JPH07503718A - 新規なアミジン誘導体，その製法，及びｌｔｂ↓４拮抗剤としての使用 - Google Patents

新規なアミジン誘導体，その製法，及びｌｔｂ↓４拮抗剤としての使用

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアミジン誘導体、その製法、及びＬＴＢ４拮抗剤としての使用本発明は、 新規なアミジン誘導体、常法を用いるその調製及び医薬組成物におけるその使用 に関する。
新規なアミジン誘導体は、式 （式中、Ｒ１及びＲ１は同一か又は異なってよく、ＣＦｓ、ハロゲン、Ｒｓ、Ｏ Ｒｓ　、Ｃ０Ｒ５、ＳＲ＊　、５ＯＲｓ　、Ｓｏｗ　Ｒｓ　、Ｓｏ！ＮＲｓ　Ｒ ｔ　、Ｃ（ＯＨ）Ｒ３Ｒ７を示すか又は−緒にベンゼン環の隣接炭素原子と結合 した二重結合基−ＣＲ，＝ＣＲ，−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＲ，−ＣＲ，＝Ｃ Ｈ−１ＣＲ＊＝ＣＨ−ＣＲ，＝ＣＨ−１−０−ＣＨＲ，、−ＣＨ，−１−０−Ｃ ＨＩ−０−１−〇−ＣＨ＝　ＣＨＩ　０−１−　（ＣＨ２）２−、−１−ＮＨ− ＣＯ−０−１−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ，−０−１−ＣＯ−ＣＨＩ−０−又は−Ｃｏ− ＣＨ，ＣＨｔ　−０−を示し、これらの基はＣ１−、アルキルで置換されてもよ く、Ｒ１はハロゲン、○Ｈ，ＣＦ２　、Ｒ％　、ＯＲ＠　、Ｃ０Ｒａ　、Ｃ０Ｎ Ｈｓ　Ｒ７、ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２−０−（Ｃ１，アルキル’Ｉ　、ＳＲ，５ＳＯ Ｒ＊　、Ｓｏｗ　Ｒｔ、５ｏ２ＮＲｓ　Ｒ，、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ，−、アルキル ）　、ＮＨ−３ｏ２−　（Ｃ，−４アルキル）　、ＮＲｓ　Ｒｑ又はＣ（ＯＨ） Ｒｓ　Ｒｔ　（ＲｓがＲ３と同一である場合であるが、置換基Ｒ３及びＲ１の少 なくとも一方がＨを示さない場合には、Ｒ６はＨのみを示す。）、ヘテロ原子１ 〜３個を有する下記式の５員複素環を示し、（Ｄ、Ｅ及びＧは同一か又は異なり でよく、ＣＨ，Ｎ５Ｃ−（ＣＩ−ａアルキル）又はＣ−フェニルを示し、ＬはＯ 又はＳを示す。）、Ｒ６はハロゲン、ＮＨ＝　、ＮＨ（ＣＩ−４アルキル’）　 、Ｎ　（Ｃ，−、アルキル）１、ＯＨ，Ｃ１−４アルコキシを示し、 ＲｓはＨ，Ｃ，、、アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０− 、アルコキシ又はＣｔ−ｓアシルで任意に置換されたフェニル、又はフェニル− （Ｃ，−。
アルキル）を示し、 Ｒ１はＣＩ−＋ｘアルキル、フェニル、又はハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１ −４アルコキシ又はＣ１−１アシルで任意に置換されたフェニルを示し、Ｒ１は Ｈ又はＣＩ−＋＊アルキルを示し、Ｒ，、Ｒ，は同一か又は異なってよく、Ｈ， ０Ｈ１ｃ＋−４アルキル、ＣＩ−ａアルコキシ又はＣｔ−ｓアシルを示し、 Ｒ１゜はＨ又はＣ３−４アルキルを示し、Ｒ目、Ｒ１！は同一か又は異なってよ く、ＨｌＯＨ、ハロゲン、ＣＦｓ　、Ｃ１−、アルキル又はＣ１−４アルコキシ を示し、Ａは下記群の１種を示し、 Ｘｔ　−Ａ＋　Ｘｔ　（ＩＩ） Ｘｔ　−Ａｔ　Ｌ　（［［Ｉ） Ｘ４−Ａｔ　Ｌ　（ＩＶ） （ＣＨＩ）、、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨＩ）Ｉ−１−ｘｔ　（Ｖ）−ＣＨ＝ＣＨ− Ａ、−Ｘ、　（Ｖｌ） Ａ１はＣ７−、アルキレン、ンス又はトランス−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、 ＣＨ，−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ，又は （工Ｘ）　（工Ｘａ）　（工ｘｂ） を示し、 Ａ、はＣＩ−ｓアルキレンを示し、 Ｘ４はＮＨ−Ｃｏ、Ｃｏ−ＮＨ，ＮＨ−３ｏ！　、ｓｏ：　−ＮＨ又はＮＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨを示す。） に対応するものであり、（１個以上のキラル中心を含む場合には）エナンチオマ ー的に純粋な又は濃縮された形のラセミ体、恐らくはジアステレオマ一対及び（ 二重結合か存在する場合には）ンス又はトランス型及び遊離塩基又は好ましくは 生理的に許容しつる酸との塩として存在してもよい。
