JPH11500752A - フェニルアセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド誘導体は、優れた消炎および鎮痛効果を示し、刺激性および毒性が少ない：

Description

【発明の詳細な説明】 フェニルアセトアミド誘導体発明の分野 本発明は、優れた鎮痛および消炎作用を有するフェニルアセトアミド誘導体お よびその薬剤学的に許容可能な塩に関する。発明の背景 カプサイシン（capsaicin, Ｎ−バニリル−トランス−８−メチル−６−ノネ ンアミド）は、トウガラシ（Ｃapsicum）属植物の果汁に含有されている辛味成 分である。ラハン（ＬaＨann）の米国特許第4,313,958号とガーンダー（Ｇarnde r）のヨーロッパ特許第0 282 127号には、天然カプサイシンと合成カプサイシン 誘導体、たとえば、Ｎ−{４−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシベンジル}ア ミド誘導体が鎮痛作用のある薬物として記載されている。 また、ラハンらの米国特許第4,424,205号；ガードナー（Ｇardner）らの米国 特許第5,045,565号；およびバク（Ｐark）らの米国特許第5,242,944号には、既 存のカプサイシン誘導体より薬理学的および生理学的に活性の優れた種々のホモ バニリン酸アミド、すなわち、フェニルアセトアミド誘導体が開示されている。 しかし、先行技術に開示されているこれらは、各々、カプサイシン特有の皮膚刺 激性と毒性を保持している。発明の要約 したがって、本発明の主な目的は、刺激性および毒性が低く、優れた鎮痛およ び消炎作用を有するフェニルアセトアミド誘導体を提供することである。 本発明の他の目的は、前記化合物を活性成分として含有する医薬組成物を提供 することである。 本発明の一態様によって、本発明では下記一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミ ド化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩が提供される： 前記式で、 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_1-3アルコキシ基であり； Ｙは、水素、Ｃ_3-5ヒドロキシアルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹Ｒ²であるが、ここで Ｒ¹およびＲ²は各々独立的に水素、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、 Ｃ_1-3アミノアルキル、ホルミル、Ｃ_1-3アルキルカルボニルまたはＣ_1-3アルコ キシカルボニル基である； Ａrは、フェニル、またはＣ_1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコ キシおよびアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれた置換基を一つ以上有す るフェニルであり； Ｗは酸素または硫黄原子であり； ｎは１ないし５の整数であり； ｍは０、または１ないし５の整数である。 また、本発明の他の態様によって、本発明では活性成分として前記一般式（Ｉ ）の化合物を含有する医薬組成物が提供される。発明の詳細な説明 一般式（Ｉ）の化合物は、その窒素原子に結合したアラルキル（aralkyl）置 換基がエーテル基またはチオエーテル基を含有するという特徴をもって先行技術 のフェニルアセトアミド誘導体から構造的に区別される。本発明の一般式（Ｉ） の化合物が、すべての鎮痛および消炎活性を維持しながら、遥かに低い水準の毒 性および皮膚刺激性を有することは、このような構造的な特徴に基づくものと推 定される。また、本発明の化合物は、先行技術の化合物と比べて、改善された物 理的性質、たとえば、混合溶媒でのより高い溶解度を示す。したがって、一般式 （Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を非常に有効な鎮痛および消 炎剤として使用し得る。 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｙが水素または一つ以上のアミン基を含む 置換基である場合には、塩を形成し得る。一つ以上のアミン基が存在する場合、 これらの薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素ナトリ ウム、炭酸などのような無機酸との塩、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸 、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、 サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）などのような有機酸との塩であ り得る。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は多形結晶構造（po lymorphism）を有し得る。 本発明の前記一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド誘導体は（ｉ）下記一般式 （II）の化合物と下記一般式（III）のアミン化合物を反応させて下記一般式（I V）の化合物を製造し、（ii）前記一般式（IV）の化合物を目的とする置換基Ｙ を構成するに適合な化合物と反応させて製造できる： 前記式で、 ＲはＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃl、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂr、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ であり； ｍ、ｎ、Ｗ、ＸおよびＡrは前記で定義した通りである。 前記製造過程中、段階（ｉ）における一般式（II）の化合物と一般式（III） の 化合物の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤の 存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのよう な適合な溶媒中において、一般式（II）化合物：一般式（III）化合物：縮合剤 のモル比を1.0：0.9：0.9ないし1.0：1.2：1.2として０ないし50℃の温度で0.1 ないし５時間行い得る。 他の方法としては、反応段階（ｉ）を、溶媒なしで、触媒、たとえば、３Ａ、 ４Ａまたは５Ａモレキュラシーブ、好ましくは４Ａモレキュラシーブの存在下で 、一般式（II）化合物と一般式（III）化合物のモル比を1.0：0.9ないし1.0：1. 2として100ないし180℃の温度で１ないし12時間行い得る。 前記反応段階（ii）において、Ｒ基を有する一般式（IV）化合物は任意の通常 の方法によって、適合な化合物と反応させて目的とするＹ基を有する一般式（Ｉ ）化合物を得る。 たとえば、ＲがＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂である一般式（IV）の化合物と適合なクロロ ギ酸の混合物を室温で１ないし５時間攪拌してカルバメート基を導入することが できる。また、他の基、たとえば、アミノ基は、実施例に詳細に説明されている ように、公開公報に開示されている任意の通常の方法に従って容易に導入し得る 。 本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造において出発物質として用いられる一般 式（II）および（III）の化合物は市販されているが、大韓民国特許第60005号、 第85116号、第85117号および第85118号などに開示されている方法に従って合成 してもよい。 一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド誘導体の代表的な例は次の通りである。 Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキシ) −３−メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピル}−４−(２−アミノエトキシ )−３−メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキ シ)−３−メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−ヒドロキシ−３− メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{２−(４−メチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキシ)− ３−メトキシフェニルアセトアミド;および Ｎ−{２−(３,４−ジメチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキ シ)−３−メトキシフェニルアセトアミド。 