SE464194B - Indanderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner - Google Patents
Indanderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositionerInfo
- Publication number
- SE464194B SE464194B SE8401167A SE8401167A SE464194B SE 464194 B SE464194 B SE 464194B SE 8401167 A SE8401167 A SE 8401167A SE 8401167 A SE8401167 A SE 8401167A SE 464194 B SE464194 B SE 464194B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- substituents
- alkyl group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 174
- -1 hydroxylimino group Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 151
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 74
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- SILOGAPAAPBBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2,5,7-tetramethyl-1,3-dihydroinden-4-ol Chemical group CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CC(C)(C)C2N SILOGAPAAPBBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVHAFNWWUSOVJC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-butan-2-yl-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group CCC(C)C1=CC(C)=C2CCC(N)C2=C1O LVHAFNWWUSOVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLSSOTGNSOLYTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-ethyl-5-propyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group CCCC1=CC(CC)=C2CCC(N)C2=C1O PLSSOTGNSOLYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYZDMXRJTNYMOO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methyl-5-(2-methylpropyl)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group CC(C)CC1=CC(C)=C2CCC(N)C2=C1O UYZDMXRJTNYMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNGMREZMYFKOLR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methyl-5-propyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group CCCC1=CC(C)=C2CCC(N)C2=C1O BNGMREZMYFKOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZIPIQJREBHBJH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-1,2-dihydroinden-4-ol Chemical compound OC=1C=CC=C2CCC(C12)=NO KZIPIQJREBHBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPYBSAFNZMGARD-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-methyl-3-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group CCC1=CC(C)=C(O)C2=C1CCC2NC RPYBSAFNZMGARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFMZPBSZKCDKOR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical class OC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 HFMZPBSZKCDKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- ATEGUFMEFAGONB-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroinden-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)CCC2=C1 ATEGUFMEFAGONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 115
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical group OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 7
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYIPRYROCVMGY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(O)C2=C1CCC2N WPYIPRYROCVMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXEWVKMVYBQMET-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C(O)C2=C1CCC2=O FXEWVKMVYBQMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRKSTAFYCRUMEE-HZJYTTRNSA-N (9z,12z)-octadeca-9,12-dieneperoxoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OO DRKSTAFYCRUMEE-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEWKHFBKGQBOIF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CCC2N JEWKHFBKGQBOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYNKTGLTMIWWRS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-7-methyl-1,2-dihydroinden-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C2=C1CCC2=NO CYNKTGLTMIWWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LROSBDOVSPAIET-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-6-nitro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C2=C1CCC2=O LROSBDOVSPAIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 3
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISSLIOUBBBGYRY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3H-1,3-benzoxazole-4-carboxamide Chemical compound O1C(NC=2C1=CC=CC=2C(=O)N)=S ISSLIOUBBBGYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICBDHJGHFGDEMU-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-5,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(C)C=C(C)C2=C1C(NCCCC)CC2 ICBDHJGHFGDEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOTWBEVVFNPMBU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-dichloro-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1C(N)CC2 YOTWBEVVFNPMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZWJMHAEEZRSLC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-bromo-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(Br)=C(O)C2=C1CCC2N TZWJMHAEEZRSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLFYAFOOWITMCY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-iodo-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(I)=C(O)C2=C1CCC2N FLFYAFOOWITMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABQWLGPCIBOQGW-UHFFFAOYSA-N 7-but-2-enoxy-4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC=CCOC1=CC=C(C)C2=C1C(=O)CC2 ABQWLGPCIBOQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZYJWXPONROMNOE-HZJYTTRNSA-N (8z,11z)-heptadeca-8,11-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O ZYJWXPONROMNOE-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HRCMAYGMWJRORI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-hydroxy-7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl)methyl]acetamide Chemical compound CC1=CC(CNC(=O)CCl)=C(O)C2=C1CCC2=O HRCMAYGMWJRORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LXJWNQRAEDUDPG-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylamino]-5,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound C1CC=2C(C)=CC(C)=C(O)C=2C1NCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LXJWNQRAEDUDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPBKJMVTYLKMU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2,5,7-tetramethyl-1,3-dihydroinden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CC(C)(C)C2N NJPBKJMVTYLKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKIFLWSYVWFIL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-dichloro-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1C(N)CC2 JAKIFLWSYVWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZWESARKRUOLI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CCC2N ZUZWESARKRUOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUBIXQKFAQKKW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-butan-2-yl-7-ethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)C1=CC(CC)=C2CCC(N)C2=C1O MIUBIXQKFAQKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJCHSINQYTNRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-butan-2-yl-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)C1=CC(C)=C2CCC(N)C2=C1O QQJCHSINQYTNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKNLCKQPCHGEL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-propyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC=C2CCC(N)C2=C1O FXKNLCKQPCHGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWOTOVUNUJRNY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C2=C1CCC2N UGWOTOVUNUJRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETTZCYZPACQKY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methyl-5-(2-methylpropyl)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC1=CC(C)=C2CCC(N)C2=C1O SETTZCYZPACQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTYKCNDEMSCNE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-methyl-5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C2=C1CCC2N BBTYKCNDEMSCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GDPOSSWORUVFQG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-5,7-dimethyl-1,2-dihydroinden-4-ol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CCC2=NO GDPOSSWORUVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZINZYIJUYZRYEP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroindene-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(O)C2=C1CCC2=O ZINZYIJUYZRYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKLKXIKRAVNLE-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(C)C=C(C)C2=C1C(NC)CC2 LNKLKXIKRAVNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCJCDBLYIOFMN-UHFFFAOYSA-N 5-but-3-en-2-yl-7-ethyl-3-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC(C(C)C=C)=C(O)C2=C1CCC2NC OJCJCDBLYIOFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPDQRKFVZDJON-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methyl-3-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC(C)=C2CCC(NC)C2=C1O YEPDQRKFVZDJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOUXMQKTWICOM-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-3h-inden-1-one Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CC(C)(C)C2=O JTOUXMQKTWICOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHMFOWVPDZOLFP-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CCC2=O NHMFOWVPDZOLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUJMMVMDYGYSJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-6-(2-methylprop-2-enyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC(=C)CC1=CC(C)=C2CCC(=O)C2=C1O KHUJMMVMDYGYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOPGXZWFHJCEH-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-6-methylsulfanyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CSC1=CC(C)=C2CCC(=O)C2=C1O HYOPGXZWFHJCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPTLZVTCNYQI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-6-piperidin-1-ylsulfonyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC=1C=2C(=O)CCC=2C(C)=CC=1S(=O)(=O)N1CCCCC1 XUYPTLZVTCNYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICYNCWPPRINGQX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-6-sulfanyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC(S)=C(O)C2=C1CCC2=O ICYNCWPPRINGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGYYHCRUXGWNZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-5-methylsulfanyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(SC)C=C(C)C2=C1C(NC)CC2 NPGYYHCRUXGWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- QYSHDPCRCPJFEU-UHFFFAOYSA-N P(=O)(Br)(Br)Br.P(=O)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound P(=O)(Br)(Br)Br.P(=O)(Cl)(Cl)Cl QYSHDPCRCPJFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K boron phosphate Chemical compound [B+3].[O-]P([O-])([O-])=O YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000149 boron phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006388 chemical passivation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl carbonobromidate Chemical compound CCOC(Br)=O XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical class Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N methyl carbonobromidate Chemical compound COC(Br)=O QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- BHWDNRBLMYDQSK-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=C2CCC(=O)C2=C1O BHWDNRBLMYDQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPPJOSZQRYPDO-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound OC1=C(C)C=C(C)C2=C1C(NC(=O)C)CC2 SPPPJOSZQRYPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIOKBKORUUDSA-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C2=C1CCC2NS(C)(=O)=O CXIOKBKORUUDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJYAXDCMMXECR-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCCCC1 QQJYAXDCMMXECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
lO 15 20 25 30 35 464 194 2 ger peroxiderade substanser, såsom peroxiderade lipider.
I likhet med de aktiva syreradikalerna ger nämnda per- oxiderade substanser även alkoxiradikaler och hydroxi- radikaler, vilka attackerar biomembranerna och resul- terar i förstörelse av biomembranerna och deaktivering ' av olika nyttiga enzymer som arbetar i den levande krop- pen. ["TAISHA" (metabolisms), Vol. 15, Nr, 10 (1978), Special issue of active oxygen]. Å andra sidan existerar det vissa andra enzymer, såsom superoxiddismutas (härefter angivet som SOD), katalas, glutationperoxidas, etc, i den levande kroppen, varvid dessa enzymer motverkar deaktiveringen av meta- bolism från attack av de aktiva syreradikalerna. Därtill finns det flera vitaminer, såsom tokoferoler (vitamin E grupper) med antioxiderande aktiviteter i den levande kroppen. ' I allmänhet upprätthålles*den levande kroppens normala homeostas genom inverkan av dessa enzymer och vitaminer med antioxiderande aktiviteter. I bland kan emellertid den levande kroppens fylaxmekanismer som lämpligt upprätthålles genom inverkan av dessa enzymer och vitaminer, vara felaktig av någon anledning, och bildningen av de aktiva syreradikalerna i en mängd som överskrider förmågan hos den levande kroppens fylax- mekanism samt bildningen och ackumuleringen av peroxi- derade substanser observeras. I sådana fall där den levande kroppens fylaxmekanism är bristfällig, då kan flera allvarliga sjukdomar, såsom olika sjukdomar för- orsakade av blodplättsaggregation, inflammationer, lever- fel, arterioskleros, hemolys, senescens eller presbyo- freni, retinos, lungsjukdomar, hjärt- och lung-sjukdomar som förorsakats av inverkan av vissa läkemedel, ische- g, misk koronar-hjärtsjukdom och liknande uppträda àtföljda av peroxidationens progressiva kedjereaktioner. ; Hittills har föreningar med förmåga att infånga de aktiva syreradikalerna, vilka anses vara huvudfakto- 10 15 20 25 30 35 3 464 194 rerna i de ovannämnda olika sjukdomarna, och med före- mâga att förhindra eller sänka bildningen samt ackumu- leringen av peroxidsubstanser i den levande kroppen varit kända och kallade antioxidationsmedel. Ett an- tal studier pà profylax och läkande effekter med använd- ning av dessa antioxidationsmedel har rapporterats i relevant litteratur. Beträffande enzymatiska preparat som innehåller SOD och andra enzymer som tidigare nämnts har dessa rapporterats i "SUPEROXIDE TO IGAKU" (Super- oxide and Medicine) av Yoshihiko Ohyanagi, pag 137 till 141, (1981), publicerat av Kyoritsu Publishing Co., Ltd. Vidare har beträffande andra antioxidationsmedel, såsom butylhydroxitoluen (BHT), butylhydroxianisol (BHA), u-tokoferol (vitamin E) och andra rapporterats i "IYAKU JOURNAL" (Pharmaceutical Journal), Vol. 19, Nr 12, pag 2351 till 2359, (1983) av Makoto Mino, och Hidetaka Tanaka; šbid. Vol. 19, Nr, 5, pag 909 till 914, (1983) av Toshihiko Suematsu.
Kort beskrivning av ritningen Ritningen är ett flödesschema som visar en apparat för bestämning av antioxiderande aktivitet hos indande- rivat enligt föreliggande uppfinning och hos referens- förening.
Pâ ritningen anger siffran l en fotoräknare, siff- ran 2 en cell, siffran 3 en blandare, siffran 4 en test- föreningslösning, siffran 5 en Luminol-(kemoluminescent)- -lösning, siffran 6 en FCS (katalysator)-lösning, siff- ran 7 en buffertlösning för tvättning, siffran 8 en spruta och siffran 9 en flaska för upptagning av avlopp och siffran 10 en stoppventil.
Kort sammanfattning av uppfinningen Indanderivaten och deras salter enligt föreliggan- de uppfinning har förmåga att uppfånga de aktiva syre- radikalerna och förmåga att förhindra eller sänka bild- ningen av peroxiderade lipider i den levande kroppen. 464 194 10 15 20 25 30 35 4 Därför är indanderivaten och deras salter enligt före- liggande uppfinning användbara som förebyggande och botande medel för olika sjukdomar och rubbningar föror- sakade av den excessiva bildningen och ackumuleringen av aktiva syreradikaler, och de peroxiderade substan- serna, såsom peroxiderade lipider, i den levande krop- _ pen, och/eller bristfälligheter hos den levande kroppens fylaxmekanism, t ex anti-arteriosklerotiska medel, karci- nogeneshindrande medel, karcinostatiska medel, anti-in- flammatoriska medel, analgetika, medel som botar auto- immuna sjukdomar, blodplättsaggregationsinhiberande medel, hypotensiva medel, anti-hyperlipemiska medel, retinos hos förtidigt födda spädbarn och kataraktför- hindrande samt -botande medel.
Indanderivaten och deras salter är också använd- bara som antioxidationsmedel för oljor och fettor som ingår i bearbetade livsmedel. ' Ett föremål för föreliggande uppfinning är att åstadkomma nya indanderivat och deras salter, vilka representeras av den nedan angivna allmänna formeln (1), och vilka har utmärkt anti-inflammatorisk, hypo- tensiv, magsaftssekretionsinhiberande verkan, immuno- undertryckande verkan och aktiviteter för förbättring av anoxemi- och hypoxisymptom samt syndrom som àtföljer därmed.
Ett annat föremål för föreliggande uppfinning är att åstadkomma förfaranden för framställning av nya derivat och deras salter representerade av den allmän- na formeln (1).
Ett ytterligare föremål för föreliggande uppfin- ning är att åstadkomma en farmaceutisk komposition som innehåller indanderivaten som representeras av den all- männa formeln (1) såsom den aktiva ingrediensen. _ Detaljerad beskrivning k Indanderivaten och deras salter enligt förelig- gande uppfinning är nya, och har inte hitintills be- 10 15 20 25 30 35 5 464 194 skrivits i någon relevant litteratur. De representeras av den allmänna formeln (1) enligt följande on Rl (l) i vilken Rl är en aminogrupp som kan ha lägre alkyl- grupper såsom substituenter, en hydrokyliminogrupp, en alkanoylaminogrupp med l till lO kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyl- sulfonylaminogrupp, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, en bensoylaminogrupp med lägre alkylgrupper såsom sub- stituenter på fenylringen, och en fenyl-lägre alkylami- nogrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen; R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino-lägre alkylgrupp, en lägre al- kanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkyl- grupp, som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en l-piperidinsulfonylgrupp, eller en lägre alkenylgrupp; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halogenatom; R4 och R5 är samma eller olika och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; förutsatt att när Rl är en hydroxylimino- 2 3 grupp, då bör R och R inte samtidigt vara väteatomer.
Nedan exemplifieras de i föreliggande beskrivning använda symbolerna Rl, R2, R3, R4 och R5 närmare.
Beträffande den lägre alkylgruppen kan en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med 1 till 6 kolatomer, 10 15 20 25 30 35 464 194 6 såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, l-metylpropyl, 2-metylpropyl, l,l-dime- tylpropyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 2,3-dimetylbutyl, l-metylpentyl, l,l-dimetylbutyl och l-etylbutyl exemplifieras.
Beträffande halogenatomen kan fluor-, klor-, brom- och jodatomer exemplifieras.
Ifråga om aminogruppen som kan ha lägre alkylgrup- per såsom substituenter kan en aminogrupp som har rak- kedjiga eller grenkedjiga grupper med l till 6 kolato- mer såsom substituenter, såsom grupperna amino, N-me- tylamino, N-etylamino, N-propylamino, N-isopropylami- no, N-butylamino, N-tert-butylamino, N-pentylamino, N-hexylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dípropylamino, N,N- -dibutylamino, N,N-dihexylamino, N-metyl-N-etylamino, N-metyl-N-isopropylamino, N-metyl-N-tert-butylamino, N-metyl-N-pentylamino, N-etyl-N-pentylamino och N-tert- -butyl-N-etylamino exemplifieras.
Exempel på alkanoylaminogruppen med l till 10 kol- atomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter är en rakkedjig eller grenkedjig alkanoylaminogrupp med 1 till 10 kolatomer, som kan ha halogenatomer såsom substituenter, t ex formylamino, acetylamino, propio- nylamino, butyrylamino, tert-butylkarbonylamino, penta- noylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, oktanoylami- no, nonanoylamino, dekanoylamino, 2,2,2-trifluoroace- tylamino, 2 ,2 J-trikloroacetylamino, Z-kloroacetylami- no, 2-bromoacetylamino, 2-fluoroacetylamino, 2-jodoace- tylamino, 2,2-difluoroacetylamino, 2,2-dibromoacetyl- amino, 3,3,3-trifluoropropionylamino, 3,3,3-trikloro- propionylamino, 3-kloropropionylamino, 2,3-dikloropro- pionylamino, 4,4,4-triklorobutyrylamino, 4-fluorobu- tyrylamino, 5-kloropentanoylamino, 3-kloro-2-metylpro- pionylamino, 6-bromohexanoylamino, 7-jodoheptanoylami- no, 8-fluorooktanoylamino, 9-klorononanoylamino, 10- 10 15 20 25 30 35 7 464 194 -bromodekanoylamino, 5,6-dibromohexanoylamino och 2,2- -dikloroheptanoylamino.
Beträffande den lägre alkylsulfonylaminogruppen kan en rakkedjig eller grenkedjig alkylsulfonylamino- grupp med l till 6 kolatomer, såsom metylsulfonylamino; etylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfo- nylamino, butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino och hexylsulfonylaminogrupper exem- plifieras.