上記定義の範囲内で好ましい化合物は下記式を有する化合物である。
（式中、Ｒ＋　、Ｒｔは同一か又は異なってよく、Ｒｖ　、ＯＲｓ　、ＣＯＲ＊ 　、）ハロゲンを示すか又は−緒にベンゼン環の隣接炭素原子と結合した二重結 合基−ＣＲ＝　”Ｒｅ　ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＲｓ−ＣＲ，＝ＣＨ−１−０ −ＣＨＲ，。−ＣＨ２−又は−ＣＯ＝　ＣＨ２ＣＨｔ　Ｏ−を示し、Ｒ３はハロ ゲン、ＣＦ２　、Ｒ７、ＯＲ？　、ＣＯ−（ＣＩ−ａアルキル）、ＮＨ−ＣＯ− （Ｃ，−４アルキル）、ＮＨ３０，−（Ｃ，−、アルキル）もしくはＮ　（Ｒｌ ｐ）。
（置換基Ｒ３及びＲ１の少なくとも一方がＨを示さない場合には、Ｒ１はＨのみ を示す。）又は５員複素環、例えば Ｒ６及びＲ，は上記で定義した通りであり、Ａは１１群の基を示す。） 式−Ｃｓ　Ｈｔ　Ｒ１Ｒ２Ｒ１の例として下記の基が言及される。
への定義の中で特に下記の基が言及される。
更に、下記式の化合物が特に言及されなければならない。
（式中、ａは０又はｌを示し、 ｂはｌ又は２を示し、 ＲはＣ３−４アルキルを示し、ａ＝０又はｌ及びｂ＝１の場合及びａ＝１及びｂ ＝２の場合にはＲは水素を示してもよく、ＲはＣＨ，、Ｃｚ　Ｈｓ又はＨを示す ことが好ましく、ａ＝１の場合すは１が好ましい。） 上記定義において、ハロゲンはＦ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ、ＣＩを示 す。基がアルキル鎖を示すか又はアルキル鎖を含む場合には直鎖又は分岐鎖であ ってもよい。Ｒｓ　、Ｒｓ及びＲ１のアルキル鎖は炭素原子６個までを含むこと が好ましく、炭素原子１〜４個が更に好ましい。特に、ＣＯＲ＠の成分としてア ルキルを示すＲ１は単又は多フツ素置換されてもよい。環系の置換基の具体例は メチル、エチル及びプロピルのようなアルキルである。好ましいアシル基はＣ０ ＣＨ１であり、好ましいアルコキシ基はＣＨ，Ｏである。架橋Ａは４〜６員を含 むことが好ましい。この基は式Ｉの２つの理系の間にまた式１１〜■工の形にな るように対応する式に配置されるが、Ｒ１及びＲ８双方に正しい基は適切な配向 で示されていない。Ｒ６及びＲ１が一緒に二重結合基を示す場合には、Ｒ１はＨ 又はＣｌ−５アシル、例えばアセチルを示すことが好ましい。Ｒ１’、Ｒｔ及び Ｒ１基はすべて同時にＣＦｓ　、Ｃ０Ｒ５、ＳＲｓ　、５ＯＲａ　、Ｓｏｔ　Ｒ ｓ　、Ｓｏｗ　ＮＲ５Ｒ７又はＣ（ＯＨ）Ｒ，Ｒ，を示してはならないが、これ らの基及びフェノキシ又は置換フェノキシを定義するＯＲ，はむしろ１回又はお そらく２回だけ存在することが好ましく、特にアルキル、アシル及びハロゲンが 更に置換基として存在してもよい。ＩＸ／ＩＸａ／ＩＸｂ内の結合又はＣＨＩ基 は通常相互にα位にある。Ａの典型的な基は、例えばＯ−（ＣＨＩ）＊−０，Ｏ −（ＣＨＩ）、−０（Ｏ原子の１個はＳ、ＮＨ又はＣＯで置き換えてもよい）及 びＣＨ＊　ＣＨ＊　ＣＯＮ　Ｈ。
ＣＨｔ　−ＣＨｔ　Ｎ　ＨＣ０１ＣＯ−ＮＨ−ＣＨｔ　ＣＨＩ又はＮＨ−Ｃｏ− ＣＨＩ−ＣＨＩである。アミジノ基は通常Ａが結合する炭素原子に関してパラ位 にある。
新規な化合物は常法により調製される。
１、下記式を有するイミドエステルとアンモニアとの反応。
（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ａ及びＢは上記で定義した通りであり、ＲはＣ３−、アル キル又はベンジルを表すことが好ましい（場合によっては当業者は他のアルコー ル誘導体を使用することもできる））。反応は、有機溶媒巾約０℃と反応混合液 の沸点温度との間の温度、好ましくは室温と約１００℃又はこの方が低ければ沸 点温度との間の温度で行うことが好ましい。適切な溶媒は、メタノール、エタノ ール及びプロパツールのような極性溶媒である。
出発物質が十分に耐酸性である場合には、反応はイミドエステルの代わりに対応 する酸イミドクロリドにより行われる。
２、　Ａが０又はＳを介して環系の少なくとも１種に結合する式Ｉの化合物の調 製（ａ）下記式のフェノール又はチオフェノール（式中、ＺはＯＨ又はＳＨを示 し、Ｒ１、Ｒ１及びＲ１は上記定義の通りである。）と下記式を有する化合物と の反応、 又は （式中、Ａ＋、八ｔ　、Ｂ、　Ｒｔ　、Ｘ２及びＸ、は上記定義の通りであり、 Ｌは離接性脱離基を表す。） （ｂ）下記式を存するフェノール又はチオフェノール（式中、Ｂ、　Ｒ，及びＺ は上記定義の通りである。）と下記式を有する化合物との反応。