本発明の一般式（Ｉ）の新規な化合物は、先行技術のフェニルアセトアミド誘 導体に比べて生理活性試験における刺激性および毒性が遥かに低い。また、これ らの化合物は、ツイーン80(Ｔween 80)、アルコールおよび蒸留水の混合溶媒（ １：５：20）に対する非常に高い溶解度を示す。したがって、本発明の一般式（ Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩は、有効な消炎および鎮痛剤と して使用され得る。 また、活性成分としての一つ以上の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的 に許容可能な塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も本発明の 範囲に含まれる。“薬剤学的に許容可能な担体”とは、ヒトまたは動物投与に適 合な一つ以上の固体、液体充填剤、希釈剤またはカプセル剤を意味する。 担体として使用され得る物質の例としては、砂糖、澱粉、セルロースおよびこ れらの誘導体、粉末トラガントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物性油脂、ポリオール、アルギ ン酸、パイロジェンフリーの水、生理的リン酸塩緩衝液、ココア緩衝液(坐剤の 基剤)、懸濁液および他の薬剤学的製剤に用いられる非毒性の薬剤学的に適合な 物質などを挙げることができる。 また、発色剤、香味剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤および保存剤 の他に湿潤剤および硫酸ラウリルナトリウムのような潤滑剤が存在し得る。本発 明の組成物に使用可能な薬剤学的担体は鎮痛剤および筋肉弛緩剤のような他の添 加剤および成分を含み得る。 本発明の適合な薬剤学的担体は、基本的に投与経路によって決定される。本発 明の化合物は注射、経口および局所投与し得る。本発明の化合物を注射する場合 好ましい担体はpＨ４の滅菌された生理食塩水である。本発明の化合物を局所投 与する場合の担体は、好ましくは、クリーム、ゲル、テープなどの使用に適合な ものを含み得る。また、経口投与の際の薬剤学的担体は、錠剤およびカプセルに 適合なものを含み得る。 本発明の化合物は0.001ないし10mg／kg／dayの用量で投与し得、前記用量は１ 回または数回に分けて分割投与することができるが、患者の症状、性別、年齢な どのような様々な要因を考慮して多様に調整し得る。本発明の化合物の好ましい 単一投与量は約１μgないし約600mgである。 下記実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範 囲を制限しない。 製造例１：２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチルアミンの合成 ［方法Ａ］ （段階１）(３,４−ジメチルフェノキシ)酢酸エチルの合成 ３,４−メチルフェノール5.00g（40.9mmol）とクロロ酢酸エチル4.4ml(40.9mm ol)をアセトン80mlに溶かした溶液に炭酸カルシウム11.30g（81.8mmol）を加え 、48時間還流した。次いで、これに水100mlを加え、エーテルで抽出した。有機 層を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた 後、残留物を減圧蒸留して標題化合物4.25g（収率53％）を無色の油状化合物と して得た。 沸点：80−85℃／0.25mmＨg．¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.30(t，Ｊ＝7.2 Ｈz，３Ｈ，ＣＨ₃)，2.1 9(s，６Ｈ，ＣＨ₃)，4.25(q，Ｊ＝7.2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃)，4.58(s，２Ｈ ，ＯＣＨ₂)，6.61−7.05(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階２）(３,４−ジメトキシフェノキシ)酢酸の合成 前記段階１で得られた(３,４−ジメチルフェノキシ)酢酸エチル4.48g（21.5mm ol）に水酸化ナトリウム3.44gと水100mlとを加えた。生成混合物を５時間還流し 、塩酸で酸性化してから、エーテル（150mlｘ２）で抽出した後、水100mlで洗浄 した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物3.17 g（収率81％）を白色の固体として得た。 融点：158−160℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆，200ＭＨz)δ 2.08(s，６Ｈ，ＣＨ₃)，4.59(s，２Ｈ ，ＯＣＨ₂)，6.58−7 03(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階３）(３,４−ジメチルフェノキシ)アセトアミドの合成 前記段階２で得られた(３,４−ジメチルフェノキシ)酢酸3.14g（17.4mmol）に 塩化チオニル5.1mlとジクロロメタン20mlとを加えた。生成混合物を24時間還流 し、過量の塩化チオニルとジクロロメタンとを減圧下で蒸発させて除去した。残 留物をエーテル30mlに溶かした後、０℃でこれにアンモニア水30mlを徐々に加え た。生成した溶液を常温で３時間攪拌した後、有機層を分離した。水層をジクロ ロメタン（50mlｘ３）で抽出した後、有機層と合わせて乾燥し、減圧下で溶媒を 蒸発させ、残留物をジクロロメタンとヘキサンとで再結晶して標題化合物2.53g （収率：80％）を白色の固体として得た。 融点：127−129℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200ＭＨz)δ 2.20(s，６Ｈ，２ＡrＣＨ₃)、4.47(s，２Ｈ ，ＯＣＨ₂)，5.70(br s，２Ｈ、ＮＨ₂)，6.63−7 08(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階４）(３,４−ジメチルフェノキシ)エチルアミンの合成 前記段階３で得られた(３,４−ジメチルフェノキシ)アセトアミド2.50g(13.9m mol)を、乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を、ＬiＡlＨ₄ 1.05g(27.8 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン70mlに溶かした溶液に徐々に加えた。反応混合 物を５時間還流した後、水５mlと1Ｎ 水酸化ナトリウム溶液５mlを加えて残って いるＬiＡlＨ₄を分解させた。この混合物をセライト^TM層に通した後、濾液を減 圧下で濃縮し、残留物を減圧蒸留して標題化合物0.63g（収率28％）を無色の油 状化合物として得た。 沸点：110−115℃／0.75mmＨg．¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200ＭＨz)δ 2.08(s，６Ｈ，ＣＨ₃)，3.60(t，Ｊ＝6.4 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｂr)，4.24(t，Ｊ＝6.4 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，6.61−7.04(m ，３ Ｈ，ＡrＨ) ［方法Ｂ］ （段階１'）１−ブロモ−２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エタンの合成 ３,４−ジメチルフェノール12.21g（0.1mol）を乾燥テトラヒドロフラン500ml に溶かした溶液に、１,２−ジブロモエタン80mlを加えた後、ＮaＨ 14.4gを加え た。この際、ＮaＨは３回に分けて加えた。反応混合物を48時間還流し、これに ジクロロメタン200mlを加えた。生成された混合物をセライト^TM層に通し、濾液 を10％水酸化ナトリウム水溶液（100mlｘ３）で洗浄した後、減圧下で濃縮した 。