Exempel på fenylsulfonylaminogruppen som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen är en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha rakkedjiga eller grenkedjiga alkylgrupper med l till 6 kolatomer såsom substituenter på fenylringen, såsom fenylsulfo- nylamino, 2-, 3- eller 4-metylfenylsulfonylamino, 2-, 3- eller 4-etylfenylsulfonylamino, 4-propylfenylsulfo- nylamino, 3-isopropylfenylsulfonylamino, 2-butylfenyl- sulfonylamino, 4-hexylfenylsulfonylamino, 3-pentylfe- nylsulfonylamino, 4-tert-butylfenylsulfonylamino, 3,4- -dimetylfenylsulfonylamino, 2,5-dimetylfenylsulfonyl- amino och 3,4,5-trimetylfenylsulfonylamino.
Beträffande bensoylaminogruppen med lägre alkyl- grupper såsom substituenter på fenylringen kan en ben- soylaminogrupp som har rakkedjiga eller grenkedjiga alkylgrupper med l till 6 kolatomer såsom substituenter på fenylringen, såsom 2-, 3- eller 4-metylbensoylamino, 2-, 3- eller 4-etylbensoylamino, 4-propylbensoylamino, 3-isopropylbensoylamino, 2-butylbensoylamino, 4-hexyl- bensoylamino, 3-pentylbensoylamino och 4-tert-butyl- bensoylamino exemplifieras.
Ifråga om fenyl-lägre alkylaminogruppen med hyd- roxylgrupper eller lägre alkylgrupper såsom substituen- ter på fenylringen kan en fenylalkylaminogrupp som kan ha hydroxigrupper eller rakkedjiga eller grenkedjiga alkylgrupper med l till 6 kolatomer såsom substituenter 10 15 20 25 30 35 464 194 8 på fenylringen, t ex 2-, 3- eller 4-hydroxibensylamino, 2-(3-hydroxifenyl)etylamino, l-(2-hydroxifenyl)etyl- amino, 3-(2-hydroxifenyl)propylaminc, 4-(4-hydroxife- nyl)butylamino, l,l-dimetyl-2-(3-hydroxifenyl)etylamino, 5-(2-hydroxifenyl)pentylamino, 6-(4-hydroxifenyl)he- xylamino, 2-metyl-3-(4-hydroxifenyl)propylamino, 2-, 3- eller 4-metylbensylamino, 2-, 3- eller 4-amino, 2-bu- tylbensylamino, 4-etylbensylamino, 4-propylbensylamino, 3-isopropylbensyl-4-hexylbensylamino, 3-pentylbensyl- amino, 4-tert-butylbensylamino, 2-(3-metylfenyl)etyl- amino, l-(2-etylfenyl)etylamino, 3-(2-propylfenyl)pro- pylamino, 4-(4-butylfenyl)butylamino, l,l-dimetyl-2-(3- -hexylfenyl)etylamïno, 5-(2-pentylfenyl)pentylamino, 6-(4-tert-butylfenyl)hexylamino, 2-metyl-3-(4-metylfe- nyl)propylamine, 2-metyl-3-hydroxibensylamino, 3,5-di- -tert-butyl-4-hydroxibensylamino, 3-etyl-5-hydroxiben- sylamino, 4-(2-hydroxi-4-poropylfenyl)butylamino, 6- -(2,3-dimetyl-4-hydroxifenyl)hexylamino, 3,5-, 3,4- eller 2,6-dihydroxibensylamino, 3,4,5-trihydroxiben- sylamino, 3,4-, 2,5- eller 2,6-dimetylbensylamino och 3,4,5-trimetylbensylamino, exemplifieras.
Exempel på amino-lägre alkylgruppen är en aminoal- kylgrupp med en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med 1 till 6 kolatomer 1 alkyldelen, såsom aminometyl, 2-aminoetyl, l-aminoetyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 1,1-dimetyl-2-aminoetyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl och 2-metyl-3-aminopropyl. ' ' Beträffande den lägre alkanoylaminogruppen, kan en rakkedjig eller grenkedjig alkanoylaminogrupp med l till 6 kolatomer, såsom formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, tert-butylkarbonylamino, pentanoylamino och hexanoylamino, exemplifieras.
Exempel på den lägre alkanoylamino-lägre alkyl- gruppen som kan ha halogenatomer såsom substituenter, 'h- är en rakkedjig eller grenkedjig alkylgrupp med 1 till 10 15 20 25 s 464 194 6 kolatomer, som är substituerad med en rakkedjig eller grenkedjig alkanoylaminogrupp med l till 6 kolatomer i alkanoyldelen som kan ha halogenatomer såsom substi- tuenter t ex 2,2,2-trifluoroacetylaminometyl, 2,2,2- -trikloroacetylaminometyl, 2-kloroacetylaminometyl, 2-(2-bromoacetylamino)etyl, l-(2-fluoroacetylamino)etyl, 3-(2-jodoacetylamino)propyl, 4-(2,2-difluoroacetylami- no)butyl, l,l-dimetyl-2-(2,2-dibromoacetylamino)etyl, 5-(3,3,3-trifluoroporopionylamino)pentyl, 6-(3,3,3-tri- kloropropionylamino)hexyl, 2-metyl-3-(3-kloropropionyl- amino)propyl, 2,3-dikloropropionylaminometyl, 2-(4,4,4- -triklorobutyrylamino)etyl, l-(4-fluorobutyrylamino)- etyl, 3-(5-kloropentanoylamino)propyl} 4-(3-kloro-2-me- tylpropionylamino)butyl, l,l-dimetyl-2-(6-bromohexa- noylamino)etyl och 5-(5,6-dibromohexanoylamino)pentyl.
Ifråga om den lägre alkyltiogruppen kan en rak- kedjig eller grenkedjig alkyltiogrupp med l till 6 kol- atomer, såsom metyltio, etyltio, propyltio, isopropyl- tio, butyltio, tert-butyltio, pentyltio och hexyltio exemplifieras.
Beträffande den lägre alkenylgruppen kan en rak- kedjig eller grenkedjig alkenylgrupp med 2 till 6 kol- atomer, såsom vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1- -metylallyl, 2-pentenyl och 2-hexenyl exemplifieras.
Indanderivaten och deras salter kan framställas genom olika förfaranden som förklaras enligt följande. 10 15 20 25 30 35 464 194 10 ÉÉÉEEÅQEÉÉSÉÉEÉIÉ OH O OH NCH R2 R4 R2 | R4 nu on '(3) R5 2 > Rs R3 (2) R (la) OH NH .2 _24 Reduktion R R RS R3 (lb) där R2, R3, R4 och R5 är samma som ovan definierats.
Reaktionen mellan en känd förening (2) och hydroxyl- amin (3) kan utföras i ett lämpligt inert lösningsmedel, i närvaro eller frånvaro av en basisk förening.
Exempel på den basiska föreningen som användes i denna reaktion är oorganiska basiska föreningar, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, ka- liumkarbonat, etc; och organiska basiska föreningar, såsom piperidin, pyridin, trietylamin, l,5-diazabicyk- lo[4,3,0]nonen-S (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7 (DBU),1,4-diazab1cyk1o[2,2,2]ok:an (DAßco), etc.
Beträffande det inerta lösningsmedlet som använ- des i denna reaktion kan vilket som helst lösningsme- del som inte har någon negativ verkan på reaktionen användas, exempelvis lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol, etc; etrar, såsom dioxan, tetra- hydrofuran, dietyleter, etylenglykolmonometyleter, etc; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, etc, 10 15 20 25 30 11 464 194 halogenerade kolväten, såsom diklorometan, dikloroetan, kloroform, koltetraklorid, etc; och polära lösnings- medel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosforyltriamid, etc.
Förhållandet mellan mängden av hydroxylamin (3) som användes till mängden av föreningen (2) är vanligen minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden av den senare. Reak- tionen utföres vanligen vid rumstemperatur till 200°C, företrädesvis vid 50 till l50°C, och den är fullbordad på l till l0 h.
Reduktionsreaktion av föreningen (la) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en katalysator genom ett katalytiskt hydrogeneringsförfarande.
Exempel på lösningsmedlet som användes i denna katalytiska hydrogenering är vatten, ättiksyra, alko- holer, såsom metanol, etanol, isopropanol, etc; kolväten såsom hexan, cyklohexan, etc; etrar, såsom dietylen- glykoldimetyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter, etc; estrar, såsom etylacetat, metylacetat, etc; apro- tiska polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid, etc.
Ekempel på katalysatorn som användes i denna kata- lytiska hydrogenering är palladium, palladium-svart, palladium-kol, platina, platinaoxid, kopparkromitka- talysator, Raney-nickel, etc. Förhållandet mellan mäng- den av katalysator som användes till mängden av förening (la) är i allmänhet 0,02 till ekvivalenta viktmängder av den senare. Reaktionen utföres vanligen vid -20°C till rumstemperatur, företrädesvis vid OOC till rumstem- peratur, under l till 10 atmosfärers vätgastryck, och den är i allmänhet fullbordad på 0,5 till lO h.
Indanderivaten enligt föreliggande uppfinning kan också framställas genom ett förfarande som visas i föl- jande Reaktionsschema-2. 10 15 20 25 30 35 464 194 12 ÉÉÉEEÉQEÉÉSQÉEÉIÉ Halogenering där Rl, R4 och äs är samma som ovan definierats; R2' och R3' är samma som ovan definierats i R2 och R3, utom att de inte är halogenatomer; förutsatt att någondera av R2' och R3' är en väteatom; R2" och R3" som definierats i R2 respektive R3, förutsatt att minst någondera av RZI' och R3" Halogeneringsreaktionen av föreningen (lc) utföres är samma är en halogenatom. vanligen i ett lösningsmedel i närvaro av ett vanligt halogeneringsmedel. Beträffande det i föreliggande reak- tion använda halogeneringsmedlet kan vilken som helst vid halogeneringsreaktioner kända föreningar användas, och exempel därpå är halogenmolekyler, såsom brom, klor, etc; jodmonoklorid, sulfurylklorid, och N-ha1ogensuc- cinimid, såsom N-bromosuccinimid, N-klorosuccinimid.
Förhållandet mellan mängden av halogeneringsmedel som användes till mängden av föreningen (lc) är i allmänhet en ekvimolär mängd till 10 ggr den molära mängden, före- trädesvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mäng- den av den senare.
Exempel på lösningsmedlet som användes i denna halogeneringsreaktion är halogenerade kolväten, såsom diklorometan, dikloroetan, kloroform, koltetraklorid, etc; ättiksyra, propionsyra, vatten, etc.
Reduktion R -------ê> 25 30 35 464 194 13 Reaktionen utföres vanligen vid OOC till det använda lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis vid OOC till 4000, och reaktionen är i allmänhet fullbordad på l till 10 h.
Reaktionsschema-3 OH Q 2 .
R4 R2\ Û Rs RSMH W --_---> R3 <2) 6 OH N-R där R2, R3, R4 och R5 är samma som ovan definierats; R6 är en lägre alkylgrupp,en lägre alkylsulfonylgrupp, en fenyl lägre alkylgrupp med hydroxylgrupp(er) eller lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenyl- ringen, och en fenylsulfonylgrupp som kan ha lägre a1kylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenylringen.
Reaktionen mellan föreningen (2) och föreningen (4) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av ett dehydratiseringsmedel.
Exempel på lösningsmedlet som kan användas i den- na reaktion är alkoholer, såsom metanol, etanol, iso- propanol, etc; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, 464 194 1,, lO 15 20 25 30 35 xylen, etc; och aprotiska polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, etc . i Exempel på det i denna reaktion använda dehydra- tiseringsmedlet är torkmedel som användes vid torkning av ett vanligt lösningsmedel, såsom molekylsikt, mi- neralsyror, såsom klorvätesyra, svavelsyra, bortrifluo- rid, etc; organiska syror, såsom p-toluensulfonsyra.
Reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till 2so°c, företrädesvis vid so till 2oo°c, och den är fullbordad på l till 48 h.
Förhållandet mellan mängden av föreningen (4) som användes till mängden av föreningen (2) är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en stor över- skottsmängd.
Mängden av dehydratiseringsmedel som användes i denna reaktion är en stor överskottsmängd ifråga om torkmedlet, och en katalytisk mängd kan användas ifråga om syra.
Den sålunda erhållna föreningen (5) som finns i reaktionsblandningen kan underkastas reduktionsreaktion utan separation. Reduktionsreaktionen av föreningen (5) kan utföras genom någon på området känd metod, t ex företrädesvis reduktion med användning av hydrogenerings- reduktionsmedel. Exempel på hydrogeneringsreduktions- medlet är natriumaluminiumhydrid, natriumborohydrid, diboran, etc.
Förhållandet mellan mängden av hydrogeneringsre- duktionsmedlet som användes till mängden av föreningen (5) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis i ett intervall av en ekvimolär mängd till 10 ggr den molära mängden av den senare. I ett fall när litiumaluminium- hydrid användes såsom dehydrogeneringsreduktionsmedel användes företrädesvis 2 ggr den molära mängden därav i förhållande till mängden av föreningen (5). lO 15 20 25 30 35 464 194 is Hydrogeneringsreduktionsreaktionen utföres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel, t ex vatten, lägre alko- holer, såsom metanol, etanol, isopropanol, etc; etrar, såsom tetrahydrofuran, dietyleter, dietylenglykoldi- _ metyleter (diglym) etc, vid -60 till 50°C, företrädesvis vd -30°C till rumstemperatur, under ca 10 min till 5 h.
I fall när litiumaluminiumhydrid eller diboran användes som reduktionsmedel, kan ett vattenfritt lösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller diglym, lämp- ligen användas. §ššKÉiQ2§§EE§EšZå on Nnz °H N=CH-R7 R2 .R4 R2 _ \\ 7 R4 Rs R cHo (s ) Rs 3 RB R 2 on NHR7 (7) 4 Redaktion - R R . Rs 1:3 (if) där R2, R3, R4 och RS är samma som ovan definierats; R7 är en fenyl-lägre alkylgrupp med hydroxylgrupp(er) eller lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenylringen.
Reaktionen mellan föreningen (lb) och föreningen (6) kan utföras under betingelser som liknar dem som användes vid reaktionen mellan föreningen (2) och före- ningen (4) i ovannämnda Reaktionsschema-3. Vidare kan 464 194 15 20 25 30 35 16 reduktionen av föreningen (7) utföras under betingel- ser som liknar dem som användes vid reduktion av före- ningen (5) i ovannämnda Reaktionsschema-3.
Reaktionsschema-5 _________________ 2 oH »Irma _ R R4 Ra-OH ma» 5 R 3 R (lg) u 2 3 4 5 N . . _ dar R , R , R och R ar samma som ovan definierats, och R8 är en alkanoylgrupp med l till 10 kolatomer som kan ha halogenatom(er) såsom substituent(er); eller en bensoylgrupp med lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenylringen.
Reaktionen mellan föreningen (lb) och föreningen (8) utföres genom ett vanligt förfarande för bildning av amidbindning. I detta fall användes nämnda förening (8), dvs karboxylsyra, i form av aktiverad förening.
Reaktionen för bildning av amidbindning utföres genom tillämpning av reaktionsbetingelser som användes vid konventionell reaktion för bildning av amidbind- ning. Exempel utgör (a) en blandad syraanhydridmetod, dvs en metod genom reaktion av en karboxylsyra (8) och ett alkylhalogenformiat för erhållande av en blandad syraanhydrid, varpå nämnda blandade syraanhydrid bringas att reagera med en förening (lb); (b) en aktiverad ester- metod eller aktiverad amidmetod, dvs en metod genom omvandling av en karboxylsyra (8) till en aktiverad ester, t ex en aktiverad ester av p-nitrofenylester, N-hydroxisuccinimidester eller l-hydroxibensotriazo1- ester; eller till en aktiverad amid, t ex en aktiverad 10 15 20 25 30 35 11 464 19-4 amid, t ex en aktiverad amid av bensoxazolin-2-tion, varpå denna aktiverade ester eller aktiverade amid bringa- des att reagera med en förening (lb); (c) en karbodi- imidmetod, dvs en metod genom dehydrokondensering av en karboxylsyra (8) med en förening (lb) i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, såsom dicyklohexylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol; (d) en karboxylsyrahaloge- nidmetod, dvs en metod genom omvandling av en karboxyl- syra (8) till en motsvarande karboxylsyrahalogenid, varefter nämnda karboxylsyrahalogenid bringas att rea- gera med en förening (lb); (e) beträffande andra me- toder, t ex en metod genom omvandling av en karboxylsyra (8) till en karboxylsyrahalogenid med användning av exempelvis ättiksyraanhydrid såsom dehydratiserings- medel, varpå nämnd karboxylsyrahalogenid bringas att reagera med en förening (lb); eller en metod genom vil- ken en ester av en karboxylsyra (8) och en lägre alkohol bringas att reagera med en förening (lb) under ett högt tryck vid en förhöjd temperatur. Vidare kan en metod vid vilken en karboxylsyra aktiveras med en fosforföre- ning, såsom trifenylfosfin eller dietylklorofosfat, varpå nämnda aktiverar karboxylsyra (8) bringas att reagera med en förening (lb) tillämpas.
Exempel på alkylhalogenformiatet som användes i den blandade syraanhydridmetoden är metylkloroformiat, metylbromoformiat, etylkloroformiat, etylbromoformiat och isobutylkloroformiat. Den blandade syraanhydriden framställs genom en konventionll Schotten-Baumann-reak- tion, varvid den blandade anhydriden bringas att reagera, utan att separeras från reaktionssystemet, med en före- ning (lb) för erhållande av indanderivat (lg) enligt föreliggande uppfinning. Schotten-Baumann-reaktionen utföres vanligen i närvaro av en basisk förening. Beträf- fande den basiska föreningen kan vilken som helst före- ning som vanligen användes i Schotten-Baumann-reaktion användas, t ex organiska basiska föreningar, såsom tri- 10 15 20 25 30 35 464 194 18 etylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metyl- morfolin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]- nonen-5 (DEN), 1,8-diazabicyk1o[5,4,o]undeken-7 (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), etc; oorganiska basiska föreningar, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbo- _ nat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc.
