KR20030026853A - 바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강력한 바닐로이드 수용체의 효현제 및 진통제로서 레시니페라톡신의 단순구조형인 신규한 바닐로이드계 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 급성, 만성, 염증성 또는 신경병적 통증의 치료, 방광과민증 및 과민성 대장증후군의 치료, 신경변성 질환의 치료 또는 신경성 피부질환, 피부, 눈, 점막의 자극에 대한 예방 및 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.

Description

바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를 나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 {Simplified resiniferatoxin analogues as vanilloid receptor agonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 강력한 바닐로이드 수용체의 효현제 및 진통제로서 레시니페라톡신의 단순구조형인 신규한 바닐로이드 동족체 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체(vanilloid receptor)는 캡사이신(capsaicin) 및 레시니페라톡신(resiniferatoxin)과 같은 자극성 화합물을 인식하는 신경막상의 수용체로서 칼슘(Ca2+)등의 양이온에 선택적인 이온채널로 알려져 있다. 바닐로이드 수용체는 최근에야 VR-1이란 명으로 클로닝되어 그 존재가 확실해졌는데(Caterina et al.; 1997, Nature389, pp816-824), 이 수용체는 바닐로이드계 화합물뿐만 아니라 수소이온(proton), 열(heat) 자극 등 다양한 유해자극도 전도함이 밝혀졌다(Tominaga et al.; 1998,Neuron 21, pp531-543). 이러한 작용으로 보아 바닐로이드 수용체는 다양한 유해자극에 대한 통합적 조절자로서의 역할을 가짐으로서 통증 및 유해자극 전달에 핵심적인 기능을 수행할 것으로 판단되고 있다. 최근에는 바닐로이드 수용체의 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al.;Science,288, pp306-313, 2000 : Davis et al.;Nature 405, pp183-187, 2000), 일반행동에 있어선 정상 마우스와 차이가 없고 열자극, 열성 통각과민에 대해선 그 반응이 현저히 감약된 것으로 나타나 유해감각 전달에서의 이 수용체의 중요성을 재확인시켜 주었다.
이 수용체의 효현제(agonist)는 진통제로서 많은 관심을 받아 왔는데, 그 작용기전은 초기 처리시 수용체의 활성화로 양이온 유입에 의해 통증과 자극성을 일시적으로 유발되나, 그 후 바로 탈감작(desensitization)을 유도해 효현제 자체뿐만 아니라 다른 유해자극에 대해서도 통증을 느끼지 못하게 하는 것이다. 이러한 특성을 활용하여 하기 화학식 1의 캡사이신 (상품명: Zostrix), 올바닐(olvanil), 누바닐(nuvanil), DA-5018, SDZ-249482, 하기 화학식 2의 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 유사체가 진통제, 요실금 치료제 또는 피부질환 치료제로 사용되고 있거나 개발중에 있다 (Wriggleworth and Walpole, 1998,Drugs of the Future 23, pp531-538).
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 구조의 레시니페라톡신 (resiniferatoxin; 이하, 'RTX'라 한다)은 선인장과에 속하는 유포비아 레시니페라 (Euphorbia resinifera)라는 약용식물에서 얻어진 트리사이클릭 디테르펜류 (tricyclic diterpene)로서, 캡사이신보다 1000 - 10,000배 정도의 활성을 갖는 바닐로이드 수용체 효현제로 일명 슈퍼캡사이신(superpotent capsaicin)으로 알려져 있다. 상기 RTX는 급박성 요실금(urinary urge incontinence) 및 당뇨병성 신경증(diabetic neuropathy)과 관련된 통증의 치료를 위한 신경 뉴런 탈감작제로 개발되고 있으며 현재 미국과 유럽에서 임상실험 중인 약물이다.
RTX는 이러한 강력한 활성을 갖음에도 불구하고 천연 원료로부터 얻은 것이기 때문에 이용성에 한계가 있고, 그 자체의 복잡한 구조로 인해 대량합성은 거의 불가능하여 상업성 면에서 문제점을 안고 있다.
그러므로 RTX의 약리작용단을 포함하는 간단한 구조의 화합물은 RTX와 같은 강력한 효현제 활성을 가지면서 간편한 합성으로 상업적으로 용이하게 개발할 수 있음에 착안하여, 본 발명자는 좀더 유효한 바닐로이드 수용체 효현작용을 갖는RTX 유도체 개발에 착수한 결과, RTX의 주 약리작용단(pharmacophore)인 C20-호모바닐릭 부분(homo vanillic), C3-케토기(keto) 및 C 링의 오르토-에스테르 페닐기(ortho-ester phenyl)의 특성을 포함하는 구조단으로서, 하기 화학구조와 같은 3-아실옥시-2-벤질 프로필기를 갖는 하기 구조식 1의 아미드 및 구조식 2의 티오우레아 골격을 갖는 화합물들을 바닐로이드 수용체의 효현제로서, 본 발명자가 특허출원 및 논문에 각각 게재한 바 있다(한국특허등록 제348819호, PCT 국제특허출원 제 KR00/00137호 및Bioorganic ＆ Medicinal Chemistr. Letters1999, pp 2909-2914).
[화학식 3]
[화학식 4]
또한 같은 골격에 바닐로이드기 (4-히드록시-3-메톡시 페닐기) 대신에 4-메탄설폰아미도로 치환된 바닐로이드기를 도입한 화합물들을 본 발명의 수용체 활성과는 전혀 다른 수용체 길항제로 개발하여 하기 구조식 3 내지 구조식 5의 화합물 군이 본 발명자에 의해 특허 출원된 바 있다(한국특허출원번호 제 2000-0048385호).
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기한 구조식 1 및 2 화합물들은 RTX의 3개의 주 약리작용단을 개량한 구조로서, 3-아실옥시-2-벤질프로필기와 효현제 활성에 중요한 바닐로이드기, 즉 4-히드록시-4-메톡시를 갖는 치환기를 포함하는 화합물들이다.
상기한 구조식 3 화합물들은 RTX의 3개의 주 약리작용단을 개량한 구조로서 또 다른 변환체인 3-페닐-1-아실옥시-2-프로필 골격과 4-페닐-1-아실옥시-2-부틸 골격의 화합물을 선택해 개발한 화합물들이며,
상기한 구조식 4 및 5화합물들은 화합물의 중간 위치 즉, 소위 B-지역에 티오우레아(thiourea) 또는 아미도기(amido)를 갖는 화합물이다.
본 발명은 선행 특허출원들에 개시된 화합물들과는 기본적으로 골격을 달리하여 티오카바메이트(thiocarbamate) 치환기를 선택하여 상기 구조식 3에 도시한 바와 같은 B-지역에 치환하였으며, C-지역에는 3-아실옥시-2-벤질프로필기 및 4-t-부틸벤질기를 치환시켰으며, A-지역은 4-히드록시-3-메톡시와 그 변환체를 치환시킴으로서 강력한 바닐로이드 수용체 효현작용을 갖는 신규한 화학구조의 화합물들을 발견하여 이를 출원하고자 한다.
본 발명의 목적은 강력한 바닐로이드 수용체 효현제로서 유용한 신규화학구조의 바닐로이드계 화합물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 강력한 바닐로이드 수용체 효현제로서 유용한 하기 일반식 (Ⅰ)로 표기되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성체를 제공한다.
[화학식 8]
상기 식에서,
X는 산소원자 또는 황원자이고;
A는 아미노메틸렌기 또는 메틸렌기이며;
R1은 수소원자, 아미노에틸기 또는 C1∼C6알킬기로 치환된 알콕시알킬기이고;
R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기로부터 선택된 치환기이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에서, X는 황원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅳ)로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 9]
상기 일반식 (Ⅰ)에서, X는 산소 원자이고, A는 메틸렌기이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅴ)로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 10]
상기 일반식 (Ⅰ)에서, X는 산소 원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅵ)로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 11]
상기 일반식 (Ⅰ)에서, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[4-(3,4-디메틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드를 포함한다.
또한, 본 발명은 강력한 바닐로이드 수용체 효현제로서 유용한 하기 일반식 (Ⅱ)로 표기되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성체를 제공한다.
[화학식 12]
상기 식에서,
X는 산소원자 또는 황원자이고;
A는 아미노메틸렌기 또는 메틸렌기이며;
R1은 수소원자, 아미노에틸기 또는 C1∼C6알킬기로 치환된 알콕시알킬기이고;
R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기로부터 선택된 치환기이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 일반식 (Ⅱ)에서, X는 황원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, n은 1 또는 2부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅶ)으로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 13]
상기 일반식 (Ⅱ)에서, X는 산소 원자이고, A는 메틸렌기이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, n은 1 또는 2부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅷ)으로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 14]
상기 일반식 (Ⅱ)에서, X는 산소 원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, n은 1 또는 2부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅸ)로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 15]
상기 일반식 (Ⅱ)에서, N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아, N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아, N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-(아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드를 포함한다.
또한, 본 발명은 강력한 바닐로이드 수용체 효현제로서 유용한 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표기되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성체를 제공한다.
[화학식 16]
상기 식에서,
A' 및 B'는 산소원자 또는 질소원자이고;
R1은 수소원자, 아미노에틸기 또는 C1∼C6알킬기로 치환된 알콕시알킬기이고;
기로부터 선택된 치환기이며;
R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기로부터 선택된 치환기이고;
n은 1 내지 3의 정수이며;
단, A' 및 B'가 동시에 산소원자 또는 질소원자는 아니다.
상기 일반식 (Ⅲ)에서, A'는 질소 원자이고, B'는 산소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, R3는 일반식 Ⅲ-1기이고, n은 1 또는 2로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅹ)으로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 17]
상기 일반식 (Ⅲ)에서, A'는 질소 원자이고, B'는 산소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R3는 일반식 Ⅲ-2기로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (ⅩI)로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 18]
상기 일반식 (Ⅲ)에서, A'는 산소 원자이고, B'는 질소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R3는 일반식 Ⅲ-1기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, n은 1 또는 2로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (ⅩⅡ)로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 19]
상기 일반식 (Ⅲ)에서, A'는 산소 원자이고, B'는 질소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R3는 일반식 Ⅲ-2기로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물로서, 하기 일반식 (ⅩⅢ)으로 표기되는 화합물 또는 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 20]
상기 일반식 (Ⅲ)에서, 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트, 0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트, 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트, 0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트, 0-(4-t-부틸벤질)-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트, 0-(4-t-부틸벤질)-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트, N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트, N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트, N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트, N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트, N-(4-t-부틸벤질)-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트, N-(4-t-부틸벤질)-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트를 포함한다.
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ)또는 (Ⅲ)으로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 화합물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산,p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleicacid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 상기의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로써 통증을 완화시키는데 유효한 양의 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
일반식(Ⅰ) 내지 일반식 (Ⅲ) 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1 내지 10에 기재된 바에 의해 설명되어진다.
[반응식 1]
본원 화합물을 제조하는 첫번째 단계는 시판품인 벤질 클로라이드 유도체 (1)에 시안화나트륨과 같은 시안화시약을 DMF와 같은 불활성 용매 중에 반응시켜 벤질시아나이드체 (2), (3)를 제조하고, 연이어서 황산, 염산과 같은 강산 조건하에 메탄올과 같은 저급 알콜용액 중에 반응시켜 에스테르화 반응을 수행하여 알킬에스테르물 (4), (5)를 제조하고, 이를 다시 리튬알루미늄하이드라드(LiAlH4)와 같은 환원제로 반응시켜 알콜 유도체 (6), (7)을 제조하고, 이를 다시 트리페닐포스핀과 같은 반응화제와 함께, 할라이드 공급원인 카르본 테트라브로마이드를 반응에 투입시키는 미쑤노부(Mitsunobu) 반응을 통하여 브롬화 유도체 (8), (9)를 제조할 수 있다.
[반응식 2]
일반식 (Ⅲ) 화합물의 R3치환기가 (Ⅲ-2)인 경우는 시판되고 있는 3급부틸스틸벤 유도체 (10)에 삼불화보론과 같은 보론화제를 넣어 보론화를 수행한 후, 이를 가수분해시켜 하이드록실체 (11)를 제조한 후, 여기에 트리페닐포스핀과 같은 반응화제와 함께, 브롬 공급원인 카르본 테트라브롬화체를 반응에 투입시키는 미쑤노부 반응을 통하여 브롬화 유도체 (12)를 제조할 수 있다.
[반응식 3]
일반식(21), (22) 화합물을 제조하는 방법으로서, 디에틸말로네이트에 상기 반응식 1, 2에서 제조된 브롬화 유도체 (8), (12)를 알킬화하여 알킬말로닐 유도체 (13), (14)를 얻고, 이 화합물을 리튬알루미늄하이드라드로 환원하여 디알콜기 유도체 (15), (16)를 얻고, 피리딘 용매와 같은 염기 용매하에 피발로일 클로라이드와 같은 피발로일화제를 반응시켜 한 개의 수산기에 선택적으로 피발로일기로 에스테르화하여 피발로일화 유도체 (17), (18)을 얻고, 여기에 디페닐포스포릴아지도 (diphenylphosphorylazide), 디에틸아조디카복실레이트 (diethyl azodicarboxylate), 트리페닐포스핀 시약을 이용하여 아지도화 유도체 (19), (20)를 얻고, 여기에 린들러 촉매하에서 환원하여 아민 유도체 (21), (22)을 얻을 수 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 3에서 제조한 아민 (21), (22)로부터 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소티오시아네이트와 축합하여 R1치환기가 메톡시메틸 보호기로 치환된 형태의 화합물 (26), (27)을 얻은 후, 이 화합물의 보호기를 삼불화 아세트산과 같은산성 조건하에 가수분해하여 B지역이 티오우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (28), (29)를 얻을 수 있다.
또한 아민 (21), (22)로부터 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소시아네이트와 축합하여 상기와 같은 방법으로 B지역이 우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (32), (33)을 얻을 수 있다.
또한 아민 (21), (22)와 호모바닐린 펜타플루오르페놀 에스테르 화합물과 축합하여 B지역이 아미드이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (34), (35)을 제조할 수 있으며, 또한 아민 (21), (22)와 (4-아지도에틸)호모바닐린 펜타플루오르페놀 에스테르 화합물과 축합하여 R1치환기가 아지도인 화합물 (36), (37)을 얻은 후, 아지도기를 수소화 반응에 의해 아민으로 환원하여 B지역이 아미드이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (38), (39)를 얻을 수 있다.