生成された残留物をクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１ ：６）で精製して標題化合物18.78g（収率82％）を茶色の油状化合物として得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200ＭＨz)δ 2.05(s，６Ｈ，２ＡrＣＨ₃ )，3.57(t，Ｊ＝ 5.1 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｂr)，4.14(t，Ｊ＝5.1 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，6.63−7.0 6(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階２'）２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチルアジドの合成 前記段階１’で得られた１−ブロモ−２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エタ ン18.7g（81.6mmol）をベンゼン500mlに溶かした溶液にＮaＮ₃ 1.85gとn−Ｂu₄ ＮＢr 8.40gを加え、混合物を24時間還流し、水で洗浄した後、減圧下で濃縮し た。生成された残留物をクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝ １：９）で精製して、標題化合物14.91g（収率96％）を茶色の油状化合物として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.54(br s，２Ｈ，ＮＨ₂)，2.16(s，６Ｈ ，２ＡrＣＨ₃)，3.06(t，Ｊ＝5.3 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ₃)，3.98(t，Ｊ＝5.3Ｈz ，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，6.64−7.05(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階３'）２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチルアミンの合成 段階２’で得られた２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチルアジド7.45g（3 8.9mmol）を酢酸エチル200mlに溶かした後、これに10％Ｐd／Ｃ 12.44gを加え 、40psiの水素気圧下で３時間水素化反応させた。反応混合物をセライト^TM層に 通してＰd／Ｃを除去し、減圧下で濃縮した後、残留物を減圧蒸留して標題化合 物3.44g（収率53％）を無色の油状化合物として得た。 製造例２：３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピルアミンの合成 （段階１）１−クロロ−３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロパンの合成 ３,４−ジメチルフェノール6.12g（50mmol）をアセトン150mlに溶かした溶液 に１−ブロモ−３−クロロプロパン24.8mlとＫ₂ＣＯ₃ 20.7gを加え、24時間還流 した。反応混合物に水200mlを加え、ジクロロメタン（200mlｘ３）で抽出した。 合わせた有機層を1Ｎ 水酸化ナトリウム溶液100mlと水200mlとで洗浄し、乾燥し た後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を減圧蒸留して標題化合物9.1g（収率 92％）を無色の油状化合物として得た。 沸点：78−80℃／0.45mmＨg．¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.16(s，８Ｈ，２ＡrＣＨ₃，ＣＨ₃)，3.71 (t，Ｊ＝6.4 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃl)，4.05(t，Ｊ＝5.9 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，6 .64−702(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階２）３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピルアジドの合成 前記段階１で得られた１−クロロ−３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロパ ン9.05g（45.6mmol）をトルエン200mlに溶かした溶液に、ＮaＮ₃ 14.8g、n−Ｂ u₄ＮＢr 2.9gとＫI 15.2gを加え、24時間還流した。反応混合物を水で洗浄し、 減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：10） で精製して標題化合物9.04g（収率97％）を茶色の油状化合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.05(q，Ｊ＝6.0 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，2.1 9(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，2.23(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，3.50(t，Ｊ＝6.3 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂ Ｎ₃)，4.01(t，Ｊ＝6.3 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，6.62−7.05(m，３Ｈ，ＡrＨ) （段階３）３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピルアミンの合成 前記段階２で得られた３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピルアジド6.20g (30.2mmol)を酢酸エチル150mlに溶かした後、５％ Ｐd／Ｃ 4.9gを加え、40psi の水素気圧下で30分間水素化反応させた。反応混合物をセライト^TM層に通してＰ d／Ｃを除去し、減圧下で濃縮した後、残留物を減圧蒸留して標題化合物2.59g（ 収率48％）を無色の油状化合物として得た。 沸点：110−115℃／0.65mmＨg．¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.35(br s，２Ｈ，ＮＨ₂)，1.90(q，Ｊ＝ 6.5 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，2.18(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，2.22(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，2.89( t，Ｊ＝6.8Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ₂)，4.03(t，Ｊ＝6.1 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，6 .62−703(m，３Ｈ，ＡrＨ) 製造例３：２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチルアミンの合成 （段階１）３,４−ジメチルベンジルオキシエタノールの合成 ３,４−ジメチルベンジルブロミド3.77g（18.9mmol）と水酸化カリウム1.27g （22.7mmol）を水２mlに溶かした溶液にエチレングリコール5.88gを徐々に加え た後、混合物を100℃で７時間反応させた。反応混合物に水100mlを加え、生成し た溶液をエーテル(30mlｘ３)で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濾過した。濾液を クロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して標題 化合物2.32g（収率68％）を無色の油状化合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.14(t，Ｊ＝5.9 Ｈz，１Ｈ，ＯＨ)，2.25 (s，６Ｈ，ＣＨ₃)，3.58(t，Ｊ＝3.5 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，3.72(t，Ｊ＝5.3 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ)，4.49(s，２Ｈ，ＡrＣＨ₂)，7.02−7.13(m，３Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 180(Ｍ⁺)，165，135，119 （段階２）２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチルアジドの合成 前記段階１で得られた３,４−ジメチルベンジルオキシエタノール2.32g(12.9m mol)とトリエチルアミン3.6ml（26mmol）をジクロロメタン20mlに溶か して０℃で30分間攪拌した。