SK281016B6 - Amidínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Amidínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281016B6
SK281016B6 SK914-94A SK91494A SK281016B6 SK 281016 B6 SK281016 B6 SK 281016B6 SK 91494 A SK91494 A SK 91494A SK 281016 B6 SK281016 B6 SK 281016B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
halogen
acyl
Prior art date
Application number
SK914-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK91494A3 (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Frank Himmelsbach
Franz Birke
Armin F�Gner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4203201A external-priority patent/DE4203201A1/de
Priority claimed from DE4224289A external-priority patent/DE4224289A1/de
Priority claimed from DE4244241A external-priority patent/DE4244241A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK91494A3 publication Critical patent/SK91494A3/sk
Publication of SK281016B6 publication Critical patent/SK281016B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú význam uvedený v hlavnom nároku a spôsob prípravy týchto zlúčenín. Farmaceutické prostriedky s obsahom týchto látok sú určené na liečenie ochorení, pri ktorých dochádza k zápalovým a/alebo alergickým pochodom, ako je astma, ulceratívna kolitis, lupienka a na liečenie žalúdočných ochorení, vyvolaných nesteroidnými protizápalovými liekmi.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových amidínových derivátov, niekoľkých spôsobov ich výroby a farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto látok, ako aj použitia uvedených zlúčenín na výrobu týchto farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú terapeuticky využiteľné predovšetkým vzhľadom na ich LTB4 - antagonistickú účinnosť. Z európskej prihlášky vynálezu EP 0 292 977 (30. november 1988) sú známe zlúčeniny s LTB4 - antagonistickým účinkom. Zatiaľ čo predkladaný vynález opisuje nové amidínové deriváty s LTB4 - antagonistickým účinkom, je dokument EP 0 292 977 zameraný na alkoxylovou skupinou substituované deriváty dihydropyrán-2-karboxylovej kyseliny.
Farmakologicky zaujímavé benzamidíny sú známe z J. Med. Chem. 17, 1160-1166 (1974). Tu opísané zlúčeniny majú účinok pri inhibícii komplementárneho systému u morčaťa.
Benzamidínové deriváty, ktoré sú opísané v skôr zverejnených európskych patentových prihláškach EP 0 518 818 a EP 0 518 819 (obidve 16. decembra 1992), majú rovnako ako zlúčeniny podľa tohto vynálezu LTB4 účinnosť.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria amidínové deriváty všeobecného vzorca (I)
CXór » R B NH kde
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú CF3, atóm halogénu, Rs, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7, alebo môžu spoločne tvoriť dvojväzbové skupiny -CH=CH-CH=CH-, -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -o-ch2-ch2, -o-ch2-o-, -o-ch2-CH2-O-, -(CH2)3j(-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- alebo
-C0-CH2CH2-0- a tieto skupiny sú viazané na susedné uhlíkové atómy benzénového kruhu a sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 znamená atóm halogénu, skupiny OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 alebo C(OH)R5R7 (pričom v prípade, že R3 má ten istý význam ako
R5, môže R5 znamenať atóm vodíka iba v tom prípade, že aspoň jeden zo substituentov R1 a R2 má odlišný význam od atómu vodíka),
R4 znamená vodík, halogén, OH alebo CM-alkoxylovú skupinu,
R5 znamená atóm vodíka, C).|2-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4-alkylom, C!.4-alkoxylovou skupinou alebo C2.5-acylom,
R6 znamená Ci_12-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, CM-alkylovou skupinou, Cl.4-alkoxylovou skupinou alebo C2.s-acylovou skupinou,
R7 znamená H alebo Cp^-alkyl,
R8 znamená C2.5-acyl,
A znamená niektorú zo skupín
X‘-A'-X2 (Π)
x2-a2-x3 (III)
x4-a2-x2 (IV)
(CH2)].2-NH-C0-(CH2)i.3-X2 (V)
-ch=ch-a2-x2 (VI)
B znamená CH=CH , CH=N, S alebo
A1 znamená C2.4-alkylénovú skupinu, cis- alebo trans-CH2· -CH=CH-CH2,
CH2-C=C-CH2 alebo
(vil) (Vila)
A2 znamená C|.s-alkylénovú skupinu,
X1 znamená O, NH, S, SO, SO2, CO alebo CH2,
X2 znamená O, NH alebo S,
X3 znamená NH-CO, CO-NH alebo SO2-NH,
X4 znamená NH-CO, CO-NH, NH-SO2 alebo SO2-NH, s výhradou, že ak
B znamená -CH=CH- a
X1 znamená atóm kyslíka alebo síry a
X2 znamená atóm kyslíka alebo síry a
A1 znamená C2.4-alkylénovú skupinu, cis- alebo trans-CH2-CH=CH-CH2,
CH2-C=C-CH2 alebo
