JP4935073B2 - エーテル誘導体 - Google Patents
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Description
(1)式(I)で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ar1、Ar2は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子のいずれかを示し、
nは、0〜2の整数を示し、
R1〜R3は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
R4〜R8は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
R9〜R13は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基のいずれかを示し、
Ar3は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Yは、-O-, -CH2-, -NR19-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NR19SO2-, -SO2NR19-, -C(O)NR19-, -NR19C(O)-, -NR19C(O)O-, -OC(O)NR19-のいずれかを示し、
Ra,Ra',Rb,Rb'は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
sは、1、2の整数を示し、
tは、0〜2の整数を示し、
R14〜R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を示す。]
但し、
〈1〉Ar2が少なくとも窒素原子を1つ以上含む二環性のへテロアリールの場合、Aは水素原子以外の基を示す。
〈2〉nが1〜2の整数の場合、Aが式(II)で表される基(Yが-O-, -NR19-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NR19SO2-, -SO2NR19-, -C(O)NR19-, -NR19C(O)-, -NR19C(O)O-, -OC(O)NR19-のいずれかを示す)を示す。
〈3〉下記化合物(X-1)〜(X-7)を除く。
Ar1、Ar2は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子のいずれかを示し、
nは、0〜2の整数を示し、
R4〜R8は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
Ar3は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Yは、−O−,−CH2−,−NR19−,−S−,−S(O)−,−SO2−,−NR19SO2−,−SO2NR19−,−C(O)NR19−,−NR19C(O)−,−NR19C(O)O−,−OC(O)NR19−のいずれかを示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
sは、1、2の整数を示し、
tは、0〜2の整数を示し、
R14〜R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を示す。]
但し、
〈1〉Ar2が少なくとも窒素原子を1つ以上含む二環性のへテロアリールの場合、Aは水素原子以外の基を示す。
〈2〉nが1〜2の整数の場合、Aが式(II)で表される基(Yが−O−,−NR19−,−S−,−S(O)−,−SO2−,−NR19SO2−,−SO2NR19−,−C(O)NR19−,−NR19C(O)−,−NR19C(O)O−,−OC(O)NR19−のいずれかを示す)を示す。
〈3〉下記化合物(X−1)〜(X−7)を除く。
Ar4は、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
V1は、窒素原子、N→O、あるいは、CR9’を示し、
V2は、窒素原子、N→O、あるいは、CR10’を示し、
V3は、窒素原子、あるいは、CR11’を示し、
V4は、窒素原子、あるいは、CR12’を示し、
V5は、NRcあるいはCReRe’を示し、
V6は、NRdあるいはCRfRf’を示し、
mは、1〜3の整数を表し、
但し、
〈1〉V1、V2、V3、V4の少なくとも1つ以上が窒素原子を示す場合、R1’、R2’、R3’、A’の少なくとも1つは、水素原子以外の基を示す。
〈2〉下記化合物(X−5)および(X−7)を除く。
Ar4は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
V1は、窒素原子、N→O、あるいは、CR9’を示し、
V2は、窒素原子、N→O、あるいは、CR10’を示し、
V3は、窒素原子、あるいは、CR11’を示し、
V4は、窒素原子、あるいは、CR12’を示し、
V5は、NRcあるいはCReRe’を示し、
V6は、NRdあるいはCRfRf’を示し、
mは、1〜3の整数を表し、
但し、
〈1〉V1、V2、V3、V4の少なくとも1つ以上が窒素原子を示す場合、R1’、R2’、R3’、A’の少なくとも1つは、水素原子以外の基を示す。
〈2〉下記化合物(X-5)および(X-7)を除く。
「アルキル基」、「パーフルオロアルキル基」、「アルコキシ基」、「パーフルオロアルコキシ基」、「アルキル−カルボニル基」、「アルキル基でモノ置換されたアミノ基」、「アルキル基でジ置換されたアミノ基」、「アルキルチオ基」、「アルキルスルフィニル基」、「アルキルスルホニル基」、「アルキルスルホニルアミノ基」、「アルコキシ−カルボニル基」、「アルコキシ−カルボニルアミノ基」等における成分としてのアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。
Ar1としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
Ar2としては、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基が好ましい。
Xとしては、酸素原子、硫黄原子が好ましい。
nとしては、1、2の整数が好ましい。
R1〜R3としては、水素原子が好ましい。
R4〜R8としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基が好ましい。
R9〜R13としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基が好ましい。
Aとしては、水素原子、式(II)で表される基が好ましい。
Ar3としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
Yとしては、酸素原子、-SO2-、-NHC(O)-が好ましい。
Ra,Ra’,Rb,Rb’としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。
sとしては、1,2の整数が好ましい。
tとしては、0,1の整数が好ましい。
R14〜R18としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ基、シアノ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。
R19としては、水素原子が好ましい。
Aが、水素原子を示し、
Ar1が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ar2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、のいずれかを示し、
Xが、酸素原子を示し、
nが、0を示し、
R1〜R3が、水素原子を示す、上記(1)または(2)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
Aが、式(II)で表される基を示し、
Ar1が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のいずれかを示し、
Ar2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Xが、酸素原子を示し、
nが、0を示し、
R1〜R3が、水素原子を示す、上記(1)または(2)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
Aが、式(II)で表される基を示し、
Ar1が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ar2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基のいずれかを示し、
Xが、酸素原子を示し、
nが、0を示し、
R1〜R3が、水素原子を示し、
Ar3が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Yが、−O−、−SO2−、−NHC(O)−を示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’が、水素原子を示し、
sが、1を示し、
tが、0あるいは1を示し、
R14〜R18が、上記(1)または(2)記載の基と同じ基を示す、上記(1)または(2)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
Ar4で表される基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基が好ましく、より好ましくは、フェニル基である。
X’で表される基としては、酸素原子、硫黄原子、N−CN、N−OHのいずれも好ましく、より好ましくは、酸素原子である。
組み合わせ2 [V1:C-H、V2:N→O、V3:C-H、V4:C-H]
組み合わせ3 [V1:C-NH2、V2:N、V3:C-H、V4:C-H]
組み合わせ4 [V1:N、V2:C-H、V3:C-H、V4:C-H]
組み合わせ5 [V1:C-H、V2:C-H、V3:C-OH、V4:C-H]
V5およびV6で表される基としては、NH、CH2が好ましく、より好ましくはNHである。
R1’、R2’あるいはR3’で表される基としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、より好ましくは、水素原子である。
mが1を示し、
V5およびV6がともにNHを示す、
上記(3)または(4)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
X’が、酸素原子を示す、
上記(8)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
V1が、CR9’を示し、
V2が、窒素原子あるいはN→Oを示し、
V3が、CR11’を示し、
V4が、CR12’を示す、
上記(8)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
V1が、CR9’を示し、
V2が、CR10’を示し、
V3が、C−OHを示し、
V4が、CR12’を示す、