これにメタンスルホニルクロリド1.5ml（19mmol） を徐々に加えた。前記混合物を０℃で１時間攪拌した後、過量の水で洗浄した。 有機層を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて黄色の油状化合物3.11g（収率94％ ）を得た。この化合物をＤＭＳＯ15mlに溶かし、ＮaＮ₃ 3.91g（60.2mmol）を加 えた後、100℃で１時間置換反応させた。反応液に過量の水を加え、ジクロロメ タン30mlで３回抽出した。合わせた有機層を水で数回洗浄してＤＭＳＯを完全に 除去した後、乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー （溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して標題化合物2.29g（収率9 3％）を淡黄色の油状化合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.24(s，６Ｈ，ＣＨ₃)，3.37(t，Ｊ＝5.0 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ₃)，3.61(t，Ｊ＝5.0 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.49(s，２Ｈ ，ＡrＣＨ₂)，7.07−7.11(m，３Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 205(Ｍ⁺)，176，162，119 ＩＲ 1002，2031，2896，3106cm^-1 （段階３）２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチルアミンの合成 前記段階２で得られた２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチルアジド2.2 9g（11.2mmol）をイソプロパノール15mlに溶かし、攪拌しながらトリエチルアミ ン3.1ml（22mmol）を加えた。前記混合物を1,3−プロパンジオール1.1ml（11mmo l）を含有するイソプロパノール溶液に加えた後、ＮaＢＨ₄ 4.22g（0.11mol） を加えた。混合物を常温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物 を10％水溶性クエン酸に溶かし、エーテル：ヘキサン（１：１）30mlで３回洗浄 した。水層のpＨを６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて12に調整した後、これに 飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタン30mlで３回を抽出し た。有機層を乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸発させて標題化合物1.49g（収率75 ％）を無色の油状化合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.25(s，６Ｈ，ＣＨ₃)，2.90(t，Ｊ＝5.2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ)，3.27(s，２Ｈ，ＮＨ₂)，3.52(t，Ｊ＝5.3 Ｈz，２Ｈ，Ｏ ＣＨ₂)，4.46(s，２Ｈ，ＡrＣＨ₂)，7.03−7.12(m，３Ｈ，ＡrＨ) 製造例４：２−(４−メチルチオフェノキシ)エチルアミンの合成 （段階１）Ｎ−(２−ブロモエチル)フタルイミドの合成 フタルイミド10.0g（67.9mmol）を1,2−ジブロモエタン117mlに溶かした溶液 に炭酸カリウム11.3gを加え、５時間還流した後、これに水200mlを加えた。反応 混合物をジクロロメタン（150mlｘ３）で抽出した後、エチルエーテルで再結晶 して標題化合物8.9g（収率52％）を淡黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝0.4（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１：６） 融点：79−80℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ3.16(t，Ｊ＝6.7 Ｈz，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，4. 11(t，Ｊ＝6.7 Ｈz，２Ｈ，ＢrＣＨ₂)，7.71−7.90(m，４Ｈ，ＡrＨ) （段階２）２−(４−メチルチオフェノキシ)エチルフタルイミドの合成 ＮaＨ 1.04g（43.4mmol）を０℃でテトラヒドロフラン40mlに溶かした溶液に 、乾燥テトラヒドロフランに溶かした４−メチルチオフェノール４ｍｌを徐々に 加えた。生成した混合物を常温で20分間攪拌した後、前記段階１で合成したＮ− (２−ブロモエチル)フタルイミド8.0g（31mmol）を乾燥テトラヒドロフランに溶 かして加えた。混合物を常温で一晩中攪拌した後、２時間還流した。反応混合物 を減圧下で蒸留し、残留物をジクロロメタンに溶かした。次いで、生成した溶液 を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下でジクロロメ タンを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンの混合物で再結晶して 、標題化合物6.86gを黄色の固体として得た。再結晶してから残っている溶液を カラムクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し て、標題化合物1.40gをさらに得た。従って、総8.26g(収率90％)の標題化合物を 得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝0.55（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６） 融点：76−78℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.25(s，３Ｈ，ＡrＣＨ₃)，3.20(q，Ｊ＝4 . 6 Ｈz，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，3.92(t，Ｊ＝6.9Ｈz，２Ｈ，ＳＣＨ₂)，7.03−7.35(m ，４Ｈ，ＡrＨ) （段階３）２−(４−メチルチオフェノキシ)エチルアミンの合成 前記段階２で得られた２−(４−メチルチオフェノキシ)エチルフタルイミド5. 00g（16.8mmol）をエタノール160mlに溶かした溶液に、80％ヒドラジン４ml（80 mmol）を加えた。次に、生成した混合物を２時間還流し、ＨＣlメタノール溶液2 0mlを加えた。次いで、得られた混合物を濾過して副産物を除去し、溶媒を減圧 下で除去した。1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で残留物のpＨを10ないし11に調整し た後、エチルエーテルに溶かした。反応溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物2.31g(収率：82％)を黄色の 油状化合物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝0.3（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４） ＨＣＬ塩の融点：125−129℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.51(s，２Ｈ，ＮＨ₂)，2.32(s，３Ｈ，Ａ rＣＨ₃)，2.83−3.01(m，４Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ₂，ＳＣＨ₂)，7.06−7.32(m，４Ｈ， ＡrＨ) 製造例５：２−(３,４−ジメチルチオフェノキシ)エチルアミンの合成 ４−メチルチオフェノールの代りに３,４−ジメチルチオフェノールを用いた ことを除いては、製造例４の手順を繰返して標題化合物2.00gを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.51(s，２Ｈ，ＮＨ₂)，2.25(s，６Ｈ，２ ＣＨ₃)，2.85−3.02(m，４Ｈ，２ＣＨ₂)，7.05−7.19(m，３Ｈ，ＡrＨ) 実施例１：Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−ヒドロキシ− ３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 製造例２で得られた２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチルアミン9.52g(57. 