Nämnda reaktion utföres vid -20 till lOO°C, fö- reträdesvis vid O till 50°C, och reaktionstiden är ca 5 min till 10 h, företrädesvis 5 min till 2 h. Reak- tionen mellan den sålunda erhållna blandade syraanhyd- riden och en förening (lb) utföres vid ca -20 till 1so°c, företrädesvis vid ca 10 till so°ç 1 ca s min till 10 h, företrädesvis från ca 5 min till 5 h. Den blandade syraanhydridmetoden kan utföras i frånvaro av ett lösningsmedel, men utföres vanligen i ett lös- ningsmedel. Beträffande lösningsmedlet som användes i reaktionen kan vilket som helst lösningsmedel som vanligen användes i en blandad syraanhydridmetod även användas, och specifika exempel därpå är halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, dikloroetan, etc, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, etc, etrar, såsom dietyleter, diisopropyleter, tetra- Ä hydrofuran, dimetoxietan, etc, estrar såsom metylacetat, etylacetat, etc, aprotiska polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforyltri- amid, etc.
Förhållandet mellan mängden av karboxylsyran (8) till mängden av alkylhalogenformiatet och mängden av en förening (lb) är vanligen minst en ekvimolär mängd av var och en av dessa reaktionskomponenter, varvid företrädesvis ett till två gånger den molära mängden av alkylhalogenformiatet och av en förening (lb) kan användas i förhållande till karboxylsyran (8).
Vid utförande av den ovan angivna metoden (b), dvs en aktiverad estermetod eller aktiverad amidmetod 10 15 20 25 30 35 19 464 194 utföres reaktionen om bensoxazolin-2-tionamid användes i ett lämpligt inert lösningsmedel som inte har någon negativ verkan på reaktionen, t ex ett lösningsmedel som är samma som de som användes i ovannämnda blandade syraanhydridmetod eller andra lösningsmedel, såsom l-me- tyl-2-pyrrolidon, vid en temperatur av O till l50°C, företrädesvis vid 10 till 1oo°c under 0,5 till 75 h.
Förhållandet mellan mängden av föreningen (lb) till mängden av bensoxazolin-2-tionamid är vanligen minst en ekvimolär mängd, varvid företrädesvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mängden av den senare använ- des i förhållande till den förra.
När N-hydroxisuccinimidester användes utföres reak- tionen fördelaktigt med användning av en lämplig basisk förening, t ex en basisk förening som kan användas vid karboxylsyrahalogenidmetoden som nedan förklaras.
Karboxylsyrahalogenidmetoden, dvs metoden (d), utföres genom att en karboxylsyra (8) bringas att rea- gera med ett halogeneringsmedel för erhållande av mot- svarande karboxylsyrahalogenid, varpå den sålunda er- hållna karboxylsyrahalogeniden bringas att reagera med en förening (lb), med eller utan separation från reak- tionssystemet, och renas.
Reaktionen mellan karboxylsyrahalogeniden och en förening (lb) utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett dehydrohalogeneringsmedel. Beträffande dehydrohalogeneringsmedlet kan en vanlig basisk förening användas, dvs basiska förneingar andra än de som an- vändes i ovannämnda Schotten-Baumann-reaktion och exem- pel på dessa basiska föreningar är natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, silver- karbonat, alkalimetallalkoholat, såsom natriummetylat, natriumetylat, etc. Vidare kan en överskottsmängd av föreningen (lb) också användas såsom dehydrohalogene- ringsmedlet. 464 194 zo 10 15 20 25 30 35 Beträffande lösningsmedlet kan vanliga lösnings- medel andra än de som användes i ovannämnda Schotten- -Baumann-reaktion användas, och exempel på sådana lös- ningsmedel är vatten, alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etylcellosolv, metylcellosolv, etc, pyridin, aceton, acetonitril, etc, och ett blandat lösningsmedel bestående av två eller flera av dessa lösningsmedel.
Förhållandet mellan mängden av en förening (lb) till mängden av karboxylsyrahalogeniden är inte spe- cifikt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, och vanligen användes minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra. Reaktionen utföres vanligen vid -30 till l80°C, lämpligen vid ca o° till 1so°c, een reaktionen är 1 allmänhet fuliberaaa på 5 min till 30 h.
Karboxylsyrahalogeniden framställs genom att en karboxylsyra (8) bringas att reagera med ett halogene- ringsmedel i frånvaro eller närvaro av ett lösnings- medel. Såsom lösningsmedel kan vilket som helst lösnings- medel som inte negativt inverkar på reaktionen användas, och exempel på sådana lösningsmedel är aromatiska kol- väten, såsom bensen, toluen, xylen, etc, halogenerade kolväten, såsom kloroform, metylenklorid, koltetraklorid etc, etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter, etc, och aprotiska polära lösningsmedel såsom dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, etc. Såsom halogeneringsmedel kan ett vanligt halogeneringsmedel som har förmåga att omvandla hydroxylgruppen i karboxylsyragruppen till halogenatom användas, och exempel på dessa är tionyl- klorid, fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpenta- klorid, fosforpentabromid, etc.
Förhållandet mellan mängden av karboxylsyra (8) som användes till mängden av halogeneringsmedel är inte 10 15 20 25 30 35 . 21 464' 194 särskilt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, varvid i fall reaktionen utföres i frånvaro av ett lösningsmedel den senare vanligen användes i en stor överskottsmängd i förhållande till den förra, medan i fall reaktionen utföres i närvaro av ett lös- ningsmedel den senare i allmänhet användes i minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 2 till 4 ggr den molära mängden i förhållande till den föregående. Reaktions- temperaturen och reaktionstiden är inte särskilt be- gränsade, och i allmänhet utföres reaktionen vid rums- temperatur till lOO°C, företrädesvis vid 50 till 80°C, under 30 min till 6 h.
Ovannämnda metod vid vilken en karboxylsyra (8) aktiveras med en fosforförening, såsom trifenylfosfin eller dietylklorofosfat, kan vid reaktion av den akti- verade karboxylsyran (8) med en förening (lb) nämnda reaktion utföras i ett lämpligt lösningsmedel. Såsom lösningsmedel kan vilket som helst lösningsmedel som inte har någon negativ verkan på reaktionen användas, särskilt halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, dikloroetan, etc; aromatiska kolväten, såsom bensen,_toluen, xylen, etc; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan, etc; estrar såsom me- tylacetat, etylacetat, etc; och aprotiska polära lös- ningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, he- xametylfosfortriamid, etc. I denna reaktion kan före- ningen (lb) i sig själv verka som en basisk förening, varvid reaktionen företrädesvis kan fortgå med använd- ning av ett överskott av föreningen (lb) i förhållande till den teoretiska mängden. Om så är nödvändigt kan även andra basiska föreningar, såsom organiska basiska föreningar, t ex trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, U-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DEN), l,8-diazabicyk- lo[5,4,0]undeken-7 (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan 464 194 10 15 20 25 30 35 22 (DABCO), etc; oorganiska basiska föreningar såsom ka- liumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat, na- triumvätekarbonat, etc användas. Reaktionen utföres vid ca o till lso°c, företrädesvis vid ca o till loo°c i ca l till ca 30 h.
Förhållandet mellan mängden av fosforförening och karboxylsyra (8) till mängden av en förening (lb) är i respektive fall minst en ekvimolär mängd, företrädes- vis en ekvimolär mängd till 3 ggr den molära mängden.
BÉÉEEÅQBEÉEÉÉEÉZ5 113 un) i vilken R2, R3, R4 och R5 är samma som ovan definie- rats; R9 är en lägre alkylgrupp, en lägre alkylsulfo- nylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp med hydroxylgrupp(er) eller lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenylringen, eller en fenylsulfonylgrupp som kan ha lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenyl- ringen; X1 är en halogenatom. _ Reaktionen mellan en förening (lb) och en förening (9) kan utföras under samma betingelser som de som an- vändes i reaktionen mellan en förening (lb) och karbo- xylsyrahalogeniden i Reaktionsschemat-5.
Ifråga om en förening (l) där Rl är en alkanoyl- aminogrupp med l till 10 kolatomer, som kan ha halogen- atom(er) såsom substituent(er), en bensoylaminogrupp med lägre alky1grupp(er) såsom substituent(er) på fe- nylringen, eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp med 10 15 20 25 30 35 464 194 23 en hydroxylgrupp(er) eller en lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er) på fenylringen; R2 är en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkyl- grupp som kan ha halogenatom(er) såsom substituent(er), är en aminogrupp och R2 en förening (1) i vilken R1 är en aminogrupp eller en amino-lägre alkylgrupp er- hållas genom hydrolys som utföres under samma betingel- ser som de som användes vid hydrolys av en förening (2b) i Reaktionsschema-7 som beskrives nedan.
Vissa föreningar som representeras av den allmänna formeln (2), vilka användes såsom utgångsmaterial i Reaktionsschemat-1, innefattar nya föreningar, och kan framställas genom förfaranden som förklaras i nedan angivna Reaktionsschema-7 till -10 och -12.
Reaktionsschema-7 10 OH O 4 QH _ R 10 R 0 R4 // R -OH (10) \ I Rs 125 2 å; (a) ll Ra (zb) OH R O R4 Hydrolys R5 (20) R3 där R3, R4 och R5 är samma som ovan definierats; Río är en lägre alkanoylamino-lägre alkylgrupp som kan ha ha1ogenatom(er) såsom substituent(er); och Rll är en amino-lägre alkylgrupp.
Reaktionen mellan en förening (2a) och en förening (10) utföres i närvaro av ett dehydro-kondenseringsme- 10 l5 20 25 30 35 464 194 24 del, i närvaro eller frånvaro av ett lämpligt lösnings- medel. Exempel på dehydro-kondenseringsmedlet som an- vändes i denna reaktion är kondenserade fosforsyror, såsom polyfosforsyra, etc; fosforsyror, såsom ortofos- forsyra, pyrofosforsyra, metafosforsyra, etc, fosfor- syrlighet, såsom ortofosforsyrlighet, etc, fosforsyraan- hydrid, såsom fosforpentoxid, etc; syror såsom klorväte- syra, svavelsyra, borsyra etc; metallfosfatet såsom natriumfosfat, borfosfat, ferrisulfat, aluminiumfosfat, etc; aktiverad aluminiumoxid, natriumbisulfat och Raney- -nickel, etc. Beträffande exempel på lösningsmedel som användes i denna reaktion kan nämnas dimetylformamid, tetrahydronaftalen, etc. i Förhållandet mellan mängden av föreningen (2a) till mängden av föreningen (10) är inte specifikt be- gränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, var- vid i allmänhet en ekvimolär mängd eller mera, företrä- desvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mängden av den senare användes i förhållande till den förra.
Förhållandet mellan mängden av dehydro-kondenseringsmed- let till mängden av föreningen (2a) är inte särskilt begränsad och kan väljas fràn ett vidsträckt omrâde, varvid i allmänhet en katalytisk mängd eller mera, före- trädesvis en stor överskottsmängd av dehydro-konden- seringsmedlet användes. Reaktionen utföres i allmänhet vid -so till so°c, företrädesvis vid o°c, till ca rums- temperatur, och den är fullbordad på l till 30 h.
Hydrolysreaktionen av en förening (2b) kan utföras i närvaro av en lämplig hydrolytisk katalysator exempel- vis en halogenvätesyra, såsom klorvätesyra eller bromvä- tesyra; en oorganisk syra, såsom svavelsyra eller fos- forsyra; en oorganisk alkalisk förening, t ex en alka- limetallhydroxid, såsom natriumhydroxid eller kalium- hydroxid; ett alkalimetallkarbonat eller bikarbonat såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumbi- lO 15 20 25 30 35 25 464 194 karbonat i närvaro eller frånvaro av ett lämpligt lös- ningsmedel, t ex vatten, eller ett blandat lösningsmedel av vatten och en lägre alkohol, såsom metanol eller etanol, och vid so till lso°c, företrädesvis vid 10 till loo°c 1 3 till 24 n.
Bsëäëieaëësëema-8 OH H RS Nitrering R3 (za) OH O OH O RIZNH R4 . H N R4 12 7? 5 Reduktlon 2 R -OH (ll) II R R5 \\ (Ze) R3 (Zf) R3 där R3,.R4 och R? är samma som ovan definierats; och Rlz är en lägre alkanoylgrupp.
Nitreringsreaktionen av en förening (Za) utföres vanligen under betingelser som är lika dem som använ- des vid en nitrering av en aromatisk förening, t ex i närvaro eller frånvaro av ett lämpligt inert lösnings- medel, med användning av ett nitreringsmedel. Exempel på det inerta lösningsmedlet är ättiksyra, ättiksyra- anhydrid, koncentrerad svavelsyra, etc. Exempel på nitre- ringsmedlet är rykande salpetersyra, koncentrerad sal- petersyra, en blandad syra (en blandning av svavelsyra, en rykande svavelsyra, fosforsyra eller ättiksyraan- hydrid med salpetersyra), och en blandning av svavel- syra med ett alkalimetallnitrat, såsom kaliumnitrat eller natriumnitrat. 464 194 26 10 15 20 25 30 Den mängd av nitreringsmedlet som användes vid nitreringsreaktionen kan vara en ekvimolär mängd eller mera, i allmänhet en stor överskottsmängd. Nitrerings- reaktionen utföres lämpligen vid OOC i ca rumstempera- tur i l till 4 h.
Reduktionsreaktionen av en förening (2d) kan ut- föras under betingelser som är lika dem som användes vid reduktionsreaktionen av en förening (la) i Reak- tionsschema-l. Exempel på reduktionsmedel som användes vid reduktionsreaktionen är en blandning av järn, zink, tenn eller stannoklorid med en syra, såsom ättiksyra, klorvätesyra, syavelsyra, etc, eller en blandning av järn, ferrosulfat, zink eller tenn med en alkalimetall- hydroxid, såsom natriumhydroxid, en sulfid, såsom am- moniumsulfid, eller ett ammoniumsalt, sàsom ammoniak-vat- ten, ammoniumklorid. Exempel på det inerta lösningsmed- let som användes i denna reduktionsreaktion är vatten, ättiksyra, metanol, etanol, dioxan, etc. Reaktionsbe- tingelserna vid ovannämnda reduktion kan lämpligen väl- jas i enlighet med typen av reduktionsmedel, t ex när en blandning av stannoklorid och klorvätesyra användes kan reduktionen fördelaktigt utföras vid O°C till ca rumstemperatur, under ca 0,5 till 10 h. Den använda mängden av reduktionsmedel är minst en ekvimolär mängd, varvid i allmänhet en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden därav användes i förhållande till ut- gångsmaterialet. n Reaktionen mellan en förening (2e) och en före- ning (ll) kan utföras under betingelser som är lika som användes vid reaktionen mellan en förening (lb) och en förening (8) i Reaktionsschema-5. 10 l5 20 25 30 35 . OH H R4 H i R 464 194 27 Reaktionsschema-9 13 13 T R 14 ocH2c=cHR on o R4 I 5 2 14 R x cH2c=cHR (rå, 0 lf 4 R3 // I Rs (2a) _ I \\ R _ n 13¿? 3 0 R (21) _ R 3 H2c=É¿c 3 (2m) där R3, R4 och R5 är samma som ovan definierats; RIB och R14 är var för sig väte eller en lägre alkylgrupp; X2 är en halogenatom.
Reaktionen mellan föreningen (2a) och föreningen (12) utföres i närvaro av en basisk förening. Beträf- fande den basiska föreningen som användes i denna reak- tion kan vilken som helst basisk förening som är all- mänt känd användas, och exempel därav är oorganiska basiska föreningar, såsom natriumhydroxid, kaliumhydr- oxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikar- bonat, kaliumbikarbonat, silverkarbonat, etc; alkali- metaller såsom natrium och kalium etc; alkoholater, såsom natriummetylat, natriumetylat, etc; organiska basiska föreningar såsom trietylamin, pyridin, N,N-dimetyl- anilin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5- -diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN), l,8-diazabicyklo[5,4,0]- undeken-7 (DEU), 1,4-diazabicyk1o[2,2,2]oktan (DABco), etc. Reaktionen kan utföras i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Beträffande det i denna reaktion 10 15 20 25 30 35 464 194 28 använda lösningsmedlet kan vilket som helst inert lös- ningsmedel som inte har någon negativ verkan på reak- tionen användas, och exempel på detta är vatten, alko- holer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, etylen- glykol, etc; etrar, såsom dimetyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykoldimetyleter (monoglym), dietylen- glykoldimetyleter (diglym), etc; ketoner såsom aceton, metyletylketon, etc; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, etc; estrar, såsom metylacetat, etyl- acetat, etc; aprotiska polära lösningsmedel, såsom N,N-di- metylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid, etc; och blandade lösningsmedel därav. Reaktionen kan lämpligen utföras i närvaro av en metalljodid, såsom natriumjodid eller kaliumjodid.
I ovannämnda reaktion mellan föreningen (2a) och föreningen (12) är inte förhållandet mellan mängden av föreningen (2) till mängden-av föreningen (12) sär- skilt begränsad och det kan väljas från ett vidsträckt område, varvid i allmänhet en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden, företrädesvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mängden av den senare användes i förhållande till den förra.
Reaktionstemperaturen är inte särskilt begränsad, och i allmänhet utföres reaktionen vid rumstemperatur r111 2oo°c, företrädesvis so till 1so°c. Reekrisnsriaen är i allmänhet l till 30 h, företrädesvis l till 15 h.
