DE4203201A1 - Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung

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DE4203201A1
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halogen
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Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Frank Himmelsbach
Franz Birke
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft neue Amidinderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Die neuen Amidinderivate entsprechen der Formel
in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für CF₃, Halogen, R₅, OR₅, COR₆, SR₆, SOR₆, SO₂R₆, SO₂NR₅R₇, C(OH)R₅R₇ oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CH=CH-CH=CH-, -CR₈=CH-CH=CH-, -CH=CR₈-CH=CH-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -(CH₂)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH₂-O-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂CH₂-O- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C₁-C₄-Alkyl substituiert sein können,
R₃ für Halogen, OH, CF₃, R₅, OR₆, COR₆, SR₆, SOR₆, SO₂R₆, SO₂NR₅R₇, NR₅R₇ oder C(OH)R₅R₇ steht, wobei, falls R₃ gleich R₅ ist, R₅ nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R₁ und R₂ nicht H bedeutet,
R₄ für Halogen, R₅ oder OR₅,
R₅ für H, C₁-C₁₂-, Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-C₅-Acyl substituiertes Phenyl,
R₆ für C₁-C₁₂-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-H₅-Acyl substituiertes Phenyl,
R₇ für H oder C₁-C₁₂-Alkyl,
R₈ für C₂-C₅-Acyl,
A für eine der Gruppen X₁-A₁-X₂ (II)
X₂-A₂-X₃ (III)
X₄-A₂-X₂ (IV)
(CH₂)1-2-NH-CO-(CH₂)1-3-X₂ (V)
-CH=CH-A₂-X₂ (VI),
A₁ für C₂-C₄-Alkylen, cis- oder trans-CH₂-CH=CH-CH₂, CH₂-C≡C-CH₂ oder
A₂ für C₁-C₅-Alkylen,
X₁ für O, NH, S, SO, SO₂, CO oder CH₂,
X₂ für O, NH oder S,
X₃ für NH-CO, CO-NH oder SO₂-NH,
X₄ für NH-CO, CO-NH, NH-SO₂ oder SO₂-NH steht,
und können (wenn sie eine oder mehrere chirale Zentren enthalten) als Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare sowie (bei Vorhandensein einer Doppelbindung) in cis- oder trans-Form und jeweils als freie Basen oder als Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen.
Bevorzugt sind (im Rahmen der obigen Definitionen) Verbindungen der Formel
in der
R₁, R₂, R₃, die gleich oder verschieden sein können, R₅, OR₅ oder COR₅ bedeuten, die Gruppe
steht,
R₅ H, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl oder gegebenenfalls durch Cl, CH₃, OCH₃ oder COCH₃ substituiertes Phenyl bedeutet,
R₃ und R₇ die obige Bedeutung haben,
und
A für eine der Gruppen II bis V steht, vor allem für II.
In den obigen Definitionen bedeutet "Halogen" F, Cl, Br oder J, vorzugsweise F, Cl oder Br, insbesondere Cl. Soweit die aufgeführten Gruppen Alkylketten sind oder solche enthalten, können diese geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylketten in R₅, R₆ und R₇ enthalten bevorzugt bis zu 6 C-Atome, vor allem 1 bis 4 C-Atome. Insbesondere als Bestandteil von COR₆ kann R₆ in der Bedeutung "Alkyl" auch ein- oder mehrfach fluorsubstituiert sein.
Als Substituenten von Ringsystemen sind als Alkyle Methyl, Ethyl und die Propyle hervorzuheben. Ein bevorzugter Acylrest ist COCH₃, bevorzugter Alkoxyrest ist CH₃O. Die Brücke A enthält bevorzugt 4 bis 6 Glieder. Die Gruppe ist so zwischen den beiden Ringsystemen in Formel I und in entsprechenden Formeln angeordnet, wie es der Schreibung der Formeln II bis VI entspricht, während die für R₁ und R₂ gemeinsam geltenden Gruppen nicht richtungsorientiert aufgeführt sind. Bedeutet R₁ und R₂ gemeinsam eine zweibindige Gruppe, so steht R₃ vorzugsweise für H oder C₂-C₅-Acyl, etwa Acetyl. Die Gruppen R₁, R₂ und R₃ sollen nicht alle gleichzeitig für CF₃, COR₆, SR₆, SOR₆, SO₂R₆, SO₂NR₅R₇ oder C(OH)R₅R₇ stehen, vielmehr sind diese Gruppen sowie OR₅ in der Bedeutung Phenoxy bzw. substituiertes Phenoxy bevorzugt nur einmal oder eventuell auch zweimal vorhanden, wobei als weitere Substituenten vor allem Alkyl, Acyl, Halogen hinzutreten können. Die CH₂-Gruppen in VII/VIIa befinden sich im allgemeinen in α-Stellung zueinander. Typische Gruppen für A sind z. B. O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₄-O, wobei auch eines der O-Atome durch S, NH oder CO ersetzt sein kann, ferner Gruppen wie CH₂-CH₂-CONH, CH₂-CH₂-NH-CO, CO-NH-CH₂-CH₂ oder NH-CO-CH₂-CH₂. Die Amidinogruppe befindet sich meist in para-Stellung zu dem C-Atom, mit dem A verknüpft ist.
Die neuen Verbindungen werden nach konventionellen Methoden hergestellt.
1. Umsetzung von Imidoestern der Formel
in der R₁ bis R₄, A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt für einen C₁-C₆-Alkylrest oder für Benzyl steht (jedoch kann der Fachmann gewünschtenfalls auch Derivate anderer Alkohole einsetzen), und Ammoniak. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C bzw. der Siedetemperatur, soweit diese niedriger ist. Geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanole.
Bei hinreichend säurestabilen Ausgangsstoffen kann die Umsetzung statt über die Imidoester auch über die entsprechenden Säureimidchloride erfolgen.
2. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen A eine über O oder S mit mindestens einem der Ringsysteme verknüpft ist:
Umsetzung
  • (a) eines Phenols oder Thiophenols der Formel worin Z OH oder SH darstellt und R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel worin A₁, A₂, B, R₄, X₂ und X₃ die obige Bedeutung haben und L für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, bzw.
  • (b) eines Phenols oder Thiophenols der Formel worin B, R₄ und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. worin A₁, A₂, R₁, R₂, R₃ und Z die obige Bedeutung haben.
    Die Umsetzung erfolgt in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 140°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.
    Die Phenole oder Thiophenole können auch in Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich z. B. Halogene, etwa Br, Cl.
Die Ausgangsstoffe können nach üblichen Methoden aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
So können die Ausgangsstoffe für Verfahren 1 aus den entsprechenden Nitrilen durch Umsetzung mit HCl über die Stufe der Imidchloride bzw. direkt durch Umsetzung mit z. B. C₁-C₆-Alkoholen bzw. Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie HCl erhalten werden. Auch die Umsetzung der Nitrile mit H₂S in Lösungsmitteln wie Pyridin oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließende Alkylierung bzw. Benzylierung führen zu Verbindungen der Formel VIII. Ausgehend von Carbonsäureamiden, die im übrigen den Verbindungen der Formel VIII entsprechen, gelangt man auch durch Umsetzung mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur zu Verbindungen der Formel VIII.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB₄-antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher für die Anwendung vor allem bei solchen Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, beispielsweise, Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, β₂-Mimetika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 250 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 200 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen.
Formulierungsbeispiel 1. Tabletten
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung
20 Gew.-Teile
Stearinsäure 6 Gew.-Teile
Traubenzucker 474 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung
100 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z. B. gemäß DE-A 33 45 722, inhaliert.
Die LTB₄-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte in verschiedenen üblichen Testen gezeigt werden.
Die ³H-LTB₄-Rezeptorbindung an Meerschweinchen- Milzzellen in Gegenwart von 10% Blutplasma lieferte Ki-Werte von weit unter 1 µM, insbesondere zwischen 0,2 und 0,02. Die Hemmung der LTB₄-induzierten Neutrophilen-Aggregation ergab EC₅₀-Werte zwischen etwa 0,5 und 0,05 µM.
Hervorzuheben sind die Verbindungen nach Beispiel 1 und 5 sowie Nr. 10, 11, 13, 19, 20, 22, 23 aus Tabelle I, Nr. 1 aus Tabelle II, Nr. 2 aus Tabelle III.
Verfahren 1 Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,0 g 7-[4-(4-Cyano-phenoxy)- E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-on in 50 ml Chloroform und 1,5 ml Ethanol gibt man 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (17%). Man läßt das Gemisch 14 Tage bei Raumtemperatur stehen und fällt das Produkt mit Diethylether.
Man erhält 1,15 g 7-[4-(4-Imidacarboxyethyl-phenoxy)-E- but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid. Der Imidoester wird mit 50 ml ethanolischer Ammoniaklösung (5M) versetzt und 3 Stunden bei 70°C erwärmt. Man dampft das Gemisch ein und chromatographiert den Rückstand (Chloroform/Methanol 7 : 3, Kieselgel). Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Diethylether erhält man 0,6 g 7-[4-(4-Amidino-phenoxy)-E-but(2)-enyloxy]-8-propyl-4H- 1-benzopyran-4-on-hydrochlorid (Fp. 144-148°C).
Beispiel 2
5,7 g 4-(4-Acetyl-phenoxymethyl)-benzonitril, hergestellt aus 4-Acetylphenol und 4-Brommethylbenzonitril, werden in 100 ml Chloroform und 3 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml etherischer Salzsäure (16%) versetzt. Nach 20 Tagen wird das Produkt mit Diethylether ausgefällt und abgesaugt. Man erhält 3,6 g 4-(4-Acethyl-phenoxymethyl)-benzimido- ethylester-hydrochlorid. Der Imidoester wird mit 70 ml ethanolischer Ammoniaklösung (10%) und 70 ml Ethanol 60 Minuten bei 60°C erwärmt. Man dampft das Gemisch ein, chromatographiert den Rückstand (Dichlormethan/Ethanol 4 : 1, Kieselgel 60) und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 2,1 g 4-(4-Acetyl-phenoxymethyl)-benzamidin-hydrochlorid (Fp. 220-223°C).
Beispiel 3
In eine Lösung von 32,0 g 4-[(4-Acetyl-2-isopropyl- 5-methyl-phenoxy)-butyloxy]-benzonitril in 350 ml Ethanol leitet man bei -20°C Chlorwasserstoff ein und rührt 48 Stunden nach. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 41,0 g 4-[4-(4-Acetyl-2-isopropyl-5-methylphenoxy)- butyloxy]-benzimidoethylester-hydrochlorid (Fp. 100-102°C Zers.). 15,0 g des Imidoesters werden bei Raumtemperatur in mehreren Portionen zu 33 ml ethanolischer Ammoniaklösung (5 M) und 100 ml Ethanol gegeben. Man läßt das Gemisch 36 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft das Gemisch ein und verrührt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Man saugt den Rückstand ab, kristallisiert aus 30 ml Ethanol um und wäscht mit Diethylether nach. Man erhält 11,5 g 4-[4-(4-Acetyl-2-isopropyl-5-methyl-phenoxy)-butyloxy]- benzamidin-hydrochlorid (Fp. 182-183°C Zers.).
Beispiel 4
In eine Lösung von 3,0 g 4-[-(4-Cyano-phenoxy)-butylamino]- acetophenon in 40 ml Ethanol leitet man bei -20°C unter Rühren 4 Stunden lang Chlorwasserstoff ein und läßt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 50 ml Ethanol auf. Dazu tropft man ein Gemisch aus 14 ml ethanolischer Ammoniaklösung und 50 ml Ethanol und läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel dampft man ab und chromatographiert den Rückstand (Chloroform/Methanol 7 : 3, Kieselgel 60). Man erhält 0,3 g 4-[4-[4-Amidinophenoxy) butylamino]-acetophenon (Fp. 200-202°C).
Verfahren 2 Beispiel 5
Man löst 8,2 g 4-Acetyl-3-methoxy-2-propyl-phenol in 80 ml Dimethylformamid und versetzt die Lösung portionsweise mit 1,1 g Natriumhydrid (als 80 proz. Dispersion in Weißöl). Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten bei 80°C und versetzt mit einer Lösung von 5,75 g 4-(4-Bromproylthio)-benzamidin (hergestellt aus Dibrombutan und 4-Cyanobenzothiol über 4-(4-Brombutyl-thio)-benzonitril) in 40 ml Dimethylformamid. Nach 5 Stunden bei 80°C läßt man abkühlen, säuert mit etherischer Salzsäure an und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man nimmt den Rückstand in Ethanol auf und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Man wiederholt den Vorgang mit Chloroform und Acetonitril. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt. Nach dem Abdekantieren verbleiben 5,65 g eines gelbbraunen Öls. Das Produkt wird chromatographiert (Chloroform/Methanol 7 : 3, Kieselgel). Man erhält 2,4 g eines Öls, das aus Toluol kristallisiert wird. Man löst das Produkt in Acetonitril, säuert mit etherischer Salzsäure an. Die Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Acetonitril gewaschen, in Wasser gelöst und nach Zugabe von 2 N Salzsäure nochmals kristallisiert. Man erhält 0,8 g 4-[4-(4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)-butylthio]- benzamidin-hydrochlorid (Fp. 120-122°C).
Analog diesen Beispielen werden die Verbindungen der Tabellen hergestellt. In den Tabellen steht Ac für CH₃CO.
Tabelle I
Verbindungen der Formel
Tabelle II
Verbindungen der Formel
Tabelle III
Verbindungen der Formel
Tabelle IV
Verbindung der Formel

Claims (9)

1. Verbindung der Formel in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für CF₃, Halogen, R₅, OR₅, COR₆, SR₆, SOR₆, SO₂R₆, SO₂NR₅R₇, C(OH)R₅R₇ oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CH=CH-CH=CH-, -CR₈=CH-CH=CH-, -CH=CR₈-CH=CH-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -(CH₂)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH₂-O-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂CH₂-O- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C₁-C₄-Alkyl substituiert sein können,
R₃ für Halogen, OH, CF₃, R₅, OR₆, COR₆, SR₆, SOR₆, SO₂R₆, SO₂NR₅R₇, NR₅R₇ oder C(OH)R₅R₇ steht, wobei, falls R₃ gleich R₅ ist, R₅ nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R₁ und R₂ nicht H bedeutet,
R₄ für Halogen, R₅ oder OR₅,
R₅ für H, C₁-C₁₂-, Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-C₅-Acyl substituiertes Phenyl,
R₆ für C₁-C₁₂-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-H₅-Acyl substituiertes Phenyl,
R₇ für H oder C₁-C₁₂-Alkyl,
R₈ für C₂-C₅-Acyl,
A für eine der Gruppen
X₁-A₁-X₂ (II)
X₂-A₂-X₃ (III)
X₄-A₂-X₂ (IV)
(CH₂)1-2-NH-CO-(CH₂)1-3-X₂ (V)
-CH=CH-A₂-X₂ (VI), A₁ für C₂-C₄-Akylen, cis- oder trans-CH=CH-CH₂, CH₂-C≡C-CH₂ oder A₂ für C₁-C₅-Alkylen,
X₁ für O, NH, S, SO, SO₂, CO oder CH₂,
X₂ für O, NH oder S,
X₃ für NH-CO, CO-NH oder SO₂-NH,
X₄ für NH-CO, CO-NH, NH-SO₂ ode SO₂-NH steht,
als Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare sowie in cis- oder trans-Form jeweils als freie Basen oder als Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel in der
R₁, R₂, R₃ die gleich oder verschieden sein können, R₅, OR₅ oder COR₅ bedeuten, die Gruppe auch für stehen kann,
R₅ H, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl oder gegebenenfalls durch Cl, CH₃, OCH₃ oder COCH₃ substituiertes Phenyl bedeutet,
R₃ und R₇ die obige Bedeutung haben,
und
A für eine der Gruppen II bis V steht, vor allem für II.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R₁/R₂/R₃ die Bedeutungen C₂-C₅-Acyl/H/H; C₆H₅CO/H/H; C₁-C₂-Alkyl/OH/H; C₂-C₅-Acyl/C₁-C₄-Alkyl/H; C₂-C₅-Acyl/OH/C₁-C₄-Alkyl; OH/C₂-C₅-Acyl/C₁-C₄-Alkyl besitzen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß A
für O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₄-O oder steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe II Acetylphenyl ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe steht.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, insbesondere Asthma, Colitis ulcerosa und Psoriasis.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) einen Imidoester der Formel in der R₁ bis R₄, A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt für einen C₁-C₆-Alkylrest oder für Benzyl steht, mit Ammoniak umsetzt oder daß man
  • b1) ein Phenol oder Thiophenol der Formel worin Z, OH oder SH darstellt, und R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. worin A₁, A₂, B, R₄, X₂ und X₃ die obige Bedeutung haben und L für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, bzw.
  • b2) ein Phenol oder Thiophenol der Formel worin B, R₄ und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel bzw. worin A₁, A₂, R₁, R₂, R₃ und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt.
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