6mmol)、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸10.55g(58.0mmol)および４ Ａモレキュラシーブ粉末11gを混合し、150ないし160℃で５時間反応させた。次 いで、前記混合物をジクロロメタン20mlに溶かした後、クロマトグラフィー（溶 出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して標題化合物14.36g（収率：76 ％）を白色固体として得た。 融点：103−104℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ2.19(s，６Ｈ，２ＡrＣＨ₃)，3.50(s，２Ｈ ，ＣＯＣＨ₂)，3.60(q，Ｊ＝5.4 Ｈz，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂)，3.80(s，３Ｈ，ＯＣ Ｈ₃)，3.96(t，Ｊ＝5.0 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，5.61(br s，１Ｈ，ＮＨ)，5.90( br s，１Ｈ，ＯＨ)，6.61−7.03(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 330(Ｍ+)，209，208，138，137，44 Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₄に対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ(69.32／68.91)，Ｈ(6.99／6.98)，Ｎ(4.25／4.14) （段階２）Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−(２−ブロモエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４− ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド14.56g（44.2mmol）および１， ２−ジブロモエタン54.1mlを乾燥テトラヒドロフラン500mlに加え、これに50％ ＮaＨ8.5gを加えた。反応混合物を27時間還流した。水200mlを加えた後、反応混 合物をジクロロメタン（150mlｘ３）で抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮 した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し て標題化合物9.07g（収率：47％）を白色固体として得た。 融点：105−106℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.18(s，６Ｈ，２ＡrＣＨ₃)，3.52(s，２ Ｈ，ＣＯＣＨ₂)，3.52−3.69(m，４Ｈ，ＮＨＣＨ₂，ＯＣＨ₂)，3.80(s，３Ｈ， ＯＣＨ₃)，3.97(t，Ｊ＝5.4 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.32(t，Ｊ＝6.7 Ｈz，２Ｈ ，ＣＨ₂Ｂr)， 5.91(br s，１Ｈ，ＮＨ)，6.58−7.04(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 435(Ｍ⁺)，317，316，315，314，245，243，137，44 （段階３）Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−(２−アジドエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 前記段階２で得られたＮ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−( ２−ブロモエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミド8.97g（20.5mmol）を ベンゼン500mlに溶かした溶液に、ＮaＮ₃ 6.42g（0.012mmol）とn−Ｂu₄ＮＢr 1.27g（5.13mmol）を加えて24時間還流した。反応混合物に水200mlを加えた後、 反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃 縮した後、残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精 製し、ジクロロメタンとヘキサンで再結晶して標題化合物8.05g（収率：99％） を白色固体として得た。 融点：95−97℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.18(s，６Ｈ，２ＡrＣＨ₃)，3.50(s，２ Ｈ，ＣＯＣＨ₂)，3.58−3.75(m，４Ｈ，ＮＨＣＨ₂，ＯＣＨ₂)，3.79(s，３Ｈ， ＯＣＨ₃)，3.93(t，Ｊ＝6.0 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.16(t，Ｊ＝5.2 Ｈz，２Ｈ ，ＣＨ₂Ｎ₃)，5.90(br s，１Ｈ，ＮＨ)，6.63−7.05(m，６Ｈ，２ＡrＨ) （段階４）Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 前記段階３で得られたＮ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−( ２−アジドエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミド1.00g（2.5mmol）を メタノール100mlに溶かした溶液に10％Ｐd／Ｃ 0.40gを加えた。混合物を水素 雰囲気下で室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライト^TM層に通してＰd／Ｃ を除去し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／ヘキサンで再 結晶して標題化合物0.60g（収率64％）を白色固体として得た。 融点：90−92℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.49(br s，２Ｈ，ＮＨ₂)，2.13(s，６Ｈ ， ２ＡrＣＨ₃)，3.08(t，Ｊ＝5.4Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ₂)，3.46(s，３Ｈ，ＣＯＣ Ｈ₃)，3.56(q，Ｊ＝5.6 Ｈz，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂)，3.77(s，３Ｈ，ＯＣＨ₂)，3.9 4(t，Ｊ＝5.0 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.04(t，Ｊ＝5.4 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，5 .90(br s，１Ｈ，ＮＨ)，6.60−7 01(m，６Ｈ，２ＡrＨ) Ｍass 372(Ｍ⁺)，251，209，208，148，137，44 Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄に対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ(67.76／65.90)，Ｈ(7.52／7.37)，Ｎ(7.52／7.34) 実施例２：Ｎ−{３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピル}−４−(２−アミノ エトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−{３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピル}−４−(２−アジド エトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 ４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフェニル酢酸3.80g（15.1mmol） をジクロロメタン100mlに溶かした溶液に塩化オキサリル2.5mlを加えた。生成し た混合物を３時間還流した後、溶媒を除去して酸塩化物3.90gを得た。