JP3370998B2 - アミジノ化合物、それらの製造および治療方法 - Google Patents
アミジノ化合物、それらの製造および治療方法Info
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Description
【０００１】本発明は、特に選択的ロイコトリエンＢ
4(LTB4) レセプター拮抗剤として有用である本明細書に
定義されるようなアミジノフェノキシアルコキシフェニ
ル誘導体およびチオ類似体、その製造方法、前記化合物
を含んで成る医薬組成物、並びにLTB4を拮抗する方法お
よび本発明の前記化合物または前記化合物を含む医薬組
成物を使ってLTB4拮抗に応答する哺乳動物の状態または
症候群を治療する方法に関する。
4(LTB4) レセプター拮抗剤として有用である本明細書に
定義されるようなアミジノフェノキシアルコキシフェニ
ル誘導体およびチオ類似体、その製造方法、前記化合物
を含んで成る医薬組成物、並びにLTB4を拮抗する方法お
よび本発明の前記化合物または前記化合物を含む医薬組
成物を使ってLTB4拮抗に応答する哺乳動物の状態または
症候群を治療する方法に関する。
【０００２】ロイコトリエンＢ4(LTB4) は、多形核白血
球(PMN) と単核細胞の有力な走化性因子および活性化因
子である重要な炎症メディエーターである。それは他の
重要な炎症メディエーター、例えばインターロイキン−
１およびγインターフェロンの生産および作用を活性調
節する。LTB4は多数の炎症性疾患、例えば慢性関節リウ
マチ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド系抗炎症剤誘
発胃疾患、成人呼吸困難症候群（ARDS）、心筋梗塞、ア
レルギー性鼻炎、血液透析誘発好中球減少症および後期
喘息の病因に関係している。
球(PMN) と単核細胞の有力な走化性因子および活性化因
子である重要な炎症メディエーターである。それは他の
重要な炎症メディエーター、例えばインターロイキン−
１およびγインターフェロンの生産および作用を活性調
節する。LTB4は多数の炎症性疾患、例えば慢性関節リウ
マチ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド系抗炎症剤誘
発胃疾患、成人呼吸困難症候群（ARDS）、心筋梗塞、ア
レルギー性鼻炎、血液透析誘発好中球減少症および後期
喘息の病因に関係している。
【０００３】ヒトPMN に関するLTB4の有力な拮抗剤、特
に経口的に活性である剤を発見することが当業界で強く
要望されている。本発明に係る化合物はヒトPMN におい
て有意なLTB4拮抗活性を示すことが発見された。
に経口的に活性である剤を発見することが当業界で強く
要望されている。本発明に係る化合物はヒトPMN におい
て有意なLTB4拮抗活性を示すことが発見された。
【０００４】本発明は、次の式Ｉ：
【０００５】
【化７】
【０００６】〔上式中、Ｒ1 は脂肪族炭化水素基、アリ
ール−脂肪族炭化水素基、芳香族基および脂環式炭化水
素基から成る群から選択された置換基により単置換もし
くは二置換されているアミノであるか、または二価脂肪
族炭化水素基により二置換されているアミノであり；Ｒ
2 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは脂肪族
炭化水素基であり、あるいは脂肪族アルコールにより、
アリール−脂肪族アルコールによりもしくは芳香族アル
コールによりエーテル化されているかまたは脂肪族もし
くはアリール−脂肪族カルボン酸によりエステル化され
ているヒドロキシであり；Ｒ3 は水素であるかまたは有
機炭酸、有機カルボン酸、スルホン酸もしくはカルバミ
ン酸から誘導されるアシル基であり；Ｘ1 およびＸ
3 は、互いに独立に、酸素（−Ｏ−）または硫黄（−Ｓ
−）であり；そしてＸ2 は芳香族基により中断されるこ
とがある二価脂肪族炭化水素基であり；式Ｉのフェニル
環は、互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、
脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコー
ルによりエーテル化されているかまたは脂肪族もしくは
アリール−脂肪族カルボン酸によりエステル化されてい
るヒドロキシから成る群から選択された１または複数の
置換基により更に置換されることがあり；上記定義中の
アリールは、互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族ア
ルコールによりエーテル化されているかまたは脂肪族も
しくはアリール−脂肪族カルボン酸によりエステル化さ
れているヒドロキシから成る群から選択された１または
複数の置換基により更に置換されることがあり；そして
脂環式炭化水素基は脂肪族基により置換されることがあ
る〕により表される、選択的LTB4拮抗剤として特に有用
であるアミジノフェノキシアルコキシフェニル誘導体お
よびチオ類似体並びに医薬上許容されるその塩；その製
造方法；前記化合物を含んで成る医薬組成物；並びにLT
B4を拮抗する方法および本発明の前記化合物または前記
化合物を含む医薬組成物を使ってLTB4拮抗に応答する哺
乳動物の状態または症候群を治療する方法に関する。
ール−脂肪族炭化水素基、芳香族基および脂環式炭化水
素基から成る群から選択された置換基により単置換もし
くは二置換されているアミノであるか、または二価脂肪
族炭化水素基により二置換されているアミノであり；Ｒ
2 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは脂肪族
炭化水素基であり、あるいは脂肪族アルコールにより、
アリール−脂肪族アルコールによりもしくは芳香族アル
コールによりエーテル化されているかまたは脂肪族もし
くはアリール−脂肪族カルボン酸によりエステル化され
ているヒドロキシであり；Ｒ3 は水素であるかまたは有
機炭酸、有機カルボン酸、スルホン酸もしくはカルバミ
ン酸から誘導されるアシル基であり；Ｘ1 およびＸ
3 は、互いに独立に、酸素（−Ｏ−）または硫黄（−Ｓ
−）であり；そしてＸ2 は芳香族基により中断されるこ
とがある二価脂肪族炭化水素基であり；式Ｉのフェニル
環は、互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、
脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコー
ルによりエーテル化されているかまたは脂肪族もしくは
アリール−脂肪族カルボン酸によりエステル化されてい
るヒドロキシから成る群から選択された１または複数の
置換基により更に置換されることがあり；上記定義中の
アリールは、互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族ア
ルコールによりエーテル化されているかまたは脂肪族も
しくはアリール−脂肪族カルボン酸によりエステル化さ
れているヒドロキシから成る群から選択された１または
複数の置換基により更に置換されることがあり；そして
脂環式炭化水素基は脂肪族基により置換されることがあ
る〕により表される、選択的LTB4拮抗剤として特に有用
であるアミジノフェノキシアルコキシフェニル誘導体お
よびチオ類似体並びに医薬上許容されるその塩；その製
造方法；前記化合物を含んで成る医薬組成物；並びにLT
B4を拮抗する方法および本発明の前記化合物または前記
化合物を含む医薬組成物を使ってLTB4拮抗に応答する哺
乳動物の状態または症候群を治療する方法に関する。
【０００７】本発明の化合物は塩基性中心を有するの
で、それらは酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成
することができる。それらは、例えば、無機酸、例えば
鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸；ま
たは有機カルボン酸、例えば非置換であるかまたはハロ
ゲンにより置換されている（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカンカル
ボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、
例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、またはヒドロ
キシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、または
アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン
酸、安息香酸；または有機スルホン酸、例えば非置換で
あるかまたは例えばハロゲンにより置換されている（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルカン−またはアリール−スルホン酸、例
えばメタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸と共に形
成される。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸および
マレイン酸と共に形成された塩である。
で、それらは酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成
することができる。それらは、例えば、無機酸、例えば
鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸；ま
たは有機カルボン酸、例えば非置換であるかまたはハロ
ゲンにより置換されている（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカンカル
ボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、
例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、またはヒドロ
キシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、または
アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン
酸、安息香酸；または有機スルホン酸、例えば非置換で
あるかまたは例えばハロゲンにより置換されている（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルカン−またはアリール−スルホン酸、例
えばメタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸と共に形
成される。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸および
マレイン酸と共に形成された塩である。
【０００８】脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキ
ル、低級アルケニルおよび第二には低級アルキニルであ
る。アリール−脂肪族炭化水素基は、例えば、場合によ
り置換されることがあるフェニル−低級アルキル、並び
に第二にはフェニル−低級アルケニルおよびフェニル−
低級アルキニルである。
ル、低級アルケニルおよび第二には低級アルキニルであ
る。アリール−脂肪族炭化水素基は、例えば、場合によ
り置換されることがあるフェニル−低級アルキル、並び
に第二にはフェニル−低級アルケニルおよびフェニル−
低級アルキニルである。
【０００９】脂環式炭化水素基は、例えば、非置換であ
るかまたは低級アルキルにより単置換もしくは多置換、
例えば二置換されている、シクロアルキルおよび第二に
はシクロアルケニルである。芳香族基は、例えば、非置
換のまたは置換された、例えば単置換もしくは多置換、
例えば二置換もしくは三置換された、炭素環式アリー
ル、例えばフェニル、ナフチル、インダニルまたはフル
オレニルである。芳香族基により置換されているアミノ
は、好ましくは対応するフェニルによりまたは第二には
ナフチルにより単置換されているアミノである。
るかまたは低級アルキルにより単置換もしくは多置換、
例えば二置換されている、シクロアルキルおよび第二に
はシクロアルケニルである。芳香族基は、例えば、非置
換のまたは置換された、例えば単置換もしくは多置換、
例えば二置換もしくは三置換された、炭素環式アリー
ル、例えばフェニル、ナフチル、インダニルまたはフル
オレニルである。芳香族基により置換されているアミノ
は、好ましくは対応するフェニルによりまたは第二には
ナフチルにより単置換されているアミノである。
【００１０】二価脂肪族炭化水素基は、例えば、低級ア
ルキレンである。芳香族基により中断されている二価脂
肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキレン−フェニレ
ン−低級アルキレンまたは低級アルキレン−ナフチレン
−低級アルキレンである。脂肪族アルコールは、例えば
低級アルカノールまたは低級アルケノールであり、そし
てアリール−脂肪族アルコールは、例えばフェニル−低
級アルカノールである。
ルキレンである。芳香族基により中断されている二価脂
肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキレン−フェニレ
ン−低級アルキレンまたは低級アルキレン−ナフチレン
−低級アルキレンである。脂肪族アルコールは、例えば
低級アルカノールまたは低級アルケノールであり、そし
てアリール−脂肪族アルコールは、例えばフェニル−低
級アルカノールである。
【００１１】芳香族アルコールは、例えば、非置換のま
たは置換された、例えば単置換、二置換もしくは三置換
された、フェノールである。
たは置換された、例えば単置換、二置換もしくは三置換
された、フェノールである。
【００１２】脂肪族、脂環式またはアリール−脂肪族ア
ルコールによりエーテル化されているヒドロキシは、例
えば、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、および
フェニル−低級アルコキシである。脂肪族カルボン酸
は、例えば低級アルカン酸または低級アルケン酸であ
り、そしてアリール−脂肪族カルボン酸は、例えばフェ
ニル−低級アルカン酸である。
ルコールによりエーテル化されているヒドロキシは、例
えば、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、および
フェニル−低級アルコキシである。脂肪族カルボン酸
は、例えば低級アルカン酸または低級アルケン酸であ
り、そしてアリール−脂肪族カルボン酸は、例えばフェ
ニル−低級アルカン酸である。
【００１３】脂肪族またはアリール−脂肪族カルボン酸
によりエステル化されているヒドロキシは、例えば、低
級アルカノイルオキシ、第二には低級アルケノイルオキ
シ、またはフェニル−低級アルカノイルオキシである。
によりエステル化されているヒドロキシは、例えば、低
級アルカノイルオキシ、第二には低級アルケノイルオキ
シ、またはフェニル−低級アルカノイルオキシである。
【００１４】有機カルボン酸から誘導されるアシル基
は、例えば、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカ
ノイル、または非置換のもしくは置換されたアロイル、
例えばベンゾイル、ナフトイル、インダノイルもしくは
フルオレノイル、またはヘテロアロイル、例えばピリジ
ルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニ
ル、フラニルカルボニルおよびイミダゾリルカルボニル
である。
は、例えば、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカ
ノイル、または非置換のもしくは置換されたアロイル、
例えばベンゾイル、ナフトイル、インダノイルもしくは
フルオレノイル、またはヘテロアロイル、例えばピリジ
ルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニ
ル、フラニルカルボニルおよびイミダゾリルカルボニル
である。
【００１５】有機炭酸から誘導されるアシル基は、例え
ば、各場合において非置換であるかまたは芳香族基によ
り置換されているアルコキシカルボニルまたはアルケニ
ルオキシカルボニルであり、あるいは非置換であるかま
たは低級アルキルにより置換されているシクロアルコキ
シカルボニルである。
ば、各場合において非置換であるかまたは芳香族基によ
り置換されているアルコキシカルボニルまたはアルケニ
ルオキシカルボニルであり、あるいは非置換であるかま
たは低級アルキルにより置換されているシクロアルコキ
シカルボニルである。
【００１６】スルホン酸から誘導されるアシル基は、例
えば、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニ
ル、シクロアルカンスルホニルまたはアリールスルホニ
ルでる。カルバミン酸から誘導されるアシル基は、例え
ば、アルキルにより、アリールアルキルによりまたはア
リールにより置換されているアミノカルボニルである。
えば、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニ
ル、シクロアルカンスルホニルまたはアリールスルホニ
ルでる。カルバミン酸から誘導されるアシル基は、例え
ば、アルキルにより、アリールアルキルによりまたはア
リールにより置換されているアミノカルボニルである。
【００１７】芳香族基は、例えば、非置換のまたは置換
された、例えば単置換もしくは多置換された、例えば二
置換もしくは三置換された、炭素環式アリール、例えば
フェニル、ナフチル、インダニルおよびフルオレニル、
または複素環式アリール、例えばピリジル、チエニル、
ピロリル、フラニルおよびイミダゾリルである。
された、例えば単置換もしくは多置換された、例えば二
置換もしくは三置換された、炭素環式アリール、例えば
フェニル、ナフチル、インダニルおよびフルオレニル、
または複素環式アリール、例えばピリジル、チエニル、
ピロリル、フラニルおよびイミダゾリルである。
【００１８】式ＩおよびＩＡのフェニル環並びに上記お
よび下記で言及される芳香族基は、一般に非置換である
か、あるいは特に例えばハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
低級アルケノイルオキシおよびフェニル−低級アルカノ
イルオキシから成る群から選択された置換基により置換
され、例えば単置換または多置換、例えば二置換もしく
は第二には三置換される。好ましくは、式ＩおよびＩＡ
のフェニル環は追加の置換基を全く持たない。
よび下記で言及される芳香族基は、一般に非置換である
か、あるいは特に例えばハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
低級アルケノイルオキシおよびフェニル−低級アルカノ
イルオキシから成る群から選択された置換基により置換
され、例えば単置換または多置換、例えば二置換もしく
は第二には三置換される。好ましくは、式ＩおよびＩＡ
のフェニル環は追加の置換基を全く持たない。
【００１９】式Ｉ中の対応するフェニル環における下記
構造要素の好ましい位置は、−CO−Ｒ1 については対応
するフェニル環の４位（パラ位）または５位（メタ
位）；Ｒ 2 については２位（オルト位）、そして-C(=N
H)-NH-R3 については４位（パラ位）である。置換基Ｒ
3 は-C(=NH)-NH2 基のいずれの窒素原子上に存在しても
よい。
構造要素の好ましい位置は、−CO−Ｒ1 については対応
するフェニル環の４位（パラ位）または５位（メタ
位）；Ｒ 2 については２位（オルト位）、そして-C(=N
H)-NH-R3 については４位（パラ位）である。置換基Ｒ
3 は-C(=NH)-NH2 基のいずれの窒素原子上に存在しても
よい。
【００２０】上記および下記で使用する一般定義は、異
なって定義されない場合には、次の意味を有する。
なって定義されない場合には、次の意味を有する。
【００２１】「低級」なる表現は、対応する基および化
合物が各場合において７個以下、好ましくは４個以下の
炭素原子を含むことを意味する。ハロゲンは、特に、フ
ッ素、塩素または臭素であり、更にヨウ素も包含する。
低級アルキルは、特にＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチルであ
り、そして更に対応するペンチル、ヘキシルおよびヘプ
チル基を包含する。Ｃ1 −Ｃ4 アルキルが好ましい。
合物が各場合において７個以下、好ましくは４個以下の
炭素原子を含むことを意味する。ハロゲンは、特に、フ
ッ素、塩素または臭素であり、更にヨウ素も包含する。
低級アルキルは、特にＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチルであ
り、そして更に対応するペンチル、ヘキシルおよびヘプ
チル基を包含する。Ｃ1 −Ｃ4 アルキルが好ましい。
【００２２】低級アルケニルは、特にＣ3 −Ｃ7 アルケ
ニルであり、例えば２−プロペニルまたは１−，２−も
しくは３−ブテニルである。Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルが好
ましい。低級アルキニルは、特にＣ3 −Ｃ7 アルキニル
であり、そして好ましくはプロパルギルである。
ニルであり、例えば２−プロペニルまたは１−，２−も
しくは３−ブテニルである。Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルが好
ましい。低級アルキニルは、特にＣ3 −Ｃ7 アルキニル
であり、そして好ましくはプロパルギルである。
【００２３】フェニル−低級アルキルは、特に、フェニ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり、好ましくはベンジル、
１−および２−フェネチルであり、そしてフェニル−低
級アルケニルおよびフェニル−低級アルキニルは、特に
フェニル−Ｃ2 −Ｃ5 アルケニルおよびアルキニル、特
に２−フェニルビニル、３−フェニルアリルおよび３−
フェニルプロパルギルである。
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり、好ましくはベンジル、
１−および２−フェネチルであり、そしてフェニル−低
級アルケニルおよびフェニル−低級アルキニルは、特に
フェニル−Ｃ2 −Ｃ5 アルケニルおよびアルキニル、特
に２−フェニルビニル、３−フェニルアリルおよび３−
フェニルプロパルギルである。
【００２４】シクロアルキルは、特にＣ3 −Ｃ7 シクロ
アルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好
ましい。シクロアルケニルは、特にＣ3 −Ｃ7 シクロア
ルケニルであり、好ましくはシクロペンタ−２−もしく
は−３−エニル、またはシクロヘキサ−２−もしくは−
３−エニルである。
アルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好
ましい。シクロアルケニルは、特にＣ3 −Ｃ7 シクロア
ルケニルであり、好ましくはシクロペンタ−２−もしく
は−３−エニル、またはシクロヘキサ−２−もしくは−
３−エニルである。
【００２５】例えば低級アルキレンにより二置換されて
いるアミノ中の低級アルキレンは、特にＣ2 −Ｃ6 アル
キレンであり、例えばブチレン、ペンチレンまたは２，
６−ブチレンである。Ｃ4 −Ｃ5 アルキレン、特にペン
チレンが好ましい。低級アルキレン（Ｘ2 ）は、特にＣ
2 −Ｃ8 アルキレン、好ましくは直鎖であり、そして例
えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘ
キシレン、ヘプチレンおよび更にオクチレンである。Ｃ
4 −Ｃ7 アルキレン、特にペンチレン、更にはブチレ
ン、ヘキシレンまたはヘプチレンが好ましい。
いるアミノ中の低級アルキレンは、特にＣ2 −Ｃ6 アル
キレンであり、例えばブチレン、ペンチレンまたは２，
６−ブチレンである。Ｃ4 −Ｃ5 アルキレン、特にペン
チレンが好ましい。低級アルキレン（Ｘ2 ）は、特にＣ
