DE4224289A1 - Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren, mit dem sich überraschend günstig die neuen Amidinderivate der Formel
herstellen lassen.
In der Formel I bedeuten
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, R5, OR5, COR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CH=CH-CH=CH-, -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3)4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- oder -CO-CH2CH2-O- , wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
R3 OH, R5, OR6, COR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 oder C(OH)R5R71, wobei, falls R3 gleich R5 ist, R5 nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R1 und R2 nicht H bedeutet,
R4 für R5 oder OR5,
R5 für H, C1-C12-, Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl,
R6 für C1-C12-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-H5-Acyl substituiertes Phenyl,
R7 für H oder C1-C12-Alkyl, R8 für C2-C5-Acyl,
A′ für eine der Gruppen
X′1-A′1-X′2 (II)
X′2-A′2-X3 (III)
X4-A′2-X′2 (IV)
(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-3-X′2 (V)
B′ für CH=CH, CH=N oder
A′1 für C2-C4-Alkylen,
A′2 für C1-C5-Alkylen,
X′1 für O, NH, SO, SO2, CO oder CH2,
X′2 für 0 oder NH,
X3 für NH-CO, CO-NH oder SO2-NH,
X4 für NH-CO, CO-NH, NH-SO2 oder SO2-NH steht,
und können (wenn sie eine oder mehrere chirale Zentren enthalten) als Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare sowie (bei Vorhandensein einer Doppelbindung) in cis- oder trans-Form und jeweils als freie Basen oder als Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen.
Bevorzugt sind (im Rahmen der obigen Definitionen) Verbindungen der Formel
in der
R1, R2, R3, die gleich oder verschieden sein können, R5, OR5 oder COR5 bedeuten, die Gruppe
auch für
steht,
R5 H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls durch CH3, OCH3 oder COCH3 substituiertes Phenyl bedeutet,
R3 und R7 die obige Bedeutung haben,
und
A′′ für eine der Gruppen II bis V steht, vor allem für II.
Soweit die aufgeführten Gruppen Alkylketten sind oder solche enthalten, können diese geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylketten in R5, R6 und R7 enthalten bevorzugt bis zu 6 C-Atome, vor allem 1 bis 4 C-Atome.
Als Substituenten von Ringsystemen sind als Alkyle Methyl, Ethyl und die Propyle hervorzuheben. Ein bevorzugter Alkylrest ist COCH3, bevorzugter Alkoxyrest ist CH3O. Die Brücke A′ enthält bevorzugt 4 bis 6 Glieder. Die Gruppe ist so zwischen den beiden Ringsystemen in Formel I und in entsprechenden Formeln angeordnet, wie es der Schreibung der Formeln II bis VI entspricht, während die für R1 und R2 gemeinsam geltenden Gruppen nicht richtungsorientiert aufgeführt sind. Bedeuten R1 und R2 gemeinsam eine zweibindige Gruppe, so steht R3 vorzugsweise für H oder C2-C5-Acyl, etwa Acetyl. Die Gruppen R1, R2 und R3 sollen nicht alle gleichzeitig für COR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7 oder C(OH)R5R7 stehen, vielmehr sind diese Gruppen sowie OR5 in der Bedeutung Phenoxy bzw. substituiertes Phenoxy bevorzugt nur einmal oder eventuell auch zweimal vorhanden, wobei als weitere Substituenten vor allem Alkyl, Acyl, hinzutreten können. Die CH2-Gruppen in VII/VIIa befinden sich im allgemeinen in α-Stellung zueinander. Typische Gruppen für A sind z. B. O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, wobei auch eines der O-Atome durch NH oder CO ersetzt sein kann, ferner Gruppen wie CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NH-CO, CO-NH-CH2-CH2 oder NH-CO-CH2-CH2. Die Amidinogruppe befindet sich meist in para-Stellung zu dem C-Atom, mit dem A′ verknüpft ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein Phenol der Formel worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. worin A′1, A′2, B′, R4, X′2 und X3 die obige Bedeutung haben und L für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, bzw.
  • (b) einer Hydroxyverbindung der Formel worin B′ und R4 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. bzw. bzw. worin A′1, A′2, R1, R2, R3, X′1, X′2, X4 und L die obige Bedeutung haben, zu einem Amidoxim umsetzt, in der
    A′, B′, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, und dieses in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Amidinen der Formel I reduziert.
Die Umsetzung gemäß a) oder b) erfolgt in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 140°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.
Die Hydroxyverbindungen können auch in Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich z. B. Halogene, etwa Br, Cl.
Für die Stufe der Reduktion von XVII eignet sich die katalytische Hydrierung, insbesondere mit Raney-Nickel in einem niederen Alkohol, z. B. Methanol.