上記(8)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
A’が水素原子、あるいは、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(8)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
Ar4が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4の構成炭素原子と共に、不飽和の環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成したものを示す、
上記(8)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
X’が、酸素原子を示し、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(10)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
X’が、酸素原子を示し、
A’が水素原子、あるいは、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(11)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
X’が、酸素原子を示し、
Ar4が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4の構成炭素原子と共に、不飽和の環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成したものを示す、
上記(10)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
X’が、酸素原子を示し、
Ar4が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4の構成炭素原子と共に、不飽和の環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成したものを示す、
上記(11)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
V1が、CHを示し、
V2が、窒素原子あるいはN→Oを示し、
V3が、CHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(9)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
V1が、CHを示し、
V2が、CHを示し、
V3が、C−OHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が水素原子、あるいは置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(9)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
Ar4が、フェニル基を示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
V1が、CHを示し、
V2が、窒素原子あるいはN→Oを示し、
V3が、CHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(9)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ar4が、フェニル基を示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
V1が、CHを示し、
V2が、CHを示し、
V3が、C−OHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が水素原子、あるいは炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
上記(9)記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
本発明のエーテル誘導体(I)は、例えば、次の反応式にしたがって製造することができる。
工程1: t-ブチル 2-ブロモエチルカルバメート
2-ブロモエチルアミン 臭化水素酸塩(10g)にジ-t-ブチルジカルボナート(12.8g)、トリエチルアミン(16.9ml)、テトラヒドロフラン(120ml)を加え、室温にて、15時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、1%KHSO4水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、t-ブチル 2-ブロモエチルカルバメートの粗製物(12.4g)を得た。
工程1で得られたt-ブチル 2-ブロモエチルカルバメートの粗製物(700mg)に、4-フルオロフェノール(875mg)、炭酸カリウム(1.08g)、DMF(7ml)を加えて、90℃にて一晩攪拌した。溶媒を留去したのち、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することによりt-ブチル 2-(4-フルオロフェノキシ)エチルカルバメート(390mg)を得た。
工程2で得られたt-ブチル 2-(4-フルオロフェノキシ)エチルカルバメート(190mg)に、塩化水素の4規定ジオキサン溶液(3ml)を加え、室温にて4時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、アセトニトリル(4ml)、2-ブロモフェニルイソシアネート(109μl)、トリエチルアミン(405μl)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ過、乾燥することによりN-(2-ブロモフェニル)-N'-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ウレア(205mg)を得た。
実施例2〜14の化合物は、実施例1の工程2における4−フルオロフェノールを対応する各種フェノールに代えて、実施例1の工程3における2-ブロモフェニルイソシアネートを対応する各種イソシアネート類に代えて実施することにより実施例1と同様の工程を経て合成した。また、実施例1における各種工程にて、公知の種々置換基変換を施すことにより、各種置換基を有する誘導体を合成することが可能である。最終化合物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて行った。
工程1: t-ブチル (1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)エチルカルバメート
O-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-L-セリン(2g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.22ml)を加え、さらに0℃にてクロロギ酸エチル(713μl)を滴下した。反応液を室温にて、30分攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液に氷を一片加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(515mg)加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することによりt-ブチル (1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)エチルカルバメート(1.7g)を得た。
工程1で得られたt-ブチル (1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)エチルカルバメート(3.23g)に、ジクロロメタン(40ml)、メタンスルホニルクロリド(1.07ml)、トリエチルアミン(3.20ml)を加え、0℃にて3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し粗製物を得た。この粗製物に、ジメチルホルムアミド(30ml)、リチウムクロリド(2.4g)を加え、40℃にて一晩攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得た。この粗製物に、ジメチルホルムアミド(20ml)、炭酸カリウム(2.4g)、m-クレゾール(1.47ml)を加え、90℃にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することによりt-ブチル (1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバメート(1.5g)を得た。
工程2で得られたt-ブチル (1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバメート(60mg)に、塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え室温にて一晩攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、アセトニトリル(2ml)、1-ナフチルイソシアネート(32μl)、トリエチルアミン(85μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-{(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチル}-N'-1-ナフチルウレア(6.5mg)を得た。
実施例16の化合物は、実施例15の工程3における1-ナフチルイソシアネートを対応するイソシアネートに代えて、実施することにより実施例15と同様の工程を経て合成した。
実施例17の化合物は、実施例16において、原料としてO-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-D-セリンを用いて、同様に実施することにより得た。
工程1: (1-ベンジルスルファニルメチル-2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル
原料として、S-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-D-システイン(10g)を用い実施例15の工程1と同様に処理することで、(1-ベンジルスルファニルメチル-2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(7.5g)を得た。
工程1で得られた(1-ベンジルスルファニルメチル-2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(4.8g)を原料として用い、実施例15の工程2と同様に処理することで(1-ベンジルスルファニルメチル-2-m-トリルオキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.0g)を得た。