2 −Ｃ8 アルキレン、好ましくは直鎖であり、そして例
えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘ
キシレン、ヘプチレンおよび更にオクチレンである。Ｃ
4 −Ｃ7 アルキレン、特にペンチレン、更にはブチレ
ン、ヘキシレンまたはヘプチレンが好ましい。
【００２６】フェニル基により中断されている低級アル
キレン（Ｘ2 ）は、特に、低級アルキレン−フェニレン
−低級アルキレンまたは低級アルキレン−ナフチレン−
低級アルキレン、好ましくは直鎖の、例えばＣ2 −Ｃ4
アルキレン−フェニレン−Ｃ 2 −Ｃ4 アルキレンまたは
Ｃ2 −Ｃ4 アルキレン−ナフチレン−Ｃ2 −Ｃ4 アルキ
レンであり、例えばメチレン−フェニレン−メチレン、
１，２−エチレン−フェニレン−１，２−エチレン、例
えば１，２−エチレン−１，４−フェニレン−１，２−
エチレン、１，３−プロピレン−フェニレン−１，３−
プロピレン、例えば１，３−プロピレン−１，４−フェ
ニレン−１，３−プロピレン、またはブチレン−フェニ
レン−ブチレン基、更には対応する１，２−エチレン−
ナフチレン−１，２−エチレン基である。Ｃ2 −Ｃ4 ア
ルキレン−フェニレン−Ｃ2 −Ｃ 4 アルキレンまたはＣ
2 −Ｃ3 アルキレン−ナフチレン−Ｃ2 −Ｃ3 アルキレ
ン、特に１，２−エチレン−１，４−フェニレン−１，
２−エチレンが好ましい。
キレン（Ｘ2 ）は、特に、低級アルキレン−フェニレン
−低級アルキレンまたは低級アルキレン−ナフチレン−
低級アルキレン、好ましくは直鎖の、例えばＣ2 −Ｃ4
アルキレン−フェニレン−Ｃ 2 −Ｃ4 アルキレンまたは
Ｃ2 −Ｃ4 アルキレン−ナフチレン−Ｃ2 −Ｃ4 アルキ
レンであり、例えばメチレン−フェニレン−メチレン、
１，２−エチレン−フェニレン−１，２−エチレン、例
えば１，２−エチレン−１，４−フェニレン−１，２−
エチレン、１，３−プロピレン−フェニレン−１，３−
プロピレン、例えば１，３−プロピレン−１，４−フェ
ニレン−１，３−プロピレン、またはブチレン−フェニ
レン−ブチレン基、更には対応する１，２−エチレン−
ナフチレン−１，２−エチレン基である。Ｃ2 −Ｃ4 ア
ルキレン−フェニレン−Ｃ2 −Ｃ 4 アルキレンまたはＣ
2 −Ｃ3 アルキレン−ナフチレン−Ｃ2 −Ｃ3 アルキレ
ン、特に１，２−エチレン−１，４−フェニレン−１，
２−エチレンが好ましい。
【００２７】低級アルコキシは、特にＣ1 −Ｃ7 アルコ
キシであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル
オキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert- ブチルオキシ
であり、更に対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
およびヘプチルオキシ基も包含する。Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシが好ましい。
キシであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル
オキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert- ブチルオキシ
であり、更に対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
およびヘプチルオキシ基も包含する。Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシが好ましい。
【００２８】低級アルケニルオキシは、特にＣ3 −Ｃ7
アルケニルオキシであり、例えばアリルオキシまたはブ
タ−２−エニルオキシもしくはブタ−３−エニルオキシ
である。Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキシが好ましい。
アルケニルオキシであり、例えばアリルオキシまたはブ
タ−２−エニルオキシもしくはブタ−３−エニルオキシ
である。Ｃ3 −Ｃ5 アルケニルオキシが好ましい。
【００２９】フェニル−低級アルコキシは、特にフェニ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシであり、例えばベンジルオキ
シ、１−もしくは２−フェニルエトキシ、または１−，
２−もしくは３−フェニルプロピルオキシである。低級
アルカノイルオキシは、特にＣ2 −Ｃ8 アルカノイルオ
キシ、特にＣ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ、例えばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキ
シである。
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシであり、例えばベンジルオキ
シ、１−もしくは２−フェニルエトキシ、または１−，
２−もしくは３−フェニルプロピルオキシである。低級
アルカノイルオキシは、特にＣ2 −Ｃ8 アルカノイルオ
キシ、特にＣ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ、例えばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキ
シである。
【００３０】低級アルケノイルオキシは、特にＣ3 −Ｃ
8 アルケノイルオキシ、特にＣ3 −Ｃ5 アルケノイルオ
キシ、例えばプロペノイルオキシである。フェニル−低
級アルカノイルオキシは、特にフェニル−Ｃ2 −Ｃ8 ア
ルカノイルオキシ、特にフェニル−Ｃ2 −Ｃ5 アルカノ
イルオキシ、例えばフェニルアセチルオキシ、フェニル
プロピオニルオキシまたはフェニルピバロイルオキシで
ある。
8 アルケノイルオキシ、特にＣ3 −Ｃ5 アルケノイルオ
キシ、例えばプロペノイルオキシである。フェニル−低
級アルカノイルオキシは、特にフェニル−Ｃ2 −Ｃ8 ア
ルカノイルオキシ、特にフェニル−Ｃ2 −Ｃ5 アルカノ
イルオキシ、例えばフェニルアセチルオキシ、フェニル
プロピオニルオキシまたはフェニルピバロイルオキシで
ある。
【００３１】アルコキシカルボニルは、特に、Ｃ1 −Ｃ
12アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ
−、プロピルオキシ−、ピバロイルオキシ−またはオク
チルオキシ−カルボニルである。Ｃ2 −Ｃ9 アルコキシ
カルボニルが好ましい。アルケニルオキシカルボニル
は、特に、Ｃ3 −Ｃ12アルケニルオキシカルボニル、例
えばアリルオキシカルボニルである。Ｃ3 −Ｃ5 アルケ
ニルオキシカルボニルが好ましい。
12アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ
−、プロピルオキシ−、ピバロイルオキシ−またはオク
チルオキシ−カルボニルである。Ｃ2 −Ｃ9 アルコキシ
カルボニルが好ましい。アルケニルオキシカルボニル
は、特に、Ｃ3 −Ｃ12アルケニルオキシカルボニル、例
えばアリルオキシカルボニルである。Ｃ3 −Ｃ5 アルケ
ニルオキシカルボニルが好ましい。
【００３２】シクロアルキルオキシカルボニルは、特
に、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルオキシカルボニルであ
り、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキ
シルオキシカルボニルが好ましい。
に、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルオキシカルボニルであ
り、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキ
シルオキシカルボニルが好ましい。
【００３３】アルカンスルホニルは、特にＣ1 −Ｃ7 ア
ルカンスルホニルであり、例えば、メタン−、エタン
−、ｎ−プロパン−またはイソプロパンスルホニルであ
る。Ｃ 1 −Ｃ4 アルカンスルホニルが好ましい。アリー
ルアルカンスルホニルは、特にフェニル−Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルカンスルホニルであり、例えば、ベンジル−または１
−もしくは２−フェニルエタン−スルホニルである。フ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルが好ましい。
ルカンスルホニルであり、例えば、メタン−、エタン
−、ｎ−プロパン−またはイソプロパンスルホニルであ
る。Ｃ 1 −Ｃ4 アルカンスルホニルが好ましい。アリー
ルアルカンスルホニルは、特にフェニル−Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルカンスルホニルであり、例えば、ベンジル−または１
−もしくは２−フェニルエタン−スルホニルである。フ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルが好ましい。
【００３４】シクロアルカンスルホニルは、特にＣ3 −
Ｃ7 シクロアルカンスルホニルであり、シクロペンタン
スルホニルまたはシクロヘキサンスルホニルが好まし
い。
Ｃ7 シクロアルカンスルホニルであり、シクロペンタン
スルホニルまたはシクロヘキサンスルホニルが好まし
い。
【００３５】ナフチルは１−または２−ナフチルであ
る。インダニルは、例えば１−，２−，３−または４−
インダニルである。フルオレニルは、例えば１−，２
−，３−，４−または５−フルオレニルである。
る。インダニルは、例えば１−，２−，３−または４−
インダニルである。フルオレニルは、例えば１−，２
−，３−，４−または５−フルオレニルである。
【００３６】低級アルカノイルは、特にＣ1 −Ｃ7 アル
カノイルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルであ
る。Ｃ 2 −Ｃ5 アルカノイルが好ましい。フェニル−低
級アルカノイルは、特にフェニル−Ｃ2 −Ｃ7 アルカノ
イルであり、例えばフェニルアセチルまたは２−もしく
は３−フェニルプロピオニルである。フェニル−Ｃ2 −
Ｃ4 アルカノイルが好ましい。
カノイルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルであ
る。Ｃ 2 −Ｃ5 アルカノイルが好ましい。フェニル−低
級アルカノイルは、特にフェニル−Ｃ2 −Ｃ7 アルカノ
イルであり、例えばフェニルアセチルまたは２−もしく
は３−フェニルプロピオニルである。フェニル−Ｃ2 −
Ｃ4 アルカノイルが好ましい。
【００３７】ナフトイルは１−または２−ナフトイルで
ある。インダノイルは、例えば１−，２−，３−または
４−インダノイルである。フルオレノイルは、例えば１
−，２−，３−，４−または５−フルオレノイルであ
る。
ある。インダノイルは、例えば１−，２−，３−または
４−インダノイルである。フルオレノイルは、例えば１
−，２−，３−，４−または５−フルオレノイルであ
る。
【００３８】本発明の化合物は、哺乳類において価値あ
る薬理学的性質を表し、そして例えばロイコトリエンＢ
4 （LTB4）レセプターの選択的拮抗に応答する哺乳類の
状態または症候群、例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸
疾患、乾癬、非ステロイド系抗炎症剤誘発胃疾患、成人
呼吸困難症候群（ARDS）、心筋梗塞、アレルギー性鼻
炎、血液透析誘発好中球減少症および後期喘息の治療の
ための、選択的LTB4レセプター拮抗剤として特に有用で
ある。本発明の化合物は、任意の起源の痛みの治療およ
び変形性関節症の治療のための鎮痛剤としても有用であ
る。
る薬理学的性質を表し、そして例えばロイコトリエンＢ
4 （LTB4）レセプターの選択的拮抗に応答する哺乳類の
状態または症候群、例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸
疾患、乾癬、非ステロイド系抗炎症剤誘発胃疾患、成人
呼吸困難症候群（ARDS）、心筋梗塞、アレルギー性鼻
炎、血液透析誘発好中球減少症および後期喘息の治療の
ための、選択的LTB4レセプター拮抗剤として特に有用で
ある。本発明の化合物は、任意の起源の痛みの治療およ
び変形性関節症の治療のための鎮痛剤としても有用であ
る。
【００３９】上述の性質は、有利には哺乳動物、例えば
ラットを使って、生体内および試験管内試験において証
明することができる。前記化合物は、試験管内では溶
液、好ましくは水溶液の形で適用することができ、そし
て生体内では懸濁液としてまたは水溶液において腸内的
にもしくは非経口的に、有利には経口的に適用すること
ができる。試験管内用量は約0.5 ng/ml 〜約100 ng/ml
であることができる。生体内用量は投与の経路に応じて
約１〜約1000 mg/kg体重/ 日であることができる。
ラットを使って、生体内および試験管内試験において証
明することができる。前記化合物は、試験管内では溶
液、好ましくは水溶液の形で適用することができ、そし
て生体内では懸濁液としてまたは水溶液において腸内的
にもしくは非経口的に、有利には経口的に適用すること
ができる。試験管内用量は約0.5 ng/ml 〜約100 ng/ml
であることができる。生体内用量は投与の経路に応じて
約１〜約1000 mg/kg体重/ 日であることができる。
【００４０】有益な効果は、当業界において一般に既知
である薬理学的試験、例えば本明細書に例示される試験
において評価される。
である薬理学的試験、例えば本明細書に例示される試験
において評価される。
【００４１】無傷のヒト好中球への 3H -LTB4 とのレセ
プター結合：凝固していないヒト静脈血から好中球(PM
N) を調製する。15mlのHESPAN (Dupont, Wilmington, D
E) の入った50mlのポリプロピレン試験管に血液を分散
させ、混合する。赤血球のほとんどが沈澱するまで試験
管を室温で40分間放置しておく。上清を除去し、400 ×
g で5 〜10分間遠心する。残ったペレットを70mlのカル
シウムおよびマグネシウム不含有リン酸塩緩衝化塩溶液
（金属不含有PBS ; GIBCO, Grand Island, NY)中に希釈
し、この懸濁液35mlを、15mlのFicoll-Paque (Sigma, S
t. Louis, MO) の入った二本のポリプロピレン試験管の
各々に入れる。次いで勾配物を420 ×g で15分間遠心す
る。単核細胞を捨て、残った赤血球ペレットを金属不含
有PBS 10mlに再懸濁する。20mlの濾過脱イオン水を該懸
濁液に約20秒間添加し、次いで通常濃度の二倍の緩衝液
を同容量添加する。細胞懸濁液を混合し、そして200 ×
g で５分間遠心した後、緩衝液で１回洗浄し、そして最
後に再懸濁する。
プター結合：凝固していないヒト静脈血から好中球(PM
N) を調製する。15mlのHESPAN (Dupont, Wilmington, D
E) の入った50mlのポリプロピレン試験管に血液を分散
させ、混合する。赤血球のほとんどが沈澱するまで試験
管を室温で40分間放置しておく。上清を除去し、400 ×
g で5 〜10分間遠心する。残ったペレットを70mlのカル
シウムおよびマグネシウム不含有リン酸塩緩衝化塩溶液
（金属不含有PBS ; GIBCO, Grand Island, NY)中に希釈
し、この懸濁液35mlを、15mlのFicoll-Paque (Sigma, S
t. Louis, MO) の入った二本のポリプロピレン試験管の
各々に入れる。次いで勾配物を420 ×g で15分間遠心す
る。単核細胞を捨て、残った赤血球ペレットを金属不含
有PBS 10mlに再懸濁する。20mlの濾過脱イオン水を該懸
濁液に約20秒間添加し、次いで通常濃度の二倍の緩衝液
を同容量添加する。細胞懸濁液を混合し、そして200 ×
g で５分間遠心した後、緩衝液で１回洗浄し、そして最
後に再懸濁する。
【００４２】LTB4レセプターへの 3H LTB4の結合は、Go
rmanおよびLin (Gorman, R. およびLin, A., Methods E
nzymol. 141:372-378, 1987)により記載されたようにし
て、無傷のヒト多形核白血球において測定される。無傷
のヒト好中球をハンクス塩類溶液(HBSS)中に3 ×106 細
胞／アッセイ試験管の濃度で懸濁する。該細胞懸濁液の
アリコート(300μl)を、50μl の 3H LTB4（比活性32 C
i/ミリモル, DuPont-NEN, Boston, MA) の入った３つの
試験管に、0.5 nM, 100 μl 緩衝液および50μl 薬剤ま
たは緩衝液の最終濃度で添加する。300 nM LTB4 の存在
下で非特異的結合を測定する。細胞懸濁液の添加により
反応を開始し、0 ℃で20分間続ける。Brandel 細胞捕集
器を使ってWhatman GF/Cグラスファイバーフィルターを
通した吸引濾過により結合した放射能を単離し、そして
氷冷塩溶液での２×５mlの洗浄により未結合の放射能を
除去する。フィルターをポリエチレン製シンチレーショ
ンミニバイアル中に入れ、これに3.5 mlのフォーミュラ
-989シンチレーションカクテル(NEN) を添加する。平衡
後、放射能を測定し、RS/1上での非直線回帰分析を使っ
てデータ計算を行う。
rmanおよびLin (Gorman, R. およびLin, A., Methods E
nzymol. 141:372-378, 1987)により記載されたようにし
て、無傷のヒト多形核白血球において測定される。無傷
のヒト好中球をハンクス塩類溶液(HBSS)中に3 ×106 細
胞／アッセイ試験管の濃度で懸濁する。該細胞懸濁液の
アリコート(300μl)を、50μl の 3H LTB4（比活性32 C
i/ミリモル, DuPont-NEN, Boston, MA) の入った３つの
試験管に、0.5 nM, 100 μl 緩衝液および50μl 薬剤ま
たは緩衝液の最終濃度で添加する。300 nM LTB4 の存在
下で非特異的結合を測定する。細胞懸濁液の添加により
反応を開始し、0 ℃で20分間続ける。Brandel 細胞捕集
器を使ってWhatman GF/Cグラスファイバーフィルターを
通した吸引濾過により結合した放射能を単離し、そして
氷冷塩溶液での２×５mlの洗浄により未結合の放射能を
除去する。フィルターをポリエチレン製シンチレーショ
ンミニバイアル中に入れ、これに3.5 mlのフォーミュラ
-989シンチレーションカクテル(NEN) を添加する。平衡
後、放射能を測定し、RS/1上での非直線回帰分析を使っ
てデータ計算を行う。
【００４３】LTB4誘発PMN 凝集
以前に記載された通りにヒトPMN を調製する。Payton二
チャンネル凝集検査器(300BD型) を使って細胞懸濁液を
通した光の通過の強度をモニタリングすることにより好
中球凝集を評価する(Craddock ら、J. Clin. Invest. 6
0:260-264, 1977)。カルシウムおよびマグネシウム不含
有PBS 中の細胞懸濁液 0.25 ml(25 ×10 6 細胞/ml)を含
むキュベットを、5 μg/mlのシトカラシンＢと共に37℃
で２分間インキュベートする。次いでPBS 中の 2μM LT
B4 5μl （最終濃度20nM）を添加し、そして最適応答に
必要な時間である３〜５分間の間、凝集応答をモニタリ
ングする。化合物を0.01M DMSO中に可溶化し、次いでPB
S で0.001Mに希釈する。この化合物溶液 5μl を上述の
シトカラシンＢおよび細胞と一緒に添加する。プレイン
キュベーション期間の後、2 μM LTB4を5 μl 添加し、
そして凝集を測定する。化合物の存在下と非存在下での
ピーク高さを比較することにより、凝集の阻害率を算出
する。log(化合物の濃度) の関数として阻害率をプロッ
トし、そしてそのグラフから直接IC50を決定する。
チャンネル凝集検査器(300BD型) を使って細胞懸濁液を
通した光の通過の強度をモニタリングすることにより好
中球凝集を評価する(Craddock ら、J. Clin. Invest. 6
0:260-264, 1977)。カルシウムおよびマグネシウム不含
有PBS 中の細胞懸濁液 0.25 ml(25 ×10 6 細胞/ml)を含
むキュベットを、5 μg/mlのシトカラシンＢと共に37℃
で２分間インキュベートする。次いでPBS 中の 2μM LT
B4 5μl （最終濃度20nM）を添加し、そして最適応答に
必要な時間である３〜５分間の間、凝集応答をモニタリ
ングする。化合物を0.01M DMSO中に可溶化し、次いでPB
S で0.001Mに希釈する。この化合物溶液 5μl を上述の
シトカラシンＢおよび細胞と一緒に添加する。プレイン
キュベーション期間の後、2 μM LTB4を5 μl 添加し、
そして凝集を測定する。化合物の存在下と非存在下での
ピーク高さを比較することにより、凝集の阻害率を算出
する。log(化合物の濃度) の関数として阻害率をプロッ
トし、そしてそのグラフから直接IC50を決定する。
【００４４】ラットにおけるLTB4誘発好中球減少
雄のSprague Dawleyラット(crl:CDBR ; Charles River,
Wilmington, MA)(250-300 g) を実験前に一晩絶食させ
る。処理グループあたり少なくとも６匹の動物を使用す
る。ラットに静脈内または経口のいずれかで賦形剤また
は化合物を投与し、投与後ある間隔で、200 ngのLTB4の
静脈内注入の直前および20秒後に得られた血液試料から
好中球計数を決定する。化合物を経口投与する実験で
は、薬剤を胃管栄養により与える。薬剤を静脈内投与す
る実験では、ラットをまず50 mg/kgi.p. のペンタバル
ビタールナトリウムで麻酔する。次いで頸静脈を暴露
し、周囲の組織を取り除く。いずれかの経路による化合
物または賦形剤の投与後３，４または18時間目に血液試
料を採集する（0.01 ml の7.5% EDTA を含む1.5 mlポリ
プロピレン製超遠心管中血液 0.3ml）。Techninon H-1
血液学装置を使って血中好中球計数を測定する。試験化
合物についてのLTB4誘発好中球減少応答の拮抗作用を算
出する。
Wilmington, MA)(250-300 g) を実験前に一晩絶食させ
る。処理グループあたり少なくとも６匹の動物を使用す
る。ラットに静脈内または経口のいずれかで賦形剤また
は化合物を投与し、投与後ある間隔で、200 ngのLTB4の
静脈内注入の直前および20秒後に得られた血液試料から
好中球計数を決定する。化合物を経口投与する実験で
は、薬剤を胃管栄養により与える。薬剤を静脈内投与す
る実験では、ラットをまず50 mg/kgi.p. のペンタバル
ビタールナトリウムで麻酔する。次いで頸静脈を暴露
し、周囲の組織を取り除く。いずれかの経路による化合
物または賦形剤の投与後３，４または18時間目に血液試
料を採集する（0.01 ml の7.5% EDTA を含む1.5 mlポリ
プロピレン製超遠心管中血液 0.3ml）。Techninon H-1
血液学装置を使って血中好中球計数を測定する。試験化
合物についてのLTB4誘発好中球減少応答の拮抗作用を算
出する。
【００４５】鎮痛活性は、例えばArch. Int. Pharmacod
yn. Ther. 111, 409 (1957) に記載されたようにして、
例えば痛覚脱失についてのRandall-Selitto 試験におい
て、証明することができる。抗炎症活性は、例えばA.P.
Almeidaら、J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74(198
0) に従って、胸膜腔中にカラゲーナンを注入すること
により胸膜炎を誘発せしめたラットモデルにおいて経口
投与後の多形核白血球(PMN) および単核白血球（単球お
よびマクロファージ）の流入の阻害および水腫の阻害を
測定することにより、証明することができる。
yn. Ther. 111, 409 (1957) に記載されたようにして、
例えば痛覚脱失についてのRandall-Selitto 試験におい
て、証明することができる。抗炎症活性は、例えばA.P.