[반응식 5]
일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 반응식 5에 기재된 바와 같이, 시판중인 N-(디페닐메틸렌)글리신 (40)에 반응식 1 및 2에서 제조한 브롬화 유도체 (8), (9) 및 (12)와 수산화칼륨과 같은 강염기하에 반응시켜 디메틸벤질 브로마이드로 알킬화시켜 아민기가 보호화된 화합물 (41), (42), (43)을 얻고, 이 화합물들을 염산과 같은 산조건하에 반응시켜 N-보호기가 제거된 형태의 아민 화합물 (44), (45), (46)을 얻은 후, 부톡시카르보닐기로 다시 N-기를 보호하여 보호화 된 화합물(47), (48), (49)를 얻고, 이 화합물의 에스테르기를 리튬알루미늄하이드라드와 같은 환원제로 수산기로 환원시킨 후, 이를 피발로일클로라이드와 같은 피발로일화제로 피바로일기로 아실화하여 아실화 화합물 (53), (54), (55)를 제조한 후, N-보호기를 산 조건하에 제거하여 아민유도체 (56), (57), (58)를 얻을 수 있다.
[반응식 6]
상기 반응식 5에서 제조한 아민 (56), (57) (58)로부터 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소티오시아네이트와 축합하여 R1치환기가 메톡시메틸보호기로 치환된형태의 화합물 (59), (60), (61)을 얻은 후, 이 화합물의 보호기를 삼불화 아세트산과 같은 산조건하에 가수분해하여 B지역이 티오우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (62), (63), (64)를 얻고, 또한 아민 (56), (57) (58)로부터 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소시아네이트와 축합하여 상기와 같은 방법으로 B지역이 우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (68), (69), (70)를 얻고, 또한 아민 (52), (53), (54)과 4-아지도에톡시-3-메톡시 벤질이소티오시아네이트 화합물과 축합하여 R1치환기가 아지도인 화합물 (71), (72), (73)를 얻은 후, 아지도기를 트리페닐포스민 의해 아민으로 환원하여 B지역이 티오우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (74), (75), (76)을 얻고,
또한 아민 (52), (53), (54)과 4-아지도에톡시-3-메톡시 벤질이소티오시아네이트 화합물과 축합하여 상기와 같은 방법으로 B지역이 우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (80), (81), (82)을 얻고,
또한 아민 (52), (53), (54)와 호모바닐린 펜타플루오르페놀 에스테르 화합물과 축합하여 B지역이 아미드이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (83), (84), (85)을 얻고,
또한 (4-아지도에틸)호모바닐린 펜타플루오르페놀 에스테르 화합물과 축합하여 R1치환기가 아지도인 화합물 (86), (87), (88)을 얻은 후, 아지도기를 수소화 반응에 의해 아민으로 환원하여 B지역이 아미드이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (89), (90), (91)을 얻을 수 있다.
[반응식 7]
입체이성체인 (R) 부제탄소를 가진 화합물(96) 및 (S) 부제탄소를 가진 화합물(97)을 제조하는 방법으로서, 시판중인 N-Boc D-페닐알라니올 (R) (92) 또는 N-Boc L-페닐알라니올 (S) (93)을 피발로일클로라이드와 같은 피발로일화제로 피발로일기로 아실화하여 아실화 화합물 (94), (95)를 제조한 후, N-보호기를 산 조건하에 제거하여 입체이성체인 아민유도체 (96), (97)을 얻을 수 있다.
[반응식 8]
상기 반응식 7에서 제조한 아민 (96), (97)으로 부터, 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소티오시아네이트와 축합하여 R1치환기가 메톡시메틸 보호기로 치환된형태의 화합물 (98), (99)을 얻은 후, 이 화합물의 보호기를 삼불화 아세트산과 같은 산성 조건하에 가수분해하여 B지역이 티오우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (100), (101)을 얻을 수 있다.
또한 아민 (96), (97)으로부터, 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소시아네이트와 축합하여 상기와 같은 방법으로 B지역이 우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (104), (105)를 얻을 수 있다.
또한 아민 (96), (97)과 4-아지도에톡시-3-메톡시 벤질이소티오시아네이트 화합물과 축합하여 R1치환기가 아지도인 화합물 (106), (107)을 얻은 후, 아지도기를 트리페닐포스민 의해 아민으로 환원하여 B지역이 티오우레아이고이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (108), (109)을 얻을 수 있다.
또한 아민 (96), (97)과 4-아지도에톡시-3-메톡시 벤질이소시아네이트 화합물과 축합하여 상기와 같은 방법으로 B지역이 우레아이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (112), (113)을 얻을 수 있다.
또한 아민 (96), (97)과 호모바닐린 펜타플루오르페놀 에스테르 화합물과 축합하여 B지역이 아미드이고 A지역이 3-메톡시-4-히드록시 화합물 (114), (115)를 얻을 수 있다. 또한 (4-아지도에틸)호모바닐린 펜타플루오르페놀 에스테르 화합물과 축합하여 R1치환기가 아지도인 화합물 (116), (117)을 얻은 후, 아지도기를 수소화 반응에 의해 아민으로 환원하여 B지역이 아미드이고 A지역이 3-메톡시-4-아미노에톡시기인 화합물 (118), (119)를 얻을 수 있다.
[반응식 9]
티오카바메이트 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (120), (121) 및 화합물 (122)의 수산기를 소듐하이드라이드 염기하에서 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질 이소티오시아네이트과 축합한 후, 산 조건하에서 보호기를 가수분해하여 최종화합물 티오카바메이트 형태의 (125) (126) 및 (132) 화합물을 제조할 수 있으며, 또한 화합물 (120), (121) 및 (122)의 수산기를 소디움하이드라이드 염기하에서 3-메톡시-4-아지도에톡시벤질 이소티오시아네이트와 축합한 후, 트리페닐포스핀으로 아지도기를 환원하여 최종화합물 티오카바메이트 형태의 (129), (130) 및 (134) 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 10]
상기 반응식 10에서 산소와 질소의 순서가 바뀐 티오카바메이트 화합물을 제조하는 방법으로서, 화합물 (135), (136) 및 (137)의 이소티오시아네이트기를 소디움하이드라이드 염기하에서 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤질알콜과 축합한 후, 산 조건하에서 보호기를 가수분해하여 최종화합물 티오카바메이트 형태의 (140), (141) 내지 (147) 화합물을 제조할 수 있으며, 또한 화합물 (135), (136) 및 (137)의 이소티오시아네이트기를 소디움하이드라이드 염기하에서 3-메톡시-4-아지도에톡시벤질 알콜과 축합한 후, 트리페닐포스핀으로 아지도기를 환원하여 최종화합물 티오카바메이트 형태의 (144), (145) 및 (149) 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로써 통증을 완화시키는데 유효 활성 성분으로 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액을 함유하는 바닐로이드 수용체에 대한 길항 활성을 갖는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 화합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 소염 및 진통의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 급박성 요실금 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 소염, 진통 또는 요실금용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물을 0.5 ~ 50 중량 %로 포함한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 화합물과 함께 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액으로 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로 하는 약학 조성물은 다음과 같은 질환 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
1) 치료후 신경통(posttherpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 유방절제후 통증 증후군(postmastectomy pain syndrome), 절단부 통증(stump pain), 반사교감신경계 영양장애(reflex sympathetic dytrophy), 삼차신경의 신경통(trigeminalneuralgia), 경구 신경병증 통증(oral neuropathic pain), 골관절염(osteoarthritis), 루마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 섬유근육통(fibromyalgia), 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통(meralgia paraesthetica), 버닝 마우스 증후군(burning mouth syndrome)에 의한 통증의 완화,
2) 양측 말초성 신경장애(bilateral peripheral neuropathy)에 의한 처치 곤란한 통증과 같은 통증의 개선,
3) 건선(psoriasis), 혈액투석(hemodyalisis), 물 유래 소양증(aquagenic pruritus), 전정성 소외음(vulvar vestibulitis), 지각이상성 배통(notalgia paraesthetica), 팔요골소양증(brachioradial prutitus), 만선 단순성 태선(Lichen simplex chronicus)에 기인한 가려움증의 완화,
4) 비강내 적하의 형태로 군발성투통(cluster headache), 혈관신경성 비염(vasomotor rhinitis) 또는 다년성알러지성비염(perennial allergic rhinitis)의 치료,
5) 방광내 용액의 형태로 방광과민증 또는 척추 압박근 반사이상항진(spinal detrusor hyperreflexia)의 치료이다.
본 발명의 화합물은 진통과 항염증 활성을 갖고, 본 발명의 약학 조성물은 급성, 만성, 염증성 또는 신경병적 통증을 완화시키거나 경감시키는데, 염증의 억제 또는 급박성 요실금 치료에 사용될 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적인 식염수, 5% 텍스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001∼100 mg/체중kg으로, 바람직하게는 0.001~100 mg/체중kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~10중량%, 바람직하게는 0.001~1중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명은 급성, 만성, 염증성 또는 신경병적 통증의 치료, 방광과민증 및 과민성 대장증후군의 치료, 신경변성 질환의 치료 또는 신경성 피부질환, 피부, 눈, 점막의 자극에 대한 예방, 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
〈 제조예 1〉2-(3,4-디메틸페닐)아세토나이트릴(2)의 제조
디메틸포름아마이드 15 ㎖에 용해된 3,4-디메틸벤질 클로라이드 10 g(64.7 mmol)와 소듐 시아나이드 15.85g(323.3 mmol) 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사를 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:10)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 투명한 오일상의 성상인 2-(3,4-디메틸페닐)아세토니트릴 (2) 9.395g(수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.95-7.25 (m, 5 H), 3.60 (s, 2 H, CH2CN), 2.25 (d, 3 H,J= 12.9 Hz, CH3), 2.20 (d, 3 H,J= 12.9 Hz, CH3).
〈제조예 2〉메틸 2-(3,4-디메틸페닐)아세테이트 (4)의 제조
메탄올 (25㎖)에 용해된 2-(3,4-디메틸페닐)아세토나이트릴 (2) 9.395g(64.7 mmol)와 진한 황산 (3.5 ㎖, 64.7 mmol) 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 고체 소듐 바이카보네이트로 염기화하고 감압 농축하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄으로 분배시키고 수층을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 모은 유기층을 물로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사를 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:10)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 노란색 오일성상인 메틸 2-(3,4-디메틸페닐)아세테이트(4) 11.285 g(수율 98%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.95-7.1 (m, 5 H), 3.66 (s, 3 H, CO2CH3), 3.54 (s, 2 H, CH2CO2), 2.25 (d, 3 H,J= 13.4 Hz, CH3), 2.20 (d, 3 H,J= 9.8 Hz, CH3).
〈제조예 3〉2-(3,4-디메틸페닐)-1-에탄올(6)의 제조
에테르에 용해된 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.8g, 126.6mmol)를 10℃로 냉각시키고 에테르에 용해한 메틸 2-(3,4-디메틸페닐)아세테이트(4)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 냉각시키고 물 5 ㎖, 15% 수산화나트륨 수용액 10 ㎖, 물 15 ㎖를 순서대로 가하고 1시간동안 상온에서 교반하였다. 교반한 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 에틸아세테이트로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하고 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 무색 오일성상인 2-(3,4-디메틸페닐)-1-에탄올(6) 5.705 g (60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.95-7.1 (m, 5 H), 3.85 (m, 2 H, CH2OH), 2.81 (t, 2 H,J= 6.6 Hz, CH2Ar), 2.25 (m, 6 H, 2 x CH3).
〈제조예 4〉4-(2-브로모에틸)-1,2-디메틸밴젠 (8)의 제조
테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해된 2-(3,4-디메틸페닐)-1-에탄올(6) 3.285g (21.9mmol)과 트리페닐포스핀 6.883g (26.2mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 카르본 테트라브로마이드 8.703 g (26.2 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 셀라이트로 여과한 후 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 헥산 전개용매로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 무색 오일성상인 4-(2-브로모에틸)-1,2-디메틸벤젠 (8) 4.24 g (수율 91%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.95-7.1 (m, 5 H), 3.54 (t, 2 H,J= 7.3 Hz, CH2Br), 3.10 (t, 2 H,J= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.25 (m, 6 H, 2 x CH3).
〈제조예 5〉2-(4- t -부틸페닐)-1-에탄올 (11)의 제조
테트라하이드로퓨란에 용해된 4-3급 부틸 스티렌 (10) 4.81g(30 mmol)과 소듐 보로하이드라이드 0.34g(9 mmol)을 냉각시켜 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트(boron trifluoride-diethyl etherate) 1.84 ㎖(15 mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 10 ㎖를 수소 기체가 발생하지 않을 때까지 조심히 가하여 반응을 종결시켰다. 수산화나트륨 수용액 15 ㎖로 염기화하고 연이어 30% 하이드로겐퍼옥시드 용액 15 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 붓고 에테르로 수회 추출하였다. 수득된 유기층을 물로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 무색 오일성상인 2-(4-t-부틸페닐)-1-에탄올(11) 4.17g(78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.34 (d, 2 H,J= 8.0 Hz), 7.16 (d, 2 H,J= 8.0 Hz), 3.86 (dd, 2 H,J= 6.4, 12.7 Hz, CH2OH), 2.85 (t, 2 H,J= 6.6 Hz, CH2Ar), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈제조예 6〉4-(2-브로모에틸)-4- t -부틸벤젠 (12)의 제조
2-(4-t-부틸페닐)-1-에탄올 (11)을 출발물질로 제조예 4에 기재된 제조방법으로 실험하여, 90%의 수율로 무색 오일 성상의 4-(2-브로모에틸)-4-t-부틸벤젠 (12)을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.35 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.16 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 3.55 (t, 2 H,J= 7.3 Hz, CH2Br), 3.10 (t, 2 H,J= 7.8 Hz, CH2Ar), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈제조예 7〉디에틸 2-(3,4-디메틸펜에틸)말로네이트(13)의 제조
디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해된 디에틸말로네이트 6.4 g (40 mmol) 용액을냉각시킨 후, 소듐 하이드라이드 (오일안에 60% NaH가 포함된 것) 92 g (48 mmol)를 천천히 첨가하고 상온에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 3,4-디메틸벤질 클로라이드(8) (48 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산= 1:10)로 실리카겔 고정상에서 컬럼크로마토그래피를 하여, 무색 오일상의 디에틸 2-(3,4-디메틸펜에틸)말로네이트 (13) (수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.20 (q, 4 H,J= 7.1 Hz, 2 x CO2CH2CH3), 3.34 (t, 1 H,J= 7.6 Hz, CH), 2.59 (t, 2 H,J= 6.5 Hz, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3and CH2CH2Ar), 1.27 (t, 6 H,J= 7.1 Hz, 2 x CO2CH2CH3).
〈제조예 8〉디에틸-2-(4- t -부틸펜에틸)말로네이트 (14)의 제조
제조예 7과 동일한 제조방법으로 하기 특성을 갖는 무색 오일상의 디에틸-2-(4-t-부틸펜에틸)말로네이트 (14) (수율 76%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.31 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 4.19 (q, 4 H,J= 7.1 Hz, 2 x CO2CH2CH3), 3.35 (t, 1 H,J= 7.6 Hz, CH), 2.63 (t, 2 H,J= 7.3 Hz, CH2Ar), 2.21 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.31 (s, 9 H,C(CH3)3), 1.27 (t, 6 H,J= 7.1 Hz, 2 x CO2CH2CH3).
