DE3407842A1 - Indanderivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel und antioxidationsmittel, welche diese enthalten - Google Patents

Indanderivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel und antioxidationsmittel, welche diese enthalten

Info

Publication number
DE3407842A1
DE3407842A1 DE3407842A DE3407842A DE3407842A1 DE 3407842 A1 DE3407842 A1 DE 3407842A1 DE 3407842 A DE3407842 A DE 3407842A DE 3407842 A DE3407842 A DE 3407842A DE 3407842 A1 DE3407842 A1 DE 3407842A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
indane
lower alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE3407842A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuyuki Tokushima Nakagawa
Yasuo Oshiro
Hiraki Ueda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3642983A external-priority patent/JPS59161339A/ja
Priority claimed from JP19026983A external-priority patent/JPS6081126A/ja
Priority claimed from JP24587583A external-priority patent/JPS60142919A/ja
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3407842A1 publication Critical patent/DE3407842A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Indanderivate und deren Salze mit ausgezeichneten entzündungshemmenden, hypotensiven, magensaftsekretionsinhibierenden Wirkungen, sowie immunosupressiven Wirkungen und weiterhin hoher Aktivität für die Verbesserung von anoxämischen und hypoxischen Symptomen und Syndromen, die damit verbunden sind. Die neuen Indanderivate und deren Salze sind brauchbare entzündungshemmende Mittel, hypo tensive Mittel, Mittel zur Behandlung von anoxämischen
10 und hypoxischen Symptomen und Syndromen, die damit
verbunden sind, Cerebralaktivatoren, Amnesieheilmittel, Presbyophrenieheilmittel, Behandlungsmittel für Atemarrest und Verbesserungsmittel für Hypoxie bei Kaliumcyanidvergiftungen. Sie sind auch als Prophylaktika für Arrhytmien und Herzversagen, verursacht durch
Hypoxie, geeignet.
Sauerstoff ist für den lebenden Körper zur Aufrechterhaltung des Lebens durch, ^.F-xeigabe von Energie u,nd für den Metabolismus wesentlich. Sauerstoff wird in /~~~ sogenannte aktive Sauerstoff radikale, z.B. Sauerstoffanionradikal, Peroxidion, Hydroxyradikal etc., in verschiedenen biochemischen Reaktionen umgewandelt, z.B. bei Energie freigebenden Reaktionen, enzymatisehen"Reaktionen und bei anderen Reaktionen, wie sie beim Aussetzen gegenüber ultravioletten Strahlen und verschiedenen Strahlungen verursacht werden.
Die aktiven Sauerstoffradikale sind in der Tat für
die Wirkung der Oxygenase und.der Phagocytosis, die durch Leukocyten durchgeführt wird, brauchbar. Andererseits beschleunigen aktive Sauerstoffradikale eine Peroxidationsreaktion von ungesättigten Fettsäuren, wie ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure etc.. Diese ungesättigten Fettsäuren liegen in grossen Mengen im lebenden Körper vor und sie sind die Hauptbestandteile der Biomembrane.. Die Peroxidationsreaktion von ungesättigten Fettsäuren ergibt peroxidierite Substanzen, wie peroxidierte. Lipide. In ähnlicher Weise wie die aktiven Sauerstoffradikale, bilden die peroxidierten Substanzen Alkoxyradi'kale und Hydroxyradikale, welche die Biomembrane: angreifen und eine Unordnung der Biomembrane., und eine Deaktivierung von verschiedenen brauchbaren Enzymen, welche im lebenden Körper vorkommen, ergeben ("Taisha", Metabolism, Bd. 15, Nr. 10 (1978), Spezialausgabe über aktiven Sauerstoff)„
BAD ORIGINAL
Andererseits liegen im menschlichen Körper einige andere Enzyme vor, wie Superoxiddismutase (nachfolgend zu SOD abgekürzt), Katalase, Glutathionperoxidase etc., wobei diese Enzyme die Deaktivierung des Metabolismus vor-einer Attacke durch die aktiven Sauerstoffradikale bewahren. Zusätzlich liegen eine Reihe von Vitaminen, wie Tocopherole (Vitamin E-Gruppe) mit antioxidativer Aktivität im lebenden Körper vor.
Im allgemeinen wird die normale Homeostase des lebenden Körpers durch die Wirkungen dieser Enzyme und Vitamine mit antioxidativen Aktivitäten aufrecht erhalten. Manchmal ist der Phylaxismechanismus des lebenden Körpers, der durch diese Enzyme und Vitamine aufrecht erhalten wird, aus bestimmten Gründen defekt und man beobachtet die Bildung von aktiven Sauerstoff radikalen in einer Menge, welche die Fähigkeit des Phylaxismechanismus des lebenden Körpers übersteigt, sowie auch die Bildung und Akkumulation der peroxidierten Substanzen. In einem solchen Fall liegt ein Defekt des Phylaxismechanismus des lebenden. Körpers vor und dadurch werden eine Reihe von Störungen verursacht, z.B. verschiedene Erkrankungen, die durch eine Aggregation von Plättchen verursacht werden, Entzündungen, Leberstörungen, Arteriosklerosis, Hämolysis, Senilität oder Presbyophrenie, Retinosis, Lungenstörungen, Störungen des Herzens und der Lunge, die durch die Wirkung bestimmter Arzneimittel verursacht wird, ischämische Koronarerkrankungen und dergleichen, begleitet durch die progressive Kettenreaktion der Peroxidation.
copy I
34078A2
Verbindungen, die_ geeignet sind, die aktiven Sauerstoff radikale einzufangen, von denen man annimmt, dass sie die Hauptfaktoren für die oben erwähnten verschiedenen Erkrankungen sind, und die die Bildung . und Akkumulierung von peroxidierten Substanzen im lebenden Körper vermeiden oder erniedrigen, sind bekannt und werden Antioxidantien genannt. Eine Reihe von Untersuchungen über die Prophylaxe und die Heilwirkung unter Verwendung solcher Antioxidantien wird in der Literatur beschrieben. Enzymzubereitungen, welche SOD und andere Enzyme enthalten, werden in "Superoxide to Igaku" (Superoxide and Medicine) von Yoshihiko Ohyanagi, Seiten 137 bis 141 (1981), veröffentlicht von Kyoritsu Publishing Co., Ltd., beschrieben. Ein anderes Antioxidationsmittel, wie Butylhydrotoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA), cC -Tocopherol (Vitamin E) und weitere werden in "Iyaku Journal" (pharmazeutisches Journal), Bd. 19, Nr. 12, Seiten 2351 bis 2359 (1983) von Makoto Mino und Hidetaka Tanaka; und in der gleichen Zeitschrift, Bd. 19, Nr. 5, Seiten 909 bis 914 (1983), von Toshihiko Suematsu beschrieben.
Fig. 1 ist ein Fliessschema und zeigt eine Vor- * richtung zur Bestimmung der antioxidativen
Aktivität der erfindungsgemässen Iridanderivate und Vergleichsverbindungen.
1 ist ein Fotocounter, 2 eine Zelle, 3 ein Mischer, 4 eine Testverbindungslösung, 5 eine Luminol(chemolumineszenz) -Lösung, 6 eine FCS (Katalysator)-Lösung,
7 eine Pufferlösung zum Waschen, 8 eine Spritze, 9 eine Flasche zum Erhalt der Drainage und 10 ein Unterbrechungsventil. -
Die Indanderivate~"urid"deren Salze gemäss der Erfindung fangen aktive Sauerstoffradikale ein und verhindern oder erniedrigen die Bildung von peroxidierten Lipiden im lebenden Körper. Deshalb sind die Indanderivate und deren Salze gemäss der Erfindung wirksame Vorbeugungs- und Heilmittel für eine Reihe von Krankheiten und Störungen, die durch eine übergrosse Bildung und Akkumulierung von aktiven Sauerstoff radikalen und von peroxidierten Substanzen, wie peroxidierten Lipiden im lebenden Körper, und/oder Defekten des Phylaxemechanismus des lebenden Körpers verursacht werden, z.B. sind die erfindungsgemässen Verbindungen als Anti-Arteriosklerosemittel, careinogenesverhindernde Mittel, Carcinostatika, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, als Mittel gegen autoimmune Erkrankungen, plättchenaggregationsimhibierende Mittel, hypotensive Mittel, antihyperlipämische Mittel, als Mittel gegen Netzhautablösung bei Kindern und ans Vorbeugungsmittel und Heilmittel gegen Grauen Star geeignet.
Die Indanderivate und deren Salze sind auch als Antioxidantien für öle und Fette, die in verarbeiteten Nahrungsmittel vorliegen, geeignet.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue Indanderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung zu stellen, mit ausgezeichneten entzündungs-
COPY '
hemmenden, hypotensiven, magensaftsekretionsinhibierenden, immunosupressiven Wirkungen und Aktivitäten zur Verbesserung von anoxämischen und hypoxischer ■ Symptomen und Syndromen, die mit den vorstehenden Störungen verbunden sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der neien Derivate und Salze der allgemeinen Formel (1) aufzuzeigen.
Schliesslich ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue Arzneimittel, welche .die Indanderivate der allgemeinen Formel (1) als aktiven Bestandteil enthalten, aufzuzeigen.
Die Indanderivate und deren Salze gemäss der vorliegenden Erfindung sind neu und bisher nicht in der Literatur beschrieben und haben die allgemeine Formel (1)
OH R
worin bedeuten:
R eine Aminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppen
substituiert sein kann, eine Hydroxyliminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch"Haiogenatome substituiert sein kann, eine Niedrigalkylsulfonylaminogruppe. eine Phenylsulfcmylaminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert sein kann, eine Benzoylaminogruppe mit . Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring, oder eine Phenyl-niedrigalkylaminogruppe mit Hydroxylgruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten am" Phenylring;
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe,
ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Amino-15 . gruppe, eine Amino-niedrigalky!gruppe, eine
Niedrigalkanoylaminogruppe, eine Niedrigalkanoylamino-niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine 1-Piperidinsulfonylgruppe oder eine · Niedrigalkenylgruppe;
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom;
* R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe;
mit dem Proviso, dass wenn R eine Hydroxylimino-
2 3
gruppe ist, beide R und R nicht gleichzeitig
30 ein Wasserstoffatom sein können.
Die Symbole R , R , R , R und R haben im einzelnen die folgenden Bedeutungen.
Alkylgruppen sind geradkettige und verzweigte ÄlkyJL-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Iso.pr.ppyl, Butyly t-Butyl, Pentyl, Hexyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1-Methylphenyl, 1,1-Dimethylbutyl und 1-Ethylbutyl.
Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Aminogruppe, die eine Niedrigalkylgruppe als Substituenten tragen können, sind Aminogruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten, z.B. Amino, N-Methylamino, N-Ethylamino, N-Propylamino, N-Isopropylamino, N-Butylamino, N-t-Butylamino, N-Pentylamino, N-Hexylamino, Ν,Ν-Dimethylamino, N,N-Dipropylamino, N,N~Dibutylamino, N,N-Dihexylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N~Methyl-N-isopropylamino, N-Methyl-N-t-butylamino, N-Methyl-N-pentylamino, N-Ethyl-N-pentylamino und N-t-Butyl-N-ethylamino.
25 · '
Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Halogenatome als Substituenten tragen können, sind geradkettige oder verweigte Alkanoylamxnogruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Halogenatome als Substituenten tragen können, z.B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, t-Butyrylamino,
Pentanoy!amino, Hexanoylamino, Heptanoylamino, Octanoylamino, Nonanoylamino, Decanoylamino, 2,2,2-Trifluoracetylamino, 2,2,2-Trichloracetylamino, 2-Chloracetylamino, 2-Bromacetylamino, 2-Fluoracetylamina, 2-JodacetylaminOj 2,2-Difluoracetylamino, 2,2-Dibromacetylamino, 3,3,3-Trifluorpropionylamino, 3,3,3-Trichlorpropionylamino, 3-Chlorpropionylamino, 2,3-Dichlorpropionylamino, 4,4,4-Trichlorbutyrylamino, 4-Fluorbutyrylamino, 5-Chlorpentanoylamino, 3-Chlor-2-methylpropionylamino, 6-Bromhexanoylamino, 7-Jodheptanoylamino, 8-Fluoroctanoylamino,·9-Chlornonanylamino, 1O-Bromdecanoylamino, 5,6-Dibromhexanoylamino und 2,2-Dichlorheptanoylamino.
Niedrigalkylsulfony!aminogruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonyl-
20 amino, Pentylsulfonylamino und Hexylsulfonylamino.
Phenylsuliony!aminogruppen, die am Phenylring durch Niedrigalkylgruppen substituiert sein können, sind Phenylsulfonylaminogruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten am Phenylring, wie Pheny'lsulfonylamino, 2-, 3- oder 4-Methylphenylsulfonylamino, 2-, 3- oder 4-Ethylphenylsulfonylamino, 4-Propylphenylsulfonylamino, 3-Isopropylphenylsulfonylamino, 2-Butylphenylsulfonylamino, 4-Hexylphenylsulfonylamino, 3-Pentylphenylsulfonylamino, 4-t-
COPY
Butylphenylsulfonylamino^. 3 ,4-Dimethylphenylsulfonylamino, 2,5-Dimethylphenylsulfönylamino und 3,4,5 Trimethylphenylsulfonylamino.
Benzoylaminogruppen, die Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring tragen, sind Benzoylaminogruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten am Phenylring, wie 2-, 3- oder 4-Methylol O benzoylamino, 2-, 3- oder 4-Ethylbenzoylamino, 4-Propylbenzoylamino, 3-Isopropylbenzoylamino, 2-Butylbenzoylamino, 4-Hexylbenzoylamino/ 3-Pentylbenzoylamino und 4-t-Butylbenzoylamino.