a jedna so skupín R1, R2 alebo R3 znamenajú -O-Cj.^-alkyl, najmenej jedna z ostatných skupín R1, R2 alebo R3 nemôže znamenať vodík, halogén, CF3, OH, Ct.|2-alkyl alebo -0-Ci.12-alkyl, ako aj s výhradou, že ak
B znamená -CH=CHR4 znamená vodík,
X1 a X2 znamená kyslík,
A1 znamená C3- alebo C4-alkylén a amidínová skupina je v pozícii metá k skupine A,
R1, R2 alebo R3 nemôžu znamenať fenyl, NH2, chlór, metoxyskupinu alebo CF3, vo forme racemátov, ako čisté enantioméry alebo v koncentrovanej forme, prípadne ako páry diastereomérov a vo forme cis- alebo trans- a vo forme voľných báz alebo solí, výhodne s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu v rámci uvedenej definície možno vyjadriť všeobecným vzorcom (ľ)
R’ kde
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú R7, OR7, COR6 alebo spoločne tvoria dvojväzbové skupiny -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2- alebo -CO-CH2-CH2-O-, viazané na susedné atómy uhlíka benzénového kruhu, pričom tieto skupiny môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3 znamená atóm halogénu, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NRsR7 alebo C(OH)RSR7 (pričom ak R3 je zhodné s R5, Rs môže znamenať vodík len vtedy, ak najmenej jeden zo substituentov R1 a R2 neznamená vodík),
R5 znamená H, CpC^-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, C|-C4-alkoxylovou skupinou alebo C2-Cs-acylom,
R6 znamená C|.)2-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, CM-alkylovou skupinou, C|.4-alkoxylovou skupinou alebo C2.5-acylovou skupinou,
R7 znamená H alebo C|.)2-alkyl,
R8 znamená C2.5-acyl, a
A znamená skupinu X’-A'-X2 vzorca (II), pričom
A1 znamená CM-alkylénovú skupinu, cis- alebo trans-CH2-CH=CH-CH2,
CH2-OC-CH2 alebo
(VII) (Vila)
X1 znamená O, NH, S, SO, SO2, CO alebo CH2,
X2 znamená O, NH alebo S, s výhradou, že ak
X1 znamená atóm kyslíka alebo síry a
X2 znamená atóm kyslíka alebo súy a
A1 znamená CM-alkylčnovú skupinu, cis- alebo trans-CH2-CH=CH-CH2,
CH2-OC-CH2 alebo
a jedna zo skupín R1, R2 alebo R3 znamená -O-CrC|2-alkyl, najmenej jedna z ostatných skupín R1, R2 alebo R3 nemôže znamenať vodík, halogén, CF3, OH, C^^-alkyl alebo -0-C|.12-alkyl, vo forme racemátov, ako čisté enantioméry alebo v koncentrovanej forme, prípadne ako páry diastereomérov a vo forme cis- alebo trans- a vo forme voľných báz alebo solí, výhodne s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Ako príklad skupín vzorca -C6H2R'R2R3 možno uviesť najmä nasledujúce skupiny:
Z významu symbolu A možno uviesť najmä nasledujúce skupiny:
alebo chlóru. V prípade, že uvedené skupiny sú alkylové reťazce alebo obsahujú alkylové reťazce, môžu tieto reťazce byť priame alebo rozvetvené. Alkylové reťazce v substituentoch R5, R6 a R7 výhodne obsahujú až 6 atómov uhlíka, zvlášť 1 až 4 atómy uhlíka. V skupine COR6 môže byť alkylová skupina vo význame R6 tiež substituovaná aspoň jedným atómom fluóru. Špecifickými príkladmi substituentov na kruhových systémoch môžu byť alkylové skupiny, ako metyl, etyl, a propyl. Výhodnou acylovou skupinou je COCH3, výhodnou alkoxylovou skupinou je CH30. Môstik A výhodne obsahuje 4 až 6 členov. Skupina je uložená medzi oboma kruhovými systémami vo vzorci (I) a v zodpovedajúcich vzorcoch tak, že zodpovedá vzorcom (II) až (VI), zatiaľ čo skupiny vo význame R1 a R2 nie sú uvedené v orientovanej forme. V prípade, že R1 a R2 spoločne znamenajú dvojväzbovú skupinu, znamená R3 výhodne atóm vodíka alebo C2.5-acyl, napríklad acetyl. Skupiny R1, R2 a R3 by nemali všetky súčasne znamenať CF3, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SOzNR5R7 alebo C(OH)R5R7, ale by sa mali, rovnako ako skupina OR5 vo ťenoxyskupine alebo substituovanej fenoxyskupine výhodne vyskytovať iba raz alebo nanajvýš dvakrát, pričom ďalšími substituentmi môžu byť alkylové a acylové skupiny alebo atómy halogénu. Väzby alebo skupiny CH2 vo vzorcoch VII/ Vila sú obyčajne vzhľadom na seba navzájom v polohe alfa. Typickými skupinami vo význame symbolu A sú napríklad skupiny 0-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, pričom jeden z kyslíkových atómov môže byť nahradený atómom síry alebo skupinou NH alebo CO, a tiež skupinami CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NH-CO, CO-NH-CH2-CH2 alebo NH-CO-CH2-CH2. Amidínová skupina sa nachádza obyčajne v polohe para vzhľadom na atóm uhlíka, na ktorom je viazaná skupina A.
Podstatu vynálezu tvoria tiež spôsoby výroby amidínových derivátov všeobecného vzorca (I).