Almeidaら、J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74(198
0) に従って、胸膜腔中にカラゲーナンを注入すること
により胸膜炎を誘発せしめたラットモデルにおいて経口
投与後の多形核白血球(PMN) および単核白血球（単球お
よびマクロファージ）の流入の阻害および水腫の阻害を
測定することにより、証明することができる。
【００４６】抗喘息活性のような気管支作用は、例えば
Andersonら、Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74 に記
載されたようにして、抗原誘発モルモット気管支収縮試
験において証明することができる。例えばWallace ら、
Gastroenterology 1989, 96, 29-36 に記載されたよう
なトリニトロベンゼンスルホン酸誘発慢性大腸炎試験を
使って、炎症性腸疾患において効用を示す作用について
化合物を評価することができる。
Andersonら、Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74 に記
載されたようにして、抗原誘発モルモット気管支収縮試
験において証明することができる。例えばWallace ら、
Gastroenterology 1989, 96, 29-36 に記載されたよう
なトリニトロベンゼンスルホン酸誘発慢性大腸炎試験を
使って、炎症性腸疾患において効用を示す作用について
化合物を評価することができる。
【００４７】例えばYoung ら、J. Invest. Dermatol.19
84, 82, 367-371 に記載されたようなアラキドン酸誘発
マウス耳水腫試験を使って、乾癬のような皮膚疾患にお
いて効用を示す作用について化合物を評価することがで
きる。
84, 82, 367-371 に記載されたようなアラキドン酸誘発
マウス耳水腫試験を使って、乾癬のような皮膚疾患にお
いて効用を示す作用について化合物を評価することがで
きる。
【００４８】本発明は、特に、Ｒ1 が、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アル
キル、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アル
キニル、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニ
ル、並びに各々非置換であるかまたは低級アルキルによ
り単置換もしくは多置換されているシクロアルキルおよ
びシクロアルケニルから成る群から選択された置換基に
より単置換もしくは二置換されているアミノであり、ま
たは低級アルキレンにより二置換されているアミノであ
り；Ｒ2 が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
コキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコ
キシ、フェノキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
ケノイルオキシ、またはフェニル−低級アルカノイルオ
キシであり；Ｒ3 が水素、各々非置換であるかまたはフ
ェニルにより、ナフチルにより、インダニルによりもし
くはフルオレニルにより置換されている、アルコキシカ
ルボニルもしくはアルケニルオキシカルボニルであり、
あるいは非置換であるかまたは低級アルキルにより単置
換もしくは多置換されているシクロアルコキシカルボニ
ルであり、あるいは低級アルカノイルまたはフェニル−
低級アルカノイルであり、あるいはベンゾイル、ナフト
イル、インダノイルまたはフルオレノイルであり、ある
いはＣ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ1 −
Ｃ7 アルカンスルホニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルカンス
ルホニルまたはフェニルスルホニルであり、あるいは低
級アルキルにより、フェニル−低級アルキルによりまた
はフェニルにより置換されているアミノカルボニルであ
り；Ｘ1 およびＸ3 が互いに独立にＯまたはＳであり；
Ｘ2 が低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン−
低級アルキレン、または低級アルキレン−ナフチレン−
低級アルキレンであり；式Ｉのフェニル環が、互いに独
立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオ
キシおよびフェニル−低級アルカノイルオキシから成る
群から選択された１または複数の置換基により置換され
ることがあり；上記定義中の芳香族基は、互いに独立
に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオキ
シおよびフェニル−低級アルカノイルオキシから成る群
から選択された１または複数の置換基により置換される
ことがある、式Ｉの化合物および医薬上許容されるその
塩に関する。
低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アル
キル、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アル
キニル、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニ
ル、並びに各々非置換であるかまたは低級アルキルによ
り単置換もしくは多置換されているシクロアルキルおよ
びシクロアルケニルから成る群から選択された置換基に
より単置換もしくは二置換されているアミノであり、ま
たは低級アルキレンにより二置換されているアミノであ
り；Ｒ2 が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
コキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコ
キシ、フェノキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
ケノイルオキシ、またはフェニル−低級アルカノイルオ
キシであり；Ｒ3 が水素、各々非置換であるかまたはフ
ェニルにより、ナフチルにより、インダニルによりもし
くはフルオレニルにより置換されている、アルコキシカ
ルボニルもしくはアルケニルオキシカルボニルであり、
あるいは非置換であるかまたは低級アルキルにより単置
換もしくは多置換されているシクロアルコキシカルボニ
ルであり、あるいは低級アルカノイルまたはフェニル−
低級アルカノイルであり、あるいはベンゾイル、ナフト
イル、インダノイルまたはフルオレノイルであり、ある
いはＣ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ1 −
Ｃ7 アルカンスルホニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルカンス
ルホニルまたはフェニルスルホニルであり、あるいは低
級アルキルにより、フェニル−低級アルキルによりまた
はフェニルにより置換されているアミノカルボニルであ
り；Ｘ1 およびＸ3 が互いに独立にＯまたはＳであり；
Ｘ2 が低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン−
低級アルキレン、または低級アルキレン−ナフチレン−
低級アルキレンであり；式Ｉのフェニル環が、互いに独
立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオ
キシおよびフェニル−低級アルカノイルオキシから成る
群から選択された１または複数の置換基により置換され
ることがあり；上記定義中の芳香族基は、互いに独立
に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオキ
シおよびフェニル−低級アルカノイルオキシから成る群
から選択された１または複数の置換基により置換される
ことがある、式Ｉの化合物および医薬上許容されるその
塩に関する。
【００４９】本発明は、特に、Ｒ1 がＣ1 −Ｃ7 アルキ
ル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、フェニル、および
非置換であるかまたはＣ1 −Ｃ7 アルキルにより単置換
もしくは多置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルか
ら成る群から選択された置換基により単置換または二置
換されているアミノであり、あるいはＣ3 −Ｃ6 アルキ
レンにより二置換されているアミノであり；Ｒ2 が水
素、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシまたはフェニル−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシであり；Ｒ3 が水素、Ｃ1 −Ｃ12アルコキシ
カルボニル、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル、フェニル−Ｃ2
−Ｃ5 アルカノイル、非置換であるかまたはハロゲンに
より、トリフルオロメチルにより、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
によりもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキシにより置換されて
いるベンゾイルであり、あるいは非置換であるかまたは
Ｃ1 −Ｃ7 アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ6 シ
クロアルキルカルボニルであり、あるいはベンゾイル、
ナフトイル、インダノイルまたはフルオレノイルであ
り、あるいはＣ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、フェニル
−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロア
ルカンスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、あ
るいはＣ1 −Ｃ7 アルキルにより、フェニル−Ｃ1 −Ｃ
7 アルキルによりまたはフェニルにより置換されている
アミノカルボニルであり；Ｘ1 およびＸ3 が各々−Ｏ−
であるか、または互いに独立に−Ｏ−もしくは−Ｓ−で
あり；Ｘ2 がＣ2 −Ｃ7 アルキレンまたはＣ2 −Ｃ4 ア
ルキレン−フェニレン−Ｃ2 −Ｃ4 アルキレンであり；
ここで式Ｉ中のフェニル環は、非置換であるか、または
互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −
Ｃ7 アルキルおよびＣ1 −Ｃ7 アルコキシから成る群か
ら選択された１もしくは複数の置換基により更に置換さ
れており；上記定義中のフェニルは、非置換であるか、
または互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、
Ｃ1 −Ｃ7 アルキルおよびＣ1 −Ｃ7 アルコキシから成
る群から選択された１もしくは複数の置換基により更に
置換されてもよい、式Ｉの化合物および医薬上許容され
るその塩に関する。
ル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、フェニル、および
非置換であるかまたはＣ1 −Ｃ7 アルキルにより単置換
もしくは多置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルか
ら成る群から選択された置換基により単置換または二置
換されているアミノであり、あるいはＣ3 −Ｃ6 アルキ
レンにより二置換されているアミノであり；Ｒ2 が水
素、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシまたはフェニル−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシであり；Ｒ3 が水素、Ｃ1 −Ｃ12アルコキシ
カルボニル、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル、フェニル−Ｃ2
−Ｃ5 アルカノイル、非置換であるかまたはハロゲンに
より、トリフルオロメチルにより、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
によりもしくはＣ1 −Ｃ7 アルコキシにより置換されて
いるベンゾイルであり、あるいは非置換であるかまたは
Ｃ1 −Ｃ7 アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ6 シ
クロアルキルカルボニルであり、あるいはベンゾイル、
ナフトイル、インダノイルまたはフルオレノイルであ
り、あるいはＣ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、フェニル
−Ｃ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロア
ルカンスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、あ
るいはＣ1 −Ｃ7 アルキルにより、フェニル−Ｃ1 −Ｃ
7 アルキルによりまたはフェニルにより置換されている
アミノカルボニルであり；Ｘ1 およびＸ3 が各々−Ｏ−
であるか、または互いに独立に−Ｏ−もしくは−Ｓ−で
あり；Ｘ2 がＣ2 −Ｃ7 アルキレンまたはＣ2 −Ｃ4 ア
ルキレン−フェニレン−Ｃ2 −Ｃ4 アルキレンであり；
ここで式Ｉ中のフェニル環は、非置換であるか、または
互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −
Ｃ7 アルキルおよびＣ1 −Ｃ7 アルコキシから成る群か
ら選択された１もしくは複数の置換基により更に置換さ
れており；上記定義中のフェニルは、非置換であるか、
または互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、
Ｃ1 −Ｃ7 アルキルおよびＣ1 −Ｃ7 アルコキシから成
る群から選択された１もしくは複数の置換基により更に
置換されてもよい、式Ｉの化合物および医薬上許容され
るその塩に関する。
【００５０】本発明は特に、−CO−Ｒ1 が−Ｘ1 −に関
して対応するフェニル環の４位（パラ位）または５位
（メタ位）に存在し；Ｒ2-が−Ｘ1 −に関して対応する
フェニル環の２位（オルト位）に存在し；そして-C(=N
H)-NH-R3 が−Ｘ3 −に関して対応するフェニル環の４
位（パラ位）に存在する、式Ｉの化合物および医薬上許
容されるその塩に関する。
して対応するフェニル環の４位（パラ位）または５位
（メタ位）に存在し；Ｒ2-が−Ｘ1 −に関して対応する
フェニル環の２位（オルト位）に存在し；そして-C(=N
H)-NH-R3 が−Ｘ3 −に関して対応するフェニル環の４
位（パラ位）に存在する、式Ｉの化合物および医薬上許
容されるその塩に関する。
【００５１】本発明は、特に、式ＩＡ：
【００５２】
【化８】
【００５３】（上式中、Ｒ1 はジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
アミノ、例えばジエチルアミノもしくはジイソプロピル
アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルアミノ、例えばメチルベンジルアミノ、非置換で
あるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されている
ジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、例えばジシクロ
ヘキシルアミノ、あるいはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置
換されている１−ピペリジノ、例えば２−メチル−１−
ピペリジノであり；Ｒ2 は水素またはＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 は水素、Ｃ1 −Ｃ12
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルもし
くはオクチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル、例えばアセチル、非置換
であるかまたはハロゲンにより、トリフルオロメチルに
より、Ｃ1 −Ｃ4アルキルによりもしくはＣ1 −Ｃ4 ア
ルコキシにより置換されているベンゾイル、例えば３，
４−ジメトキシベンゾイル、非置換であるかまたはＣ1
−Ｃ4 アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロ
アルキルカルボニル、例えば２−イソプロピル−５−メ
チルシクロヘキシルカルボニルであり；Ｘ1 およびＸ3
は−Ｏ−であり；Ｘ2 はＣ4 −Ｃ7 アルキレン、例えば
ペンチレンであり；式ＩＡ中のフェニル環は非置換であ
るかまたは互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルおよびＣ1 −Ｃ4 アルコキシか
ら成る群から選択された１もしくは複数の置換基により
更に置換されてもよい）により表される化合物および医
薬上許容されるその塩に関する。
アミノ、例えばジエチルアミノもしくはジイソプロピル
アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルアミノ、例えばメチルベンジルアミノ、非置換で
あるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されている
ジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、例えばジシクロ
ヘキシルアミノ、あるいはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置
換されている１−ピペリジノ、例えば２−メチル−１−
ピペリジノであり；Ｒ2 は水素またはＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 は水素、Ｃ1 −Ｃ12
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルもし
くはオクチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル、例えばアセチル、非置換
であるかまたはハロゲンにより、トリフルオロメチルに
より、Ｃ1 −Ｃ4アルキルによりもしくはＣ1 −Ｃ4 ア
ルコキシにより置換されているベンゾイル、例えば３，
４−ジメトキシベンゾイル、非置換であるかまたはＣ1
−Ｃ4 アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロ
アルキルカルボニル、例えば２−イソプロピル−５−メ
チルシクロヘキシルカルボニルであり；Ｘ1 およびＸ3
は−Ｏ−であり；Ｘ2 はＣ4 −Ｃ7 アルキレン、例えば
ペンチレンであり；式ＩＡ中のフェニル環は非置換であ
るかまたは互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルおよびＣ1 −Ｃ4 アルコキシか
ら成る群から選択された１もしくは複数の置換基により
更に置換されてもよい）により表される化合物および医
薬上許容されるその塩に関する。
【００５４】本発明は特に、Ｒ1 がジ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルアミノ、例えばジエチルアミノもしくはジイソプロ
ピルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−フェニル−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルアミノ、例えばメチルベンジルアミノ、非置
換であるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されて
いるジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、例えばジシ
クロヘキシルアミノ、あるいはＣ1 −Ｃ4 アルキルによ
り置換されている１−ピペリジノ、例えば２−メチル−
１−ピペリジノであり；Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 がＣ1 −Ｃ4 ア
ルカンスルホニル、例えばメタン−、エタン−もしくは
イソプロパン−スルホニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アル
カンスルホニル、例えばベンジルスルホニル、Ｃ3 −Ｃ
7 シクロアルカンスルホニル、例えばシクロヘキサンス
ルホニル、またはフェニルスルホニルであり、あるいは
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルにより、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルによりまたはフェニルにより置換されているアミノ
カルボニルであり；Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ
2 がＣ4 −Ｃ7 アルキレン、例えばペンチレンである、
式ＩＡの化合物および医薬上許容されるその塩に関す
る。
キルアミノ、例えばジエチルアミノもしくはジイソプロ
ピルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−フェニル−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルアミノ、例えばメチルベンジルアミノ、非置
換であるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されて
いるジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、例えばジシ
クロヘキシルアミノ、あるいはＣ1 −Ｃ4 アルキルによ
り置換されている１−ピペリジノ、例えば２−メチル−
１−ピペリジノであり；Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 がＣ1 −Ｃ4 ア
ルカンスルホニル、例えばメタン−、エタン−もしくは
イソプロパン−スルホニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アル
カンスルホニル、例えばベンジルスルホニル、Ｃ3 −Ｃ
7 シクロアルカンスルホニル、例えばシクロヘキサンス
ルホニル、またはフェニルスルホニルであり、あるいは
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルにより、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルによりまたはフェニルにより置換されているアミノ
カルボニルであり；Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ
2 がＣ4 −Ｃ7 アルキレン、例えばペンチレンである、
式ＩＡの化合物および医薬上許容されるその塩に関す
る。
【００５５】本発明は特に、Ｒ1 がジ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルアミノ、例えばジエチルアミノもしくはジイソプロ
ピルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−フェニル−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルアミノ、例えばメチルベンジルアミノ、非置
換であるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されて
いるジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、例えばジシ
クロヘキシルアミノ、あるいはＣ1 −Ｃ4 アルキルによ
り置換されている１−ピペリジノ、例えば２−メチル−
１−ピペリジノであり；Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 が水素であり；
Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ2 がＣ4 −Ｃ7 アル
キレン、例えばペンチレンである、式ＩＡの化合物およ
び医薬上許容されるその塩に関する。
キルアミノ、例えばジエチルアミノもしくはジイソプロ
ピルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−フェニル−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルアミノ、例えばメチルベンジルアミノ、非置
換であるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されて
いるジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、例えばジシ
クロヘキシルアミノ、あるいはＣ1 −Ｃ4 アルキルによ
り置換されている１−ピペリジノ、例えば２−メチル−
１−ピペリジノであり；Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 が水素であり；
Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ2 がＣ4 −Ｃ7 アル
キレン、例えばペンチレンである、式ＩＡの化合物およ
び医薬上許容されるその塩に関する。
【００５６】本発明は更に特に、Ｒ1 がジ−Ｃ1 −Ｃ4
アルキルアミノ、例えばジイソプロピルアミノであり；
Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキ
シであり；Ｒ3 がＣ1 −Ｃ12アルコキシカルボニル、例
えばメトキシカルボニルもしくはオクチルオキシカルボ
ニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニル、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイ
ル、例えばアセチル、非置換であるかまたはハロゲンに
より、トリフルオロメチルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
によりもしくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシにより置換されて
いるベンゾイル、例えば３，４−ジメトキシベンゾイ
ル、非置換であるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置
換されているＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルカルボニル、例
えば２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカル
ボニルであり；Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ2 が
Ｃ4 −Ｃ7 アルキレン、特にペンチレンである、式ＩＡ
の化合物および医薬上許容されるその塩に関する。
アルキルアミノ、例えばジイソプロピルアミノであり；
Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキ
シであり；Ｒ3 がＣ1 −Ｃ12アルコキシカルボニル、例
えばメトキシカルボニルもしくはオクチルオキシカルボ
ニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニル、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイ
ル、例えばアセチル、非置換であるかまたはハロゲンに
より、トリフルオロメチルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
によりもしくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシにより置換されて
いるベンゾイル、例えば３，４−ジメトキシベンゾイ
ル、非置換であるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置
換されているＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルカルボニル、例
えば２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカル
ボニルであり；Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ2 が
Ｃ4 −Ｃ7 アルキレン、特にペンチレンである、式ＩＡ
の化合物および医薬上許容されるその塩に関する。
【００５７】本発明は更に特に、Ｒ1 がジ−Ｃ1 −Ｃ4
アルキルアミノ、例えばジエチルアミノまたはジイソプ
ロピルアミノであり；Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 アル
コキシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 が水素であり；Ｘ
1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ2 がＣ4 −Ｃ7 アルキ
レン、特にペンチレンである、式ＩＡの化合物および医
薬上許容されるその塩に関する。
アルキルアミノ、例えばジエチルアミノまたはジイソプ
ロピルアミノであり；Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 アル
コキシ、例えばメトキシであり；Ｒ3 が水素であり；Ｘ
1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；Ｘ2 がＣ4 −Ｃ7 アルキ
レン、特にペンチレンである、式ＩＡの化合物および医
薬上許容されるその塩に関する。
【００５８】本発明は特に実施例に記載される新規化合
物およびその中に記載される調製方法に関する。
物およびその中に記載される調製方法に関する。
【００５９】本発明は、更に、本発明の化合物の調製方
法にも関する。式Ｉの化合物の調製は、例えば、 ａ）式IIa の化合物：
法にも関する。式Ｉの化合物の調製は、例えば、 ａ）式IIa の化合物：
【００６０】
【化９】
【００６１】（上式中、Ｚ1 は変数−CO−Ｒ1 に変換さ
れ得る基である）またはその塩において、Ｚ1 を変数−
CO−Ｒ1 に変換し、または
れ得る基である）またはその塩において、Ｚ1 を変数−
CO−Ｒ1 に変換し、または
【００６２】ｂ）Ｒ3 が水素である式Ｉの化合物の製造
のためには、式IIIaの化合物：
のためには、式IIIaの化合物：
【００６３】
【化１０】
【００６４】〔上式中、Ｚ2 は変数-C(=NH)-NH-R3 に変
換され得る基である〕またはその塩において、Ｚ2 を変
数-C(=NH)-NH-R3 に変換し、または
換され得る基である〕またはその塩において、Ｚ2 を変
数-C(=NH)-NH-R3 に変換し、または
【００６５】ｃ）式IVa の化合物：
【００６６】
【化１１】
【００６７】またはその塩を、式IVb の化合物と反応さ
せ
せ
【００６８】
【化１２】
【００６９】（上式中、Ｚ3 が式−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｚ5 の
基でありそしてＺ4 が−Ｚ6 であるか、またはＺ3 が−
Ｚ6 でありそしてＺ4 が式Ｚ5 −Ｘ2 −Ｘ3 −の基であ
り、ここで基Ｚ5 およびＺ6 のうちの一方がヒドロキシ
またはメルカプトであり、そして他方がヒドロキシ、メ
ルカプトまたは反応性エステル化ヒドロキシである）、
基でありそしてＺ4 が−Ｚ6 であるか、またはＺ3 が−
Ｚ6 でありそしてＺ4 が式Ｚ5 −Ｘ2 −Ｘ3 −の基であ
り、ここで基Ｚ5 およびＺ6 のうちの一方がヒドロキシ
またはメルカプトであり、そして他方がヒドロキシ、メ
ルカプトまたは反応性エステル化ヒドロキシである）、
【００７０】そして、所望であれば、該方法に従っても
しくは別の方法で得られる式Ｉの化合物もしくはその塩
を本発明の別の化合物もしくはその塩に変換し、該方法
に従って得られる式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、該方
法に従って得られる塩を式Ｉの遊離化合物もしくは別の
塩に変換し、または該方法に従って得られる異性体の混
合物を分割しそして所望の化合物を単離することを特徴
とする。
しくは別の方法で得られる式Ｉの化合物もしくはその塩
を本発明の別の化合物もしくはその塩に変換し、該方法
に従って得られる式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、該方
法に従って得られる塩を式Ｉの遊離化合物もしくは別の
塩に変換し、または該方法に従って得られる異性体の混
合物を分割しそして所望の化合物を単離することを特徴
とする。
【００７１】少なくとも１つの塩基性中心を有する出発
物質の塩、例えば式IIa の塩は、適当な酸付加塩であ
り、一方酸基を含む出発物質の塩は塩基との塩として存
在する。変数−CO−Ｒ1 に変換され得る基Ｚ1 は、例え
ば、シアノ、カルボキシまたは塩または活性化されたカ
ルボキシである。
物質の塩、例えば式IIa の塩は、適当な酸付加塩であ
り、一方酸基を含む出発物質の塩は塩基との塩として存
在する。変数−CO−Ｒ1 に変換され得る基Ｚ1 は、例え
ば、シアノ、カルボキシまたは塩または活性化されたカ
ルボキシである。
【００７２】変数-C(=NH)-NH-R3 に変換され得る基Ｚ2
は、例えば、（低級）アルコキシ−イミノカルボニルま
たはハロゲノ−イミノカルボニル〔ハロゲノ−C(=NH)
−〕である。
は、例えば、（低級）アルコキシ−イミノカルボニルま
たはハロゲノ−イミノカルボニル〔ハロゲノ−C(=NH)
−〕である。
【００７３】反応性エステル化ヒドロキシ（例えばＺ5
またはＺ6 ）は、特に、無機強酸または有機スルホン酸
によりエステル化されたヒドロキシであり、例えば、ハ
ロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、スルホニル
オキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスル
ホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、所望
により例えばハロゲンにより置換されることがある（Ｃ
1 −Ｃ7 ）アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン−
もしくはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ、（Ｃ
5 −Ｃ7 ）シクロアルカンスルホニルオキシ、例えばシ
クロヘキサンスルホニルオキシ、または所望により例え
ば（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルによりもしくはハロゲンによ
り置換されることがあるベンゼンスルホニルオキシ、例
えばｐ−ブロモベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシである。
またはＺ6 ）は、特に、無機強酸または有機スルホン酸
によりエステル化されたヒドロキシであり、例えば、ハ
ロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、スルホニル
オキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスル
ホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、所望
により例えばハロゲンにより置換されることがある（Ｃ
1 −Ｃ7 ）アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン−
もしくはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ、（Ｃ
5 −Ｃ7 ）シクロアルカンスルホニルオキシ、例えばシ
クロヘキサンスルホニルオキシ、または所望により例え
ば（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキルによりもしくはハロゲンによ
り置換されることがあるベンゼンスルホニルオキシ、例
えばｐ−ブロモベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシである。
【００７４】上記および下記の変形において記載される
反応は、それ自体既知の方法で、例えば適当な溶媒もし
くは希釈剤またはそれらの混合物の非存在下もしくは通
常は存在下で行われ、該反応は、必要に応じて、冷却し
ながら、室温でまたは加温しながら、例えば約−80℃か
ら反応媒質の沸点までの温度範囲、好ましくは約−10℃
〜約＋180 ℃の温度において、そして必要であれば、密
閉容器中で、加圧下で、不活性ガス雰囲気下でそして／
または無水条件下で行われる。
反応は、それ自体既知の方法で、例えば適当な溶媒もし
くは希釈剤またはそれらの混合物の非存在下もしくは通
常は存在下で行われ、該反応は、必要に応じて、冷却し
ながら、室温でまたは加温しながら、例えば約−80℃か
ら反応媒質の沸点までの温度範囲、好ましくは約−10℃
〜約＋180 ℃の温度において、そして必要であれば、密
閉容器中で、加圧下で、不活性ガス雰囲気下でそして／
または無水条件下で行われる。
【００７５】方法ａ）：Ｚ1 が活性化カルボキシ
（Ｚ1 ）である式IIa の化合物は、例えば、混合無水物
を含む無水物、例えば酸ハライド、例えば酸クロリド、
または蟻酸エステルとの無水物、活性化カルボン酸エス
テル、例えばシアノメチル、（４−ニトロフェニル）、
ポリハロゲノフェニル、例えばペンタクロロフェニルエ
ステルである。
（Ｚ1 ）である式IIa の化合物は、例えば、混合無水物
を含む無水物、例えば酸ハライド、例えば酸クロリド、
または蟻酸エステルとの無水物、活性化カルボン酸エス
テル、例えばシアノメチル、（４−ニトロフェニル）、
ポリハロゲノフェニル、例えばペンタクロロフェニルエ
ステルである。
【００７６】反応は、例えば、Ｒ3 を導入するのに適当
な剤、例えば式Ｈ−Ｒ1 のアミンを使って行われる。Ｚ
1 がカルボキシまたはその塩である式IIa の化合物との
反応は、例えば、水分排除条件下で、例えば反応液の水
分の共沸除去により、または適当な縮合剤、例えばＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドでの処理により
行われる。活性化カルボキシ誘導体との反応は、有利に
は塩基の存在下で行うことができる。
な剤、例えば式Ｈ−Ｒ1 のアミンを使って行われる。Ｚ
1 がカルボキシまたはその塩である式IIa の化合物との
反応は、例えば、水分排除条件下で、例えば反応液の水
分の共沸除去により、または適当な縮合剤、例えばＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドでの処理により
行われる。活性化カルボキシ誘導体との反応は、有利に
は塩基の存在下で行うことができる。
【００７７】適当な塩基は、例えば、アルカリ金属水酸
化物、水素化物、アミド、アルカノラート、炭酸塩、ト
リフェニルメチリド、ジ（低級アルキル）アミド、アミ
ノアルキルアミドもしくは低級アルキルシリルアミド、
またはナフタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性
複素環式化合物、水酸化アンモニウムおよび炭素環式ア
ミンである、言及することができる例は、水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウ
ムメトキシド（またはエトキシド）、カリウムtert-ブ
トキシド、炭酸カリウム、リチウムトリフェニルメチリ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム３−（ア
ミノプロピル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−もしくは
トリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）である。
化物、水素化物、アミド、アルカノラート、炭酸塩、ト
リフェニルメチリド、ジ（低級アルキル）アミド、アミ
ノアルキルアミドもしくは低級アルキルシリルアミド、
またはナフタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性
複素環式化合物、水酸化アンモニウムおよび炭素環式ア
ミンである、言及することができる例は、水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウ
ムメトキシド（またはエトキシド）、カリウムtert-ブ
トキシド、炭酸カリウム、リチウムトリフェニルメチリ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム３−（ア
ミノプロピル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−もしくは
トリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）である。
【００７８】好ましくは、Ｚ1 が活性化カルボキシであ
る式IIa の化合物が使われる。対応する反応は、式Ｈ−
Ｒ1 のアミンを使って行われる。好ましい式IIa の化合
物は、対応する酸ハライド、例えば酸クロリドまたはブ
ロミド誘導体である。
る式IIa の化合物が使われる。対応する反応は、式Ｈ−
Ｒ1 のアミンを使って行われる。好ましい式IIa の化合
物は、対応する酸ハライド、例えば酸クロリドまたはブ
ロミド誘導体である。
【００７９】方法ｂ）：アルコキシ−イミノカルボニル
は、例えばＣ1 −Ｃ4 アルコキシ−イミノカルボニル、
例えばメトキシ−またはエトキシ−イミノカルボニルで
あり、一方ハロゲノ−イミノカルボニルは、例えはクロ
ロ−イミノカルボニルである。好ましくは、Ｚ2 がＣ1
−Ｃ4 アルコキシイミノカルボニル、例えばメトキシ−
またはエトキシ−イミノカルボニルである式IIIaの化合
物が使われる。反応は、好ましくは、アンモニアと反応
させそして酸を使うことによって行い、生成物の対応す
る酸付加塩を与える。酸としては、例えば無機酸、例え
ば鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素
酸、または有機カルボン酸、例えば（Ｃ1−Ｃ4 ）アル
カンカルボン酸（これは非置換であるかまたは例えばハ
ロゲンにより置換されている）、例えば酢酸、飽和もし
くは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテ
レフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビ
ン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくは
クエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグ
ルタミン酸、安息香酸、または有機スルホン酸、例えば
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカン−もしくはアリールスルホン酸
（これらは非置換であるかまたは例えばハロゲンにより
置換されている）、例えばメタン−もしくはｐ−トルエ
ンスルホン酸が使用される。好ましい酸は、ハロゲン化
水素酸、特に塩酸、有機スルホン酸、特にメタンスルホ
ン酸、またはジカルボン酸、特にマレイン酸である。
は、例えばＣ1 −Ｃ4 アルコキシ−イミノカルボニル、
例えばメトキシ−またはエトキシ−イミノカルボニルで
あり、一方ハロゲノ−イミノカルボニルは、例えはクロ
ロ−イミノカルボニルである。好ましくは、Ｚ2 がＣ1
−Ｃ4 アルコキシイミノカルボニル、例えばメトキシ−
またはエトキシ−イミノカルボニルである式IIIaの化合
物が使われる。反応は、好ましくは、アンモニアと反応
させそして酸を使うことによって行い、生成物の対応す
る酸付加塩を与える。酸としては、例えば無機酸、例え
ば鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素
酸、または有機カルボン酸、例えば（Ｃ1−Ｃ4 ）アル
カンカルボン酸（これは非置換であるかまたは例えばハ
ロゲンにより置換されている）、例えば酢酸、飽和もし
くは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテ
レフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビ
ン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくは
クエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグ
ルタミン酸、安息香酸、または有機スルホン酸、例えば
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカン−もしくはアリールスルホン酸
（これらは非置換であるかまたは例えばハロゲンにより
置換されている）、例えばメタン−もしくはｐ−トルエ
ンスルホン酸が使用される。好ましい酸は、ハロゲン化
水素酸、特に塩酸、有機スルホン酸、特にメタンスルホ
ン酸、またはジカルボン酸、特にマレイン酸である。
【００８０】方法ｃ）：好ましくは、Ｚ3 が式−Ｘ1 −
Ｘ2 −Ｚ5 の基（Ｚ5 はハロゲン、特に臭素である）で
あり、そしてＺ4 がヒドロキシである式IVa およびIVb
の化合物が使用される。反応は、好ましくは塩基、例え
ば上記に列挙したもの、例えば炭酸セシウムの存在下で
行われる。
Ｘ2 −Ｚ5 の基（Ｚ5 はハロゲン、特に臭素である）で
あり、そしてＺ4 がヒドロキシである式IVa およびIVb
の化合物が使用される。反応は、好ましくは塩基、例え
ば上記に列挙したもの、例えば炭酸セシウムの存在下で
行われる。
【００８１】出発物質はそれ自体既知の方法に従って調
製することができる。式IIa の出発物質を調製するため
には、方法ｃ）に記載の方法に従って、例えば式IIb の
化合物 ：
製することができる。式IIa の出発物質を調製するため
には、方法ｃ）に記載の方法に従って、例えば式IIb の
化合物 ：
【００８２】
【化１３】
【００８３】（上式中、Ｚ3 は好ましくは式−Ｘ1 −Ｘ
2 −Ｚ5 の基であり、ここでＺ5 は好ましくは反応性エ
ステル化ヒドロキシである）を、式IVb の化合物：
2 −Ｚ5 の基であり、ここでＺ5 は好ましくは反応性エ
ステル化ヒドロキシである）を、式IVb の化合物：
【００８４】
【化１４】
【００８５】（上式中、Ｚ4 はヒドロキシまたはメルカ
プトである）と反応させる。変数Ｚ3 およびＺ5 のうち
の一方が反応性エステル化ヒドロキシを表す場合、それ
らの変数の他方は好ましくはヒドロキシまたはメルカプ
トを表す。
プトである）と反応させる。変数Ｚ3 およびＺ5 のうち
の一方が反応性エステル化ヒドロキシを表す場合、それ
らの変数の他方は好ましくはヒドロキシまたはメルカプ
トを表す。
【００８６】式IVb の化合物は、例えば、式IIc の化合
物：
物：
【００８７】
【化１５】
【００８８】（上式中、Ｚ2 は変数-C(=NH)-NH-R3 に変
換され得る基である）のＺ2 基を、方法ｂ）に記載の方
法に従って変換することにより、得ることができる。式
IIb およびIIc の化合物は既知であるか、またはそれ自
体既知の方法に従って調製することができる。
換され得る基である）のＺ2 基を、方法ｂ）に記載の方
法に従って変換することにより、得ることができる。式
IIb およびIIc の化合物は既知であるか、またはそれ自
体既知の方法に従って調製することができる。
【００８９】好ましくは、Ｚ3 は式−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｚ5
の基であり、ここでＺ5 は好ましくは反応性エステル化
ヒドロキシ、例えば塩素または臭素であり、そしてＺ4
はヒドロキシまたはメルカプトである。対応する式IIb
の化合物は、例えば、式Ｚ5−Ｘ2 −Ｚ5 (IId) の化合
物を、好ましくは塩基の存在下で、次式の化合物：
の基であり、ここでＺ5 は好ましくは反応性エステル化
ヒドロキシ、例えば塩素または臭素であり、そしてＺ4
はヒドロキシまたはメルカプトである。対応する式IIb
の化合物は、例えば、式Ｚ5−Ｘ2 −Ｚ5 (IId) の化合
物を、好ましくは塩基の存在下で、次式の化合物：
【００９０】
【化１６】
【００９１】と反応させることによって得ることができ
る。
る。
【００９２】式IIIaの出発物質を調製するためには、式
IIb の化合物のＺ1 を基−CO−Ｒ1に変換し、方法ａ）
に記載の方法に従って処理して式IVa の化合物：
IIb の化合物のＺ1 を基−CO−Ｒ1に変換し、方法ａ）
に記載の方法に従って処理して式IVa の化合物：
【００９３】
【化１７】
【００９４】を与え、次の段階において、方法ｃ）に記
載の方法に従ってこれを式IIc の化合物と反応せしめ
る。
載の方法に従ってこれを式IIc の化合物と反応せしめ
る。
【００９５】本発明は、更に、前記方法のいずれかの段
階で得られる中間生成物を出発物質として使用して残り
の段階を実施するか、または該方法がいずれかの段階で
中断されるか、または出発物質が反応条件下で形成され
るか、または反応成分がそれらの塩もしくは光学的に純
粋な対掌体の形で使用されるような、本発明の方法の任
意の変形をも包含する。
階で得られる中間生成物を出発物質として使用して残り
の段階を実施するか、または該方法がいずれかの段階で
中断されるか、または出発物質が反応条件下で形成され
るか、または反応成分がそれらの塩もしくは光学的に純
粋な対掌体の形で使用されるような、本発明の方法の任
意の変形をも包含する。
【００９６】該方法により得られる本発明の化合物は、
それ自体既知の方法により、本発明の別の化合物に変換
することができる。
それ自体既知の方法により、本発明の別の化合物に変換
することができる。
【００９７】変数のうちの１つ（例えばＲ1 ）が単置換
されたアミノを含む場合、対応する式Ｉの化合物または
その塩はそれ自体既知の方法によりＮ−アルキル化する
ことができる。同様に、Ｎ−単置換カルバモイル（例え
ばＲ1 ）を更にＮ−アルキル化することができる。（ア
リール−）アルキル化は、例えば、（アリール−）Ｃ 1
−Ｃ7 アルキルハライド、例えばブロミドもしくはヨー
ジド、（アリール−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスルホネー
ト、例えば, メタンスルホネートもしくはｐ−トルエン
スルホネート、またはジ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスルフェ
ート、例えばジメチルスルフェートの反応性エステルを
使って、好ましくは塩基性条件下で、例えば水酸化ナト
リウム溶液または水酸化カリウム溶液の存在下で、そし
て有利には相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウ
ムブロミドもしくはベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリドの存在下で、ただしこの場合には一層強力な塩基
性縮合剤、例えばアルカリ金属アミド、水素化物または
アルコキシド、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウムまたはナトリウムエトキシドの存在下で行われる。
されたアミノを含む場合、対応する式Ｉの化合物または
その塩はそれ自体既知の方法によりＮ−アルキル化する
ことができる。同様に、Ｎ−単置換カルバモイル（例え
ばＲ1 ）を更にＮ−アルキル化することができる。（ア
リール−）アルキル化は、例えば、（アリール−）Ｃ 1
−Ｃ7 アルキルハライド、例えばブロミドもしくはヨー
ジド、（アリール−）Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスルホネー
ト、例えば, メタンスルホネートもしくはｐ−トルエン
スルホネート、またはジ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスルフェ
ート、例えばジメチルスルフェートの反応性エステルを
使って、好ましくは塩基性条件下で、例えば水酸化ナト
リウム溶液または水酸化カリウム溶液の存在下で、そし
て有利には相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウ
ムブロミドもしくはベンジルトリメチルアンモニウムク
ロリドの存在下で、ただしこの場合には一層強力な塩基
性縮合剤、例えばアルカリ金属アミド、水素化物または
アルコキシド、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウムまたはナトリウムエトキシドの存在下で行われる。
【００９８】Ｒ3 が水素である場合、対応するアミジノ
基をＮ−アシル化することができる。アシル化は、それ
自体既知の方法により、適当なアシル化剤を使って実施
される。適当なアシル化剤の例は、式Ac−Ｚ7 (IIIa)の
化合物であり、ここでAcは変数Ｒ3 に対応するアシル基
を表し、そしてＺ7 は特に反応性活性化ヒドロキシルを
表す。適当なヒドロキシルは、例えば、強酸、例えばハ
ロゲン化水素酸もしくはカルボン酸により、例えば塩
酸、臭化水素酸により、場合により例えばハロゲンによ
り置換されることがあるアルカンカルボン酸により、ま
たは式Ac−OHの酸により、あるいは下記に詳述される種
の適当な活性化剤またはカップリング剤により、特にそ
の場で活性化することができる。Ac−Ｚ7 は更に活性化
エステルも表すことができ、この場合Ｚ7 は特に、シア
ノメトキシ、（４−）ニトロフェノキシまたはポリハロ
ゲノフェノキシ、例えばペンタクロロフェノキシを表
す。使用することができる活性化剤およびカップリング
剤は、特に、有利には活性化触媒、例えばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドまたは場合により例えばハロゲンによ
り、Ｃ1 −Ｃ7 アルキルによりもしくはＣ1 −Ｃ7 アル
コキシにより置換されることがある、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキサミドの添加を伴う、カル
ボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
−またはＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル−カ
ルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドま
たはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；更に
は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルハロゲノホルメート、例えばイ
ソブチルクロロホルメート；適当なカルボニル化合物、
例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、適当な１，
２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フ
ェニル−１，２−オキサゾリウム３′−リン酸塩もしく
は２−tert- ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム
過塩素酸塩；適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキ
ノリン；または適当なホルホリルシアナミドもしくはア
ジド、例えばジエチルホスホリルシアナミドもしくはジ
フェニルホスホリルアジド；更にはトリフェニルホスフ
ィンジスルフィドまたは１−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−２−
ハロゲノピリジニウムハライド、例えば１−メチル−２
−クロロピリジニウムヨージドである。Ｚ7 は、好まし
くはハロゲン例えば塩素または臭素、およびAc-O- を表
す。
基をＮ−アシル化することができる。アシル化は、それ
自体既知の方法により、適当なアシル化剤を使って実施
される。適当なアシル化剤の例は、式Ac−Ｚ7 (IIIa)の
化合物であり、ここでAcは変数Ｒ3 に対応するアシル基
を表し、そしてＺ7 は特に反応性活性化ヒドロキシルを
表す。適当なヒドロキシルは、例えば、強酸、例えばハ
ロゲン化水素酸もしくはカルボン酸により、例えば塩
酸、臭化水素酸により、場合により例えばハロゲンによ
り置換されることがあるアルカンカルボン酸により、ま
たは式Ac−OHの酸により、あるいは下記に詳述される種
の適当な活性化剤またはカップリング剤により、特にそ
の場で活性化することができる。Ac−Ｚ7 は更に活性化
エステルも表すことができ、この場合Ｚ7 は特に、シア
ノメトキシ、（４−）ニトロフェノキシまたはポリハロ
ゲノフェノキシ、例えばペンタクロロフェノキシを表
す。使用することができる活性化剤およびカップリング
剤は、特に、有利には活性化触媒、例えばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドまたは場合により例えばハロゲンによ
り、Ｃ1 −Ｃ7 アルキルによりもしくはＣ1 −Ｃ7 アル
コキシにより置換されることがある、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキサミドの添加を伴う、カル
ボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
−またはＮ，Ｎ′−ジ−Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル−カ
ルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドま
たはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；更に
は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルハロゲノホルメート、例えばイ
ソブチルクロロホルメート；適当なカルボニル化合物、
例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、適当な１，
２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フ
ェニル−１，２−オキサゾリウム３′−リン酸塩もしく
は２−tert- ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム
過塩素酸塩；適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキ
ノリン；または適当なホルホリルシアナミドもしくはア
ジド、例えばジエチルホスホリルシアナミドもしくはジ
フェニルホスホリルアジド；更にはトリフェニルホスフ
ィンジスルフィドまたは１−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−２−
ハロゲノピリジニウムハライド、例えば１−メチル−２
−クロロピリジニウムヨージドである。Ｚ7 は、好まし
くはハロゲン例えば塩素または臭素、およびAc-O- を表
す。
【００９９】式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の
化合物が不飽和基、例えば（低級）アルケニル基を含む
場合、それらはそれ自体既知の方法により飽和基に変換
することができる。例えば、多重結合は、水素化触媒の
存在下での接触水添により水素化される。この目的に適
当である水素化触媒は、ニッケル、例えばRaney ニッケ
ル、および貴金属またはそれらの誘導体例えば酸化物、
例えばパラジウムまたは酸化白金であり、これらは所望
であれば、支持材料、例えば炭素または炭酸カルシウム
上に担持させることができる。水素化は、好ましくは１
〜約100 気圧で、そして約−80℃〜約200 ℃の温度で、
特に室温〜約100 ℃で行われる。反応は溶媒、例えば
水、低級アルカノール、例えばエタノール、イソプロパ
ノールもしくはｎ−ブタノール、エーテル、例えばジオ
キサン、または低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸中
で有利に行われる。
化合物が不飽和基、例えば（低級）アルケニル基を含む
場合、それらはそれ自体既知の方法により飽和基に変換
することができる。例えば、多重結合は、水素化触媒の
存在下での接触水添により水素化される。この目的に適
当である水素化触媒は、ニッケル、例えばRaney ニッケ
ル、および貴金属またはそれらの誘導体例えば酸化物、
例えばパラジウムまたは酸化白金であり、これらは所望
であれば、支持材料、例えば炭素または炭酸カルシウム
上に担持させることができる。水素化は、好ましくは１
〜約100 気圧で、そして約−80℃〜約200 ℃の温度で、
特に室温〜約100 ℃で行われる。反応は溶媒、例えば
水、低級アルカノール、例えばエタノール、イソプロパ
ノールもしくはｎ−ブタノール、エーテル、例えばジオ
キサン、または低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸中
で有利に行われる。
【０１００】本発明は、新規出発物質およびそれらの製
造方法および用途にも関する。出発物質の選択に依存し
て、新規化合物は可能な異性体またはその混合物の形
で、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）
異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれ
らの混合物として存在することができる。上述の可能な
異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。
造方法および用途にも関する。出発物質の選択に依存し
て、新規化合物は可能な異性体またはその混合物の形
で、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）
異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれ
らの混合物として存在することができる。上述の可能な
異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。
【０１０１】いずれかの得られた異性体の混合物は、構
成成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグ
ラフィーおよび／または分別結晶により、純粋な幾何ま
たは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離す
ることができる。いずれかの得られた最終生成物または
中間体のラセミ体は、既知の方法により、例えば光学的
に活性の酸または塩基を使って得られたそれらのジアス
テレオマー塩を分離し、そして光学的に活性の酸性また
は塩基性化合物を遊離せしめることにより、光学対掌体
に分割することができる。
成成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグ
ラフィーおよび／または分別結晶により、純粋な幾何ま
たは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離す
ることができる。いずれかの得られた最終生成物または
中間体のラセミ体は、既知の方法により、例えば光学的
に活性の酸または塩基を使って得られたそれらのジアス
テレオマー塩を分離し、そして光学的に活性の酸性また
は塩基性化合物を遊離せしめることにより、光学対掌体
に分割することができる。
【０１０２】最後に、本発明の化合物は遊離形でまたは
その塩としてのいずれかで得られる。
その塩としてのいずれかで得られる。
【０１０３】遊離化合物とそれらの塩の形の化合物との
密接な関係により、本明細書中で化合物が言及されると
きは常に、そのような状況下で可能または適切であるな
らば、対応する塩もまた意図される。塩を含む化合物
は、それらの水和物の形で得ることもでき、または結晶
化に使用した他の溶媒を含むこともできる。
密接な関係により、本明細書中で化合物が言及されると
きは常に、そのような状況下で可能または適切であるな
らば、対応する塩もまた意図される。塩を含む化合物
は、それらの水和物の形で得ることもでき、または結晶
化に使用した他の溶媒を含むこともできる。
【０１０４】本発明の医薬組成物は、LTB4レセプターを
拮抗するために、およびLTB4レセプターの選択的拮抗に
応答する状態または症候群の処置のために、ヒトを含む
哺乳動物への腸内、例えば経口もしくは直腸、経皮およ
び非経口投与に適当であるものであり、単独でまたは１
もしくは複数の医薬上許容される担体と共に有効量の本
発明の薬理学的活性化合物を含んで成る。
拮抗するために、およびLTB4レセプターの選択的拮抗に
応答する状態または症候群の処置のために、ヒトを含む
哺乳動物への腸内、例えば経口もしくは直腸、経皮およ
び非経口投与に適当であるものであり、単独でまたは１
もしくは複数の医薬上許容される担体と共に有効量の本
発明の薬理学的活性化合物を含んで成る。
【０１０５】新規医薬組成物は、例えば、約10％〜約80
％、好ましくは約20％〜約60％の活性化合物を含有す
る。腸内または非経口投与用の本発明の医薬品の例は、
投与単位形態のもの、例えばコーティング錠、錠剤、カ
プセルまたは坐剤、更にはアンプルである。それらは、
それ自体既知の方法により、例えば常用の混合、顆粒
化、コーティング、溶解または凍結乾燥法を使って製造
される。経口用の医薬品は、活性化合物を固体賦形剤と
混合し、適当なら得られた混合物を顆粒化し、そして所
望または必要ならば、適当な補助剤の添加後、混合物ま
たは顆粒を錠剤またはコーティング錠のコアに加工する
ことにより、得ることができる。
％、好ましくは約20％〜約60％の活性化合物を含有す
る。腸内または非経口投与用の本発明の医薬品の例は、
投与単位形態のもの、例えばコーティング錠、錠剤、カ
プセルまたは坐剤、更にはアンプルである。それらは、
それ自体既知の方法により、例えば常用の混合、顆粒
化、コーティング、溶解または凍結乾燥法を使って製造
される。経口用の医薬品は、活性化合物を固体賦形剤と
混合し、適当なら得られた混合物を顆粒化し、そして所
望または必要ならば、適当な補助剤の添加後、混合物ま
たは顆粒を錠剤またはコーティング錠のコアに加工する
ことにより、得ることができる。
【０１０６】本発明の薬理学的活性化合物は、腸内また
は非経口投与に適当な賦形剤または担体と共にまたは混
合して有効量の該化合物を含んで成る医薬組成物の製造
において有用である。好ましいのは、a)希釈剤、例えば
乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロースおよび／またはグリシン；b)滑沢剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム
塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレング
リコール；錠剤については更にc)結合剤、例えばマグネ
シウムアルミニウムシリケート、デンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロ
リドン；所望であれば、d)崩壊剤、例えばデンプン、寒
天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡
性混合物；および／またはe)吸収剤、着色剤、香料およ
び甘味料と共に活性成分を含んで成る錠剤およびゼラチ
ンカプセルである。注射用組成物は好ましくは水性等張
溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳濁液ま
たは懸濁液から調製される。前記組成物は滅菌されても
よく、そして／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調整する
ための塩および／または緩衝剤を含有することができ
る。コーティング錠のコアには、特に、場合によりアラ
ビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコールおよび／または二酸化チタンを含むことが
ある濃縮糖溶液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中
のラッカー溶液、または腸溶性コーティングの調製のた
めには適当なセルロース生成物例えばアセチルセルロー
スフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートの溶液を使って、適当な、所望により腸
溶性の、コーティングを提供する。例えば活性化合物の
多様な用量を識別または表示するために、錠剤またはコ
ーティング錠のコーティングに着色剤および顔料を添加
することができる。更に、該組成物は他の療法上有効な
物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ常用の混
合、顆粒化またはコーティング方法に従って調製され、
そして約0.1 〜75％、好ましくは約１〜50％の活性成分
を含有する。
は非経口投与に適当な賦形剤または担体と共にまたは混
合して有効量の該化合物を含んで成る医薬組成物の製造
において有用である。好ましいのは、a)希釈剤、例えば
乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロースおよび／またはグリシン；b)滑沢剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム
塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレング
リコール；錠剤については更にc)結合剤、例えばマグネ
シウムアルミニウムシリケート、デンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロ
リドン；所望であれば、d)崩壊剤、例えばデンプン、寒
天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡
性混合物；および／またはe)吸収剤、着色剤、香料およ
び甘味料と共に活性成分を含んで成る錠剤およびゼラチ
ンカプセルである。注射用組成物は好ましくは水性等張
溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳濁液ま
たは懸濁液から調製される。前記組成物は滅菌されても
よく、そして／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調整する
ための塩および／または緩衝剤を含有することができ
る。コーティング錠のコアには、特に、場合によりアラ
ビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコールおよび／または二酸化チタンを含むことが
ある濃縮糖溶液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中
のラッカー溶液、または腸溶性コーティングの調製のた
めには適当なセルロース生成物例えばアセチルセルロー
スフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートの溶液を使って、適当な、所望により腸
溶性の、コーティングを提供する。例えば活性化合物の
多様な用量を識別または表示するために、錠剤またはコ
ーティング錠のコーティングに着色剤および顔料を添加
することができる。更に、該組成物は他の療法上有効な
物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ常用の混
合、顆粒化またはコーティング方法に従って調製され、
そして約0.1 〜75％、好ましくは約１〜50％の活性成分
を含有する。
【０１０７】適当な経皮投与用製剤は、担体と共に有効
量の本発明の化合物を含む。有利な担体としては、皮膚
の宿主を通した通過を手伝う吸収性の医薬上許容される
溶媒が挙げられる。特徴として、経皮投与用製剤は、バ
ッキング部材；所望により、長期間に渡り調節され且つ
予め決められた速度で宿主の皮膚へ該化合物を供給する
ための速度調節バリヤー；および皮膚に該装置を固定す
るための手段、を含んで成る包帯の形態である。
量の本発明の化合物を含む。有利な担体としては、皮膚
の宿主を通した通過を手伝う吸収性の医薬上許容される
溶媒が挙げられる。特徴として、経皮投与用製剤は、バ
ッキング部材；所望により、長期間に渡り調節され且つ
予め決められた速度で宿主の皮膚へ該化合物を供給する
ための速度調節バリヤー；および皮膚に該装置を固定す
るための手段、を含んで成る包帯の形態である。
【０１０８】他の活性成分と共同して、本発明の化合物
を同時に、他の活性成分の前にまたは後に、同一もしく
は異なる投与経路により別々に、または同一医薬製剤中
に一緒に投与することができる。
を同時に、他の活性成分の前にまたは後に、同一もしく
は異なる投与経路により別々に、または同一医薬製剤中
に一緒に投与することができる。
【０１０９】本発明は更にLTB4レセプターの選択的拮抗
に応答する状態または症候群、例えば慢性関節リウマ
チ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド系抗炎症剤誘発
胃疾患、成人呼吸困難症候群（ARDS）、心筋梗塞、アレ
ルギー性鼻炎、血液透析誘発好中球減少症および後期喘
息の治療方法に関する。投与される活性成分の用量は温
血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個体状態並
びに投与の形式に依存する。約70 kg の哺乳動物への経
口投与についての単位用量は例えば1 〜約100 mg/kg/日
の活性成分を含有することができる。
に応答する状態または症候群、例えば慢性関節リウマ
チ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド系抗炎症剤誘発
胃疾患、成人呼吸困難症候群（ARDS）、心筋梗塞、アレ
ルギー性鼻炎、血液透析誘発好中球減少症および後期喘
息の治療方法に関する。投与される活性成分の用量は温
血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個体状態並
びに投与の形式に依存する。約70 kg の哺乳動物への経
口投与についての単位用量は例えば1 〜約100 mg/kg/日
の活性成分を含有することができる。
【０１１０】下記の実施例は本発明を例示するためであ
り、本発明に対する限定であると解釈してはならない。
温度は摂氏度で与えられる。特記しない限り、全ての蒸
発は減圧下で、好ましくは約15〜100 mmHgで行われる。
最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分
析方法、例えば微量分析および分光学的特徴（例えばM
S, IR, NMR ）により確認される。使用する略語は当業
界で常用されるものである。
り、本発明に対する限定であると解釈してはならない。
温度は摂氏度で与えられる。特記しない限り、全ての蒸
発は減圧下で、好ましくは約15〜100 mmHgで行われる。
最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分
析方法、例えば微量分析および分光学的特徴（例えばM
S, IR, NMR ）により確認される。使用する略語は当業
界で常用されるものである。
【０１１１】実施例１：無水エタノール20 ml 中のエチ
ル４−｛５−〔２−メトキシ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕ペン
トキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート（420 mg, 0.87
ミリモル) の０℃攪拌溶液を無水塩化水素ガスで５分間
処理する。室温に温めた後、得られた溶液を真空中で濃
縮し、クロロホルム(20 ml) に再溶解し、そして再濃縮
する。得られた塩酸塩を次いでエタノール(40 ml) に溶
解し、圧力管に移し、0 ℃において無水アンモニアで10
分間処理する。圧力管を密封し、100 ℃に45分間加熱す
る。冷却し真空中で濃縮した後、得られた物質を、溶離
液として3 〜20％メタノール／ジクロロメタンを使った
シリカゲル(15 g)上でのクロマトグラフィーにより精製
すると、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノ
イミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキ
シ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一
塩酸塩が得られる。 C26H38N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：61.22 ；％Ｈ：7.91；％Ｎ：8.24； 実測値： ％Ｃ：61.48 ；％Ｈ：7.57；％Ｎ：8.22。
ル４−｛５−〔２−メトキシ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕ペン
トキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート（420 mg, 0.87
ミリモル) の０℃攪拌溶液を無水塩化水素ガスで５分間
処理する。室温に温めた後、得られた溶液を真空中で濃
縮し、クロロホルム(20 ml) に再溶解し、そして再濃縮
する。得られた塩酸塩を次いでエタノール(40 ml) に溶
解し、圧力管に移し、0 ℃において無水アンモニアで10
分間処理する。圧力管を密封し、100 ℃に45分間加熱す
る。冷却し真空中で濃縮した後、得られた物質を、溶離
液として3 〜20％メタノール／ジクロロメタンを使った
シリカゲル(15 g)上でのクロマトグラフィーにより精製
すると、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノ
イミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキ
シ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一
塩酸塩が得られる。 C26H38N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：61.22 ；％Ｈ：7.91；％Ｎ：8.24； 実測値： ％Ｃ：61.48 ；％Ｈ：7.57；％Ｎ：8.22。
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】（i-Prop＝イソプロピル）
【０１１４】出発物質のエチル４−｛５−〔２−メトキ
シ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカ
ルボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキ
シミドエートは、例えば、次のようにして調製すること
ができる。1400 ml のジクロロメタンと75 ml の無水エ
タノール中の４−ヒドロキシベンゾニトリル(50.7 g, 4
26ミリモル) の０℃攪拌溶液を無水塩化水素ガス(110
g)で1.5 時間に渡り処理する。この溶液を室温で64時間
攪拌し、生じた固体を収集し、500 mlのジエチルエーテ
ルと2 ×1000 ml の酢酸エチルで洗浄し、残余固体を濾
過する。濾液に水150 ml中の水酸化ナトリウム(12.57
g) の溶液を添加する。生じた白色固体を濾過し、水で
洗浄すると、エチル４−ヒドロキシベンゼンカルボキシ
ミドエートを得る。
シ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカ
ルボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキ
シミドエートは、例えば、次のようにして調製すること
ができる。1400 ml のジクロロメタンと75 ml の無水エ
タノール中の４−ヒドロキシベンゾニトリル(50.7 g, 4
26ミリモル) の０℃攪拌溶液を無水塩化水素ガス(110
g)で1.5 時間に渡り処理する。この溶液を室温で64時間
攪拌し、生じた固体を収集し、500 mlのジエチルエーテ
ルと2 ×1000 ml の酢酸エチルで洗浄し、残余固体を濾
過する。濾液に水150 ml中の水酸化ナトリウム(12.57
g) の溶液を添加する。生じた白色固体を濾過し、水で
洗浄すると、エチル４−ヒドロキシベンゼンカルボキシ
ミドエートを得る。
【０１１５】無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 250 m
l 中のエチル４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミド
エート(32.0 g, 194ミリモル) の攪拌溶液を炭酸セシウ
ム(75.7 g, 232ミリモル) および１，５−ジブロモペン
タン(89.1 g, 387ミリモル)で処理し、70℃で1.5 時間
加熱する。室温に冷却した後、反応液を濾過し、得られ
た濾液を真空中（＜１ミリトル）で濃縮し、黄色オイル
(85.7 g)を得る。この物質を、溶離液として10〜60％酢
酸エチル／ヘキサンを使ったシリカゲル(850 g) 上での
クロマトグラフィーにより精製すると、無色オイルとし
てエチル４−（５−ブロモペントキシ）ベンゼンカルボ
キシミドエートを得る。
l 中のエチル４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミド
エート(32.0 g, 194ミリモル) の攪拌溶液を炭酸セシウ
ム(75.7 g, 232ミリモル) および１，５−ジブロモペン
タン(89.1 g, 387ミリモル)で処理し、70℃で1.5 時間
加熱する。室温に冷却した後、反応液を濾過し、得られ
た濾液を真空中（＜１ミリトル）で濃縮し、黄色オイル
(85.7 g)を得る。この物質を、溶離液として10〜60％酢
酸エチル／ヘキサンを使ったシリカゲル(850 g) 上での
クロマトグラフィーにより精製すると、無色オイルとし
てエチル４−（５−ブロモペントキシ）ベンゼンカルボ
キシミドエートを得る。
【０１１６】無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3.5 m
l 中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンゼンカルボキサミド(319 mg,
1.27ミリモル）の攪拌溶液を炭酸セシウム(435 mg, 1.
33 ミリモル) およびエチル４−（５−ブロモペントキ
シ）ベンゼンカルボキシミドエート(400 mg, 1.27 ミリ
モル) で処理し、70℃で1.0 時間加熱する。室温に冷却
した後、反応液を酢酸エチルと水との間に分配させ、有
機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮し、黄色オイルを得る。この物質を、溶離
液として30〜75％酢酸エチル／ヘキサンを使ったシリカ
ゲル(22 g)上でのクロマトグラフィーにより精製する
と、無色オイルとしてエチル４−｛５−〔２−メトキシ
−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカル
ボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシ
ミドエートが得られる。
l 中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンゼンカルボキサミド(319 mg,
1.27ミリモル）の攪拌溶液を炭酸セシウム(435 mg, 1.
33 ミリモル) およびエチル４−（５−ブロモペントキ
シ）ベンゼンカルボキシミドエート(400 mg, 1.27 ミリ
モル) で処理し、70℃で1.0 時間加熱する。室温に冷却
した後、反応液を酢酸エチルと水との間に分配させ、有
機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮し、黄色オイルを得る。この物質を、溶離
液として30〜75％酢酸エチル／ヘキサンを使ったシリカ
ゲル(22 g)上でのクロマトグラフィーにより精製する
と、無色オイルとしてエチル４−｛５−〔２−メトキシ
−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカル
ボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシ
ミドエートが得られる。
【０１１７】実施例２：実施例１に記載したのと同様に
して、下記の化合物を製造することができる。エチル４
−｛５−〔２−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカル
ボキシミドエート(1.25 g)から、無色フォームとして４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド一塩酸塩が得られる。 C24H34N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.94 ；％Ｈ：7.46；％Ｎ：8.88； 実測値： ％Ｃ：61.10 ；％Ｈ：7.47；％Ｎ：8.99。
して、下記の化合物を製造することができる。エチル４
−｛５−〔２−メトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカル
ボキシミドエート(1.25 g)から、無色フォームとして４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド一塩酸塩が得られる。 C24H34N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.94 ；％Ｈ：7.46；％Ｎ：8.88； 実測値： ％Ｃ：61.10 ；％Ｈ：7.47；％Ｎ：8.99。
【０１１８】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエート(475 mg)から、白色
結晶として４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベ
ンズアミド一塩酸塩、mp＝105-108 ℃が得られる。エチ
ル４−｛５−〔２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル
カルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボ
キシミドエート(390 mg)から、無色フォームとして１−
｛４−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ〕−３−メトキシベンゾイル｝ピペリジ
ン一塩酸塩が得られる。 C25H34N3O4Clについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.08 ；％Ｈ：7.20；％Ｎ：8.83； 実測値： ％Ｃ：63.05 ；％Ｈ：6.97；％Ｎ：8.54。
（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエート(475 mg)から、白色
結晶として４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベ
ンズアミド一塩酸塩、mp＝105-108 ℃が得られる。エチ
ル４−｛５−〔２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル
カルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボ
キシミドエート(390 mg)から、無色フォームとして１−
｛４−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ〕−３−メトキシベンゾイル｝ピペリジ
ン一塩酸塩が得られる。 C25H34N3O4Clについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.08 ；％Ｈ：7.20；％Ｎ：8.83； 実測値： ％Ｃ：63.05 ；％Ｈ：6.97；％Ｎ：8.54。
【０１１９】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
〔Ｎ−（フェニルメチル）アミノカルボニル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(412 m
g)から、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノ
イミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキ
シ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド一塩酸塩が得
られる。 C27H32N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.95 ；％Ｈ：6.56；％Ｎ：8.29； 実測値： ％Ｃ：64.11 ；％Ｈ：6.80；％Ｎ：8.29。
〔Ｎ−（フェニルメチル）アミノカルボニル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(412 m
g)から、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノ
イミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキ
シ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド一塩酸塩が得
られる。 C27H32N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.95 ；％Ｈ：6.56；％Ｎ：8.29； 実測値： ％Ｃ：64.11 ；％Ｈ：6.80；％Ｎ：8.29。
【０１２０】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）フェノキシ〕
ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(1.30 g)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルベンズアミド一塩酸塩が得ら
れる。 C26H36N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.45 ；％Ｈ：7.65；％Ｎ：8.40； 実測値： ％Ｃ：62.56 ；％Ｈ：7.78；％Ｎ：8.66。
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）フェノキシ〕
ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(1.30 g)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルベンズアミド一塩酸塩が得ら
れる。 C26H36N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.45 ；％Ｈ：7.65；％Ｎ：8.40； 実測値： ％Ｃ：62.56 ；％Ｈ：7.78；％Ｎ：8.66。
【０１２１】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(474 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C22H30N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：58.21 ；％Ｈ：7.11；％Ｎ：9.25； 実測値： ％Ｃ：58.35 ；％Ｈ：6.82；％Ｎ：9.64。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(474 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C22H30N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：58.21 ；％Ｈ：7.11；％Ｎ：9.25； 実測値： ％Ｃ：58.35 ；％Ｈ：6.82；％Ｎ：9.64。
【０１２２】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エート(550 mg)から、無色フォームとして４−｛５−
〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチ
ル）ベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C28H34N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.45 ；％Ｈ：6.85；％Ｎ：7.93； 実測値： ％Ｃ：63.74 ；％Ｈ：6.61；％Ｎ：7.96。
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エート(550 mg)から、無色フォームとして４−｛５−
〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチ
ル）ベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C28H34N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.45 ；％Ｈ：6.85；％Ｎ：7.93； 実測値： ％Ｃ：63.74 ；％Ｈ：6.61；％Ｎ：7.96。
【０１２３】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエート(490 mg)から、無色
フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−エ
チルベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C22H30N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：59.39 ；％Ｈ：7.02；％Ｎ：9.44； 実測値： ％Ｃ：59.58 ；％Ｈ：6.92；％Ｎ：9.46。
（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエート(490 mg)から、無色
フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−エ
チルベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C22H30N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：59.39 ；％Ｈ：7.02；％Ｎ：9.44； 実測値： ％Ｃ：59.58 ；％Ｈ：6.92；％Ｎ：9.46。
【０１２４】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
〔Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル〕
フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエー
ト(530mg)から、無色フォームとして４−｛５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンズア
ミド一塩酸塩が得られる。 C24H34N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.94 ；％Ｈ：7.46；％Ｎ：8.88； 実測値： ％Ｃ：60.90 ；％Ｈ：7.35；％Ｎ：8.84。
〔Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル〕
フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエー
ト(530mg)から、無色フォームとして４−｛５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンズア
ミド一塩酸塩が得られる。 C24H34N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.94 ；％Ｈ：7.46；％Ｎ：8.88； 実測値： ％Ｃ：60.90 ；％Ｈ：7.35；％Ｎ：8.84。
【０１２５】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(538 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ−ｎ−プロピルベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C23H32N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.19 ；％Ｈ：7.25；％Ｎ：9.15； 実測値： ％Ｃ：60.27 ；％Ｈ：7.14；％Ｎ：9.09。
（Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(538 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ−ｎ−プロピルベンズアミド一塩酸塩が得られる。 C23H32N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.19 ；％Ｈ：7.25；％Ｎ：9.15； 実測値： ％Ｃ：60.27 ；％Ｈ：7.14；％Ｎ：9.09。
【０１２６】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（２−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(573 m
g)から、無色フォームとして１−｛４−〔５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ〕−３
−メトキシベンゾイル｝−２−メチルピペリジン一塩酸
塩が得られる。 C26H36N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.57 ；％Ｈ：7.47；％Ｎ：8.42； 実測値： ％Ｃ：62.55 ；％Ｈ：7.17；％Ｎ：8.32。
（２−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(573 m
g)から、無色フォームとして１−｛４−〔５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ〕−３
−メトキシベンゾイル｝−２−メチルピペリジン一塩酸
塩が得られる。 C26H36N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.57 ；％Ｈ：7.47；％Ｎ：8.42； 実測値： ％Ｃ：62.55 ；％Ｈ：7.17；％Ｎ：8.32。
【０１２７】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（１−モルホリノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエートから、無色フォーム
として１−｛４−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ〕−３−メトキシベンゾイル｝
モルホリン一塩酸塩が得られる。 C24H32N3O5Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：58.64 ；％Ｈ：6.87 ％Ｎ：8.55； 実測値： ％Ｃ：58.61 ；％Ｈ：6.60；％Ｎ：8.58。
（１−モルホリノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエートから、無色フォーム
として１−｛４−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ〕−３−メトキシベンゾイル｝
モルホリン一塩酸塩が得られる。 C24H32N3O5Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：58.64 ；％Ｈ：6.87 ％Ｎ：8.55； 実測値： ％Ｃ：58.61 ；％Ｈ：6.60；％Ｎ：8.58。
【０１２８】１−｛４−〔５−〔４−（エトキシイミノ
メチル）フェノキシ〕ペントキシ〕−２−メトキシベン
ゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ピペリジンカルボキ
サミド(1.00 g)から、無色フォームとして１−｛４−
〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペン
トキシ〕−３−メトキシベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−３−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩が得られ
る。 C30H42N4O5Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.85 ；％Ｈ：7.49；％Ｎ：9.46； 実測値： ％Ｃ：60.86 ；％Ｈ：7.51；％Ｎ：9.40。
メチル）フェノキシ〕ペントキシ〕−２−メトキシベン
ゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ピペリジンカルボキ
サミド(1.00 g)から、無色フォームとして１−｛４−
〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペン
トキシ〕−３−メトキシベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−３−ピペリジンカルボキサミド一塩酸塩が得られ
る。 C30H42N4O5Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.85 ；％Ｈ：7.49；％Ｎ：9.46； 実測値： ％Ｃ：60.86 ；％Ｈ：7.51；％Ｎ：9.40。
【０１２９】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエート(731 mg)から、無色
フォームとして１−｛４−〔５−〔４−（アミノイミノ
メチル）フェノキシ〕ペントキシ〕−３−メトキシベン
ゾイル｝ピロリジン一塩酸塩が得られる。 C24H34N3O4Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.62 ；％Ｈ：7.10；％Ｎ：8.84； 実測値： ％Ｃ：60.31 ；％Ｈ：6.87；％Ｎ：8.84。
（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエート(731 mg)から、無色
フォームとして１−｛４−〔５−〔４−（アミノイミノ
メチル）フェノキシ〕ペントキシ〕−３−メトキシベン
ゾイル｝ピロリジン一塩酸塩が得られる。 C24H34N3O4Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.62 ；％Ｈ：7.10；％Ｎ：8.84； 実測値： ％Ｃ：60.31 ；％Ｈ：6.87；％Ｎ：8.84。
【０１３０】エチル４−｛５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼ
ンカルボキシミドエート(678 mg)から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド一塩
酸塩が得られる。 C23H32N3O3Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：61.73 ；％Ｈ：7.55；％Ｎ：9.39； 実測値： ％Ｃ：61.69 ；％Ｈ：7.29；％Ｎ：9.29。
ルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼ
ンカルボキシミドエート(678 mg)から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド一塩
酸塩が得られる。 C23H32N3O3Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：61.73 ；％Ｈ：7.55；％Ｎ：9.39； 実測値： ％Ｃ：61.69 ；％Ｈ：7.29；％Ｎ：9.29。
【０１３１】エチル３−｛５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼ
ンカルボキシミドエート(475 mg)から、無色フォームと
して３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド一塩
酸塩が得られる。 C23H32N3O3Cl-1.25 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.52 ；％Ｈ：7.62；％Ｎ：9.20； 実測値： ％Ｃ：60.71 ；％Ｈ：7.31；％Ｎ：9.14。
ルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼ
ンカルボキシミドエート(475 mg)から、無色フォームと
して３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド一塩
酸塩が得られる。 C23H32N3O3Cl-1.25 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.52 ；％Ｈ：7.62；％Ｎ：9.20； 実測値： ％Ｃ：60.71 ；％Ｈ：7.31；％Ｎ：9.14。
【０１３２】エチル２−｛５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼ
ンカルボキシミドエート(278 mg)から、無色フォームと
して２−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド一塩
酸塩が得られる。 C23H32N3O3Cl-1.25 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.52 ；％Ｈ：7.62；％Ｎ：9.20； 実測値： ％Ｃ：60.51 ；％Ｈ：7.18；％Ｎ：9.36。
ルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼ
ンカルボキシミドエート(278 mg)から、無色フォームと
して２−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド一塩
酸塩が得られる。 C23H32N3O3Cl-1.25 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.52 ；％Ｈ：7.62；％Ｎ：9.20； 実測値： ％Ｃ：60.51 ；％Ｈ：7.18；％Ｎ：9.36。
【０１３３】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニル）フェノ
キシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(663
mg)から、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−
ジシクロヘキシル−３−メトキシベンズアミド一塩酸塩
が得られる。 C32H46N3O4Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.74 ；％Ｈ：8.02；％Ｎ：7.19； 実測値： ％Ｃ：65.83 ；％Ｈ：7.93；％Ｎ：7.18。
（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニル）フェノ
キシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(663
mg)から、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−
ジシクロヘキシル−３−メトキシベンズアミド一塩酸塩
が得られる。 C32H46N3O4Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.74 ；％Ｈ：8.02；％Ｎ：7.19； 実測値： ％Ｃ：65.83 ；％Ｈ：7.93；％Ｎ：7.18。
【０１３４】エチル４−｛５−〔２−メトキシ−４−
〔Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）
アミノカルボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼン
カルボキシミドエート(483 mg)から、無色フォームとし
て４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルエ
チル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド一塩酸塩
が得られる。 C30H38N3O4Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.09 ；％Ｈ：7.19；％Ｎ：7.59； 実測値： ％Ｃ：65.08 ；％Ｈ：6.90；％Ｎ：7.64。
〔Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）
アミノカルボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼン
カルボキシミドエート(483 mg)から、無色フォームとし
て４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルエ
チル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド一塩酸塩
が得られる。 C30H38N3O4Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.09 ；％Ｈ：7.19；％Ｎ：7.59； 実測値： ％Ｃ：65.08 ；％Ｈ：6.90；％Ｎ：7.64。
【０１３５】エチル４−｛５−〔３−メトキシ−４−
〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミ
ノカルボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカル
ボキシミドエート(727 mg)から、無色フォームとして４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩が得られ
る。 C29H42N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：64.36 ；％Ｈ：8.01；％Ｎ：7.76； 実測値： ％Ｃ：64.44 ；％Ｈ：7.80；％Ｎ：7.77。
〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミ
ノカルボニル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカル
ボキシミドエート(727 mg)から、無色フォームとして４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩が得られ
る。 C29H42N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：64.36 ；％Ｈ：8.01；％Ｎ：7.76； 実測値： ％Ｃ：64.44 ；％Ｈ：7.80；％Ｎ：7.77。
【０１３６】エチル４−｛５−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(419 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩が得られ
る。 C25H36N3O3Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.55 ；％Ｈ：7.97；％Ｎ：8.75； 実測値： ％Ｃ：62.20 ；％Ｈ：7.57；％Ｎ：8.68。
（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエート(419 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩が得られ
る。 C25H36N3O3Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.55 ；％Ｈ：7.97；％Ｎ：8.75； 実測値： ％Ｃ：62.20 ；％Ｈ：7.57；％Ｎ：8.68。
【０１３７】エチル４−｛５−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−２−メトキシベンゼンカルボキシミドエ
ート(1.00 g)から、無色フォームとして４−｛５−〔４
−（アミノイミノメチル）−３−メトキシフェノキシ〕
ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベン
ズアミド一塩酸塩が得られる。 C26H37N3O4Clについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.54 ；％Ｈ：8.18；％Ｎ：9.22； 実測値： ％Ｃ：68.18 ；％Ｈ：7.82；％Ｎ：8.82。
（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−２−メトキシベンゼンカルボキシミドエ
ート(1.00 g)から、無色フォームとして４−｛５−〔４
−（アミノイミノメチル）−３−メトキシフェノキシ〕
ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベン
ズアミド一塩酸塩が得られる。 C26H37N3O4Clについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.54 ；％Ｈ：8.18；％Ｎ：9.22； 実測値： ％Ｃ：68.18 ；％Ｈ：7.82；％Ｎ：8.82。
【０１３８】エチル４−｛５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエートから、無色フォーム
として４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノ
キシ〕ペントキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズ
アミド一塩酸塩が得られる。 C26H30N3O3Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：64.86 ；％Ｈ：6.59；％Ｎ：8.73； 実測値： ％Ｃ：65.02 ；％Ｈ：6.36；％Ｎ：8.80。
−フェニルアミノカルボニル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝ベンゼンカルボキシミドエートから、無色フォーム
として４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノ
キシ〕ペントキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズ
アミド一塩酸塩が得られる。 C26H30N3O3Cl-0.75 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：64.86 ；％Ｈ：6.59；％Ｎ：8.73； 実測値： ％Ｃ：65.02 ；％Ｈ：6.36；％Ｎ：8.80。
【０１３９】エチル４−｛５−〔４−〔Ｎ−（１−メチ
ルエチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエートから、
無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミノメ
チル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ−（１−メチルエ
チル）−Ｎ−フェニルベンズアミド一メタンスルホン酸
塩が得られる。 C29H37N3SO6 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.68 ；％Ｈ：6.71；％Ｎ：7.56； 実測値： ％Ｃ：62.64 ；％Ｈ：6.68；％Ｎ：7.67。
ルエチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミドエートから、
無色フォームとして４−｛５−〔４−（アミノイミノメ
チル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ−（１−メチルエ
チル）−Ｎ−フェニルベンズアミド一メタンスルホン酸
塩が得られる。 C29H37N3SO6 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.68 ；％Ｈ：6.71；％Ｎ：7.56； 実測値： ％Ｃ：62.64 ；％Ｈ：6.68；％Ｎ：7.67。
【０１４０】エチル４−｛５−〔３−クロロ−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−ク
ロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
一塩酸塩、m.p. 125-128℃が得られる。 C25H35N3O3Cl2-0.5 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：59.57 ；％Ｈ：7.28；％Ｎ：8.01； 実測値： ％Ｃ：59.40 ；％Ｈ：7.17；％Ｎ：8.31。
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−ク
ロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
一塩酸塩、m.p. 125-128℃が得られる。 C25H35N3O3Cl2-0.5 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：59.57 ；％Ｈ：7.28；％Ｎ：8.01； 実測値： ％Ｃ：59.40 ；％Ｈ：7.17；％Ｎ：8.31。
【０１４１】エチル４−｛５−〔３−メチル−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−メ
チル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
一塩酸塩が得られる。 C20H37N3O3Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.20 ；％Ｈ：8.16；％Ｎ：8.50； 実測値： ％Ｃ：63.59 ；％Ｈ：8.18；％Ｎ：8.19。
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−メ
チル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
一塩酸塩が得られる。 C20H37N3O3Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.20 ；％Ｈ：8.16；％Ｎ：8.50； 実測値： ％Ｃ：63.59 ；％Ｈ：8.18；％Ｎ：8.19。
【０１４２】エチル４−｛５−〔３−メトキシ−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド一塩酸塩、m.p. 130-134℃が得られる。 C26H38N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.32 ；％Ｈ：7.84；％Ｎ：8.38； 実測値： ％Ｃ：61.94 ；％Ｈ：7.73；％Ｎ：7.90。
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド一塩酸塩、m.p. 130-134℃が得られる。 C26H38N3O4Cl-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：62.32 ；％Ｈ：7.84；％Ｎ：8.38； 実測値： ％Ｃ：61.94 ；％Ｈ：7.73；％Ｎ：7.90。
【０１４３】エチル４−｛５−〔３，５−ジクロロ−４
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２，６
−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一塩酸塩が得られる。 C25H34N3O3Cl3-0.5 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：55.61 ；％Ｈ：6.53；％Ｎ：7.78； 実測値： ％Ｃ：55.81 ；％Ｈ：6.39；％Ｎ：7.64。
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２，６
−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一塩酸塩が得られる。 C25H34N3O3Cl3-0.5 H20 について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：55.61 ；％Ｈ：6.53；％Ｎ：7.78； 実測値： ％Ｃ：55.81 ；％Ｈ：6.39；％Ｎ：7.64。
【０１４４】エチル４−｛５−〔３，５−ジメチル−４
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２，６
−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一塩酸塩が得られる。 C27H40N3O3Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.82 ；％Ｈ：8.33；％Ｎ：8.26； 実測値： ％Ｃ：63.82 ；％Ｈ：7.82；％Ｎ：7.99。
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２，６
−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一塩酸塩が得られる。 C27H40N3O3Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.82 ；％Ｈ：8.33；％Ｎ：8.26； 実測値： ％Ｃ：63.82 ；％Ｈ：7.82；％Ｎ：7.99。
【０１４５】エチル４−｛５−〔２，６−ジブロモ−４
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３，５
−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一メタンスルホン酸塩が得られる。 C26H37N3O6SBr2について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：45.96 ；％Ｈ：5.49；％Ｎ：6.18； 実測値： ％Ｃ：45.86 ；％Ｈ：5.53；％Ｎ：6.10。
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３，５
−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一メタンスルホン酸塩が得られる。 C26H37N3O6SBr2について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：45.96 ；％Ｈ：5.49；％Ｎ：6.18； 実測値： ％Ｃ：45.86 ；％Ｈ：5.53；％Ｎ：6.10。
【０１４６】エチル４−｛５−〔３−ヒドロキシ−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズア
ミド一塩酸塩が得られる。 C26H36N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.53 ；％Ｈ：7.72；％Ｎ：8.47； 実測値： ％Ｃ：60.57 ；％Ｈ：7.31；％Ｎ：8.06。
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エートから、無色フォームとして４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズア
ミド一塩酸塩が得られる。 C26H36N3O4Cl-1.0 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.53 ；％Ｈ：7.72；％Ｎ：8.47； 実測値： ％Ｃ：60.57 ；％Ｈ：7.31；％Ｎ：8.06。
【０１４７】３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩、m.p. 8
7-90℃。３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ノキシ〕ペントキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド一塩酸塩、m.p. 73-75℃。
フェノキシ〕ペントキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩、m.p. 8
7-90℃。３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ノキシ〕ペントキシ｝−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド一塩酸塩、m.p. 73-75℃。
【０１４８】３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
−３−クロロフェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩、m.p. 72-
76℃。４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）−３−
ヒドロキシフェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩。
−３−クロロフェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩、m.p. 72-
76℃。４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）−３−
ヒドロキシフェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩。
【０１４９】実施例３：水 20 ml中の４−｛５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一塩酸塩(1.9 g, 3.86ミリモル) の０℃攪拌溶液
を、０℃にて20 ml の1.0 N 水性水酸化ナトリウムで処
理する。その溶液を各回50 ml のジクロロメタンで４回
連続的に抽出する。合わせた有機溶液をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、無色フォ
ームとして４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド(1.75 g)を得る。こ
の物質の一部(500 mg, 1.1ミリモル) を1 mlのエタノー
ルに溶解し、エタノール 1 ml 中のマレイン酸(127 mg)
の溶液で滴下処理する。ジエチルエーテル(10 ml) をゆ
っくり滴下添加して結晶化を誘導する。結晶生成物を濾
過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥すると、４−
｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペン
トキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエ
チル）ベンズアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート (1:
1) (525mg) 、m.p.＝145-146 ℃が得られる。 C30H41N3O8について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.03 ；％Ｈ：7.23；％Ｎ：7.35； 実測値： ％Ｃ：62.97 ；％Ｈ：7.04；％Ｎ：7.29。
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド一塩酸塩(1.9 g, 3.86ミリモル) の０℃攪拌溶液
を、０℃にて20 ml の1.0 N 水性水酸化ナトリウムで処
理する。その溶液を各回50 ml のジクロロメタンで４回
連続的に抽出する。合わせた有機溶液をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、無色フォ
ームとして４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド(1.75 g)を得る。こ
の物質の一部(500 mg, 1.1ミリモル) を1 mlのエタノー
ルに溶解し、エタノール 1 ml 中のマレイン酸(127 mg)
の溶液で滴下処理する。ジエチルエーテル(10 ml) をゆ
っくり滴下添加して結晶化を誘導する。結晶生成物を濾
過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥すると、４−
｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペン
トキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエ
チル）ベンズアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート (1:
1) (525mg) 、m.p.＝145-146 ℃が得られる。 C30H41N3O8について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：63.03 ；％Ｈ：7.23；％Ｎ：7.35； 実測値： ％Ｃ：62.97 ；％Ｈ：7.04；％Ｎ：7.29。
【０１５０】実施例４：実施例３に記載したのと同様に
して、次の化合物を製造することができる。４−｛５−
〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミド(500 mg)とメタンスルホン酸から、４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミド一メタンスルホン酸塩、mp＝122-
123 ℃が得られる。
して、次の化合物を製造することができる。４−｛５−
〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミド(500 mg)とメタンスルホン酸から、４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミド一メタンスルホン酸塩、mp＝122-
123 ℃が得られる。
【０１５１】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド(500 mg)と２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸アンモニウムから、４−｛５
−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミド一２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、mp＝118-120 ℃が得られる。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド(500 mg)と２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸アンモニウムから、４−｛５
−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミド一２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、mp＝118-120 ℃が得られる。
【０１５２】実施例５：無水塩化メチレン 4.0 ml 中の
４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg)の攪拌溶液
を、０℃においてトリエチルアミン(0.068ml, 0.48 ミ
リモル) およびメチルクロロホルメート(39 mg) で順次
処理する。該溶液を30分間攪拌し、真空中で濃縮し、生
じた固体を酢酸エチルと水の間に分配させる。有機層を
水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮する。生じた物質を、溶離液として70〜100 ％酢酸エ
チル／ヘキサンを使ったシリカゲル(15 g)上でのクロマ
トグラフィーにより精製すると、無色フォームとして４
−｛５−〔４−〔イミノ（メトキシカルボニルアミノ）
メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得ら
れる。
４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg)の攪拌溶液
を、０℃においてトリエチルアミン(0.068ml, 0.48 ミ
リモル) およびメチルクロロホルメート(39 mg) で順次
処理する。該溶液を30分間攪拌し、真空中で濃縮し、生
じた固体を酢酸エチルと水の間に分配させる。有機層を
水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮する。生じた物質を、溶離液として70〜100 ％酢酸エ
チル／ヘキサンを使ったシリカゲル(15 g)上でのクロマ
トグラフィーにより精製すると、無色フォームとして４
−｛５−〔４−〔イミノ（メトキシカルボニルアミノ）
メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得ら
れる。
【０１５３】
【化１９】
【０１５４】（i-Prop＝イソプロピル）
C28H39N3O6について算定されたＣＨＮ；
理論値： ％Ｃ：65.48 ；％Ｈ：7.65；％Ｎ：8.18；
実測値： ％Ｃ：65.46 ；％Ｈ：7.65；％Ｎ：8.05。
【０１５５】実施例６：実施例５に記載したのと同様に
して、次の化合物を製造することができる。４−｛５−
〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg)とベンジルクロロホ
ルメート(73 mg) から、無色フォームとして４−｛５−
〔４−〔イミノ（フェニルメトキシカルボニルアミノ）
メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得ら
れる。 C34H43N3O6-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.21 ；％Ｈ：7.41；％Ｎ：7.02； 実測値： ％Ｃ：68.14 ；％Ｈ：7.26；％Ｎ：6.85。
して、次の化合物を製造することができる。４−｛５−
〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg)とベンジルクロロホ
ルメート(73 mg) から、無色フォームとして４−｛５−
〔４−〔イミノ（フェニルメトキシカルボニルアミノ）
メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得ら
れる。 C34H43N3O6-0.5 H20について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.21 ；％Ｈ：7.41；％Ｎ：7.02； 実測値： ％Ｃ：68.14 ；％Ｈ：7.26；％Ｎ：6.85。
【０１５６】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg)
とベンゾイルクロリド(61 mg) から、無色フォームとし
て４−｛５−〔４−〔（ベンゾイルアミノ）イミノメチ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C33H41N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：70.82 ；％Ｈ：7.38；％Ｎ：7.51； 実測値： ％Ｃ：71.11 ；％Ｈ：7.65；％Ｎ：7.06。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg)
とベンゾイルクロリド(61 mg) から、無色フォームとし
て４−｛５−〔４−〔（ベンゾイルアミノ）イミノメチ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C33H41N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：70.82 ；％Ｈ：7.38；％Ｎ：7.51； 実測値： ％Ｃ：71.11 ；％Ｈ：7.65；％Ｎ：7.06。
【０１５７】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(400 mg)
とシンナモイルクロリド(142 mg)から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−〔イミノ（１−オキソ−３−フェ
ニル−２−プロペニルアミノ）メチル〕フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミドが得られる。 C35H43N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：71.77 ；％Ｈ：7.40；％Ｎ：7.17； 実測値： ％Ｃ：71.95 ；％Ｈ：7.60；％Ｎ：6.91。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(400 mg)
とシンナモイルクロリド(142 mg)から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−〔イミノ（１−オキソ−３−フェ
ニル−２−プロペニルアミノ）メチル〕フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミドが得られる。 C35H43N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：71.77 ；％Ｈ：7.40；％Ｎ：7.17； 実測値： ％Ｃ：71.95 ；％Ｈ：7.60；％Ｎ：6.91。
【０１５８】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とＬ−メントールクロロホルメート(140 mg)から、無色
フォームとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔〔〔２−
（１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキシル〕オ
キシカルボニル〕アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペント
キシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドが得られる。 C37H55N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：69.67 ；％Ｈ：8.69；％Ｎ：6.59； 実測値： ％Ｃ：70.35 ；％Ｈ：8.38；％Ｎ：6.18。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とＬ−メントールクロロホルメート(140 mg)から、無色
フォームとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔〔〔２−
（１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキシル〕オ
キシカルボニル〕アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペント
キシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドが得られる。 C37H55N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：69.67 ；％Ｈ：8.69；％Ｎ：6.59； 実測値： ％Ｃ：70.35 ；％Ｈ：8.38；％Ｎ：6.18。
【０１５９】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とオクチルクロロホルメート(123 mg)から、無色フォー
ムとして４−｛５−〔４−〔〔イミノ（オクチルオキシ
カルボニル）アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドが得られる。 C35H53N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.71 ；％Ｈ：8.73；％Ｎ：6.87； 実測値： ％Ｃ：68.61 ；％Ｈ：8.50；％Ｎ：6.39。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とオクチルクロロホルメート(123 mg)から、無色フォー
ムとして４−｛５−〔４−〔〔イミノ（オクチルオキシ
カルボニル）アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドが得られる。 C35H53N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.71 ；％Ｈ：8.73；％Ｎ：6.87； 実測値： ％Ｃ：68.61 ；％Ｈ：8.50；％Ｎ：6.39。