Phenyl-niedrigalky!aminogruppen, die Hydroxylgruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring haben, sind Phenylalky!aminogruppen, die Hydroxygruppen oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten am Phenylring tragen können, wie
2-, 3- oder 4-Hydroxybenzylamino, 2-(3-Hydroxyphenyl) ethylamino, 1-(2-Hydroxyphenyl)ethylamino, 3-(2-Hydroxyphenyl)propylamino, 4-(4-Hydroxyphenyl)-butylamino; 1,1-Dimethyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl-
25 amino, 5-(2-Hydroxyphenyl)penty!amino, 6-(4-Hydroxy phenyl)hexylamino, 2-Methy1-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamino, 2-, 3 oder 4_rMethylbenzylamino, 2-, 3- oder 4-Ethylbenzylamino, 4-Propylbenzylamino, 3-Iso propylbenzylamino, 2-Butylbenzylamino, 4-HeXyIbCtIZy
amino, 3-Pentylbenzylamino, 4-t-Butylbenzylamino, 2-(3-Methy!phenyl)ethylamino, 1-(2-Ethy!phenyl)-
ethylamino, 3-(2-Propylphenyl)propylamxno, 4-(4-ButylphenyDbutylamino, 1,i-Dimethyl-2-(3-hexylphenyl)-ethylamino, 5-(2-Pentylphenyl)pentylamino, 6-(4-t-Butylphenyl)hexylamino, 2-Methyl-3-(4-methylphenyl)-propylamino, 2-Me±.hyl-3^ihydroxybenzylamino, 3,5-Dit-butyl-4-hydroxy-benzylamino, 3-Ethyl-5-hydroxybenzylamino, 4-(2-Hydroxy-4-propylphenyl)butylamino, 6-(2,3-Dimethy1-4-hydroxyphenyl)hexylamino, 3,5-, 3,4- oder 2,6-Dihydroxybenzylamino, 3,4,5-Trihydroxybenzylamino, 3,4-, "2,5- oder 2,6-Dimethylbenzylamino und 3,4,5-Trimethylbenzylamino.
Aminoniedrigalkylgruppen sind Aminoalky!gruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 1,1-Dimethyl-2-aminoethyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl und 2-Methyl-3-aminopropyl.
Niedrigalkanoylaminogruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkanoy!aminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Fofmylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, t-Butyrylamino, Pentanoylamino und Hexanoylamino.
Niedrigalkanoylamino-niedrigalkylgruppen, die 'durch Halogenatome substituiert sein können, sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest substituiert sein können und
die Halogenatome_-als Substituenten tragen können, z.B. 2,2,2-Trifluoracetylaminomethyl, 2,2,2-Trichloracetylaminomethyl, 2-Chloracetylaminomethyl, 2- (2-Broraacetylamino) ethyl, 1 - (2-Fluoracetylamino).-ethyl, 3-(2-Jodacetylamino)propyl, 4-(2,2-Difluoracetylamino)butyl,1,1-Dimethyl-2-(2,2-dibromacetylamino)ethyl, 5-(3,3,3-Trifluorpropiony!amino)pentyl, 6-(3,3,3-Trichlorpropionylamino)hexyl, 2-Methyl-3-(3-chlorpropionylamino)propyl, 2,3-Dichlorpropionylarninomethyl, 2- (4 ,4 ,4-Trichlorbutyrylamino) ethyl, 1-(4-Fluorbutyrylamino)ethyl, 3-(5-Chlorpentanoylamino)propyl, 4-(3-Chlor-2-methylpropionylamino)-butyl, 1,1-Dimethyl-2-(6-bromhexanoylamino)ethyl und 5-(5,6-Dibromhexanoylamino)pentyl.
Niedrigalkylthiogruppen, sind geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio und
20 Hexylthio.
Niedrigalkenylgruppen sind geradkettige oder zweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl und 2-Hexenyl.
Die Indanderivate und deren Salze können auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
- 27 -
OH
OH NOH . . R4
(la)
Reduktion
(Ib) 15
2 3 4 ς
worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung der bekannten Verbindung (2) mit Hydroxylamin (3) wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart öder in Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt.
Geeignete basische Verbindungen für diese Umsetzung sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, und geeignete organische basische Verbindungen sind Piperidin, Pyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo/4,3,o7nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo-/5,4 ,0?undecen-7 (DBU), 1 ^-Diazabicyclo/^^ f 2?octan (DABCO).
Geeignete inerte_Lösungsmittel sind solche, die keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung haben. Beispiele hierfür sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykolmonomethylether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; sowie polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, "Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid, etc..
Das Verhältnis der Menge von Hydroxylamin (3) zur Menge der Verbindung (2) soll im allgemeinen wenigstens äguimolar sein und vorzugsweise verwendet man eine äquimolare bis zur 5-fachen molaren Menge der letzteren. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 2000C, vorzugsweise bei 50 bis 1500C, durchgeführt und ist in 1 bis 10 Stunden beendet.
Die Reduktionsreaktion der Verbindung (1a) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden.
Lösungsmittel bei der katalytischen Hydrierung'sind beispielsweise Wasser, Essigsäure, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan; Ether, wie Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether; Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat; oder aprotische
29 -
polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid etc..
Geeignete Katalysatoren für die katalytische Hydrierung sind'beispielsweise Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Platin, __ Platinoxid, Kupferchromit-Katalysator, Raney-Nickel etc.. Das Mengenverhältnis zwischen dem verwendeten Katalysator zu der Menge der Verbindung (1a) liegt im allgemeinen bei 0,02 bis zur äquivalenten Gewichtsmenge der letzteren. D'ie Umsetzung wird im allgemeinen bei -2O0C bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei 00C bis Raumtemperatur durchgeführt und zwar bei 1 bis 10 bar Wasserstoffdruck und ist im allgemeinen in 0,5 bis 10 Stunden beendet.
Die erfindungsgemässen Indanderivate können auch nach dem folgenden Reaktionsschema (2) hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
r3' (Ic)
OH
Halogenierung
(ld)
14 5
Darin haben R , R—und R die vorher angegebenen Be-
2' 3'
deutungen und R und R haben die gleichen Bedeutun-
2 3
gen wie R und R mit der Ausnahme, dass sie nicht
Halogenatome bedeuten und mit dem Proviso, dass einer
2' 3' 2"
der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist; R
3" 2
und R haben die gleichen Bedeutungen wie R und R mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Reste
2 " 3 "
R und R ein Halogenatom ist.
Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (1c) wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines üblichen Halogenierungsmittels durchgeführt. Als Halogenierungsmittel können für diese Umsetzung alle bekannten für Halogenierungsreaktionen verwende-
15 te Verbindungen angewendet werden und hierfür sind
Beispiele Halogenmoleküle, wie Brom, Chlor etc., Jodmonochlorid, Sulfurylchlorid und N-Halogensuccinimid, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid. Das Halogenierungsmittel wird in bezug auf die Menge der
20 Verbindung (1c) im allgemeinen in einer äquimolaren
bis 10-fachen molaren Menge und vorzugsweise in. einer äquimolaren bis 5-fachen molaren Menge, bezogen auf die Verbindung (1c), angewendet.
Als Lösungsmittel bei dieser Halogenierungsreaktion sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff oder auch Essigsäure, Propionsäure oder Wasser geeignet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei O0C bis zum
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei 0 bis 400C durchgeführt und im allgemeinen ist die Umsetzung in T~bis 10 Stunden beendet.
Reaktionsschema 3
OH
Reduktion
R (5)
(Ie)
2 3 4 5
Darin haben R , R , R und R ' die vorher angegebenen Bedeutungen; R ist eine Aminogruppe, die Niedrigalkylgruppe (n) als Substituent(en) tragen kann, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die Hydroxylgruppe(n) oder Niedrigalkylgruppe (n) als Substiuent(en) am Phenylring trägt und eine Phenylsulfonylgruppe, die Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring tragen kann.
Die Umsetzung der Verbindung (2) mit der Verbindung (4)
copy
kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon.
10 ·
Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Trockenmittel, wie sie üblicherweise zum Trocknen von Lösungsmitteln verwendet werden, wie Molekularsiebe; Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefeisäure, Bortrifluorid; oder organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 2500C und vorzugsweise bei 50 bis 2000C durchgeführt und ist in 1 bis 48 Stunden beendet.
Das Verhältnis der Menge der Verbindung (4) zur Menge der Verbindung (2) ist im allgemeinen wenigstens.äquimolar, jedoch wendet man vorzugsweise einen grossen überschuss an.
Die Menge des Dehydratisierungsmittels ist bei dieser Umsetzung im Falle eines Trocknungsmittels eine grosse Uberschussmenge und beträgt im Falle einer Säure eine katalytische Menge.
Die so im Reaktionsgemisch erhaltene Verbindung (5) kann ohne Abtrennung reduziert werden. Die Reduktion der Verbindung (5) kann nach irgendeiner der bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugswelse erfolgt die Reduktion mittels eines Reduktionsmittels. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran etc
Das Verhältnis der Menge des Hydrierungsreduktionsmittels zu der Menge der Verbindung (5) ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise liegt es im Bereich einer äquimolaren Menge bis zur 10-fachen molaren Menge der letzteren. Verwendet man Lithiumaluminiumhydrid als Hydrierungsreduktionsmittel, so wird vorzugsweise eine 2-fache molare Menge in bezug auf die Menge der Verbindung (5) angewendet.
Die Hydrierungsreduktionsreaktion .wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; in Ethern, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether (Diglyme); etc. bei -60 bis 500C und vorzugsweise bei -300C bis Raumtemperatur während etwa 10 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Verwendet jnan Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel, dann wendet man vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme, an. 30
Reaktionsschema 4
- 34 -
OH NH
R (Ib)
Reduktion
Darin haben R''
R CHO (6)
N=CH-R7
(If)
3 4 5
R , R . und R die vorher angegebenen
Bedeutungen, R ist eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit Hydroxylgruppe(n) oder Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring.
Die Umsetzung der Verbindung (1b) mit einer Verbindung (6) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung (2) mit einer Verbindung (4) im vorerwähnten Reaktionsschema 3. Weiterhin kann man die Reduktion der Verbindung (7) unter den"gleichen Bedingungen durchführen wie die Reduktion der Verbindung (5) im· vorerwähnten Reaktionsschema (3) .
Reaktionsschema 5
(Ib)
·
2 3 4 5
Darin haben R , R , R und R die vorher angegebenen
Bedeutungen und R ist eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch-Halogenatom(e) als Substituent(en) substituiert sein kann, oder eine Benzoylaminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring substituiert ist.
Die Umsetzung der Verbindung (1b) mit der Verbindung (8) wird durch übliche Amidbindungsbildungsreaktion durchgeführt. In diesem Falle wird die Verbindung (8), d.h. eine Carbonsäure, in Form einer aktivierten Verbindung verwendet.
25 Die Amidbindungsbildungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man solche Bedingungen wählt, wie>sie bei üblichen Amidbindungsbildungsreaktionen vorliegen, Beispielsweise kann man
(a) eine Mischsäureanhydridmethode anwenden, d.h. eine Methode, bei der man eine Carbonsäure (8)
mit einem Alkylhalo-formiat umsetzt, unter Erhalt eines Mischsäureanhydrids, worauf man dann das Mischsäureanhydrid mit einer Verbindung (Ib) umsetzt;
(b) man kann eine aktivierte Estermethode
oder eine aktivierte Amidmethode anwenden, d.h.
eine Methode, bei welcher man eine Carbonsäure (8) in einen aktivierten Ester, z.B. einen aktivierten Ester von p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester "oder 1-Hydroxybenzotriazolester überführt;
oder indem man sie in ein aktiviertes Amid überführt, z.B. in ein aktiviertes Amid von Benzoxazolin-2-thion, worauf man dann den aktivierten Ester oder das aktivierte Amid mit einer Verbindung (1b) um-
setzt;
(c) man kann eine Carbodiimidmethode anwenden, d.h. eine Methode, bei welcher man eine Carbonsäure (8) mit einer Verbindung (1b) in Gegenwart eines Dehydra-
20 tisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodixmid oder Carbonyldiimidazol dehydrokondensiert;
(d) man kann die Carbonsäurehalogenidmethode anwenden, bei der man eine Carbonsäure (8) in das
entsprechende Carbonsäurehalogenid überführt und
dann das Carbonsäurehalogenid mit einer Verbindung (1b) umsetzt;
(e) man kann eine Methode anwenden, bei wel-30 eher man eine Carbonsäure (8) in ein Carbonsäureanhydrid überführt, z.B. unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Dehydratisierungsmittel, worauf man
dann das Carbonsäureanhydrid mit einer Verbindung (1b) umsetzt;oder man kann einen Ester einer Carbonsäure (8) mit einem niedrigen Alkohol mit einer Verbindung (1b) unter hohem Druck und bei höheren . Temperaturen umsetzen--·-
Weiterhin kann man eine Carbonsäure mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Diethylchlorphosphat, aktivieren und dann die aktivierte Carbonsäure (8) mit einer Verbindung (1b) umsetzen.
Geeignete Alkylhaloformiate, die man bei der Mischsäureanhydridmethode verwenden kann, sind Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat,
15 Ethylbromoformiat und Isobutylchloroformiat. Das
Mischsäureanhydrid erhält man durch übliche Schotten-Baumann-Reaktion und das Mischsäureanhydrid wird dann ohne Abtrennung aus dem Reaktionssystem mit einer Verbindung (1b) umgesetzt, unter Erhalt eines Indanderivates (1g) gemäss der Erfindung. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Jede basische Verbindung, die üblicherweise bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird, kann auch hier verwendet werden, z.B. organische basische Verbindungen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicycl/4,3,o7nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo-/5,4,07undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo/2,2,2?octan (DABCO); sowie anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat
\ Natriumhydrogencarbonat
Die Umsetzung wird bei -20 bis 100°C und vorzugsweise bei 0 bis 5O0C durchgeführt und die Umsetzungszeit liegt bei etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden. Die Umsetzung des so erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einer Verbindung (1b) wird bei etwa -20 bis 1500C, vorzugsweise bei etwa 10 bis 500C, während etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die Mischsäureanhydridmethode kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wird jedoch im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche, wie sie bei der Mischsäureanhydridmethode gewöhnlich angewendet werden und Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; oder Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethodyethan; sowie Ester wie Methylacetat, Ethylacetat; und aprotische .polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoryltriamid.
Das Verhältnis der Menge der Carbonsäure (8) zu der Menge des Alkylhaloformiats und der Menge der Verbindung (1b) ist im allgemeinen äquimolar und vorzugsweise wird die 1- bis 2-fache molare Menge des Alkylhaloformiats und einer Verbindung (1b) in bezug auf die Carbonsäure (8) verwendet.
Bei Durchführung der vorerwähnten Methode (b), d.h. der aktivierten Estermethode oder einer aktivierten Amidmethode, wird bei Verwendung von Benzoxazolin-2-thionamid die Umsetzung .in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, das keine negative Einwirkung auf die Umsetzung hat, durchgeführt, z.B. in einem Lösungsmittel, das das gleiche ist wie bei der vorerwähnten Mischsäureanhydridmethode oder in einem anderen Lösungsmittel, wie 1-Methyl-2-pyrrolidon, Bei einer Temperatur von 0 bis 1500C und vorzugsweise 10 bis 1000C während 0,5 bis 75 Stunden. Das Verhältnis der Menge der Verbindung (1b) zu der Menge des Benzoxazolin-2-thionamids ist im allgemeinen eine wenigstens äguimolare Menge und vorzugsweise eine äguimolare bis 2-fache molare Menge der letzteren in bezug auf die erstere.