En förening (2m) kan framställas genom ett för- farande som kallas 'Claisen-omlagring", dvs genom upp- hettning av en förening (2 l) i ett lämpligt lösnings- medel. Beträffande det i denna reaktion använda lös- ningsmedlet kan ett lösningsmedel med hög kokpunkt, såsom dimetylformamid eller tetrahydronaftalen, exem- plifieras. Reaktionstemperaturen är i allmänhet ca 100 till 2so°c, företrädesvis iso till zso°c, och reaktionen är fuiiberaea på se 1 till zo n. V lO l5 20 25 30 35 464 194 29 BÉÉEEÉQEÉÉEÉÉEÉIÉQ 03150 Rz R15-x3 (13) \ / \ i* I ! \ i» . zi R3 l ) 4. 01215 o 15 on o on o Rz _ Ru RZ R4| /f \\T(: ' R5' 1 RS' ---> \ ' R3 (zw) R3 (2k) 3, R2 och R3 är samma som ovan definierats; R4' där X och Rs. är vardera en lägre alkylgrupp; Rls är en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi-lägre alkylengrupp, en lägre alkanoylgrupp, en bensoylgrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp eller en tetrahydropyranylgrupp.
Reaktionen mellan en förening (2i') och en förening (13) kan utföras under samma betingelser som de som användes i reaktionen mellan en förening (2i) och en förening (14) såsom nedan förklaras.
Reaktionen mellan en förening (2i) och en före- ning (14) och reaktionen mellan en förening (2j) och en förening (15) kan utföras i närvaro av en basisk R -x3 (14) 122 34' R5'-x3 (15) -----à a (zj) ' R3 10 15 20 25 30 35 464 194 30 förening i ett lämpligt lösningsmedel. Exempel på den basiska föreningen som användes i dessa reaktioner är natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumetylat, natrium- hydrid, kalium, natriumamid, kaliumamid, etc. Exempel på det i dessa reaktioner använda lösningsmedlet är alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol, etc, etrar, såsom dioxan, dietylenglykoldimetyleter, etc, aromatiska kolväten, såsom toluen, xylen, etc; dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforyltriamid, etc.
Förhållandet mellan mängden av föreningen (14) eller (l5) till mängden av föreningen (2i) eller (2j) är inte särskilt begränsad, och kan väljas från ett vidsträckt område, varvid i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden av den föregående användes i förhållande till den senare. - När 2 ggr den molära mängden eller mera av före- ningen (13) användes, erhålles förhärskande den mot- svarande föreningen (2j) i vilken 2-positionen är dial- kylerad, och nämnda dialkylerade produkt kan lätt se- pareras från den monoalkylerade produkten. Reaktionen utföres i allmänhet vid 0 till 70°C, företrädesvis vid O°C till ca rumstemperatur, och den är fullbordad på 0,5 till 12 h.
En förening (2k') kan framställas från en förening (2k) där Rls är en fenyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkylgrupp eller en lägre alkoxi-lägre alkylengrupp, varvid en förening (2k) behandlas med en reducerande katalysator, såsom palladium-kol eller palladium-svart i ett lämpligt lösningsmedel, t ex vatten, en alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol; en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran; eller ättiksyra; eller en blandning av dessa lösningsmedel vid ca O till l00°C, under l till 10 atmosfärers vätgastryck i 0,5 till 3 h; 10 15 20 25 30 35 31 464 194 eller värmebehandlas föreningen (2k) med en syra såsom bromvätesyra eller klorvätesyra; eller med en alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol vid 30 till 1so°c, företrädesvis via so till 12o°c. På liknande sätt kan föreningen (2k') framställas genom hydrolys av föreningen (2k) när Rls i föreningen (2k) är en lägre alkanoylgrupp, en tetrahydropyranylgrupp eller en ben- soylgrupp. Denna hydrolysreaktion utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en syra eller en basisk före- ning. Exempel på det i denna reaktion använda lösnings- medlet är vatten; lägre alkoholer, såsom metanol, eta- nol, isopropanol, etc; etrar såsom dioxan, tetrahydro- furan, etc; och blandningar av dessa lösningsmedel.
Exempel på syran som användes i denna reaktion är mi- neralsyra, såsom svavelsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, etc. Exempel på den basiska föreningen som användes i denna reaktion är metallhydroxider, såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, etc. Hydro- lysreaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till l50°C, varvid reaktionen företrädesvis utföres vid 80 till 12o°c och är fuilbordad på 1 till 15 n. Éššååišëššâëšßëïil on R1 I R4 /I ' Nitrerin l I R5 ""'“"'2'¿> \\ R3 (12) ou nl Reduktion HZN R4 E R5 U) Rs u 464 194 32 n l 3 4 5 n _ _ dar R , R , R och R ar samma som ovan definierats.
Nitreringen av en förening (lß) kan utföras under betingelser som är lika dem som användes vid nitreringen av en förening (2a) i Reaktionsschema-8. Reduktionen av en förening (lm) kan utföras under betingelser som är lika dem som användes vid reduktion av en förening (2d) i Reaktionsschema-8.
Bsëëëisaëäsësæëzšê Em °_ R4 on o xzso -' cI-soz 114 Rs 2 / 5 (za) (16) \ \ R 123 7 3. (u) 2 m) f x so3n (la) NH > 2 on i) X S02 R4 _ Û! 125 .
Reduktion \\ 3 (231) 7 oH o R16_s R4 R16-x2 us) > / | Rs \ '3 (20) där R3, R4, R5 och X2 är samma som ovan definierats; RIG är en lägre alkylgrupp. 10 15 20 25 30 35 33 464 194 Reaktionen mellan en förening (2a) och en förening (16) kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel. Beträffande lösningsmedlet som an- vändes i denna reaktion kan vilket som helst lösnings- medel som inte har någon negativ verkan på reaktionen användas, och exempel på sådana är halogenerade kol- väten, såsom kloroform, diklorometan, koltetraklorid, etc; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc; nitrobensen; diklorobensen, etc.
Förhållandet mellan mängden av en förening (18) till mängden av förening (2a) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 1,5 ggr den molära mängden av den föregående i förhållande till den senare. Reaktionen utföres vanligen vid -50 till 50°C, företrädesvis vid ca -l0 till lO°C och den är fullbordad på 15 min till 10 h. ' Reaktionen mellan en förening (2m) och en förening (17) kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett lös- ningsmedel och i närvaro av ett dehydrohalogenerings- medel. Beträffande lösningsmedlet och dehydrohaloge- neringsmedlet som användes i denna reaktion kan lös- ningsmedlet och dehydrohalogeneringsmedlet som användes i reaktionen mellan en förening (lb) och en karboxyl- syrahalogenid i Reaktionsschema-5 användas.
Förhållandet mellan mängden av ett dehydrohalo- generingsmedel och mängden av en förening (2m) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till l,5 ggr den molära mängden av den föregående i förhållandet till den senare. Förhållandet mellan mäng- den av piperidin med den allmänna formeln (17) till mängden av en förening (2m) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mängden av den föregående i förhållande till den senare.
Reaktionen utföres vanligen vid ca -30 till l50°C, före- trädesvis vid ca -20 till lOO°C och den är fullbordad *sn- lO 15 20 25 30 35 464 194 34 på ca 30 min till 24 h.
Reaktionen mellan en förening (2a) och en förening (16) kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett lös- ningsmedel, och i närvaro av en katalysator. Beträffande lösningsmedlet som användes i denna reaktion kan vilket_ som helst lösningsmedel som inte har någon negativ ver- kan på reaktionen användas, och exempel på sådana är klorerade kolväten, såsom kloroform, diklorometan, di- kloroetan, koltetraklorid, etc; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, nitrobensen, diklorobensen; koldisulfid, etc. Såsom katalysator kan i denna reaktion användas en Lewis-syra, och exempel på Lewis-syran är aluminiumklorid, zinkklorid, järnklorider, tennklorider, bortribromid, bortrifluorid, en koncentrerad svavelsyra, etc. Förhållandet mellan mängden av en Lewis-syra till mängden av en förening (Za) kan bestämmas valfritt och i allmänhet användes 2 till 6 ggr den molära mängden, företrädesvis 2 till 4 ggr den molära mängden av Lewis- -syran i förhållande till den senare. Förhållandet mel- lan mängden av en förening (16) till mängden av en före- ning (2a) är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, före- trädesvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mäng- den av den föregående i förhållande till den senare.
Reaktionstemperaturen väljes lämpligt från ett vidsträckt område, och i allmänhet utföres reaktionen vid ca O till l50°C, företrädesvis vid ca O till l0O°C och den är fullbordad på ca 0,5 till 10 h. Reduktionsreaktionen av en förening (2m) kan utföras genom ett förfarande (1) med användning av en kombination av en metall, såsom järn, zink, tenn, etc, eller stannoklorid med en syra, såsom ättiksyra, klorvätesyra, svavelsyra, etc; eller (2) med användning av ett hydrogeneringsreduktionsmedel, såsom litiumaluminiumhydrid, natriumborohydrid, diboran, etc.
Ifråga om metoden (l) användes syran i en stor överskottsmängd och metallen i minst en ekvimolär mängd, 10 15 20 25 30 35 35 464 19: i allmänhet en stor överskottsmängd i förhållande till mängden av en förening (17). Reaktionen utföres vid ca -50 till l50°C, företrädesvis vid rumstemperatur till loo°c, och den är fullbordaa på ca 0,5 till lo h.
Ifràga om metoden (2) kan reaktionen utföras under be- tingelser som är lika dem som användes vid reduktionen av en förening (5) i Reaktionsschema-3.
Reaktionen mellan en förening (2n) och en förening (18) kan utföras i närvaro av ett dehydrohalogenerings- medel och i närvaro av ett lösningsmedel. Beträffande lösningsmedlet och dehydrohalogeneringsmedlet som an- vändes i denna reaktion kan ett lösningsmedel och de- hydrohalogeneringsmedel som användes i reaktionen mellan en förening (lb) och en karboxylsyrahalogenid i Reak- tionsschema-5 användas. Reaktionen utföres vanligen vid -50 till IOOOC, företrädesvis vid ca -50 till 30oC, och den är fullbordad på ca 30_min till 5 h. Förhål- landet mellan mängden av en förening (18) och mängden av en förening (2n) är minst en ekvimolär mängd, och företrädesvis användes en ekvimolär mängd till 1,2 ggr den molära mängden i förhållande till den senare.
De.önskade indanderivaten som framställts genom ovannämnda olika reaktionsscheman kan separeras och renas genom vanliga separationstekniker, såsom lösnings- medelsextraktion, utspädning, omkristallisation, kolonn- kromatografi, preparativ tunnskiktskromatografi, etc.
Indanderivat enligt föreliggande uppfinning inbe- griper naturligtvis deras optiska isomerer.
Indanderivat som representeras av den allmänna formeln (l) kan lätt omvandlas till sina syraadditions- salter genom reaktion med farmaceutiskt acceptabla sy- ror, och föreliggande uppfinning inbegriper även nämnda syraadditionssalter. Exempel på farmaceutiskt acceptabla syror är oorganiska syror, såsom klorvätesyra, bromvä- tesyra, svavelsyra, fosforsyra, etc; organiska syror, 10 15 20 25 30 35 464 194 3, såsom ättiksyra, oxalsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, malonsyra, metansulfonsyra, bensoesyra, etc.
Bland indanderivaten enligt föreliggande uppfinning är sådana som har specifika substituenter önskvärda, där Rl är en aminogrupp som kan ha lägre alkylgrupp(er) såsom substituent(er), företrädesvis en osubstituerad aminogrupp; R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, företrädesvis en rak- kedjig eller grenkedjig alkylgrupp med 2 till 6 kolato- mer, mest föredraget en grenkedjig alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer; R3 är en lägre alkylgrupp, särskilt en rakkedjig ellerhgrenkedjig alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer, mest föredraget en grenkedjig alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer. De mest föredragna indanderi- vaten enligt föreliggande uppfinning är de som'har en aminogrupp som Rl, och minst en av R2 eller R3 är en alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer, mest föredraget är minst någon av R2 och R3 en grenkedjig alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer.
Indanderivaten och salterna därav enligt förelig- gande uppfinning kan användas i vilken som helst vanlig preparatform av farmaceutiska kompositioner tillsammans med vanliga farmaceutiskt acceptabla bärare. Exempel på farmaceutiskt acceptabla bärare, som väljes beroende på den önskade formen av farmaceutiska kompositioner, inbegriper spädmedel och konstituenter, såsom fyllmedel, spädmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörjmedel etc. Ingen särskild begräns- ning göres för administreringsenhetsformer och farma- ceutiska kompositioner kan väljas från någon önskad enhetsform, inbegripet tabletter, piller, pulver, drycker, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, supposito- ria, injektionspreparat (lösningar, suspensioner, etc) salvor, etc. För ändamålet att forma till formen av tab- 10 15 20 25 30 35 37 46.4 194 letter, kan bärare som vidsträckt användes på detta område användas, såsom exempelvis sådana konstituenter som laktos, sackaros, natriumklorid, glukos, urea, stär- kelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, kiselsyra, etc; bindemedel, såsom vatten, etanol, pro- panol, enkel sirap, glukoslösning, stärkelselösning, gelatinlösning, karboximetylcellulosa, schellack, me- tylcellulosa, kalciumfosfat, polyvinylpyrrolidon, etc; sönderdelningsmedel, såsom torkad stärkelse, natrium- alginat, agar-agarpulver, laminariapulver, natriumvä- tekarbonat, kalciumkarbonat, estrar av polyoxietylensor- bitanfettsyror, natriumlaurylsulfat, monoglycerid av stearinsyra, stärkelse, laktos, etc; sönderdelningsin- hibitorer, såsom sackaros, stearin, kokosnötssmör, hyd- rogenerade oljor, etc; absorptionsacceleratorer, såsom kvaternära ammoniumbaser, natriumlaurylsulfonat, etc; vätmedel, såsom glycerin, stärkelse, etc; adsorptions- medel, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kol- loidal kiselsyra, etc; och smörjmedel, såsom renad talk, stearinsyrasalter, borsyrapulver, polyetylenglykol, etc. Om så är nödvändigt kan tabletterna vidare överdras med vanliga överdragsmaterial för att göra dem till överdragna tabletter, t ex tabletter överdragna med socker, tabletter överdragna med gelatinfilm, tabletter överdragna med enterala beläggningsskikt, tabletter överdragna med filmer eller dubbelskiktstabletter, samt flerskiktstabletter etc. ' För ändamålet att forma till formen av piller kan vilka som helst bärare som är kända och vidsträckt an- vända på detta område användas, t ex konstituenter såsom glukos, laktos, stärkelse, kokosnötssmör, hydrerade vegetabiliska oljor, kaolin, talk, etc; bindemedel såsom pulverformig gummi-arabikum, pulverformigt dragantgummi, gelatin, etanol etc; sönderdelningsmedel såsom lamina- ria, agar-agar, etc. 10 15 20 25 30 35 464 194 38 För ändamålet att forma till formen av suppositoria kan bärare som är kända och vidsträckt använda på detta omrâde även användas, t ex polyetylenglykoler, kokos- nötssmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin, semisyntetiserade glycerider, etc.
För ändamålet att åstadkomma injektionspreparat steriliseras vidare lösningar och suspensioner som fram- ställts och de är företrädesvis isotoniska med blodet.
Vid framställning av injektionspreparat i form av lös- ningar, emulsioner och suspensioner kan vilken som helst bärare som är känd och vidsträckt användas på detta omrâde även användas, t ex vatten, etylalkohol, propy- lenglykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylensorbitanfettsyraestrar, etc. I dessa fall kan adekvata mängder av natriumklorid, glukos eller glycerin tillföras till de önskade injek- tionspreparaten för att göra dem isotoniska. Därtill kan vanliga upplösningsmedel, buffertlösningar och anal- getiska medel tillsättas. Även färgämnen, konserverings- medel, parfymer, smakämnen, sötningsmedel och andra läkemedel kan sättas till de önskade farmaceutiska pre- paraten, om så är nödvändigt.
För ändamålet att göra preparaten till formen av pastor, krämer och geler, kan spädmedel som är kända och vidsträckt använda på detta område även användas, t ex vit vaselin, paraffin, glycerin, cellulosaderivat, polyetylenglykoler, silikoner, bentonit, etc.
Mängden av indanderivat enligt föreliggande upp- finning som representeras av den allmänna formeln (1) eller deras syraadditionssalter som skall ingå i farma- ceutiska kompositioner är inte särskilt begränsad, och kan lämpligen väljas från ett vidsträckt omrâde, varvid i allmänhet l till 70 vikt% av indanderivatet eller dess syrasalt ingår i kompositionen.
Sätten att administrera de ovannämnda farmaceu- tiska kompositionerna är inte särskilt begränsade, och 10 15 20 464 194 39 kompositionerna kan användas i olika preparatformer, beroende på ålder, könsskillnad, graden av symptom och andra tillstànd hos patienten, utan någon begränsning.
Exempelvis tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar administreras oralt; injektionspreparat administreras intravenöst ensamma eller administreras med vanliga injicerbara transfusions- lösningar såsom glukoslösningar, aminosyralösningar, etc; om så är nödvändigt administreras injektionsprepa- raten ensamma intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt; och supposotoria administreras i rektum.
Doseringen av ovannämnda farmaceutiska preparat kan lämpligt väljas i enlighet med administrationssät- ten, patientens àlder, könsskillnaden och andra betingel- ser samt graden av symptom, och i allmänhet kan farma- ceutiska kompositioner innehållande 0,2 till 200 mg/kg kroppsvikt per dygn av indanderivatet eller dess syra- additionssalt, representerade av den allmänna formeln (1), användas. 10 15 20 25 30 35 464 194 40 §Éɧš§E§§§ÉEB§å-l 39,3 g 4-metyl-7-hydroxi-l-indanon och 30 g N-hyd- roximetyl-u-kloroacetamid löstes genom tillsättning av 280 ml koncentrerad svavelsyra under kylningsbeting- elser. Efter det att blandningen fått stå över natten hälles den i isvatten. De i blandningen bildade kristal- lerna uppsamlades genom filtrering och omkristallisera- des ur etanol för att ge 49 q 4-metyl-6-a-kloroacetyl- aminometyl-7-hydroxi-l-indanon.
Färglösa, nållika kristaller. smp= 166-1s7,s°c.
Bsäs§s§§s§sæ2sl-2 Till en lösning av 25,6 9 4-metyl-7-hydroxi-l-in- danon i 250 ml ättiksyra sattes gradvis 19,4 ml ättik- syraanhydrid och en lösning av 15,4 ml koncentrerad salpetersyra i 50 ml ättiksyra. Reaktionsblandningen koncentrerades till torrhet och återstoden tvättades med eter för att ge 25,7 g 4-metyl-6-nitro-7-hydroxi- -l-indanon.
Gula, nållika kristaller smp= 154-1s7°c. §ÉɧšÉ§§É§ÉEEÉl-§ Till en lösning av 26,0 g 4-metyl-6-nitro-7-hydroxi- -l-indanon i 50 ml dimetylformamid sattes 2,6 g 10% palladium-kol, varpå blandningen underkastades kataly- tisk hydrogenering under atmosfärstryck vid 0°C till rumstemperatur. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning för att ge 17,3 9 6-amino-4-metyl-hydroxi-l-indanon.
Blekgula, nållika kristaller smp= 187-1aB°c (sönaerdeining) Bsâs:s§§s§ss2sl-i 3 9 4-metyl-6-u-kloroacetylaminometyl-7-hydroxi- -l-indanon och en lösning av 30 ml koncentrerad svavel- syra i 60 ml etanol áterflödeskokades genom upphettning i 8 h. Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning, och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol för att ge l g 4-metyl-6-aminometyl-7-hydroxi- 10 15 20 25 30 35 464 194 41 -l-indanon.
Blekgula, flinglika kristaller Smp: över 300°C.
NMR (nMso) s: 2,22 (s, an), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,85 - 3,1, (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 7:55 (5: lH)r 8:4 ' 905 (br~| 3H) §Éɧ§§E§É§É9BÉl-§ Till en lösning av 11,5 9 4-metyl-6-nitro-7-hydroxi- -1-indanon i 500 ml ättiksyra sattes 1,5 g 5% palla- dium-kol, varpå blandningen underkastades katalytisk hydrogenering under atmosfärstryck vid rumstemperatur.
Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösnings- medlet avlägsnades genom avdunstning. Den erhållna åter- stoden tvättades med eter och omkristalliserades ur metanol för att ge 6,34 g 4-metyl-6-acetamido-7-hydroxi- -l-indanon. y Rödorangefärgade, nållika'kristaller smp: 193-19s°c.
NMR (nmso) 6: 2,1 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,45 - 2,77 (m, 2H), 2,77 - 3,1 (m, zu), 7,67 (s, in), 9,25 - 10) (br.,_2H). §ÉɧE§E§§ë§@E§l-§ Till en lösning av 36 9 4-metyl-7-hydroxi-l-indanon och 17,6 g kaliumhydroxid i 650 ml metanol sattes 25 ml allylbromid, och blandningen återflödeskokades under upphettning i 6 h. De olösliga fastämnena i reaktions- blandningen avlägsnades genom filtrering, varpå lösnings- medlet avlägsnades genom avdunstning. Den erhållna åter- stoden extraherades med kloroform-vatten, och kloroform- skiktet uppsamlades genom separation, varpå lösningsmed- let avlägsnades genom avdunstning. Den sålunda erhållna återstoden tvättades med eter och renades genom kolonn- kromatografi för erhållande av 32 g 4-metyl-7-allyloxi- -l-indanon.
Blekgula, pulverformiga kristaller smp: s9-92°c. 10 15 20 25 30 35 464 194 42 B§âs2s2§§§§æ2sl-Z 32 g 4-metyl-7-allyloxi-l-indanon suspenderades i 100 ml tetrahydronaftalen. Suspensionen áterflödesko- kades under upphettning i 4 h under argongasatmosfär.
Reaktionsblandningen underkastades silikagelkolonnkroma- tografi (elueringsmedel: n-hexan, och diklorometan: n-hexan = 1:2) för erhållande av 26,8 g 4-metyl-6-allyl- -7-hydroxi-l-indanon.
Svagt bruna, nálliknande kristaller smp= 41-4s°c. §Éɧ§§E§š§ÉEEÉå-§ Till en lösning av 10 9 4-mety1-7-hydroxi-l-indanon och 5,3 g kaliumhydroxid i 200 ml metanol sattes 8,2 ml krotylbromid, varpå blandningen återflödeskokades under upphettningen i 4 h. De olösliga fastämnena i reaktionsblandningen avlägsnades genom filtrering, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning. Den erhåll- na återstoden extraherades med kloroform-vatten, och kloroformskiktet tvättades med en utspädd natriumhydroxid- vattenlösning, och tvättades sedan med vatten, torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägs- nades genom avdunstning. Den erhållna återstoden renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi (elueringsme- del: diklorometan = l:l) för erhållande av 8,72 g 4-metyl-7-krotyloxi-l-indanon.
Blekgula, nállika kristaller smp: s7,s-92°c. §ÉÉ2EšE§š§ÉEEšl-2 8 9 4-metyl-7-krotyloxi-l-indanon suspenderades i 50 ml tetrahydronaftalen. Suspensionen återflödeskoka- n-hexan : des under upphettning i 9 h under argongasatmosfär.
Reaktionsblandningen renades med hjälp av silikagelkolonn- kromatografi (elueringsmedel: n-hexan, därpå en blandning av n-hexanzdiklorometan = 2:1) och omkristalliserades ur en blandning av diklorometan och n-hexan för erhål- lande av 5,44 9 4-metyl-6-(1-metyl-2-propenyl)-l-inda- 110!! . 10 15 20 25 43 464 194 Färglösa, nållika kristaller smp= as-9z°c.
B§â§z§2§§§§m2§l_l9 Till en lösning av 15 g 4-metyl-7-hydroxi-l-indanon och 7,95 g kaliumhydroxid i 200 ml metanol sattes 13,55' ml metallylklorid, varpå blandningen återflödeskokades under upphettning i ll h. De olösliga fastämnena i reak- tionsblandningen avlägsnades genom filtrering, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning. Den erhåll- na återstoden renades med hjälp av silikagelkolonnkroma- tografi (elueringsmedel: n-hexan:diklorometan = 1:1) för erhållande av 9 g 4-metyl-7-metallyloxi-1-indanon.
Färglösa, pulverformiga kristaller smp= 74,2-7s,z°c. ' §šÉÉš§E§É§§@EÉš-ll 8,46 9 4-metyl-7-metallyloxi-l-indanon sattes till 50 ml tetrahydronaftalen, varpå blandningen återflödes- kokades under upphettning i 9 h. Reaktionsblandningen behandlades med silikagelkolonnkromatografi (eluerings- medel: n-hexan:diklorometan = 2:1) och produkten om- kristalliserades ur diklorometan-n-hexan för erhållande av 6,68 g 4-metyl-6-(2-metyl-2-propenyl)-7-hydroxi-l- -indanon.
Färglösa, nållika kristaller smp= 62,5-s4°c §ÉɧEÉEš§§§EBšl-šZZl§ Genom förfaranden som var lika dem som beskrivits i referensexemplen 8 och 9 framtälldes följande före- ningar som visas i tabell l. 44 464 194 uøfluuauuux _ _uuaøE:0~ouuoa. ø=«-ø= .umw~mumm m.@« | fiw = 1 m=~u ~=u«=u=u| _ nzu «fl m=u»mn=m mflfifiø = : m=~u ~=u»=u~=u- nd m=ø»mn=m m«n~o = = = ~:u»:u~=u- - e~o»-u«w«~= _~«v«smw=.=u»~ a m z m fienswxo |m=ø«»ømfl-u»m«~xse. m 4: n ~ nacøußuøæ _uo. axzßadflwsm MM mm _/ \\ _ vu o mo ~m w1m4um<» 10 15 20 25 30 35 45 464 194 Bsäs2s2§szsm2sl-¿§ Till en lösning av 90 ml klorosulfonsyra i 150 ml koltetraklorid sattes 30 9 7-hydroxi-4-metyl-l-indanon gradvis under iskylninqsbetingelser. Koltetraklorid- skiktet avlägsnades genom separation, och l liter is- vatten sattes till det kvarvarande skiktet, varpå bland- ningen omrördes kraftigt. Fastämnet som utfallit uppsam- lades genom filtrering och tvättades med vatten för erhållande av 8,7 9 7-hydroxi-6-klorosulfonyl-4-metyl- -l-indanon. Denna produkt sattes, utan rening, till en lösning bestående av 31,4 g stannokloriddihydrat och l00 ml koncentrerad klorvätesyra, och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 4 h. Reaktionsblandningen hälldes i 500 ml isvatten och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för att ge 7,86 9 7-hydroxi-6-merkapto-4-metyl- -l-indanon. Därefter suspenderades denna produkt utan rening i 100 ml metanol, varpå till denna suspension sattes 3,9 ml metyljodid och en lösning av 5,1 g natrium- bikarbonat i 20 ml vatten. Hela blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h. För avlägsning av lösningsmed- let koncentrerades blandningen under reducerat tryck till torrhet. Återstoden renades med hjälp av silikagel- kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform) och om- kristalliserades ur etanol för att ge 1,52 g 7-hydroxi- -4-metyl-6-metyltio-l-indanon.
Färglösa, nållika kristaller Smp: l39°C Bsfsrs2§szsmesl-l§ Till en lösning av 2 g 7-hydroxi-4-metyl-l-indanon i 10 ml dikloroetan sattes 2,27 g l-piperidinsulfonyl- klorid. Sedan sattes gradvis 10 g vattenfri aluminium- klorid till blandningen, som omrördes och reaktionsbland- ningen återflödeskokades under upphettning i 8 h. Reak- tionsblandningen extraherades med 200 ml kloroform, tvättades med vatten och kloroformskiktet avlägsnades 464 10 15 20 25 30 35 194 46 genom avdunstning under reducerat tryck. Återstoden renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi (elu- eringsmedel: kloroform) och omkristalliserades ur etanol för att ge 1,24 g 7-hydroxi-4-metyl-6-(l-piperidinsulfo- nyl)-l-indanon. ' Blekgula, skivlika kristaller smp= las-1s9°c. §ÉÉÉEÉB§É§§EEÉl-lZ Till en lösning av 7,56 9 4,6-dimetyl-7-metoxi- metylenoxi-l-indanon i 200 ml dimetylformamid sattes 4,94 9 60% natriumhydrid gradvis vid rumstemperatur och reaktionsblandningen omrördes i ca l h tills utveck- lingen av vätgas upphört. Sedan sattes 14,6 g metyl- jodid till reaktionsblandningen och den omrördes vid rumstemperatur 2 h. Reaktionsblandningen surgjordes genom tillsättning av klorvätesyra, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning under reducerat tryck.
Den erhållna återstoden hälldes i l liter vatten under kraftig omröring och extraherades med 300 ml etylacetat två gånger, varpå extraktet tvättades med vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades genom avdunstning under reducerat tryck för att ge'8 g 7-metoximetylenoxi-2,2,4,6-tetrametyl- -l-indanon; Denna produkt löstes, utan rening, i 200 ml metanol och 10 ml koncentrerad klorvätesyra sattes till denna lösning, varpå den omrördes till S0°C i 3 h och metanolen avlägsnades genom avdunstning under redu- cerat tryck. Återstoden renades genom silikagelkolonn- kromatografi (elueringsmedel: n-hexan:diklorometan = 2:1) för erhållande av 6,8 g 7-hydroxi-2,2,4,6-tetra- metyl-l-indanon. smp= 28-30°c NMR (CDCI3) 6: 9,08 (lH, s,), 7,19 (lH, s,), 2:84 (ZHI 51): 2:23 (3H1 50): 2:29 (3H| 51): 1:28 (ÖH: 51) 10 15 20 464 194 47 §ëÉE2§š-¿ 28 9 hydroxylaminhydroklorid och 56 g kaliumkarbo- nat sattes till 400 ml metanol, varpå blandningen åter- flödeskokades under upphettning i 30 min. Efter kylning av reaktionsblandningen till rumstemperatur uppsamlades den överliggande vätskan genom separation för framställ ning av en metanollösning av hydroxylamin. Till denna metanollösning av hydroxylamin sattes 16,2 9 7-hydroxi- -4-metyl-l-indanon och blandningen återflödeskokades under upphettning och omröring i 5 h. Reaktionsbland- ningen koncentrerades till torrhet under reducerat tryck.
Till den sålunda erhållna återstoden sattes 200 ml etyl- acetat, varpå olösliga fastämnen avlägsnades genom filt- rering. Filtratet koncentrerades till torrhet under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur metanol för att ge 17,6 g 7-hydroxi-4-metyl-l-indanon- oxim i form av färglösa, nållika kristaller. smp= 148-149,s°c. êëšmëšLšzš-š Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel l och med användning av ett lämpligt utgångs- material framställdes föreningar enligt exemplen 2-12 som visas i tabell 2. uwfiflufiwflux øx-~@= .ommflmuwm mcøvmnzm m«Euouum>«:a -nzw mcuumnnm muEuowu0>~:m .mmfimumm --u««-; oxflflmcflflu .oflamxøfim uofiuuanuux u¥«-e= .umwfimumu 48 uøflfloflmflux u1fl-@= .ummflmußu a~o»-o»m«~= 464 194 _~ø=u»w. _m=~= lfløtuobcwmv www I man _uøa0|:0xm:|cv m.nn~ I wnfi .umaoucoxwsucv qwfi | m.~w_ -cuxøslcv m.mm | m.wß .~o=u«w:. wßfl | m.~«~ _~o=o«m. ßßfl 1 ß.;m~ .HÜ-UOEW CdCmw-.H |m=ø««um«-u»m«~xa°. .ue. «x==@@~wem = nzu ~=z| nzu = nzu wzuflwwzul nzw = nzu ~=u"=u=uf I m=u ~=uu=u~=u| I nmu nzuouzzu = n=u ~u~:u°u=z~=u| nu nu Nm lllull|llalilll N 4Jum N ac nøaëoxu 464 194 49 n .umflnbamunx .Cuxflxicluøamuuuxaw- m N N IW ux«~m=«~+ .uflzmxødm m.«m~ 1 m.mm~ I = = u =un:u:u| u@-o»m~»; .~ø«»~>»ø«u|~o=ø«u. n n n ux«-ø= .ummflmuwm ßmfi | wmfl :u zu zu =u- uøuflbumuus _:0x0I~ N N N ux«~m=«~w .ummflmumu o.~@ | m.~m = : m: u zunzu zu- umunflamuux Acuxuzv N oxflflflwn .umm~m~mm m.«°~ | eofi = = = zuuzuwzu- uøflfloflmfiux M .~o=o«ø:. n n axflflfiwz .omwflmumß wmfl | mmfi 1 = zu :un euoßmfluflmqux _-u~emm=«=wm~ m = m m fmcofluomfiflfiuflmfluxso. m : n ~ .u°. »1==n«~wem ~w»~o»_ ~ 44um<» Nu nu On ac nmasoxu lO l5 20 464 194 50 §ëÉEEÉl-l§ 15,0 g 7-hydroxi-4-metyl-1-indanonoxim löstes i 200 ml ättiksyra, varpå 1,0 g platinaoxidkatalysator tillsattes och blandningen underkastades katalytisk reduktion under 5 atmosfärers vätgastryck vid rumstempef ratur i 8 h. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering, varpå filtratet koncentrerades till torrhet under redu- cerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes i 200 ml etanol och vätekloridgas blåstes in i lösningen för att bli mättad. Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning under reducerat tryck och återstoden om- kristalliserades ur etanol för att ge 3,30 g l-amino- -7-hydroxi-4-metylindanhydroklorid i form av färglösa, nållika kristaller. i smp= 221-223°c. ëëêwfišLlázšâ Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 13 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar enligt exemp- len 14-29 som visas i tabell 3. 464 194 51 AUIN nu: unI nu: nu: AU: fluz afldm mcuumnam mas |uoßu0>~:a .mwflmuwu umflfiuømfiux Oxnuuøc .ommflmuwu uøfinvumuux uxflflqøc .ømmflmuwm uvnudamwux Oxfln uøëmuua ~owæ~mumu umflfludmflux øxflfiflwz .udzmxufim uwfluvumuux uxflfifløc .ommqmuwm ~ø-u«mfl~x uxfifiqøc .ummflmumm euøßflfiußmqgg _~°==»m. .m=«=H«u-n=wm. «°~ _-~@|~o:=»m. . «°~ åfloccaouaomfi. _mc«: lfiflfiuflbcmmv Omn I Ghu _uo«0|flo:uaounomH.~m:«c aumnuoucmmv mnw | mnw ~m:w: lflvtuuflcmmv Qom uw>n _~0c0uN2. wow I cow .uo:uaouaomH. .ucuz luwfiufltcmm. Onm I ßNN IU Iu Iu nu :U N Iz! N N flU IUOUI2 IQ! um: aut ~q0v0Emm:«:wmn |m=ø««um«-u»m-xeo. .uo. «;==@»~wsm om ma mn sn mn mn #n .uC nmßêøxu 52 464 194 uu: nu: uUI aUI nuI flUI flUI flUI uUIN unum mcoumnsm mus |uomu0>u:a .mmflmumu uøufiuvmuux oxfifiuøz ~0mmfimumm mcuumnzm mas |uovuø>~:ß .mæflmuæu mcuumnzm mus |uomuw>n:a .mmfimuwm mcdumnzm Uni |uowuo>~:a .mmflmuwm mcuumnzm muë |uomnu>«:n -mmumumm miuamnßm mflfi |uouu0>u:a ~mm~mumm mcuamnzm mwß |uouu0>~:a .mmumuwu mcuamnzm Qui |uouuo>~:a .mwflmuwm II| Ehfluflfifinväüfihv- Iumvflnfiocuumv _m:«: |flo¶uo¶:mm_ mmfl n «o~ _«c~wou~>«u. mmm | flnm .~@~@|~o=o~m. æmfi | wmfl _u0a0|n0:0auv enn 1 mßu _uo«ø|~o:ouø:. ßmfi n www _uuu0|~ocuu02~ mßfi | m.~»~ _uøuo|Ho:u«m- m.m»H - «- .~o=o«@:. .mcflc uflwuueflcwmv mflw n now _uva0|ao:uav2~ .m=«=~øv~øu=wm. o- ~n00øEmm:«cmw« |m=o«»am«-u»m«~xeo. _ue. dxzsßdflwsw ~muuou I I mINU MIU GIU nIU I I mINu I I I I I MIU I I GIU I I MID I I MIU I I MIU mc em mm I n 44wm IU m I UIIUI M __....
N MIUIIU IUI IQ _ O IUOUIZI N N Iz IUI mm QN fiN GN mN :N nN NN aN az uoaêøxu 10 15 20 25 30 35 ss 464 194 ÉšÉE2Él-§Q l g l-amino-7-hydroxi-4-metylindanhydroklorid löstes i 20 ml vatten, varpå 5 ml 3n-klorvätesyralösning inne- hållande 0,85 g jodmonoklorid tillsattes droppvis vid rumstemperatur under kraftig omröring. Reaktionsbland- ningen omrördes vid samma temperatur i 2 h, varpå den iskyldes. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omvandlades till hydroklorid, tvättades med eter samt torkades. 0,70 g l-amino-7-hydroxi-6-jodo- -4-metylindanhydroklorid erhölls i form av gula, nàllika kristaller.
Smp: över 200°C (sönderdelning). §§ssesl_âl " 1,0 g 1-am1no-7-nyarsxiindannydrokloria löstes i 60 ml ättiksyra, varpå 1,53 g sulfurylklorid tillsat- tes droppvis under iskylningsbetingelser. Reaktionsbland- ningen omrördes vid samma temperatur i 3 h och koncent- rerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i 50 ml etanol som mättats med klorvätegas samt torkades under reducerat tryck. Omkristallisation ur isopropanol-eter gav 0,43 g l-amino-4,6-dikloro-7-hydroxiindanhydroklorid i form av färglösa, prismalika kristaller.
Smp: 238-239°C (sönderdelning). §§sn2sl-š2 5 g l-amino-7-hydroxi-4-metylindan löstes i 30 ml ättiksyra, varpå en ättiksyralösning innehållande l,73 ml brom tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h. De utfällda kristallerna uppsam- lades genom filtrering och omkristalliserades ur isopro- panol för att ge 2 g l-amino-6-bromo-7-hydroxi-4-metyl- indanhydrobromid i form av gula, nållika kristaller.
Smp: 178-l90°C (sönderdelning).
Strukturen bestämdes med hjälp av: NMR (Dmso) s: 2,18 (s, an), 1,8 - 3,35 (m, 4H), 4,75 - 5,05 (m, lH), 7,35 (s, lH), 7:6 _ 912 (br sr: 3H)~ 464 194 r 54 10 15 20 25 30 §§§@Bsl_âå 5,75 g l-amino-7-hydroxi-4-metylindanhydroklorid suspenderades i 40 ml ättiksyra, varpå 3,27 ml ättiksyra- anhydrid och en lösning bestående av 2,59 ml koncent- rerad salpetersyra samt 10 ml ättiksyra tillsattes, och hela blandningen omrördes vid rumstemperatur i 6 h.
Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och återsto- den tvättades med aceton samt kristalliserades ur etanol för att ge 2 9 l-amino-7-hydroxi-4-metyl-6-nitroindan- hydroklorid i form av gula, nállika kristaller.
Smp: 200-230°C (sönderdelning).
NMR (DMSO) 6: 2,22 (s, 3H), 2,0 - 3,45 (m, 4H), 4,7 Ä s,o (m, la), 1,s2_ 8,4 - 9,7 (br, 3H). §§s@2sl-§á 1,77 g l-amino-4,6-dimetyl-7-hydroxiindan löstes i l00 ml O,2n-natriumhydroxid-vattenlösning, varpå 1,7 9 a-kloroacetylklorid tillsattes under iskylningsbetingel- ser. Reaktionsblandningen omrördes sedan vid rumstempe- ratur i 2 h. Reaktionsblandningen surgjordes genom till- sättning av en utspädd klorvätesyra, och extraherades sedan med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck. Därefter omkristalliserades ur etanol för erhållande av 2,24 g l-acetylamino-4,6-dimetyl-7- -hydroxiindan i form av färglösa, nállika kristaller. smp= 131-132° . 7 ɧɧEÉÅ-§§Z§Z Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 34 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar enligt exemplen 35-37 som visas i tabell 4. 464 194 55 uwflfioamfiux _~ocuum. n n N oxflflfißc -ummflmumu wnfl | ann : : :u zu fiu Iuouxzl nn uwnfluumflux _:oxw:|:|uøuu. m n n øxunfiøc .ommfimumu una 1 onw I : zu :u :u|Aíí&YOu:z| wn uøufloumflux _:0x0:|:. n n n Q N øxfiflnøc -uwmfimumu :ca I now I : zu zu :U _ zuvouzza mn amo«-u»mfl~= _~@u~emu=~=ww~ mm :Q mm nu flm ~= lmcøuaomuufløamfluxso. flousøxu _uø. ßxzaauflmem 10 l5 20 464 194 56 ëëslßBšL-ëê Till 100 ml av en kloroformlösning innehållande 1,77 g l-amino-4,6-dimetyl-7-hydroxiindan och 2 ml tri- etylamin sattes droppvis 1,72 g metansulfonylklorid vid rumstemperatur, varpå blandningen omrördes vid samma temperatur i 4 h. Reaktionsblandningen tvättades med utspädd klorvätesyra, vatten och en mättad natriumbikar- bonat-vattenlösning, vatten och en mättad natriumklorid- -vattenlösning i nämnd ordning, varpå den torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och återstoden omkristalliserades ur eter-n-hexan för erhållande av 0,58 9 l-metansulfo- nylamino-4,6-dimetyl-7-hydroxiindan i form av en färglös pulverformig substans. smp: 114-11s°c. šëslßëšlåâzál Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel 38 och med användning av ett lämpligt utgångs- material framställdes föreningar enligt exemplen 39-47 som visas i tabell 5.
I mcovmnsm mwsuow |uo>fi:n .czunxufim àcuxøsnclumumv Å» nvf n ~ 4|. wwfl 1 ~@H I I Iu ^ ï| øm| nIuIz| m« AW mcuumnzm mus _ne:vu0|uuum.. n n n M%uI :~o-~>H=u .mmflmuwu m.n>~ | m.~>~ I I Iu Ium| IuIz| II umfiuoumuux _uøa0|no:uau. m M n ~uI uI«-o= .omwflmuwm n- | -~ I I Iu Iu IuIz| M; I I -Q umfifløumuux _cOxm:|:|u0uu. n M I U N | oI««~@= .ammflmuwm mm" 1 Imfl I I Iu Iu Ia» IuIz| NI I »I u|« uøfluøamflux _uw«w. n n n 4 N N m“~uI uxflflfløc .ummflmuwm m«~ - QIH I I Iu Iu Iu _ Iu. IuI=| ~I mcuamnzm muë .uwam|~ø:0@u~ M n M 4 ~uI |~o«->~=@ .mwflmumu Iqfi | nI~ I I Iu Iu I u|=-I=| °« uflfluuumnux _:oxo:|:|u0«u. n n n N | oI«-m: .umI~m~wI m«~ | nI~ I I Iu Iu Iu-A1íQT ømIz| mn Qfiow s~°»-o«w«~= _-v@smum«=mI~ I II nu ~« flm »I |m:0«u0m«flflUum«uxEo_ nønëuxu _uo. «I==@«~Ism .m r : e 'l-.IIIIII-.Inl m 44mm ...q-q _. 58 nu: uu: nu: nu: 464 19%! ncøumnam m«E |ucmuo>q:a -mæflmumu hflflflbflflflhå Oflßüixdfi |u=«_» .omæfimumu Hfifldfldfldhx Oflßflflxfld |u=«~» .cmwflmuwm üflflflflflüflhx Oflfiflßlfid |m=-» .umwflmuwu Euøßnnuuwuux .~o=ø«u. m ~ mflw | fiflw : : u nzuv nzuzzu m« _uouo|uo:ouu. n m.w- | m.m- 1 zu m:~u| n=u==| me n zu _unuø|u0:uuu. m N N _ n ..=~onu=u=æø. oßfi | ßwfl 1 : u zuuzuuzu- zuzzn ne .~ø»°|~o=a»u. _.=~øu~uu=wm. nfifl | mfifl : mzwu ~=u«:u~=u| nzuzzn we _~øvusuu=«=uw~ m _ n« mm m ~= |m=°««øm-~=@m«~1so. ~ doßeoxu .uo. uxzzaaflwem flm«~°»“ m JAN m 10 15 20 25 se 464 194 ɧÉEEÉš-§Q l00 ml etanollösning innehållande 1,76 9 4,6-dime- tyl-7-hydroxi-l-indanon och 14,6 g n-butylamin âterflö- deskokades under upphettning i 8 h. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, varpå 1,0 g natriumborohydrid tillsattes. Blandningen omrördes vidare vid rumstempera- tur i l h. Reaktionsblandningen koncentrerades till torrhet och den erhållna återstoden löstes i 100 ml vatten. Sedan surgjordes lösningen genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra och lösningens pH justera- des till ca 9 genom tillsättning av en mättad natrium- acetat-vattenlösning. Den bildade fällningen extrahera- des med etylácetat, tvättades med vatten och torkades.
Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning, den erhåll- na återstoden löstes i l00 ml etanol och omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av etanol som mättats med vätekloridgas. Omkristallisation ur etanol-eter gav 1,89 9 l-n-butylamino-4,6-dimetyl-7-hydroxiindan- hydroklorid i form av färglösa, nållika kristaller. smp= 143-144°c. §§sm2sl-âl:§l Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 50 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar enligt exemp- len 51-61 som visas i tabell 6. nu: au: 60 su: då flum 464 194 mcøumnzm mflauou |uo>fl:m .mmflmuwu _n0:u»u|uøuu_ 0 m.n>~ 1 m.~>~. :u zum- :u==| wm uøflfluumnux _:0xu:|:|uu«u_ n n N . uxuufloc ommflmumu m:fl | nefl :u :U :u|&íLW| ømzzn mm mcbumnsn mfishøu _:0xo:|c|uw«ø_ n n N |~ø>~=Q .mwflmumu »Ad - «H~ zu :u zu om==| :m uønuoamflux .uoflwnfiocuuwv n n usuufløc .ummumumu nam 4 fimu zu :U :u:z| mm 0 e uøunuømfiux _:uxø:|:|uø«u. n : U a N axfluflnc .unwnmumm mmfl | :ma zu :U :o :u:z| Nm ßxeuua uøunuamaux _uøuu. n n e N N uxufluoc .ommflmuwm men o oefl :U :U zu _ zu- :u:z| um e~°»-a@m.~= _-u@ewu=fl=mw~ mm ~m ~m ~= umcououmflfluuamuuxso. .uo. fixcaaaflwsm fi0aEvxu 464 194 h0HdOdmHH3 0UCOCXdfifiuz ømcdflß .omwflmumm l »D h0fldO&Wfln¥ Ofltflfixflfl ~u= |m=_~» .ummfimumu uofifloumnux mvcocxfifl ~u: |m=«~» .ummflmumm mcøømnßm maëuom au: |uø>~:a .mmumumm mcoumnam muäuoß | |uu>~:a _c:unm:fi4 'llu IIIII' uanm Eno nnoumuux .~»»o|~°==«u. n m N n m.w>~ 1 m.m- = = :u = u| =u=z| flw n :U _uuu0|~o:oum. m N N _ N ..=fiøu~ou=ww_ cßfl | mwfl : = : u :uu:u|:u| =u=z| øw _uvav|uo:uvu- m N N N n _.:~ouuov:mm~ nns | Nwfi : I I u :Unto :uu :u:z| mm _~ocouu. m N n m~N | fi«N I : I u :uu nzuxzn mm _:Dx0:|:|u@uw~ N N Q Non | fion I : :U A?%Lï| om: zuzzn um -o¶mEmNc«:mwu nu em n m m uc lmcøflaømuflfluumfluxëov u N u nmßswxm A00- ax:5aa~mEm flmfluøw w Jdwmflw 464 194 A 62 lO 15 20 25 30 35 §ë§@Bšl-§Z 1,77 g l-amino-7-hydroxi-4,6-dimetylindan och 50 ml etanollösning innehållande 2,57 g 3,5-di-tert-butyl- -4-hydroxibensaldehyd omrördes tillsamans vid rumstem- peratur i 2 h. Sedan tillsattes gradvis en natriumboro- _ hydridlösning i små portioner till reaktionsblandningen under iskylningsbetingelser. Reaktionsblandningen om- rördes vidare vid rumstemperatur i 2 h, varpå den sur- gjordes genom tillsättning av klorvätesyra. Sedan kon- centrerades reaktionsblandningen till torrhet genom avdunstning av lösningsmedlet under reducerat tryck.
Till den erhållna återstoden sattes 100 ml vatten och vidare tillsattes en vattenlösning av natriumacetat för att justera lösningens pH till ca pH = 8, varpå det hela extraherades med 100 ml etylacetat. Extraktet tvättades med vatten, torkades med vattenfritt.magne- siumsulfat och koncentrerades till torrhet genom av- dunstning av lösningsmedlet under reducerat tryck. Den erhållna återstoden löstes i 50 ml etanol och lösningens pH justerades genom tillsättning av etanol som mättats med vätekloridgas till ca pH = 3, varpå lösningen kon- centrerades till torrhet genom avdunstning av lösnings- medlet under reducerat tryck. Den erhållna återstoden omkristalliserades ur eter-n-hexan för erhållande av 0,77 g l-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxibensyl)amino-4,6- -dimetyl-7-hydroxiindan i form av färglösa, nållika kristaller. smp= 154-1ss°c.
Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i exempel 59 framställdes föreningar enligt exemplen 38-41 och 43-49. Éëš@BÉl-§§ 5 g l-amino-4-mety1-6-u-kloroacetylaminometyl-7- -hydroxiindanhydroklorid och 100 ml etanol innehållande 50 ml koncentrerad klorvätesyra återflödeskokades under upphettning i 8 h. Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och den erhållna återstoden tvättades med etanol. Omkristallisation ur metanol-eter gav 1 g l-ami- 10 15 20 25 30 35 63 464 194 no-4-metyl-6-aminometyl-7-hydroxiindandihydroklorid.
Färglös, pulverformig substans Smp: 2200C (sönderdelning). §ëeæesl_2š-;2isëfieaëerseëšës 7-hydroxi-4-metyl-l-indanonoxim 200 mg Glukos 250 mg Destillerat Vatten för Injektion q. s.
Totalt 5 ml 7-hydroxi-4-metyl-l-indanonoxim och glukos löstes i Destillerat Vatten för Injektion, varpå lösningen fylldes i en ampull av 5 ml volym. Efter det att luften i den fyllda ampullen ersatts med kvävgas steriliserades ampullen med ånga under tryck vid l2l°C i 15 min för erhållande av injektionspreparatet med ovannämnda samman- sättning. êzsa2sl-2ê-šilæëysäšëësfis-Eëëlsëëerseëzëë l-amino-7-hydroxi-4-metylíndanhydroklorid 100 9 AViCel 40 g (varumärke för mikrokristallin cellulosa, tillverkad av Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) Majsstärkelse 30 9 Magnesiumstearat 2 g TC-5 10 9 (varumärke för hydroxipropylmetylcellulosa, tillverkad av The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Polyetylenglykol-6000 3 g Ricinolja 40 g Metanol Å 40 9 l-amino-7-hydroxi-4-metylindanhydroklorid, Avicel, majsstärkelse och magnesiumstearat sammanblandades och maldes, varpå den erhållna blandningen formades till tabletter med användning av en tablettmaskin (R 10 mm).
De erhållna tabletterna överdrogs med ett filmöverdrag bestående av TC-5, polyetylenglykol-6000, ricinolja och metanol för framställning av de filmöverdragna tab- letterna med ovan angivna sammansättning. 10 15 20 25 30 35 464 194 §§§æ2sl-eê-§§l!ëe:se§zës 64 l-amino-4,6-dikloro-7-hydroxiindanhydroklorid 2 g Renad lanolin 5 g Vitt bivax 5 9 7 Vit vaselin 88 g' I Totalt 100 9 Vitt bivax värmdes för att få det till vätskeform, varpå l-amino-4,6-dikloro-7-hydroxiindan, renad lanolin och vit vaselin tillsattes. Blandningen värmdes för att få den i vätskeform, varpå den omrördes tills den stelnade för framställning av salva med den ovan angivna sammansättningen.- Fargakologiska test l. Testföreningar 1) Föreningar enligt föreliggande uppfinning I. l-amino-7-hydroxi-4-metylindanhydroklorid II. l-amino-7-hydroxi-4,6-dimetylindanhydroklorid III. l-amino-7-hydroxi-4-mety1-6-jodoindanhydroklorid IV. l-amino-7-hydroxi-4,6-dikloroindanhydroklorid V. l-metylamino-4,6-dimetyl-7-hydroxiindanhydroklorid VI. l-amino-2,2,4,6-tetrametyl-7-hydroxiindanhydro- ' klorid VII. l-amino-4-metyl-6-sek-buty1-7-hydroxiindanhydro- klorid VIII. l-amino-4-metyl-6-iso-butyl-7-hydroxiindanhydro- klorid IX. l-amino-4-metyl-6*n-propyl-7-hydroxiindanhydro- klorid X. 1-n-butylamino-4,6-dimetyl-7-hydroxiindanhydro- klorid XI. 1-amino-4-metyl-6-bromo-7-hydroxiindanhydro- bromid , XII. l-amino-4-metyl-6-nitro-7-hydroxiindanhydro- _ klorid .