〈제조예 9〉2-(3,4-디메틸펜에틸)-1,3-프로판디올 (15)의 제조
에테르 (80 ㎖)에 용해된 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.64g (96 mmol)를 0℃로 냉각시키고 에테르 (20 ㎖)에 용해한 디에스테르 화합물(13)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 3시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 냉각시키고 물 (3.5 ㎖), 15% 수산화나트륨 수용액 (7 ㎖), 물 (10.5 ㎖)을 순서대로 가하였다. 교반한 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여액을 감압 농축하고 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 실리카겔 고정상에서 컬럼크로마토그래피를 하여, 무색 오일성상인 2-(3,4-디메틸펜에틸)-1,3-프로판디올 (15)(수율 74%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 3.85 (m, 2 H, CH2OH), 3.71 (m, 2 H, CH2OH), 2.60 (t, 2 H,J= 7.3 Hz, CH2Ar), 2.23 (dd, 6 H, 2 x CH3), 1.82 (m, 1 H, CH), 1.5-1.65 (m, 2 H, CH2CH2Ar).
〈제조예 10〉2-(4- t -부틸펜에틸)-1,3-프로판디올 (16)의 제조
제조예 9과 동일한 제조방법으로 하기 특성을 갖는 백색 고체상의 2-(4-t-부틸펜에틸)-1,3-프로판디올(수율 86%) (16)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 3.86 (m, 2 H, CH2OH), 3.72 (m, 2 H, CH2OH), 2.64 (t, 2 H,J= 7.3 Hz, CH2Ar), 1.82 (m, 1 H, CH), 1.5-1.65 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈제조예 11〉4-(3,4-디메틸페닐)-2-(히드록시메틸)부틸 피발레이트 (17)의 제조
디클로로메탄에 용해된 디올 (15) (15 mmol), 피리딘 (16.5 mmol, 1.33 ㎖) 용액을 0℃로 냉각시켜 피발로일 클로라이드를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물로 반응 종결시키고 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:4)로 실리카겔 고정상에서 컬럼크로마토그래피를 수행하여, 무색 오일상의 4-(3,4-디메틸페닐)-2-(히드록시메틸)부틸 피발레이트(17)(수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.26 (dd of AB, 1 H,J= 4.4, 11.4 Hz, CH2OCO), 4.14 (dd of AB, 1 H,J= 6.1, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.56 (m, 2 H, CH2OH), 2.62 (t, 2 H,J= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.23 (dd, 6 H, 2 x CH3), 2.03 (t, 1 H, OH), 1.85 (m, 1 H, CH), 1.55-1.75 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈제조예 12〉4-(4- t -부틸페닐)-2-(히드록시메틸)부틸 피발레이트 (18)의제조
제조예 11과 동일한 제조방법으로 수행하여, 하기 특성을 갖는 무색 오일상의 4-(4-t-부틸페닐)-2-(히드록시메틸)부틸 피발레이트(18) (수율 80%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.33 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 7.14 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 4.29 (dd of AB, 1 H,J= 4.3, 11.4 Hz, CH2OCO), 4.17 (dd of AB, 1 H,J= 6.0, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.63 (m, 1 H, CH2OH), 3.55 (m, 1 H, CH2OH), 2.68 (t, 2 H,J= 7.8 Hz, CH2Ar), 2.08 (bs, 1 H, OH), 1.90 (m, 1 H, CH), 1.6-1.75 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.33 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.24 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈제조예 13〉2-(아지도메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트 (19)의 제조
테트라하이드로퓨란 (70 ㎖)에 용해된 알코올 (17) (10 mmol), 트리페닐포스핀 (20 mmol, 5.25 g), 디에틸 아조디카르복실레이트 (20 mmol, 3.15 ㎖)에 디페닐포스포릴아자이드 (20 mmol, 4.32 ㎖)를 첨가하고 상온에서 18시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 반응 종결시키고 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 용매를 감압농축하고 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:10)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 무색 오일상의 아자이드 2-(아지도메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트 (19)(수율 82%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.10 (m, 2 H, CH2OCO), 3.38 (d, 2 H,J= 5.8 Hz, CH2N3), 2.60 (t, 2 H,J= 7.4 Hz, CH2Ar), 2.23 (dd, 6 H, 2 x CH3), 1.95 (m, 1 H, CH), 1.6-1.7 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈제조예 14〉2-(아지도메틸)-4-(4- t -부틸페닐)부틸 피발레이트(20)의 제조
제조예 13과 동일한 제조방법으로 수행하여, 하기 특성을 갖는 무색 오일상의 2-(아지도메틸)-4-(4-t-부틸페닐)부틸 피발레이트 (20)(수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.5 Hz), 7.11 (d, 2 H,J= 8.5 Hz), 4.12 (dd of AB, 1 H,J= 4.9, 11.2 Hz, CH2OCO), 4.08 (dd of AB, 1 H,J= 4.4, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.38 (d, 2 H,J= 5.8 Hz, CH2N3), 2.64 (t, 2 H,J= 7.3 Hz, CH2Ar), 1.95 (m, 1 H, CH), 1.65-1.75 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.21 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 1〉N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (26)의 제조
0.5 mmol씩의 2-(아지도메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트(19)와 린들러 촉매 (50 mg)를 에탄올 (5 ㎖)로 용해하고 수소기체를 치환하여 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압증류하였으며, 잔여물을 디클로로메탄 (5 ㎖)으로 용해하고 4-[(메톡시메틸)옥시]-3-메톡시벤질 이소티오시아네이트 (0.5 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 백색 고체상의 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (26)(수율 85%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.15 (m, 6 H), 6.32 (t, 1 H, NH), 6.01 (bs, 1 H, NH), 5.21 (s, 2 H, OCH2O), 4.50 (d, 2 H,J= 5.2 Hz, CSNHCH2Ar), 4.18 (dd, 1 H,J= 3.7, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.95 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.76 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 3.50 (s, 3 H, OCH3), 3.23 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 2.65 (t, 2 H,J= 8.3 Hz, CH2CH2Ar), 2.15-2.3 (m, 7 H, 2 x CH3), 1.94 (m, 1 H, CH), 1.60 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.20 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 2〉N-[4- t -부틸페닐-2-(피발로일옥시매틸)부틸]-N-[3-메톡시-4-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (27)의 제조
출발물질을 2-(아지도메틸)-4-(4-t-부틸페닐)부틸 피발레이트(20)를 사용한 것만 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조방법을 수행하여, 백색고체상의 N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (27)(수율 89%)를 각각 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.1-7.15 (m, 3 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 6.41 (bt, 1 H, NH), 6.35 (bs, 1 H, NH), 6.10 (bs, 1 H, NH), 5.21 (s, 2 H, OCH2O), 4.51 (d, 2 H,J= 4.1 Hz, CSNHCH2Ar), 4.18 (dd, 1 H,J= 3.7, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.95 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 3.50 (s, 3 H, OCH3), 3.25 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 2.69 (t, 2 H,J= 7.8 Hz, CH2CH2Ar), 2.03 (m, 1 H, CH), 1.60 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.30 (s, 3 H, C(CH3)3), 1.19 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 3〉N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 (28)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아(26)를 디클로메탄 (2 ㎖)으로 용해하고 삼불화 아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 상온에서 1시간동안 교반시킨 후, 고체 소디윰 바이카보네이트를 첨가하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하였다. 잔여물을 에틸아세테이트로 희석하고 소듐 바이카보네이트, 물, 소금물로 씻어주고 유기층을 추출하였다. 감압농축하여 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 황색 오일상의 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아(28) (수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H), 6.29 (bt, 1 H, NH), 6.00 (bs, 1H, NH), 5.60 (s, 1 H, OH), 4.48 (bs, 2 H, CSNHCH2Ar), 4.20 (dd, 1 H,J= 3.7, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.96 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.87 (s, 3 H, OCH3), 3.78 (bs, 1 H, CHCH2NHCS), 3.25 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 2.65 (t, 2 H,J= 8.3 Hz, CH2CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 2.00 (m, 1 H, CH), 1.58 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.19 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 487 (MH+)
〈실시예 4〉N-[4- t -부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 (29)의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (27)를 출발물질로 사용하는 점만 제외하고는 실시예 3과 동일한 제조방법을 수행하여, 황색 오일상의 N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 (29)(78%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.33 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 7.14 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 6.8-6.9 (m, 3 H), 6.34 (bt, 1 H, NH), 6.10 (bs, 1 H, NH), 5.63 (s, 1 H, OH), 4.50 (bs, 2 H, CSNHCH2Ar), 4.20 (dd, 1 H,J= 3.7, 11.6 Hz, CH2OCO), 3.97 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.6 Hz, CH2OCO), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 3.79 (bs, 1 H,CHCH2NHCS), 3.28 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 2.71 (t, 2 H,J= 8.1 Hz, CH2CH2Ar), 2.04 (m, 1 H, CH), 1.62 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.33 (s, 3 H, C(CH3)3), 1.21 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 515 (MH+)
〈실시예 5〉N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (32)의 제조
상기 실시예 1 및 3에 의해, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (32)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.85-7.1 (m, 6 H), 6.25 (bt, 1 H, NH), 5.82 (bs, 1 H, NH), 5.58 (s, 1 H, OH), 4.18 (bs, 2 H, CSNHCH2Ar), 4.14 (dd, 1 H,J= 3.7, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.96 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.38 (bs, 1 H, CHCH2NHCS), 3.18 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 2.62 (t, 2 H,J= 8.3 Hz, CH2CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.94 (m, 1 H, CH), 1.54 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.19 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 471 (MH+)
〈실시예 6〉N-[4- t -부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (33)의 제조
상기 실시예 1 및 3에 의해, N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (33)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 6.8-6.9 (m, 3 H), 6.32 (bt, 1 H, NH), 6.08 (bs, 1 H, NH), 5.60 (s, 1 H, OH), 4.20 (bs, 2 H, CSNHCH2Ar), 4.16 (dd, 1 H,J= 3.7, 11.6 Hz, CH2OCO), 3.94 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.6 Hz, CH2OCO), 3.84 (s, 3 H, OCH3), 3.38 (bs, 1 H, CHCH2NHCS), 3.16 (m, 1 H, CHCH2NHCS), 2.66 (t, 2 H,J= 8.1 Hz CH2CH2Ar), 1.96 (m, 1 H, CH), 1.60 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.32 (s, 3 H, C(CH3)3), 1.21 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 499 (MH+)
〈실시예 7〉N-[4-(3,4-디메틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 (34)의 제조
제조예 13에서 얻은 2-(아지도메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트 (19)와 린들러 촉매 (50 mg)를 에탄올 (5 ㎖)로 용해하고 수소기체를 치환하여 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압증류하였으며, 잔여물을 디클로로메탄 (5 ㎖)으로 용해하고 호모바닐릭 펜타플루오로페닐 에스테르 (0.5mmol) 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여 분홍색 오일상의 N-[4-(3,4-디메틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드(34)(수율 59%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.7-7.05 (m, 6 H), 5.76 (bt, 1 H, NH), 5.63 (s, 1 H, OH), 4.02 (dd, 1 H,J= 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.95 (dd, 1 H,J= 5.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.49 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.29 (m, 1 H, CH2NH), 3.13 (m, 1 H, CH2NH), 2.58 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.84 (m, 1 H, CH), 1.54 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.17 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MSm/z: 456 (MH+)
〈실시예 8〉N-[4-(4- t -부틸페닐)-2-(피발로알옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드(35)의 제조
제조예 14에서 얻은 2-(아지도메틸)-4-(4-t-부틸페닐)부틸 피발레이트(20) (0.5 mmol)을 출발물질로 하는 점만 제외하고는 실시예 4에 기재된 제조방법을 수행하여, 황색 오일상의 N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드(35) (수율 15%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.28 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 7.06 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 6.7-6.9 (m, 3 H), 5.75 (bt, 1 H, NH), 5.57 (s, 1 H, OH), 4.04 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.6 Hz, CH2OCO), 3.94 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.6 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.49 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.28 (m, 1 H, CH2NH), 3.14 (m, 1 H, CH2NH), 2.60 (dd, 2 H,J= 6.3, 9.5 Hz, CH2CH2Ar), 1.86 (m, 1 H, CH), 1.56 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.30 (s, 3 H, C(CH3)3), 1.17 (s, 9 H, COC(CH3)3).
IR (KBr): 3444, 2960, 1726, 1716, 1651, 1557, 1539, 1516cm-1
MSm/z: 484 (MH+)
〈실시예 9〉N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(36)
상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하였으며, 무색 오일인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(36) (수율 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.05 (m, 6 H), 5.78 (bt, 1 H, NH), 4.17 (t, 2 H, J = 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 4.03 (dd, 1 H, J = 4.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.95 (dd, 1 H, J = 5.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.84 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H, J = 6.7 Hz, OCH2CH2N3), 3.50 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.30 (m, 1 H, CH2NH), 3.12 (m, 1 H, CH2NH),2.58 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 2.22 (dd, 6 H, 2 x CH3), 1.84 (m, 1 H, CH), 1.55 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 10〉N-[4-(4- t -부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(37)
상기의 실시예 1과 동일한 방법을 수행하였으며, 무색 오일인 N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(37) (수율 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.28 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 7.06 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.7-6.9 (m, 3 H), 5.78 (bt, 1 H, NH), 4.17 (t, 2 H, J = 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 4.03 (d, 1 H, J = 4.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.94 (dd, 1 H, J = 5.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H, J = 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.48 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.32 (m, 1 H, CH2NH), 3.12 (m, 1 H, CH2NH), 2.58 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.84 (m, 1 H, CH), 1.55 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.30 (s, 3 H, C(CH3)3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 11〉N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(38)
메탄올 (10 ㎖) 용매 안에 아지도화합물 (1 mmol), 5% 파라디움 카본 촉매혼합물을 넣고 수소풍선하에서 실온에서 1시간동안 교반한 후, 감압농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매:염화메틸렌/메탄올=10:1)로 분리 및 정제하여, 무색 오일인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸[-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(38) (수율 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.05 (m, 6 H), 5.88 (bt, 1 H,J= 6.0 Hz, NH), 4.07 (t, 2 H, J = 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 4.03 (d, 1 H, J = 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.96 (dd, 1 H, J = 5.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.49 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.1-3.35 (m, 4 H, CH2NH and OCH2CH2NH2), 2.58 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 2.22 (dd, 6 H, 2 x CH3), 1.85 (m, 1 H, CH), 1.55 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m /z: 498 (MH+)
〈실시예 12〉N-[4-(4- t -부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(39)
상기 실시예 11과 동일한 방법을 수행하였으며, 무색 오일인 N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(39) (수율 94%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (d, 2 H,J= 8.2 Hz), 7.04 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 6.7-6.9 (m, 3 H), 5.86 (bt, 1 H, J = 6.0 Hz, NH), 4.06 (t, 2 H, J = 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 4.02 (dd, 1 H, J = 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.94 (dd, 1 H, J = 5.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.48 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.1-3.35 (m, 4 H, CH2NH and OCH2CH2NH2), 2.58 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.85 (m, 1 H, CH), 1.54 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.30 (s, 3 H, C(CH3)3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MSm/z: 527 (MH+)
〈실시예 13〉에틸 3-(3,4-디메틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로파노에이트 (41)의 제조
시판되는 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르(40) (800mg, 3 mmol)을 디메틸설폭사이드 (5㎖)에 용해한 후, 수산화칼륨 (505mg, 9 mmol)과 3,4-디메틸벤질 할라이드 (3 mmol)를 0℃ 에서 첨가하고 상온에서 30분동안 가열했다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 수회 추출하였으며, 유기층을 물과 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산=1:10)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 황색 오일상의 에틸 3-(3,4-디메틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로파노에이트(41)(수율 42%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.55 (m, 2 H), 7.2-7.45 (m, 6 H), 6.6-7.0 (m, 5 H),4.1-4.3 (m, 3 H, NCHCO2CH2), 3.0-3.4 (m, 2 H, CH2Ar), 2.1-2.2 (m, 6 H, 2 x CH3),1.26 (m, 3 H, CO2CH2CH3).
〈실시예 14〉에틸 3-(4- t -부틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로파노에이트 (42)의 제조
출발물질을 4-t-부틸벤질 할라이드를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 13에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여, 백색 고체상의 에틸 3-(4-t-부틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로파노에이트 (42) (수율 70%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.58 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.15-7.4 (m, 10 H), 6.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.1-4.25 (m, 3 H, NCHCO2CH2), 3.24 (dd of AB, 1 H, J = 4.1, 13.2 Hz, CH2Ar), 3.12 (dd of AB, 1 H, J = 9.2, 13.2 Hz, CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.25 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CO2CH2CH3).
〈실시예 15〉에틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2[(디페닐메틸렌)아미노]부타노에이트 (43)의 제조
출발물질을 제조예 4에서 제조된 4-(2-브로모에틸)-1,2-디메틸벤젠(8)을 사용하는 것만 제외하고는, 실시예 13에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여 황색 오일상의 에틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]부타노에이트 (43) (수율 65%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.66 (m, 2 H), 7.35-7.5 (m, 6 H), 7.14 (m, 2 H), 6.85-7.0 (m, 3 H), 4.0-4.25 (m, 3 H, NCHCO2CH2), 2.4-2.6 (m, 2 H, CH2Ar), 2.15-2.3 (m, 8 H, 2 x CH3and NCHCH2),1.26 (t, 3 H, J = 5.0 Hz, CO2CH2CH3).
〈실시예 16〉에틸 2-아미노-3-(3,4-디메틸페닐)프로파노에이트 (44)의 제조
테트라하이드로퓨란 (10㎖)에 용해시킨 에틸 3-(3,4-디메틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로파노에이트 (41) 용액에 1N 염산 수용액을 pH 4가 될 때까지 첨가하고 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 수회 추출한 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산=1:2)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 황색 오일상의 에틸 2-아미노-3-(3,4-디메틸페닐)프로파노에이트 (44) (61% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.1-4.25 (m, 2 H, CO2CH2), 3.70 (m, 1 H, NH2CH), 3.0-3.2 (m, 1 H, CH2Ar), 2.80 (m, 1 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.25 (m, 3 H, CO2CH2CH3).
〈실시예 17〉에틸 2-아미노-3-(4- t -부틸페닐)프로파노에이트(45)의 제조
출발물질을 에틸 3-(4-t-부틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]프로파노에이트 (42)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 16과 동일한 제조방법을 수행하여, 황색 오일상의 에틸 2-아미노-3-(4-t-부틸페닐)프로파노에이트 (45)(수율 81%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.13 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 4.17 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CO2CH2), 3.70 (dd, 1 H, J = 5.2, 8.0 Hz, NH2CH), 3.05 (dd of AB, 1 H, J = 5.2, 13.5 Hz, CH2Ar), 3.82 (dd of AB, 1 H, J = 8.0, 13.5 Hz, CH3Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CO2CH2CH3).
〈실시예 18〉에틸 2-아미노-4-(3,4-디메틸페닐)부타노에이트 (46)의 제조
출발물질을 에틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2-[(디페닐메틸렌)아미노]부타노에이트 (43)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 16과 동일한 제조방법을 수행하여, 황색 오일상의 에틸 2-아미노-4-(3,4-디메틸페닐)부타노에이트 (46)(수율 82%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.18 (q, 2 H,J= 7.1 Hz, CO2CH2), 3.45 (dd, 1 H, J = 5.4, 7.8 Hz, NH2CH), 2.6-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.3-2.4 (m, 6 H, 2 x CH3), 2.05 (m, 1 H, CH2CH2Ar), 1.82 (m, 1 H, CH2CH2Ar), 1.28 (m, 3 H, J= 7.1 Hz, CO2CH2CH3).
〈실시예 19〉에틸 2-[( t -부톡시카보닐)아미노]-3-(3,4-디메틸페닐)프로파노에이트 (47)의 제조
테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 용해시킨 에틸 2-아미노-3-(3,4-디메틸페닐)프로파노에이트 (44) 1 mmol와 디-t-부틸 디카보네이트(1.2 mmol) 용액을 16시간 동안 교반하고, 감압 농축하였다. 잔사물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산=1:4)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 하여, 무색 오일상의 에틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(3,4-디메틸페닐)프로파노에이트 (47)(100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.85-7.1 (m, 3 H), 4.96 (m, 1 H, NH), 4.50 (m, 1 H, NHCH), 4.1-4.2 (m, 2 H, CO2CH2), 3.0-3.2 (m, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.35 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.41 (d, 9 H, J = 6.8 Hz, CO2C(CH3)3), 1.2-1.3 (t, 3 H, CO2CH2CH3).
〈실시예 20〉에틸 2-[( t -부톡시카보닐)아미노]-3-(4- t -부틸페닐)프로파노에이트 화합물 제조(48)
출발물질을 에틸 2-아미노-4-(3,4-디메틸페닐)부타노에이트(45)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 19와 동일한 제조방법을 수행하여, 무색 오일상의 에틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-t-부틸페닐)프로파노에이트(48)(수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.00 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 4.96 (bd, 1 H, NH), 4.56 (m, 1 H, NHCH), 4.16 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CO2CH2), 3.04 (d, 2 H, CH2Ar), 1.42 (s, 9 H, CO2C(CH3)3), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.22 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CO2CH2CH3).
〈실시예 21〉에틸 2-[( t -부톡시카보닐)아미노]-4-(3,4-디메틸페닐)부타노에이트 (49)의 제조
출발물질을 에틸 2-아미노-3-(4-t-부틸페닐)프로파노에이트 (46)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 19와 동일한 제조방법을 수행하여, 무색 오일상의 에틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-4-(3,4-디메틸페닐)부타노에이트 (49)(수율 94%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.90-7.1 (m, 3 H), 5.08 (d,J= 7.5 Hz, 1 H, NH), 4.32 (m, 1 H, NHCH), 4.16 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CO2CH2), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.35 (m, 6 H, 2 x CH3), 2.10 (m, 1 H, CH2CH2Ar), 1.90 (m, 1 H, CH2CH2Ar), 1.45 (s, 9 H, CO2C(CH3)3), 1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CO2CH2CH3).
〈실시예 22〉 t -부틸 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-(히드록시메틸)프로필]카바메이트 (50)의 제조
에테르 10 ㎖에 용해된 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2 mmol)를 0℃로 냉각시키고 에테르(10㎖)에 용해한 에틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(3,4-디메틸페닐)프로파노에이트 (47)(1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (1 ㎖), 15% 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖), 물 (3 ㎖)을 순서대로 가하였다. 교반한 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 에틸아세테이트로 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압 농축하였다. 잔사물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산 =1:4)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 통하여, 무색 오일상의t-부틸 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-(히드록시메틸)프로필]카바메이트 (50) (수율 85%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.90-7.1 (m, 3 H), 4.70 (bs, 1 H, NH), 3.82 (bs, 1 H, NHCH), 3.5-3.7 (m, 2 H, CH2OH), 2.7-2.9 (m, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.42 (s, 9 H, CO2C(CH3)3).
〈실시예 23〉 t -부틸 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-(히드록시메틸)프로필]카바메이트 (51)의 제조
출발물질을 에틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-t-부틸페닐)프로파노에이트 (48)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 22와 동일한 제조방법을 수행하여, 백색 고체상의t-부틸 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-(히드록시메틸)프로필]카바메이트 (51)(수율 80%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.13 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 4.70 (bs, 1 H, NH), 3.86 (bs, 1 H, NHCH), 3.67 (dd, 1 H, J = 3.4, 11.0 Hz, CH2OH), 3.55 (dd, 1 H, J = 5.6, 11.0 Hz, CH2OH), 2.80 (d, 2 H, J = 7.3 Hz,CH2Ar), 1.41 (s, 9 H, CO2C(CH3)3), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 24〉 t -부틸 N-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]카바메이트 (52)의 제조
출발물질을 에틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-4-(3,4-디메틸페닐)부타노에이트 (49)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 22와 동일한 제조방법을 수행하여, 무색 오일상의t-부틸 N-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]카바메이트 (52)(수율 96%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.70 (bs, 1 H, NH), 3.82 (bs, 1 H, NHCH), 3.5-3.7 (m, 2 H, CH2OH), 2.7-2.9 (m, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 2.05 (m, 1 H, CH2CH2Ar), 1.85 (m, 1 H, CH2CH2Ar), 1.42 (s, 9 H, CO2C(CH3)3).
〈실시예 25〉2-[( t -부톡시카보닐)아미노]-3-(3,4-디메틸페닐)프로필 피발레이트 (53)의 제조
디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해된t-부틸 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-(히드록시메틸)프로필]카바메이트(50) 1 mmol, 트리에틸아민 (3 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 mmol)을 0℃로 냉각시키고 피발로일 클로라이드 (1.5 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반한 혼합물을 감압 농축하여 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산=1.4)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 통하여, 무색 오일상의 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(3,4-디메틸페닐)프로필 피발레이트(53) (수율 99%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.61 (d, 1 H, NH), 3.9-4.2 (m, 3 H, CH2OCO and NHCH), 2.6-2.8 (m, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.41 (s, 9 H, CO2C(CH3)3), 1.23 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 26〉2-[( t -부톡시카보닐)아미노]-3-(4- t -부틸페닐)프로필 피발레이트 (54)의 제조
출발물질을t-부틸 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-(히드록시메틸)프로필]카바메이트 (51)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 25와 동일한 제조방법을 수행하여, 백색 고체상의 2-[(t-부톡시카보닐)아미노-3-(4-t-부틸페닐)프로필 피발레이트 (54)(수율 99%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.31 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.10 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 4.57 (bs, 1 H, NH), 4.0-4.2 (m, 3 H, CH2OCO and NHCH), 2.75-2.9 (m, 2 H, CH2Ar), 1.41 (s, 9 H, CO2C(CH3)3), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.23 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 27〉2-[( t -부톡시카보닐)아미노]-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트 (55)의 제조
출발물질을t-부틸 N-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]카바메이트(52)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 25와 동일한 제조방법을 수행하여, 백색 고체상의 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트 (55)(수율 87%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.9-7.1 (m, 3 H), 4.52 (d, 1 H, NH), 3.9-4.2 (m, 3 H, CH2OCO and NHCH), 2.6-2.8 (m, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.6-1.8 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.45 (s, 9 H, CO2C(CH3)3), 1.20 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 28〉N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 화합물 제조(59)
디클로로메탄 (4 ㎖)에 용해된 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(3,4-다이메틸페닐)프로필 피발레이트(53) (0.5 mmol)에 삼불화 아세트산(1 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 상온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하여 아민염을 (56) 만들고, 정제과정없이 다음 실험에 사용되었다. 이 염을 디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.5 mmol)을 가하여 30분 동안 교반한 후, 4-[(메톡시메틸)옥시]-3-메톡시벤질 이소티오시아네이트 (0.5 mmol)를 가하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수회 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기층을 모아 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하여 농축하였으며, 잔사물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산=1:1)를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 황색 오일상의 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아(59) (수율 97%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.7-7.1 (m, 6 H), 6.36 (bs, 1 H, NH), 6.03 (d, 1 H,J= 8.0 Hz, NH), 5.21 (s, 2 H, OCH2O), 4.46 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.15 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.98 (dd, 1 H,J= 4.7, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.50 (m, 4 H, CH and OCH3), 2.98 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.68 (dd, 1 H,J= 8.3, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.19 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 29〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 화합물 제조(60)
출발물질을 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(4-t-부틸페닐)프로필 피발레이트 (54)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 28과 동일한 제조방법을 수행하여, 황색 오일상의 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (60) (수율 52%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.31 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.10-7.15 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 6.80 (dd, 1 H,J= 2.0, 8.3 Hz), 6.40 (bs, 1 H, NH), 6.03 (d, 1 H,J= 7.8 Hz, NH), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.48 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.15 (dd, 1 H,J= 6.3, 11.4 Hz, OCH2OCO), 3.99 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.50 (m, 4 H, CH and OCH3), 3.02 (dd, 1 H,J= 4.6, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.73 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 30〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 화합물 제조(61)
출발물질을 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-4-(3,4-디메틸페닐)부틸 피발레이트 (55)를 사용하는 것만 제외하고는 실시예 28과 동일한 제조방법을 수행하여, 백색 고체상의 N-[4-(3,4-다이메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (61)(수율 64%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H), 6.52 (bs, 1 H, NH), 5.94 (bs, 1 H, NH), 5.20 (s, 2 H, OCH2O), 4.52 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.26 (dd, 1 H, J = 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.96 (bs, 1 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.49 (s, 3 H, OCH3), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 31〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(62)
N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (59)를 디클로로메탄 (2 ㎖)에 용해하여 트리플로로아세트산 (1 ㎖)를 가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 고체 소듐바이카보네이트로 반응을 종결하고, 여과한 후, 여과된 액체를 감압 농축하였다. 이 잔사를 에틸아세테이트로 희석한 후, 소듐바이카보네이트와 물, 그리고 소금물로 세척한 후, 감압농축하였다. 이 잔여물을 전개용매로 에틸아세테이트/헥산 (1:1)을 사용하여 컬럼크로마토 그래피를 수행하여 백색 고체상의 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 (62)(수율 61%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.7-7.1 (m, 6 H), 6.21 (bs, 1 H, NH), 5.94 (m, 1 H, NH), 5.62 (bs, 1 H, OH), 4.68 (bs, 1 H, CH), 4.40 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.15 (m, 1 H, CH2OCO), 4.00 (m, 1 H, CH2OCO), 3.87 (s, 3 H, OCH3), 3.00 (m, 1 H, CH2Ar), 2.76 (m, 1 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 32〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(63)
N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (60)를 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 31과 동일한 제조방법을 수행하여, 황색 오일상의 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 (63) (수율 62%)를 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.10 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.7-6.9 (m, 3 H), 6.42 (bs, 1 H, NH), 6.02 (d, 1 H,J= 8.0 Hz, NH), 5.67 (bs, 1 H, OH), 4.70 (bs, 1 H, CH), 4.42 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.16 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.98 (dd, 1 H,J= 4.4, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.00 (dd, 1 H,J= 4.9, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.72 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 489 (MH+)
〈실시예 33〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(64)
N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤질]티오우레아 (61)를 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 31과 동일한 제조방법을 수행하여, 백색 고체상의 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 (64)(수율 76%)를 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.7-7.0 (m, 6 H), 6.53 (bs, 1 H, NH), 5.92 (bs, 1H, NH), 5.69 (s, 1 H, OH), 4.46 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.25 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.96 (bs, 1 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 2.57 (t, 2 H,J= 7.6, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 473 (MH+)
〈실시예 34〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조(68)
4-[(메톡시메틸)옥시]-3-메톡시벤질 이소시아네이트을 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 28 및 31과 동일한 제조방법으로 수행하여 백색 고체상의 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (68)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H), 6.20 (bs, 1 H, NH), 5.92 (m, 1 H, NH), 5.60 (bs, 1 H, OH), 4.38 (bs, 2 H, CH), 4.12 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.12 (m, 1 H, CH2OCO), 3.98 (m, 1 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 2.98 (m, 1 H, CH2Ar), 2.75 (m, 1 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 443 (MH+)
〈실시예 35〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조(69)
4-[(메톡시메틸)옥시]-3-메톡시벤질 이소시아네이트을 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 28 및 31과 동일한 제조방법으로 수행하여 백색 고체상의 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (69)를 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.28 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.07 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.7-6.9 (m, 3 H), 6.40 (bs, 1 H, NH), 5.96 (d, 1 H,J= 8.0 Hz, NH), 5.65 (bs, 1 H, OH), 4.32 (bs, 1 H, CH), 4.11 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.02 (dd, 1 H,J= 4.4, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 2.98 (dd, 1 H,J= 4.9, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.70 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.18 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 471 (MH+)
〈실시예 36〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조(70)
4-[(메톡시메틸)옥시]-3-메톡시벤질 이소시아네이트을 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 28 및 31과 동일한 제조방법으로 수행하여 백색 고체상의 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 (70)를 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.0 (m, 6 H), 6.52 (bs, 1 H, NH), 5.90 (bs, 1 H, NH), 5.65 (s, 1 H, OH), 4.16 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.08 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.94 (bs, 1 H, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 2.54 (t, 2 H,J= 7.6 Hz, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MS m/z: 457 (MH+)
〈실시예 37〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(71)
염화메틸렌 (10 ㎖) 용매 안에 아민염 (56) (1 mmol), 트리에틸아민 (1.2 mmol)과 4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질 이소티오시아네이트 (1 mmol)의 혼합물을 넣고 실온에서 밤새 교반 후, 감압농축하였다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트/헥산=1:1)로 분리 및 정제하여, 노란색 오일인 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(71) (수율 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.05 (m, 6 H), 6.27 (bs, 1 H, NH), 5.99 (d, 1 H,J= 7.9 Hz, NH), 4.65 (bs, 1 H, CH), 4.46 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.1-4.2 (m, 3H, OCH2CH2N3and CH2OCO), 3.98 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.64 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 2.99 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.68 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 38〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(72)
상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여, 노란색 오일인 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (72) (수율 92%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.31 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.8-6.9 (m, 3 H), 6.48 (bs, 1 H, NH), 6.06 (d, 1 H,J= 7.8 Hz, NH), 4.69 (bs, 1 H, CH), 4.48 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.1-4.2 (m, 3 H, OCH2CH2N3and CH2OCO), 3.98 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.84 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.01 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.73 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.18 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 39〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(73)
상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여, 노란색 오일인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (73) (수율 88%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H), 6.52 (bs, 1 H, NH), 5.94 (bs, 1 H, NH), 4.52 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.26 (dd, 1 H,J= 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 4.17 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.96 (bs, 1 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H, J = 6.7 Hz, OCH2CH2N3), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, COC(CH3)3).
〈실시예 40〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조 (74)
테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 용매 안에 아지도화합물 (71) (1 mmol), 트리페닐포스핀 (1.1 mmol), 물 (5 mmol) 혼합물을 넣고 실온에서 밤새 교반한 후, 감압농축한다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 염화메틸렌/메탄올=8:1)로 분리 및 정제하여, 백색 고체인 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (74) (수율 84%)을 수득하였다.
녹는점 : 62-63 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.05 (m, 6 H), 6.59 (bt, 1 H, NH), 6.23 (d, 1 H,J= 6.6 Hz, NH), 4.72 (bs, 1 H, CH), 4.46 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.13 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.2 Hz, CH2OCO), 3.95-4.05 (m, 3 H, OCH2CH2NH2and CH2OCO), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 4.6 Hz, OCH2CH2NH2), 2.99 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.5-2.75 (m, 3 H, NH2and CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 502 (MH+)
〈실시예 41〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(75)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (75) (수율 98%)을 수득하였다.
녹는점 : 62-65 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.13 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.86 (bs, 1 H), 6.79 (bs, 2 H), 6.68 (bs, 1 H, NH), 6.26 (d, 1 H,J= 7.05 Hz, NH), 4.73 (bs, 1 H, CH), 4.48 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.15 (dd, 1 H,J=4.9, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.95-4.05 (m, 3 H, OCH2CH2NH2and CH2OCO), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (t, 2 H,J= 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 3.02 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.65-2.8 (m, 3 H, NH2and CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 530 (MH+)
〈실시예 42〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조 (76)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하였으며, 무색 오일인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (76) (수율 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H), 6.52 (bs, 1 H, NH), 5.94 (bs, 1 H, NH), 4.52 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.26 (dd, 1 H, J = 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 4.06 (t, 2 H, J = 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 3.96 (bs, 1 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.25 (m, 2 H, OCH2CH2NH2), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MSm/z: 516 (MH+)
〈실시예 43〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조 (80)
4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질 이소시아네이트를 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 37 및 40과 동일한 제조방법으로 수행하여, 백색 고체인 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 (80) (수율 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.05 (m, 6 H), 6.52 (bt, 1 H, NH), 6.20 (d, 1 H,J= 6.6 Hz, NH), 4.42 (bs, 1 H, CH), 4.26 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.10 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.2 Hz, CH2OCO), 3.95-4.05 (m, 3 H, OCH2CH2NH2and CH2OCO), 3.80 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 4.6 Hz, OCH2CH2NH2), 2.96 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.5-2.75 (m, 3 H, NH2and CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 486 (MH+)
〈실시예 44〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조(81)
4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질 이소시아네이트를 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 37 및 40와 동일한 제조방법으로 수행하여, 백색 고체인 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 (81) (수율 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.28 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.84 (bs, 1 H), 6.76 (bs, 2 H), 6.66 (bs, 1 H, NH), 6.24 (d, 1 H,J= 7.05 Hz, NH), 4.43 (bs, 1 H, CH), 4.28 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.12 (dd, 1 H,J= 4.9, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.95-4.05 (m, 3 H, OCH2CH2NH2and CH2OCO), 3.80 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (t, 2 H,J= 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 3.00 (dd, 1 H,J= 5.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.65-2.8 (m, 3 H, NH2and CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 514 (MH+)
〈실시예 45〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조 (82)
4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질 이소시아네이트를 출발물질로 사용하는 것만을 제외하고 실시예 37 및 40과 동일한 제조방법으로 수행하여, 백색 고체인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 (82) (수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H), 6.50 (bs, 1 H, NH), 5.90 (bs, 1H, NH), 4.32 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.16 (dd, 1 H, J = 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 4.04 (t, 2 H, J = 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 3.96 (bs, 1 H, CH2OCO), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.23 (m, 2 H, OCH2CH2NH2), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.1-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, COC(CH3)3).
MSm/z: 500 (MH+)
〈실시예 46〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(83)
상기의 실시예 7과 동일한 방법을 수행하였으며, 노란색 오일인 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 (83)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.6-7.05 (m, 6 H), 5.58 (d, 1 H,J= 8.5 Hz, NH), 4.34 (m, 1 H, CH), 3.97 (dd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.46 (s, 2 H, OCCH2Ar), 2.68 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 428 (MH+)
〈실시예 47〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(84)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하였으며, 노란색 오일인 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 (84) (수율 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.25 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.65-7.0 (m, 5 H), 5.58 (d, 1 H,J= 8.5 Hz, NH), 4.39 (m, 1 H, CH), 3.97 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.74 (s, 3 H, OCH3), 3.50 (s, 2 H, OCCH2Ar), 2.72 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 1.28 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 456 (MH+)
〈실시예 48〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(85)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하였으며, 무색 오일인 일 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(85) (수율 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.6-7.05 (m, 6 H), 5.58 (d, 1 H,J= 8.5 Hz, NH), 4.28 (m, 1 H, CH), 3.97 (dd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.46 (s, 2 H, OCCH2Ar), 2.68 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80(m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 442 (MH+)
〈실시예 49〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조 (86)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하였으며, 노란색 오일인 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(86) (수율 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.65-7.05 (m, 6 H), 5.52 (d, 1 H,J= 8.1 Hz, NH), 4.37 (m, 1 H, CH), 4.16 (t, 2 H, J = 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.96 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H, J = 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.47 (s, 2 H, OCCH2Ar), 2.74 (dd, 1 H, J = 6.1, 13.9 Hz, CH2Ar), 2.63 (dd, 1 H, J = 7.8, 13.9 Hz, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 50〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(87)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하였으며, 노란색 오일인 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 (87) (수율 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.26 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H,J= 8 Hz), 6.65-6.75 (m, 2 H), 5.59 (d, 1 H,J= 8.3 Hz, NH), 4.40 (m, 1 H, CH), 4.16 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.96 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.48 (s, 2 H, OCCH2Ar), 2.78 (dd, 1 H,J= 6.1, 13.9 Hz, CH2Ar), 2.68 (dd, 1 H,J= 7.8, 13.9 Hz, CH2Ar), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 51〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-(아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(88)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하였으며, 노란색 오일인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-(아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(88)(수율 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.6-7.05 (m, 6 H), 5.58 (d, 1 H,J= 8.5 Hz, NH), 4.28 (m, 1 H, CH), 4.16 (t, 2 H, J = 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.97 (dd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H, J = 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.46 (s, 2 H, OCCH2Ar), 2.68 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.80 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 52〉 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(89)
메탄올 (10 ㎖) 용매 안에 아지도화합물 (86) (1 mmol), 5% 파라디움 카본 촉매 혼합물을 넣고 수소풍선하에서 실온에서 1시간동안 교한한 후, 감압농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 염화메틸렌/메탄올=10:1)로 분리 및 정제하여, 노란색 오일인 N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(89)(수율 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.65-7.05 (m, 6 H), 5.57 (d, 1 H,J= 8.3 Hz, NH), 4.35 (m, 1 H, CH), 4.09 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 3.96 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.46 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.19 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 2.92 (bs, 2 H, NH2), 2.74 (dd, 1 H,J= 6.1, 13.9 Hz, CH2Ar), 2.63 (dd, 1 H,J= 7.8, 13.9 Hz, CH2Ar), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 471 (MH+)
〈실시예 53〉 N-[3-(4- t -부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(90)
상기 실시예 52와 동일한 방법을 수행하여, 노란색 오일인 N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(90) (수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.26 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H,J= 8 Hz), 6.65-6.75 (m, 2 H), 5.59 (d, 1 H,J= 8.3 Hz, NH), 4.40 (m, 1 H, CH), 4.09 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 3.96 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.47 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.18 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 2.95 (bs, 2 H, NH2), 2.78 (dd, 1 H,J= 6.1, 13.9 Hz, CH2Ar), 2.68 (dd, 1 H,J= 7.8, 13.9 Hz, CH2Ar), 1.29 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 499 (MH+)
〈실시예 54〉 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-(아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(91)
상기 실시예 52와 동일한 방법을 수행하여, 노란색 오일인 N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-(아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(91) (수율 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.65-7.05 (m, 6 H), 5.56 (d, 1 H,J= 8.5 Hz, NH),4.28 (m, 1 H, CH), 3.95-4.1 (m, 4 H, CH2OCO and OCH2CH2NH2), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.46 (s, 2 H, OCCH2Ar), 3.12 (t, 2 H, OCH2CH2NH2), 2.68 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 2.5 (bs, 2 H, NH2), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.79 (m, 2 H, CH2CH2Ar), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 485 (MH+)
〈실시예 55〉 (R)-2-( t -부톡시카르보닐아미노)-3-폐닐프로필 피발레이트 화합물 제조(94)
디클로로메탄(20 ㎖)에 용해된 (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-1-프로판올(1g, 4mmol) (92), 트리에틸아민(1.12㎖, 8mmol) 및 디메틸아미노피리딘(50mg, 0.4mmol)을 0℃로 냉각시키고 피발로일 클로라이드(0.74 ㎖, 6 mmol)를 첨가하고 상온에서 밤새 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반한 혼합물을 감압 농축하여 잔여물을 전개용매(에틸아세테이트/헥산=1.4)로 실리카겔 고정상에서 관 크로마토그래피를 통하여, 백색 고체인 (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로필 피발레이트 화합물(94) (수율 88%)을 수득하였다.
녹는점: 59-60 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.35 (m, 5 H, Ph), 4.59 (d, 1 H,J= 8.4 Hz, NH), 4.12 (m, 1 H, CH), 4.00 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 2.83 (ddd of AB, 2 H,CH2Ph), 1.41 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.23 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 56〉 (S)-2-( t -부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로필 피발레이트 화합물 제조(95)
상기 실시예 55와 동일한 방법을 수행하여, (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-1-프로판올 화합물 (95)을 수득하였다.
〈실시예 57〉 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 피발레이트 화합물 제조(96)
디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해된 화합물 (94) (1 g, 3 mmol)에 삼불화 아세트산 (2.5 ㎖)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하여 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 피발레이트 화합물 (96)을 수득하였으며, 정제과정 없이 다음 실험에 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.4 (m, 5 H, Ph), 4.30 (d of AB, 1 H, CH2OCO), 4.16 (d of AB, 1 H, CH2OCO), 3.73 (m, 1 H, CH), 3.05 (ddd of AB, 2 H, CH2Ph), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 58〉 (S)-2-아미노-3-페닐프로필 피발레이트 화합물 제조(97)
상기 실시예 57과 동일한 방법을 수행하여, (S)-2-아미노-3-페닐프로필 피발레이트 화합물(97)을 수득하였다.
〈실시예 59〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(매톡시메톡시 )-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(98)
상기 실시예 28과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(98)(수율 65%)을 수득하였다.
[α] = 7.95 (c, 1.0, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.35 (m, 5 H, Ph), 7.09 (d, 1 H,J= 8 Hz, ArH-5), 6.85 (d, 1 H,J= 1.85 Hz, ArH-2), 6.79 (dd, 1 H,J= 1.95, 8 Hz, ArH-6), 6.41 (bs, 1 H, NHCH2), 6.06 (d, 1 H,J= 7.8 Hz, NHCH), 5.21 (s, 2 H, OCH2O), 4.75 (bs, 1 H, CHNH), 4.46 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.16 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 4.00 (dd, 1 H,J= 4.4, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.51 (s, 3 H, CH2OCH3), 3.04 (dd, 1 H,J= 5.3, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.76 (dd, 1 H,J= 8.1, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 60〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(99)
상기 실시예 28과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(99) (수율 71%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물 98과 동일하다.
[α] = -9.93 (c, 0.55, CHCl3)
〈실시예 61〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(100)
상기 실시예 31과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (100) (수율 70%)을 수득하였다.
[α] = 5.42 (c, 0.475, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.32 (m, 5 H, Ph), 6.87 (d, 1 H,J= 8 Hz, ArH-5), 6.81 (d, 1 H,J= 1.85 Hz, ArH-2), 6.77 (dd, 1 H,J= 1.95, 8 Hz, ArH-6), 6.29 (bs, 1 H, NHCH2), 6.00 (d, 1 H,J= 8 Hz, NHCH), 5.64 (bs, 1 H, OH), 4.74 (bs, 1 H, CHNH), 4.40 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.16 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 4.00 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.87 (s, 3 H, OCH3), 3.04 (dd, 1 H,J= 5.4, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.75 (dd, 1 H,J= 8.3, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 431 (MH+)
〈실시예 62〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(101)
상기 실시예 31과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 (101) (수율 63%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물 (100)과 동일하다.
[α] = -2.58 (c, 0.4, CHCl3)
MSm/z: 431 (MH+)
〈실시예 63〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조(104)
상기 실시예 28 및 31과 동일한 방법을 수행하여, N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 (104) (수율 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.30 (m, 5 H, Ph), 6.85 (d, 1 H,J= 8 Hz), 6.77 (d, 1 H,J= 1.85 Hz), 6.74 (dd, 1 H,J= 1.95, 8 Hz), 6.29 (bs, 1 H, NHCH2), 6.00 (d, 1 H,J= 8 Hz, NHCH), 5.60 (bs, 1 H, OH), 4.34 (bs, 1 H, CHNH), 4.10 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.12 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.98 (dd, 1 H,J= 4.6, 11.5 Hz, CH2OCO), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.00 (dd, 1 H,J= 5.4, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.74 (dd, 1 H,J= 8.3, 13.4 Hz, CH2Ar), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 415 (MH+)
〈실시예 64〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조(105)
상기 실시예 28 및 31과 동일한 방법을 수행하여, N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아 화합물 (105) (수율 68%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물 (104)와 동일하다.
MSm/z: 415 (MH+)
〈실시예 65〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(106)
상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(106)(수율 93%)을 수득하였다.
[α] = 12.82 (c, 0.1, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.32 (m, 5 H, Ph), 6.78-6.88 (m, 3 H, Ar), 6.33 (bs, 1 H, NHCH2), 6.03 (d, 1 H,J= 7.56 Hz, NHCH), 4.73 (bs, 1 H, CHNH), 4.45 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.1-4.2 (m, 3 H, OCH2CH2N3and CH2OCO), 4.00 (dd, 1 H,J= 4.4, 11.4 Hz, CH2OCO), 3.84 (s, 3 H, OCH3), 3.64 (t, 2 H,J= 5.4, OCH2CH2N3), 3.05 (dd, 1 H,J= 5.4, 13.6 Hz, CH2Ar), 2.75 (dd, 1 H,J= 8.0,13.6 Hz, CH2Ar), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 66〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조 (107)
상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(107) (수율 95%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물(106)과 동일하다.
[α] = -15.36 (c, 0.1, CHCl3)
〈실시예 67〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조 (108)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(108)(수율 97%)을 수득하였다.
녹는점 : 49℃
[α] = 6.82 (c, 0.1, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.18-7.32 (m, 5 H, Ph), 6.75-6.85 (m, 3 H, Ar), 6.56 (bt, 1 H,J= 5.1 Hz, NHCH2), 6.22 (d, 1 H,J= 7.8 Hz, NHCH), 4.77 (bs, 1 H, CHNH), 4.45 (bs, 2 H, NHCH2Ar), 4.14 (dd, 1 H,J= 5.1, 11.5 Hz, CH2OCO),3.95-4.08 (m, 3 H, OCH2CH2NH2and CH2OCO), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 5.1, OCH2CH2NH2), 3.05 (dd, 1 H,J= 5.3, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.76 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.40 (bs, 2 H, NH2), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 474 (MH+)
〈실시예 68〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물 제조(109)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아 화합물(109) (수율 94%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물(108)과 동일하다.
녹는점 : 49℃
[α] = -14.66 (c, 0.1, CHCl3)
MSm/z: 474 (MH+)
〈실시예 69〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조 (112)
상기 실시예 37 및 40과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물(112) (수율 92%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15-7.3 (m, 5 H, Ph), 6.75-6.85 (m, 3 H, Ar), 6.46 (bt, 1 H,J= 5.1 Hz, NHCH2), 6.20 (d, 1 H,J= 7.8 Hz, NHCH), 4.36 (bs, 1 H, CHNH), 4.1-4.2 (m, 3 H, NHCH2Ar, CH2OCO), 3.95-4.05 (m, 3 H, OCH2CH2NH2and CH2OCO), 3.80 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 3.05 (dd, 1 H,J= 5.3, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.74 (dd, 1 H,J= 8.0, 13.4 Hz, CH2Ar), 2.38 (bs, 2 H, NH2), 1.19 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 458 (MH+)
〈실시예 70〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물 제조 (113)
상기 실시예 37 및 40과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아 화합물(113) (수율 92%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물 (112)와 동일하다.
MSm/z: 458 (MH+)
〈실시예 71〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(114)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(114) (수율 87%)를 수득하였다.
[α] = 20.58 (c, 0.1, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.2-7.28 (m, 3 H, Ph), 7.0-7.05 (m, 2 H, Ph), 6.78 (dd, 1 H,J= 1.7, 8.5 Hz), 6.6-6.68 (m, 2 H, Ar), 5.61 (bs, 1 H, OH), 5.51 (d, 1 H,J= 9 Hz, NH), 4.40 (m, 1 H, CH), 3.96 (d of AB, 2 H,J= 4.6 Hz, CH2OCO), 3.75 (d, 3 H,J= 1.44 Hz, OCH3), 3.45 (s, 2 H, COCH2Ar), 2.75 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 1.13 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 400 (MH+)
〈실시예 72〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(115)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하여, 무색 오일인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(79)(수율 90%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물 (114)와 동일하다.
[α] = -23.28 (c, 0.1, CHCl3)
MSm/z: 400 (MH+)
〈실시예 73〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(116)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(116)(수율 77%)을 수득하였다.
녹는점 : 77-80 ℃
[α] = 16.30 (c, 0.4, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.18-7.25 (m, 3 H, Ph), 7.0-7.1 (m, 2 H, Ph), 6.84 (d, 1 H,J= 7.8 Hz, ArH-5), 6.64-6.69 (m, 2 H, Ar), 5.49 (d, 1 H,J= 8.3 Hz, NH), 4.39 (m, 1 H, CH), 4.16 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.95 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.81 (s, 3 H, OCH3), 3.63 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2N3), 3.45 (s, 2 H, COCH2Ar), 2.73 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 1.13 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 400 (MH+)
〈실시예 74〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(117)
상기 실시예 7과 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(117) (수율 82%)을 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물(116)과 동일하다.
녹는점 : 77-81 ℃
[α] = -18.87 (c, 0.55, CHCl3)
〈실시예 75〉 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(118)
상기 실시예 52와 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(118)(수율 88%)을 수득하였다.
녹는점 : 77-74 ℃
[α] = 14.34 (c, 0.54, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.1-7.2 (m, 3 H, Ph), 6.95-7.0 (m, 2 H, Ph), 6.78 (dd, 1 H,J= 6.1, 8.5 Hz), 6.58-6.62 (m, 2 H, Ar), 5.47 (d, 1 H,J= 8.5 Hz, NH), 4.33 (m, 1 H, CH), 3.98 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 3.90 (d of AB, 2 H, CH2OCO), 3.75 (s, 3 H, OCH3), 3.38 (s, 2 H, COCH2Ar), 3.07 (t, 2 H,J= 5.1 Hz, OCH2CH2NH2), 2.68 (ddd of AB, 2 H, CH2Ar), 2.46 (bs, 2 H, NH2), 1.07 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 443 (MH+)
〈실시예 76〉 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물 제조(119)
상기 실시예 52와 동일한 방법을 수행하여, 백색 고체인 N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드 화합물(119) (수율 91%)를 수득하였으며, 분광학적 데이터는 화합물 (118)과 동일하다.
녹는점 : 71-76 ℃
[α] = -14.84 (c, 0.51, CHCl3)
MSm/z: 443 (MH+)
〈실시예 77〉0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(123)
알콜 (1 mmol)을 디메틸포름아미드 (또는 테트라히드로퓨란) 용매에 (4 ㎖) 녹인 후, 0 ℃에서 소티움하이드라이드(1 mmol)를 첨가하여 20분 정도 교반하고, 해당되는 이소티오시아네이트 (1 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1 내지 2 시간동안 교반한다. 반응 완결 후 일반적인 워크업 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(123)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.15 (m, 6 H, Ar), 6.40 (bs, 1 H, NH), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.66 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 4.48 (m, 2 H, CH2O), 3.95-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.51 (s, 3 H, OCH3), 2.6-2.75 (m, 2 H, CH2Ar), 2.38 (s, 1 H, CH), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 78〉 0-[2-(4- t -부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(124)
상기 실시예 77과 동일한 방법을 수행하여, 0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(124)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.04 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.75-7.0 (m, 3 H, Ar), 6.40 (bs, 1 H, NH), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.66 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 4.48 (m, 2 H, CH2O), 3.95-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.51 (s, 3 H, OCH3), 2.6-2.75 (m, 2 H, CH2Ar), 2.38 (s, 1 H, CH), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 79〉 N-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-0-[3-피발로일옥시-2- (3,4-디메틸벤질)프로필]티오카바메이트 화합물 제조(125)
실시예 3에 의한 제조방법에 따라 합성하여, 황색 오일상의 최종화합물 N-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-0-[3-피발로일옥시-2-(3,4-디메틸벤질)프로필]티오카바메이트 (125)(수율 75%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.7-7.1 (m, 6 H, Ar), 6.45 (m, 1 H, NH), 5.66 (s, 1 H, OH), 4.63 (d, 2 H, NHCH2Ar), 4.4-4.55 (m, 2 H, CH2OCSNH), 3.9-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 2.6-2.8 (m, 2 H, CH2Ph), 2.38 (m, 1 H, CH), 2.0-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3).
MS m/z : 474 (MH+)
〈실시예 80〉 N-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-0-[3-피발로일옥시-2-(4-t-부틸벤질)프로필]티오카바메이드 화합물 제조(126)
실시예 3의 제조방법에 따라, 황색 오일상의 N-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-0-[3-피바로일옥시-2-(4-t-부틸벤질)프로필]티오카바메이트 (126)(수율 72%)를 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.2 (m, 7 H, Ar), 6.44 (m, 1 H, NH), 5.65 (s, 1 H, OH), 4.62 (d, 2 H, NHCH2Ar), 4.4-4.55 (m, 2 H, CH2OCSNH), 3.9-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 2.6-2.8 (m, 2 H, CH2Ph), 2.38 (m, 1 H, CH), 1.28 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3).
MS m/z : 502 (MH+)
〈실시예 81〉 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(127)
상기 실시예 77과 동일한 방법을 수행하여, 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(127)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.15 (m, 6 H, Ar), 6.38 (bs, 1 H, NH), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.66 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 4.18 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.95-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 2.6-2.75 (m, 2 H, CH2Ar), 2.38 (s, 1 H, CH), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 82〉 0-[2-(4- t -부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(128)
상기 실시예 77과 동일한 방법을 수행하여, 0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(128)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.06 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.75-7.0 (m, 3 H, Ar), 6.38 (bs, 1 H, NH), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.66 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 4.18 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.95-4.1 (m, 2H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 2.6-2.75 (m, 2 H, CH2Ar), 2.38 (s, 1 H, CH), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 83〉 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(129)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, 0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(129)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.75-7.15 (m, 6 H, Ar), 6.38 (bs, 1 H, NH), 4.66 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 3.95-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.98 (t, 2 H,J= 5 Hz, OCH2CH2NH2), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.11 (t, 2 H,J= 5 Hz, OCH2CH2NH2), 2.6-2.75 (m, 2 H, CH2Ar), 2.5 (bs, 2 H, NH2), 2.38 (s, 1 H, CH), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 517 (MH+)
〈실시예 84〉 0-[2-(4- t -부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조 (130)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, 0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(130)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.06 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.75-7.0 (m, 3 H, Ar), 6.36 (bs, 1 H, NH), 4.64 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 3.95-4.1 (m, 2 H, CH2OCO), 3.98 (t, 2 H,J= 5 Hz, OCH2CH2NH2), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 5 Hz, OCH2CH2NH2), 2.6-2.75 (m, 2 H, CH2Ar), 2.5 (bs, 2 H, NH2), 2.38 (s, 1 H, CH), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.21 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 545 (MH+)
〈실시예 85〉 0-(4- t -부틸벤질)-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(131)
상기 실시예 77과 동일한 방법을 수행하여, 0-(4-t-부틸벤질)-N-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(131)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.39 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.09 (d, 1 H,J= 8.3 Hz, ArH-5), 6.89 (d, 1 H,J= 1.95 Hz, ArH-2), 6.82 (dd, 1 H,J= 8.3, 1.95 Hz, ArH-6), 6.50 (bs, 1 H, NH), 5.47 (s, 2 H, ArCH2O), 5.20 (s, 2 H, OCH2O), 4.68 (d, 2 H,J= 5.6 Hz, CH2NH), 3.86 (s, 3 H,OCH3), 3.50 (s, 3 H, OCH3), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 86〉 0-(4- t -부틸벤질)-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트 화합물 제조(132)
상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여, 0-(4-t-부틸벤질)-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트 화합물(132)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.30 (AB q, 4 H,J= 8.5 Hz), 6.86 (d, 1 H,J= 8 Hz, ArH-5), 6.73-6.79 (m, 2 H, ArH-2 and ArH-6), 5.58 (s, 1 H, OH), 5.51 (bs, 1 H, NH), 4.40 (d, 2 H,J= 5.6 Hz, CH2NH), 4.17 (s, 2 H, ArCH2O), 3.87 (s, 3 H, OCH3), 1.30 (s, 9 H, C(CH3)3).