Verwendet man einen N-Hydroxysuccinimidester, so wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung einer geeigneten basischen Verbindung, z.B. einer basischen Verbindung, wie sie bei der Carbonsäurehalogenidmethode verwendet wird, durchgeführt.
Die Carbonsäurehalogenidmethode, d.h. die Methode (d) , wird durchgeführt, indem man eine Carbonsäure (8) mit einem Halogenierungsmittel unter Erhalt des entsprechenden Carbonsäurehalogenids umsetzt und das so erhaltene Carbonsäurehalogenid wird dann mit einer Verbindung (1b) umgesetzt, nachdem es aus dem Reaktionssystem abgetrennt oder nicht abgetrennt hat, und anschliessend gereinigt.
Die Umsetzung des Carbonsäurehalogenide mit einer Verbindung (1b) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt. Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind die üblicherweise hierfür verwendeten; d.h.
dass man basische ..Verbindungen, die sich von denen bei der vorerwähnten Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten unterscheiden, verwenden kann, beispielsweise . basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kalium-
10 hydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbo-
nat, Alkalialkoholate, wie Natriummethylat und Natriumethylat. Weiterhin kann man eine Überschussmenge der Verbindung (1b) auch als Dehydrohalogenierungsmittel verwenden.
♦ Als Lösungsmittel können übliche Lösungsmittel, die sich von den bei der Schotten-Baumann-Reaktion erwähnten unterscheiden, verwendet werden, z.B. Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolv, Methylcellosolv, etc., Pyridin, Aceton, Acetonitril etc., und Mischlösungsmittel, enthaltend zwei oder mehr dieser Lösungsmittel. · "
25 Das Verhältnis der Menge der Verbindung (1b) zu
der Menge des Carbonsäurehalogenids ist nicht besonders beschränkt und kann j.n einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen verwendet man wenigstens eine äquimolare Menge und vorzugsweise eine äquimolare bis zweifache molare Menge der letzteren in bezug auf die erstere. Die Umsetzung wird im allgemeinen
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -30 bis 1800C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 1500C durchgeführt und die Umsetzung ist im allgemeinen in 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
5
Das Carbonsäurehalogenid erhält man durch Umsetzen einer Carbonsäure (8) mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels. Jedes Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ergibt, kann verwendet werden. Beispiele hierfür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff ,oder Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Geeignete Halogenierungsmittel sind übliche Halogenierungsmittel, die eine Hydroxylgruppe in der Carboxylgruppe in ein Halogenatom überführen können. Beispie-Ie hierfür sind Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid und Phosphorpentabromid.
Das Verhältnis der Menge der Carbonsäure (8) zu der Menge des Halogenierungsmittels ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Wenn die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, dann wird das Halogenierungsmittel im allgemeinen in einem grossen Uberschuss gegenüber der Carbonsäure angewendet, während man bei Verwendung eines Lösungsmittels im allgemeinen
das Halogenierungsmittel in einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise in einer 2- bis 4-fachen molaren Menge in bezug auf die Carbonsäure anwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht besonders beschränkt und sie liegen im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 1000C, vorzugsweise bei 50 bis 800C bzw. 30 Minuten.bis 6 Stunden.
Die vorerwähnte Methode, bei welcher Carbonsäure (8) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Diethylchlorphosphonat aktiviert und aktivierte Carbonsäure (8) mit einer Verbindung (1b) umgesetzt wird, kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen, insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol etc.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan etc.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat etc.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid etc.. Bei dieser Umsetzung kann eine Verbindung (1b) per se als basische Verbindung dienen und die Umsetzung verläuft vorzugsweise unter Verwendung einer überschussmenge der Verbindung (1b) in bezug auf die theoretische Menge. Erforderlichenfalls können auch andere basische Verbindungen, z.B. organische basische Verbindungen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo/4 , 3,0_7nonen-5 (DBN),
-? (DBU), 1 ,4-Diaza-
bicyclo/2/2,27octan (DABCO) etc., sowie anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydro-> gencarbonat, verwendet^werden. Die Umsetzung wird bei etwa 0 bis 1500C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 1000C während 1 bis 30 Stunden durchgeführt.
Das Verhältnis der Menge der Phosphorverbindung und der Carbonsäure (8) zu der Menge einer Verbindung (1b) soll jeweils wenigstens äquimolar sein und ist vorzugsweise eine äquimolare bis 3-fache molare Menge.
Reaktionsschema 6
(Ib)
Darin haben R , R~
(9)
(lh)
R und R die vorher angegebenen
Bedeutungen. R ist eine Niedrigalky!gruppe, eine Nledrigalkylsulfonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die Hydroxylgr-ppe(n) oder Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring trägt, oder eine Phenylsulfonylgruppe, die durch Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring substituiert sein kann. X bedeutet ein Halogenatom.
Die Umsetzung einer—Verbindung (1b) mit einer Verbindung (9) wird unter gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Umsetzung einer Verbindung (1b) mit dem Carbonsäurehalogenideim Reaktionsschema 5. -
. . Eine Verbindung (1) , in welcher R eine Alkanoyl-
aminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche durch ein oder mehrere Halogenatom(e) als Substituent(en) substituiert sein kann, eine Benzoylaminogruppe, die durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring substituiert ist, oder eine Phenyl-niedrigalkylaminogruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n)
oder Niedrigalkylgruppe(n) als Substituent(en) am
2
15 Phenylring substituiert ist, bedeutet und R eine
Niedrigalkanoylaminogruppe, eine Niedrigalkanoylaminoniedrigalkylgruppe bedeutet, die durch Halogenatom(e) als Substituent(en) substituiert sein kann ergibt eine
1 2
Verbindung (1) in welcher R eine Aminogruppe, R
eine Aminogruppe oder eine Amino-niedrigalkylgruppe und R eine Aminogruppe bedeutet, indem man eine Hydrolyse unter gleichen Bedingungen durchführt wie die Hydrolyse der Verbindung (2b) im vorerwähnten Reaktionsschema 7.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (2)', welche als Ausgangsmaterial im Reaktionsschema 1 verwendet werden, sind neue Verbindungen, die man gemäss den Reaktionsschemata 7 bis 10 und 12 herstellen
30 kann.
Reaktionsschema 7
0-4 ' / ΗΧυ ?Η 0
R10-OH (10).
3- (2a) ^3 (2b)
R 11 · 4 R
R1X OH O R
3 4 5
Darin haben R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen, R bedeutet eine Niedrigalkanoylaminoniedrigalkylgruppe, die durch Halogenatom(e) als
Substituent(en) substituiert sein kann, und R 1
deutet eine Amino-niedrigalky!gruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung (2a) mit einer Verbindung (10) wird in Gegenwart eines Dehydrokondensationsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Dehydrokondensationsmittel für diese Umsetzung sind
kondensierte Phosphorsäuren, wie Polyphosphorsäure etc., Phosphor säuren wie Orthophosphorsäure, Pyirophosphorsäure, Metaphosphorsäure etc., phosphorige Säure, wie orthophosphorige Säure etc., Phosphorsäureanhydrid , wie Phosphorpentoxid etc., sowie Säuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Borsäure, etc., Metallphosphate, wie Natriumphosphat, Borphosphat,
COPY
Ferriphosphat, Aluminiumphosphat etc., aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumbisulfat und Raney-Nickel etc.. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Umsetzung sind beispielsweise Dimethylformamid und Tetrahydronaphthalin.
Das Mengenverhältnis zwischen der Verbindung (2a)
und der Verbindung (10) ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden. Im allgemeinen verwendet man äquimolare Mengen oder mehr und vorzugsweise eine äquimolare bis 2-fache molare Menge der letzteren in bezug auf die erstere. Das Mengenverhältnis des Dehydrokondensationsmittels zu der Menge der Verbindung (2a) ist auch nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden; im allgemeinen wird eine katalytische Menge oder mehr, vorzugsweise eine grosse Überschussmenge des Dehydrokondensationsmittels verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -30 bis 500C und vorzugsweise bei 00C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt und ist in 1 bis 30 Stunden beendet.
Die HydrctLysereaktion einer Verbindung (2b) kann in Gegenwart eines geeigneten Hydrolysekatalysators, z.B. einer Hydrohalogensäure, wie Chlorwasser s^toffsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einer anorganischen Alkaliverbindung, z.B. einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natrium-
carbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Wasser oder einem Mischlösungsmittel von Wasser mit einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei__5LQ_bis_150°C und vorzugsweise 70 bis 1000C während 3 bis 24 Stunden durchgeführt werden .
Reaktionsschema 8
OK O
R (2a)
Reduktion 0H
> H2N
Nitrierung
(2e)
R12-OH (11)
(2d)
R12NH
(2f)
3 4 5
Darin haben R , R und R die vorher angegebenen Be-
1 2
deutungen und R bedeutet eine Niedrigalkanoyl-
grüppe. · '
Die Nitrierungsreaktion einer Verbindung (2a) wird im allgemeinen unter gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Nitrierung einer aromatischen Verbindung, z.B. in Gegenwart oder Abwesenheit eines
COPY
geeigneten Lösungsmittels, unter Verwendung eines Nitrierungsmittels. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäure, Essigsäureanhydrid und konzentrierte Schwefelsäure. Geeignete . Nitrierungsmittel sind rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, eine Mischsäure (eine Mischung aus Schwefelsäure und rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid mit Salpetersäure) und eine Mischung von Schwefelsäure mit einem Alkalinitrat, wie Kaliumnitrat oder Natriumnitrat.
Die Menge des Nitrierungsmittels bei der Nitrierung liegt bei einer äguimolaren Menge oder mehr und im allgemeinen wendet man eine grosse überschussmenge an. Die Nitrierungsreaktion wird vorteilhaft bei O0C bis etwa Raumtemperatur während 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
20 Die Reduktionsreaktion einer Verbindung (2d) kann
unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden.wie die Reduktionsreaktion einer Verbindung (1a) im Reaktionsschema (1). Als bei der Reduktionsreaktion verwendetes Reduktionsmittel kommt beispielsweise eine Mischung aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid mit einer Säure, wie Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsaure etc., oder eine Mischung aus Eisen, Ferrosulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, einem Sulfid, wie Ammoniumsulfid oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder mit wässrigem Ammoniak in Frage. Als inertes Lösungsmittel kommen
Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Dioxan etc., in Frage. Die Reaktionsbedingungen bei der vorerwähnten Reduktion hängen von der Art des verwendeten · Reduktionsmittels ab. Verwendet man beispielsweise Zinnchlorid mit Salzsäure,, so wird die Reduktion vorteilhaft bei O0C bis etwa Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels beträgt wenigstens eine äquimolare Menge und im allgemeinen eine äquimolare "Menge bis zu einer 5-fachen molaren Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial.
Die Reaktion einer Verbindung (2e) mit einer Verbindung (11) kann unter gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reaktion einer Verbindung (1b) mit einer Verbindung (8) im Reaktionsschema
Reaktionsschema 9
OH O
R13
1 14 OCH^C=CHR
5 X2CH-C=CHR14 (12)
(2a)
R1 * CH=CCH, OH 0
3 4 5
Darin haben R , R—und-R--die vorher angegebenen Be-
13 14
deutun-en; R und R bedeuten jeweils ein Wasser-
stoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und X ein Halogenatom. _ -----
Die Umsetzung einer-Verbindung (2a) mit der Verbindung (12) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen für diese Reaktion sind die bekannten, beispielsweise anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silbercarbonat etc., Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium etc., Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat etc., organische basische Verbindungen wie Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo/4,3,θ7~ nonen-5 (DBN), 1,e-Diazabicyclo/I^,07undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo/2,2,27octan (DABCO) etc.. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind alle inerten. Lösungsmittel, die die Umsetzung nicht negativ beeinflussen, beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol; Ether, wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether (Moiioglyme) , Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) etc.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol etc.; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat etc,; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethy!formamid, Dimethyl-
sulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid etc.; und Mischlösungsmittel davon. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines MetaULjodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid durchgeführt.
5 ■ "
Bei der vorerwähnten Umsetzung einer Verbindung (2a) mit der Verbindung (12) ist das Mengenverhältnis der Verbindung (2a) zu Verbindung (12) nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, im allgemeinen wendet man eine äquimolare bis zur 5-fachen molaren Menge und vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 2-fachen molaren Menge der letzteren in bezug auf die erstere an.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt und im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur bis 2000C, vorzugsweise bei 50 bis 1500C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden und vorzugsweise 1 bis 15 Stunden.
20 - '
Eine Verbindung (2m) kann man nach der sogenannten "Claisen-Umlagerung" herstellen, d.h. indem man eine Verbindung (21) in einem geeigneten Lösungsmittel erwärmt. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel soll einen hohen Siedepunkt haben, wie Dimethylformamid oder Tetrahydronaphthalin. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100 bis 2500C und vorzugsweise etwa 150 bis 2500C, wobei die Umsetzung in etwa 1 bis 20 Stunden beendet ist.
COPY j
34Q7842
Reaktionsschema 10
R -X .(14) R
OR
15
OH 0
3 2 Darin haben X , R und R die vorher angegebenen Be-
4 ' 5' deutungen; R und R bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe, R bedeutet eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylengruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung (2i') mit einer Verbindung (13) kann unter gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung einer Verbindung (2i) mit einer Verbindung (14), wie dies vorher beschrieben wurde.
Die Umsetzung einer Verbindung (2i) mit einer Verbindung (14) und die Umsetzung einer Verbindung (2j) mit einer Verbindung (15) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumethylat, Natriumhydrid, Kalium, Natriumamid, Kaliumamid etc.. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.; Ether, wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol etc.; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid etc..
Das Mengenverhältnis der Verbindung (14) bzw. (15) zu der Verbindung (2i) bzw. (2j) ist nicht besonders begrenzt %inä kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden. Im allgemeinen wendet man wenigstens
25 eine äquimolare Menge und vorzugsweise eine ägui-
molare bis 5-fache molare Menge der ersteren in bezug auf die letztere an.