XIII. l-amino-6-n-propyl-7-hydroxiindanhydroklorid XIV. l-metylamino-4-metyl-6-metyltio-7-hydroxiindan- hydroklorid 10 15 20 25 30 35 464 194 es XV. l-metylamino-4-etyl-6-(l-metyl-2-propenyl)-7- -hydroxiindanhydroklorid XVI. l-amino-4-etyl-6-n-pfopy1-7-hydroxiindanhydro- klorid XVII. l-metylamino-4~etyl-6-metyl-7-hydroxiindanhydro-I klorid XVIII. l-metylamino-4-metyl-6-etyl-7-hydroxiindanhydro- klorid XIX. l-amino-4-etyl-6-sek-butyl-7-hydroxiindanhydro- klorid XX. 1-metylamino-4-etyl-6-allyl-7-hydroxiindanhydro- klorid _ XXI. 4,6-dimety1-7-hydroxi-l-indanonoxim 2) Referensföreningar BHT: butylhydroxitoluen VE: vitamin E E2:æsë2l99i§ë§_E§§§-:-l Test avseende oxidationsinhiberande aktivitet (in vitro test) Luminol(5-amino-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion) är känd som ett kemoluminiscerande medel som uppvisar en stark kemoluminiscens när den bringas att reagera med väteperoxid i närvaro av hemin som en katalysator.
Detta test utfördes för att utröna den oxidations- inhiberande aktiviteten hos en testförening (som en oxidationsinhibitor) genom bestämning av inhibitions- graden av oxidation av luminol med linolsyrahydroperoxid (som är känd såsom ett lika starkt oxidationsmedel som väteperoxid) som påverkats av testföreningen.
I detta test användes vitamin E som en av refe- rensföreningarna. På grund av dess oxidationsinhiberande aktivitet är vitamin E känd som en förening som gör det möjligt att sänka koncentrationen av peroxiderad lipid i blodet, som induceras av verkan av alloxan in vivo. En förening med en liknande oxidationsinhiberande aktivitet som vitamin E kan anses vara en oxidationsin- hibitor som kan förväntas ha en förmåga att sänka kon- 464 194 10 15 20 25 30 35 66 centrationen av peroxiderad lipid i blodet. 1) Testmetod (l) Testlösningar En metanollösning innehållande 1,0 till 1,0 x 10-6 . mg/ml av en testförening och 1,0 x 10-9 mol/ml linol- 4 syrahydroperoxid (härefter angiven som "testförenings- @ lösning“) framställdes.
Därtill framställdes 0,1 M-natriumkarbonatbuffert- lösning innehållande 1,0 x 10-4 M luminol (härefter angiven som "luminollösning") och 0,1 M natriumkarbonat- bufferciösning innehållande 1,25 x 1o'6 g/m1 Fcs (ett fetalt kalvserum, tillverkat av Gibco & Co) (härefter angiven som “PCS-lösning“). (2) Testapparat Vid utförande av detta test användes en testapparat som har det på den åtföljande ritningen visade flödes- schemat. På flödesschemat anger siffran (l) en foto- räknare, siffran (2) en cell, siffran (3) en blandare, siffran (4) en Testföreningslösning, siffran (5) en luminollösning (kemoluminischerande lösning), siffran (6) en FCS-lösning (en katalysatorlösning), siffran (7) en 0,l M natriumkarbonatbuffertlösning (en buffertlös- ning för tvättning), siffran (8) en spruta, siffran (9) en flaska för mottagning av avlopp och siffran (10) en stoppventil. (3) Testförfarande I testapparater med det på ritningen angivna flödes- systemet insögs och blandades automatiskt 0,4 ml vardera av var och en av testföreningslösning, PCS-lösning och luminollösning i nämnd ordning. Efter sammanblandningen med luminollösningen i det sista steget mättes den kemo- luminiscens som emitterades från cellen (2) under l s med användning av en fotoräknare (1) (Photocounter R649S, tillverkad av Hamamatsu Photonics & Co.). - Testet utfördes med användning av var och en av testföreningslösningarna som innehöll olika koncentra- tioner av testföreningen såsom visas i tabell 2. I ta- 10 15 20 25 67 464 194 bell 2 anges även den mätta mängden av emitterad kemo- luminiscens med hänsyn till varje testföreningslösning med förutbestämd koncentration av testföreningen. (4) Testresultat - l Mängden av kemoluminiscens (%) av respektive test- förening räknas i procent på basis av den mängd som erhållits från en testföreningslösning som inte innehöll testförening såsom l,0, och beräknades från följande formel.
Mängd av kemoluminiscens (%) = g-E-g x 100 där A = räkning av kemoluminiscens av Testföreningslös- ning som inte innehåller testförening men inne- håller linolsyrahydroperoxid - B = räkning av kemoluminiscens av Testföreningslös- ning innehållande varken testförening eller linolsyrahydroperoxid C = räkning av kemoluminiscens av Testföreningslös- innehàllande både Testföreningen och linolsyra- hydroperoxid ~ Testresultaten visas i tabell 7.
Tabell 7 Koncentration av Mängd av_kemolEminiscgns (%) testförening I II III E! §§E_ X§__ (m9/ml) 1,0 2,0 - - 51 - 15,5 1,0 x 10'1 2,0 0,3 10,0 as 0,8 64,6 1,0 x 10'2 6,0 2,3 50,0 - 22 61,0 1,0 x 10'3 52,0 4,4 05,0 - 53 - 1,0 x 10'4 - 39 - - - - 464 194 68 lO 15 20 25 30 35 (5) Testresultat - 2 Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i det ovan angivna testet mättes IL50 (50% inhiberande aktivitet) av både testföreningarna och referensföre- ningarna mot den oxiderande förmågan av 1,0 x 10-9 mol/ml 1inolsyrahydroperoxidlösning (5 pl) beträffande test- föreningens koncentration. Resultaten visas i tabell 8.
Tabell 8 EÉÉÉÉÉEÉEÉEÉ šÉ5g.ÅE2Å%%l I 1,12 x 10 II 1,0 x 10-4 eller mera 111 " 1,0 x 1o'2 Iv 1,0 BHT 1,27 x 1o'3 vs 4,7 x 1o'1 Såsom framgår av testresultaten som visas i tabel- lerna 7 och 8 uppvisar indanderivaten (t ex testföre- ningarna I, II, III och IV) enligt föreliggande uppfin- ning tydliga oxidationsinhiberande aktiviteter. Vidare uppvisar indanderivaten enligt föreliggande uppfinning starka oxidationsinhiberande aktiviteter in vivo vilka är lika dem som uppvisas av BHT och vitamin E, vilket visas i nedan angivna djurtest.
Farmakologiskt test - g Anti-inflammatoriska effekter på karragenininduce- rat ödem Hanråttor av Wister-stammen (som hade ca 150 g kroppsvikt) användes såsom testdjur. Fem råttor användes i en testgrupp. Ràttorna fick ingen mat under 18 timmar, matades sedan i l h och en testförening administrerades oralt vid en dos av 100 mg/kg. 1 h efter administre- ringen injicerades 0,1 ml 1% karrageninlösning i råttans vänstra bakben och det vänstra bakbenets volym mättes 3 h efter injektionen.
Det vänstra bakbenets svällningsgrad mättes som procent (%) av det vänstra bakbenets ökade volym efter 10 15 20 25 30 35 69 464 194 injiceringen av karrageninlösningen jämfört med det vänstra bakbenets volym före injiceringen. Anti-inflam- mationsgraden (%) beräknades från medelvärdet av sväll- ningsgrad som erhållits från testgrupper med aanvändning av testförening och medeltalet som erhållits från kont- rollgruppen. Testresultaten visas i tabell 9.
Tabell 9 Testförening Anti-inflammationsgrad (%) II 77 III 76 XXI 38 §šEEëE9l9¶š§EE-EɧE-Z-§ överlevnadstest under hypoxibetingelser Detta test utfördes på ett sätt som var lika det som beskrivits i "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Vol. 233, pag 137 (1978)".
Hanmöss av ICR-stammen (som vägde 20 till 30 9) användes som testdjur. Fyra möss användes i en testgrupp, och mössen placerades i en glasexsickator som var ut- rustad med en stoppventil. Trycket inne i exsickatorn minskades till 210 eller 240 mmñg genom utsugning av luften medelst en vakuumpump, varpå stoppventilen stäng- des.
Testmusens överlevnadstid bestämdes som den tidslängd som förflöt mellan det att vakuumpumpen började arbeta och det att musen upphörde att andas. En testförening injicerades subkutant eller intraperitonalt åt musen 15 min innan vakuumpumpen började arbeta.
Ifall testmusen överlevde mer än 30 min (under tryck av 210 mmHg) definierades överlevnadstiden som 30 min, på liknande sätt när testmusen överlevde mer än l5 min (under tryck av 240 mmHg) áefinierades detta som överlevnad i 15 min.
De testresultat som erhölls från testbetingelser under tryck av 210 mmHg visas i tabell 10 och de resul- tat som erhölls från testbetingelser under tryck av 240 mmHg visas i tabell ll. l0 15 20 25 30 35 464 194 70 Tabell 10 Test- Dos Administ- Antal förening (mg¿kg2 reringssätt Överlevnadstid (s) test Förening enligt föreliggande uppfinning II 10 s.c. 806,8 1 181,7 10 ___ ___§0 s.c. ll89,0 ;_l76,5 10 _ III 10 s.c. l693,2 f-106,8 10 ........ -âQ-----------§;2=-----2éäi2-§-2âIiâ_----IQ--_-- Kontroll - 284,9 1 21,5 30 Förening enligt _ föreliggande uppfinning _ VI 30 s.c. 4§g¿g_;___2 ______ _lQ_____ ëšlI--_- 30 S-C- 2èQl2_§--29iâ .... -IQ-___- XIV 30 8-0- llâ§i2-§_22Zlâ .... -¿9__--- EY ...... _30 5-0- -2äši§-I--á§lš .... _¿Q-____ åyl 30 slcl 394,3 ; l6l¿9 _lQ_____ ÄYII-- åQ_ -_ S-C- _§Zâi2_§-ZI2lâ .... -I9-_-__ §YlšÄ----§Q .......... -§:§¿ .... -§É2¿§_É-Å2l¿Z .... -ÅQ----- ëšë ..... -â9 _ S-El- -Z29l5 i låiê ¿Q_---- ëx -_39 _§iEl-----2â2lâ-:--22i§---__----_-- Kontroll - - 165,9 1 13,8 10 Förening enligt föreliggande uppfinning Yšš â0 ÅIB- --_ââ§lš-I-lZQlQ .... -šQ--_-- VIII 30 5-0- _- 599iZ-$-lšZiZ .... -šQ_-_-- IX ¿0 i-P- --§§šl9-2-Zl2i2 ____ -IQ-__-_ X _ 30 s.c. 370¿§_§__§2¿§ ____ _lg_____ XI _-§° s-°- 11@;le-:.z9§r§ .... _;9__--- Kontroll - - 214,5 1 20,5 10 10 15 20 25 30 35 11 464 194 Tabell 10 (forts) Administ- Antal reringssätt Överlevnadstid (S) test Test- Dos förening (m¶¿kg) Förening enligt föreliggande uppfinning Y.-_----_âQ .......... -êsëi .... -šâ2iâ-§-_§2i§-__--šQ_____ ëll----_-âQ_----------§=§i---__áZáiš-ë-¿l§i5 ____ _;9____- Kontroll - - 204,8 I 44,2 10 Tabell ll Test- Dos Administ- Antal förening (mg¿kg) reringssätt överlevnadstid (s) test Förening enligt föreliggande uppfinning Ä ....... -åg .......... -§¿É¿ .... -§§Z¿2-i--§§¿§- ---ÅQ--_-- 22- Ä-- 5-9- §2§¿Å-É--Å2¿§ .... -ÄQ---_- lll 30 S-C- _ 352i§_§---Zil ____ -l9__-_- Kontroll - - 481,3 f 49,3 30 Farmakologiskt test_- 4 överlevnadstest på cerebral hemorragisk död indu- cerad genom intraperitonal administrering av 50% glukos-fysiologisk saltlösning Detta experiment utfördes med användning av 30 möss i en testgrupp. Testförening II enligt föreliggande uppfinning administrerades subkutant åt individuella möss vid en dos av 0,3, 1,0 och 3,0 mg/kg separat. 15 min efter subkutan administrering administrerades vidare 50% glukos-fysiologisk saltlösning (vikt/vol av fysio- logisk saltlösning) intraperitonealt åt musen vid en dos av 0,4 mg/10 g kroppsvikt.
Musens överlevnadsgrad bestämdes genom observation vid tidsintervaller av 1,5, 3,0 och 24 h efter administ- reringen av 50% glukos-lösningen.
Effekten av respektive dos av testföreningen II i kombination med överlevnadsgraden kontrollerades ge- lO 15 20 464 194 12 nom dubbelsidigt test i enlighet med metoden enligt Fisher's direkta sannolikhetstest. Resultaten visas i tabell l2.
Tabell 12 Dos (mg/kg) (s.c.) överlevnadsgrad (tid: bl 1,5 3,0 24 Referens ' Fysiologisk saltlösning 6/30 4/30 3/30 Förening II enligt föreliggande uppfin- ning 0,3 mg/kg ll/30 6/30 6/30 1,0 12/30 10/30 ' 8/30 3,0 15/30 a/so i a/ao Såsom framgår av de ovannämnda olika farmakologiska testresultaten som visas i tabellerna 7 till 12 är indan- derivaten enligt föreliggande uppfinning nnvändbara som profylaktika och behandlingsmedel för botande av olika symptom och syndrom förorsakade av peroxiderade substanser och aktiva syreradikaler som bildats i den levande kroppen. Vidare är de också användbara som anti- inflammatoriska medel och andra farmaceutiska applikatio- ner .
Claims (36)
1. l. Indanderivat och deras salter representerade av den allmännafformeln (I), zloaa ar _ U'l ï3 C R “__ _ _ 4__ ' _” i vilken R är en aminogrupp som kan ha lägre alkylgrup- per-såsom substituenter, en hydroxyliminogrupp, en alkan- oylaminogrupp med l till 10 kolatomer som kan ha halogen- l atomer såsom substituenter, en lägre alkylsulfonylamino- grupp, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha lägre alkyl- grupper såsom substituenter på fenylringen, en_bensoyl- aminogrupp med lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkylgrupper såsom sub- stituenter på fenylringen; R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkylgrupp, som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyltio- grupp, en l-piperidinsulfonylgrupp, eller en lägre alke- nylgrupp; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halogenatom; R4 och R5 är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; förutsatt att när Rl är en hydroxyliminogrupp då skall inte både R2 och R3 samtidigt vara väteatomer.
2. Indanderivat och deras salter enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rl är en ami- nogrupp.
3. Indanderivat och deras salter enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rl är en alkyl- aminogrupp med l till 6 kolatomer. 10 15 20 æ 30 35 464 194 74
4. Indanderivat och deras salter enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R1 är en hyd- roxyliminogrupp, en alkanoylaminogrupp med l till 10 kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en alkylsulfonylaminogrupn med l till 6 kolatomer, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha alkylgrupper med 1 till 6 kolatomer såsom substituenter på fenylringen, en bensoylaminogrupp med alkylgrupper med l till 6 kol- atomer såsom substituenter på fenylringen, eller en fenyl-Cl_6-alkylaminogrupp som har hydroxylgrupper eller alkylgrupper med l till 6 kolatomer på fenylringen.
5. Indanderivat och deras salter enligt kravet 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är en väte- atom, en alkylgrupp med l till 6 kolatomer, en halogen- atom eller en nitrogrupp; och R3 är en väteatom, en alkylgrupp med l till 6 kolatomer eller en halogenatom,
6. Indanderivat och deras salter enligt kravet 2, k ä n n e t e c.k n a d e därav, att R2 är en amino- grupp, en aminoalkylgrupp med 1 till 6 kolatomer, en alkanoylaminogrupp med l.till 6 kolatomer, en Cl_6-al- kanoylamino-Cl_6-alkylgrupp som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en alkyltiogrupp.med l till 6 kol- atomer, l-piperidinsulfonylgrupp eller en alkenylgrupp med 2 till 6 kolatomer; och R3 är en väteatom, en alkyl- grupp med l till 6 kolatomer eller en halogenatom.
7. Indanderivat och deras salter enligt kravet 5, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 och R3 är alkylgrupper med l till 6 kolatomer.
8. Indanderivat och deras salter enligt kravet 7, k ä n n e t e c k n a d e därav, att någondera av R2 och R3 är en alkylgrupp med l till 6 kolatomer och den andra är en alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer.
9. Indanderivat och deras salter enligt kravet 7, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 och R3 är alkylgrupper med 2 till 6 kolatomer.