工程2で得られた(1-ベンジルスルファニルメチル-2-m-トリルオキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(500mg)に、ジクロロメタン(8ml)、m-クロロ過安息香酸(490mg)を加え氷冷下3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、(1-フェニルメタンスルホニルメチル-2-m-トリルオキシエチル) カルバミン酸 tert-ブチルエステル(240mg)を得た。
工程3で得られた(1-フェニルメタンスルホニルメチル-2-m-トリルオキシエチル) カルバミン酸 tert-ブチルエステル(80mg)を原料として用い、実施例15の工程3と同様に処理することでN -(1-ナフチル)- N'-(1-フェニルメタンスルホニルメチル-2-m-トリルオキシエチル)ウレア(21mg)を得た。
実施例19の化合物は、実施例18の工程4における1-ナフチルイソシアネートを対応するイソシアネートに代えて、実施することにより実施例18と同様の工程を経て合成した。
工程1: (2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
N-(ベンジルオキシカルボニル)−DL−アスパラギン(7.5g)に、酢酸エチル(36ml)、アセトニトリル(36ml)、水(18ml)、ヨードソベンゼンジアセテート(10g)を加え室温にて一晩攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、ジオキサン(180ml)、水(40ml)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、ジ-t-ブチルジカルボナート(6.1g)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸で洗浄し、溶媒を留去することにより、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の粗製物を得た。この粗製物を実施例15の工程1と同様に処理することで、(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(2g)を得た。
工程1で得られた(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.5g)を原料として用い、実施例15の工程2と同様に処理することで(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-m-トリルオキシプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.8g)を得た。
工程2で得られた(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-m-トリルオキシプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(220mg)に、塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え室温にて1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジクロロメタン(7ml)、ベンゾイルクロライド(96μl)、トリエチルアミン(265μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより[1-(ベンゾイルアミノメチル)-2-m-トリルオキシエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(200mg)を得た。
工程3で得られた[1-(ベンゾイルアミノメチル)-2-m-トリルオキシエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(70mg)に、5%パラジウム-炭素(wet, 90mg)、エタノール(4ml)、酢酸エチル(4ml)を加え、水素雰囲気下1時間攪拌した。セライトでろ過した後、溶媒を留去し、得られた粗製物にアセトニトリル(3ml)、1-ナフチルイソシアネート(85μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製しN-[2-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-3-m-トリルオキシプロピル]ベンズアミド(2.2mg)を得た。
工程1: t-ブチル (1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチルカルバメート
L-アラニノール (5g)に、ジ-t-ブチルジカルボナート(17g)、トリエチルアミン(9ml)、ジクロロメタン(100ml)を加え、室温にて、2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより表題化合物(5.9g)を得た。
工程1で得られた化合物(5.9g)に、メタンスルホニルクロライド(3.1ml)、トリエチルアミン(9.0ml)、ジクロロメタン(150ml)を加え、0℃にて、2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、表題化合物の粗製物を得た。
工程2で得られた粗製物に、リチウムクロライド(2.8g)、ジメチルホルムアミド(100ml)を加え、40℃にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより表題化合物(3.6g)を得た。
工程3で得られた化合物(500mg)に、3-フルオロフェノール(84μl)、炭酸カリウム(250mg)、DMF(2ml)を加えて、95℃にて一晩攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程4で得られた粗製物に、4規定塩化水素のジオキサン溶液(2ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解し、1規定塩酸で洗浄した。水層を、1規定水酸化ナトリウム水で塩基性に調整した後、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
5-アミノイソキノリン(2.7g)に、クロロギ酸フェニル(2.85ml)、ピリジン(2.0ml)、テトラヒドロフラン(50ml)を加え、3時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、表題化合物(3g)を得た。
工程5で得られた粗製物(60mg)に、工程6で得られたフェニル イソキノリン−5−イルカルバメート(64mg)、ジイソプロピルエチルアミン(85μl)、ジメチルスルホキシド(2ml)を加え、室温にて、2時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(18mg)を得た。
実施例22〜81に示す化合物は、実施例21工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例21と同様に合成した。
実施例45で得られたN-(イソキノリン-5-イル)-N’-[(1S)-1-メチル-2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ウレア(4.7mg)に、エタノール(1ml)、塩化すず(II)二水和物(30mg)を加え、70℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、N-[(1S)-2-(4-アミノフェノキシ)-1-メチルエチル]-N’-(イソキノリン-5-イル)ウレア 2TFA塩(1.7mg)を得た。
実施例82で得られたN-[(1S)-2-(4-アミノフェノキシ)-1-メチルエチル] -N’-(イソキノリン-5-イル)ウレア(30mg)に、アセトニトリル(3ml)、酢酸(0.10ml)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.10ml)を加え、室温にて30分攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(57mg)を加え、室温にてさらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定水酸化カリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を留去した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、N-(イソキノリン-5-イル)-N’-{(1S)-2-[4-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-1-メチルエチル}ウレア 2TFA塩(1.7mg)を得た。
実施例84に示す化合物は、実施例21にて、3-フルオロフェノールの代わりに3-フルオロ-4-ニトロフェノールを用いて、実施例21と同様に合成した。
実施例85〜108に示す化合物は、実施例21工程1にて、L-アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例21工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例21と同様に合成した。
実施例109〜115に示す化合物は、実施例21の工程1にて、L-アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例21の工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例21の工程7にて、フェニル イソキノリン−5−イルカルバメートの代わりにフェニル 7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートを用い、実施例21の工程1〜5、実施例21の工程7と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フェニル 7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートの合成は以下のように行った。
8-アミノ-2-ナフトール(100mg)に、クロロギ酸フェニル(87μl)、飽和重曹水(0.5ml)、ジクロロメタン(1ml)、水(0.5ml)を加え、3時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタンで希釈し、1規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、表題化合物(160mg)を得た。
実施例109のNMRデータ: 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.49 (2H, m), 4.06 (2H, s), 6.79 (4H, m), 7.10 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.75 (2H, m), 8.34 (1H, s), 9.69 (1H, s).