Wendet man eine 2-fache molare Menge oder mehr einer Verbindung (13) an, dann erhält man die entsprechende Verbindung"(2j), in welcher die 2-Stellung dialkyliert
■ - 54 -
ist in überwiegenden Mengen und dieses dialkylierte — Produkt kann man dann leicht von dem monoalkylierten Produkt trennen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 700C und vorzugsweise bei O0C bis etwa 5 Raumtemperatur durchgeführt und ist in etwa 0,5 bis 12 Stunden beendet.
Eine Verbindung (2k1) kann man aus einer Verbindung
1 c (2k) herstellen, in welcher R eine Phenyl-niedrig-
alkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylengruppe bedeutet. Dabei wird eine Verbindung (2k) mit einem Reduktionskatalysator, wie Palladiumkohle oder Palladiumschwarz in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Essigsäure, oder einer Mischung solcher Lösungsmittel bei etwa 0 bis 1000C unter einem Druck von 1 bis 10 bar Wasserstoff gas während 0,5 bis 3 Stunden behandelt; oder eine Verbindung (2k) wird mit einer Säure, wie Bromwasserstoff säure oder Salzsäure; oder mit einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei 30 bis 15O0C, vorzugsweise bei 50 bis 12O0C, wärmebehandelt. In gleicher Weise kann man die Verbindung (2k1) durch Hydrolyse der Verbindung (2k) herstellen, wenn R in der Verbindung (2k) eine Niedrigalkanoylgruppe ·, eine Tetrahydropyrany!gruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet. Die Hydrolysereaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer basischen Verbindung durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind für diese Umsetzung beispielsweise Wasser;
- 55 -
niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Geeignete Säuren für diese umsetzung sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Geeignete basische Verbindungen für
diese Umsetzung sind Metallhydroxide, wie Natriumr hydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid. Die Hydrolysereaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur "bis 1500C, vorzugsweise bei 80 bis 1200C in
1 bis 15 Stunden durchgeführt.
Reaktionsschema 11
OH R
Reduktion
Nitrierung
• OK R
(Im)
- 56 -
13 4 5 Darin haben R , R , R und R die vorher für (1n)
angegebenen Bedeutungen.
Die Nitrierung einer Verbindung (11) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie die Nitrierung einer Verbindung (2a) im Reaktionsschema 8. Die Reduktion einer Verbindung (1m) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie bei der Reduktion einer Verbindung (2d) im Reaktionsschema 8.
407842-
Reaktionsschema 12
OH · 0
X2SO^-N >
R Redu Ktion
(2m)
(2n)
,16_Y2
(18)
3 4 5 2 Darin haben R , R , R und X die vorher angegebenen Bedeutungen·und R ist eine Niedrigalky!gruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung (2a) mit einer Verbindung (16) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel "sind solche, die die Umsetzung nicht
negativ beeinflussen-.—Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie BenzoiT"Toluol oder Xylol;
5 Nitrobenzol; Dichlorbenzol etc..
Das Mengenverhältnis der Verbindung (18) zur Verbindung (2a) ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise wendet man eine äguimolare bis 1,5-fache molare Menge der ersteren in bezug auf die letztere an. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -50 bis 5O0C und vorzugsweise bei etwa -10 bis 1O0C durchgeführt und ist in 15 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Die Umsetzung einer Verbindung (2m) mit einer Verbindung (17) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel und Dehydrohalogenierungsmittel
20 bei dieser Umsetzung sind die gleichen, wie sie
bei der Umsetzung einer Verbindung (1b) mit einem Carbonsäurehalogenid im Reaktionsschema 5 verwendet werden.
Das Mengenverhältnis des Dehydrohalogenierungsmittels zu der Verbindung (2m) ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise wendet man eine äquimolare bis 1,5-fache molare Menge der ersteren in bezug auf die letztere an. Das Mengenverhältnis von Piperidin der allgemeinen Formel (17) zur Verbindung (2m) ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise wendet man
eine äquimolare bis 2-fache molare Menge der ersteren in bezug auf die letztere an. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa ^30 bis 1500C und vorzugsweise etwa -20 bis 1000C durchgeführt und ist in etwa 30 Minuten-bis 24 Stunden beendet.
Die Umsetzung einer Verbindung (2a) mit einer Verbindung (16) kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart öines Katalysators erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche, welche die Umstzung nicht negativ beeinflussen und Beispiele hierfür sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform/ Dichlormethan, Diechlorethan, Tetrachlorkohlenstoff etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Dichlorbenzol; Schwefelkohlenstoff etc.. Geeignete Katalysatoren für diese Umsetzung sind Lewis-Säuren, z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid oder konzentrierte Schwe-
20 feisäure. Das Mengenverhältnis der Lewis-Säure zu
der.Verbindung (2a) kann optimal gewählt werden und im allgemeinen wird die 2- bis 6-fache molare Menge und vorzugsweise 2- bis 4-fache molare Menge der Lewis-Säure in bezug auf die letztere verwendet.
Das Mengenverhältnis einer Verbindung (16) zur Menge der Verbindung (2a) ist im allgemeinen wenigstens äquimolar- und vorzugsweise wendet man eine äquimolare bis 2-fache molare Menge der ersteren in bezug auf die letztere an. Die Reaktionstemperatur wird inner-
30 halb eines weiten Bereiches gewählt und liegt im allgemeinen bei etwa 0 bis 1500C und vorzugsweise
3.4078Λ2·
etwa O bis 1 OO°C"mrd~ii3"ü in etwa 0,5 bis 10 Stunden beendet.
Die Reduktionsreaktion-einer Verbindung (2m) kann _5 durchgeführt werden (1) mittels einer Kombination
eines Metalles wieTEisen, Zink, Zinn etc., oder Zinnchlorid mit einer Säure, wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure; oder (2) indem man einen Hydrierungsreduktionskatalysator, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran etc., verwendet.
Bei der Methode (1) wird die Säure in einer grossen Überschussmenge angewendet und das Metall muss in wenigstens einer äquimolaren Menge vor-
liegen, wobei man im allgemeinen eine grosse Überschussmenge in bezug auf die Menge der Verbindung (17) anwendet. Die Umsetzung wird bei etwa -50 bis 1500C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 1000C durchgeführt und ist in etwa 0,5 bis 10 Stunden beendet. Im Falle der Methode (2) kann man die Umsetzung unter gleichen Bedingungen durchführen, wie sie auch bei der Reduktion einer Verbindung (5) im Reaktionsschema 3 angewendet werden.
Die Umsetzung einer Verbindung (2n) mit einer Verbindung (18) kann in Gegenwart eines Dehydrohalogenierurigsmittels und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel und Dehydrohalogenierungsmittel für diese Umset-
30 zung sind solche, wie sie auch bei der Reaktion
einer Verbindung (1b) mit einem Carbonsaurehalogenid
im Reaktionsschema 5 verwendet werden. Die Umsetzung
wird im allgemeinen bei -50 bis 1000C und vorzugsweise bei etwa -50 bis-3O°C~durchgeführt und ist in etwa 30 Minuten bis 5 Stunden beendet. Das Mengenverhältnis der Verbindung~18 zur Verbindung (2n) ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise wendet man eine äquimolare bis 1,2-fache molare Menge in bezug auf die letztere an.
Die nach den vorgenannten verschiedenen Reaktionsschemata hergestellten gewünchten Indanderivate können durch übliche Trennverfahren abgetrennt und gereinigt werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisierung, Säulenchromatografie,
15 präparative Dünnschichtchromatografie etc..
Die Indanderivate der vorliegenden Erfindung schliessen auch deren optische Isomere ein.
Indanderivate der allgemeinen Formel (1) kann man leicht in die entsprechenden Säureadditionssalze überführen, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umsetzt und in die Erfindung sind auch die Saureadditionssaolze eingeschlossen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure," Schwefelsäure oder Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Von den erfindungagemäs-sen Indanderivaten sind solche, bei denen R eine Aminogruppe bedeutet, die durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppe(n) substituiert sein kann, vorzugsweise aber mit einer un-
substituierten Aminogruppe, und worin R ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und ganz besonders bevorzugt eine ver-
10 zweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet; und R eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und ganz besonders eine verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6
15 Kohlenstoffatomen bedeutet, besonders bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemässe Indanderivate sind solche mit einer Aminogruppe als
1 2 3
R , wobei wenigstens einer von R oder R eine
Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen-und noch 20 bevorzugter· wenigstens einer von R oder R eine
verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Indanderivate und deren Salze gemäss der Erfindung können zu üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung von üblichen pharmazeutischen Trägern formuliert werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger sind, je nach der gewünschten Form der Arzneimittelzusammensetzung Verdünnungsmittel und Exzipientien, wie Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfalls-
mittel, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel etc.. Hinsichtlich der Verabreichungsform liegen keine Beschränkungen vor und die Arzneimittelzusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, PillerT, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulaten, Kapseln, Suppositorien oder als injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen etc.) oder als Salben vorliegen. Bei der Verwendung als Tabletten können die Träger, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, angewendet werden. Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kiesel-
15 säure etc.. Geeignete Bindemittel sind Wasser,
Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösungen, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxymethylcellulose, Shellak, Methylcellulose, Calciumphosphat oder Polyvinylpyrrolidon. Zerfallsmittel sind getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminaliapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonate, Ester von Polyoxyethylensorbitfettsauren, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose etc.; Zerfallsinhibitoren sind
25 Saccharose, Stearin, Kokosnussbutter, hydrierte
Öle etc.. Absorptionsbeschleuniger sind quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfonat etc.. Befeuchtungsmittel sind Glycerin, Stärke etc.. Adsorptionsmittel sind Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloi dale Kieselsäure etc.; und Schmiermittel sind gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver,
£407842··
Polyethylenglyko-d^etc. . Gewünschtenfalls können die Tabletten auch mit einem üblichen Überzug beschichtet sein, z.B. mit Zucker oder mit einem Gelatinefilm oder mit einem enterischen Überzug oder 5 die Tabletten können auch als Doppelschichttabletten oder als mehrschichtige Tabletten vorliegen.
Bei Verwendung in Form von Pillen können die bekannten Träger verwendet werden und als Exzipientien kommen beispielsweise Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talkum, oder Bindemittel, wie pulverisiertes Gummiarabikum, pulverisiertes Tragacanthharz, Gelatine oder Ethanol in Frage. Als Zerfallsmittel kommen
15 Laminaria oder Agar-Agar in Frage.
Suppositorien können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von Polyethylenglykol, Kokbsnussbutter, höheren Alkoholen,-Ester von höheren Alkoholen, Gelatine oder halbsynthetischen Glycerideh .etc..
Injizierbare Zubereitungen können als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden und diese
können auch sterilisiert werden oder zu Blut isotonisch eingestellt werden. Bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen in Form von Lösungen oder Emulsionen oder Suspensionen kann man alle Träger wie sie auf diesem Gebiet bekannt sind, verwenden, z.B.
Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalohol, polyoxylierter Isostearylalkohol,
Polyoxyethylensorbitfettsäureester etc.. In diesem Fall kann man geeignete Mengen an Natriumchlorid/ Glucose oder Glycerin verwenden um die gewünschten injizierbaren Zubereitungen isotonisch einzustellen. Auch die üblichen Auflösungsmittel, Pufferlösungen, Analgetika etc. können zugegeben werden. Auch Färbemittel, Konservierungsmittel, Riechstoffe, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel und andere Arzneimittel können den gewünschten Arzneimittelzubereitungen erforderlichenfalls zugegeben werden.
Um die Zubereitungen in Form von Pasten, Cremes oder Gelen herzustellen, werden die auf diesem Gebiet bekannten Zusatzstoffe verwendet, z.B. Vasiline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, PoIyethylenglykole, Silicone oder Bentonit.
Die Menge des Indanderivates gemäss der Erfindung der allgemeinen Formel (1) oder des Säureadditionssalzes in den Arzneimittelzubereitungen ist nicht besonders beschränkt und im allgemeinen liegt diese Menge im Bereich von 1 bis 70 Gew.% des Indanderivates" oder des Säureadditionssalzes davon in der Zusammensetzung.
Die Verabreichungsform der vorerwähnten Arzneimittelzusammensetzung ist nicht begrenzt und man kann die Zusammensetzung in den verschiedenen Zubereitungsformen, je nach Alter, Geschlecht, Symptomen und den anderen Umständen den Patienten ohne Beschränkung" verabreichen. Tabletten, Pillen, Lösungen,
Suspensionen , Emulsionen, Granulate oder Kapseln werden oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen ' werden intravenös einzeln oder zusammen mit üblichen inzizierbaren Transfusionen,_wie Glucoselösungen 5 oder Aminosäurelösungen verabreicht und erforderlichenfalls werden die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Suppositorien werden rektal verabreicht. Die Dosis der vorerwähnten phar-
10 mazeutischen Zubereitungen wird je nach der Verabreichungsform, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und den anderen Bedingungen und je nach der Art der Symptome verabreicht, wobei im allgemeinen Arzneimittelzusammensetzungen enthaltend 0,2 bis
15 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag des Indanderiva^ tes oder des Säureadditionssalzes davon der allgemeinen Formel (1) verwendet werden.
Referenzbeispiel 1
39,3 g 4-Methyl-7-hydroxy-1-indanon und 30 g N-Hydroxymethyl-iX' -chloracetamid wurden durch Zugabe von 280 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Kühlbedingungen gelöst. Nachdem man die Lösung über Nacht stehen gelassen hatte, würde die Mischung in Eiswasser gegossen. Die in der Mischung ausgebil- -. - deten Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 49 g 4-Methyl-6-o6-chloracetylaminomethyl-7-hydroxy-1-indanon erhielt.
3407847- - ■
Farblose nadeiförmige Kristalle; F: 166-167,50C.
Referenzbeispiel 2
Zu einer Lösung aus 25,6 g 4-Methyl-7-hydroxy— 1-indanon in 250 ml Essigsäure wurden 19,4 ml Essig— , Säureanhydrid und eine Lösung aus 15,4 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Essigsäure allmählich gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, wobei man 25,7 g 4-Methyl-6-nitro-
15 7-hydroxy-1-indanon erhielt.
Gelbe nadeiförmige Kristalle; F: 154-157°C.
Referenzbeispiel 3
Zu einer Lösung aus 26,0 g 4-Methyl-6-nitro-7-hydroxy-1-indanon in 50 ml Dimethylformamid wurden 2,6 g 10 %-ige Palladiumkohle gegeben und die Mischung wurde dann einer katalytischen Hydrierung unter Atmosphärendruck bei O0C bis Raumtemperatur unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 17,3 g 6-Amino-4-methyl-7-hydroxy-1-indanon erhielt.