10. Indanderivat och deras salter enligt kravet 8, k ä n n e t e c k n a d e därav, att minst den 4? 10 15 20 25 30 35 464 194 75 3 är en grenkedjig alkylgrupp med 3 till ena av R2 och R 6 kolatomer.
11. ll. Indanderivat och deras salter enligt kravet 9, k ä n n e t e c k n a d e därav, att minst den ena av R2 och R3 är en förgrenad alkylgrupp med 3 till -6 kolatomer.
12. Indanderivat och deras salter enligt kravet 8, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är en metyl- grupp och R3 är en alkylgrupp med 2 till 6 kolatomer.
13. ' 13. Indanderivat och deras salter enligt kravet l2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är en metylgrupp och R3 är en grenkedjig alkylgrupp med 3 till 6 kolatomer.
14. Indanderivat och deras salter enligt kravet 8, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är en alkyl-' grupp med 2 till 6 kolatomer och R3 är en metylgrupp.
15. Indanderivat och deras salter enligt kravet 14, k ä n n e t e c k n°a d e därav, att R2 är en grenkedjig alkylgrupp med 3 till 6 kolatomer och R3 är en metylgrupp.
16. Indanderivat och deras salter enligt kravet 9, k ä n n e t e c k n a d e därav, att nàgondera av R2 och R3 är en getylgrupp och den andra är en alkyl- grupp med 2 till 6 kolatomer.
17. Indanderivat och deras salter enligt kravet 16, k ä n n e t e c k n a d e därav, att nágondera av R2 och R3 är en etylgrupp och den andra är en gren- kedjig alkylgrupp med 3 till 6 kolatomer.
18. Indanderivat och deras salter enligt kraven 7 till 15, k ä n n e t e c k n a d e därav, att bàde R5 och R4 är väteatomer.
19. Indanderivat och deras salter enligt kraven 7 till 9, k ä n n e t e c k n a d e därav, att både R5 och R4 är metylgrupper.
20. Indanderivat och deras salter enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att både R2 och R3 är alkylgrupper med l till 6 kolatomer. 10 15 20 25 30 35 wt e c k n a t 464 194 76
21. Indanderivat och deras salter enligt något av kraven 10, 11, 13, 15 eller 17, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att den grenkedjiga alkylgruppen med 3 till 6 kolatomer är en isopropylgrupp, 2-metylpropyl- grupp, l-metylpropylgrupp eller 1,1-dimetylpropylgrupp, och R4 samt R är väteatomer.
22. Indanderivat enligt kravet 1, k ä n n eg- t e c k n a t därav, att det är l-amino-7-hydroxi- -4-metyl-6-n-propylindan, _
23. Indanderivat enligt kravet l, k ä n n e - t e c k'n alt därav, att det är l-amino-7-hydroxi- -4-mety1-6-(1-metylpropyl)indan.
24. Indanderivat enligt kravet l, k ä n n e - därav, att det är l-amino-7-hydroxi- -4-metyl-6-(2-metylpropyl)indan. I
25. Indanderivat enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det är l-amino-7-hydroxi- .-4-etyl-6-(l-metylpropyl)indan.
26. Indanderivat enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a_t därav, att det är l-metylamino-7-hyd- roxi-4-etyl-6-metylindan. Q _
27. Indanderivat enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det är l-amino-7-hydroxi- -2,2,4,6-tetrametylindan.
28. Indanderivat enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det är l-amino-7-hydroxi-4- -etyl-6-n-propylindan.
29. Förfarande för framställning av ett indanderi- vat som representeras av den allmänna formeln (lb), R4 ar on 'm2 (lb) 2 i vilken R är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp» en amino-lägre 10 15 20 25 30 35 ~464 194 77 alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkylgrupp som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en l-pi- peridinsulfonylgruppf eller en lägre alkenylgrupp; I R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halo- genatom; R4 och R5 är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; k ä n n e t e c k n a t därav, att ett 7-hydroxi- -l-indanonderivat som representeras av den allmänna formeln (2), g :nia \.É.1§__'a3-'_~.ïf= = a. -- i ~ i vilken R2, R3, R4 bringas att reagera med hydroxylamin (3), NH och Rs är samma som ovan definierats, ”I 2OH för erhållande av en 7-hydroxi-l-indanonoxim som represente- ras av den allmänna formeln (la), 2, R3, R4 och R5 är samma som ovan definierats, i vilken R varpå den resulterande indanonoximen reduceras för erhållande av den önskade produkten (lb).
30. Förfarande för framställning av indanderivat som representeras av den allmänna formeln (ld), _:R2" on al (Id) i vilken R1 är en aminogrupp som kan ha lägre alkylgrup- per såsom substítuenter, en hydroxyliminogrupp, en 10 15 20 25 30 35 ,R2' och R 464 194 78 alkanoylaminogrupp med l till 10 kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyl- sulfonylaminogrupp, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på fe- nylringen, en bensoylaminogrupp med lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkyl- grupper sásom substituenter på fenylringen; Rzn är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino- -lägre alkylgrupp, som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogruppv en l-piperidin- sulfonylgrupp, eller en lägre alkenylgrüppä och R3" än en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halo- genatom; förutsatt att åtminstone någondera av R2" och R3“ I 4 och R5 är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; k ä n n e t e c k n a t därav, att ett.indanderivat som representeras av den all- männa formeln (lo), ' är en halogenatom; R R 2- ox. n ~_ ~- s 124 a - 5 (lo) 1:3' 1, R4 och R5 är samma som ovan definierats; II är samma som definierats för R2 respektive ll R , utom att de inte är halogenatomer, halogeneras. i vilken R 3!
31. Förfarande för framställning av indanderivat som representeras av den allmänna formeln (le), 10 15 20 25 30 35 464 194 i vilken Rê, är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino- -lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkylgrupp, som kan ha halo- genatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en l-piperidinsulfonylgrupp, eller en lägre alkenyl- grupp; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halogenatom; R4 och RS och är vardera en väteatom eller en-lägre alkylgrupp; och Râ är en lägre alkylgrupp, en lägre alkylsulfonyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenyl- ringen, och en fenylsulfonylgrupp som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på-fenylringen; k ä n n e t e c k n a t därav, att ett indanderivat som representeras av den allmänna formeln (5), är samma eller olika varandra 2 / RM* ' _ II s \ R = (5 ) R3 ' _ - _ 1 vilken R2, R3, R4, R5 nierats, reduceras. och R6 är samma som ovan defi-
32. Förfarande för framställning av indanderivat som representeras av den allmänna formeln (lg), 10 15 20 25 30. 35 464 194 I. _-' - "gl- ï _ . .?-__ s.. , . , 'vr i vilken Rz= är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino- -lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkylgrupp, som kan ha halo- genatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en 1-piperidinsulfonylgrupp, eller en lägre alkenyl- gruPP; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halogenatom; R4 och R5 är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; och R8 är en alkanoylgrupp med 1 till 10 kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, eller en bensoylgrupp med lägre alkylgrupper såsom substi- tuenter på fenylringen; k ä n_n e t e c k n a.t därav, att ett indanderivat som representeras av den allmänna formeln (lb), I \_f";:¿, ca _ »m2 4 - ~ a -ns un» Rs 2 3 4 s i vilken R , R , R och R är samma som ovan defini- erats; bringas att reagera med en förening som repre- senteras av den allmänna formeln (7), RB-OH (7) i vilken R8 är samma som ovan definierats.
33. Förfarande för framställning av indanderivat som representeras av den allmänna formeln (lb), 10 15 20 25 30 464 194 -- ._..___.a_.3.-_ a - I i vilken R2' är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino- -lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino-lägre alkylgrupp, som kan ha halo- genatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en 1-piperidinsulfonylgrupp, eller en lägre alkenyl- grupp; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller 4 och Rs är samma eller olika varandra en halogenatomf R och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R9 är en lägre alkylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, eller en fenylsulfonylgrupp som kan ha lägre alkylgrupp (er) såsom substituent(er) på fenylringen; k ä n n e - t e c k n a t därav, att ett indanderivat som represen- teras av den allmänna formeln (lb), j-RZ __ goa' :m2 H34' . 1/ 5 “ Åxl* un) \ R3 ' 2 a 4 i vilken R , R , R och Rs är samma som ovan definierats; bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln (8), 9 l R -X (8) i vilken R9 är samma som ovan definierats; och X1 är en halogenatom. 10 15 20 25 30 35 464 194 82
34. Förfarande för framställning av indanderivat som representeras av den allmänna formeln, \ i vilken Rl är en aminogrupp som kan ha lägre alkylgrup- per såsom substituenter, en hydroxyliminogrupp, en alkanoylaminogrupp med l till l0 kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyl- ' sulfonylaminogrupp, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenyl- ringen, en bensoylaminogrupp med lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkyl- grupper såsom substituenter på fenylringen; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halogenatom; R4 och R5 är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; k ä'n n e - t e c k n a t därav, att ett indanderivat som repre- senteras av den allmänna formeln, F” ox 31 __ ...___- R4 5 R3 i vilken R1, R3, R4 och R5 är samma som ovan definierats; nitreras för erhållande av en nitroförening som represen- teras av den allmänna formeln, 10 15 20 25 30 35 464 194 -Iánzy “ -____l_'__R____- 1 3 4 5 i vilken R , R , R och R är samma som ovan defini- erats; varpå den sålunda erhållna nitroföreningen reduceras för erhållande av det önskade aminoderivatet.
35. Farmaceutisk komposition för förbättring N av anoxemi- och hypoxisymptom samt därmed åtföljande \ syndrom, innehållande såsom den aktiva ingrediensen ett indanderivat eller salt därav som representeras av den allmänna formeln (1) \ '"' ' _ \ z ou al' R 114 _ 5 ° .. v. R u) Rs i vilken Rï är en_aminogrupp som kan ha lägre alkylgrup- per såsom substituenter, en hydroxyliminogrupp, en alkanoylaminogrupp med l till 10 kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyl- sulfonylaminogrupp, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenyl- ringen, en bensoylaminogrupp med lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkyl- grupper såsom substituenter på fenylringen; R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino- -lägre alkylgrupp, som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en l-piperi- 10 15 _20 25 30 35 464 194 84 dinsulfonylgrupp, eller en lägre alkenylgrupp; R3 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halo- I genatom; R4 och Rs är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; förutsatt att när R1 är en hydroxyliminogrupp då skall inte både R2 och R3 samtidigt vara väteatomer.
36. Anti-oxiderande komposition innehållande såsom den aktiva ingrediensen ett indanderivat eller salt därav som'representeras av den allmänna formeln (1) R _ "un i vilken R1 är en aminogrupp som kan ha lägre alkylgrup- per såsom substituenter, en hydroxyliminogrupp, en alkanoylaminogrupp med l till 10 kolatomer som kan ha halogenatomer såsom substituenter, en lägre alkyl- sulfonylaminogrupp, en fenylsulfonylaminogrupp som kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenyl- ringen, en bensoylaminogrupp med lägre alkylgrupper såsom substituenter på fenylringen, eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp med hydroxylgrupper eller lägre alkyl- grupper såsom substituenter på fenylringen; R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en nitrogrupp, en aminogrupp, en amino-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkanoylamino- -lägre alkylgruPP| som kan ha halogenatomer såsom 1 substituenter, en lägre alkyltiogrupp, en l-piperi- ~ dinsulfonylgrupp, eller en lägre alkenylgrupp; R3 ' är en väteatom, en lägre alkylgrupp, eller en halogen- atom; R4 och Rs är samma eller olika varandra och är vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; förutsatt att när R1 är en hydroxyliminogrupp då skall inte både R2 och R3 samtidigt vara väteatomer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3642983A JPS59161339A (ja) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | インダン誘導体 |
JP19026983A JPS6081126A (ja) | 1983-10-11 | 1983-10-11 | 低酸素症改善剤 |
JP24587583A JPS60142919A (ja) | 1983-12-29 | 1983-12-29 | 抗酸化剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8401167D0 SE8401167D0 (sv) | 1984-03-02 |
SE8401167L SE8401167L (sv) | 1984-09-05 |
SE464194B true SE464194B (sv) | 1991-03-18 |
Family
ID=27289096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8401167A SE464194B (sv) | 1983-03-04 | 1984-03-02 | Indanderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4792628A (sv) |
KR (1) | KR910003337B1 (sv) |
CA (1) | CA1245663A (sv) |
CH (1) | CH664359A5 (sv) |
DE (1) | DE3407842A1 (sv) |
ES (2) | ES8602606A1 (sv) |
FR (1) | FR2569183B1 (sv) |
GB (1) | GB2135999B (sv) |
IT (1) | IT1178868B (sv) |
NL (1) | NL8400711A (sv) |
SE (1) | SE464194B (sv) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6169747A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-04-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 2,3―ジヒドロ―1h―インデン誘導体及びその製造法 |
DK575387A (da) * | 1986-11-04 | 1988-05-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrofluorenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
CA2109515A1 (en) * | 1991-05-29 | 1992-11-30 | Robert L. Dow | Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors |
US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5646188A (en) * | 1995-07-05 | 1997-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyamine derivatives of 1-aminoindan |
WO1997025436A1 (fr) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Nippon Steel Chemical Co., Ltd. | Procede de production de derives de l'indane |
IL130528A (en) | 1996-12-18 | 2004-12-15 | Teva Pharma | Aminoindan derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof |
DE19749453A1 (de) * | 1997-11-10 | 1999-05-12 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
EP1242066B1 (en) | 1999-10-27 | 2006-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder |
US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
BRPI0620659A2 (pt) * | 2005-12-09 | 2017-10-31 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | método para a prevenção do aparecimento de sintomas de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo predisposto à doença neurodegenerativa, método de redução de stress oxidante no cérebro de um indivíduo afligido com stress oxidante, método de tratamento de um indivíduo afligido com a degeneração cognitiva suave e composição farmacêutica |
TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
IN2014DN10198A (sv) | 2012-05-11 | 2015-08-07 | Mitsubishi Gas Chemical Co | |
CN103086834B (zh) * | 2013-01-08 | 2015-05-27 | 上海化工研究院 | 一种联芳基茚类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2916490A (en) * | 1959-12-08 | Ocjhs | ||
US3709996A (en) * | 1963-08-02 | 1973-01-09 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-aminoindane compounds and adapted for administration to obtain inhibition of monoamine oxidase enzyme and process |
US3637740A (en) * | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
FR2456738A2 (fr) * | 1978-04-10 | 1980-12-12 | Delalande Sa | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
CA1109080A (en) * | 1978-05-30 | 1981-09-15 | Hideo Kato | Indanamine derivatives |
-
1984
- 1984-03-02 DE DE3407842A patent/DE3407842A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-02 KR KR1019840001068A patent/KR910003337B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 CH CH1054/84A patent/CH664359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 IT IT67205/84A patent/IT1178868B/it active
- 1984-03-02 ES ES530269A patent/ES8602606A1/es not_active Expired
- 1984-03-02 CA CA000448797A patent/CA1245663A/en not_active Expired
- 1984-03-02 SE SE8401167A patent/SE464194B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 GB GB08405711A patent/GB2135999B/en not_active Expired
- 1984-03-05 NL NL8400711A patent/NL8400711A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-03-05 FR FR8403398A patent/FR2569183B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544290A patent/ES8604141A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-16 US US07/039,779 patent/US4792628A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR840009060A (ko) | 1984-12-24 |
SE8401167D0 (sv) | 1984-03-02 |
SE8401167L (sv) | 1984-09-05 |
NL8400711A (nl) | 1984-10-01 |
GB2135999A (en) | 1984-09-12 |
CA1245663A (en) | 1988-11-29 |
DE3407842A1 (de) | 1984-09-06 |
IT8467205A0 (it) | 1984-03-02 |
ES8604141A1 (es) | 1986-01-16 |
ES530269A0 (es) | 1985-12-01 |
FR2569183A1 (fr) | 1986-02-21 |
KR910003337B1 (ko) | 1991-05-27 |
FR2569183B1 (fr) | 1988-06-24 |
ES8602606A1 (es) | 1985-12-01 |
IT1178868B (it) | 1987-09-16 |
CH664359A5 (de) | 1988-02-29 |
GB2135999B (en) | 1987-05-20 |
GB8405711D0 (en) | 1984-04-11 |
US4792628A (en) | 1988-12-20 |
ES544290A0 (es) | 1986-01-16 |
IT8467205A1 (it) | 1985-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE464194B (sv) | Indanderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner | |
JPH07503718A (ja) | 新規なアミジン誘導体,その製法,及びltb↓4拮抗剤としての使用 | |
JPH03106858A (ja) | ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬 | |
JPH03109378A (ja) | 新規なベンゾイミダゾール化合物 | |
JPS60142932A (ja) | 血小板活性化因子に対するきつ抗体として有用なインデン誘導体 | |
JPH0597765A (ja) | ナフトキノン化合物 | |
US9464051B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain | |
FI78677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
JP2020520949A (ja) | 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法 | |
JPH0477740B2 (sv) | ||
JPS6156168A (ja) | 新規化合物およびそれらの製造方法 | |
KR900001194B1 (ko) | N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법 | |
US5140047A (en) | Lipoxygenase inhibitors | |
US9403857B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome | |
US7902249B2 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
US11274106B2 (en) | Topoisomerase inhibitors with antibacterial and anticancer activity | |
CN112679409A (zh) | 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用 | |
JPS6160610A (ja) | 低酸素症改善剤 | |
JPH058181B2 (sv) | ||
WO2013167991A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders | |
JPH0447646B2 (sv) | ||
WO2013167997A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome | |
JPH03128340A (ja) | インダン誘導体 | |
JPS58113128A (ja) | 脂質調節機能を有し且つn置換ベンゼンスルホンアミド型構造の化合物を含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8401167-5 Effective date: 19931008 Format of ref document f/p: F |