【０１６０】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
と９−フルオレニルメチルクロロホルメート(166 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−〔〔〔（９Ｈ
−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル〕アミ
ノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得
られる。 C41H47N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：72.65 ；％Ｈ：6.99；％Ｎ：6.20； 実測値： ％Ｃ：72.40 ；％Ｈ：7.09；％Ｎ：5.93。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
と９−フルオレニルメチルクロロホルメート(166 mg)か
ら、無色フォームとして４−｛５−〔４−〔〔〔（９Ｈ
−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル〕アミ
ノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得
られる。 C41H47N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：72.65 ；％Ｈ：6.99；％Ｎ：6.20； 実測値： ％Ｃ：72.40 ；％Ｈ：7.09；％Ｎ：5.93。
【０１６１】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とメタンスルホニルクロリド(73 mg) から、無色フォー
ムとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズア
ミドが得られる。 C27H39N3O6S について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.77 ；％Ｈ：7.37；％Ｎ：7.87； 実測値： ％Ｃ：60.85 ；％Ｈ：7.55；％Ｎ：7.66。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とメタンスルホニルクロリド(73 mg) から、無色フォー
ムとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズア
ミドが得られる。 C27H39N3O6S について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：60.77 ；％Ｈ：7.37；％Ｎ：7.87； 実測値： ％Ｃ：60.85 ；％Ｈ：7.55；％Ｎ：7.66。
【０１６２】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とフェニルスルホニルクロリドから、無色フォームとし
て４−｛５−〔４−〔イミノ〔（フェニルスルホニル）
アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
が得られる。 C32H41N3O6S について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：64.51 ；％Ｈ：6.94；％Ｎ：7.05； 実測値： ％Ｃ：64.73 ；％Ｈ：7.17；％Ｎ：6.86。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とフェニルスルホニルクロリドから、無色フォームとし
て４−｛５−〔４−〔イミノ〔（フェニルスルホニル）
アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
が得られる。 C32H41N3O6S について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：64.51 ；％Ｈ：6.94；％Ｎ：7.05； 実測値： ％Ｃ：64.73 ；％Ｈ：7.17；％Ｎ：6.86。
【０１６３】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミド一塩酸塩(250 mg)とオクチルクロ
ロホルメート(103 mg)から、無色フォームとして４−
｛５−〔４−〔〔イミノ（オクチルオキシカルボニル）
アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−
ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C34H51N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：70.19 ；％Ｈ：8.84；％Ｎ：7.72； 実測値： ％Ｃ：70.28 ；％Ｈ：8.82；％Ｎ：7.05。
フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミド一塩酸塩(250 mg)とオクチルクロ
ロホルメート(103 mg)から、無色フォームとして４−
｛５−〔４−〔〔イミノ（オクチルオキシカルボニル）
アミノ〕メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−
ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C34H51N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：70.19 ；％Ｈ：8.84；％Ｎ：7.72； 実測値： ％Ｃ：70.28 ；％Ｈ：8.82；％Ｎ：7.05。
【０１６４】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(455 mg)
とフェニル〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルカ
ルバメート(450 mg)から、無色フォームとして４−｛５
−〔４−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチル
アミノ〕カルボニル〕アミノ〕イミノメチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミド二塩酸塩が得られる。 C32H51N5O5Cl2-1.0 H2O について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：56.97 ；％Ｈ：7.91；％Ｎ：10.38 ； 実測値： ％Ｃ：56.64 ；％Ｈ：7.83；％Ｎ：10.10 。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(455 mg)
とフェニル〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルカ
ルバメート(450 mg)から、無色フォームとして４−｛５
−〔４−〔〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチル
アミノ〕カルボニル〕アミノ〕イミノメチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミド二塩酸塩が得られる。 C32H51N5O5Cl2-1.0 H2O について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：56.97 ；％Ｈ：7.91；％Ｎ：10.38 ； 実測値： ％Ｃ：56.64 ；％Ｈ：7.83；％Ｎ：10.10 。
【０１６５】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とｔ−ブ
トキシカルボニル(t-BOC) 無水物から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニルアミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミドが得られる。 C31H45N3O6-0.5 H2Oについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.93 ；％Ｈ：8.21；％Ｎ：7.44； 実測値： ％Ｃ：66.26 ；％Ｈ：8.29；％Ｎ：7.44。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とｔ−ブ
トキシカルボニル(t-BOC) 無水物から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニルアミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミドが得られる。 C31H45N3O6-0.5 H2Oについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.93 ；％Ｈ：8.21；％Ｎ：7.44； 実測値： ％Ｃ：66.26 ；％Ｈ：8.29；％Ｎ：7.44。
【０１６６】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とピバロ
イルクロリドから、無色フォームとして４−｛５−〔４
−〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ドが得られる。 C31H45N3O5-0.5 H2Oについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.99 ；％Ｈ：8.40；％Ｎ：7.79； 実測値： ％Ｃ：68.89 ；％Ｈ：8.43；％Ｎ：7.55。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とピバロ
イルクロリドから、無色フォームとして４−｛５−〔４
−〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ドが得られる。 C31H45N3O5-0.5 H2Oについて算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.99 ；％Ｈ：8.40；％Ｎ：7.79； 実測値： ％Ｃ：68.89 ；％Ｈ：8.43；％Ｎ：7.55。
【０１６７】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とブチリ
ルクロリドから、無色フォームとして４−｛５−〔４−
〔（１−オキソブチルアミノ）イミノメチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C30H43N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.54 ；％Ｈ：8.25；％Ｎ：7.99； 実測値： ％Ｃ：68.52 ；％Ｈ：8.09；％Ｎ：7.68。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とブチリ
ルクロリドから、無色フォームとして４−｛５−〔４−
〔（１−オキソブチルアミノ）イミノメチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C30H43N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.54 ；％Ｈ：8.25；％Ｎ：7.99； 実測値： ％Ｃ：68.52 ；％Ｈ：8.09；％Ｎ：7.68。
【０１６８】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とイソプ
ロピルクロロホルメートから、無色フォームとして４−
｛５−〔４−〔〔（１−メトキシエトキシカルボニル）
アミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミドが得られる。 C30H43N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：66.52 ；％Ｈ：8.00；％Ｎ：7.76； 実測値： ％Ｃ：66.15 ；％Ｈ：7.80；％Ｎ：7.48。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とイソプ
ロピルクロロホルメートから、無色フォームとして４−
｛５−〔４−〔〔（１−メトキシエトキシカルボニル）
アミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミドが得られる。 C30H43N3O6について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：66.52 ；％Ｈ：8.00；％Ｎ：7.76； 実測値： ％Ｃ：66.15 ；％Ｈ：7.80；％Ｎ：7.48。
【０１６９】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とアセチ
ルクロリドから、無色フォームとして４−｛５−〔４−
〔（アセチルアミノ）イミノメチル〕フェノキシ〕ペン
トキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエ
チル）ベンズアミドが得られる。 C28H39N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：67.58 ；％Ｈ：7.90；％Ｎ：8.44； 実測値： ％Ｃ：67.46 ；％Ｈ：8.10；％Ｎ：8.10。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩とアセチ
ルクロリドから、無色フォームとして４−｛５−〔４−
〔（アセチルアミノ）イミノメチル〕フェノキシ〕ペン
トキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエ
チル）ベンズアミドが得られる。 C28H39N3O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：67.58 ；％Ｈ：7.90；％Ｎ：8.44； 実測値： ％Ｃ：67.46 ；％Ｈ：8.10；％Ｎ：8.10。
【０１７０】実施例７：４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド(3.65
kg, 8.01モル) を、60℃まで加熱しながらアセトニトリ
ル(29.2 L)に溶解し、重力によって20ガロン反応器中に
濾過する。生成物が析出したので、これを再度加熱して
溶液を与える。アセトニトリル(9.2 L) 中のマレイン酸
(930 g, 8.02モル) の熱濾過溶液を素早く添加すると63
℃への発熱が起こる。固体が析出し、これを再溶解す
る。反応混合物を55℃で攪拌するとその時点で結晶化が
始まる。温水浴を氷浴と交換し、懸濁液を10℃に冷却
し、濾過する。同サイズの第二の反応混合物を同時に進
行させ、第一の反応混合物と一緒に濾過する。生成物を
アセトニトリル(4×2L) で洗浄し、24時間真空乾燥し(8
0 ℃, 3 mmHg) 、次いで83℃で更に24時間真空乾燥し、
粗生成物（95.9％, HPLC 99.3 ％）を得る。アセトニト
リル(43.9 L)、水(4.39 L)および４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1)(8.780 g)を20ガ
ロン反応器中で混合し、60℃に加熱して溶液を与え、こ
れに木炭G-60 (440 g)を添加する。反応混合物を60℃で
1/2 時間攪拌し、加熱した漏斗を通して別の20ガロン反
応器に自然濾過する。生成物を周囲温度で66時間結晶化
させる。15時間一晩穏やかに攪拌した後、濾過し、水(3
×4L) で洗浄し、そして窒素の吹きつけ下で24時間真空
乾燥する(85 ℃, 3 mmHg) と、４−｛５−〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1), m.p. ＝164-166
℃が得られる。
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド(3.65
kg, 8.01モル) を、60℃まで加熱しながらアセトニトリ
ル(29.2 L)に溶解し、重力によって20ガロン反応器中に
濾過する。生成物が析出したので、これを再度加熱して
溶液を与える。アセトニトリル(9.2 L) 中のマレイン酸
(930 g, 8.02モル) の熱濾過溶液を素早く添加すると63
℃への発熱が起こる。固体が析出し、これを再溶解す
る。反応混合物を55℃で攪拌するとその時点で結晶化が
始まる。温水浴を氷浴と交換し、懸濁液を10℃に冷却
し、濾過する。同サイズの第二の反応混合物を同時に進
行させ、第一の反応混合物と一緒に濾過する。生成物を
アセトニトリル(4×2L) で洗浄し、24時間真空乾燥し(8
0 ℃, 3 mmHg) 、次いで83℃で更に24時間真空乾燥し、
粗生成物（95.9％, HPLC 99.3 ％）を得る。アセトニト
リル(43.9 L)、水(4.39 L)および４−｛５−〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1)(8.780 g)を20ガ
ロン反応器中で混合し、60℃に加熱して溶液を与え、こ
れに木炭G-60 (440 g)を添加する。反応混合物を60℃で
1/2 時間攪拌し、加熱した漏斗を通して別の20ガロン反
応器に自然濾過する。生成物を周囲温度で66時間結晶化
させる。15時間一晩穏やかに攪拌した後、濾過し、水(3
×4L) で洗浄し、そして窒素の吹きつけ下で24時間真空
乾燥する(85 ℃, 3 mmHg) と、４−｛５−〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1), m.p. ＝164-166
℃が得られる。
【０１７１】出発物質は、例えば次のようにして調製す
ることができる。アセトニトリル(38 L)中の１−ブロモ
−５−クロロペンタン(3794 g, 20.45モル) の溶液に４
−シアノフェノール(2437 g, 20.45モル) と粉末炭酸カ
リウム(2827 g, 20.45モル) を添加する。この懸濁液を
攪拌しながら窒素下で96℃の浴温（内部82℃）にて20時
間加熱する。次いでこの加熱反応混合物に追加の粉末炭
酸カリウム(2827 g, 20.45モル) を添加し、次いでヨウ
化カリウム(3397 g, 20.45モル) およびメチルバニレー
ト(3725 g, 20.45モル) を添加する。ＴＬＣが中間体の
クロロ化合物の存在を全く示さなくなるまで、反応混合
物を窒素下で更に３日間加熱する。浴を除去し、攪拌を
止める。反応混合物を濾過器を通して別の20ガロン反応
器中に熱濾過する。濾液を攪拌し、氷浴で10℃に３時間
冷却し、生成物を濾過し、ジエチルエーテル (4 ×1L)
で洗浄し、真空乾燥(50 ℃, 3 mmHg)すると、HPLCで99.
8％の純度を示すメチル４−〔５−（４−シアノフェノ
キシ）ペントキシ〕−３−メトキシベンゾエート、m.p.
＝105-107 ℃を得る。このメチル４−〔５−（４−シア
ノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシベンゾエー
ト(3600 g, 9.74 モル) を30℃に温めながらテトラヒド
ロフラン(36 L)に溶解させる。次いで該溶液を20℃に冷
却し、20分間に渡り水酸化テトラブチルアンモニウム溶
液（水中40％, 7.1 L, 1.64 モル）を添加する。反応混
合物を25℃の内部温度で７時間、そして室温（23℃）で
一晩攪拌する。氷浴で10℃に冷却した後、塩酸(1.0N, 1
4.4 L)を１時間に渡り添加する。３時間攪拌し10℃に冷
却した後、生成物を濾過し、水(24 L)で洗浄し、真空乾
燥(76 ℃, 3mmHg)すると、４−〔５−（４−シアノフェ
ノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ安息香酸、m.p.＝
159-161 ℃を得る。HPLCは99.1％の純度を示す。更に水
(20 L)で希釈した後、濾液から前記酸の二次収穫物を得
る。生成物を水 (4 ×3L) で洗浄し、真空乾燥すると、
４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３
−メトキシ安息香酸、m.p.＝158-160 ℃（HPLCは98.3％
純度を示す) が得られる。
ることができる。アセトニトリル(38 L)中の１−ブロモ
−５−クロロペンタン(3794 g, 20.45モル) の溶液に４
−シアノフェノール(2437 g, 20.45モル) と粉末炭酸カ
リウム(2827 g, 20.45モル) を添加する。この懸濁液を
攪拌しながら窒素下で96℃の浴温（内部82℃）にて20時
間加熱する。次いでこの加熱反応混合物に追加の粉末炭
酸カリウム(2827 g, 20.45モル) を添加し、次いでヨウ
化カリウム(3397 g, 20.45モル) およびメチルバニレー
ト(3725 g, 20.45モル) を添加する。ＴＬＣが中間体の
クロロ化合物の存在を全く示さなくなるまで、反応混合
物を窒素下で更に３日間加熱する。浴を除去し、攪拌を
止める。反応混合物を濾過器を通して別の20ガロン反応
器中に熱濾過する。濾液を攪拌し、氷浴で10℃に３時間
冷却し、生成物を濾過し、ジエチルエーテル (4 ×1L)
で洗浄し、真空乾燥(50 ℃, 3 mmHg)すると、HPLCで99.
8％の純度を示すメチル４−〔５−（４−シアノフェノ
キシ）ペントキシ〕−３−メトキシベンゾエート、m.p.
＝105-107 ℃を得る。このメチル４−〔５−（４−シア
ノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシベンゾエー
ト(3600 g, 9.74 モル) を30℃に温めながらテトラヒド
ロフラン(36 L)に溶解させる。次いで該溶液を20℃に冷
却し、20分間に渡り水酸化テトラブチルアンモニウム溶
液（水中40％, 7.1 L, 1.64 モル）を添加する。反応混
合物を25℃の内部温度で７時間、そして室温（23℃）で
一晩攪拌する。氷浴で10℃に冷却した後、塩酸(1.0N, 1
4.4 L)を１時間に渡り添加する。３時間攪拌し10℃に冷
却した後、生成物を濾過し、水(24 L)で洗浄し、真空乾
燥(76 ℃, 3mmHg)すると、４−〔５−（４−シアノフェ
ノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ安息香酸、m.p.＝
159-161 ℃を得る。HPLCは99.1％の純度を示す。更に水
(20 L)で希釈した後、濾液から前記酸の二次収穫物を得
る。生成物を水 (4 ×3L) で洗浄し、真空乾燥すると、
４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３
−メトキシ安息香酸、m.p.＝158-160 ℃（HPLCは98.3％
純度を示す) が得られる。
【０１７２】４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペン
トキシ〕−３−メトキシ安息香酸(3600 g, 10.13モル)
をジクロロメタン(36 L)に懸濁し、これに塩化チオニル
(1345 g, 11.30モル) を20分間に渡り滴下添加し、その
後ジメチルホルムアミド(74.4 g, 10.0 モル) を添加す
る。反応混合物を室温で21時間攪拌する；６時間後に完
全な溶液が得られる。この溶液を減圧下で濃縮(50 ℃,
3 mmHg) すると、固体として４−〔５−（４−シアノフ
ェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシベンゾイルクロ
リドを得る。これを更に精製することなく、ジクロロメ
タン(36 L)に再溶解し、氷浴を使って5 ℃に冷却する。
１時間に渡りジイソプロピルアミン(3077 g, 30.40モ
ル) を滴下添加する。反応混合物を20℃で３時間攪拌
し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(80.3 g,
0.91 モル) を添加する。もはや副生成物（４−〔５−
（４−シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ
安息香酸のビス無水物）が検出されなくなるまでＴＬＣ
（2:1 酢酸エチル／ヘキサン，シリカプレート）により
反応を追跡する。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌す
る。水(18 L)を添加し、攪拌し、二層を分離する。有機
層を塩酸(1.0 N, 23 L)、水(18 L)、水酸化アンモニウ
ム(0.5 N, 2 ×23 L) 、水(18 L)およびブライン溶液(1
8 L)で順次洗浄する。分離したジクロロメタン溶液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
する(50 ℃, 3 mmHg) と、固体として４−〔５−（４−
シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ−Ｎ，
Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドを得る。こ
の固体を温めながらエタノール２Ｂ(21.5 L)中に溶解せ
しめ、その溶液に水(8.6 L) を添加する。生成物を氷浴
中で一晩結晶化させる。生成物を濾過し、EtOH/H2O (5:
2, 2×2 L)で洗浄し、真空乾燥(54 ℃, 3 mmHg) する
と、3700 g (83.2％) の４−〔５−（４−シアノフェノ
キシ）ペントキシ〕−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）ベンズアミド、m.p. 90-92℃が得られ
る。HPLCは＞99.7％の純度を示す。
トキシ〕−３−メトキシ安息香酸(3600 g, 10.13モル)
をジクロロメタン(36 L)に懸濁し、これに塩化チオニル
(1345 g, 11.30モル) を20分間に渡り滴下添加し、その
後ジメチルホルムアミド(74.4 g, 10.0 モル) を添加す
る。反応混合物を室温で21時間攪拌する；６時間後に完
全な溶液が得られる。この溶液を減圧下で濃縮(50 ℃,
3 mmHg) すると、固体として４−〔５−（４−シアノフ
ェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシベンゾイルクロ
リドを得る。これを更に精製することなく、ジクロロメ
タン(36 L)に再溶解し、氷浴を使って5 ℃に冷却する。
１時間に渡りジイソプロピルアミン(3077 g, 30.40モ
ル) を滴下添加する。反応混合物を20℃で３時間攪拌
し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(80.3 g,
0.91 モル) を添加する。もはや副生成物（４−〔５−
（４−シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ
安息香酸のビス無水物）が検出されなくなるまでＴＬＣ
（2:1 酢酸エチル／ヘキサン，シリカプレート）により
反応を追跡する。次いで反応混合物を室温で一晩攪拌す
る。水(18 L)を添加し、攪拌し、二層を分離する。有機
層を塩酸(1.0 N, 23 L)、水(18 L)、水酸化アンモニウ
ム(0.5 N, 2 ×23 L) 、水(18 L)およびブライン溶液(1
8 L)で順次洗浄する。分離したジクロロメタン溶液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
する(50 ℃, 3 mmHg) と、固体として４−〔５−（４−
シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ−Ｎ，
Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドを得る。こ
の固体を温めながらエタノール２Ｂ(21.5 L)中に溶解せ
しめ、その溶液に水(8.6 L) を添加する。生成物を氷浴
中で一晩結晶化させる。生成物を濾過し、EtOH/H2O (5:
2, 2×2 L)で洗浄し、真空乾燥(54 ℃, 3 mmHg) する
と、3700 g (83.2％) の４−〔５−（４−シアノフェノ
キシ）ペントキシ〕−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）ベンズアミド、m.p. 90-92℃が得られ
る。HPLCは＞99.7％の純度を示す。
【０１７３】エタノール２Ｂ(6.0 L) を氷浴中で０℃に
冷却し、そして7.5 時間に渡り無水塩化水素によって飽
和させる。この溶液を氷浴中に一晩置いておき、そして
塩化水素の導入を０℃で更に１時間続ける。４−〔５−
（４−シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド（42
00 g, 9.57モル）を30分間に渡り素早く添加すると、発
熱反応が起こって反応混合物の温度が10℃に上がる。塩
化水素の導入を６時間続け、紫色の溶液を20℃で一晩攪
拌する。シリカプレートを使ったＴＬＣ（酢酸エチル／
ヘキサン,2:1）により反応混合物を追跡する。塩化水素
を使った周期的酸再飽和によるこの反応の完了には合計
４〜５日を要する。濃紫色溶液を20ガロン反応器に移
し、無水ジエチルエーテル(2×30 L) で粉砕し、各洗浄
後にエーテル溶液を除去する。反応器を真空下(3 mmHg)
に0.5 時間置き塩化水素の大部分を除去すると、濃厚な
紫色オイルとしてエチル４−｛５−〔３−メトキシ−４
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エート一塩酸塩が得られる。
冷却し、そして7.5 時間に渡り無水塩化水素によって飽
和させる。この溶液を氷浴中に一晩置いておき、そして
塩化水素の導入を０℃で更に１時間続ける。４−〔５−
（４−シアノフェノキシ）ペントキシ〕−３−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド（42
00 g, 9.57モル）を30分間に渡り素早く添加すると、発
熱反応が起こって反応混合物の温度が10℃に上がる。塩
化水素の導入を６時間続け、紫色の溶液を20℃で一晩攪
拌する。シリカプレートを使ったＴＬＣ（酢酸エチル／
ヘキサン,2:1）により反応混合物を追跡する。塩化水素
を使った周期的酸再飽和によるこの反応の完了には合計
４〜５日を要する。濃紫色溶液を20ガロン反応器に移
し、無水ジエチルエーテル(2×30 L) で粉砕し、各洗浄
後にエーテル溶液を除去する。反応器を真空下(3 mmHg)
に0.5 時間置き塩化水素の大部分を除去すると、濃厚な
紫色オイルとしてエチル４−｛５−〔３−メトキシ−４
−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エート一塩酸塩が得られる。
【０１７４】エタノール２Ｂ（42 L）を反応器に添加
し、そしてエチル４−｛５−〔３−メトキシ−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エート一塩酸塩を溶解させる。この溶液を５℃に冷却
し、そして飽和が得られるまでこの溶液に無水アンモニ
アガスを7.5 時間に渡りバブリングさせる。氷浴中で一
晩攪拌した後、アンモニアの導入を５℃で更に7.5 時間
続ける。シリカプレートを使ったＴＬＣ（CH2Cl2/MeOH,
9:1）により反応混合物を追跡する。アンモニアガスを
使った周期的酸再飽和によるこの反応の完了には合計４
日を要する。反応混合物を濾過し、濾液を２等分する。
真空中での濃縮(55 ℃, 3 mmHg) は粘稠な油状懸濁液を
与え、これを20ガロン反応器に移す。これを水(44 L)で
希釈した塩酸(12 N, 560 ml)と混合する。この時点で、
化合物が溶解する（pHは1.62である）。この溶液をジエ
チルエーテル（3 ×18 L) で洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液(3.0 L) でpHを12.6に調整する。20℃で一晩攪
拌した後油状懸濁液が結晶化する。この生成物を濾過
し、水(5×4 L)で洗浄し、真空乾燥(60 ℃, 3 mmHg)
し、生成物を得る。反応混合物のもう半分も同様に後処
理し、４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノ
キシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）ベンズアミド，m.p. 112-114℃を得
る。HPLCは98.5％の純度を示す。
し、そしてエチル４−｛５−〔３−メトキシ−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝ベンゼンカルボキシミド
エート一塩酸塩を溶解させる。この溶液を５℃に冷却
し、そして飽和が得られるまでこの溶液に無水アンモニ
アガスを7.5 時間に渡りバブリングさせる。氷浴中で一
晩攪拌した後、アンモニアの導入を５℃で更に7.5 時間
続ける。シリカプレートを使ったＴＬＣ（CH2Cl2/MeOH,
9:1）により反応混合物を追跡する。アンモニアガスを
使った周期的酸再飽和によるこの反応の完了には合計４
日を要する。反応混合物を濾過し、濾液を２等分する。
真空中での濃縮(55 ℃, 3 mmHg) は粘稠な油状懸濁液を
与え、これを20ガロン反応器に移す。これを水(44 L)で
希釈した塩酸(12 N, 560 ml)と混合する。この時点で、
化合物が溶解する（pHは1.62である）。この溶液をジエ
チルエーテル（3 ×18 L) で洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液(3.0 L) でpHを12.6に調整する。20℃で一晩攪
拌した後油状懸濁液が結晶化する。この生成物を濾過
し、水(5×4 L)で洗浄し、真空乾燥(60 ℃, 3 mmHg)
し、生成物を得る。反応混合物のもう半分も同様に後処
理し、４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノ
キシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）ベンズアミド，m.p. 112-114℃を得
る。HPLCは98.5％の純度を示す。
【０１７５】実施例８：無水塩化メチレン 4.0 ml 中の
４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg, 0.41 ミリモ
ル) の攪拌溶液を、０℃において、トリエチルアミン
(0.068 ml, 0.48 ミリモル) およびメチルイソシアネー
ト(0.030 ml, 0.49 ミリモル) で順次処理する。溶液を
30分間攪拌し、真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エ
チルと水の間に分配させる。有機層を水およびブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得ら
れた物質を、溶離液として70〜100 ％酢酸エチル／ヘキ
サンを使ったシリカゲル(15 g)上でのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、無色フォームとして４−｛５−
〔４−〔イミノ（メチルアミノカルボニルアミノ）メチ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C28H40N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.60 ；％Ｈ：7.87；％Ｎ：10.93 ； 実測値： ％Ｃ：65.79 ；％Ｈ：7.61；％Ｎ：10.90 。
４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(200 mg, 0.41 ミリモ