Schwach gelbe nadeJLförmige Kristalle; F: 187-1880C.
Referenzbeispiel 4
3 g 4-Methyl-6-(X/-chloracetylaminomethyl-7-hydroxy-1-indanon und eine Lösung aus 30 ml konzentrier-
ter Schwefelsäure, 60 ml Ethanol wurden 8 Stunden
unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde
abgedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1 g 4-Methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-1-indanon erhielt.
Schwach gelbe flockenförmige Kristalle; F: über 3000C
NMR (DMSO) 6 : 2,22 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 2H), 3,97 (s, 2H),
7,55 (s, 1H), 8,4-9,5 (br, 3H).
25 Referenzbeispiel 5
Zu einer Lösung-aus 11,5 g 4-Methyl-6-nitro-7-hydroxy 1-indanon in 500 ml Essigsäure wurden 1,5 g 5 %-ige Palladiumkohle gegeben und die Mischung wurde unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur einer katalytischen Hydrierung unterworfen. Der Katalysator wurde
abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 6,34 g 4-Methyl-6-acetamido-7-hydroxy-1-indanon erhielt.
Rot-orange nadelförmige Kristalle; F: 193-198°C
NMR (DMSO) 6 : 2,1 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), "~~" " 2,45-2,77 (m, 2H), 2,77-3,1 (m, 2H),
7,67 (s,. 1H), 9,25-10 (br, 2H).
15 Referenzbeispiel 6
Zu einer Lösung aus 36 g 4-Methyl-7-hydroxy-1-indanon und 17,6 g Kaiiumhydroxid in 650 ml Methanol wurden 25 ml Allylbromid gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform/ Wasser extrahiert und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück-'
25 stand wurde in Ether gewaschen und säulenchromato-
grafisch gereinigt, wobei man 32 g 4-Methyl-7-'allyloxy-1-indanon erhielt.
Schwach gelbe pulverförmige Kristalle; 30 F: 89-92°C.
Referenzbeispiel 7.
32 g 4-Allyl-7-allyloxy-1-indanon wurden in 100 ml Tetrahydronaphthalin suspendiert. Die Suspension wurde 4 Stunden unter einer Argongasatmosphäre rück-
flussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde kieselgelsäulenchromatografisch (Eluiermittel: n-Hexan, und Dichlormethan:n-Hexan = 1:2) gereinigt, wobei . man 26,8 g 4-Methyl-6-allyl-7-hydroxy-1-indanon erhielt :
Schwach braune nadelförmige Kristalle; F: 41-450C
Referenzbeispiel 8
Zu einer Lösung aus 10 g 4-Methyl-7-hydroxy-1-indanon und 5,3 g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol wurden
20 8,2 ml Crotylbromid gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampfte Der Rückstand wurde mit Chloroform/Wasser extrahiert und die Chloroformschicht wurde dann mit
einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde kieselgelsäulenchromatografisch (Eluiermittel: n-Hexan:Dichlormethan = 1:1) gereinigt, wobei man 8,72 g 4-Methyl-.7-crotyloxy-i-indanon erhielt.
Schwach gelbe nadeiförmige Kristalle; F: 87,5-920C.
Referenzbeispiel 9
8 g 4-Methyl-7-crotyloxy-1-indanon wurden in 50 ml Tetrahydronaphthalin suspendiert. Die Suspension
wurde * 9 Stunden unter einer Argongasatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde kieselgelsäulenchromatografisch (Eluiermittel: n-Hexan und anschliessend einer Mischung aus η-HexanrDichlormethan = 2,1) gereinigt und aus einer Mischung aus
15 Dichlormethan und n^Hexan umkristallisiert, wobei
man 5,44 g 4-Methyl-6-(1-methyl-2-propenyl)-1-indanon erhielt.
Farblose nadeiförmige Kristalle; 20 F: 88-92°C.
Referenzbeispiel 10
Zu einer Lösung aus 15 g_4-Methyl-7-hydroxy-1.-lndanon und 7,95 g Kaliumhydroxid in 2Ö0 ml Methanol wurden 13,55 ml Methallylchlorid gegeben und die Mischung wurde 11 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der unlösliehe Rückstand wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde kieselgelsäulen-.chromatografisch (Eluiermittel: n-Hexan-Dichlormethan =
1:1) gereinigt, wobei man 9 g 4-Methyl-7-methallyloxy-1-indanon erhielt.
Farblose pulverförmige Kristalle; 5 F: 74,2-75,20C. ' .
Referenzbeispiel 11
8,46 g 4-Methyl-7-methallyloxy-1-indanon wurden zu 50 ml Tetrahydronaphthalin gegeben und die Mischung wurde 9 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde kieselgelsäulenchromatografisch (Eluiermittel: n-Hexan:Dichlormethan = 2:1) gereinigt und dann aus Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert wobei man 6,68 g 4-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-7-hydroxy-1-indanon erhielt.
20 Farblose nadeiförmige Kristalle; F: 62,5-64°C.
25 Referenzbeispiele 12 bis 14
Nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispielen 8 und 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wie in Tabelle 1 gezeigt wird.
30
Tabelle 1
Referenz
beispiel		 R2 R3 R4 R5 Schmelzpunkt
(0C) (Umkristal-
lisationslösungs-
. mittel)		 KrJ
12 -CH2CH=CH2 H H H
13 -CH2CH=CH2 C2H5 H H LStallform
14 CH3
-CHCH=CH2 		C2H5 H H 67-68,5 (Petrol-
ether.) '		 .ge Substanz
ölige Substanz
farblose nadel-
förmige Kri
stalle
CO O OO
34078A2·
- 74 Referenzbeispiel 15
Zu einer Lösung aus 90 ml Chlorsulfonsäure in 150 ml " Tetrachlorkohlenstoff wurden 30 g 7-Hydroxy-4-methyl-1-indanon allmählich unter Eiskühlung gegeben. Die Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wurde abgetrennt und zu der restlichen Schicht wurde 1 1 Eiswasser gegeben und die Mischung wurde kräftig gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 8,7 g 7-Hydroxy-6-chlorsulfonyl-4-methyl-1-indanon erhielt. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung zu einer Lösung aus 31,4 g Zinn(II)chloriddihydrat und 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobeiman 7,86 g 7-Hydroxy-6-mercapto-4-methyl-1-indanon erhielt. Dieses Produkt wurde ohne vorhergehende Reinigung in 100 ml Methanol suspendiert und zu dieser Suspension wurden 3,9 ml Methyljodid gegeben, sowie eine Lösung aus 5,1 g Natriumbicar,.bonat in 20 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde kieselgelsäulenchromatografisch (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,52 g 7-Hydroxy-4-methyl-6-methylthio-1-
30 indanon erhielt.
Farblose nadeiförmige Kristalle; F: 1390C.
Referenzbeispiel 16
Zu einer Lösung aus 2 g 7-Hydroxy-4-methyl-1-indanon in 10 ml Dichlorethan wurden 2,27 g 1-Piperidinsulfonylchlorid gegeben. Dazu wurden 10g wasserfreies Aluminiumchlorid allmählich gegeben und die Mischung wurde gerührt und das Reaktionsgemisch wurde dann' 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,24 g 7-Hydroxy-4-methyl-6-
15 (1-piperxdinsulfonyl)-1-indanon erhielt.
Schwach gelbe tafelförmige Kristalle; F: 188-189°C.
Referenzbeispiel 17
Cr ' '
Zu einer Lösung aus 7,56 g 4,6-Dimethyl-7-methoxymethylenoxy-1-indanon in 200 ml Dimethylformamid wurden 4,94 g 60 %-iges Jiatriumhydrid allmählich bei Raumtemperatur gegeben und"die Reaktionsmischung wurde etwa 1 Stunde gerührt bis die Wasserstoffgasentwicklung aufhörte. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 14,6 g Methyljodid gegeben und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann
3..AQ78A2..
mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde ' zu 1 1 Wasser unter kräftigem Rühren gegeben und mit 300 ml Ethylacetat zweimal extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 8 g 7-Methoxymethylenoxy-2,2,4,6-tetramethyl-1-indanon erhielt. Ohne Reinigung wurde dieses Produkt in 200 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und dann wurde 3 Stunden bei 5O0C gerührt und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: n-Hexan:
15 Dichlormethan = 2:1) gereinigt, wobei man 6,8 g 7-Hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1-indanon erhielt.
F: 28-300C
20 NMR (CDCl3)If : 9,08 (1H, s) , 7,19 (1H, s) ,
2,84 (2H, s), 2,23 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,28 (6H, s).
Beispiel 1 . !
28 g Hydroxylaminhydrochlorid und 56 g Kaliumcarbonat wurden zu 400 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die überstehende
Flüssigkeit abgetrennt, wobei man eine methanolische Lösung des Hydroxylamins erhielt. Zu dieser ' methanolischen Lösung ,von Hydroxylamin wurden 16,2 g 7-Hydroxy-4-methyl-1-indanon gegeben und dann wurde 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und zu dem Rückstand wurden 200 ml Ethylacetat gegeben und dann wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das FiI-trat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17,6 g 7-Hydroxy-4-methyl-1-indanonoxim als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. F: 148-149,50C.
Beispiele 2 bis 12
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12, wie sie in Tabelle 2 angegeben sind.
- 78 Tabelle 2
OK NOH
Beispiel
Nr.
- Schmelzpunkt (0C) (Umkristallisations-
— lösungsrait- -
tel Kristallform
2 -CH_NHCOCH-C1-CH3 H' H 194,7 - 197· farblose na-
(Ethanol) delförmige
Kristalle
-NHCOCH. CH H H 192,5 - 196 (Methanol)
farblose na-
delförmige
Kristalle
-CH2CH=CH2
-CHCH=CH CH3 H
96>5 - 98,5
(n-Hexan)
CH3 H H 161,5 - 164 (n-Hexan)
/Ether)
schwach gelbe flockenförmige Kristalle
farblose pulverige Substanz
-CH-C=CH CH3 H H 132 - 133,5 (n-Hexan/
■Ether)
gelbe pulverige Substanz
-NH. CH H H 215 - 217
J (Zersetzung) (Ethanol)
farblose na-
delförmige
Kristalle
-CH. CH- H H 155 - 156
(Methanol)
farblose na-.delförmige Kristalle
-CH2CH=CH2 H H H 104 - 104,5 (Hexan)
-farblose na-
,delförmige
Kristalle
-CH2CH=CH2 C9H. H~ H 91,5 - 92,0
(Hexan)
farblose flockenf. Kristalle
11
12
-CH.
CH.
CH3 CH3 CH3 156 - 157 (Ethanol/
diethyl-ether)
farblose na-
delförmige
Kristalle
„., r-> e ι c λ c schwach gelbe
-CHCH=CH C2H H H 153,5 - 154,5 flockenförmi-
(Ethyl-acetat/ Kristalle n-H'exanJ
Beispiel 13
15/Og 7-Hydroxy-4-methyl-T-indanonoxim wurden in 200 ml Essigsäure gelöst und dazu wurde ein Platin- . oxidkatalysator gegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atm (bar) bei Raumtemperatur während 8 Stunden katalytisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat ,. wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand'wurde in 200 ml Ethanol gelost und in die Lösung wurde bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeblasen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,30 g 1-Amino-7-hydroxy-4-methylindan-hydrochlorid als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. F: 221-2230C.
20 Beispiele 14 bis 29
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 13 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 14 bis 29 gemäss Tabelle 3.
Beispiel R2
Nr. .		 R R4 R Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall
form		 Salz
14 -CH3 ' CH3 . H H 229-230 (Zers.).
(Isopropanol)		 farblose
nadelför-
mige Kri
stalle		 HCl
15 -H
i		 H H H 200-202
(Methanol)		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle
16 -J CH3 H H über 200 (Zers.) gelbe na-
delförmige
Kristalle		 HCl
17 -Cl Cl H H 238-239 (Zers.)
(Isopropanol/
Ether)		 farblose
prismenför-
mige Kri
stalle		 HCl
HCl
Fortsetzung Tabelle
Beispiel R'
Nr.
R3 R4 R5
18
19
20
21
Schmelzpunkt (0C)(Umkristallisierungs-' lösungsmittel
Kristallform
-Br
CH3 H H
-CH2NHCOCH2Cl CH3 H H
-NH,
CH3 H H
-CH3NH2 CH3 H H
178-190 (Zers.) (Isopropanol)
204
(Ethanol/Ether)
204 (Zers.) (Ethanol)
220 (Zers.) (Methanol/Ether)
farblose nadeiförmige Kristalle
farblose nadeiförmige Kristalle
farblose pulverige Substanz
farblose pulverige Substanz
Salz
HBr
HCl
2HCl
2HCl
GO CD OO K)
00
Fortsetzung Tabelle 3
Beispiel
Nr.		 R2 • R3 R4 Rb Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
.lösungsmittel)		 Kristall-
form		 Salz
22 -NHCOCH3 CH3 H H 205-215 (Zers.)
(Methanol)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
23 -C3H7
J		 CH3 H H 174-175,5
(Ethanol/Ether)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
24 . . —CH—C^Hr·
CH3 		CH3 H H 177,5-179
(Methanol/Ether)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
25 -CH2CH-CH3
CH3 		CH3 H H 186-187
(Methanol/Ether)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
OO txJ> ι
Fortsetzung Tabelle 3
Beispiel
Nr.		 R2 • R3 R4 R5 Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall
form		 Salz
26 -C3H7 . H H H 175-176
(Ethanol/Ether)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
27 -C3H7 C2H5 H H 156-158
(Ethanol/Ether)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
28 -CH3 CH3 CH3 CH3 231-233
(Ethylacetat)		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 HCl
29 CH3 C2H5 H H 194-195 (Zers.)
(Ethanol/Ether)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
- 84 Beispiel 30
• 1 g i-Amino^-hydroxy-^-methylindan-hydrochlorid wurde in 200 ml Wasser gelöst ..und dazu wurden tropfenweise bei Raumtemperatur und unter kräftigem Rühren 5 ml 3 N-Salzsäurelösung, enthaltend 0,85 g Jodmonochlorid, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann eisgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle
10 wurden abfiltriert und in das Hydrochlorid überführt und dann mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,70 g i-Amino^-hydroxy-e-jodo-^-methylindan-hydrochlorid als gelbe nadeiförmige Kristalle. F: über 2000C (Zersetzung).