(2R)-1-アミノ-2-プロパノール(1.25g)に、ジ-t-ブチルジカルボナート(9.5g)、トリエチルアミン(6.9ml)、ジクロロメタン(50ml)を加え、室温にて、2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、t-ブチル (2R)-2-ヒドロキシプロピルカルバメートの粗製物を得た。得られた粗製物(1g)に、メタンスルホニルクロライド(533μl)、トリエチルアミン(1.2ml)、ジクロロメタン(15ml)を加え、0℃にて、1時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、(1R)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-メチルエチル メタンスルホネートの粗製物を得た。得られた粗製物を全量用いて次の反応を行った。粗製物にリチウムブロマイド(994mg)、ジメチルホルムアミド(10ml)を加え、40℃にて、18時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、t-ブチル (2S)-2-ブロモプロピルカルバメートの粗製物を得た。得られた粗製物を半分量用いて次の反応を行った。粗製物に3-フルオロフェノール(50μl)、炭酸カリウム(150mg)、DMF(2ml)を加えて、95℃にて一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、t-ブチル (2R)-2-(3-フルオロフェノキシ)プロピルカルバメートの粗製物を得た。得られた粗製物を全量用いて次の反応を行った。粗製物に、4規定塩化水素のジオキサン溶液(2ml)を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に、実施例21の工程6で得られるフェニル イソキノリン−5−イルカルバメート(15mg)、ジイソプロピルエチルアミン(100μl)、ジメチルスルホキシド(1ml)を加え、室温にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(13mg)を得た。
実施例117に示す化合物は、実施例116にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例116と同様に合成した。
工程1: t-ブチル (1S)-2-ヒドロキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバメート
実施例15の工程2で得られたt-ブチル (1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバメート(3.8g)に、10%パラジウム-炭素(wet, 1g)、エタノール(30ml)を加え、水素雰囲気下2日間攪拌した。セライトでろ過した後、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(3.0g)を得た。
工程1で得られた(1S)-2-ヒドロキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバミン酸tert-ブチルエステルに、ベンゼン(1ml)、50%水酸化ナトリウム水溶液(1ml)、ヨウ化メチル(13μl)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(12mg)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗製物に塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え室温にて2時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジメチルスルホキシド(1ml)、実施例21の工程6で得られるフェニル イソキノリン−5−イルカルバメート(50mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-(イソキノリン-5-イル)-N’-{(1S)-2-メトキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチル}ウレア TFA塩(29mg)を得た。
実施例118の工程1で得られた(1S)-2-ヒドロキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバミン酸tert-ブチルエステルに、塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え室温にて90分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジメチルスルホキシド(2ml)、実施例21の工程6で得られたフェニル イソキノリン−5−イルカルバメート(113mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-{(1S)-2-ヒドロキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチル}-N'-(イソキノリン-5-イル)ウレア TFA塩(104mg)を得た。
実施例119で得られたN-{(1S)-2-ヒドロキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチル}-N'-(イソキノリン-5-イル)ウレア(15mg)に、ピリジン(1ml)、塩化アセチル(6.1μl)、4-ジメチルアミノピリジン(1mg)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-{(1S)-2-アセトキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチル}-N'-(イソキノリン-5-イル)ウレア TFA塩(3.0mg)を得た。
実施例121〜125に示す化合物は、実施例120にて、塩化アセチルの代わりに、対応する酸クロライドを用い、実施例120と同様に合成した。
工程1: (2S)-3-アミノ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピオン酸
N-(ベンジルオキシカルボニル)−L−アスパラギン(7.5g)に、酢酸エチル(36ml)、アセトニトリル(36ml)、水(18ml)、ヨードソベンゼンジアセテート(10g)を加え室温にて一晩攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を得た。
工程1で得られた化合物に、メタノール(100ml)、塩化チオニル(2.4ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程2で得られた化合物に、ジ-t-ブチルジカルボナート(9.2g)、トリエチルアミン(12ml)、テトロヒドロフラン(100ml)を加え、室温にて、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程3で得られた化合物に、2Mリチウムボロハイドライドのテトラヒドロフラン溶液(24ml)、テトラヒドロフラン(100ml)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、1規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより表題化合物(7.0g)を得た。
工程4で得られた化合物(2g)を原料として用い、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりに3-フルオロフェノールを用い、実施例15の工程2と同様の工程を経て、表題化合物(1.4g)を得た。
工程5で得られた化合物(1.4g)に、10%パラジウム-炭素(wet, 200mg)、酢酸エチル(15ml)を加え、水素雰囲気下1時間攪拌した。セライトでろ過した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程6で得られた粗製物に、フェニル イソキノリン−5−イルカルバメート(1.1g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml)、ジメチルスルホキシド(15ml)を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製した上、一部を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(27mg)を得た。
工程1: t-ブチル (2R)-3-(3-フルオロフェノキシ)-2-{[(イソキノリン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}プロピルカルバメート
実施例126の工程1にて、N-(ベンジルオキシカルボニル)−L−アスパラギンの代わりにN-(ベンジルオキシカルボニル)−D−アスパラギンを用い、実施例126の工程1〜7の工程を経て、表題化合物を得た。
工程1で得られたt-ブチル (2R)-3-(3-フルオロフェノキシ)-2-{[(イソキノリン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}プロピルカルバメート(10mg)に、塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え室温にて90分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(10mg)を得た。
工程1: (1S)-1-クロロメチル-3-(メチルチオ)プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-(-)-メチオニノール(0.46ml)にジ-t-ブチルジカルボナート(0.88g)、トリエチルアミン(0.77ml)、ジクロロメタン(10ml)を加え、室温にて24時間攪拌したのち、メタンスルホニルクロリド(0.34ml)、トリエチルアミン(1.0ml)を加え、さらに2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得た。この粗製物に、ジメチルホルムアミド(10ml)、リチウムクロリド(0.47g)を加え、45℃にて一晩攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、(1S)-1-クロロメチル-3-(メチルチオ)プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルの粗製物(0.6g)を得た。
工程1で得られた(1S)-1-クロロメチル-3-(メチルチオ)プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルの粗製物(0.15g)に、ジメチルホルムアミド(5ml)、炭酸カリウム(0.12g)、p-クレゾール(0.17ml)を加え、90℃にて一晩攪拌した。それから、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物に塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温にて4時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジメチルスルホキシド(1ml)、実施例21の工程6で得られたフェニル イソキノリン−5−イルカルバメート(90mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-(イソキノリン-5-イル)-N’-{(1S)-1-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-3-(メチルチオ)プロピル}ウレア TFA塩(4.4mg)とN-(イソキノリン-5-イル) -N’-[(1S)-3-(4-メチルフェノキシ)-1-(メチルチオメチル)プロピル]ウレア TFA塩(7.1mg)とをそれぞれ得た。
実施例129 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.91 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.56 (2H, m), 3.95 (1H, dd, J= 5.8, 9.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J= 5.5, 9.4Hz), 4.13 (1H, m), 6.88 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.5Hz), 7.07 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 7.6, 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.22 (1H, d, J= 6.4 Hz), 8.47 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.61 (1H, d, J= 6.4 Hz), 8.93 (1H, s), 9.57 (1H, s).