Zweckmäßig wird das Amidoxim der Formel XVII unter Zugabe der berechneten Menge derjenigen Säure, deren Salz als Endprodukt gewünscht wird, in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter leichtem Druck, z. B. bei 5 bar, bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert.
Ausgangsstoffe können nach üblichen Methoden aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB4-antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher für die Anwendung vor allem bei solchen Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, beispielsweise, Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, β2-Mimetika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 250 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 200 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen.
Formulierungsbeispiele 1. Tabletten
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung
20 Gew.-Teile
Stearinsäure 6 Gew.-Teile
Traubenzucker 474 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung
100 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz nikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z. B. gemäß DE-A 33 45 722, inhaliert.
Die LTB4-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte in verschiedenen üblichen Testen gezeigt werden.
Die 3H-LTB4-Rezeptorbindung an Meerschweinchen- Milzzellen in Gegenwart von 10% Blutplasma lieferte Ki-Werte von weit unter 1 µM, insbesondere zwischen 0,2 und 0,02. Die Hemmung der LTB4-induzierten Neutrophilen-Aggregation ergab EC50-Werte zwischen etwa 0,5 und 0,05 µM.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 a) 4-[4-(4-Acetylphenoxy-butoxy]-benzamidoxim
In 300 ml Dimethylformamid werden 45,6 g (0,3 mol) 4-Hydroxybenzamidoxim und 81,3 g (0,3 mol) 4-Brom­ butoxy-acetophenon gelöst. Nach Zugabe von 55,2 g (0,4 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat wird 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Man saugt die anorganischen Salze ab, engt i.V. ein und kristallisiert aus Acetonitril um.
Ausbeute: 47,8 g
Fp.: 164,5-165,5°C.
b) 3-[4-(4-Acetylphenoxy)butoxy]-benzamidin- Methansulfonat
47,8 g der nach a) synthetisierten Verbindung werden in der 10fachen Menge Methanol unter Zugabe der berechneten Menge Methansulfonsäure gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel wird bei 5 bar bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Man saugt ab, destilliert das Lösungsmittel i.V. ab und kristallisiert aus Ethanol um.
Ausbeute: 45,2 g
Fp.: 204-204,5°C.
Entsprechend können die weiteren Verbindungen der Formel I erhalten werden. "Ac" bedeutet im folgenden-CH3CO-.
Tabelle I
Verbindungen der Formel
Tabelle II
Verbindungen der Formel
Tabelle III
Verbindungen der Formel
Tabelle IV
Verbindungen der Formel
Weitere erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen:
4-(4-Acetyl-phenoxymethyl)-benzamidin-hydrochlorid (Fp. 220-223°C).
4-[4-(4-Acetyl-2-isopropyl-5-methyl-phenoxy)­ butyloxy]-benzamidin-hydrochlorid (Fp. 182-183°C Zers.)
4-[4-(4-Amidino-phenoxy)-butylamino]-acetophenon (Fp. 200-202°C).

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel in der
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO 2NR5R7, C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CH=CH-CH=CH-, -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8 -CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- oder -CO-CH2CH2-O- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
R3 für OH, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO 2NR 5R7, NR5R7 oder C(OH)R5R7 steht, wobei, falls R3 gleich R5 ist, R5 nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R1 und R2 nicht H bedeutet,
R4 für R5 oder OR5,
R5 für H, C1-C12-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl,
R6 für C1-C12-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-H5-Acyl substituiertes Phenyl,
R7 für H oder C1-C12-Alkyl,
R8 für C2-C5-Acyl,
A′ für eine der GruppenX′1-A′1-X′2 (II)X′2-A′2-X3 (III)X4-A′2-X′2 (IV)(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-3-X′2 (V)B′ für CH=CH, CH=N, S oder A′1 für C2-C4-Alkylen oder A′2 für C1 5-Alkylen,
X′1 für O, NH, SO, SO2, CO oder CH2,
X′2 für O- oder NH,
X3 für NH-CO, CO-NH oder SO2-NH,
X4 für NH-CO, CO-NH, NH-SO2 oder SO -NH steht,
als Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare sowie in cis- oder trans-Form und jeweils als freie Basen oder als Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
  • a) ein Phenol der Formel worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. worin A′1, A′2, B′, R4, X′2 und X3 die obige Bedeutung haben und L für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, bzw.
  • (b) eine Hydroxyverbindung der Formel worin B′ und R4 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. bzw. bzw. worin A′1, A′2, R1, R2, R3, X′1, x′2, X4 und L die obige Bedeutung haben, zu einem Amidoxim der Formel umsetzt, in der A′, B′, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, und das erhaltene Amidoxin zu dem entsprechenden Amidin der Formel I reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Wasserstoff/Raney-Nickel in einem niederen Alkohol durchgeführt wird.
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