1. Reakcia imidoesterov všeobecného vzorca (VIII)
OR (aM»SR) (VIII), kde
R1 až R4, A a B majú uvedený význam a R výhodne znamená Ci.6-alkyl alebo benzyl (ale odborník môže použiť aj deriváty iných alkoholov) s amoniakom.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplote približne 0 °C až pri teplote varu reakčnej zmesi, výhodne pri teplote miestnosti až 100 °C alebo pri teplote varu v prípade, že je nižšia ako horná uvedená hranica. Vhodnými rozpúšťadlami sú poláme rozpúšťadla, ako metanol, etanol a propanol. V prípade, že sú východiskové materiály dostatočne odolné proti pôsobeniu kyselín, môže reakcia prebiehať cez zodpovedajúce imidchloridy kyselín namiesto cez imidoestery.
2. Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom skupina A je viazaná cez atóm kyslíka alebo síry na aspoň jeden z kruhových systémov sa postupuje tak, že sa
a) uvedie do reakcie fenol alebo tiofenol všeobecného vzorca (IX)
V uvedených definíciách sa atómom halogénu rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne fluóru
SK 281016 Β6 kde
Z znamená OH alebo SH a
R1, R2 a R3 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) alebo (XI)
R* . NHFenoly alebo tiofenoly možno použiť tiež vo forme solí, napríklad solí s alkalickými kovmi. Príklady vhodných nukleofogných odštiepiteľných skupín zahrnujú atómy halogénu, napríklad brómu a chlóru.
3. Redukcia amidoxímu všeobecného vzorca (XVII)
alebo
(XI), kde
A1, A2, B, R4, X2 a X3 majú uvedený význam a
L znamená nukleofugnú odštiepiteľnú skupinu, alebo sa
b) uvedie do reakcie fenol alebo tiofenol všeobecného vzorca (XII) f—+-t NH2 ζΌκ <χιι>.
B NH kde B, R4 a Z majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII), (XIV), (XV), (XVI)
(XIV)
alebo
R’ kde A1, A2, R1, R2, R3 a L majú uvedený význam.
Reakcie sa uskutočňujú v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v dimetylsulfoxide, dimetylformamide, acetonitrile alebo v alkoholoch, ako metanole, etanole alebo propanole s pridaním bázy (uhličitanu kovu, hydroxidu kovu alebo hydridu kovu) pri teplote 0 až 140 °C alebo pri teplote varu reakčnej zmesi.
kde A, B a R1 až R4 majú uvedený význam.
Na redukciu zlúčenín všeobecného vzorca XVII možno využiť katalytickú hydrogenáciu, najmä pôsobením Raneyovho niklu v nižšom alkohole, napríklad v metanole. Reakciu je možné ľahko uskutočniť tak, že sa amidoxim všeobecného vzorca XVII rozpustí v metanole, pridá sa vypočítané množstvo kyseliny, ktorej soľ je požadovaným produktom a hydrogenácia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote a zvýšenom tlaku, napríklad až 0,5 MPa až do ukončenia prijímania vodíka.
Východiskové materiály sa dajú získať zo známych zlúčenín obvyklými postupmi.
Východiskové látky pre postup 1 sa dajú získať zo zodpovedajúcich nitrilov ich reakciou s kyselinou chlorovodíkovou cez imidochloridy alebo priamo reakciou napríklad s alkoholmi s 1 až 6 atómami uhlíka alebo s benzylalkoholom v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Reakcia nitrilov so sírovodíkom v rozpúšťadle, napríklad pyridíne alebo dimetylformamide za prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu s následnou alkyláciou alebo benzyláciou vedie ku vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (VIII). V prípade, že sa vychádza z amidov karboxylových kyselín, ktoré okrem toho zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (VIII), je možné získať zlúčeniny vzorca (VIII) tiež reakciou s trialkyloxóniovou soľou, napríklad trietyloxóniumtetrafluóroboritanom v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydroforán alebo dioxán pri teplote v rozsahu 0 až 50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Východiskové látky všeobecného vzorca (XVII) sa dajú získať tiež reakciou zodpovedajúcich amidoxímov namiesto amidínu analogicky podľa postupu 1 alebo 2, ide o analogickú reakciu zodpovedajúcich nitrilov, z ktorých je možné získať východiskové látky vzorca (XVII), adíciou hydroxylamínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú použiť na liečebné účely, zvlášť vzhľadom na ich LTB4-antagonistickú účinnosť. Tieto látky sa teda môžu použiť najmä v prípade tých ochorení, pri ktorých dochádza k zápalovým a/alebo alergickým reakciám, ako je astma, ulceratívna kolitis, lupienka a tiež v prípade žalúdočných ochorení, ktoré boli vyvolané nesteroidnými protizápalovými liekmi. Nové látky je možné použiť tiež v kombinácii s inými účinnými látkami, ako antialergickými látkami, sekretolytikami, beta2-adrenergnými látkami, steroidmi na inhaláciu, antihistamínovými látkami a/alebo PAF-antagonistami. Možno ich podávať miestne, perorálne, transdermálne, na nosnú sliznicu, parenterálne alebo inhaláciou.