実施例130に示す化合物は、実施例129の工程2にて、p-クレゾールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例129と同様に合成した。
工程1: t-ブチル (1R)-2-ヒドロキシ-1-[(メチルスルファニル)メチル]エチルカルバメート
S-メチル-L-システインを原料(5g)として用い、実施例126の工程2〜4と同様の操作を行うことにより、表題化合物(8g)を得た。
工程1で得られたt-ブチル (1R)-2-ヒドロキシ-1-[(メチルスルファニル)メチル]エチルカルバメート(1g)を原料として用い、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりに、3-フルオロフェノールを用いて同様の操作を行うことにより、表題化合物(300mg)を得た。
工程2で得られたt-ブチル (1R)-2-(3-フルオロフェノキシ)-1-[(メチルスルファニル)メチル]エチルカルバメート(15mg)を原料として用い、実施例21の工程5〜7と同様の操作を行い、表題化合物(13mg)を得た。
実施例132に示す化合物は、実施例131の工程2にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例131と同様に合成した。
実施例38で得られるN-(イソキノリン-5-イル)-N’-[2-(3-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]ウレア(25mg)にジクロロメタン(1ml)、m-クロロ過安息香酸(18mg)を加え室温にて7時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、20%のチオ硫酸ナトリウムを含んだ1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-(イソキノリン-5-イル)-N’-[2-(3-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]ウレア-N”-オキシド(1.0mg)を得た。
工程1: 8-アミノ-5-ニトロイソキノリン
5-ニトロイソキノリン(2.0g)にヒドロキシルアミン塩酸塩(5.0g)、エタノール(120ml)を加えた。50℃にて水酸化ナトリウム(10g)のメタノール(65ml)溶液を90分間かけてゆっくりと加えた。反応液を氷水(700g)に注ぎ、生じた沈殿を濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて8-アミノ-5-ニトロイソキノリン(1.25g)を得た。
8-アミノ-5-ニトロイソキノリン(0.92g)にジクロロメタン(30ml)、トリエチルアミン(1.0ml)、無水トリフルオロ酢酸(0.83ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、少量の酢酸エチルを含むジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下で乾燥させてN-(5-ニトロイソキノリン-8-イル)トリフルオロアセトアミド(1.1g)を得た。
N-(5-ニトロイソキノリン-8-イル)トリフルオロアセトアミド(200mg)に酢酸エチル(15ml)、5%パラジウム-炭素(wet, 20mg)を加え、水素雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフランを加えて生成物の結晶を溶解させ、セライト濾過によりパラジウム触媒を除去した。濾液から溶媒を留去し、N-(5-アミノイソキノリン-8-イル)トリフルオロアセトアミドの粗製物を得た。得られた粗製物にテトラヒドロフラン(12ml)、ピリジン(62μl)、クロロぎ酸フェニル(0.10ml)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水にて2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて8-(トリフルオロアセチルアミノ)イソキノリン-5-イルカルバミン酸フェニルエステル(194mg)を得た。
8-(トリフルオロアセチルアミノ)イソキノリン-5-イルカルバミン酸フェニルエステル(35mg)に実施例52の合成中間体として得られた2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチルアミン塩酸塩(22mg)、ジメチルスルホキシド(1ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(81μl)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-N’-[8-(トリフルオロアセチルアミノ)イソキノリン-5-イル]ウレア TFA塩(13.7mg)を得た。
N-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-N’-[8-(トリフルオロアセチルアミノ)イソキノリン-5-イル]ウレア(12.6mg)にメタノール(1ml)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、室温にて4日間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し、N-(8-アミノイソキノリン-5-イル)-N’-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]ウレア 2TFA塩(1.6mg)を得た。
実施例135〜142に示す化合物は、実施例1の工程2にて、4−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例1の工程3にて、2−ブロモフェニルイソシアネートの代わりに、対応するイソシアネートを用いて、実施例1と同様に合成した。
工程1: t-ブチル (1S)-2-(3-メチルフェノキシ)-1-{[(3-ニトロベンジル)オキシ]メチル}エチルカルバメート
実施例118の工程1で得られたt-ブチル (1S)-2-ヒドロキシ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバメート(300mg)に、3-ニトロベンジルブロマイド(254mg)、硫酸テトラブチルアンモニウム(91mg)、ベンゼン(2.3ml)、50%水酸化ナトリウム水溶液(2.3ml)を加え、室温にて、1.5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(340mg)を得た。
工程1で得られたt-ブチル (1S)-2-(3-メチルフェノキシ)-1-{[(3-ニトロベンジル)オキシ]メチル}エチルカルバメート(33mg)を原料として用い、実施例1の工程3と同様の工程を経た後、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(20mg)を得た。
実施例144および実施例146〜160に示す化合物は、実施例143の工程1にて、3-ニトロベンジルブロマイドの代わりに、対応するベンジルブロマイドを用い、また、実施例143の工程2にて、2−ブロモフェニルイソシアネートの代わりに、対応するイソシアネートを用いて、実施例143と同様に合成した。
実施例145に示す化合物は、実施例144で得られた化合物を原料として用い、実施例126の工程6と同様の操作を行った後、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより得られた。
実施例161〜165に示す化合物は、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりに、対応するフェノールを用い、また、実施例15の工程3にて、1−ナフチルイソシアネートの代わりに、対応するイソシアネートを用いて、実施例15と同様に合成した。
実施例166〜170に示す化合物は、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりに、対応するフェノールを用いて、実施例15の工程1〜2の工程を経た後、引き続いて実施例119の工程を行うことで合成した。
実施例171〜173に示す化合物は、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりに、対応するフェノールを用いて、実施例15の工程1〜2の工程を経た後、引き続いて、実施例119にてフェニル イソキノリン−5−イルカルバメートの代わりに対応するカルバメートを用いて、同様の工程を経て合成した。なお、実施例173の合成に必要なフェニル 2-クロロ-7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートは、実施例109の合成の際に示したフェニル 7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートの合成法にて、出発物質を7-クロロ-8-アミノ-2-ナフトールとすることで合成した。
工程1: ベンジル 2-アミノ-1-[(3-メチルフェノキシ)メチル]エチルカルバメート
実施例20の工程2で得られた化合物(200mg)に、塩化水素の4規定ジオキサン溶液(2ml)を加え室温にて4時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程1で得られた粗製物に、2-フルオロニトロベンゼン(102μl)、ジオキサン(4ml)を加え、90℃にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、表題化合物を得た。
工程2で得られた化合物を、30%臭化水素/酢酸(1ml)、ジクロロメタン(2ml)を加え、0℃にて、2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程3で得られた化合物を、実施例1の工程3と同様に処理した後、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(7mg)を得た。