一方、前 記製造例２で得られた３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピルアミン2.58g（ 14.4mmol）をジクロロメタン100mlに溶かし、この溶液を前記で得られた酸塩化 物をジクロロメタン100mlに溶かした溶液に０ないし５℃の温度で滴加した。10 分後、この溶液にトリエチルアミン2.4mlを加え、常温で一晩中攪拌した。この 反応混合物を1Ｎ塩酸200ml、水200ml、1Ｎ ＮaＯＨ 200mlおよび水150mlで順次 洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメ タン／ヘキサンで再結晶して標題化合物4.68g（収率79％）を白色の結晶として 得た。 融点：103−106℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.92(q，Ｊ＝5.4 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，2.1 9(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，2.22(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，3.44(q，Ｊ＝5.0 Ｈz，２Ｈ，ＮＨ ＣＨ₃)，3.51(s，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ)，3.64(t，Ｊ＝5.0 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ₃)，３ .８０(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，3.93(t，Ｊ＝5.8 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.11(t，Ｊ ＝5.2 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，5.85(br s，１Ｈ，ＮＨ)，6.48−7 03(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 412(Ｍ⁺)，292，291，222 （段階２）Ｎ−{３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピル}−４−(２−アミノ エトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−{３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピル}−４ −(２−アジドエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミド2.00g（4.9mmol） を150mlの酢酸エチルに溶かした溶液に５％ Ｐd／Ｃ 0.62gを加え、水素雰囲気 下で５時間水素化反応させた。次いで、反応混合物をセライト^TM層に通してＰd ／Ｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／ヘキサン で再結晶して標題化合物1.62g（収率86％）を白色固体として得た。 融点：104−106℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ1.62(br s，２Ｈ，ＮＨ₂)，1.91(q，Ｊ＝6 .2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，2.18(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，2.21(s，３Ｈ，ＣＨ₃)，3.07(t ，Ｊ＝5.4 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ₂)，3.46(q，Ｊ＝6.2 Ｈz，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂) ，3.50(s，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ)，3.81(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，3.92(t，Ｊ＝5.8 Ｈz ，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.03(t，Ｊ＝5.2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ)，5.83(br s，１Ｈ ，ＮＨ)，6.48−7.01(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 386(Ｍ⁺)，265，222 Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・１／２ Ｈ₂Ｏに対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ(66.83／66.47)，Ｈ(7.84／7.58)，Ｎ(7.08／6.92) 実施例３：Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−(２−アミ ノエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−(２−アジ ドエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 製造例３で得られた２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチルアミン1.49g （8.31mmol）と４−(２−アジドエトキシ)−３−メトキシフェニル酢酸2.3 0g（9.14mmol）をアセトニトリル25mlに溶かした。生成した混合物を０℃に冷却 し、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06g（9.97mmol）を前記溶液に加えた。 反応混合物の温度を徐々に常温に上昇させた後、４時間攪拌し、濾過した。濾液 を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(溶出剤；酢酸エチル：ヘキサ ン＝２：１)で精製して2.70g（収率79％）を白色固体として得た。 融点：75−77℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.25(s，６Ｈ，２ＣＨ₃)，3.43(t，Ｊ＝4. 1Ｈz，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，3.47(t，Ｊ＝6.5 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，3.49(s，２Ｈ ，ＣＯＣＨ₂)，3.62(t，Ｊ＝5.2 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，3.72(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃ )，4.15(t，Ｊ＝5.2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ₃)，4.38(s，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，5.88(br s，１Ｈ，ＮＨ)，6.73−712(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 413(Ｍ＋１)，278，235，206，190，178 （段階２）Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−(２−アミ ノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}− ４−(２−アジドエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミド2.70g（6.54mmo l）をイソプロパノール100mlに溶かし、攪拌しながらエチルアミン1.82ml（13.1 mmol）を加えた。１,３−プロパンジチオール66ml（6.54mmol）を0.1Ｍの濃度で イソプロパノールに溶かした溶液に、上記で調製した溶液および、ＮaＢＨ₄2.48 g（6.54mmol）を徐々に加えた。生成した混合物を常温で１時間攪拌し、溶媒を 減圧下で除去した後、残留物を10％クエン酸に溶かした。生成した溶液をエーテ ル：ヘキサン（１：１）溶液30mlで３回洗浄した。水層のpＨを水酸化ナトリウ ム溶液を用いて12に調整し、これに飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。反応物を ジクロロメタン30mlで３回抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した後、生成 した固体を酢酸エチル：ヘキサンで再結晶して標題化合物1.82g（収率72％）を 白色固体として得た。 融点：60−62℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.25(s，６Ｈ，２ＣＨ₃)，3.10(t，Ｊ＝5. 3 Ｈz，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，3.41−3.51(m，６Ｈ，ＮＣＨ₂，ＯＣＨ₂，ＣＯＣＨ₂)，3 .81(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，4.02(t，Ｊ＝5.3 Ｈ_z，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，4.38(s，２Ｈ ，ＡrＣＨ₂)，5.88(br s，１Ｈ，ＮＨ)，6.73−712(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 386(Ｍ⁺)，252，209，138 実施例４：Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−ヒドロキ シ−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 製造例３で得られた２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エタノールアミン0 .82g（4.57mmol）と４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸0.92g（5.03mmo l）をアセトニトリル50mlに溶かした混合物を０℃に冷却し、これにジシクロヘ キシルカルボジイミド1.04g（5.03mmol）を加えた。混合物の温度を徐々に常温 に上昇させた後、４時間攪拌した。生成物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた 後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤；メタノール：酢酸エチル：ヘ キサン＝１：16：16）で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して標題化 合物1.17g（収率75％）を白色固体として得た。 融点：82−83℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.25(s，６Ｈ，２ＣＨ₃)，3.4−3.46(m， ４Ｈ，ＯＣＨ₂，ＮＣＨ₂)，3.48(s，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂)，3.84(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃ )，4.36(s，２Ｈ，ＯＣＨ)，5.60(s，１Ｈ，ＯＨ)，5.83(br s，１Ｈ，ＮＨ)， 6.70−7.11(m，６Ｈ，ＡrＨ) Ｍass 343(Ｍ⁺)，264，223，209，138 実施例５：Ｎ−{２−(４−メチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−{２−(４−メチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アジドエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 製造例４で得られた２−(４−メチルチオフェノキシ)エチルアミン2.00g(12. 0mmol)を乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶かした溶液と、４−(２−アジドエト キシ)−３−メトキシフェニル酢酸3.13g（13.2mmol）を乾燥テトラヒドロフラン 100mlに溶かした溶液とを混合した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)3 .47gを加えた後、反応混合物を常温に静置し、減圧下で濃縮した後、残留物をカ ラムクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製して 3.24g（収率：68％）を得た。 融点：73−75℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 2.30(s，３Ｈ，ＡrＣＨ₃)，2.95(t，Ｊ＝6 .4 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ₃)，3.85(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，4.17(t，Ｊ＝5.2 Ｈz，２ Ｈ，ＯＣＨ₂)，5.80(s，１Ｈ，ＮＨ)，6.71−7.25(m，７Ｈ，ＡrＨ) （段階２）Ｎ−{２−(４−メチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエ トキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−{２−(４−メチルチオフェノキシ)エチル}−４−( ２−アジドエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミド1.50g（3.7mmol）を メタノール50mlに溶かした溶液に10％Ｐd／Ｃ 0.91gを加え、10psi水素圧下で１ 時間30分水素化反応させた。次いで、反応混合物をセライト^TM層に通してＰd／ Ｃを除去した。濾液を減圧下で濃縮して黄色の油状物質を得た後、エチルエーテ ルで再結晶して標題化合物1.4g（収率92％）を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝0.25（ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） 融点：67−122℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.60(s，２Ｈ，ＮＨ₂)，2.32(s，３Ｈ，Ａ_r ＣＨ₃)，2.97(t，Ｊ＝6.2 Ｈz，２Ｈ，ＳＣＨ₂)，3.12(t，Ｊ＝5.1 Ｈz，２Ｈ ，ＣＨ₂)，3.49(s，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ)，3.87(s，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，4.06(t，Ｊ＝ 5.1 Ｈz，２Ｈ，ＯＣＨ₂)，5.84(s，１Ｈ，ＮＨ)，6.72−7 27(m，７Ｈ，ＡrＨ) 実施例６：Ｎ−{２−(３,４−ジメチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミ ノエトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミドの合成 ２−(４−エチルチオフェノキシ)エチルアミンの代りに製造例５で得られた２ −(３,４−ジメチルチオフェノキシ)エチルアミンを用いたことを除いては、実 施例５の手順を繰返して標題化合物を得た。 融点：85−87℃¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃，200 ＭＨz)δ 1.60(s，２Ｈ，ＣＨ₂)，2.22(s，６Ｈ，２ ＣＨ₃)，2.96(t，Ｊ＝6.2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，3.11(t，Ｊ＝5.3 Ｈz，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂)，3.37(q，Ｊ＝6.2 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，3.48(s，２Ｈ，ＣＨ₂)，3.86(s， ３Ｈ，ＯＣＨ₃)，4.04(t，Ｊ＝5.3 Ｈz，２Ｈ，ＣＨ₂)，5.88(br s，１Ｈ，Ｎ Ｈ)，6.71−6.78(m，２Ｈ，ＡrＨ)，6.87(d，Ｊ＝7.9 Ｈz，１Ｈ，ＡrＨ)，7.03 −7.09(m，３Ｈ，ＡrＨ) 活性試験 前記実施例１ないし６によって合成した本発明化合物の生理活性を酢酸または フェニル−１,４−ベンゾキノン（ＰＢＱ）誘発ライシング（Ｗrithing）試験法 に従って測定した。 １）試験動物 酢酸誘発ライシング試験の場合は、体重20ないし25ｇ、ＰＢＱ誘発ライシング 試験の場合は14ないし18ｇのＫＴＣ−ＩＣＲラット（韓国化学研究所動物実験室 から供給）を１週間実験環境に適応させた後、一つの試験に８匹ずつを用いて試 験化合物の各投与量の効果を測定した。