Liečebná alebo profylaktická dávka závisí od povahy a závažnosti ochorenia, od účinnosti použitej látky a tiež od hmotnosti chorého. V prípade perorálneho podania sa dávka pohybuje v rozsahu 10 až 250 mg, výhodne 20 až 200 mg. V prípade inhalácie sa užíva 2 až 20 mg účinnej látky. Nové zlúčeniny je možné podávať vo forme bežných prípravkov, ako sú nepoťahované alebo poťahované tabletky, kapsuly, tabletky kosoštvorcového tvaru, prášky,
SK 281016 Β6 granuláty, roztoky, emulzie, sirupy, aerosóly na inhaláciu, masť a čapíky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich farmaceutických príkladoch budú uvedené niektoré farmaceutické prostriedky s obsahom zlúčenín podľa vynálezu.
1. Tablety zložky__________________________hmotnostné diely zlúčenina podľa vynálezu20 kyselina stearová6 dextróza474
Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na tabletky s hmotnosťou 500 mg. V prípade potreby jc možné obsah účinnej zložky zvýšiť alebo znížiť, pričom sa súčasne zodpovedajúcim spôsobom zvýši alebo zníži množstvo dextrózy.
2. Čapíky zložky__________________________hmotnostné diely zlúčenina podľa vynálezu100 prášková laktóza45 kakaové maslo1555
Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na čapíky s hmotnosťou 1,7 g.
3. Prášky na inhaláciu
Mikronizovaná prášková účinná látka, zlúčenina vzorca I s veľkosťou častíc približne 0,5 až 7 mikrometrov sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny v množstve 5 mg, prípadne s pridaním mikronizovanej laktózy. Prášok sa inhaluje použitím bežných inhalačných zariadení napríklad podľa DE 3 345 722.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli okrem iného skúmané na svoju účinnosť v nasledujúcich testoch.
a) Skúška na väzbu na receptor (bunky U937/LTB4)
Väzba 3H-LTB4 (3 nM) na vitálne bunky U937 (diferenciovaná ľudská monocytárna bunková línia s prirodzenou expresiou receptorov LTB4) je inhibovaná v závislosti od dávky pri zvyšujúcej sa koncentrácii skúmanej látky (inkubácia 2 hodiny pri teplote 0 °C). Po odstránení nenaviazaného 3H-LTB4 filtráciou cez membránu sa kvantitatívne stanoví rádioaktivita komplexu receptoru LTB4/3H-LTB4 pomocou scintilačného detektora. Afinita (inhibičná konštanta K,) bola stanovená opakovanou úpravou krivky posunutia s ohľadom na namerané hodnoty (program rovnovážny stav na Wangovom počítači).
b) Zhlukovanie neutrofilných granulocytov u morčaťa
Dôkaz bol uskutočnený pomocou LTB4 in vitro (zvýšenie priepustnosti agregometru pre svetlo, záznam bol urobený v mm, každý pokus bol dvakrát opakovaný). Inhibícia 2 minúty po inkubácii so skúmanou látkou v polydiole/DMSO.
c) Akumulácia neutrofílov v uchu myši s použitím LTB4 ako indikátora.
Vyhodnotenie nahromadenia neutrofílov bolo uskutočňované fotometrickým meraním (mOD/min.) pre aktivitu myeloperoxidázy (Bradley a d’aľší, J. Invest. Dermatol., 78,206,1982) v koži ucha. Zvýšenie 6 hodín po miestnom liečení ľavého ucha s LTB4 (250 ng na každej strane) v porovnaní s pravým uchom (2x5 mikrolitrov acetónu ako rozpúšťadla). Účinná látka bola podávaná perorálne v 1% tylose 300, 30 minút pred stimuláciou LTB4.
4. Výsledky
a)·
1,7 b>*‘ c)“*
0.02 3.· ♦ Väzba na receptor: U937-8 K; [nM] (1) * * LTB4-indukované zhlukovanie neutrofilov, ECM [μΜ] (2) *** LTB4-indukovaná akumulácia neutrofilov, perorálne podanie, ED50 [mg/kg].
Pri väzbe 3H-LTB4 na receptor slezinových buniek morčaťa v prítomnosti 10% krvnej plazmy boli získané hodnoty K.;, ktoré boli v niektorých prípadoch oveľa nižšie ako 1 μΜ, špecificky sa ich hodnota pohybovala v rozsahu 0,2 až 0,02. Inhibícia zhlukovania neutrofilov vyvolaného LTB4 bolo možné vyhodnotiť hodnotami EC50 v rozsahu 0,5 až 0,05 μΜ.
Zvlášť treba upozorniť na zlúčeniny z príkladu 1 a na zlúčeniny číslo 8, 9, 11,17, 18, 20 a 21 z tabuľky I, číslo 1 z tabuľky II a číslo 2 z tabuľky III.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu bude prakticky objasnená v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu na spôsob výroby Postup 1:
K roztoku 2,0 g 7-[4-(4-kyanofenoxy)-E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-ónu v 50 ml chloroformu a 1,5 ml etanolu sa pridá 5 ml roztoku chlorovodíka v dietyléteri, ide o 17 % roztok. Zmes sa nechá stáť 14 dní pri laboratórnej teplote a potom sa produkt vyzráža dietyléterom. Získa sa 1,15 g 7-[4-(4-imidakarboxyetylfenoxy)-E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H-1 -benzopyran-4-on hydrochloridu. Imidoester sa zmieša s 50 ml 5 M roztoku amoniaku v etanole a zmes sa zahrieva 3 hodiny na 70 °C. Potom sa zmes odparí a odparok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metanolu 7:3. Po prekryštalizovaní sa zo zmesi dichlórmetánu a dietyléteru získa 0,6 g 7-[4-(4-amidinofenoxy)-E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H-l-benzopyran4-on hydrochloridu s teplotou topenia 144 až 148 °C.