又は 又は （式中、Ａ＋　、Ａｔ　、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒ１及びＺは上記定義の通りである 。）反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又 はアルコール、例えばメタノール、エタノール又はプロパツールのような非プロ トン性溶媒中塩基（金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化物）を添加して約０ °Ｃと１４０°Ｃ又は反応混合液の沸点温度との間の温度で行われる。
フェノール又はチオフェノールは塩、例えばアルカリ金属塩としても用いられる 。適切な離接性脱離基の例としてはＢｒ又はＣＩのようなハロゲンが挙げられる 。
３、下記式を有するアミドオキシムの反応。
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ１−Ｒ４は上記定義の通りである。）ＸＩＸを還元する場 合、特にラネーニッケルを用いてメタノールのような低級アルコール中での接触 水素添加を用いることが適切である。式ＸＩＸのアミドオキシムをメタノールに 溶解し、その塩が所望の最終生成物である特定の酸の計算量を加え、水素の取込 みが終わるまで例えば５バールまでの弱い圧力下室温で水素添加する。
出発物質は既知の化合物から常法により得られる。
即ち、方法ｌの出発物質は、対応するニトリルをＨＣＩと反応させ、イミドクロ リドの工程を経るか又は直接ＨＣＩのような酸の存在下に例えばＣ１−、アルコ ール又はベンジルアルコールと反応させることにより得られる。ピリジン又はジ メチルホルムアミドのような溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下にニ トリルとＨ，Ｓとを反応させ、引き続きアルキル化又はベンジル化すると式Ｘの 化合物を生じる。更に式Ｘの化合物に対応するカルボン酸アミドから出発すると 、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中トリエチ ルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなトリアルキルオキソニウム塩と ０〜５０°Ｃの温度で、好ましくは室温で反応させることにより式Ｘの化合物が 得られる。
出発物質ＸＩＸはアミジンの代わりに対応す名アミドオキシムを方法ｌ又は２と 同様に反応させることにより得られる。即ち対応するニトリルを同様に反応させ てヒドロキシルアミンを加えることにより最終的に出発物質ＸＴＸが得られる。
本発明の化合物は、特にＬＴＢ、拮抗活性によって治療上有効である。従って、 特に炎症及び／又はアレルギー過程が関与する疾患、例えば喘息、潰瘍性大腸炎 、乾癖に使用するのに適切であり、更に非ステロイド系抗炎症剤によって誘発さ れる胃病を治療するのに適切である。また、新規な本化合物は他の活性物質、例 えば抗アレルギー剤、分泌溶解剤、β、アドレナリン作動剤、吸入用ステロイド 剤、抗ヒスタミン剤及び／又はＰＡＦ拮抗剤と併用して用いられる。本化合物は 局所、経口、経皮、経鼻又は非経口経路又は吸入によって投与される。
治療又は予防用投与量は、病気の種類及び重さ並びに個々の化合物の効力及び患 者の体重に左右される。経口投与の場合、投与量は１０〜２５０■、好ましくは ２０〜２００ｍｇである。吸入の場合、奥者は活性物質的２〜２０ｍｇが投与さ れる。新規な本化合物は、非被覆又は被覆錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤 、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入用エアゾル剤、軟膏及び坐薬のような 慣用的な製剤で投与される。
下記の例は、可能ないくつかの製剤用処方を具体的に説明するものである。
「二 本発明の活性物質　２０　重量部 ステアリン酸　６　重量部 デキストロース　４７４　重量部 上記成分を通常の方法で処理して５００＋ｎｇ重量の錠剤を形成する。場合によ っては、活性物質の含量を増減してもよく、それに応じてデキストロース量が減 増組成： 本発明の活性物質　１００　重量部 ラクトース末　４５　重量部 ココア乳脂　１５５５　重量部 上記成分を通常の方法で処理して１．７ｇ重量の坐薬を形成する。