ル) の攪拌溶液を、０℃において、トリエチルアミン
(0.068 ml, 0.48 ミリモル) およびメチルイソシアネー
ト(0.030 ml, 0.49 ミリモル) で順次処理する。溶液を
30分間攪拌し、真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エ
チルと水の間に分配させる。有機層を水およびブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得ら
れた物質を、溶離液として70〜100 ％酢酸エチル／ヘキ
サンを使ったシリカゲル(15 g)上でのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、無色フォームとして４−｛５−
〔４−〔イミノ（メチルアミノカルボニルアミノ）メチ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C28H40N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：65.60 ；％Ｈ：7.87；％Ｎ：10.93 ； 実測値： ％Ｃ：65.79 ；％Ｈ：7.61；％Ｎ：10.90 。
【０１７６】実施例９：例えば実施例８において記載さ
れたのと同様にして、次の化合物を製造することができ
る。 ４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(400 mg)と３，４−ジ
メトキシベンゾイルクロリド(170 mg)から、無色フォー
ムとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔（３，４−ジメト
キシフェニル）カルボニルアミノ〕メチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C35H45N3O7について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：67.83 ；％Ｈ：7.32；％Ｎ：6.78； 実測値： ％Ｃ：68.19 ；％Ｈ：7.55；％Ｎ：6.23。
れたのと同様にして、次の化合物を製造することができ
る。 ４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(400 mg)と３，４−ジ
メトキシベンゾイルクロリド(170 mg)から、無色フォー
ムとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔（３，４−ジメト
キシフェニル）カルボニルアミノ〕メチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C35H45N3O7について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：67.83 ；％Ｈ：7.32；％Ｎ：6.78； 実測値： ％Ｃ：68.19 ；％Ｈ：7.55；％Ｎ：6.23。
【０１７７】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とイソプロピルイソシアネート(54 mg) から、無色フォ
ームとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔〔〔（１−メチ
ルエチル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕フェ
ノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C30H44N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：66.64 ；％Ｈ：8.20；％Ｎ：10.36 ； 実測値： ％Ｃ：66.94 ；％Ｈ：8.09；％Ｎ： 9.99 。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とイソプロピルイソシアネート(54 mg) から、無色フォ
ームとして４−｛５−〔４−〔イミノ〔〔〔（１−メチ
ルエチル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕フェ
ノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドが得られる。 C30H44N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：66.64 ；％Ｈ：8.20；％Ｎ：10.36 ； 実測値： ％Ｃ：66.94 ；％Ｈ：8.09；％Ｎ： 9.99 。
【０１７８】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とエチルイソシアネート(45 mg) から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−〔〔〔（エチルアミノ）カルボニ
ル〕アミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝
−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベ
ンズアミドが得られる。 C29H42N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：66.13 ；％Ｈ：8.0 ；％Ｎ：10.64 ； 実測値： ％Ｃ：66.35 ；％Ｈ：7.96；％Ｎ：10.25 。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とエチルイソシアネート(45 mg) から、無色フォームと
して４−｛５−〔４−〔〔〔（エチルアミノ）カルボニ
ル〕アミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝
−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベ
ンズアミドが得られる。 C29H42N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：66.13 ；％Ｈ：8.0 ；％Ｎ：10.64 ； 実測値： ％Ｃ：66.35 ；％Ｈ：7.96；％Ｎ：10.25 。
【０１７９】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とフェニルイソシアネート(76 mg) から、無色フォーム
として４−｛５−〔４−〔イミノ〔〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕アミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミドが得られる。 C33H42N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.97 ；％Ｈ：7.37；％Ｎ：9.75； 実測値： ％Ｃ：69.20 ；％Ｈ：7.75；％Ｎ：9.37。
フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩(300 mg)
とフェニルイソシアネート(76 mg) から、無色フォーム
として４−｛５−〔４−〔イミノ〔〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕アミノ〕イミノメチル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミドが得られる。 C33H42N4O5について算定されたＣＨＮ； 理論値： ％Ｃ：68.97 ；％Ｈ：7.37；％Ｎ：9.75； 実測値： ％Ｃ：69.20 ；％Ｈ：7.75；％Ｎ：9.37。
【０１８０】実施例１０：例えば、上記の実施例のうち
の１つに記載したのと同様にして、次の化合物を製造す
ることができる。４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェ
ニルベンズアミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−（アミノ
イミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２，６−ジ
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズア
ミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３，５−ジメトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸
塩；４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−２，３−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；
の１つに記載したのと同様にして、次の化合物を製造す
ることができる。４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェ
ニルベンズアミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−（アミノ
イミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−２，６−ジ
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズア
ミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３，５−ジメトキシ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸
塩；４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−２，３−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；
【０１８１】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−３，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；４−｛５
−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）
ベンズアミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−ブロモ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸
塩；４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；
フェノキシ〕ペントキシ｝−３，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；４
−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ｝−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；４−｛５
−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキ
シ｝−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）
ベンズアミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−ブロモ−
Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸
塩；４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキ
シ〕ペントキシ｝−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；
【０１８２】４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）
フェノキシ〕ペントキシ｝−２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；１−｛４
−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ〕ベンゾイル｝−２，２，６，６−テトラメチ
ルベンズアミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−〔（３−ピ
リジルカルボニルアミノ）イミノメチル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド；４−｛５−〔４−〔（４−ピ
リジルカルボニルアミノ）イミノメチル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド；４−｛５−〔４−〔（１−イ
ミダゾリルカルボニルアミノ）イミノメチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミド。
フェノキシ〕ペントキシ｝−２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミド一塩酸塩；１−｛４
−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペ
ントキシ〕ベンゾイル｝−２，２，６，６−テトラメチ
ルベンズアミド一塩酸塩；４−｛５−〔４−〔（３−ピ
リジルカルボニルアミノ）イミノメチル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド；４−｛５−〔４−〔（４−ピ
リジルカルボニルアミノ）イミノメチル〕フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド；４−｛５−〔４−〔（１−イ
ミダゾリルカルボニルアミノ）イミノメチル〕フェノキ
シ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミド。
【０１８３】実施例１１：
ａ）各々が20 mg の活性成分、例えば４−｛５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1) を含む10,0
00錠の錠剤の調製 活性成分 200.00 g ラクトース 2,535.00 g コーンスターチ 125.00 g ポリエチレングリコール 6,000 150.00 g ステアリン酸マグネシウム 40.00 g 精製水 適量
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1) を含む10,0
00錠の錠剤の調製 活性成分 200.00 g ラクトース 2,535.00 g コーンスターチ 125.00 g ポリエチレングリコール 6,000 150.00 g ステアリン酸マグネシウム 40.00 g 精製水 適量
【０１８４】手順：全ての粉末を0.6 mmの網目を有する
篩に通す。薬剤物質、ラクトース、ステアリン酸マグネ
シウムおよび半分のスターチを適当なミキサー中で混合
する。残りの半分のスターチを65 ml の水に懸濁し、そ
の懸濁液を水250 ml中のポリエチレングリコールの煮沸
溶液に添加する。形成したペーストを前記の粉末に添加
し、これを必要であれば追加の量の水を使って顆粒にす
る。顆粒を35℃で一晩乾燥し、1.2 mmの目を有する篩上
で粉砕し、そして上部が２分された凹型パンチを使って
錠剤に圧縮する。
篩に通す。薬剤物質、ラクトース、ステアリン酸マグネ
シウムおよび半分のスターチを適当なミキサー中で混合
する。残りの半分のスターチを65 ml の水に懸濁し、そ
の懸濁液を水250 ml中のポリエチレングリコールの煮沸
溶液に添加する。形成したペーストを前記の粉末に添加
し、これを必要であれば追加の量の水を使って顆粒にす
る。顆粒を35℃で一晩乾燥し、1.2 mmの目を有する篩上
で粉砕し、そして上部が２分された凹型パンチを使って
錠剤に圧縮する。
【０１８５】同様にして、本明細書に開示および例示さ
れた他の化合物のいずれか１つを約10〜100 mg含有する
錠剤が調製される。
れた他の化合物のいずれか１つを約10〜100 mg含有する
錠剤が調製される。
【０１８６】実施例１２：
ｂ）各々が40 mg の活性成分、例えば４−｛５−〔４−
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1) を含む1,00
0 個のカプセルの調製 活性成分 40.00 g ラクトース 177.00 g 改質スターチ 80.00 g ステアリン酸マグネシウム 3.00 g
（アミノイミノメチル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート(1:1) を含む1,00
0 個のカプセルの調製 活性成分 40.00 g ラクトース 177.00 g 改質スターチ 80.00 g ステアリン酸マグネシウム 3.00 g
【０１８７】手順：全ての粉末を0.6 mmの網目を有する
篩に通す。薬剤物質を適当なミキサー中に入れ、そして
最初にステアリン酸マグネシウムと混合し、次いでラク
トースおよびスターチと均一になるまで混合する。カプ
セル充填機を使って前記混合物300 mgをNo.2の硬質ゼラ
チンカプセルに各々充填する。同様にして、本明細書に
開示および例示された他の化合物を約10〜100 mg含有す
るカプセルが調製される。
篩に通す。薬剤物質を適当なミキサー中に入れ、そして
最初にステアリン酸マグネシウムと混合し、次いでラク
トースおよびスターチと均一になるまで混合する。カプ
セル充填機を使って前記混合物300 mgをNo.2の硬質ゼラ
チンカプセルに各々充填する。同様にして、本明細書に
開示および例示された他の化合物を約10〜100 mg含有す
るカプセルが調製される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３
11/00 11/00
29/00 １０１ 29/00 １０１
37/08 37/08
43/00 １２１ 43/00 １２１
Ｃ０７Ｃ 257/20 Ｃ０７Ｃ 257/20
271/64 271/64
275/56 275/56
303/32 303/32
309/04 309/04
311/51 311/51
319/18 319/18
323/62 323/62
323/63 323/63
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔上式中、 Ｒ1 は、次の置換基、すなわち、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アルキル、
フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アルキニ
ル、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、
シクロアルキルおよびシクロアルケニル（このシクロア
ルキルおよびシクロアルケニルは、各々非置換であるか
または低級アルキルにより単置換もしくは多置換されて
いる）、から成る群より選ばれた置換基により単置換も
しくは二置換されているアミノであり、あるいは低級ア
ルキレンにより二置換されているアミノであり； Ｒ2 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、フェノキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケ
ノイルオキシ、またはフェニル−低級アルカノイルオキ
シであり； Ｒ3 は水素、アルコキシカルボニルまたはアルケニルオ
キシカルボニル（これらのアルコキシカルボニルまたは
アルケニルオキシカルボニルは各々非置換であるかまた
はフェニルにより、ナフチルにより、インダニルにより
もしくはフルオレニルにより置換されている）であり、
あるいは非置換であるかまたは低級アルキルにより単置
換もしくは多置換されているシクロアルコキシカルボニ
ルであり、あるいは低級アルカノイルまたはフェニル−
低級アルカノイルであり、あるいはベンゾイル、ナフト
イル、インダノイルまたはフルオレノイルであり、ある
いはＣ1 −Ｃ7 アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ1 −
Ｃ7 アルカンスルホニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルカンス
ルホニルまたはフェニルスルホニルであり、あるいは低
級アルキルにより、フェニル−低級アルキルによりまた
はフェニルにより置換されているアミノカルボニルであ
り； Ｘ1 およびＸ3 は互いに独立に−Ｏ−または−Ｓ−であ
り； Ｘ2 は低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン−
低級アルキレン、または低級アルキレン−ナフチレン−
低級アルキレンであり； 式Ｉのフェニル環は、互いに独立に、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニ
ルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルケノイルオキシおよびフェニル−低
級アルカノイルオキシから成る群より選ばれた１または
複数の置換基により置換されることがあり； 上記定義中の芳香族基は、互いに独立に、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルケノイルオキシおよびフェニル
−低級アルカノイルオキシから成る群より選ばれた１ま
たは複数の置換基により置換されることがある〕 により表わされる化合物；または医薬上許容されるその
塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がアミノ（このアミノは、Ｃ1 −Ｃ
7 アルキル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、フェニ
ル、および非置換であるかまたはＣ1 −Ｃ7 アルキルに
より単置換もしくは多置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロ
アルキルから成る群より選ばれた置換基により単置換ま
たは二置換されている）であり、あるいはＣ3 −Ｃ6 ア
ルキレンにより二置換されているアミノであり； Ｒ2 が水素、Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシまたはフェニル−Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシであり； Ｒ3 が水素、Ｃ1 −Ｃ12アルコキシカルボニル、Ｃ2 −
Ｃ5 アルカノイル、フェニル−Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイ
ル、非置換であるかまたはハロゲンにより、トリフルオ
ロメチルにより、Ｃ1 −Ｃ7 アルキルによりもしくはＣ
1 −Ｃ7 アルコキシにより置換されているベンゾイルで
あり、あるいは非置換であるかまたはＣ1−Ｃ7 アルキ
ルにより置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルカル
ボニルであり、あるいはベンゾイル、ナフトイル、イン
ダノイルまたはフルオレノイルであり、あるいはＣ1 −
Ｃ7 アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルカ
ンスルホニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルカンスルホニルま
たはフェニルスルホニルであり、あるいはＣ1 −Ｃ7 ア
ルキルにより、フェニル−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルによりま
たはフェニルにより置換されているアミノカルボニルで
あり； Ｘ1 およびＸ3 が各々−Ｏ−であるか、または互いに独
立に−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり； Ｘ2 がＣ2 −Ｃ7 アルキレンまたはＣ2 −Ｃ4 アルキレ
ン−フェニレン−Ｃ2−Ｃ4 アルキレンであり； ここで式Ｉ中のフェニル環は、非置換であるか、または
互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −
Ｃ7 アルキルおよびＣ1 −Ｃ7 アルコキシから成る群よ
り選ばれた１もしくは複数の置換基により更に置換され
もよく； 上記定義中のフェニルは、非置換であるか、または互い
に独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ7
アルキルおよびＣ1 −Ｃ7 アルコキシから成る群から選
択された１もしくは複数の置換基により更に置換されて
いる、 請求項１に記載の化合物；または医薬上許容されるその
塩。 - 【請求項３】 −ＣＯ−Ｒ1 が対応するフェニル環の４
位（パラ位）または５位（メタ位）に存在し；Ｒ2 −が
２位（オルト位）に存在し；そして-C(=NH)-NH-R3 が４
位（パラ位）に存在する、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 式ＩＡ： 【化２】 （上式中、 Ｒ1 はジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル−フェニル−Ｃ1−Ｃ4 アルキルアミノ、非置換で
あるかまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換されている
ジ−Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルアミノ、あるいはＣ1 −
Ｃ4 アルキルにより置換されている１−ピペリジノであ
り； Ｒ2 は水素またはＣ1 −Ｃ4 アルコキシであり； Ｒ3 は水素、Ｃ1 −Ｃ12アルコキシカルボニル、フェニ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｃ2 −Ｃ5 アル
カノイル、非置換であるかまたはハロゲンにより、トリ
フルオロメチルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルによりもし
くはＣ1 −Ｃ4アルコキシにより置換されているベンゾ
イル、非置換であるかまたはＣ1 −Ｃ4アルキルにより
置換されているＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルカルボニルで
あり； Ｘ1 およびＸ3 は−Ｏ−であり； Ｘ2 はＣ4 −Ｃ7 アルキレンであり； 式ＩＡ中のフェニル環は非置換であるかまたは互いに独
立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルおよびＣ1 −Ｃ4 アルコキシから成る群より選ばれ
た１もしくは複数の置換基により更に置換されることが
ある） により表される、請求項１に記載の化合物；または医薬
上許容されるその塩。 - 【請求項５】 Ｒ1 がジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノで
あり； Ｒ2 が水素またはＣ1 −Ｃ4 アルコキシであり； Ｒ3 が水素であり； Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり；そしてＸ2 がＣ4 −Ｃ
7 アルキレンである、 請求項４に記載の式ＩＡの化合物；または医薬上許容さ
れるその塩。 - 【請求項６】 Ｒ1 がジエチルアミノまたはジイソプロ
ピルアミノであり； Ｒ2 が水素またはメトキシであり； Ｒ3 が水素であり； Ｘ1 およびＸ3 が−Ｏ−であり； Ｘ2 がペンチレンである、 請求項４に記載の式ＩＡの化合物；または医薬上許容さ
れるその塩。 - 【請求項７】 ４−｛５−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドである請求項
１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項８】 次の化合物： ４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズ
アミド； ４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド； ４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベン
ズアミド； ３−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フェノキシ〕
ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベン
ズアミド； ４−｛５−〔４−〔（ベンゾイルアミノ）イミノメチ
ル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド； ４−｛５−〔４−〔イミノ（オクチルオキシカルボニル
アミノ）メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド； ４−｛５−〔４−〔イミノ（オクチルオキシカルボニル
アミノ）メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−Ｎ，Ｎ−
ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド； ４−｛５−〔４−〔イミノ（フェニルメトキシカルボニ
ルアミノ）メチル〕フェノキシ〕ペントキシ｝−３−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド；および４−｛５−〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェノキシ〕ペントキシ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）ベンズアミドから成る群より選
ばれる請求項１に記載の化合物、または医薬上許容され
るその塩。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および医
薬上許容されるその塩の製造方法であって、 ａ）式IIa の化合物： 【化３】 （上式中、Ｚ1 は−ＣＯ−Ｒ1 に変換できる基である）
またはその塩において、Ｚ1 を−ＣＯ−Ｒ1 基に変換
し、またはｂ）Ｒ3 が水素である式Ｉの化合物の製造の
ためには、式IIIaの化合物： 【化４】 〔上式中、Ｚ2 は-C(=NH)-NH-R3 に変換できる基であ
る〕またはその塩において、Ｚ2 を-C(=NH)-NH-R3 基に
変換し、またはｃ）式IVa の化合物： 【化５】 またはその塩を、式IVb の化合物 【化６】 （上式中、Ｚ3 が式−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｚ5 の基でありそし
てＺ4 が−Ｚ6 であるか、またはＺ3 が−Ｚ6 でありそ
してＺ4 が式Ｚ5 −Ｘ2 −Ｘ3 −の基であり、ここで基
Ｚ5 およびＺ6 のうちの一方がヒドロキシまたはメルカ
プトであり、そして他方がヒドロキシ、メルカプトまた
は反応性エステル化ヒドロキシである）またはその塩と
反応させ、 そして、所望であれば、該方法に従って得られる式Ｉの
化合物もしくはその塩を本発明の別の化合物もしくはそ
の塩に変換し、該方法に従って得られる式Ｉの遊離化合
物を塩に変換し、該方法に従って得られる塩を式Ｉの遊
離化合物もしくは別の塩に変換し、または該方法に従っ
て得られる異性体の混合物を分割しそして所望の化合物
を単離することを含んで成る方法。 - 【請求項１０】 慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾
癬、非ステロイド系抗炎症剤誘発胃疾患、成人呼吸困難
症候群（ARDS）、心筋梗塞、アレルギー性鼻炎、血液透
析誘発好中球減少症および後期喘息を治療するための医
薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載
の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩と常用の
担体とを含有する医薬組成物。 - 【請求項１１】 哺乳動物においてLTB4レセプターを拮
抗するための医薬組成物であって、LTB4レセプター拮抗
有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物ま
たは医薬上許容されるその塩と担体とを含んで成る医薬
組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71410891A | 1991-06-11 | 1991-06-11 | |
| US714108 | 1991-06-11 |
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|---|---|
| JPH05239009A JPH05239009A (ja) | 1993-09-17 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14733392A Expired - Fee Related JP3370998B2 (ja) | 1991-06-11 | 1992-06-08 | アミジノ化合物、それらの製造および治療方法 |
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| US5488160A (en) * | 1991-06-11 | 1996-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and method of treatment |
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| US5821267A (en) * | 1993-10-21 | 1998-10-13 | G.D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| DE4424713A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe |
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| GB9928511D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Secr Defence Brit | Orally administrable pharmaceutical product and method of fabrication therefor |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| US20050272051A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-12-08 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
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| PL1877379T3 (pl) * | 2005-04-13 | 2013-06-28 | Astex Therapeutics Ltd | Pochodne hydroksybenzamidu i ich wykorzystanie, jako inhibitorów hsp90 |
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