実施例175〜181に示す化合物は、実施例20の工程1にて、出発物質として、N-ベンジルオキシカルボニル-DL-アスパラギン、N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギンあるいはN-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギンのいずれかを用い、実施例20の工程1〜2の工程を経て合成される化合物を原料として用いて、実施例174の工程2にて、2-フルオロニトロベンゼンの代わりに対応するアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドを用いて、実施例174と同様の工程を経て合成した。
工程1: N1-[(2S)-2-アミノ-3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]-1,2-ベンゼンジアミン
実施例178の合成中間体として得られるベンジル (1S)-2-(3-メチルフェノキシ)-1-[(2-ニトロアニリノ)メチル]エチルカルバメート(1g)に対し、実施例126の工程6と同じ処理をして、表題化合物(550mg)を得た。
工程1で得られた化合物に対し、実施例21の工程1と同じ処理をして、表題化合物(400mg)を得た。
工程2で得られた化合物(85mg)に、オルトギ酸メチル(1ml)、酢酸(50μl)を加え、60℃にて、1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定水酸化ナトリウムで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより表題化合物(60mg)を得た。
工程3で得られた化合物を原料として用い、実施例15の工程3と同様に処理することにより、表題化合物を得た。
実施例183〜185に示す化合物は、実施例179の合成にて、m-クレゾールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例179と同様の工程を経て合成した。
工程1: t-ブチル (1S)-2-(3-メチルフェノキシ)-1-(フェノキシメチル)エチルカルバメート
実施例118の工程1にて得られた化合物を出発原料として用い、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりにフェノールを用い、実施例15の工程2と同様の処理をして表題化合物(75mg)を得た。
工程1にて得られた化合物(75mg)を原料として用い、実施例1の工程3と同様の処理をした後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(10mg)を得た。
実施例187に示す化合物は、実施例186の合成にて、フェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例186と同様の工程を経て合成した。
工程1: ベンジル (3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニルカルバメート
L-ホモセリン(2g)に、炭酸水素ナトリウム(3.7g)、水(30ml)を加え、室温にて、1時間攪拌した。反応液にさらにベンジルクロロホルメート(3.9ml)、エーテル(10ml)を加え、さらに室温にて、18時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(2.5g)を得た。
工程1で得られた化合物(500mg)に、メタノール(5ml)、濃硫酸(30μl)を加え、60℃にて、一晩攪拌した。反応液にさらに、炭酸水素ナトリウム(250mg)を加え、さらに室温にて、2時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程2で得られた化合物に対し、実施例15の工程2にて、m-クレゾールの代わりにフェノールを用い、実施例15の工程2と同様の処理をして表題化合物(280mg)を得た。
工程3で得られた化合物に対し、実施例126の工程4と同じ処理をして、表題化合物(240mg)を得た。
工程4で得られた化合物に対し、実施例15の工程2と同じ処理をして、表題化合物(70mg)を得た。
工程5で得られた化合物(23mg)に対し、実施例126の工程6と同じ処理をして、表題化合物の粗製物を得た。
工程6で得られた粗製物に、2-ブロモフェニルイソシアネート(15μl)、アセトニトリル(500μl)を加え、室温にて、14時間攪拌した。析出した固体をろ過、乾燥することにより表題化合物(26mg)を得た。
実施例189に示す化合物は、実施例188の工程7にて、2-ブロモフェニルイソシアネートの代わりに対応するイソシアネートを用いて、実施例188と同様の工程を経て合成した。
実施例190〜191に示す化合物は、実施例21の合成にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例21と同様の工程を経て合成した。
実施例192〜199に示す化合物は、実施例21の工程1にて、L-アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例21の工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例21と同様に合成した。
実施例200〜205に示す化合物は、実施例21の工程1にて、L-アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例21の工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例21の工程7にて、フェニル イソキノリン−5−イルカルバメートの代わりにフェニル 7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートを用い、実施例21の工程1〜5、実施例21の工程7と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フェニル 7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートの合成は実施例109〜115の合成の際に示したように行った。
実施例206に示す化合物は、原料として実施例205で得られるN-{(1S)-1-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ブチル}-N'-(イソキノリン−5−イル)ウレアを用い、実施例133と同様に合成した。
実施例207〜208に示す化合物は、実施例134の工程4にて、2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチルアミン塩酸塩の代わりに、実施例51および実施例91で中間体として得られた対応するアミンの塩酸塩を用いて、実施例134と同様に合成した。
実施例209に示す化合物は、実施例207の合成中間体を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製することにより得られた。
実施例96で得られた化合物(400mg)をジクロロメタン5mlに溶解し、メタクロロ過安息香酸(215mg)を加え、室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製した。得られた精製物(40mg)をジクロロメタン5mlに溶解し、ピリジン(0.016ml)、トシルクロライド(23mg)を加え室温で2時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣にアミノエタノール(2ml)を加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)で精製し、表題化合物(5mg)を得た。
実施例211〜212に示す化合物は、実施例21の工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例21の工程6にて、5-アミノイソキノリンの代わりに、5-アミノキノリンを用いて、実施例21と同様の工程を経て合成した。
実施例38で得られたN-[(1S)-2-(3-クロロフェノキシ)-1- メチルエチル]-N'-(イソキノリン−5−イル)ウレア(20mg)にオキシ塩化リン(2ml)を加え、75℃にて1時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン(2ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml)、シアナミド(15mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を留去し得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)入り)にて精製し表題化合物(12mg)を得た。
実施例214に示す化合物は、原料として実施例96で得られる化合物を用いて、実施例213にて、シアナミドの代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例213と同様に合成した。
実施例215〜222に示す化合物の合成は、対応する実施例(実施例38、51、52、80、91、92、94、96)で得られた化合物を以下の方法により、TFA塩から塩酸塩に変換することで得た。
各実施例で得られたTFA塩を酢酸エチルに懸濁し、飽和重曹水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に、4規定塩化水素のジオキサン溶液を加え、30分攪拌した後、溶媒を留去することで、各化合物の塩酸塩を得た。
実施例215 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, d), 4.02 (3H, m), 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.90 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.68 (3H, m), 9.54 (1H, s), 9.78 (1H, s).
実施例223〜224に示す化合物は、実施例21の工程1にて、L-アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例21の工程4にて、3-フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例21の工程7にて、フェニル イソキノリン−5−イルカルバメートの代わりにフェニル 2-クロロ-7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートを用い、実施例21の工程1〜5、実施例21の工程7と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フェニル 2-クロロ-7-ヒドロキシ-1-ナフチルカルバメートの合成は実施例173の合成の際に示したように行った。
酢酸で誘発される身もだえ(ライジング)試験法に対する試験化合物の効果をICR雄性マウス(4週齢)を用いて検討した。試験化合物を腹腔内投与する場合には5%DMSOおよび5%Tween 80を含有する生理食塩水に試験化合物を適当な濃度に溶解し、5ml/kgの用量で酢酸投与30分前に投与した。試験化合物を経口投与する場合には0.5%CMCに懸濁し、5ml/kgの用量で酢酸投与1時間前に投与した。酢酸は、生理食塩水で希釈して0.9%とし、5 ml/kgで腹腔内投与し、その5分後から15分間のライジング回数を測定した。対照群(vehicle投与群)にも5%DMSOおよび5%Tween 80を含有する生理食塩水を腹腔内投与した。また、標準品としてインドメタシン(indomethacin)を用い、0.5% tragacanth gumに懸濁して、酢酸投与90分前に経口投与した。対照群には0.5% tragacanth gumを投与した。
各試験化合物によるライジング回数は図1に、また、インドメタシンによるライジング回数は図2に示すとおりである。
ライジング回数に対する各化合物投与群のライジング回数を、抑制率として表4に示した。
雄性SDラット6-8週齢を使用した。ラット右後肢に2% carrageenan(蒸留水に溶解)100μlを注入し、その3時間後にplanter testを行った。右後肢に熱を照射してから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、指標とした。化合物は0.5%CMCに懸濁し、planter testを行う3時間前に5 mL/kgの用量で経口投与した。なお、抑制率は投与前値を測定し、その値を100%として算出した。結果を表5に示す。
雄性ICRマウス5-7週齢を使用した。マスタードオイル10%(蒸留水にて希釈)を両後肢皮下に注入し、30分後にホットプレートテストを行った。ホットプレートに動物を置いてから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、指標とした。化合物はホットプレート試験を行う1時間前に0.5%CMCに懸濁し、5ml/kgの用量で経口投与を行った。なお、抑制率は投与前値を測定し、その値を100%として算出した。結果を表6に示す。
雄性C57BL/6Cr slcマウス(日本SLC)(8週齢)を使用した。DSS(分子量:5000kDa, WAKO)3%(水道水に溶解)を7日間自由飲水させ、腸炎を発症させた。各化合物は0.5% CMC (10 mL/kg)に懸濁させ、1日1回の用量で経口投与した。5-ASA(5−アミノサリチル酸) は、0.5%CMC (5 mL/kg)に懸濁させ、300 mg/kgで1日1回注腸した。飲水開始から7日間、飲水量、摂餌量、体重を測定し、便性状、出血の程度をスコア化してdisease activity index (DAI) として算出した。また、7日目に剖検を行い、腸管長を測定した。DAIの基準および実験結果は表7および図3および4に示す。
Claims (32)
- 式(I)で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ar1、Ar2は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Xは、酸素原子を示し、
nは、0を示し、
R1〜R3は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
R4〜R8は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
R9〜R13は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基のいずれかを示し、
Aは、炭素数1〜6のアルキル基、式(II)で表される基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
Ar3は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Yは、−O−,−CH2−,−NR19−,−S−,−S(O)−,−SO2−,−NR19SO2−,−SO2NR19−,−C(O)NR19−,−NR19C(O)−,−NR19C(O)O−,−OC(O)NR19−のいずれかを示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
sは、1、2の整数を示し、
tは、0〜2の整数を示し、
R14〜R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を示す。]
但し、下記化合物(X−6)および(X−7)を除く。
- 式(I)で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ar1、Ar2は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Xは、酸素原子を示し、
nは、0を示し、
R1〜R3は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
R4〜R8は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキルーカルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
R9〜R13は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基のいずれかを示し、
Aは、炭素数1〜6のアルキル基、式(II)で表される基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
Ar3は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Yは、−O−,−CH2−,−NR19−,−S−,−S(O)−,−SO2−,−NR19SO2−,−SO2NR19−,−C(O)NR19−,−NR19C(O)−,−NR19C(O)O−,−OC(O)NR19−のいずれかを示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
sは、1、2の整数を示し、
tは、0〜2の整数を示し、
R14〜R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を示す。]
但し、下記化合物(X−6)および(X−7)を除く。
- 式(I)において、
Aが、式(II)で表される基を示し、
Ar1が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のいずれかを示し、
Ar2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
R1〜R3が、水素原子を示す、請求項1または2記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(I)において、
Aが、式(II)で表される基を示し、
Ar1が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ar2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基のいずれかを示し、
R1〜R3が、水素原子を示し、
Ar3が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Yが、−O−、−SO2−、−NHC(O)−を示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’が、水素原子を示し、
sが、1を示し、
tが、0あるいは1を示し、
R14〜R18が、請求項1または2記載の基と同じ基を示す、請求項1または2記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ar4は、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
X’は、酸素原子を示し、
V1は、窒素原子、N→O、あるいは、CR9’を示し、
V2は、窒素原子、N→O、あるいは、CR10’を示し、
V3は、窒素原子、あるいは、CR11’を示し、
V4は、窒素原子、あるいは、CR12’を示し、
V5は、NRcを示し、
V6は、NRdを示し、
mは、1を表し、
R1’〜R3’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
R4’〜R15’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜8の環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数3〜8の環状アルキル(環中にヘテロ原子を含んでもよい)オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数1〜6のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数7〜12のアロイル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、炭素数1〜6のパーフルオロアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のパーフルオロアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のパーフルオロアリール−カルボニルアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、のいずれかを示し、
また、R4’、R5’、R6’、R7’、及びR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合してAr4の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
A’は、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜8の環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数7〜12のアロイル基、あるいは、式(II)であらわされる基を示し、
Ar3は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Yは、−O−,−CH 2 −,−NR19−,−S−,−S(O)−,−SO 2 −,−NR19SO 2 −,−SO 2 NR19−,−C(O)NR19−,−NR19C(O)−,−NR19C(O)O−,−OC(O)NR19−のいずれかを示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
sは、1、2の整数を示し、
tは、0〜2の整数を示し、
R14〜R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を示し、
また、Rc、Rdは、水素原子、あるいは、炭素数1〜6のアルキル基を示す。]
但し、下記化合物(X−7)を除く。
- 式(III)で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ar4は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
X’は、酸素原子を示し、
V1は、窒素原子、N→O、あるいは、CR9’を示し、
V2は、窒素原子、N→O、あるいは、CR10’を示し、
V3は、窒素原子、あるいは、CR11’を示し、
V4は、窒素原子、あるいは、CR12’を示し、
V5は、NRcを示し、
V6は、NRdを示し、
mは、1を表し、
R1’〜R3’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
R4’〜R15’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜8の環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数3〜8の環状アルキル(環中にヘテロ原子を含んでもよい)オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数1〜6のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数7〜12のアロイル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、炭素数2〜6のパーフルオロアシルアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、のいずれかを示し、
また、R4’、R5’、R6’、R7’、及びR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合してAr4の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
A’は、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜8の環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数7〜12のアロイル基、あるいは、式(II)であらわされる基を示し、
Ar3は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Yは、−O−,−CH 2 −,−NR19−,−S−,−S(O)−,−SO 2 −,−NR19SO 2 −,−SO 2 NR19−,−C(O)NR19−,−NR19C(O)−,−NR19C(O)O−,−OC(O)NR19−のいずれかを示し、
Ra,Ra’,Rb,Rb’は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基のいずれかを示し、
sは、1、2の整数を示し、
tは、0〜2の整数を示し、
R14〜R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜3のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数1〜6のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数2〜6のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数6〜12のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、非芳香族へテロ環基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数1〜6のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を示し、
また、Rc、Rdは、水素原子、あるいは、炭素数1〜6のアルキル基を示す。]
但し、下記化合物(X−7)を除く。
- 式(III)において、
V5およびV6がともにNHを示す、
請求項5または6記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
V1が、CR9’を示し、
V2が、窒素原子あるいはN→Oを示し、
V3が、CR11’を示し、
V4が、CR12’を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
V1が、CR9’を示し、
V2が、CR10’を示し、
V3が、C−OHを示し、
V4が、CR12’を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
Ar4が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4の構成炭素原子と共に、不飽和の環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成したものを示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項8記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項9記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
Ar4が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4の構成炭素原子と共に、不飽和の環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成したものを示す、
請求項8記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
Ar4が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4の構成炭素原子と共に、不飽和の環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成したものを示す、
請求項9記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
V1が、CHを示し、
V2が、窒素原子あるいはN→Oを示し、
V3が、CHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
V1が、CHを示し、
V2が、CHを示し、
V3が、C−OHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
Ar4が、フェニル基を示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
V1が、CHを示し、
V2が、窒素原子あるいはN→Oを示し、
V3が、CHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 式(III)において、
Ar4が、フェニル基を示し、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
R4’、R5’、R6’、R7’、およびR8’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してAr4と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
V1が、CHを示し、
V2が、CHを示し、
V3が、C−OHを示し、
V4が、CHを示し、
A’が炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1’、R2’、R3’が水素原子を示す、
請求項7記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 抗炎症剤または鎮痛剤である請求項21記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患治療剤である請求項21記載の医薬組成物。
- 頻尿および/または尿失禁治療剤である請求項21記載の医薬組成物。
- 喘息治療剤である請求項21記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物、及び該医薬組成物の使用に関する説明を記載した記載物を含むパッケージ。
- 請求項5〜20のいずれか1項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 抗炎症剤または鎮痛剤である請求項27記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患治療剤である請求項27記載の医薬組成物。
- 頻尿および/または尿失禁治療剤である請求項27記載の医薬組成物。
- 喘息治療剤である請求項27記載の医薬組成物。
- 請求項5〜20のいずれか1項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物、及び該医薬組成物の使用に関する説明を記載した記載物を含むパッケージ。
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