Príklad 2
Pri teplote -20 °C sa do roztoku 32,0 g 4-[(4-acetyl-2-izopropyl-5-metylfenoxy)butyloxy]benzonitrilu v 350 ml etanolu privádza chlorovodík a výsledná zmes sa 48 hodín mieša. Vyzrážané kryštáliky sa odfiltrujú za odsávania a premyjú dietyléterom. Získa sa 41,0 g 4-[4-(4-acetyl-2-izo5 propyl-5-metylfenoxy)butyloxy]benzimidoetylesterhydrochloridu s teplotou topenia 100 až 102 °C za rozkladu. 15,0 g imidoesteru sa pridá pri laboratórnej teplote v niekoľkých podieloch k 33 ml 5 M etanolového roztoku amoniaku a 100 ml etanolu. Zmes sa mieša 36 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa odparí a odparok sa zmieša s 50 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje za odsávania a prekryštalizuje sa z 30 ml etanolu a kryštáliky sa premyjú dietyléterom. Získa sa 11,5 g 4-[4-(4-acetyl-2-izopropyl-5-metylfenoxy)butyl-oxyjbenzamidín hydrochloridu s teplotou topenia 182 až 183 °C za rozkladu.
Pri teplote -20 °C sa do roztoku 3,0 g 4-[4-(4-kyanofenoxyjbutyl-aminojacetfenónu v 40 ml etanolu privádza chlorovodík za miešania 4 hodiny a potom sa zmes nechá stáť 16 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje za vákua a zvyšok po destilácii sa rozpustí v 50 ml etanolu. Po kvapkách sa pridá zmes 14 ml etanolového roztoku amoniaku a 50 ml etanolu a zmes sa nechá stáť 24 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli 60 s použitím zmesi chloroformu a metanolu 7:3. Týmto spôsobom sa získa 0,3 g 4-[4-(4-amidínofenoxy)butylamino]acetofenónu s teplotou topenia 200 až 202 °C.
Postup 3: Príklad 5
a) 4-[4-(4-acetylfenoxy)butoxy/benzamidoxím
45,6 g, 0,3 mólu 4-hydroxybenzamidoxímu a 81,3 g, 0,3 mólu 4-brómbutoxyacetofenónu sa rozpustí v 300 ml dimetylformamidu. Pridá sa 55,2 g, 0,4 mólu bezvodého uhličitanu draselného a zmes sa 2 hodiny zahrieva na 80 °C. Anorganické soli sa prefiltrujú za odsávania, odparia za vákua a nechajú prekryštalizovať z acetonitrilu. Získa sa 47,8 g produktu s teplotou topenia 164,5 až 165,5 °C.
b) 3-[4-(4-acetylfenoxy)butoxy]benzamidínmetánsulfonát
47,8 g zlúčeniny zo stupňa a) sa rozpustí v desať násobnom množstve metanolu s obsahom vypočítaného množstva kyseliny metánsulfónovej. Po pridaní Raneyovho niklu sa zmes hydrogenuje pri tlaku 0,5 MPa až do ukončenia príjmu vodíka. Zmes sa odfiltruje za odsávania, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa nechá prekryštalizovať z etanolu. Vo výťažku 45,2 g sa získa produkt s teplotou topenia 204 až 204,5 °C.
Uvedenými postupmi je možné získať tiež ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, tak ako sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách, v ktorých Ac znamená skupinu CH3CO-.
Tabuľka I
ZIManlny vzorca
Postup 2 Príklad 4
8,2 g 4-acetyl-3-metoxy-2-propylfenolu sa rozpustí v 80 ml dimetylformamidu a po častiach sa pridá 1,1 g hydridu sodíka vo forme 80 % disperzie v oleji. Zmes sa zahrieva 30 minút na 80 °C a potom sa zmieša s roztokom 5,75 g 4-(4-brómpropyltio)benzamidínu (pripraveného z dibrómbutánu a 4-kyanobenzotiolu cez 4-(4-brómbutyltio)benzonitril) v 40 ml dimetylformamidu. Po 5 hodinách zahrievania na 80 °C sa zmes nechá ochladnúť, okyslí sa éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua. Odparok sa rozpustí v etanole a roztok sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a postup sa opakuje s použitím chloroformu a acetonitrilu. Odparok sa mieša s dietyléterom, po zliatí sa získa 5,65 g hnedavožltého oleja. Produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím chloroformu a metanolu 7 : 3. Získa sa 2,4 g oleja, ktorý sa nechá kryštalizovať z toluénu. Produkt sa rozpustí v acetonitrile, roztok sa okyslí éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, kryštáliky sa odfiltrujú za odsávania, premyjú chladným acetonitrilom, rozpustia vo vode a ešte raz prekryštalizujú po pridaní 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa 0,8 g 4-[4-(4-acetyl-3-metoxy-2-propylfenoxy)butyl-tio/benzamidín hydrochloridu s teplotou topenia 120 až 122 °C.
190
SK 281016 Β6
CH.CH(OK) (roEMM)
i.trc] (hydrochlofid)
167 (rozWtd)
t.t.rq (hydrochlorid)
SK 281016 Β6
Tabuľka II
Tabuľka II zliXwníny vzorca

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidínové deriváty všeobecného vzorca (I)
    číslo 8 R’ X1 x* ttrc] (hydrochlorid) 1 CH-CH Ac 0 8 2 CH-CH Ac 0 SO 3 CH-CH Ac 0 so, 160*2 (bdža) 4 CH=CH Ac S s 5 N=CH Ac 0 s 152-60 6 CH-CH Ac 0 NH 200*2 7 CH-CH Ac s 0 196-7 8 CH-GH Ac so 0 8 CH-CH Ac sot 0 208
    Tabuľka III
    Zlúčeniny vzorca
    Tabuľka IV
    ZlúCeníny vzorca
    R*
    číslo R* R1 R’ R· tt rcj (hydrochlorid) 1 2-C ahh2 H K H 2 3-\ H H H 174-6 3 4-C „-C3H, och3 2-OCHj 124-7
    kde
    R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú CF3, atóm halogénu, R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7, alebo môžu spoločne tvoriť dvojväzbové skupiny -CH=CH-CH=CH-, -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CRS-CH=CH-, -O-CH2-CH2, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3.4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- alebo
    -CO-CH2CH2-O- a tieto skupiny sú viazané na susedné uhlíkové atómy benzénového kruhu a sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 znamená atóm halogénu, skupiny OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NRsR7, NRSR7 alebo C(OH)R5R7, pričom v prípade, že R3 má ten istý význam ako
    R5, môže R5 znamenať atóm vodíka iba v tom prípade, ak aspoň jeden zo substituentov R1 a R2 má odlišný význam od atómu vodíka,
    R4 znamená vodík, halogén, OH alebo CM-alkoxylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka, C|.t2-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, CM-alkylom, CM-alkoxylovou skupinou alebo C2.5-acylom,
    R6 znamená Ci_i2-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, CM-alkylovou skupinou, C^-alkoxylovou skupinou alebo C2.s-acylovou skupinou,
    R7 znamená H alebo CM2-alkyl,
    R8 znamená C2.5-acyl,
    A znamená niektorú zo skupín
    X'-A'-X2 (II) x2-a2-x3 (III) X4-A2-X2 (IV) (CH2)1.2-NH-CO-(CH2)1.3-X2 (V) -ch=ch-a2-x2 (VI),
    B znamená CH=CH , CH=N, S alebo
    A1 znamená Cw-alkylénovú skupinu, cis- alebo trans-CH2-CH=CH-CH2,
    CH2-OC-CH2 alebo (VII) (Vila)
    A2 znamená C].5-alkylénovú skupinu, X’ znamená O, NH, S, SO, SO2, CO alebo CH2, X2 znamená O, NH alebo S, X3 znamená NH-CO, CO-NH alebo SO2-NH, X4 znamená NH-CO, CO-NH, NH-SO2 alebo SO2-NH, s výhradou, že ak B znamená -CH=CH- a
    X1 znamená atóm kyslíka alebo síry a X2 znamená atóm kyslíka alebo síry a
    SK 281016 Β6
    A1 znamená C2-4 -alkylénovú skupinu, cis- alebo trans-CHj-CH=CH-CH2,
    CH2-C=C-CH2 alebo
    A1 znamená C2.4-alk_vlénovú skupinu, cis- alebo trans-CH2-CH=CH-CH2,
    CH2-C=C-CH2 alebo /
    a jedna so skupín R1, R2 alebo R3 znamená -O-C|.12-alkyl, najmenej jedna z ostatných skupín R1, R2 alebo R3 nemôže znamenať vodík, halogén, CF3, OH, C,.12-alkyl alebo -0-C|_i2-alkyl, ako aj s výhradou, že ak B znamená -CH=CHR4 znamená vodík,
    X1 a X2 znamená kyslík,
    A1 znamená C3- alebo C4-alkylén a amidínová skupina je v pozícii metá k skupine A,
    R1, R2 alebo R3 nemôžu znamenať fenyl, NH2, chlór, metoxyskupinu alebo CF3, vo forme racemátov, ako čisté enantioméry alebo v koncentrovanej forme, prípadne ako páry diastercomérov a vo forme cis- alebo trans- a vo forme voľných báz alebo solí, výhodne s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Amidínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ)
    R* kde
    R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú R7, OR7, COR6 alebo spoločne tvoria dvojväzbové skupiny -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2alebo
    -CO-CH2-CH2-O-, viazané na susedné atómy uhlíka benzénového kruhu, pričom tieto skupiny môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 znamená atóm halogénu, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NRsR7, NRSR7 alebo C(OH)R5R7, pričom ak R3 je zhodné s R5, R5 môže znamenať vodík len vtedy, ak najmenej jeden zo substituentov R1 a R2 neznamená vodík,
    R5 znamená H, CrC12-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný halogénom, CrC4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxylovou skupinou alebo C2-C5-acylom,
    R6 znamená C].12-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, Ct^-alkylovou skupinou, CM-alkoxylovou skupinou alebo C2.s-acylovou skupinou,
    R7 znamená H alebo C].]2-alkyl,
    R8 znamená C2.5-acyl, a
    A znamená skupinu X'-A'-X2 vzorca (II), pričom
    A1 znamená C2.4-alkylénovú skupinu, cis- alebo trans-CH2-CH=CH-CH2,
    CH2-C=C-CH2 alebo (VII) (Vila)
    X1 znamená O, NH, S, SO, SO2, CO alebo CH2, X2 znamená O, NH alebo S, s výhradou, že ak
    X1 znamená atóm kyslíka alebo síry a
    X2 znamená atóm kyslíka alebo síry a a
    jedna zo skupín R1, R2 alebo R3 znamená -O-C|-C|2-alkyl, najmenej jedna z ostatných skupín R1, R2 alebo R3 nemôže znamenať vodík, halogén, CF3, OH, C|.12-alkyl alebo -O-C,.12-alkyl, vo forme racemátov, ako čisté enantioméry alebo v koncentrovanej forme, prípadne ako páry diastereomérov a vo forme cis- alebo trans- a vo forme voľných báz alebo soli, výhodne s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  3. 3. Amidínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), v ktorých R1, R2, R3 znamenajú: C2.5-acyl, atóm vodíka a atóm vodíka, alebo C6H5CO, atóm vodíka a atóm vodíka, alebo CM-alkyl, hydroxyskupinu a atóm vodíka, alebo C2.5-acyl, C|_4-alkyl a atóm vodíka, alebo C2.5-acyl, hydroxyskupinu a Cw-alkyl, alebo hydroxyskupinu, C2.s-acyl a CM-alkyl.
  4. 4. Amidínové deriváty podľa nárokov 1, 2 a 3, všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), v ktorých A znamená niektorú zo skupín
    O-(CH2)2-O O-(CH2)4-O alebo ors.ch.o
    W
  5. 5. Amidínové deriváty podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), v ktorých skupina
    R· je acctylfenyl.
  6. 6. Amidínové deriváty podľa nárokov 1, 3, 4 alebo 5, všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina znamená skupinu
  7. 7. Spôsob výroby amidínových derivátov podľa nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) uvedie do reakcie imidoester všeobecného vzorca (VIII) or (alebo SR) kde
    R1 až R4, A a B majú uvedený význam a
    R výhodne znamená Cw-alkyl alebo benzyl, s amoniakom, alebo sa bl) uvedie do reakcie fenol alebo tiofenol všeobecného vzorca (IX)
    SK 281016 Β6 (IX), kde
    Z znamená OH alebo SH a
    R1, R2 a R3 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) alebo (XI) ľ nu2 (X) B ™ alebo
    c) redukuje amidoxím všeobecného vzorca (XVII) kde A, B a R1 až R4 majú uvedený význam, za vzniku zodpovedajúceho amidínu.
  8. 8. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahujú aspoň jeden amidínový derivát podľa nárokov 1 až 6.
  9. 9. Použitie amidínových derivátov podľa nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutických prostriedkov, na liečenie ochorení, pri ktorých vzniku sa zúčastňujú zápalové a/alebo alergické pochody, ako je astma, ulceratívna kolitis, lupienka a na liečenie gastropatie vyvolanej nesteroidnými protizápalovými liekmi.
SK914-94A 1992-02-05 1993-01-14 Amidínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom SK281016B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4203201A DE4203201A1 (de) 1992-02-05 1992-02-05 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4224289A DE4224289A1 (de) 1992-07-23 1992-07-23 Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4244241A DE4244241A1 (de) 1992-12-24 1992-12-24 Neue Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
PCT/EP1993/000070 WO1993016036A1 (de) 1992-02-05 1993-01-14 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonischer wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK91494A3 SK91494A3 (en) 1995-02-08
SK281016B6 true SK281016B6 (sk) 2000-10-09

Family

ID=27203364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK914-94A SK281016B6 (sk) 1992-02-05 1993-01-14 Amidínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6037377A (sk)
EP (2) EP0902013B1 (sk)
JP (2) JP3487851B2 (sk)
KR (1) KR0163222B1 (sk)
AT (2) ATE210634T1 (sk)
AU (1) AU673343B2 (sk)
CA (2) CA2427890A1 (sk)
CZ (2) CZ287209B6 (sk)
DE (2) DE59310252D1 (sk)
DK (2) DK0625138T3 (sk)
ES (2) ES2132216T3 (sk)
FI (1) FI943618A0 (sk)
GR (1) GR3030468T3 (sk)
HR (1) HRP930102B1 (sk)
HU (1) HU216191B (sk)
IL (1) IL104589A0 (sk)
MX (1) MX9300630A (sk)
NO (1) NO301540B1 (sk)
NZ (1) NZ246593A (sk)
PL (2) PL173789B1 (sk)
PT (1) PT902013E (sk)
RU (1) RU2124002C1 (sk)
SG (1) SG44837A1 (sk)
SI (1) SI9300066B (sk)
SK (1) SK281016B6 (sk)
TW (1) TW232005B (sk)
UA (1) UA43318C2 (sk)
WO (1) WO1993016036A1 (sk)
YU (1) YU49038B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT883405E (pt) 1995-12-29 2004-06-30 Dimensional Pharm Inc Inibidores de amidino-protease
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
CA2265996A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 Roger Aki Fujimoto Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
PL194329B1 (pl) * 1997-05-14 2007-05-31 Atherogenics Inc Zastosowanie monoestru probukolu kwasu bursztynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowytwarzania leku do leczenia choroby, której mediatorem jest VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
EP1041990B1 (en) * 1997-12-23 2006-06-28 Schering Corporation Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
EP1385501A2 (en) * 2001-04-11 2004-02-04 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
BR0211090A (pt) * 2001-07-14 2004-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Formulação farmacêutica que contém um antagonista de ltb4
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
WO2003017994A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
AU2003297441A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7262223B2 (en) 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
WO2008118948A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
ES2075672T3 (es) * 1991-06-11 1995-10-01 Ciba Geigy Ag Amidinocompuestos, su fabricacion y uso como medicamento.
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP930102B1 (en) 2000-02-29
CZ287209B6 (en) 2000-10-11
YU6393A (sh) 1996-10-09
EP0625138A1 (de) 1994-11-23
NO301540B1 (no) 1997-11-10
KR0163222B1 (ko) 1999-01-15
CZ188694A3 (en) 1995-03-15
UA43318C2 (uk) 2001-12-17
EP0625138B1 (de) 1999-06-02
ATE180770T1 (de) 1999-06-15
PL173789B1 (pl) 1998-04-30
DK0625138T3 (da) 1999-11-15
TW232005B (sk) 1994-10-11
JPH07503718A (ja) 1995-04-20
FI943618A (fi) 1994-08-04
ES2132216T3 (es) 1999-08-16
HRP930102A2 (en) 1998-12-31
DE59309630D1 (de) 1999-07-08
SI9300066B (sl) 2003-02-28
RU2124002C1 (ru) 1998-12-27
SK91494A3 (en) 1995-02-08
JP2002322143A (ja) 2002-11-08
SG44837A1 (en) 1997-12-19
KR950700241A (ko) 1995-01-16
NZ246593A (en) 1997-07-27
MX9300630A (es) 1993-09-01
FI943618A0 (fi) 1994-08-04
HU216191B (hu) 1999-05-28
EP0902013A1 (de) 1999-03-17
YU49038B (sh) 2003-07-07
NO942903D0 (sk) 1994-08-04
PL173781B1 (pl) 1998-04-30
IL104589A0 (en) 1993-06-10
CA2427890A1 (en) 1993-08-19
CZ287173B6 (cs) 2000-10-11
US20030130232A1 (en) 2003-07-10
AU3349793A (en) 1993-09-03
US6489365B1 (en) 2002-12-03
US6037377A (en) 2000-03-14
EP0902013B1 (de) 2001-12-12
HU9402291D0 (en) 1994-10-28
ATE210634T1 (de) 2001-12-15
CA2129526A1 (en) 1993-08-06
SI9300066A (en) 1993-09-30
JP3487851B2 (ja) 2004-01-19
DK0902013T3 (da) 2002-03-25
HUT68419A (en) 1995-06-28
RU94041836A (ru) 1997-02-20
DE59310252D1 (de) 2002-01-24
NO942903L (no) 1994-10-03
PT902013E (pt) 2002-06-28
AU673343B2 (en) 1996-11-07
GR3030468T3 (en) 1999-10-29
ES2165122T3 (es) 2002-03-01
WO1993016036A1 (de) 1993-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281016B6 (sk) Amidínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
JP4288299B2 (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
US4510139A (en) Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
JP2003081937A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
CA2095881C (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents
US5686496A (en) Chemical compound, the preparation thereof and its use in pharmaceutical compositions
US4515980A (en) Substituted aminobenzoates, their preparation and use
US4777281A (en) [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides
US5728692A (en) Methotrexate derivative
US5900426A (en) Benzothiazole derivatives
US3725417A (en) Carboxamidobenzoic acids as hypolipemic agents
US3929803A (en) Aryl carboxylic acids
US4389416A (en) Diphenyl ether, diphenyl thioether and diphenyl methane phenol mannich bases
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
US6288277B1 (en) Benzylamine and phenylethylamine derivatives, processes for preparing the same and their use as medicaments
US4624949A (en) Dibenzo[b,d]thiopyran derivatives, pharmaceutical composition and use
US4549016A (en) Benzyloxy or alkoxy substituted phenylaminobenzamides
US4579847A (en) Amino derivatives of benzylidene-pyrrolo[2,1-b]quinazolines useful for treating conditions of allergic origin
US4259343A (en) Oxazole carbamates, formulations and asthma treatment
US4310589A (en) 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromones
PT88392B (pt) Processo para a preparacao de piridiletanolaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US4371546A (en) Benzophenone derivatives
US4175131A (en) Oxazole ureas formulations and asthma treatment
EP0084292A1 (en) N,N-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation