JP2002322143A - アミジン誘導体、その製法、及び医薬組成物 - Google Patents
アミジン誘導体、その製法、及び医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 炎症及び／又はアレルギー過程が関与する疾
患の治療に有効なアミジン誘導体、その調製方法及びそ
れを含む医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、ａは０又は１を示し、ｂは１又は２を示し、Ｒ
はＣ1-4 アルキルを示し、ａ＝０又は１及びｂ＝１並び
にａ＝１及びｂ＝２の場合には水素を示してもよい。）
を有する遊離塩基又は酸付加塩としての化合物、その調
製方法及びそれを含む医薬組成物。
患の治療に有効なアミジン誘導体、その調製方法及びそ
れを含む医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、ａは０又は１を示し、ｂは１又は２を示し、Ｒ
はＣ1-4 アルキルを示し、ａ＝０又は１及びｂ＝１並び
にａ＝１及びｂ＝２の場合には水素を示してもよい。）
を有する遊離塩基又は酸付加塩としての化合物、その調
製方法及びそれを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なアミジン誘導
体、常法を用いるその調製及び医薬組成物におけるその
使用に関する。新規なアミジン誘導体は、式
体、常法を用いるその調製及び医薬組成物におけるその
使用に関する。新規なアミジン誘導体は、式
【０００２】
【化８】
【０００３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一か又は異なっ
てよく、ＣＦ3 、ハロゲン、Ｒ5 、ＯＲ5 、ＣＯＲ6 、
ＳＲ6 、ＳＯＲ6 、ＳＯ2 Ｒ6 、ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ7 、Ｃ
（ＯＨ）Ｒ5 Ｒ7 を示すか又は一緒にベンゼン環の隣接
炭素原子と結合した二重結合基−ＣＲ8 ＝ＣＲ9 −ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ8 −ＣＲ9 ＝ＣＨ−、−ＣＲ 8
＝ＣＨ−ＣＲ9 ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−ＣＨ2 −、
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−、−
（ＣＨ2 ）3-4 −、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ2 −Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ2 −Ｏ−又は−ＣＯ−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 −Ｏ−を示し、これらの基はＣ1-4 アルキル
で置換されてもよく、Ｒ3 は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ
3 、Ｒ5、ＯＲ6 、ＣＯＲ6 、ＣＯＮＲ5Ｒ7、ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、ＣＨ2 −Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＳＲ6、ＳＯＲ
6 、ＳＯ2 Ｒ6 、ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ7 、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
1-4 アルキル）、ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1-4アルキル）、
ＮＲ5 Ｒ7 又はＣ（ＯＨ）Ｒ5 Ｒ7 （Ｒ3 がＲ5 と同一
である場合であるが、置換基Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも
一方がＨを示さない場合には、Ｒ5はＨのみを示
す。）、ヘテロ原子１〜３個を有する下記式の５員複素
環を示し、
てよく、ＣＦ3 、ハロゲン、Ｒ5 、ＯＲ5 、ＣＯＲ6 、
ＳＲ6 、ＳＯＲ6 、ＳＯ2 Ｒ6 、ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ7 、Ｃ
（ＯＨ）Ｒ5 Ｒ7 を示すか又は一緒にベンゼン環の隣接
炭素原子と結合した二重結合基−ＣＲ8 ＝ＣＲ9 −ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ8 −ＣＲ9 ＝ＣＨ−、−ＣＲ 8
＝ＣＨ−ＣＲ9 ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−ＣＨ2 −、
−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−、−
（ＣＨ2 ）3-4 −、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ2 −Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ2 −Ｏ−又は−ＣＯ−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 −Ｏ−を示し、これらの基はＣ1-4 アルキル
で置換されてもよく、Ｒ3 は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ
3 、Ｒ5、ＯＲ6 、ＣＯＲ6 、ＣＯＮＲ5Ｒ7、ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、ＣＨ2 −Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＳＲ6、ＳＯＲ
6 、ＳＯ2 Ｒ6 、ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ7 、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
1-4 アルキル）、ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1-4アルキル）、
ＮＲ5 Ｒ7 又はＣ（ＯＨ）Ｒ5 Ｒ7 （Ｒ3 がＲ5 と同一
である場合であるが、置換基Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも
一方がＨを示さない場合には、Ｒ5はＨのみを示
す。）、ヘテロ原子１〜３個を有する下記式の５員複素
環を示し、
【０００４】
【化９】
【０００５】（Ｄ、Ｅ及びＧは同一か又は異なってよ
く、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−（Ｃ1-4 アルキル）又はＣ−フェニ
ルを示し、ＬはＯ又はＳを示す。）、Ｒ4 はハロゲン、
ＮＨ2 、ＮＨ−（Ｃ1-4 アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4 アルキ
ル） 2 、ＯＨ、Ｃ1-4 アルコキシを示し、Ｒ5 はＨ、Ｃ
1-12アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキル、
Ｃ1-4 アルコキシ又はＣ2-5 アシルで任意に置換された
フェニル、又はフェニル−（Ｃ1- 4 アルキル）を示し、
Ｒ6 はＣ1-12アルキル、フェニル、又はハロゲン、Ｃ
1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はＣ2-5 アシルで任
意に置換されたフェニルを示し、Ｒ7 はＨ又はＣ1-12ア
ルキルを示し、Ｒ8 、Ｒ9 は同一か又は異なってよく、
Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はＣ
2-5 アシルを示し、Ｒ10はＨ又はＣ1-4 アルキルを示
し、Ｒ11、Ｒ12は同一か又は異なってよく、Ｈ、ＯＨ、
ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4 アルコキ
シを示し、Ａは下記群の１種を示し、
く、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−（Ｃ1-4 アルキル）又はＣ−フェニ
ルを示し、ＬはＯ又はＳを示す。）、Ｒ4 はハロゲン、
ＮＨ2 、ＮＨ−（Ｃ1-4 アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4 アルキ
ル） 2 、ＯＨ、Ｃ1-4 アルコキシを示し、Ｒ5 はＨ、Ｃ
1-12アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキル、
Ｃ1-4 アルコキシ又はＣ2-5 アシルで任意に置換された
フェニル、又はフェニル−（Ｃ1- 4 アルキル）を示し、
Ｒ6 はＣ1-12アルキル、フェニル、又はハロゲン、Ｃ
1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はＣ2-5 アシルで任
意に置換されたフェニルを示し、Ｒ7 はＨ又はＣ1-12ア
ルキルを示し、Ｒ8 、Ｒ9 は同一か又は異なってよく、
Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はＣ
2-5 アシルを示し、Ｒ10はＨ又はＣ1-4 アルキルを示
し、Ｒ11、Ｒ12は同一か又は異なってよく、Ｈ、ＯＨ、
ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4 アルコキ
シを示し、Ａは下記群の１種を示し、
【０００６】
【化１０】 Ａ1 はＣ2-4 アルキレン、シス又はトランス−ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 、ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2 又は
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 、ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2 又は
【０００７】
【化１１】
【０００８】に対応するものであり、（１個以上のキラ
ル中心を含む場合には）エナンチオマー的に純粋な又は
濃縮された形のラセミ体、恐らくはジアステレオマー対
及び（二重結合が存在する場合には）シス又はトランス
型及び遊離塩基又は好ましくは生理的に許容しうる酸と
の塩として存在してもよい。上記定義の範囲内で好まし
い化合物は下記式を有する化合物である。
ル中心を含む場合には）エナンチオマー的に純粋な又は
濃縮された形のラセミ体、恐らくはジアステレオマー対
及び（二重結合が存在する場合には）シス又はトランス
型及び遊離塩基又は好ましくは生理的に許容しうる酸と
の塩として存在してもよい。上記定義の範囲内で好まし
い化合物は下記式を有する化合物である。
【０００９】
【化１２】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一か又は異なって
よく、Ｒ7 、ＯＲ7 、ＣＯＲ6 、ハロゲンを示すか又は
一緒にベンゼン環の隣接炭素原子と結合した二重結合基
−ＣＲ8 ＝ＣＲ9 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ8 −Ｃ
Ｒ9 ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ 10−ＣＨ2 −又は−ＣＯ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−を示し、Ｒ3 はハロゲン、ＣＦ
3 、Ｒ7 、ＯＲ7 、ＣＯ−（Ｃ1-4 アルキル）、ＮＨ−
ＣＯ−（Ｃ1-4 アルキル）、ＮＨＳＯ2 −（Ｃ1-4 アル
キル）もしくはＮ（Ｒ10）2 （置換基Ｒ1 及びＲ2 の少
なくとも一方がＨを示さない場合には、Ｒ7 はＨのみを
示す。）又は５員複素環、例えば
よく、Ｒ7 、ＯＲ7 、ＣＯＲ6 、ハロゲンを示すか又は
一緒にベンゼン環の隣接炭素原子と結合した二重結合基
−ＣＲ8 ＝ＣＲ9 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ8 −Ｃ
Ｒ9 ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨＲ 10−ＣＨ2 −又は−ＣＯ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−を示し、Ｒ3 はハロゲン、ＣＦ
3 、Ｒ7 、ＯＲ7 、ＣＯ−（Ｃ1-4 アルキル）、ＮＨ−
ＣＯ−（Ｃ1-4 アルキル）、ＮＨＳＯ2 −（Ｃ1-4 アル
キル）もしくはＮ（Ｒ10）2 （置換基Ｒ1 及びＲ2 の少
なくとも一方がＨを示さない場合には、Ｒ7 はＨのみを
示す。）又は５員複素環、例えば
【００１１】
【化１３】 を示し、Ｒ6 及びＲ7 は上記で定義した通りであり、Ａ
はＩＩ群の基を示す。） 式−Ｃ6 Ｈ2 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 の例として下記の基が言及さ
れる。
はＩＩ群の基を示す。） 式−Ｃ6 Ｈ2 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 の例として下記の基が言及さ
れる。
【００１２】
【化１４】 Ａの定義の中で特に下記の基が言及される。
【００１３】
【化１５】 更に、下記式の化合物が特に言及されなければならな
い。
い。
【００１４】
【化１６】
【００１５】（式中、ａは０又は１を示し、ｂは１又は
２を示し、ＲはＣ1-4 アルキルを示し、ａ＝０又は１及
びｂ＝１の場合及びａ＝１及びｂ＝２の場合にはＲは水
素を示してもよく、ＲはＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 又はＨを示す
ことが好ましく、ａ＝１の場合ｂは１が好ましい。）
２を示し、ＲはＣ1-4 アルキルを示し、ａ＝０又は１及
びｂ＝１の場合及びａ＝１及びｂ＝２の場合にはＲは水
素を示してもよく、ＲはＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 又はＨを示す
ことが好ましく、ａ＝１の場合ｂは１が好ましい。）
【００１６】上記定義において、ハロゲンはＦ、Ｃ１、
Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ、Ｃ１を示す。基がアルキル
鎖を示すか又はアルキル鎖を含む場合には直鎖又は分枝
鎖であってもよい。Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 のアルキル鎖は
炭素原子６個までを含むことが好ましく、炭素原子１〜
４個が更に好ましい。特に、ＣＯＲ6 の成分としてアル
キルを示すＲ6 は単又は多フッ素置換されてもよい。環
系の置換基の具体例はメチル、エチル及びプロピルのよ
うなアルキルである。好ましいアシル基はＣＯＣＨ3 で
あり、好ましいアルコキシ基はＣＨ3 Ｏである。架橋Ａ
は４〜６員を含むことが好ましい。この基は式Ｉの２つ
の環系の間にまた式ＩＩ〜ＶＩの形になるように対応す
る式に配置されるが、Ｒ1 及びＲ2 双方に正しい基は適
切な配向で示されていない。Ｒ1 及びＲ2 が一緒に二重
結合基を示す場合には、Ｒ3 はＨ又はＣ2-5 アシル、例
えばアセチルを示すことが好ましい。
Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ、Ｃ１を示す。基がアルキル
鎖を示すか又はアルキル鎖を含む場合には直鎖又は分枝
鎖であってもよい。Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 のアルキル鎖は
炭素原子６個までを含むことが好ましく、炭素原子１〜
４個が更に好ましい。特に、ＣＯＲ6 の成分としてアル
キルを示すＲ6 は単又は多フッ素置換されてもよい。環
系の置換基の具体例はメチル、エチル及びプロピルのよ
うなアルキルである。好ましいアシル基はＣＯＣＨ3 で
あり、好ましいアルコキシ基はＣＨ3 Ｏである。架橋Ａ
は４〜６員を含むことが好ましい。この基は式Ｉの２つ
の環系の間にまた式ＩＩ〜ＶＩの形になるように対応す
る式に配置されるが、Ｒ1 及びＲ2 双方に正しい基は適
切な配向で示されていない。Ｒ1 及びＲ2 が一緒に二重
結合基を示す場合には、Ｒ3 はＨ又はＣ2-5 アシル、例
えばアセチルを示すことが好ましい。
【００１７】Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 基はすべて同時にＣＦ
3 、ＣＯＲ6 、ＳＲ6 、ＳＯＲ5 、ＳＯ2 Ｒ5 、ＳＯ2
ＮＲ5 Ｒ7 又はＣ（ＯＨ）Ｒ5 Ｒ7 を示してはならない
が、これらの基及びフェノキシ又は置換フェノキシを定
義するＯＲ5 はむしろ１回又はおそらく２回だけ存在す
ることが好ましく、特にアルキル、アシル及びハロゲン
が更に置換基として存在してもよい。ＩＸ／ＩＸａ／Ｉ
Ｘｂ内の結合又はＣＨ 2 基は通常相互にα位にある。Ａ
の典型的な基は、例えばＯ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ、Ｏ−
（ＣＨ2 ）4 −Ｏ（Ｏ原子の１個はＳ、ＮＨ又はＣＯで
置き換えてもよい）及びＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＮＨ、Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 又はＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2 −ＣＨ2 である。アミジノ基
は通常Ａが結合する炭素原子に関してパラ位にある。新
規な化合物は通常により調製される。 １．下記式を有するイミドエステルとアンモニアとの反
応。
3 、ＣＯＲ6 、ＳＲ6 、ＳＯＲ5 、ＳＯ2 Ｒ5 、ＳＯ2
ＮＲ5 Ｒ7 又はＣ（ＯＨ）Ｒ5 Ｒ7 を示してはならない
が、これらの基及びフェノキシ又は置換フェノキシを定
義するＯＲ5 はむしろ１回又はおそらく２回だけ存在す
ることが好ましく、特にアルキル、アシル及びハロゲン
が更に置換基として存在してもよい。ＩＸ／ＩＸａ／Ｉ
Ｘｂ内の結合又はＣＨ 2 基は通常相互にα位にある。Ａ
の典型的な基は、例えばＯ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ、Ｏ−
（ＣＨ2 ）4 −Ｏ（Ｏ原子の１個はＳ、ＮＨ又はＣＯで
置き換えてもよい）及びＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＮＨ、Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 又はＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2 −ＣＨ2 である。アミジノ基
は通常Ａが結合する炭素原子に関してパラ位にある。新
規な化合物は通常により調製される。 １．下記式を有するイミドエステルとアンモニアとの反
応。
【００１８】
【化１７】
【００１９】（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ及びＢは上記で定
義した通りであり、ＲはＣ1-6 アルキル又はベンジルを
表すことが好ましい（場合によっては当業者は他のアル
コール誘導体を使用することもできる））。反応は、有
機溶媒中約０℃と反応混合液の沸点温度との間の温度、
好ましくは室温と約１００℃又はこの方が低ければ沸点
温度との間の温度で行うことが好ましい。適切な溶媒
は、メタノール、エタノール及びプロパノールのような
極性溶媒である。出発物質が十分に耐酸性である場合に
は、反応はイミドエステルの代わりに対応する酸イミド
クロリドにより行われる。 ２．ＡがＯ又はＳを介して環系の少なくとも１種に結合
する式Ｉの化合物の調製 （ａ） 下記式のフェノール又はチオフェノール
義した通りであり、ＲはＣ1-6 アルキル又はベンジルを
表すことが好ましい（場合によっては当業者は他のアル
コール誘導体を使用することもできる））。反応は、有
機溶媒中約０℃と反応混合液の沸点温度との間の温度、
好ましくは室温と約１００℃又はこの方が低ければ沸点
温度との間の温度で行うことが好ましい。適切な溶媒
は、メタノール、エタノール及びプロパノールのような
極性溶媒である。出発物質が十分に耐酸性である場合に
は、反応はイミドエステルの代わりに対応する酸イミド
クロリドにより行われる。 ２．ＡがＯ又はＳを介して環系の少なくとも１種に結合
する式Ｉの化合物の調製 （ａ） 下記式のフェノール又はチオフェノール
【００２０】
【化１８】 （式中、ＺはＯＨ又はＳＨを示し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
は上記定義の通りである。）と下記式を有する化合物と
の反応。
は上記定義の通りである。）と下記式を有する化合物と
の反応。
【００２１】
【化１９】 （式中、Ａ1 、Ａ2 、Ｂ、Ｒ4 、Ｘ2 及びＸ3 は上記定
義の通りであり、Ｌは離核性脱離基を表す。） （ｂ） 下記式を有するフェノール又はチオフェノール
義の通りであり、Ｌは離核性脱離基を表す。） （ｂ） 下記式を有するフェノール又はチオフェノール
【００２２】
【化２０】 （式中、Ｂ、Ｒ4 及びＺは上記定義の通りである。）と
下記式を有する化合物との反応。
下記式を有する化合物との反応。
【００２３】
【化２１】 （式中、Ａ1 、Ａ2 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＺは上記定
義の通りである。） 反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル又はアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール又はプロパノールのような非プロトン性
溶媒中、塩基（金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化
物）を添加して約０℃と１４０℃又は反応混合液の沸点
温度との間の温度で行われる。フェノール又はチオフェ
ノールは塩、例えばアルカリ金属塩としても用いられ
る。適切な離核性脱離基の例としてはＢｒ又はＣｌのよ
うなハロゲンが挙げられる。 ３．下記式を有するアミドオキシムの反応。
義の通りである。） 反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル又はアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール又はプロパノールのような非プロトン性
溶媒中、塩基（金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化
物）を添加して約０℃と１４０℃又は反応混合液の沸点
温度との間の温度で行われる。フェノール又はチオフェ
ノールは塩、例えばアルカリ金属塩としても用いられ
る。適切な離核性脱離基の例としてはＢｒ又はＣｌのよ
うなハロゲンが挙げられる。 ３．下記式を有するアミドオキシムの反応。
【００２４】
【化２２】
【００２５】（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1 〜Ｒ4 は上記定義
の通りである。） ＸＩＸを還元する場合、特にラネーニッケルを用いてメ
タノールのような低級アルコール中での接触水素添加を
用いることが適切である。式ＸＩＸのアミドオキシムを
メタノールに溶解し、その塩が所望の最終生成物である
特定の酸の計算量を加え、水素の取込みが終わるまで例
えば５バールまでの弱い圧力下室温で水素添加する。
の通りである。） ＸＩＸを還元する場合、特にラネーニッケルを用いてメ
タノールのような低級アルコール中での接触水素添加を
用いることが適切である。式ＸＩＸのアミドオキシムを
メタノールに溶解し、その塩が所望の最終生成物である
特定の酸の計算量を加え、水素の取込みが終わるまで例
えば５バールまでの弱い圧力下室温で水素添加する。
【００２６】出発物質は既知の化合物から常法により得
られる。即ち、方法１の出発物質は、対応するニトリル
をＨＣｌと反応させ、イミドクロリドの工程を経るか又
は直接ＨＣｌのような酸の存在下に例えばＣ1-6 アルコ
ール又はベンジルアルコールと反応させることにより得
られる。ピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶
媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下にニトリル
とＨ2 Ｓとを反応させ、引き続きアルキル化又はベンジ
ル化すると式Ｘの化合物を生じる。更に式Ｘの化合物に
対応するカルボン酸アミドから出発すると、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒
中トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのよ
うなトリアルキルオキソニウム塩と０〜５０℃の温度
で、好ましくは室温で反応させることにより式Ｘの化合
物が得られる。出発物質ＸＩＸはアミジンの代わりに対
応するアミドオキシムを方法１又は２と同様に反応させ
ることにより得られる。即ち、対応するニトリルを同様
に反応させてヒドロキシルアミンを加えることにより最
終的に出発物質ＸＩＸが得られる。
られる。即ち、方法１の出発物質は、対応するニトリル
をＨＣｌと反応させ、イミドクロリドの工程を経るか又
は直接ＨＣｌのような酸の存在下に例えばＣ1-6 アルコ
ール又はベンジルアルコールと反応させることにより得
られる。ピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶
媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下にニトリル
とＨ2 Ｓとを反応させ、引き続きアルキル化又はベンジ
ル化すると式Ｘの化合物を生じる。更に式Ｘの化合物に
対応するカルボン酸アミドから出発すると、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒
中トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのよ
うなトリアルキルオキソニウム塩と０〜５０℃の温度
で、好ましくは室温で反応させることにより式Ｘの化合
物が得られる。出発物質ＸＩＸはアミジンの代わりに対
応するアミドオキシムを方法１又は２と同様に反応させ
ることにより得られる。即ち、対応するニトリルを同様
に反応させてヒドロキシルアミンを加えることにより最
終的に出発物質ＸＩＸが得られる。
【００２７】本発明の化合物は、特にＬＴＢ4 拮抗活性
によって治療上有効である。従って、特に炎症及び／又
はアレルギー過程が関与する疾患、例えば喘息、潰瘍性
大腸炎、乾癬に使用するのに適切であり、更に非ステロ
イド系抗炎症剤によって誘発される胃病を治療するのに
適切である。また、新規な本化合物は他の活性物質、例
えば抗アレルギー剤、分泌溶解剤、β2 アドレナリン作
動剤、吸入用ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び／又は
ＰＡＦ拮抗剤と併用して用いられる。本化合物は局所、
経口、経皮、経鼻又は非経口経路又は吸入によって投与
される。治療又は予防用投与量は、病気の種類及び重さ
並びに個々の化合物の効力及び患者の体重に左右され
る。経口投与の場合、投与量は１０〜２５０mg、好まし
くは２０〜２００mgである。吸入の場合、患者は活性物
質約２〜２０mgが投与される。新規な本化合物は、非被
覆又は被覆錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒
剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入用エアゾル剤、軟膏
及び坐薬のような慣用的な製剤で投与される。
によって治療上有効である。従って、特に炎症及び／又
はアレルギー過程が関与する疾患、例えば喘息、潰瘍性
大腸炎、乾癬に使用するのに適切であり、更に非ステロ
イド系抗炎症剤によって誘発される胃病を治療するのに
適切である。また、新規な本化合物は他の活性物質、例
えば抗アレルギー剤、分泌溶解剤、β2 アドレナリン作
動剤、吸入用ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び／又は
ＰＡＦ拮抗剤と併用して用いられる。本化合物は局所、
経口、経皮、経鼻又は非経口経路又は吸入によって投与
される。治療又は予防用投与量は、病気の種類及び重さ
並びに個々の化合物の効力及び患者の体重に左右され
る。経口投与の場合、投与量は１０〜２５０mg、好まし
くは２０〜２００mgである。吸入の場合、患者は活性物
質約２〜２０mgが投与される。新規な本化合物は、非被
覆又は被覆錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒
剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入用エアゾル剤、軟膏
及び坐薬のような慣用的な製剤で投与される。
【００２８】下記の例は、可能ないくつかの製剤用処方
を具体的に説明するものである。処方例 １．錠剤 組成： 本発明の活性物質 ２０重量部 ステアリン酸 ６重量部 デキストロース ４７４重量部 上記成分を通常の方法で処理して５００mg重量の錠剤を
形成する。場合によっては、活性物質の含量を増減して
もよく、それに応じてデキストロース量が減増される。
を具体的に説明するものである。処方例 １．錠剤 組成： 本発明の活性物質 ２０重量部 ステアリン酸 ６重量部 デキストロース ４７４重量部 上記成分を通常の方法で処理して５００mg重量の錠剤を
形成する。場合によっては、活性物質の含量を増減して
もよく、それに応じてデキストロース量が減増される。
【００２９】２．坐薬 組成： 本発明の活性物質 １００重量部 ラクトース末 ４５重量部 ココア乳脂 １５５５重量部 上記成分を通常の方法で処理して1.７ｇ重量の坐薬を形
成する。
成する。
【００３０】３．吸入用散剤 微粉末に細砕した活性物質（式Ｉの化合物；粒度約0.５
〜７μｍ）を５mg量で場合によっては微粉末に細砕した
ラクトースを加えて硬ゼラチンカプセルに充填する。こ
の粉末は、例えばドイツ特許出願第３ ３４５ ７２２
号による従来の吸入器を用いて吸入される。
〜７μｍ）を５mg量で場合によっては微粉末に細砕した
ラクトースを加えて硬ゼラチンカプセルに充填する。こ
の粉末は、例えばドイツ特許出願第３ ３４５ ７２２
号による従来の吸入器を用いて吸入される。
【００３１】下記の試験において本発明の化合物の活性
を特に試験した。 ａ） Ｕ９３７−レセプター結合試験／ＬＴＢ4 3 Ｈ−ＬＴＢ4 （３ｎＭ）のＵ９３７生細胞（自然に発
現されたＬＴＢ4 レセプターで分化されたヒト単球セル
ライン）への結合を試験物質の増加濃度により用量依存
方法で阻害する（０℃で２時間インキュベーション）。
非結合 3Ｈ−ＬＴＢ4 を膜ろ過で分離した後、結合ＬＴ
Ｂ4 レセプター／ 3Ｈ−ＬＴＢ4 複合体の放射能をシン
チレーション測定により定量する。測定値に置換曲線を
繰り返し適応することにより親和性（阻害定数Ｋi ）を
求めた（プログラム：ウォングコンピューターの“結合
量平衡”）。
を特に試験した。 ａ） Ｕ９３７−レセプター結合試験／ＬＴＢ4 3 Ｈ−ＬＴＢ4 （３ｎＭ）のＵ９３７生細胞（自然に発
現されたＬＴＢ4 レセプターで分化されたヒト単球セル
ライン）への結合を試験物質の増加濃度により用量依存
方法で阻害する（０℃で２時間インキュベーション）。
非結合 3Ｈ−ＬＴＢ4 を膜ろ過で分離した後、結合ＬＴ
Ｂ4 レセプター／ 3Ｈ−ＬＴＢ4 複合体の放射能をシン
チレーション測定により定量する。測定値に置換曲線を
繰り返し適応することにより親和性（阻害定数Ｋi ）を
求めた（プログラム：ウォングコンピューターの“結合
量平衡”）。
【００３２】ｂ） モルモットにおける好中球顆粒球の
凝集 試験管内でＬＴＢ4 により示される（アグレゴメーター
の光透過が増加、mmで記録され、各実験を２回繰り返
す）：ポリジオール／ＤＭＳＯ中試験物質とインキュベ
ートした２分後阻害される。 ｃ） マウス耳における好中球のロイコトリエン−Ｂ誘
導蓄積 耳の皮膚においてミエロペルオキシダーゼ活性（Bradle
y ら：J. Invest, Dermatol.７８，２０６，１９８２）
の光度測定（ｍＯＤ／分）により好中球の流入を評価す
る。ＬＴＢ4 で左耳を局所処理（片側に２５０ｎｇ）し
た６時間後右耳に比べて増大する（溶媒としてアセトン
２×５μｌ）。試験物質はＬＴＢ4 刺激の３０分前１％
チロース３００中で経口経路で投与される。 ４．結果
凝集 試験管内でＬＴＢ4 により示される（アグレゴメーター
の光透過が増加、mmで記録され、各実験を２回繰り返
す）：ポリジオール／ＤＭＳＯ中試験物質とインキュベ
ートした２分後阻害される。 ｃ） マウス耳における好中球のロイコトリエン−Ｂ誘
導蓄積 耳の皮膚においてミエロペルオキシダーゼ活性（Bradle
y ら：J. Invest, Dermatol.７８，２０６，１９８２）
の光度測定（ｍＯＤ／分）により好中球の流入を評価す
る。ＬＴＢ4 で左耳を局所処理（片側に２５０ｎｇ）し
た６時間後右耳に比べて増大する（溶媒としてアセトン
２×５μｌ）。試験物質はＬＴＢ4 刺激の３０分前１％
チロース３００中で経口経路で投与される。 ４．結果
【００３３】
【化２３】 ＊ レセプター結合Ｕ９３７−８ Ｋi 〔ｎＭ〕
（１） ＊＊ ＬＴＢ4 誘導好中球凝集 ＥＣ50〔ｎＭ〕
（２） ＊＊＊ ＬＴＢ4 誘導好中球蓄積 p.o. ＥＤ50〔mg／
kg〕
（１） ＊＊ ＬＴＢ4 誘導好中球凝集 ＥＣ50〔ｎＭ〕
（２） ＊＊＊ ＬＴＢ4 誘導好中球蓄積 p.o. ＥＤ50〔mg／
kg〕
【００３４】１０％血漿の存在下モルモット脾細胞に対
する 3Ｈ−ＬＴＢ4 レセプター結合により、ある場合に
は、Ｋi 値１μＭ未満、更に詳しくは0.２〜0.０２が得
られた。好中球のＬＴＢ4 誘導凝集阻害により、ＥＣ50
値約0.５〜0.０５μＭが得られた。実施例１及び５の化
合物及び表Ｉの No.１０、１１、１３、１９、２０、２
２及び２３、表IIの No.１、表III の No.２は特に言及
されなければならない。下記実施例は、本発明の化合物
の調製方法を具体的に説明するものである。 方法１：実施例１
する 3Ｈ−ＬＴＢ4 レセプター結合により、ある場合に
は、Ｋi 値１μＭ未満、更に詳しくは0.２〜0.０２が得
られた。好中球のＬＴＢ4 誘導凝集阻害により、ＥＣ50
値約0.５〜0.０５μＭが得られた。実施例１及び５の化
合物及び表Ｉの No.１０、１１、１３、１９、２０、２
２及び２３、表IIの No.１、表III の No.２は特に言及
されなければならない。下記実施例は、本発明の化合物
の調製方法を具体的に説明するものである。 方法１：実施例１
【００３５】
【化２４】
【００３６】５０mlのクロロホルム及び1.５mlのエタノ
ール中2.０ｇの７−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）
−Ｅ−ブテ（２）−ニルオキシ〕−８−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オンの溶液にジエチルエーテ
ル中塩化水素の５mlの溶液を加える（１７％）。この混
合液を室温で１４日間放置し、生成物をジエチルエーテ
ルで沈澱する。1.１５ｇの７−〔４−（４−イミドカル
ボキシエチル−フェノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニルオ
キシ〕−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン塩酸塩を得る。このイミドエステルを５０mlのアン
モニアエタノール溶液（５Ｍ）と混合し、７０℃で３時
間加熱する。この混合液を蒸発し、残留物をクロマトグ
ラフィー処理する（クロロホルム／メタノール７：３、
シリカゲル）。ジクロロメタン／ジエチルエーテルで再
結晶した後、0.６ｇの７−〔４−（４−アミジノ−フェ
ノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニルオキシ〕−８−プロピ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩を得る
（m.p.１４４−１４８℃）。
ール中2.０ｇの７−〔４−（４−シアノ−フェノキシ）
−Ｅ−ブテ（２）−ニルオキシ〕−８−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オンの溶液にジエチルエーテ
ル中塩化水素の５mlの溶液を加える（１７％）。この混
合液を室温で１４日間放置し、生成物をジエチルエーテ
ルで沈澱する。1.１５ｇの７−〔４−（４−イミドカル
ボキシエチル−フェノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニルオ
キシ〕−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン塩酸塩を得る。このイミドエステルを５０mlのアン
モニアエタノール溶液（５Ｍ）と混合し、７０℃で３時
間加熱する。この混合液を蒸発し、残留物をクロマトグ
ラフィー処理する（クロロホルム／メタノール７：３、
シリカゲル）。ジクロロメタン／ジエチルエーテルで再
結晶した後、0.６ｇの７−〔４−（４−アミジノ−フェ
ノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニルオキシ〕−８−プロピ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩を得る
（m.p.１４４−１４８℃）。
【００３７】実施例２ ４０mlのエタノール中2.５ｇの４−〔４−（２−プロピ
ル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ〕−ベ
ンゾニトリルの溶液に塩化水素を−２０℃で１時間攪拌
しながら導入し、この混合液を室温で１６時間放置す
る。溶媒を減圧下で留去し、残留物を５０mlのエタノー
ルに溶解する。これに１４mlのアンモニアエタノール溶
液と５０mlのエタノールの混合液を滴下し、混合液を室
温で２４時間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール８：２；シリ
カゲル６０）処理する。1.８ｇの４−〔４−（２−プロ
ピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ〕−
ベンズアミジン塩酸塩半水和物を得る。（m.p.１１７−
１２１℃）。実施例３
ル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ〕−ベ
ンゾニトリルの溶液に塩化水素を−２０℃で１時間攪拌
しながら導入し、この混合液を室温で１６時間放置す
る。溶媒を減圧下で留去し、残留物を５０mlのエタノー
ルに溶解する。これに１４mlのアンモニアエタノール溶
液と５０mlのエタノールの混合液を滴下し、混合液を室
温で２４時間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール８：２；シリ
カゲル６０）処理する。1.８ｇの４−〔４−（２−プロ
ピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ〕−
ベンズアミジン塩酸塩半水和物を得る。（m.p.１１７−
１２１℃）。実施例３
【００３８】
【化２５】
【００３９】３５０mlのエタノール中３2.０ｇの４−
〔（４−（アセチル−２−イソプロピル−５−メチル−
フェノキシ）ブチルオキシ〕−ベンゾニトリルの溶液に
塩化水素を−２０℃で導入し、得られた混合液を４８時
間攪拌する。沈澱した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエー
テルで洗浄する。４1.０ｇの４−〔４−（４−アセチル
−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチ
ルオキシ〕−ベンズイミドエチルエステル塩酸塩を得る
（m.p.１００−１０２℃分解）。１5.０ｇのイミドエス
テルを３３mlのアンモニアエタノール溶液（５Ｍ）及び
１００mlのエタノールに数個のバッチ内で室温において
加える。この混合液を室温で３６時間攪拌し、蒸発し、
残留物を５０mlの水で攪拌する。残留物を吸引ろ過し、
３０mlのエタノールで再結晶し、ジエチルエーテルで洗
浄する。１1.５ｇの４−〔４−（４−アセチル−２−イ
ソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチルオキ
シ〕−ベンズアミジン塩酸塩を得る（m.p.１８２−１８
３℃分解）。実施例４
〔（４−（アセチル−２−イソプロピル−５−メチル−
フェノキシ）ブチルオキシ〕−ベンゾニトリルの溶液に
塩化水素を−２０℃で導入し、得られた混合液を４８時
間攪拌する。沈澱した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエー
テルで洗浄する。４1.０ｇの４−〔４−（４−アセチル
−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチ
ルオキシ〕−ベンズイミドエチルエステル塩酸塩を得る
（m.p.１００−１０２℃分解）。１5.０ｇのイミドエス
テルを３３mlのアンモニアエタノール溶液（５Ｍ）及び
１００mlのエタノールに数個のバッチ内で室温において
加える。この混合液を室温で３６時間攪拌し、蒸発し、
残留物を５０mlの水で攪拌する。残留物を吸引ろ過し、
３０mlのエタノールで再結晶し、ジエチルエーテルで洗
浄する。１1.５ｇの４−〔４−（４−アセチル−２−イ
ソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチルオキ
シ〕−ベンズアミジン塩酸塩を得る（m.p.１８２−１８
３℃分解）。実施例４
【００４０】
【化２６】
【００４１】４０mlのエタノール中3.０ｇの４−〔４−
（４−シアノ−フェノキシ）−ブチルアミノ〕−アセト
フェノンの溶液に塩化水素を−２０℃で４時間攪拌しな
がら導入し、この混合液を室温で１６時間放置する。溶
媒を減圧下で留去し、残留物を５０mlのエタノールに溶
解する。これに１４mlのアンモニアエタノール溶液と５
０mlのエタノールの混合液を滴下し、混合液を室温で２
４時間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール７：３；シリカゲル
６０）処理する。0.３ｇの４−〔４−（４−アミジノ−
フェノキシ）ブチルアミノ〕−アセトフェノンを得る。
（m.p.２００−２０２℃）。 方法２：実施例５
（４−シアノ−フェノキシ）−ブチルアミノ〕−アセト
フェノンの溶液に塩化水素を−２０℃で４時間攪拌しな
がら導入し、この混合液を室温で１６時間放置する。溶
媒を減圧下で留去し、残留物を５０mlのエタノールに溶
解する。これに１４mlのアンモニアエタノール溶液と５
０mlのエタノールの混合液を滴下し、混合液を室温で２
４時間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール７：３；シリカゲル
６０）処理する。0.３ｇの４−〔４−（４−アミジノ−
フェノキシ）ブチルアミノ〕−アセトフェノンを得る。
（m.p.２００−２０２℃）。 方法２：実施例５
【００４２】
【化２７】 8.２ｇの４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピル−
フェノールを８０mlのジメチルホルムアミドに溶解し、
1.１ｇの水素化ナトリウムをバッチ内で溶液に加える
（流動パラフィン中８０％分散液として）。この混合液
を８０℃まで３０分間加熱し、４０mlのジメチルホルム
アミド中5.７５ｇの４−（４−ブロモプロピルチオ）−
ベンズアミジン（ジブロモブタンと４−シアノベンゾチ
オールから４−（４−ブロモブチル−チオ）−ベンゾニ
トリル）と混合する。８０℃で５時間後、この混合液を
冷却し、エーテル性塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下で留
去する。残留物をエタノールに溶解し、ろ過する。ろ液
を蒸発により濃縮する。この工程をクロロホルム及びア
セトニトリルで繰り返す。残留物をジエチルエーテルと
攪拌する。傾瀉した後、5.６５ｇの褐色がかった黄色油
状物が残る。生成物をクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール７：３、シリカゲル）処理する。2.４ｇ
の油状物を得、これをトルエンで結晶化する。生成物を
アセトニトリルに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にす
る。結晶を吸引ろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、水
に溶解し、２Ｎ塩酸を加えた後、１度以上結晶化する。
0.８ｇの４−〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフェノキシ）−ブチルチオ〕−ベンズアミジ
ン塩酸塩を得る（m.p.１２０−１２２℃）。
フェノールを８０mlのジメチルホルムアミドに溶解し、
1.１ｇの水素化ナトリウムをバッチ内で溶液に加える
（流動パラフィン中８０％分散液として）。この混合液
を８０℃まで３０分間加熱し、４０mlのジメチルホルム
アミド中5.７５ｇの４−（４−ブロモプロピルチオ）−
ベンズアミジン（ジブロモブタンと４−シアノベンゾチ
オールから４−（４−ブロモブチル−チオ）−ベンゾニ
トリル）と混合する。８０℃で５時間後、この混合液を
冷却し、エーテル性塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下で留
去する。残留物をエタノールに溶解し、ろ過する。ろ液
を蒸発により濃縮する。この工程をクロロホルム及びア
セトニトリルで繰り返す。残留物をジエチルエーテルと
攪拌する。傾瀉した後、5.６５ｇの褐色がかった黄色油
状物が残る。生成物をクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール７：３、シリカゲル）処理する。2.４ｇ
の油状物を得、これをトルエンで結晶化する。生成物を
アセトニトリルに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にす
る。結晶を吸引ろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、水
に溶解し、２Ｎ塩酸を加えた後、１度以上結晶化する。
0.８ｇの４−〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフェノキシ）−ブチルチオ〕−ベンズアミジ
ン塩酸塩を得る（m.p.１２０−１２２℃）。
【００４３】方法３：実施例６ ａ） ４−〔４−（４−アセチルフェノキシ−ブトキ
シ〕−ベンズアミドオキシム ４5.６ｇ（0.３モル）の４−ヒドロキシベンズアミドオ
キシム及び８1.３ｇ（0.３モル）の４−ブロモ−ブトキ
シ−アセトフェノンを３００mlのジメチルホルムアミド
に溶解する。５5.２ｇ（0.４モル）の無水炭酸カリウム
を加えた後、混合液を８０℃まで２時間加熱する。無機
塩を吸引ろ過し、減圧下で蒸発し、アセトニトリルで再
結晶する。 収量：４7.８ｇ m.p.：１６4.５−１６5.５℃
シ〕−ベンズアミドオキシム ４5.６ｇ（0.３モル）の４−ヒドロキシベンズアミドオ
キシム及び８1.３ｇ（0.３モル）の４−ブロモ−ブトキ
シ−アセトフェノンを３００mlのジメチルホルムアミド
に溶解する。５5.２ｇ（0.４モル）の無水炭酸カリウム
を加えた後、混合液を８０℃まで２時間加熱する。無機
塩を吸引ろ過し、減圧下で蒸発し、アセトニトリルで再
結晶する。 収量：４7.８ｇ m.p.：１６4.５−１６5.５℃
【００４４】ｂ） ３−〔４−（４−アセチルフェノキ
シ）ブトキシ〕−ベンズアミジンメタンスルホン酸塩 ａ）により合成した４7.８ｇの化合物を１０倍量のメタ
ノールに溶解し、計算量のメタンスルホン酸を加える。
ラネーニッケルを加えた後、混合液を水素の取込みが終
わるまで５バールで水素添加する。この混合液を吸引ろ
過し、溶媒を減圧下で留去し、残留物をエタノールで再
結晶する。 収量：４5.２ｇ M.p.：２０４−２０4.５℃ 上記の方法に従って式Ｉの他の化合物を得ることができ
る。“Ａｃ”は以下ＣＨ3 ＣＯ−を示す。
シ）ブトキシ〕−ベンズアミジンメタンスルホン酸塩 ａ）により合成した４7.８ｇの化合物を１０倍量のメタ
ノールに溶解し、計算量のメタンスルホン酸を加える。
ラネーニッケルを加えた後、混合液を水素の取込みが終
わるまで５バールで水素添加する。この混合液を吸引ろ
過し、溶媒を減圧下で留去し、残留物をエタノールで再
結晶する。 収量：４5.２ｇ M.p.：２０４−２０4.５℃ 上記の方法に従って式Ｉの他の化合物を得ることができ
る。“Ａｃ”は以下ＣＨ3 ＣＯ−を示す。
【００４５】
【化２８】
【００４６】
【化２９】
【００４７】
【化３０】
【００４８】
【化３１】
【００４９】
【化３２】
【００５０】
【化３３】
【００５１】
【化３４】
【００５２】
【化３５】
【００５３】
【化３６】
【００５４】
【化３７】
【００５５】
【化３８】
【００５６】
【化３９】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 311/29 311/29 315/04 315/04 317/22 317/22 319/20 319/20 323/18 323/18 (72)発明者 アンダースケヴィッツ ラルフ ドイツ連邦共和国 デー6350 ビンガーブ リュック シュトロームベルガー シュト ラーセ 36ツェー (72)発明者 シュロム クルト ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲルハ イム イン デル デールヴィーゼ 35 (72)発明者 レント エルンシュト オットー ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲルハ イム フランケンシュトラーセ 11 (72)発明者 ヒンメルスバッハ フランク ドイツ連邦共和国 デー7951 ミッテルビ ベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 ビルケ フランツ ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲルハ イム アルプレヒト デューラー シュト ラーセ 23 (72)発明者 フュークナー アルミン ドイツ連邦共和国 デー6535 ガウ アル ゲスハイム イム ヒッペル 31 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA10 MA01 MA04 ZA59 ZA66 ZA89 ZB11 ZB13 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB25 AB26 AC59 BE14 TA01 TA02 TA04 TB42
Claims (12)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ａは０又は１を示し、 ｂは１又は２を示し、 ＲはＣ1-4 アルキルを示し、ａ＝０又は１及びｂ＝１並
びにａ＝１及びｂ＝２の場合には水素を示してもよ
い。）を有する遊離塩基又は酸付加塩としての化合物。 - 【請求項２】 ａ＝０又は１及びｂ＝１又はａ＝０及び
ｂ＝２の遊離塩基又は酸付加塩としての請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 ＲがＨ、ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 を示し、ａ
が０又は１を示し、ｂが１を示す遊離塩基又は酸付加塩
としての請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ａが０を示し、ｂが２を示し、ＲがＣＨ
3 を示す遊離塩基又は酸付加塩としての請求項２記載の
化合物。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
物を含む、炎症及び／又はアレルギー過程が関与する疾
患の治療用医薬組成物。 - 【請求項６】 炎症及び／又はアレルギー過程が関与す
る疾患が、喘息、潰瘍性大腸炎又は乾癬である、請求項
５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
物を含む、非ステロイド系消炎剤によって誘発される胃
病の治療用医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
物を含む、ＬＴＢ4拮抗化合物を用いることができる疾
患の治療用医薬組成物。 - 【請求項９】 下記式を有するイミドエステル 【化２】 （式中、Ｒ’は、Ｃ1-6 アルキル1 又はベンジル、ａ、
ｂ及びＲは上記定義の通りである。）又は対応する酸イ
ミドクロリドとアンモニアとを反応させることを特徴と
する、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の調製
方法。 - 【請求項１０】 下記式を有するフェノール 【化３】 （式中、Ｒ”は、Ｃ1-4 アルキルを表す。）と下記式を
有する化合物 【化４】 （式中、ａ及びｂは上記定義の通りであり、Ｌは離核性
脱離基を示す。）とを反応させることを特徴とする、請
求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１１】 下記式を有するフェノール 【化５】 （式中、ａは上記定義の通りである。）と下記式を有す
る化合物 【化６】 （式中、ｂ、Ｌ及びＲ”は上記定義の通りである。）と
を反応させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれ
か１項記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１２】 下記式を有するアミドオキシム 【化７】 （式中、Ｒ、ａ及びｂは上記定義の通りである。）を還
元して対応するアミジンを生成することを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
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