３、吸入用散剤 微粉末に細砕した活性物質（式Ｉの化合物；粒度約０．５〜７μｍ）を５ｍｇ量 で場合によっては微粉末に細砕したラクトースを加えて硬ゼラチンカプセルに充 填する。この粉末は、例えばドイツ特許出願第３３４５７２２号による従来の吸 入器を用いて吸入される。
下記の試験において本発明の化合物の活性を特に試験した。
ａ）Ｕ９３７−レセプター結合試験／ＬＴＢ。
’　ＨＬ　Ｔ　Ｂ　４　（３ｎＭ）のＵ９３７生細胞（自然に発現されたＬＴＢ 、レセプターで分化されたヒト単球セルライン）への結合を試験物質の増加濃度 により用量依存方法で阻害する（０°Ｃで２時間インキュベーション）。非結合 ’Ｈ−ＬＴＢ。
を膜ろ過で分離した後、結合ＬＴＢ、レセプター／２Ｈ−ＬＴＢ、複合体の放射 能をシンチレーション測定により定量する。測定値に置換曲線を繰り返し適応す ることにより親和性（阻害定数に、）をめた（プログラム：ウォングコンピュー ターの“結合量平衡“）。
ｂ）モルモットにおける好中球顆粒球の凝集試験管内でＬＴＢ、により示される （アブレボメーターの光透過が増加、画で記録され、各実験を２回繰り返す）・ ポリジオール／ＤＭＳＯ中試験物質とインキュベートした２分後阻害される。
Ｃ）マウス耳における好中球のロイフトリエンーＢ誘導蓄積耳の皮膚においてミ エロペルオキシダーゼ活性（Ｂｒａｄｌｅｙら：　Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ。
Ｄｅｒｍａ＋ｏ１．７８．２０６．１９８２）の光度測定（ｍＯＤ／分）により 好中球の流入を評価する。ＬＴＢ、で左耳を局所処理（片側に２５０ｎｇ）した ６時間後右耳に比べて増大する（溶媒としてアセトン２×５μｌ）。試験物質は ＬＴＢ、刺激の３０分前１％チロース３００中で経口経路で投与される。
ａ）＊　ｂ）本本　Ｃ）本零零 零　レセプター結合Ｕ９３７　８　Ｋ＋　［ｎＭ］　（１）木本　ＬＴＢ、誘導 好中球凝集　ＥＣ５０［ｎＬｌ］　（２）木本ネ　ＬＴＢ、誘導好中球蓄積ｐ、 ｏ、ＥＤｓｏ　［ｍｇ／ｋｇ］ｌＯ％血漿の存在下モルモット牌細胞に対する２ Ｈ−ＬＴＢ４　レセプター結合により、ある場合には、Ｋｌ値１μに１未満、更 に詳しくは０．２〜０．０２が得られた。好中球のＬＴ肌誘導凝集阻害により、 ＥＣ６゜値約０．５〜０．０５μ入１が得られた。
実施例１及び５の化合物及び表１のＮＯ，］０．Ｉｆ、１３．１９．２ｏ、２２ 及び２３、表１１のＮｏ、！、表ＩｆｆのＮｏ、　２は特に言及されなければな らない。
下記実施例は、本発明の化合物の調製方法を具体的に説明するものである。
５０ｍ１のクロロホルム及び１．５ｍｌのエタノール中２．０　ｇの７−　［４ −（４−シアノ−フェノキン）−Ｅ−ブチ（２）−二ルオキシ］−８−プロピル −４８−１−ベンゾビラン−４−オンの溶液にジエチルエーテル中塩化水素の５ ｍｌの溶液を加える（１７％）。この混合液を室温で１４日間放置し、生成物を ジエチルエーテルで沈澱する。１．１５ｇの７−　［４−（４−イミドカルボキ シェチルーフェノキノ）−Ｅ−ブチ（２）−二ルオキシ１−８−プロピル−４Ｈ −１−ベンゾビラン−４−オン塩酸塩を得る。このイミドエステルを５０ｍ１の アンモニアエタノール溶液（５ＡＩ）と混合し、７０°Ｃて３時間加熱する。こ の混合液を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー処理する（クロロホルム／メタ ノール７３、シリカゲル）。ジクロロメタン／ジエチルエーテルで再結晶した後 、０．６ｇの７−　［４−（４−アミジノ−フェノキシ）−Ｅ−ブチ（２）−二 ルオキシ］−８−プロピル−４８−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸塩を得る（ ｍ、ｐ、Ｉ４４−１４８°Ｃ）。
実施例２ ４０ｍ１のエタノール中２．５ｇの４−　［４−（２−プロピル−３−メトキシ ーフェノギソ）−ブチルオキシ１−ベンゾニトリルの溶液に塩化水素を一２０″ Ｃで１時間攪拌しなから導入し、この混合液を室温で１６時間放置する。
溶媒を減圧下で留去し、残留物を５０ｍ１のエタノールに溶解する。これに１４ ｍ１のアンモニアエタノール溶液と５０ｍ１のエタノールの混合液を滴下し、混 合液を室温で２４時間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ クロロホルム／メタノール８：２；シリカゲル６０）処理する。１．８ｇの４− 　［４−（２−プロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ１−ベン ズアミジン塩酸塩半水和物を得る。（λ１．ｐ、１１７−＋２ビＣ）。
３５０ｍ１のエタノール中３２．０ｇの４−［（４−（アセチル−２−イソプロ ピル−５−メチル−フェノキシ）ブチルオキシ１−ベンゾニトリルの溶液に塩化 水素を一２０°Ｃで導入し、得られた混合液を４８時間攪拌する。沈澱した結晶 を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。４１．０ｇの４−　［４−（４− アセチル−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチルオキシ１−ベ ンズイミドエチルエステル塩酸塩を得る（ｍ、ｐ、１００−１０２°０分解）。
１５．０ｇのイミドエステルを３３ｍ１のアンモニアエタノール溶液（５Ｍ）及 び１００ｍ１のエタノールに数個のバッチ内で室温において加える。この混合液 を室温で３６時間攪拌し、蒸発し、残留物を５０ｍ１の水で攪拌する。残留物を 吸引ろ過し、３０ｍ１のエタノールで再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄する。
Ｉｌ、５ｇの４−　［４−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチル−フ ェノキシ）−ブチルオキシ］−ベンズアミジン塩酸塩を得る（ｍ、ｐ、ｌ８２− ＋８３°Ｃ分解）。
４０ｍ１のエタノール中３．Ｏｇの４−　［４−（４−シアノ−フェノキノ）− ブチルアミノ］−アセトフェノンの溶液に塩化水素を一２０℃で４時間攪拌しな から導入し、この混合液を室温で１６時間放置する。溶媒を減圧下で留去し、残 留物を５０ｍ１のエタノールに溶解する。これに１４ｍ１のアンモニアエタノー ル溶ｔｉと５０ｍ１のエタノールの混合液を滴下し、混合液を室温で２４時間放 置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー ル７・３．シリカゲル６０）処理する。０．３ｇの４−　［４−（４−アミジノ −フェノキシ）ブチルアミノ］−アセトフェノンを得る。（ｍ、ｐ、２００−２ ０２°Ｃ）。
８．２ｇの４−アセチル−３−メトキン−２−プロピル−フェノールを８０ｍ１ のツメチルホルムアミ）・に溶解し、１．１ｇの水素化ナトリウムをバッチ内で 溶液に加える（流動パラフィン９８０％分散液として）。この混合液を８０°Ｃ まで３０分間加熱し、４０ｍ１のジメチルホルムアミド中５．７５　ｇの４−（ ４−ブロモプロピルチオ）−ベンズアミンン（ジブロモブタンと４−シアノベン ゾチオールから４−（４−ブロモブチル−チオ）−ベンゾニトリル）と混合する 。８０°Ｃで５時間ｉＬ　この混合液を冷却し、エーテル性塩酸で酸性にし、溶 媒を減圧下で留去する。残留物をエタノールに溶解し、ろ過する。ろ液を蒸発に より濃縮する。この工程をクロロホルム及びアセトニトリルで繰り返す。残留物 をジエチルエーテルと攪拌する。傾瀉した後、５．６５　ｇの褐色がかった黄色 油状物が残る。生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール７：３ 、シリカゲル）処理する。
２．４ｇの油状物を得、これをトルエンで結晶化する。生成物をアセトニトリル に溶解し、エーテル性塩酸で酸性にする。結晶を吸引ろ過し、冷アセトニトリル で洗浄し、水に溶解し、２Ｎ塩酸を加えた後、１度以上結晶化する。０．８ｇの ４−１４−４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−ブチルチ 第１−ベンズアミジン塩酸塩を得る（ｍ、ｐ、＋２０−＋２２°Ｃ）。
ａ）　４−　［４−（４−アセチルフェノキシ−ブトキシ１−ベンズアミドオキ シム４５、６　ｇ　（０，３モル）の４−ヒドロキシベンズアミドオキシム及び ８１．３ｇ（０，３モル）の４−プロモーブトキシ−アセトフェノンを３００ｍ １のジメチルホルムアミドに溶解する。５５．２　ｇ　（０，４モル）の無水炭 酸カリウムを加えた後、混合液を８０°Ｃまで２時間加熱する。無機塩を吸引ろ 過し、減圧下で蒸発し、アセトニトリルで再結晶する。
収ｔ４７．８ｇ 八ｌ、ｐ、：Ｉ６４．５−１６５．５℃ｂ）３−　［４−（４−アセチルフェノ キシ）ブトキシ］−ベンズアミジンメタンスルホン酸塩 ａ）により合成した４７．８ｇの化合物を１０倍量のメタノールに溶解し、計算 量のメタンスルホン酸を加える。ラネーニッケルを加えた後、混合液を水素の取 込みが終わるまで５バールで水素添加する。この混合液を吸引ろ過し、溶媒を減 圧下で留去し、残留物をエタノールで再結晶する。
収量：４５．２ｇ 焦１）、：　２０４−２０４．５°Ｃ 上記の方法に従って式Ｉの他の化合物を得ることができる。　“Ａｃ”は以下Ｃ Ｈ，Ｃｏ−を示す。
下記式を有する化合物 表ＩＩ 下記式を有する化合物 Ｎｏ、　Ｂ　Ｒ＋　ＸＩ　ＸＩ　Ｍ、＋１．　じＣ］（塩酸塩） Ｉ　ＣＨ＝ＣＨＡｃ　ＯＳ ２　ＣＨ＝Ｃ）Ｉ　Ａｃ　ＯＳ。
３　ＣＨ＝ＣＨＡｃ　ＯＳＯ２１６０−２（塩基）４　Ｃ）ｌ＝ｃＨＡｃ　Ｓ　 Ｓ ５　Ｎ＝ＣＨＡｃ　ＯＳ　１５２−６０６　ＣＨ＝ＣＨＡｃ　ＯＮＨ２００−２ ７ＣＨ＝ＣＨＡｃ　Ｓ　０　１９６−７８　ＣＨ＝Ｃ）ｌ　Ａｃ　ＳＯ０ ９ＣＨ＝Ｃ）ｌ　Ａｃ　５０２０　２０８表ＩＩ＋ 下記式を有する化合物 ｌ　ＣＨ２−ＣＨ，、ＣＨ−ＣＨ２００２１５−８表ＩＶ 前記式を有する化合物 １　Ｈ０１１７８−８０（塩ａ面 ２　Ｈ１１２４８−５１（塩酸塩） ３Ｈｌ　２ ４　ＣＨ２０１１７６−８（塩酸塩） ５　ＣＨ，１１２３６−４０（メタンスルホン酸塩）６　ＣＪｓ　・　Ｏｌ ７　ＣＪｓ　Ｏ２ ８ｎ−Ｃ５Ｈｖ　０　２ ９　ｎ−Ｃ５Ｈｉ　１　１ １０　ｔ−Ｃ５Ｈｔ　１　１ １１　ｎ−Ｃ４Ｈ，０１１４４−７（塩酸塩）１２　ｎ−ＣｎＨｅ　０　２ □□　灯／ＥＰ　９３１０００７０ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４１ ５　ＡＢＦ　９４５４−４Ｃ３１／４２　ＡＢＥ　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ３１１／２９　７４１９−４Ｈ３１７／２２　７４１９−４Ｈ ３２３／３２　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２３１１００ ２６３／３２　９２８３−４Ｃ ３０７／７９　８２１７−４Ｃ ３１１／２２　９３６０−４Ｃ ３１７／６６　９４５４−４Ｃ ３１９／１８　９４５４−４Ｃ （３１）優先権主張番号　Ｐ４２４４２４１．９（３２）優先口　１９９２年１ ２月２４日（３３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ 、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、　ＳＥ ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、ＮＺ、Ｐ Ｌ、ＲＵ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　レント　エルンシュト　オツトードイツ連邦共和国　デー６５ ０７　インゲルハイム　フランケンシュトラーセ　１１ （７２）発明者　ヒンメルスバッハ　フランクドイツ連邦共和国　デー７９５１ 　ミッテルビベラッハ　アホルンヴエーク　１６ フロントベージの続き （７２）発明者　ビルケ　フランツ ドイツ連邦共和国　デー６５０７　インゲルハイム　アルプレヒト　デューラー 　シュトラーセ　２３ （７２）発明者　ツユ−フナ−アルミンドイツ連邦共和国　デー６５３５　ガラ 　アルゲスハイム　イム　ヒラペル　３１

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異 なってよく、ＣＦ３、ハロゲン、【配列があります】を示すか又は一緒にベンゼ ン環の隣接炭素原子と結合した二量結合基【配列があります】又は−ＣＯ−ＣＨ ２ＣＨ２−Ｏ−を示し、これらの基はＣ１〜４アルキルで置換されてもよく、Ｒ ３はハロゲン【配列があります】、ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、【配列 があります】、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−４ アルキル）、ＮＲ５Ｒ７又はＣ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ７（Ｒ３がＲ５と同一である場合 であるが、置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がＨを示さない場合には、Ｒ５ はＨのみを示す。）、ヘテロ原子１〜３個を有する下記式の５員複素環を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ、Ｅ及びＧは同一か又は異なってよく、 ＣＨ、Ｎ、Ｃ−（Ｃ１−４アルキル）又はＣ−フェニルを示し、ＬはＯ又はＳを 示す。）、Ｒ４はハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１− ４アルキル）２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシを示し、 Ｒ５はＨ、Ｃ１−１２アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１ −４アルコキシ又はＣ２−６アシルで任意に置換されたフェニル、又はフェニル −（Ｃ１−４アルキル）を示し、 Ｒ■はＣ１−１２アルキル、フェニル、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１ −４ルコキシ又はＣ２−５アシルで任意に置換されたフェニルを示し、Ｒ７はＨ 又はＣ１−１２アルキルを示し、Ｒ３、Ｒ■は同一か又は異なってよく、Ｈ、Ｏ Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ２−５アシルを示し、 Ｒ１０はＨ又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１１、Ｒ１２は同一か又は異なって よく、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ を示し、Ａは下記群の１種を示し、 Ｘ１−Ａ１−Ｘ２（ＩＩ） Ｘ２−Ａ２−Ｘ３（ＩＩＩ） Ｘ４−Ａ２−Ｘ２（ＩＶ） （ＣＨ２）１−２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）１−３−Ｘ２（Ｖ）−ＣＨ＝ＣＨ− Ａ２−Ｘ２（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩＩ）ＢはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ又は▲数式、化学式、表等があり ます▼を示し、Ａ１はＣ２−４アルキレン、シス又はトランス−ＣＨ２−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ■Ｃ−ＣＨ２又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＸａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸｂ）を示し、 Ａ２はＣ１−５アルキレンを示し、 Ｘ１はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２又は▲数式、化学式、表等が あります▼を示し、 Ｘ２はＯ、ＮＨ、Ｓ又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｘ３はＮＨ −ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＳＯ２−ＮＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼を示 し、Ｘ４はＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＨ又はＮＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨを示す。） を有するエナンチオマー的に純粋な又は濃縮された形のラセミ体、恐らくはジア ステレオマー対及びシス又はトランス型及び遊離塩基又は好ましくは生理的に許 容しうる酸との塩としての化合物。
  2. ２．下記式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一か又は異 なってよく、Ｒ７、ＯＲ７、ＣＯＲ■、ハロゲンを示すか又は一緒にベンゼン環 の隣接炭素原子と結合した二重結合基【配列があります】又は−ＣＯ−ＣＨ２− ＣＨ２−Ｏ−を示し、Ｒ３はハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又はＮ （Ｒ１０）２（置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がＨを示さない場合には、 Ｒ７はＨのみを示す。）又は下記基のような５員複素環を示し、▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，Ｒ■及びＲ７は上記定義の通りであり、Ａは１１群を示す。）
  3. ３．Ｒ１／Ｒ２／Ｒ３がＣ２−６アシル／Ｈ／Ｈ；Ｃ■Ｈ５ＣＯ／Ｈ／Ｈ；Ｃ１ −４アルキル／ＯＨ／Ｈ；Ｃ２−６アシル／Ｃ１−４アルキル／Ｈ；Ｃ２−５ア シル／ＯＨ／Ｃ１−４アルキル；ＯＨ／Ｃ２−５アシル／Ｃ１−４アルキルを意 味する請求項１又は２記載の化合物。
  4. ４．ＡがＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｏ又は▲数式、化学式、表 等があります▼ を示すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ５．１１群がアセチルフェニルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか １項に記載の化合物。
  6. ６．基 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ が下記基を表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  7. ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは０又は１を示し、 ｂは１又は２を示し、 ＲはＣ１−４アルキルを示し、ａ＝０又は１及びｂ＝１並びにａ＝１及びｂ＝２ の場合には水素を示してもよい。） を有する遊離塩基又は酸付加塩としての化合物。
  8. ８．ａ＝０又は１及びｂ＝１又はａ＝０及びｂ＝２の遊離塩基又は酸付加塩とし ての請求項７記載の化合物。
  9. ９．ＲがＨ、ＣＨ２又はＣ２Ｈ５を示し、ａが０又は１を示し、ｂが１を示す遊 離塩基又は酸付加塩としての請求項８記載の化合物。
  10. １０．ａが０を示し、ｂが２を示し、ＲがＣＨ２を示す遊離塩基又は酸付加塩と しての請求項８記載の化合物。
  11. １１．請求項１〜１０記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. １２．炎症及び／又はアレルギー過程が関与する疾患、特に喘息、潰瘍性大腸炎 、乾癬の治療及び非ステロイド系消炎剤によって誘発される胃病の治療用医薬組 成物の調製における請求項１〜１０記載の化合物の使用。
  13. １３．ＬＴＢ４拮抗化合物を用いることができる疾患を治療するための請求項１ 〜１０記載の化合物の有効量の使用。
  14. １４．炎症及び／又はアレルギー過程が関与する疾患、特に喘息、潰瘍性大腸炎 、乾癬の治療及び非ステロイド系消炎剤によって誘発される胃病の治療のための 請求項１〜１０記載の化合物の有効量の使用。
  15. １５．請求項１〜１０記載の化合物の調製方法であって、ａ）下記式を有するイ ミドエステル ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ及びＢは上記 定義の通りであり、ＲはＣ１−６アルキル又はベンジルを表すことが好ましい。 ）とアンモニアとを反応させるか又はｂ１）下記式を有するフェノール又はチオ フェノール▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、ＺはＯＨ又はＳ Ｈを示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである。）と下記式を有する化 合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ４ 、Ｘ２及びＸ２は上記定義の通りであり、Ｌは離核性脱離基を示す。）とを反応 させるか又はｂ２）下記式を有するフェノール又はチオフェノール▲数式、化学 式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ｂ、Ｒ４及びＺは上記定義の通りであ る。）と下記式を有する化合物▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）（式中・Ａｌ、Ａ２、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３及びＺは上記定義の通りである。）とを反応させるか又は ｃ）下記式を有するアミドオキシム ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）（式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は 上記定義の通りである。）を還元して対応するアミジンを生成することを特徴と する方法。
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