IR (KBr) : 3334, 2962, 1651, 1515, 1274, 1200 cm-1
MSm/z: 360 (MH+)
〈실시예 87〉 0-(4- t -부틸벤질)-N-[4-(아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(133)
상기 실시예 77과 동일한 방법을 수행하여, 0-(4-t-부틸벤질)-N-[4-(아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(133)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.39 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.32 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 7.09 (d, 1 H,J= 8.3 Hz), 6.89 (d, 1 H,J= 1.95 Hz), 6.82 (dd, 1 H,J= 8.3, 1.95 Hz), 6.50 (bs, 1 H, NH), 5.20 (s, 2 H, OCH2O), 4.68 (d, 2 H,J= 5.6 Hz, CH2NH), 4.18 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.4 Hz, OCH2CH2N3), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 88〉 0-(4- t -부틸벤질)-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(134)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, 0-(4-t-부틸벤질)-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(134)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.39 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.09 (d, 1 H,J= 8.3 Hz, ArH-5), 6.89 (d, 1 H,J= 1.95 Hz, ArH-2), 6.82 (dd, 1 H,J= 8.3, 1.95 Hz, ArH-6), 6.50 (bs, 1 H, NH), 5.20 (s, 2 H, OCH2O), 4.68 (d, 2 H,J= 5.6 Hz, CH2NH), 3.98 (t, 2 H,J= 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 4.9 Hz, OCH2CH2NH2), 2.50 (bs, 2 H, NH2), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 403 (MH+)
〈실시예 89〉 N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조 (138)
알콜(1 mmol)을 디메틸포름 아미드(또는 테트라히드로퓨란) 용매(4 ㎖)에 녹인 후, 0℃에서 소듐하이드라이드(1 mmol)를 첨가하고 20분 정도 교반한다. 해당하는 이소시아네이트(1 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 반응 완결 후, 일반적인 워크업 과정 및 컬럼크로마토그래피를 통해 N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 (138)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.85-7.15 (m, 6 H, Ar), 6.70 (bs, 1 H, NH), 5.40 (s, 2 H, ArCH2O), 5.23 (s, 2 H, OCH2O), 4.16 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 3.51 (s, 3 H, OCH3), 3.74 (m, 1 H, CH2NH), 3.40 (m, 1 H, CH2NH), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.35 (m, 1 H, CH), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.23 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 90〉 N-[2-(4- t -부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(139)
상기 실시예 89와 동일한 방법을 수행하여, N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트화합물 (139)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.34 (d, 2 H,J= 8 Hz), 7.06 (d, 2 H,J= 8 Hz),6.85-7.0 (m, 3 H, Ar), 6.70 (bs, 1 H, NH), 5.40 (s, 2 H, ArCH2O), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.16 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 3.51 (s, 3 H, OCH3), 3.74 (m, 1 H, CH2NH), 3.40 (m, 1 H, CH2NH), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.35 (m, 1 H, CH), 1.34 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.23 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 91〉 0-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-N-[3-피발로일옥시-2-(3,4-디메틸벤질)프로필]티오카바메이트 화합물 제조(140)
상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여, 황색오일상의 0-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-N-[3-피바로일옥시-2-(3,4-디메틸벤질)프로필]티오카바메이트 화합물(140) (수율 72%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.1 (m, 6 H, Ar), 5.68 (m, 1 H, NH), 5.55 (s, 1 H, OH), 4.0-4.2 (m, 2 H, OCH2Ar), 3.8-3.95 (m, 5 H, OCH3, CH2OCO), 3.1-3.5 (m, 2 H, CH2NH), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ph), 2.1-2.3 (m, 7 H, CH, 2 x CH3), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3).
MS m/z : 474 (MH+)
〈실시예 92〉 0-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-N-[3-피발로일옥시-2-(4- t -부틸벤질)프로필]티오카바메이트 (141)의 제조
상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여, 황색 오일상의 0-(4-히드록시-3-메톡시)벤질-N-[3-피발로일옥시-2-(4-t-부틸벤질)프로필]티오카바메이트 화합물(141) (수율 75%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.8-7.2 (m, 7 H, Ar), 5.68 (m, 1 H, NH), 5.55 (s, 1 H, OH), 4.0-4.2 (m, 2 H, OCH2Ar), 3.8-3.95 (m, 5 H, OCH3, CH2OCO), 3.1-3.5 (m, 2 H, CH2NH), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ph), 2.20 (m, 1 H, CH), 1.28 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3).
MS m/z 502 (MH+)
〈실시예 93〉 N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(142)
상기 실시예 89와 동일한 방법을 수행하여, N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(142)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.85-7.15 (m, 6 H, Ar), 6.70 (bs, 1 H, NH), 5.40 (s, 2 H, ArCH2O), 4.18 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2N3), 4.12 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.89 (s, 3 H, OCH3), 3.74 (m, 1 H, CH2NH), 3.62 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2N3), 3.40 (m, 1 H, CH2NH), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.35 (m, 1 H, CH),2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.23 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 94〉 N-[2-(4- t -부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(143)
상기 실시예 89와 동일한 방법을 수행하여, N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(143)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.36 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.18 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.85-7.0 (m, 3 H, Ar), 6.68 (bs, 1 H, NH), 5.40 (s, 2 H, ArCH2O), 4.18 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2N3), 4.12 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.73 (m, 1 H, CH2NH), 3.60 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2N3), 3.40 (m, 1 H, CH2NH), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.34 (m, 1 H, CH), 1.34 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.23 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 95〉 N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(144)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(144)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.85-7.15 (m, 6 H, Ar), 6.68 (bs, 1 H, NH), 5.40 (s, 2 H, ArCH2O), 4.12 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.98 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2NH2), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.74 (m, 1 H, CH2NH), 3.39 (m, 1 H, CH2NH), 3.10 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2NH2), 2.5-2.7 (m, 2 H, CH2Ar), 2.5 (bs, 2 H, NH2), 2.35 (m, 1 H, CH), 2.2-2.3 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3)
〈실시예 96〉 N-[2-(4- t -부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(145)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(145)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.85-7.0 (m, 3 H, Ar), 6.66 (bs, 1 H, NH), 5.40 (s, 2 H, ArCH2O), 4.12 (ddd of AB, 2 H, CH2OCO), 3.98 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2NH2), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.72 (m, 1 H, CH2NH), 3.40 (m, 1 H, CH2NH), 3.12 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2NH2), 2.5-2.7 (m, 4 H, CH2Ar and NH2), 2.34 (m, 1 H, CH), 1.32 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.22 (s, 9 H, C(CH3)3)
MSm/z: 545 (MH+)
〈실시예 97〉 N-(4- t -부틸벤질)-0-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(146)
상기 실시예 89과 동일한 방법을 수행하여, N-(4-t-부틸벤질)-0-[4-(메톡시메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(146)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.36 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 1 H,J= 8 Hz, ArH-5), 6.9-6.95 (m, 2 H, ArH-2 and ArH-6), 6.51 (bs, 1 H, NH), 5.44 (s, 2 H, ArCH2O), 5.22 (s, 2 H, OCH2O), 4.72 (d, 2 H,J= 5.4 Hz, CH2NH), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.50 (s, 3 H, OCH3), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 98〉 N-(4- t -부틸벤질)-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트 화합물 제조(147)
상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여, N-(4-t-부틸벤질)-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트 화합물(147)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.36 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.20 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 6.8-6.9 (m, 3 H), 5.55 (s, 1 H, OH), 5.53 (bs, 1 H, NH), 4.45 (d, 2 H,J= 5.1 Hz, CH2NH), 4.14 (s, 2 H, CH2O), 3.87 (s, 3 H, OCH3), 1.31 (s, 9 H,C(CH3)3).
IR (KBr) : 3360, 2961, 1652, 1513, 1268, 1200 cm-1
MS(EI)m/z: 359 (M+)
〈실시예 99〉 N-(4- t -부틸벤질)-0-[4-(아지도메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(148)
상기 실시예 89와 동일한 방법을 수행하여, N-(4-t-부틸벤질)-0-[4-(아지도메톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(148)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.36 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.20 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.12 (d, 1 H,J= 8 Hz), 6.9-6.95 (m, 2 H), 6.50 (bs, 1 H, NH), 5.44 (s, 2 H, ArCH2O), 4.73 (d, 2 H,J= 5.6 Hz, CH2NH), 4.18 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2N3), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.62 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2N3), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3).
〈실시예 100〉 N-(4- t -부틸벤질)-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물 제조(149)
상기 실시예 40과 동일한 방법을 수행하여, N-(4-t-부틸벤질)-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트 화합물(149)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.16 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 7.10 (d, 1 H,J= 8 Hz), 6.9-6.95 (m, 2 H), 6.50 (bs, 1 H, NH), 5.44 (s, 2 H, ArCH2O), 4.73 (d, 2 H,J= 5.6 Hz, CH2NH), 4.0 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2NH2), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.12 (t, 2 H,J= 5.2 Hz, OCH2CH2NH2), 1.31 (s, 9 H, C(CH3)3).
MSm/z: 403 (MH+)
상기 제조방법들로부터 얻어진 목적 화합물의 생물학적 효능에 대해서 하기한 바와 같이, 바닐로이드 수용체-1(vanilloid receptor-1, VR-1)에 대한 친화력을 측정하였고, 효현제 및 길항제로서의 활성을 측정하기 위해 칼슘유입(calcium influx) 실험을 수행하였다. 화합물들의 진통효과는 초산라이딩(writhing) 진통실험을 통해 측정하였다.
〈실험예 1〉바닐로이드 수용체 친화력(binding affinity) 측정 실험
1) 세포배양
VR1의 cDNA (pUHG102 VR1 plasmid)가 감염되어 테트라사이클린의 투여 여부에 따라 VR1의 발현을 조절할 수 있는 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO, ATCC; 미국 세포주 은행 No. CCL-61) 세포로서, 배지에서 테트라사이클린을 제거하면 VR1의 발현이 유도되어지는 테트라사이클린 온/오프 시스템(pTet Off regulatory plasmid, Clontech사, 미국)을 이용하였다. 안정한 세포주를 확립하기 위하여 푸로마이신 10㎍/㎖으로 선택하였으며, 테트라사이클린(시약번호; T-7660, Sigma-Aldrich사, 미국) 1㎍/㎖이 포함되어진 배지에서 유지되어졌다. VR1 결합시험을 위해서는 48시간 전에 테트라사이클린을 제거한 후 세포배양하였으며, 테트라사이클린이 없는 배지를 사용하여 T75 플라스크에 세포를 깔은 후, 약 90% 밀도가 될때까지 세포를 배양하였고, 생리식염수(PBS)로 한번 세척한 후, 5mM EDTA를 포함한 생리식염수를 이용하여 세포들을 수집하였으며, 수집된 세포를 가볍게 원심분리하여 침전물을 얻은 후 사용할 때까지 -20 ℃에 보관하였다.
2) 수용체 친화력 측정 (Competition binding assay)
[3H]레시니페라톡신(RTX)을 이용한 결합 연구는 살라시 등에 의해 발표한 것을 근거로 수행하였다(Szallasi et al.;Pharmacol. Exp. Ther.,262, pp883-888, 1992).
80pM [3H]RTX, 여러 가지 농도의 경쟁적 결합물질, BSA(Cohn fraction V) 0.25 mg/㎖, 5x104내지 5x105VR1과 발현 세포를 포함하고 있는 결합시험 혼합물은 최종 부피가 450㎕인 Ca2+와 Mg2+과 BSA 0.25mg/㎖를 포함한 생리식염수에 섞여져 있다. 비특이적 결합(Non-specific binding)은 100nM의 비방사성 RTX를 함께 섞어 준 후 측정하였으며, 얼음에 꽂아 두었던 반응 혼합물을 37℃에서 60분간 방치하여 반응을 일어나게 하고, 다시 얼음에 꽂음으로써 반응을 종료시켰다. 세포막의 VR1에 결합한 RTX는 원심분리기(12 benchtop centrifuge, Beckman사)를 사용하여 15분간 최고 속도로 원심분리를 하여 막부분을 침전시켜서 결합하지 않은 RTX와 분리시켰으며, 이렇게 분리된 침전물을 포함한 튜브의 끝을 잘라서 신틸레이션 카운터(LS 6500, Beckman-Coulter사, 미국)를 사용하여 방사선 동위원소의 양을 측정하였다.평형 결합 계수(equilibrium binding parameter)인 평형상수(Ki), 최대결합계수(Bmax) 및 협력활성(cooperativity) 등은 오리진 6.0(Origin, MicroCal사) 프로그램을 사용하여 힐(Hill) 방정식에 대입하여 결정하였다.
3) 화합물 샘플제조
초기 화합물은 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해하였으며, 결합 시험을 위해서 Ca2+, Mg2+및 BSA 0.25mg/㎖를 포함한 생리식염수에 희석하였다. 칼슘 흡입량 시험법을 위해서도 친화도 실험과 동일한 생리식염수에 희석되었다.
실험 결과, 본 실험은 각 시료별로 3번의 반복실험을 통하여 얻어진 본원 및 상기 선행특허에 개시된 개개 화합물들의 친화력 측정 결과를 하기의 표 1과 화학식 21, 22 및 23에 기재하였다.
[화학식 21] 티오우레아 일반식
[화학식 22] 아미도 일반식
[화학식 23] 티오카바메이트 일반식
[표 1] 시험 화합물들의 친화력 측정결과
실험예 2. 바닐로이드 수용체 칼슘유입 실험
바닐로이드 수용체에 대한 칼슘의 유입량을 측정하기 위한 실험은 문헌(Lee, J. W.;Bioorganic ＆ Medicinal Chemistrypp1713-1720, 2001)에 기재된 VR1을 발현하는 CHO 세포에서의45Ca 흡입량(uptake) 측정 실험을 수행하였다.
본 실험에 사용한 사용세포로는 바닐로이드 수용체 1 (VR1)의 cDNA가 감염(transfect)되어 테트라사이클린의 투여 여부에 따라 VR1의 발현을 조절할 수 있는 중국산 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포를 사용하였으며 배지에서 테트라사이클린을 제거시에 VR1의 발현이 유도되어지는 시스템을 이용하였다.
먼저 세포를 30% 정도의 밀도로 24 웰 플레이트(well plate)에 깔아서 37℃에서 24 시간동안 배양 후, 다음날, VR1의 발현을 유도하기 위하여 테트라사이클린이 제거된 배지로 갈아준 다음에 VR1의 발현을 유도한 후, 36시간 후에 실험을 수행하였다.
방사능으로 치환된 칼슘 동위원소(45Ca)의 흡수량(uptake)은 세포를 37℃에서 10분간 총 부피가 500㎕의 1.8 mM 염화칼슘을 포함하는 혈청이 없는 DMEM (Dulbecco's modified Eagles medium: Gibco-BRL (31600-083))에서 배양한다. 이 때 0.25 mg/㎖ BSA (시그마사 A2153,미국), 1 Ci/㎖45Ca(5-30 Ci/g 사용, ICN사, 62005 RT, 미국)와 시험하고자 하는 시료의 농도를 증가시키면서 배지에 넣어 주었으며, 동위원소45Ca와의 배양이 끝나자마자 배지를 빼고 1.8 mM 염화칼슘을 포함하는 차가운 DPBS로 3회 배양세포를 세척하였으며, 세포를 파쇄하기 위하여 400㎕ RIPA 완충용액 (조성: 50 mM 트리스 pH 7.4; 150 mM 염화나트륨; 1% 트리톤 X-100; 0.1% SDS; 1% 소듐디옥시촐레이트)을 각 웰에 넣어주었으며, 플레이트(Plate)를 20분 동안 천천히 흔들어 준 후, 각 웰로부터 300㎕의 세포 파쇄물(cell lysate)을 신틸레이션 바이알(scintillation vial)로 옮긴 후 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 방사능을 측정하였다.
한번 실험이 수행되어질 때 각 데이터 점(data point)마다 4개의 웰이 측정되어졌으며, 이 실험의 데이타들은 힐(Hill) 방정식에 대입하여 컴퓨터로 분석되어졌다. 비교군으로서는 한국특허등록 제348819호, PCT 국제특허출원 제 KR00/00137호에 기재된 JYL-79 및 JYL-273 화합물을 사용하였다. 본 실험은 각 시료별로 3번의 반복실험을 통하여 얻어진 본원 및 상기 선행특허에 개시된 개개 화합물들의 칼슘 유입 결과를 하기의 표 2에 기재하였다.
[표 2] 시험 화합물들의 칼슘유입 시험결과
실험예 3. 진통효과 실험 (초산-유도 라이팅 테스트)
본원 제조방법으로 제조된 목적 화합물들의 진통제로서의 효능을 검색하기 위한 진통 효과 실험으로서, 문헌(Lee, J. W.,Bioorg. Med. Chem.pp19-31, 2001)에 기재된 초산 유도 라이팅(acetic acid-induced writhing test) 시험법을 응용하여 수행하였다.
먼저 평균체중 25g의 5주된 수컷 ICR 생쥐(CD-1; Biogenomics사, 한국)를 12시간 명암주기로 조절된 환경에서 사육하고, 실험 하루전에 금식시켰다. 1.2% 아세트산 용액 0.3㎖를 복강주사로 투여하고, 5분 후부터 20분간 복부수축의 횟수를측정하였다. 한 군에 10마리의 동물을 사용하였으며, 아세트산을 주사하기 30분전에 약물 또는 용매 (0.2 ㎖, i. p.)를 투여하였고, 약물은 에탄올/트윈-80/생리식염수(10/10/80 v/v%)의 용매에 녹여 사용하였다. 항진통활성은 용매를 투여한 대조 동물에서의 복부수축횟수와 비교해 약물을 투여한 동물에서의 복부 수축횟수의 감소로서 표현된다. 수축 횟수의 50% 감소를 나타내는 ED50값으로 각 화합물의 진통효과를 하기의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
실험예 4. 자극성 실험 (Eye-wiping 테스트)
본원 제조방법으로 제조된 목적 화합물들의 진통제로서의 효능을 검색하기 위한 자극성 실험을 수행하였다.
평균체중 150g 정도의 수컷 스프라우그-도울리(중앙실험동물)랫트를 12시간 명암주기로 조절된 환경(명주기는 오전 6시에서 오후 6시로 설정)에서 물과 먹이를자유롭게 먹을 수 있도록 사육해 실험에 이용하였고, 동물 사육실의 온도와 습도는 각각 22±2℃와 50±5%를 유지하였으며, 실험 시작하기 30분전에 실험방에 두어 환경에 적응하도록 하였다.
약물은 에탄올/트윈-80/생리식염수 (10/10/80) 혹은 크레모포 EL(cremophor EL)/DMSO/증류수 (10/10/80)의 혼합된 용매에 녹여 사용하였으며, 랫트는 투명한 아크릴 상자(29x19x18)에 넣은 후, 1 내지 2분 적응하도록 하고 약물을 흰쥐의 왼쪽 눈에 20㎕/눈을 떨어뜨린 후, 5분 동안 흰쥐의 보호반응(eye-wiping with the foreleg)의 수를 측정하였다. 동물은 한 농도당 6마리를 사용하였으며, 농도 반응 그래프는 각각의 농도의 평균값을 사용하였다.
농도 반응 그래프로부터 10회 정도의 보호반응(wiping)에 해당되는 농도를 중간통증 유발효력(moderate pain-producing potency, MPP)으로 정의하였으며, 이 값을 이용해서 캡사이신의 자극도를 100으로 해서 각각의 약물의 상대적인 값을 상대통증 유발효력(relative pain-producing potency, RPP)으로 정의하여 비교하였으며, 결과를 하기의 표 4에 표기하였다.
[표 4] 시험 화합물들의 중간통증 유발효력(MPP) 결과
본 발명자는 RTX의 3개의 주 약리작용단기에 더욱 더 완벽하게 모방할 수 있는 다른 변환체로서, 분자 모델링 기술을 통하여 3-(아실옥시)-2-(페닐에틸)프로필기와 바닐로이드기가 축합된 구조를 개발하였다.
실제로, 본원의 화합물 34는 칼슘유입 실험에서 EC50= 0.784 nM로 화학식 5의 B 및 C 지역의 값은 비교화합물 LJ0-198에 비해 16배 정도, 선행특허(PCT/KR00/00137, KR 2000-8164)에서 최대활성을 나타낸 화합물 JYL-273보다 4배정도, 시판되고 있는 캡사이신 보다 57배정도 강력한 효현제 활성을 나타냈다. 또한 B 지역이 티오카바메이트 유도체 중, 화합물 140도 칼슘 유입 실험에서 EC50= 2.4nM의 강력한 효현제 활성을 보여주었다(표 2 참조).
본 발명의 가장 큰 특징인 강력한 진통효과를 가진 화합물들의 발견으로서, 초산라이딩 진통실험에서 선행특허(국내등록번호: 제348819호, WO 0050387)에 가장 활성이 좋다고 기재되어 있는 화합물 JYL-273 (ED50= 0.107 μg/Kg)은 시판되고 있는 캡사이신보다 13배 정도 좋은 활성은 가진데 비해, 본원의 화합물 62 (ED50= 0.006 μg/Kg), 63 (ED50= 0.00036 μg/Kg), 74 (ED50= 0.00003 μg/Kg), 75 (ED50= 0.00061 μg/Kg)는 캡사이신에 비해 각각 224배, 3,733배, 44,800배, 2,203배로 매우 강력한 진통효력을 보여주었다(표 3 참조).
이는 선도 물질인 레시니페라톡신과 거의 유사한 수준이거나 그 이상으로 나타났으며, 본원의 화합물들은 지금까지 바닐로이드 수용체 리간드 기전으로 보고된 합성물 중 가장 좋은 진통효과를 보였다.
또한, 본원 화합물들의 특징은 기전상 캡사이신과 같은 바닐로이드 수용체 효현제로 작용하나, 캡사이신에서 나타나는 자극성(pungency)이 매우 작다는 것으로서, 자극성 실험인 아이와이핑(eye-wiping) 실험에서 시판되고 있는 캡사이신의 자극도를 100으로 해서 각각의 약물의 상대적인 값을 상대 통증유발 효력 (RPP, relative pain-producing potency)으로 정의할 때, 본원의 특허 화합물 74는 9정도, 75는 3.4정도, 38은 5.5정도 매우 낮은 자극성을 보여 주었으며 이는 바닐로이드 수용체 리간드 기전으로 보고된 합성물 중 가장 낮은 통증유발 효력을 보였다(표 4 참조).
실험예 5. 독성 실험
본원에서 제조된 화합물들의 독성을 시험하기 위하여, 동물실험을 수행하였다.
25±5g의 ICR계 마우스(중앙실험동물)와 235±10g의 특정병원부재(SPF) 스프라그-도올리(Sprague Dawley, Biogenomics사) 래트를 각각 3마리씩 3군으로 나누어 본 발명의 화합물인 62, 38 및 140을 각각 20mg/kg, 10mg/kg, 1mg/kg의 용량으로 복강투여한 후 24시간동안 독성여부를 관찰하였다.
실험 결과, 3군 모두에서 사망한 예를 전혀 관찰할 수 없었고, 체중 증가, 사료 섭취량 등에서 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다. 따라서 바닐로이드계 유도체 화합물의 경우 안전한 약물임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 바닐로이드계 유도체 화합물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예 1. 산제의 제조
화합물 28의 건조분말 500mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
탈 크 10mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀 포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
화합물 34의 건조분말 100mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
화합물 38의 건조분말 50mg
유 당 50mg
스테아린산 마그네슘 1mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 타정하여 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
화합물 62의 건조분말 10mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라서 활성성분을 주사용 증류수에 용해하고 pH를 약 7.5로 조절한 다음 전체를 주사용 증류수로 2ml 용량의 앰플에 충진하여 멸균시켜서 주사제를 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
화합물 147의 건조분말 1g
이성화 당 10g
서 당 10g
레몬향 적량
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라서 정제수에 각각의 성분을 가하고 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체를 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜서 액제를 제조한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명의 신규한 화학구조를 갖는 신규한 바닐로이드계 동족체 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 바닐로이드 수용체에 대하여 강력한 효현제로서 작용할 뿐만 아니라, 진통활성이 탁월하여 새로운 무독성의 진통제로서 유용하다.

Claims (32)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표기되는 바닐로이드 유도체 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성체.
    상기 식에서,
    X는 산소원자 또는 황원자이고;
    A는 아미노메틸렌기 또는 메틸렌기이며;
    R1는 수소원자, 아미노에틸기 또는 C1∼C6알킬기로 치환된 알콕시알킬기이고;
    R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기로부터 선택된 치환기이다.
  2. 제 1항에 있어서, X는 황원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기로부터 선택된 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이다.
  4. 제 1항에 있어서, X는 산소원자이고, A는 메틸렌기이고, R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기로부터 선택된 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 그 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이다.
  6. 제 1항에 있어서, X는 산소원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기로부터 선택된 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 하기 일반식 (VI)의 화합물 또는 그 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이다.
  8. 제 1항에 있어서,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[4-t-부틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[4-(4-t-부틸페닐)-2-(피발로일옥시메틸)부틸]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 하기 일반식 (Ⅱ)로 표기되는 바닐로이드 유도체 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 이성체.
    상기 식에서,
    X는 산소원자 또는 황원자이고,
    A는 아미노메틸렌기 또는 메틸렌기이며;
    R1는 수소원자, 아미노에틸기 또는 C1∼C6알킬기로 치환된 알콕시알킬기이고;
    R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기로부터 선택된 치환기이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  10. 제 9항에 있어서, X는 황원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기이고, n이 1 또는 2로부터 선택된 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이고;
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  12. 제 9항에 있어서, X는 산소원자이고, A는 메틸렌기이고, R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기이고, n이 1또는 2로부터 선택된 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅷ)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이고;
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  14. 제 9항에 있어서, X는 산소원자이고, A는 아미노메틸렌기이고, R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기이고, n이 1 또는 2로부터 선택된 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 하기 일반식 (IX)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1는 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이고;
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  16. 제 9항에 있어서,
    N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[3-(4-t-부틸페닐)-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-피발로일옥시-2-부틸]-2-[4-(아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-히드록시-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오우레아,
    N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]우레아,
    N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-히드록시-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[(2R)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[(2S)-3-페닐-1-피발로일옥시-2-프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표기되는 바닐로이드 유도체 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 이성체.
    상기 식에서,
    A' 및 B'는 산소원자 또는 질소원자이고;
    R1은 수소원자, 아미노에틸기 또는 C1∼C6알킬기로 치환된 알콕시알킬기이고;
    기로부터 선택된 치환기이며;
    R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기로부터 선택된 치환기이고;
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    단, A' 및 B'가 동시에 산소원자 또는 질소원자는 아니다.
  18. 제 17항에 있어서, A'는 질소 원자이고, B'는 산소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, R3은 일반식 Ⅲ-1기이고, n은 1 또는 2로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅹ)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이다.
  20. 제 17항에 있어서, A'는 질소 원자이고, B'는 산소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R3은 일반식 Ⅲ-2기로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, 하기 일반식 (ⅩⅠ)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이다.
  22. 제 17항에 있어서, A'는 산소 원자이고, B'는 질소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R3은 일반식 Ⅲ-1기이고, R2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1∼C6알킬기이고, n은 1 또는 2로부터 선택된 치환기로부터 선택된화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 하기 일반식 (ⅩⅡ)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고;
    R2는 수소원자 또는 하나 이상의 C1∼C3알킬기로부터 선택된 치환기이다.
  24. 제 17항에 있어서, A'는 산소 원자이고, B'는 질소원자이고, R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이고, R3은 일반식 Ⅲ-2기로부터 선택된 치환기로부터 선택된 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 하기 일반식 (ⅩⅢ)의 화합물 또는 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 아미노에틸기이다.
  26. 제 17항에 있어서,
    0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트,
    0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트,
    0-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트,
    0-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트,
    0-(4-t-부틸벤질)-N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트,
    0-(4-t-부틸벤질)-N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트,
    N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트,
    N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트,
    N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트,
    N-[2-(4-t-부틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트,
    N-(4-t-부틸벤질)-0-(4-히드록시-3-메톡시벤질)티오카바메이트,
    N-(4-t-부틸벤질)-0-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]티오카바메이트로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  27. 제 1항의 일반식 (Ⅰ) 화합물을 유효 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 바닐로이드 수용체에 대한 길항 활성을 갖는 약학 조성물.
  28. 제 9항의 일반식 (Ⅱ) 화합물을 유효 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 바닐로이드 수용체에 대한 길항 활성을 갖는 약학 조성물.
  29. 제 17항의 일반식 (Ⅲ) 화합물을 유효 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 바닐로이드 수용체에 대한 길항 활성을 갖는 약학 조성물.
  30. 제 27 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 바닐로이드 수용체의 길항활성에 의한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성 폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 또는 이들 염증성질환 및 급박성 요실금 질환의 예방 및 치료에 효과적인 약학조성물.
  31. 제 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 소염 및 진통의 예방 및 치료용 조성물.
  32. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 급박성 요실금 질환의 예방 및 치료용 조성물.
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