水と飼料は自由に供給され、照明は12時 間の明暗周期を維持した。 ２）試験法 ツイーン80（Ｔween 80）１％、エタノール５％が溶けている蒸留水に、実施 例１ないし６で得られた最終生成物中の一つを適当な濃度に溶かして試験溶液を 調製した。試験溶液は投与量によって連続希釈して用いた。 試験溶液を体重10g当り0.1mlずつ腹腔内投与した。試験溶液を経口投与した場 合は60分後、皮下注射した場合は30分後に、体重10g当り１％酢酸溶液また は0.02％ＰＢＱ溶液を0.1mlずつ投与した。 次いで、酢酸を投与した場合は３分経過後10分間ライシング回数を測定し、Ｐ ＢＱを投与した場合は５分経過後５分間ライシング回数を測定した。 比較の目的で、初期にツイーン80を１％でおよびエタノール５％を含有する蒸 留水を対照群に投入した。次いで、試験群と同様な手順で対照群を実験した。 ３）鎮痛効果の測定 試験薬物と対照群におけるライシング回数を比べて、ライシングの抑制率で鎮 痛効果を測定した(Ｉ.Ｗ.)。 ライシング抑制率（％）＝{(Ａ−Ｂ)／Ａ}ｘ100 前記式で、 Ａは対照群のライシング回数であり； Ｂは試験群のライシング回数である。 薬物用量によるライシング抑制率を回帰分析法（regression analysis）を適 用して計算した。対照群で生じる回数の50％水準（Ｂが0.5Ａの値を有するかラ イシング抑制率が50％である）にライシング回数を減らすために必要な試験化合 物の用量をＥＤ₅₀（mg／体重kg）として示す。したがって、ＥＤ₅₀の値が小さい ほど試験化合物の鎮痛作用が強い。試験化合物のこれらのＥＤ₅₀の値を下記表Ｉ に示す。 【表Ｉ】 前記表Ｉから分かるように、本発明化合物は既存の化合物に比べてＥＤ₅₀値が 遥かに低いため、より強い鎮痛作用を示す。 毒性試験 本発明化合物の副作用または毒性有無を調査するために、試験動物の様々の行 動変化を観察した。試験動物に対照および試験溶液を投与した後、鎮静作用、眼 瞼下垂、呼吸困難、血管拡張、痙攣、流涎および排尿等の症状を肉眼で観察し、 その変化の程度を数字で示した：すなわち、鎮静作用、眼瞼下垂、呼吸困難およ び血管拡張は４を正常値とし、痙攣、流涎および排尿状態は０を正常値とした。 この数値が高いほど副作用が大きい。 一部化合物に対する試験結果は下記表IIに示す。 【表II】 対照化合物：Ｎ−{３−(３,４−ジメチルフェニル)プロピル}−４−(２−アミノ エトキシ)−３−メトキシフェニルアセトアミド（米国特許出願第5,242,944号参 照） 前記表IIから分かるように、本発明化合物は対照化合物に比べて非常に多量を 用いた場合のみ副作用を示すため、本発明化合物は毒性が低い。 したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はより減少した刺激性および毒性 を示しながら、高い鎮痛および消炎活性にを有している。 本発明を、特定実施態様と関連して記述したが、当該分野の熟練者は、添付し た請求範囲によって限定される本発明の範疇内で本発明を多様に変形および変化 させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソン、チュール・ミン 大韓民国、デジョン 305―340、ユソン― グ、ドリョン―ドン 431、コンドン・ア パートメント ８―301 (72)発明者 チョイ、スユン・ウォン 大韓民国、ソウル 130―023、ドンデモー ン―グ、ジョンノン―３―ドン １―73 (72)発明者 チョイ、ヨン・ジョー 大韓民国、デジョン 302―280、ソ―グ、 ワルピュン―ドン （番地なし）、ホワン シル・タウン・アパートメント 113― 1202 (72)発明者 リー、ジョン・チョル 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン― グ、オユン―ドン 99、ハンビット・アパ ートメント 120―1403 (72)発明者 チョイ、ジン・イル 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン― グ、オユン―ドン 99、ハンビット・アパ ートメント 118―201 (72)発明者 リー、クワン・ソーク 大韓民国、デジョン 302―223、ソ―グ、 タンバン―ドン 834、ハンアラム・アパ ートメント ３―1508 (72)発明者 コン、ジェ・ヤン 大韓民国、デジョン 305―390、ユソン― グ、ジョンミン―ドン 462―４、チョン グ・ナレ・アパートメント、107―605 (72)発明者 リー、ブ・ヨン 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン― グ、オユン―ドン 99、ハンビット・アパ ートメント 126―603 (72)発明者 キム、ジェ・ホン 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン― グ、オユン―ドン 99、ハンビット・アパ ートメント 126―703

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド化合物およびその薬剤学的に許容 可能な塩： 前記式で、 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_1-3アルコキシ基であり； Ｙは、水素、Ｃ_3-5ヒドロキシアルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹Ｒ²であり、ここでＲ¹ およびＲ²は各々独立的に水素、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ_{1 -3} アミノアルキル、ホルミル、Ｃ_1-3アルキルカルボニルまたはＣ_1-3アルコキシ カルボニル基である； Ａrは、フェニル、またはＣ_1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコ キシおよびアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれた置換基を一つ以上有す るフェニルであり； Ｗは酸素または硫黄原子であり； ｎは１ないし５の整数であり； ｍは０、または１ないし５の整数である。 ２．Ｘがメトキシである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｙが水素またはＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹Ｒ²であり、ここでＲ¹およびＲ²は各々独立 的に水素またはＣ_1-3アルキルである；Ａがフェニル、または一つまたは二つの メチル置換基を有するフェニルであり；ｎが２、３または４であり；ｍが０また は１である請求項２に記載の化合物。 ４．下記を含む群から選ばれる請求項１に記載の化合物： Ｎ−{２−(３,４−ジメチルフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキシ) −３−メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{３−(３,４−ジメチルフェノキシ)プロピル}−４−(２−アミノエトキシ )−３−メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキ シ)−３−メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{２−(３,４−ジメチルベンジルオキシ)エチル}−４−ヒドロキシ−３− メトキシフェニルアセトアミド; Ｎ−{２−(４−メチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキシ)− ３−メトキシフェニルアセトアミド;および Ｎ−{２−(３,４−ジメチルチオフェノキシ)エチル}−４−(２−アミノエトキ シ)−３−メトキシフェニルアセトアミド。 ５．（ｉ）下記一般式（II）の化合物と下記一般式（III）のアミン化合物を反 応させて下記一般式（IV）の化合物を製造することと； （ii）一般式（IV）の化合物を、目的とする置換基Ｙを誘導するのに適切な 化合物と反応させて下記一般式（Ｉ）の化合物を製造することと；を含む、一般 式（Ｉ）のＮ−アリールアルキルホモビニリックアミド誘導体の製造方法： 前記式で、 ＲはＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃl、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂr、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ であり； ｍ、ｎ、Ｗ、ＸおよびＡrは前記請求項１で定義した通りである。 ６．活性成分としての有効量の請求項１の化合物またはその薬剤学的に許容可能 な塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。