
| KR20070047338A (ko) | 4-아미노메틸 벤즈아미딘 유도체 및 그의 ⅶａ 인자억제제로서의 용도 | |
| CA2232090A1 (en) | Selective .beta.3 adrenergic agonists | |
| US6790978B2 (en) | Thyromimetic organic compounds | |
| KR20100081349A (ko) | 브라디키닌 ｂ１ 길항제인 신규 비펩티드 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090611 |