Beispiel 31
20 1,0 g i-Amino-7-hydroxyindan-hydrochlorid wurden in 60 ml Essigsäure gelöst und dazu wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1,53 g Sulfurylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck
25 konzentriert und der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol, das mit Salzsäuregas gesättigt worden war·-, gelöst und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Ether erhielt man 0,43 g 1-Amino-4,6-dichloro-7-hydroxyindan-
hydrochlorid als farblose prismenförmige Kristalle. F: 238-239°C (Zersetzung).
Beispiel 32
5 g 1-Amino-7-hydroxy-4-xnethylindan wurden in 30 ml Essigsäure gelöst und dazu wurde eine Essigsäurelösung, enthaltend J\,73L ml Brom, gegeben und dann wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2 g 1-Amino-6-brom-7-hydroxy-4-methylindan-hydrobromid als gelbe nadeiförmige Kristalle erhielt. F: 178-1900C (Zersetzung) . Die Struktur wurde durch NMR bestimmt.
NMR (DMSO)cS : 2,18 (s, 3H), 1,8-3,35 (m, 4H), 4,75-5,05 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6-9,2 (b.s, 3H).
Beispiel 33
5,75 g i-Amino^-hydroxy^-methylindan-hydrochlorid wurden in 40 ml' Essigsäure suspendiert und dann wurden 3,27 ml Essigsäureanhydrid und eine Lösung aus 2,59 ml konzentrierter Salpetersäure und 10 ml Essigsäure zugegeben und die ganze Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2 g i-Amino^-hydroxy^-methyl-ö-nitroindan-
30 hydrochlorid in Form von gelben nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 200-2300C (Zersetzung).
COPY
NMR (DMSO)6 : 2,22 (s, 3H), 2,0-3,45 (m, 4H),
4,7-5,0 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,4-9,7 (br, 3H).
Beispiel 34
1,77 g 1-Amino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindan wurden in 100 ml 0,2 N einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und dazu wurden unter Eiskühlung 1,7 g CL -Chloracetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es durch verdünnte Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 2,34 g 1-Acetylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindan in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. F: 131-1320C.
Beispiele 35 bis 37
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 34 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiel 35 bis 37, wie in der nachfolgenden Tabelle 4 gezeigt wird.
Tabelle 4
Beispiel B^
Nr.		 . R2 r3 r4 RS Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall
form
35 -NHCO(CH0)QCH- CH3 CH3 H H 103-104
(n-Hexan)		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle
36 . ^0"0"0113 CH3 CH3 H H 230-232
(Ether/
n-Hexan)		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle
37 -NHCOCH2Cl CH3 CH3 H H 131-132
(Ethanol)		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle
LO CD 00
- 88 Beispiel 38
• Zu 100 ml einer 1,77 g 1-Amino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindan und 2 ml Triethylamin enthaltenden Chloroformlösung wurden tropfenweise 1,72 g Methansulfonylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Ether/n-Hexan umkristalli-
15 siert, wobei man 0,58 m 1-Methansulfonylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindan als farblose pulverförmige Substanz erhielt. F: 114-1160C.
Beispiele 39 bis 49
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 38 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen 39 bis 49, wie in der nachfolgenden Tabelle 5 gezeigt wird. ^
Tabelle 5
. i\
Beispiel R1
Nr.		 R2 R3 R4 R5 Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall- Sc
form
CH3 CH3 H H 143-145
(Ether/n-Hexan)		 ilz
40 . -NH-n-C4Hg CH3 CH3 H H 143-144
(Ethanol/Ether)		 farblose —--
nadeiför
mige Kri
stalle
41 -NHCH2(CH2)4CH3
V"C4H9		 CH3 CH3
I		 H H 146-148
(Ether)		 farblose HCl
pulverige
Substanz .
CH3 CH3 H H 154-155 .
(Ether/η-Hexan)		 farblose HCl
nadeiför
mige Kri
stalle
farblose
nadeiför
mige Kri
stalle
Fortsetzung Tabelle 5
Beispiel
Nr.		 R1 R2 R3 R4 R Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall
form		 Salz HCl
43 -NHCH3' CH3 CH3 H H 221-223
(Ethanol/Ether)j		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 I
HCl
44 -NHCH-.
-3I		 -SCH3 CH3 H H . 172,5-173,5
(Ether/Ethanol)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
45 -NHCH3 . -SO0-N > CH0
2 \ / 3 		H H 161-162
(Ether/n-Hexan)		 schwach
braune pul
verige
Substanz
46 -NHCH3 —CHoCH=CHrt C0H1- H H 172-173 (Zers.)
(Ethanol/Ether)		 farblose
flocken-
förmige
Kristalle
Fortsetzung Tabelle 5
Beispiel
Nr.		 R1· R2 R3 R4 R5 Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall
form *		 Salz
47 -NHCH3 -CH-CH=CH0
ι *
CH3 		C2H5 H H 169-170 (Zers.)
(Ethanol/Ether)		 farblose
flocken-
förmige
Kristalle		 HCl
48 -NHCH3 -C2H5 CH3 H H 175,5-176,5
(Ethanol/Ether)		 farblose
flocken-
förmige
Kristalle		 HCl
49 -NHCH3 -CH3 C2H5 H H 217-218
(Ethanol)		 farblose
pulverige
Substanz		 HCl
GO ■Ρ-O
OO -P> ro
- 92 Beispiel 50
100 ml einer Ethanollösung, enthaltend 1,76 g 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-1-indanon und 14,6 g n-Butylamin, wurden 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reak- ^ tionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gekühlt und dazu wurden 1,0 g Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtempera- . tür gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne
10 konzentriert und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der pH-Wert der Lösung wurde auf etwa 9 eingestellt, durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumacetatlösung. Der gebil-
dete Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Ethanol gelöst und durch Zugabe von mit Salzsäuregas gesättigtem Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol/Ether erhielt man 1,89 g 1-n-Butylamino-4,6-~ dimethyl-7-hydröxyindan-hydrochlorid als farblose nadeiförmige Kristalle. F: 143-1440C.
■
Beispiele 51 bj,s 61
Nach dem Verfahren des Beispiels 50 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss den Beispielen 51 bis 61, wie in Tabelle 6 gezeigt wird.
Tabelle
Beispiel R Nr.
R RJ R* R'
Schmelzpunkt
(0C)(Umkristallisierungslösungsmittel)
Kristall form
- Salz
51
52
-NHCH2(CH2J4CH3 CH3 CH3 H
t"C4H9
CH3 CH3 H H
146-148
(Ether)
154-155
(Ether/η-Hexan)
farblose nadeiförmige Kristalle
farblose nadeiförmige Kristalle
HCl
53
-NHCH
CH3 CH3 H H
221-223
(Ethanol/Ether)
farblose nadeiförmige Kristalle
HCl
54
NHSO2CH3 1"
CH3 CH3 H H
114-116
(Ether/η-Hexan)
farblose
pulverige
Substanz
Fortsetzung Tabelle 6
Beispiel R
Nr.		 R2 R3 R4 Rb Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
.lösungsmittel)		 Kristall- Salz
form
3 CH3 CH3 H H 143-145
(Ether/n-Hexan)		 farblose
nadeiför
mige Kri
stalle		 HCl
56 -NHCH3 H H 172,5-173,5
(Ether/Ethanol)		 farblose
pulverige
v Substanz
i		 I
schwach
braune
pulverige
Substanz
57 -NHCH3 ' H , H 161-162
(Ether/n-Hexan)		 farblose HCl
pulverige
Substanz
58 -NHCH3 -CH3 C2H5 H H 217-218
(Ethanol)
"OO OO
Fortsetzung Tabelle 6
feelspiel
Nr.		 R1 · R2 R3
(ι n ·■ 		R4 R5 Schmelzpunkt
(0C)(Umkri-
stallisierungs-
lösungsmittel)		 Kristall
form		 Salz
59 -NHCH3' -CH0CH=CH0 C0Hc H H 172-173 (Zers.)
(Ethanol/Ether)		 farblose
flocken-
förmige
Kristalle		 HCl
■j
ι
60 -NHCH3 -CH-CH=CH2 C2H5 H H 169-170 (Zers.)
(Et-anol(Ether)		 farblose
flocken-
förmige
Kristalle		 HCl
61 -NHCH3 -C2H5 CH3 H H 175,5-176,5
(Ethanol/Ether)		 farblose
flocken-
förmige
Kristalle		 HCl
Beispiel 62
1,77 g 1-Amino-7-hydroxy-4,6-dimethylindan und 50 ml einer ethanolischen Lösung-, enthaltend 2,57 g 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd, wurden 2 Stunden
bei Raumtemperatur—zusammengerührt. Dann wurde allmählich in kleinen Anteilen eine Natriumborhydridlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei man mit Eis kühlte. Das Reaktionsgemisch wurde weitere
10 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit
Salzsäure angesäuert. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser sowie eine .
15 wässrige Lösung aus Natriumacetat unter Einstellung
des pH-Wertes der Lösung auf 8 gegeben und anschliessend wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol gelöst und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von mit Salzsäuregas gesättigtem Ethanol auf etwa 3 eingestellt und dann wurde die Lösung durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus 'Ether/ η-Hexan umkristallisiert^ wobei man 0,77 g 1-(3,5-Dit-butyl-4-hydroxybenzyl)amino-4,6-dimethyl-7-hydroxy- ^ indan in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen
30 erhielt. F: 154-155°C. '
Beispiel 63
5 g 1-Amino-4-methyl-6-o(/-chloracetylaminomethyl-7-hydroxyindan-hydrochlorid in 100 ml Ethanol, enthaltend 50 ml kon-z-entr-ierte Salzsäure, wurden 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Ether erhielt man 1 g 1-Amino-4-methyl-6-amino-' methyl-7-hydroxyindan-dihydrochlorid.
Farblose pulverförmige Substanz;
F: 2200C (Zersetzung)
Beispiel für eine injizierbare Zubereitung
7-Hydroxy-4-methyl-1-indanonoxim 200 mg 20 Glucose - 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen
ausreichend :
gesamt - 5 ml
7-Hydroxy-4-methyl-1-indanonoxim und Glucose wurden * in destilliertem Wasser_ für Injektionen gelöst1 und die Lösung wurde in eine Ampulle mit einem Volumen von 5 ml gefüllt. Nachdem die Luft in der Ampulle durch Stickstoffgas verdrängt worden war, wurde die Ampulle unter Druck mit Wasserdampf bei 1210C 15 Minuten sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung der vorerwähnten Formulierung.
Beispiel für eine filmbeschichtete Tablettenzubereitung
1-Amino-7-hydroxy-4-methylindanhydrochlorid '10Og
mikrokristalline Cellulose (Avicel, Handelsname, hergestellt von Asahi
Chemical Industry Co., Ltd.) 40 g
Maisstärke . 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5, Handelsname, hergestellt von Shin-
Etsu Chemical Co., Ltd.) 10 g
Polyethylenglycol-6000 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
1-Amino-7-hydroxy-4-methylindan-hydrochlorid, die 20 mikrokristalline Cellulose, die Maisstärke und das Magnesiumstearat wurden zusammen vermischt und zerkleinert und dann wurde die Mischung unter Verwendung einer.. Tablettiermaschine mit einem Stempel· von 10 mm zu Tabletten geformt. Die Tabletten' wurden 25 mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, unter Erhalt von filmbeschichteten Tabletten der vorerwähnten Zusammensetzung.
- 99 -
Beispiel für eine Salbenzubereitung
1-Amino-4/e-dichlor-V-hydroxyindan-
hydrochlorid 2 g
gereinigtes Lanolin 5 g
weisses Bienenwachs 5 g
Vasiline 88 g
gesamt 100 g
Weisses Bienenwachs wurde erwärmt bis zur Flüssigkeit und dazu wurden 1-Amino-4,6-dichlor-7-hydroxyindan-hydrochlorid, gereinigtes Lanolin und die Vasiline gegeben. Die Mischung wurde bis zum flüssigen 15 Zustand erwärmt und dann unter Verfestigung gerührt, wobei man eine Salbe mit der oben genannten Zusammensetzung erhielt.
PHARMAKOLOGISCHER TEST
I ' i-Ainino-V-hydroxy^-methylindan-hydro-
Chlorid _ >
II - 1-Amino-7-hydroxy-4,6-dimethylindan-
hydrochlorid
30
III i-Amino-T-hydroxy^-methyl-e-jodoindanhydrochlorid
IV 1-Amino-7-hydroxy-4,6-dichlorindan-hydrochlorid
V l-Methylamino-^ye-dlinethyl-T-hydroxyindan-5 hydrochlorid
VI 1-Amino-2,2,4,ö-tetramethyl-T-hydroxyindanhydrochlorid
VII " i-Amino-^-methyl-ö-sek-butyl-^-hydroxy-
indan-hydrochlorid
VIII i-Amino^-methyl-e-iso-butyl^-hydroxyindan-hydrochlorid
IX 1-Amino-^-methyl-e-n-propyl-^-hydroxyindanhydrochlorid
X 1 -n-Butylamino-4 , ö-diinethyl-T-hydroxyindan-20 hydrochlorid
XI 1 -Amino^-methyl-e-brom-V-hydroxindanhydrobromid
XII 1-AInino-4-methyl-6-nitro-7-hydroxyindan-
hydrochlorid - !
XIII 1-Amino-ö-n-propyl-T-hydroxyindan-hydrochlorid
XIV 1-Methylamino-4-methyl-6-Inethylthio-7-hydroxyindan-hydrochlorid
- 101 r
XV 1 -Methylamino-^-ethyl-ö- (1 -methyl-2-propenyl) 7-hydroxyindan-hydrochlorid
XVI i-Ämino-^ethyl-e-n-propyl-T-hydroxyindan-5 hydrochlorid
XVII 1-Methylamino^-ethyl-e-methyl-T-hydroxyindan-hydrochlorid
10 XVIII" i-Methylamino-^methyl-ö-ethyl-T-hydroxy-
indan-hydrochlorid
XIX 1-Amino-^ethyl-e-sek-butyl-V-hydroxyindanhydrochlorid
XX 1 -Methylamino^-ethyl-o-allyl-T-hydroxyindan-hydrochlorid
XXI 4/6-Dimethyl-7-hydroxy-1-indanonoxim 20
(2) " Referenzverbindungen
BHT Butylhydroxytoluol
25 VE '' Vitamin E
Pharmako logi scher—Test 1-
Luminol (5-Amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazindion) ist ein bekanntes Chemolumineszenz mit einer starken Chemolumineszenz beim Umsetzen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Hämin als Katalysator.
Der Versuch wurde durchgeführt, um die Oxidationsinhibierungsaktivität der Testverbindung (als Oxidationsinhibitor) zu bestimmen/ indem man den Inhibierungsgrad der Oxidation von Luminol mit Linolsäurehydroperoxid (die bekanntlich ein starkes Oxidations-
15 mittel/, ähnlich wie Wasserstoffperoxid ist) durch die Testverbindung bestimmte.
In diesem Versuch wurde Vitamin E als eine der Vergleichssubstanzen verwendet. Auf Basis der Oxidationsinhibierungsaktivität ist Vitamin E als Verbindung bekannt/ welche eine Konzentrationserniedrigung von peroxidiertem Lipid im Blut, das durch die Einwirkung von Alloxan in vivo induziert wurde/ bewirkt. "Eine Verbindung mit einer Oxidationsinhibierungsaktivität die gleich der von Vitamin E ist, kann als Oxidationsinhibitor bezeichnet werden und von einer solchen Verbindung kann man erwarten-, dass sie die Fähigkeit hat, die Konzentration von peroxidiertem Lipid im Blut zu senken.
Testmethode (1) Testlösungen: '
Es wurde eine methanolische Lösung, enthaltend 1,0 bis 1,0 χ 10~ mg/ml der jeweiligen Testverbindung
—9
und 1,0 χ 10 mol/ml Linolsäurehydroperoxid (nachfolgend als Testverbindungslösung bezeichnet) hergestellt.
10 * . ■
Weiterhin wurde eine 0,1 M Natriumcarbonatpufferlö-
—4
sung, enthaltend 1,0 χ 10 M Luminol (nachfolgend als Luminollösung bezeichnet) und 0,1 M Natriumcarbonatpuff erlösung, enthaltend 1,25 χ 10 g/ml FCS (Fötalkalbsserum, hergestellt von Gibco & Co., nachfolgend als FCS-Lösung bezeichnet) hergestellt.
(2) Testvorrichtung:
Es wurde eine Testvorrichtung mit dem Fliesssystem der Figur verwendet. In der Figur ist 1 ein Fotoleiter, 2 eine Zelle, 3 ein Mischer, 4 die Testverbindungslösung, 5 eine Luminollösung (Chemolumineszenzlösung), 6 eine FCS-Lösung (eine Katalysatorlösung), 7 eine 0,1 M Natriumcarbonatpufferlösung (eine1 zum Waschen verwendete Pufferlösung), 8 eine Spritze, 9 eine Flasche zum Aufnehmen der Flüssigkeit und ein Unterbrechungsventil.
(3) Testverfahren:
In der Testvorrichtung mit dem Fliesssystem gemäss der Figur wurden 0,4 ml-der jeweiligen Testlösung, FCS-Lösung und Luminollösung automatisch in der genannten Reihenfolge~eingesaugt und vermischt. Nach dem Vermischenmit Luminollösung in der letzten Stufe wurde die in der Zelle 2 emittierte Chemolumineszenz 1 Sekunde mittels eines Fotozählers 1 (Photocounter R649S, hergestellt von Hamamatsu Photonics
6 CO.) gemessen.
Der Test wurde unter Verwendung der jeweiligen Testverbindungslösung, enthaltend Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen gemäss Tabelle
7 durchgeführt. Die Menge der emittierten Chemolumineszenz, die für die jeweilige Testverbindungslösung mit einer bestimmten Konzentration der Testverbindung gemessen wurde, wird ebenfalls in Tabelle
20 7 angegeben.
(4) Testergebnisse - 1:
25 Die Menge an Chemolumineszenz (%) der jeweiligen
Testverbindung wird berechnet als %, bezogen auf die Menge, die ein'e Testverbindungslösung, enthaltend keine Testverbindung enthält und die mit 1,0 angegeben wird. Die Chemolumineszenz berechnet sich nach
30 folgender Formel:
3Λ07842
- 105 -
C-B Menge der Chemolumineszenz (%) = ^ΓΓβ
worin bedeuten: . "^
A = Zählung der "Chemolumineszenz der Testverbindungslösung, enthaltend keine Testverbindung, enthaltend jedoch Linolsäurehydroperoxid; "
B = Zählung der Chemolumineszenz der Testverbin-10' "dungslösung, enthaltend weder die Testverbindung noch Linolsäureperoxid;
C = Zählung der Chemolumineszenz der Testverbindungslösung, enthaltend sowohl die Testverbindung als auch Linolsäurehydroperoxid.
Die Ergebnisse des Versuches werden in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7
ι ' ■ I 2
2
52		 I . Menge- der
". II . III		 18,0
50,0
85,0		 Chemolumineszenz.
. IV BUT.'.		 • VE 5
6
0 ,
ι
ι		 \\
■ \		 \ ■ I
Konzentration der Test
verbindung (mg/ml)		 ,0
,0
,0		 0,3
2,3
4,4
39		 51
95 0,8
22
53		 15,
64,
81,
1,0
1,0 χ 10~1
1 ,0 χ 10~2
1,0 χ 10~3
1 ,0 χ 10~4 		ι O
σ«
(5)
Testergebnisse - 2:
In ähnlicher Weise wie beim obigen Test wurde IL50 (50 %-ige Inhibierungsaktivität) sowohl der Testverbindung als auch~~der Vergleichsverbindung gegen die
— 9 Oxidationsfähigkeit von 1,0 χ 10 mol/ml Linolsäurehydroperoxidlösung (5 μΐ) gemessen und ausgedrückt als Konzentration der Testverbindung. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8
Testverbindung . . . IL5O (mg/ml)
I 1,12 χ 1θ"3
II 1,0 0-4 oder
x 1U 0 mehr
III 1/0 χ 10
IV 1/0
BHT 1,27 χ 10"3
VE . 4,7 . χ 10~1
Avis den Testergebnissen in den Tabellen 7 und -8 geht hervor, dass die Indanderivate*(z.B. die Testverbindungen I, II, III und IV) gemäss der Erfindung eindeutig eine Oxidationsinhibierungsaktivität aufweisen. Weiterhin zeigen die Indanderivate gemäss der Erfindung eine starke Oxidationsinhibierungsaktivität in vivo,
ähnlich der von RHT_ode_r_Vitamin E, wie durch die folgenden Tierversuche gezeigt wird.
Pharmakologischer Test - 2
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 150 g wurden als Versuchstiere verwendet. Fünf Ratten wurden in jeder Testgruppe verwendet. Die Ratten wurden 18 Stunden fasten gelassen und dann 1 Stunde gefüttert und die Testverbindung wurde oral in einer Menge von 100 mg/kg verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde eine 0,1 ml 1 %-ige Carrageeninlosung in die linke Hinterpfote der Ratte gespritzt und das Volumen der linken Hinterpfote wurde 3 Stun-
20 den nach der Injektion gemessen.
Der Anschwellungsgrad der linken Hinterpfote wird als Prozentsatz des erhöhten Volumens der linken Hinterpfote nach der Injektion der Carrageeninlosung
25 gegenüber dem Volumen der linken Hinterpfote vor
der Injektion gemessen. Die entzündungshemmende Wirkung {%) wird aus den Mittelwerten der Anschwellungsrate, die man aus einer Testgruppe unter Verwendung der Testverbindung erhielt, und den Mittelwerten aus der Kontrollgruppe berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
- 109 -
Tabelle 9
Testverb inching
Entzündungshemmung (%)
II
III
XXI
77 76 38
Pharmakologiseher Test - 3
Dieser Test wurde in ähnlicher Weise durchgeführt wie der in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Bd. 233, Seite 137 (1978) beschriebene Versuch.
Männliche Mäuse vom ICR-Stamm mit einem Gewicht von 20 bis 30 g wurden als Versuchstiere verwendet. In einer Testgruppe wurden 5 Mäuse verwendet und die Mäuse wurden in einen Glasexikator mit einem Absperrhahn gesperrt. Der Innendruck des Exikators wurde auf 210 oder 240 mmHg eingestellt, indem man die Luft mittels einer Vakuumpumpe absaugte und dann wurde das Absperrventil geschlossen.
Die Überlebenszeit der Versuchsmäuse wurde bestimmt als die Zeitdauer zwischen dem Beginn der Vakuumpumpoperation und den Aufhören des Atmens der Maus. Eine
- 110 -
Testverbindung wurde—subkutan oder intraperitoneal den Mäusen 15 Minuten vor Beginn der Vakuumpumpoperation verabreicht.
Für den Fall, dass die Testmaus mehr.als 30 Minuten (bei einem Druck von 210 mmHg) überlebte wurde dies als Uberlebensrate von 30 Minuten bezeichnet und wenn die Testmaus mehr als 15 Minuten überlebte (bei einem Druck von 240 mmHg) wurde dies als überlebens-/IO rate von 15 Minuten bezeichnet.
Die erzielten Testergebnisse unter den Testbedingungen bei einem Druck von 210 mmHg wird in Tabelle 10 gezeigt und die erzielten Ergebnisse unter den Testverbindungen bei einem Druck von 240 mmHg werden in Tabelle 11 gezeigt.
• Tabelle 10
■I
ί		 Te s tve rbindung Dosis
' (.rtg/.kg).		 Verabreichungs-
. "methode .','. .'.". .' '.		 Überlebenszeit (sek) /8
,0		 +. 181
* 176		 ,1
,5 		Anzahl der
' .Versuche .		 10
10		 A
i 		10
erfindungsgemäs-
se Verbindung		 ,2
,9		 ΐ 106
*, 251		 ,S
,5 		m i io
I 10		 10
II. 10
30		 S.C.
S.C.		 806
. 1189		 /9 J1 21 ,5 30 \ 10
III 10
30 '		 S.C.
S.C.		 . 1693
945		 10
Kontrolle — 284 ,2 ± 2 10
erfindungsgemäs-
se Verbindung		 /9 ± 20 ,3 10
VI 30 S.C. 484 ,9 +, 227 ,5 10
XIII 30 S.C. 210 ,3 + ' 48 ,4 10
XIV 30 S.C. .1136 /3 ± 161 ,9 10
XV 30 S.C. 251 ,9 jf 212 ,3 10
XVI 30 S.C. 394 ,3 ± 171 ,1
XVII 30 S.C. 575 ,5 +, 19 ,3
XVIII 30 S.C. 649 ,5 Ht1 29 ,6
XIX 30 S.C. 229 ,9 + 13 ,B
XX 30 S.C. 259
Kontrolle — 165
GO CD OO
Fortsetzung Tabelle 10
Dosis
. . (mg/kg).		 30 Verabreichungs-
metho.de ..... .		 \ /
I		 * 170,0 > ία
Testverbindung ■ 30 147,7 10
erfindungsgemäs-
se Verbindung		 10 i'.p. Uberlebenszeit (sek) Anzahl der
.'. " . Versuche		 219,9 10
VII 30 S.C. 37,3 10
VIII 30 i.p. 533,1 *. 208,6 10
IX — S .C. 600,7 +_ 20,5 JO
X S.C. 851,0. +_ \
XI 30 370,3^ ± 89,8
Kontrolle 30 1191,4 ± 116,4
erfindungsgemäs-
se Verbindung		 — S.C. 214,5 +_ 44,2
V S.C.
XII 452,5 J1 .11O
Kontrolle 474,1. + 10
204,8 + 10
Tabelle 11
Testverbindung Dosis
.(mg/kg).		 ■ Verabreichungs-
'. . '.methode .''..'.'..','..' 		Uberlebenszeit (sek) 83,5 Anzahl der
'. '.Versuche .
erfindungsgemäs-
se Verbindung		 49,5 •
I 30 S.C. 657,2 + 7,1 10
II 30 S.C. 828,1. + 49,3 I 10
III 30 S.C. 889,3 + I io
Kontrolle ( — 481,3 + .! 3'°\
• ,3A078.42 ■■•■■:·- '■■■''·" "·■■ ;
Pharmakologischer Test - 4
• t)berlebenstest_bel_durch_intra2erltoneale_Ver;abre± £hung_von'_50_%-iger_Glucosesalzlösung_verursachtem
Bei diesem Versuch wurden 30 Mäuse als eine Testgruppe verwendet. Die Testverbindung II gemäss der Erfindung wurde subkutan den einzelnen Mäusen in
10 einer.Rate von 0,3, 1,0 bzw. 3,0 mg/kg verabreicht. 15 Minuten nach der subkutanen Verabreichung wurde die 50 %-ige Glucose-Kochsalzlösung (Gew./Vol. Koch- ^ salzlösung) intraperitoneal den Mäusen in einer Menge von 0,4 ml/10 g Körpergewicht verabreicht.
Die Überlebensrate der Mäuse wurde durch Beobachtung
in Zeitabständen von 1,5, 3,0 und 24 Stunden nach
der Verabreichung der 50 %-igen Glucoselösung bestimmt.
20 Die Wirkung der jeweiligen Dosis der Testverbindung II im Zusammenhang mit der Uberlebensrate wurde gemäss dem zweiseitigen Test der Methode von Fisher's Direkt-Wahrscheinlichkeitstest (Fisher's direct probability' test) bestimmt. Die Ergebnisse werden in Ta-
belle 12 gezeigt.
Dosis (mg/kg) (s.c.)
Referenz • Kochsalz-lösung
Tabelle 12
Überlebensrate (Zeit: Stunden)
6/30 4/30
3/30
erfindungsgemässe Verbindung II
0,3 mg/kg 1,0 3,0 .
11/30 6/30 6/30
12/30 10/30 8/30
15/30 8/30 ■ 8/30
Ul
I
20 25
- 116 -
Aus den vorerwähntLen_yer_schiedenen pharmazeutischen Testergebnissen in den Tabellen 7 bis 12 geht hervor, dass die erfindungsgemässen Indanderivate brauchbare Prophylaktika und Behandlungsmittel für die Heilung von verschiedenen Symptomen und Syndromen, die durch
peroxidierte Substanzen und aktive Sauerstoffradikale, die im lebenden Körper ausgebildet wurden, sind. Sie sind weiterhin brauchbare entzündungshemmende Mittel und für weitere pharmazeutische Anwendungen geeignet. 10
30

Claims (36)

  1. - - - ... "3 Λ Π 7 RA?
    HOFFMANN - EITLE & PARTNER ' O 4 U / O H Z.
    PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
    PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN DIPL-INCS-K. FDCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN . DR. RER. NAT. H -A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GDRS ^- DIPL.-INS. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
    39 916 o/wa
    OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN
    Indanderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel und Antioxidationsmittel, welche diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    Indanderivate und deren Salze der allgemeinen For mel (T)
    worin bedeuten:
    10
    R eine-Aminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppen
    substituiert sein kann, eine Hydroxyliminogruppe;, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlen.·^,., stoffatomen, die durch Halogenatome substituiert sein kann, eine Niedrigalkylsulfonylaminogr.uppe, eine Phenylsulfonylaminogruppe, die durch.Ni^d^igalkylgruppen als Substituenten am Phenylriri^^|lbstituiert sein kann, eine Benzoylaminogrup^g^ijt|. Niedrigalkylgruppen als Substituenten am PhejEiylring, oder eine Phenyl-niedrigalkylaminogruj||>£ >·> mit Hydroxylgruppen oder Niedrigalkylgruppein"als Substituenten am Phenylring;
    R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgrüppe,
    ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Amino-15 gruppe, eine Ämino-niedrigalkylgruppe, eine
    Niedrigalkanoylaminogruppe, eine Niedrigalkanoylamino-niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine 1-Piperidinsulfonylgruppe oder eine Niedrigalkenylgruppe;
    R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom;
    C-
    25 R und R , die gleich oder verschieden nen, ein Wasserstoffatom, eine
    mit dem Proviso, dass wenn R eine Hydroxylimino-
    gruppe ist, beide R und R nicht gleichzeitig'
    30 ein Wasserstoff atom sein können. -.*.;%
    ORIGINAL
  2. 2. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch worin R^ eine Aminogruppe ist.
  3. 3. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R eine" Alkyl;
    lenstoffatomen ist.
    worin R eine" Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Koh-
  4. 4. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R eine Hydroxyliminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Halogenatome substituiert sein kann, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylsulfonylaminogruppe, die durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen am Phenylring substituiert sein kann, eine Benzoylaminogruppe, die durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen am Phenylring substituiert ist, oder eine Phenyl-C,g-alkylaminogruppe, die durch Hydroxylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen am Phenylring substituiert ist, bedeutet.
  5. 5. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2,
    2
    worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis
    25 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten. ·
  6. 6. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2,
    dadurch g e -n nzeichnet , dass
    2
    R eine Aminogruppe, eine Aminoalkylgruppe mit
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine C1_^- Alkanoylamino-C.g-alkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1-Piperidinsulfonylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten.
  7. 7. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5,
    2 3
    worin R und R Alkyl
    15 stoffatomen bedeuten.
    2 3
    worin R und R Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen-
  8. 8. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7,
    2 3
    worin einer von R und R eine Alkylgruppe mit
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der andere eine . Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  9. 9. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7,
    dadurch gekennzeichnet , dass R
    · und R Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. . ·
  10. 10. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8,
    2 8 worin wenigstens einer der Reste R und R eine
    verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    3Λ07842
  11. 11. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9,
    2 3 worin wenigstens einer der Reste R und R eine verzweigte Alkylgruppe- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  12. 12. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8,
    2 3
    worin R eine Methylgruppe und R eine Alkylgrupp
    mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  13. 13. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 12,
    2 3
    worin R eine Methylgruppe und R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  14. 14. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8,
    15 worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R eine Methylgruppe ist.
  15. 15. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 14,
    2
    worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis
    . 6 Kohlenstoffatomen und R eine Methylgruppe ist.
  16. 16". Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9,
    2 3
    woriii einer der Reste R und R eine Ethylgruppe und der andere eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Koh- · . ienstoffatomen ist.
  17. 17. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 16,
    2 3
    worin einer der Reste R und R eine Ethylgruppe und der andere eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    COPY j
  18. 18. Indanderivate_und_deren Salze gemäss Ansprüchen
    3 4 7 bis 15, worin sowohl R als R Wasserstoffatom
    bedeuten.
  19. 19. Indanderivate und deren Salze gemäss Ansprüchen
    3 4 7 bis 9, worin .sowohl R als R Methylgruppen •bedeuten.
  20. 20. Indanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3,
    2 3
    worin sowohl R als R Alky
    Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2 3
    10 worin sowohl R als R Alkylgruppen mit 1 bis 6
  21. 21. Indanderivate und deren Salze gemäss einem der
    Ansprüche 10, 11, 13, 15 oder 17, worin die ver-15 zweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Isopropylgruppe, 2-Methylpropylgruppe, 1-Methylpropylgruppe oder 1,1-Dimethylpropylgruppe ist ι
    ten.
    ist und worin R und R Wasserstoffatome bedeu-
  22. 22. 1-Amino-^-hydroxy-^-methyl-e-n-propylindan.
  23. 23. 1-Amirio-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-methylpropyl)-indan.;
  24. 24. i-Amino-^-hydroxy-^-methyl-G-(2-methylpropy1)-indan. _ _
  25. 25. 1 -Amino-^-hydroxyM-ethyl-e- (1 -me thy lpropy 1) indan.
  26. 26. 1-Methylamino-7-hydroxy-4-e thyl-6-methylindan.
  27. 27. 1-Amino-7-hydroxy-2,2,4,6-1 etramethylindan
  28. 28. i-Amino-7-hydroxy—4-ethyl-( -n-propylindan.
  29. 29. Verfahren zur Herstellung «ines Indanderivates der allgemeinen Formel (1b
    2 OH
    worin bedeuten:
    (1b)
    2
    R ein Wasserstoffatom, ei ein Halogenatom, eine Nitr gruppe, eine Amino-niedric Niedrigalkanoylaminogruppe amino-niedrigalkylgruppe, substituiert sein kann, ei gruppe, eine 1-Piperidinsu Niedrigalkenylgruppe;
    ie Niedrigalky!gruppe, :>gruppe, eine Aminoilkylgruppe, eine
    , eine Niedrigalkanoyl lie durch Halogenatome ne Niedrigalkylthio-Ifonylgruppe oder eine
    R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom;
    4 5
    R und R , die gleich oder verschieden sein kön nen, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl gruppe ;.
    COPY I
    dadurch gekennzeichnet , dass man ein 7-Hydroxy-1-indanonderivat der allgemeinen Formel (2)
    (2)
    2 3 4 worin R , R , R und R die vorher angegebenen
    Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin (3), NH2OH unter Erhalt eines 7-Hydroxy-1-indanonoxims der allgemeinen Formel (1a) ■ '
    NOH
    (1a)
    2 3 4 worin R , R" , R und R die vorher angegebenen
    Bedeutungen haben, umsetzt und dann das erhaltene Indanonoxim unter Erhalt des gewünschten Produktes (1b) umsetzt.
  30. 30: Verfahren zur Herstellung eines Indanderivates der allgemeinen Formel (1d) '
    .2" OH
    worin bedeuten:
    1 -"'—
    R eine Aminogruppe, die durch Niedrigalkylgrup-
    pen substituiert sein kann, eine Hydroxylimino- . gruppe, eine Alkähöyläminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Halogenatome substituiert sein kann, eine Niedrigalkylsulfonylaminogruppe, eine Phenylsulfonylaminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert sein kann, eine Benzoylaminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert ist, oder ,eine Phenyl-niedrigalkylaminogruppe, die durch Hydroxylgruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert ist;
    2 it 3 ti R und R haben die gleiche Bedeutung wie R
    bzw. R mit dem Proviso, dass wenigstens einer der
    2 Il 3 Il
    Reste R und R ein Halogenatom ist;
    R und R haben die vorher angegebenen Bedeutungen;
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel (1c)
    ,1
    34Q7842
    14 5
    worin R , R und R die vorher angegebenen Be-
    2' 3' 2 deutungen haben und R und R die für R und R angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass sie keine Halogenatome bedeuten, halogeniert.
  31. 31. Verfahren zur Herstellung von Indanderivaten der allgemeinen Formel (1e)
    R3,
    R und R die vorher angegebenen
    worin R ,
    Bedeutungen haben und Ru eine Aminogruppe, die durch Niedrigalky!gruppen substituiert sein kann, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Phenylniedrigalky!gruppe, die mit Hydroxylgruppen oder Niedrigalkylgruppen am Phenylring substituiert ist, und eine Phenylsulfonylgruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe als Substituent am Phenylring substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel (5)
    2 3 4 worin R , R , R
    - 11 -
    R5 und R die vorher angegebe
    nen Bedeutungen haben, reduziert.
  32. 32. Verfahren zur Herstellung eines Indanderivates der allgemeinen-Formel (1g)
    NHR3 .
    dg)
    2 3
    worin R , R ,
    4 5
    R und R die vorher angegebenen
    ,8
    Bedeutungen haben und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch Halogenatome substituiert sein kann, oder eine Benzoylaminogruppe, die durch Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel (1b)
    NH.
    OH
    2 3 4 worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7)
    R8-OH
    worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  33. 33. Verfahren zur Herstellung-eines Indanderivates der allgemeinen Formel (1h)
    worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, die durch Hydroxylgruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert ist, oder eine Phenylsulfonylgruppe, die durch Niedrigalkylgruppen als Substituenten am Phenylring substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel (1b)
    OH NH
    2 3 4 5 worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der For mel (8)
    BAD ORIGINAL
    R9-X1
    worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
    10
    20
  34. 34. Verfahren zur Herstellung eines Indanderivates der allgemeinen Formel
    OH
    13 4 5
    worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel .
    OH
    25 30
    13 4 5
    worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, nitriert unter Erhalt einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel f
    - 14 -
    worin R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und man die so erhaltene Nitroverbindung unter Erhalt des gewünschten Aminoderivates reduziert. ,„^—
    -
  35. 35. Arzneimittel gegen Anoxämie- und Hypoxiesymptome und diese begleitende Syndrome, enthaltend als aktiven Bestandteil ein Indanderivat oder ein Salz, davon der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1,
  36. 36. Antioxidationsmittel, enthaltend ein Indanderivat oder ein Salz davon der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.
    BAP ORIGINAL
DE3407842A 1983-03-04 1984-03-02 Indanderivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel und antioxidationsmittel, welche diese enthalten Withdrawn DE3407842A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3642983A JPS59161339A (ja) 1983-03-04 1983-03-04 インダン誘導体
JP19026983A JPS6081126A (ja) 1983-10-11 1983-10-11 低酸素症改善剤
JP24587583A JPS60142919A (ja) 1983-12-29 1983-12-29 抗酸化剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3407842A1 true DE3407842A1 (de) 1984-09-06

Family

ID=27289096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3407842A Withdrawn DE3407842A1 (de) 1983-03-04 1984-03-02 Indanderivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel und antioxidationsmittel, welche diese enthalten

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4792628A (de)
KR (1) KR910003337B1 (de)
CA (1) CA1245663A (de)
CH (1) CH664359A5 (de)
DE (1) DE3407842A1 (de)
ES (2) ES530269A0 (de)
FR (1) FR2569183B1 (de)
GB (1) GB2135999B (de)
IT (1) IT1178868B (de)
NL (1) NL8400711A (de)
SE (1) SE464194B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
DK575387A (da) * 1986-11-04 1988-05-05 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrofluorenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende saadanne forbindelser
WO1992021641A1 (en) * 1991-05-29 1992-12-10 Pfizer Inc. Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors
US5877218A (en) * 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5646188A (en) * 1995-07-05 1997-07-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyamine derivatives of 1-aminoindan
EP0874059A4 (de) * 1996-01-12 1999-10-27 Nippon Steel Chemical Co Prozesse für die produktion von indan-derivaten
PT966435E (pt) 1996-12-18 2005-06-30 Yissum Res Dev Co Derivados aminoindano
DE19749453A1 (de) * 1997-11-10 1999-05-12 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
JP2003512426A (ja) 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
CA2634166C (en) * 2005-12-09 2016-03-29 Marta Weinstock-Rosin Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
TWI578918B (zh) 2012-05-11 2017-04-21 三菱瓦斯化學股份有限公司 氧吸收劑組成物及氧吸收劑包裝體
CN103086834B (zh) * 2013-01-08 2015-05-27 上海化工研究院 一种联芳基茚类化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709996A (en) * 1963-08-02 1973-01-09 Aspro Nicholas Ltd Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-aminoindane compounds and adapted for administration to obtain inhibition of monoamine oxidase enzyme and process

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2916490A (en) * 1959-12-08 Ocjhs
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA1109080A (en) * 1978-05-30 1981-09-15 Hideo Kato Indanamine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709996A (en) * 1963-08-02 1973-01-09 Aspro Nicholas Ltd Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-aminoindane compounds and adapted for administration to obtain inhibition of monoamine oxidase enzyme and process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I. Med. Chem. 26, 580-585 (1983) *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8602606A1 (es) 1985-12-01
KR840009060A (ko) 1984-12-24
KR910003337B1 (ko) 1991-05-27
SE8401167L (sv) 1984-09-05
SE464194B (sv) 1991-03-18
SE8401167D0 (sv) 1984-03-02
ES530269A0 (es) 1985-12-01
GB2135999B (en) 1987-05-20
ES8604141A1 (es) 1986-01-16
FR2569183A1 (fr) 1986-02-21
IT8467205A1 (it) 1985-09-02
NL8400711A (nl) 1984-10-01
GB8405711D0 (en) 1984-04-11
IT8467205A0 (it) 1984-03-02
CH664359A5 (de) 1988-02-29
US4792628A (en) 1988-12-20
CA1245663A (en) 1988-11-29
FR2569183B1 (fr) 1988-06-24
ES544290A0 (es) 1986-01-16
IT1178868B (it) 1987-09-16
GB2135999A (en) 1984-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2226340C2 (de)
DE60036194T2 (de) Benzimidazole mit vaskularisationszerstörender wirkung
DE3324034C2 (de)
DE2634288C3 (de)
DE3407842A1 (de) Indanderivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel und antioxidationsmittel, welche diese enthalten
DE3026201C2 (de)
DE2950019A1 (de) Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1645971C3 (de) (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung
DE10046029A1 (de) Indazole
WO1996016042A1 (de) Antibakterielle dibenzimidazol-derivate
DE2351411C2 (de) (1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0046961A1 (de) Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE3035688C2 (de)
DE3049959C2 (de)
EP0009777B1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0027268A2 (de) Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
DE2355262C3 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2328060A1 (de) Benzo- eckige klammer auf b eckige klammer zu -thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3347658A1 (de) 1.4-naphthochinonderivate mit entzuendungshemmender wirkung
EP0442348B1 (de) Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie einige Zwischenprodukte
JPH058181B2 (de)
DE2406812A1 (de) 2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-(thio- oder sulfonyl-)- alkancarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3413876A1 (de) Arzneimittel
DE2856722A1 (de) Acylhydrocarbylaminoalkansaeuren, ihre herstellung und verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal