JP2003512426A - 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。 - Google Patents

双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者の双極性気分障害における躁状態を治療する方法であって、患者に対して治療的に有効な量の、一般式（Ｉ）の１−アミノインダン誘導体、そのラセミ混合物、エナンチオマー、またはその塩を投与することを含んでなる方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は、1999年10月27日に提出された米国仮出願第60/161,817号の優先権
を主張し、その内容は本明細書の一部をなすものとして本願に援用する。
【０００２】 この出願を通して、著者および完全な書誌的引用により種々の参照文献が特定
される。これら刊行物の開示は、本発明の属する技術の状態をより完全に記述す
るために、その全体が本明細書の一部をなすものとして本願に援用される。
【０００３】
【発明の背景】
双極性の気分障害は通常は鬱で始まり、病気の経過の一定の時期における少な
くとも一つの気分高揚期によって特徴づけられる。双極性Ｉ疾患においては、完
全に開花した躁エピソードおよび大鬱エピソードが交互に現れる。双極性ＩＩ疾
患においては、鬱エピソードが、比較的短期間の軽躁（即ち、穏和で比精神病的
な興奮期間）と交互に現れる。双極性の病気における鬱相の際には不眠症および
食欲不振が起きるが、過眠および過食のような比典型的な鬱兆候が更に特徴的で
あり、季節的なベース（例えば秋または冬）で再発する。
【０００４】 完全に開花した躁的精神病において、気分は典型的には爽快であり、短気およ
び明らかな敵意は希である。患者の病識の欠如および過度の活動能力は、危険な
爆発的精神病状態に導き、この状態では患者個人が短気で、侵入的かつおせっか
いであり、他人と交差したときに攻撃的な過敏性で反応する。人間関係での摩擦
は、二次的に迫害の偏執的かつ妄想的解釈を生じる可能性がある。ときに聴覚的
および視覚的な幻覚が存在し、高度の躁状態において発生し、通常は理解できる
ほどに病的な気分と関連している。睡眠の必要性は減少する。躁病の人物は、固
有の社会的危険を認識することなく、飽きることなく、過剰に、かつ衝動的に種
々の活動に関与する。
【０００５】 混合状態は、鬱および躁の発現の間の不安定な混合であるか、または一方の状
態から他方の状態への迅速な交代であり、通常は躁鬱病として一度に、または別
々に起きる。（メルクマニュアル第16版、1992年、p.1582, 1593, 1599）。双極
性疾患（BP）は人口の1〜2％を冒している。
【０００６】 気分障害の治療に有効な古典的精神病薬は三つに分類することができる。即ち
、ヘテロ環抗鬱剤（HCA）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）、およびリ
チウム塩である。（メルク、p.1603）。HCA薬およびMAOI薬は双極性疾患の鬱相
について処方され、リチウム塩は双極性気分の揺れを減衰することが知られてい
る。
【０００７】 患者の略70％が、HCA薬またはリチウム薬での治療に反応すると考えられてい
る（メルク、p.1604, 1607）。抵抗性および難治性の疾患については薬物が併用
され、特徴的な副作用パネルも増大している。
【０００８】 この状況を考慮して、薬剤耐性および重篤な副作用の問題を解決することを目
的とする新規薬物のための、継続的な研究が行われている。最近、バルプロ酸、
カルバマゼピン、ベラパミル、プロプラノロール、クロニジンおよびアデニルシ
クラーゼ阻害剤のような薬物が、躁病患者のための単独療法または補助療法とし
て有用であることが見出された。（O. Kaufman and R.H. Belmaker, P. Soubrie
, ed.: Anxiety, Depression and Mania. Anim. Models Psyciatr. Disord., Ba
sel, Karger, 1991, 3, pp. 103-121）。
【０００９】 アンフェタミン、アンフェタミンとクロルジアゼポキシドの併用、モルフィン
、またはデスメチルイミプラミンに誘導された活動亢進のような躁相、または不
動化のような鬱相に関連した齧歯類モデルが、新規薬物を発見するために通常使
用される（D.L. Murphy, Anim. Mod. Psych. Neur., 1977, pp.211-225）。
【００１０】 これらの躁モデルは、躁状態の患者の活動亢進に比例したものとして、動物に
誘導された活動度レベル（歩行運動および／または垂直運動）の増大に焦点が当
てられている。このような齧歯類に誘導された活動亢進が問題の薬剤での治療に
より反転することは、この薬物がヒトの躁状態の治療に効果がある可能性を示し
ている。
【００１１】 種々の置換１−アミノインダン類が、中枢神経系（CNS）において或る活性を
有することが提案されている。この一群の化合物は広範な活性を有し、例えば、
米国特許第4,096,173号は、抗アレルギー活性、抗痙攣活性および局部麻酔活性
を有するものとして、環塩素置換基をもった１−アミノインダン類を開示してお
り、また米国特許第3,886,165号は一定の１−アミノインダン類の抗炎症活性お
よび血管拡張活性を開示している。
【００１２】 その中では、当該活性がCNSに基づく可能性あるとの仮説が提示されているが
、この仮説を支持する証拠は提供されておらず、示唆されてもいない。英国特許
第852,735号は、５位に低級アルコキシ基をもった１−アミノインダン類が、冠
血管拡張作用において活性であることを開示している。
【００１３】 米国特許第3,637,740号は、抗鬱剤および／または抗不安剤としてのｄｌ−１
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−メトキシ−７−クロロインダンを開示している
。しかし、何れの活性についても明瞭な証拠は提供されていない。
【００１４】 Horne et al.（J. Pharm. Exp. Ther. 1972, 180(3), p.523）は、２−アミノ
インダンが１−アミノインダンよりも遥かに優れたカテコールアミン吸収阻害剤
であることを示し、従って、パーキンソン氏病の治療に使用するための候補とし
ての後者を却下した。Martin et al.（J. Med. Chem. 1973, 16(2), p.147; J.
MEd. Chem. 1974, 17(4), P.409）は、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害活性
を有するものとして、１−アミノインダンのＮ−メチル−５−メトキシ誘導体を
研究した実験を記載した。
【００１５】 Oshiro et al.（J. Med. Chem. 1991, 34, pp.2004-2013）は、広範な７−ヒ
ドロキシ−１−アミノインダン誘導体を開示しており、これら誘導体は、抗低酸
素試験を使用することにより脳保護剤としての使用についてスクリーニングされ
、また脳外傷試験を使用することにより、CNS刺激剤としての使用についてスク
リーニングされた。得られた構造／活性分析において、７−ヒドロキシ基をメト
キシ基で置換すると、抗低酸素試験における活性は喪失するが、脳外傷試験にお
ける活性は喪失されないことが分かった。彼らの結論は、望ましい活性を得るた
めに、７−ヒドロキシルが不可欠であるということであった。このことは、より
広範囲の７−ヒドロキシ誘導体をスクリーニングした彼等のその後の論文から明
らかである（J. Med. Chem. 1991, 34, 2014-2020）。これらの７−ヒドロキシ
−１−アミノインダン類は、米国特許第4,788,130号；第4,792,628号；第4,895,
847号；第5,055,474号；および第5,242,919号に定義されており、これら特許は
全て、日本国の大塚製薬株式会社に譲渡された。
【００１６】 Cohen et al.は、パーキンソン氏病、痴呆、癲癇、痙攣もしくは癲癇発作、お
よび神経外傷の治療のための、一連のアミノインダン類の使用を記載しており、
またこの分類の一定の新規な代表例の調製を開示している。（米国特許第5,877,
221号；第5,880,159号；および5,877,218号）。
【００１７】
【発明の概要】
本発明は、患者の双極性気分障害における躁状態を治療する方法を記載する。
この方法は、患者に対して治療的に有効な量の、下記一般式の１−アミノインダ
ン誘導体、そのラセミ混合物、エナンチオマー、またはその塩を投与することを
含んでなるものである：
【化２】 ここで、ｎは0または1であり； Ｒ1およびＲ2の夫々は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲンであり； Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ7 〜Ｃ12アラルキル、またはＡ−Ｎ−Ｒ9Ｒ10であり（但しＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ 4 が水素原子であるとき、Ｒ6はメチルではない）； ここで、Ａは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、置換もしくは非置
換 のＣ6〜Ｃ12アリール、置換もしくは非置換のＣ7〜Ｃ12アラルキルであり、 Ｒ9およびＲ10の夫々は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリー
ル、 Ｃ7〜Ｃ12アラルキル、ＣＯＯｔＢｕ、またはインダニルである。
【００１８】
【発明の詳細な記述】
今回、驚くべきことに、特定の分類の１−アミノインダン誘導体がアンフェタ
ミンに誘導された低活動性レベルを減少させる一方、もう一つ分類はこの低活動
性を増大させることが観察された。
【００１９】 本発明は、１−アミノインダン誘導体またはそのラセミ混合物、エナンチオマ
ーおよびその塩を使用して、双極性気分障害における躁状態を治療する方法を提
供する。
【００２０】 特に、本発明は患者の双極性気分障害における躁状態を治療する方法であって
、患者に対して治療的に有効な量の、下記一般式の１−アミノインダン誘導体、
そのラセミ混合物、エナンチオマー、またはその塩を投与することを含んでなる
方法を提供する：
【化３】 ここで、ｎは0または1であり； Ｒ1およびＲ2の夫々は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲンであり； Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ7 〜Ｃ12アラルキル、またはＡ−Ｎ−Ｒ9Ｒ10であり（但しＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ 4 が水素原子であるとき、Ｒ6はメチルではない）； ここで、Ａは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、置換もしくは非置
換 のＣ6〜Ｃ12アリール、置換もしくは非置換のＣ7〜Ｃ12アラルキルであり、 Ｒ9およびＲ10の夫々は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリー
ル、 Ｃ7〜Ｃ12アラルキル、ＣＯＯｔＢｕ、またはインダニルである。
【００２１】 本発明のもう一つの態様において、当該化合物は（R）−Ｎ−アセチルアミノ
インダン（1）、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダンＨ
Ｃｌ（3）、および（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4）からなる群から選
択される。
【００２２】 本発明の一つの態様において、前記患者はヒトである。
【００２３】 本発明のさらなる態様において、前記塩は塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エチ
ルスルホン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【００２４】 本発明の特定の態様において、前記塩は塩酸塩である。
【００２５】 本発明の一つの態様において、前記投与は経口投与、腹腔内投与、非経腸的投
与、局所投与、経皮投与、直腸投与、鼻腔内投与、バッカル投与からなる群から
選択される。
【００２６】 本発明の更にもう一つの態様において、前記治療的有効量は30 mg/kg〜150 mg
/kgである。
【００２７】 本発明の更なる態様において、前記治療的有効量は30 mg/kg〜100 mg/kgであ
る。
【００２８】 本発明の好ましい態様において、前記治療的有効量は30 mg/kg〜75 mg/kgであ
る。
【００２９】
【実験の詳細】
Ｉ．化合物の合成 Cohen et al.は、（R）−１−アミノインダン出発原料およびアミノインダン
の一定の新規な代表化合物を開示している（米国特許第5,877,221号；第5,880,1
59号；第5,877,218号）。各化合物のR−およびS−エナンチオマーを、対応する
ラセミ混合物の光学分割によって得てもよい。このような分割は、Cohen et al.
にも開示された従来の何れかの分割法によって達成することができる。
【００３０】 ＩＩ．実験例 化合物１〜４の可能な抗双極性効果の評価は、アンフェタミンで誘導したラッ
トにおける躁状態の低活動性モデルによって行われた。夫々の化合物は別々の実
験によって試験され、同じ投与量のアンフェタミンで処置した対照群と比較され
た。
【００３１】 四つの実験の夫々について、体重200〜250ｇのスプラーグドーリーラット20匹
を用いた。一定温度（22℃）、12時間の明／暗サイクル、自由に食物および水に
アクセスできる飼育室内にラットを収容した。夫々の実験は二つの群（一群当り
n＝10）からなり、一方の群は化合物（１〜４）で処置し、他方の群は担体溶液
で処置した。実験１〜４において、薬物は腹腔内（IP）で投与された。全ての実
験手順は、明／暗サイクルの明相で行った。
【００３２】 挙動試験の直前に、アンフェタミン（0.5 mg/kg、皮下（s.c.）、脱イオン水
で希釈）を全てのラット（各実験の両群）に注射した。実験１〜４においては、
化合物（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（1）；（S）−Ｎ−インダニルグリ
シンアミドＨＣｌ（2）；（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノイ
ンダンＨＣｌ（3）；および（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4）を、実験
における挙動試験の19時間前および3時間前に、75 mg/kgの投与量で２回腹腔内
に注射した。全ての化合物は５％メチルセルロース溶液中に懸濁された。対照動
物にはこの担体溶液が投与された。
【００３３】 実験１〜４について、アンフェタミン注射の直後にラットを自動活動性モニタ
ーの中に置き、それらの活動性レベルを10分毎に30分の期間で評価した。活動性
評点は、水平運動（歩行）および垂直運動（立上がり）の別の時点での測定が含
められた。
【００３４】 ＜統計的分析＞ 反復ANOVA測定を使用して、歩行および垂直運動に対する化合物１〜４の影響
を試験した。一つの因子は、化合物１〜４または対照担体を用いてラットの治療
を測定した；反復測定因子は時間（3回の10分間隔）であった。ｈｏｃ後ＬＳＤ
（最小有意差）試験を使用して、関連する場合に、異なる時間において有意差が
生じるか否かを決定した。
【００３５】 Ａ．（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（1） （R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（1）を用いた実験の結果が、表１および
表２、並びに図２Ａおよび２Ｂに示されている。表１は、（R）−Ｎ−アセチル
アミノインダン（1）を腹腔内投与されたラットの活動性評点を、三つの10分間
隔について対照ラットと比較している。図２Ａは、（R）−Ｎ−アセチルアミノ
インダン（1）を腹腔内投与されたラットの歩行運動のレベルを、対照と比較し
て示している。図２Ｂは、（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（1）を腹腔内投
与されたラットの垂直運動のレベルを、対照と比較して示している。
【００３６】 75 mg/kgの（R）−Ｎ−アセチルアミノインダンでの亜急性治療は、アンフェ
タミン処置後の歩行を顕著に低減した（図２Ａ）（ANOVA：薬物効果：F(1)=10.8
5, p<0.005; 時間効果：F(2)=7.03, p<0.003; 相互作用：F(2)=0.63, NS）。ｈ
ｏｃ後分析は、薬物の効果が全ての時点において有意であったことを示している
（図２Ａ）。垂直運動についても同様の効果が認められた（ANOVA：薬物効果：F
(1)=7.44, p<0.02; 時間効果：F(2)=2.96, NS; 相互作用：F(2)=2.32, NS）。ｈ
ｏｃ後分析は、第一及び第二の10分間における有意差を示している（図２Ｂ）。
【００３７】
【表１】 Ｂ．（S）−Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（2） （S）−Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（2）を用いた実験の結果が、表
２、並びに図３Ａおよび３Ｂに示されている。表２は、（S）−Ｎ−インダニル
グリシンアミドＨＣｌ（2）を腹腔内投与されたラットの活動性評点を、三つの1
0分間隔について対照ラットと比較している。図３Ａは、（S）−Ｎ−インダニル
グリシンアミドＨＣｌ（2）を腹腔内投与されたラットの歩行運動のレベルを、
対照と比較して示している。図３Ｂは、（S）−Ｎ−インダニルグリシンアミド
ＨＣｌ（2）を腹腔内投与されたラットの垂直運動のレベルを、対照と比較して
示している。
【００３８】 （S）−Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（75 mg/kg）での亜急性治療は
、アンフェタミンで誘導された歩行運動に対して有意な効果を有していなかった
（ANOVA：薬物効果：F(1)=0.89, NS; 時間効果：F(2)=15.923, p<0.001; 相互作
用：F(2)=1.5, NS；図３Ａ）。予想に反して、この化合物は垂直運動のレベルを
顕著に増大させた（ANOVA：薬物効果：F(1)=5.499, p=0.031; 時間効果：F(2)=8
.533, p=0.001; 相互作用：F(2)=2.537, NS）。ｈｏｃ後分析は、第一及び第二
の10分間における群間の差が有意であることを示している（図２Ｂ）。
【００３９】
【表２】 Ｃ．（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダンＨＣｌ（3） （rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダンＨＣｌ（3）を用
いた実験の結果が、表３、並びに図４Ａおよび４Ｂに示されている。表３は、（
rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダンＨＣｌ（3）を腹腔内
投与されたラットの活動性評点を、三つの10分間隔について対照ラットと比較し
ている。図４Ａは、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダ
ンＨＣｌ（3）を腹腔内投与されたラットの歩行運動のレベルを、対照と比較し
て示している。図４Ｂは、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノ
インダンＨＣｌ（3）を腹腔内投与されたラットの垂直運動のレベルを、対照と
比較して示している。
【００４０】 試験の19時間前および3時間前に、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１
−アミノインダンＨＣｌ（75 mg/kg）を注射することにより、アンフェタミンで
誘導された歩行運動葉優位に低下された（ANOVA：薬物効果：F(1)=9.32, p<0.00
7; 時間効果：F(2)=11.29, p<0.002; 相互作用：F(2)=0.21, NS）。ｈｏｃ後の
比較は、その差が全ての期間において有意であることを示した。有意ではないが
、同様の効果が垂直運動について示された（図４Ｂ）。
【００４１】
【表３】 Ｄ．（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4） （S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4）を用いた実験の結果が、表４、並び
に図５Ａおよび５Ｂに示されている。表４は、（S）−Ｎ−ホルミルアミノイン
ダン（4）を腹腔内投与されたラットの活動性評点を、三つの10分間隔について
対照ラットと比較している。図５Ａは、（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4
）を腹腔内投与されたラットの歩行運動のレベルを、対照と比較して示している
。図５Ｂは、（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4）を腹腔内投与されたラッ
トの垂直運動のレベルを、対照と比較して示している。
【００４２】 （S）−Ｎ−ホルミルアミノインダンは、アンフェタミンで誘導された歩行運
動を有意に低下させた（ANOVA：薬物効果：F(1)=8.18, p<0.011; 時間効果：F(2
)=5.2, p<0.011; 相互作用：F(2)=0.42, NS）。ｈｏｃ後の比較は、全ての期間
において差を示した。同様の有意な効果が垂直運動について示された（ANOVA：
薬物効果：F(1)=14.1, p<0.002; 時間効果：F(2)=10.64, p<0.0003; 相互作用：
F(2)=0.58, NS）。ｈｏｃの地の分析は、全ての時点において差を示した（図５
Ｂ）。
【００４３】
【表４】
【００４４】
【要約および結論】 化合物（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（1）、（S）−Ｎ−インダニルグ
リシンアミドＨＣｌ（2）、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノ
インダンＨＣｌ（3）、および（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4）につい
て、今回の実験で挙動に対する顕著な効果が示された。興味深いことに、（R）
−Ｎ−アセチルアミノインダン（1）、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−
１−アミノインダンＨＣｌ（3）、および（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（
4）はラットの行動レベルを低下させたが、これとは対照的に（S）−Ｎ−インダ
ニルグリシンアミドＨＣｌ（2）は、驚くべきことに活動性を増大させた。試験
モデルから、化合物（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（1）、（rac）−Ｎ−
（２−アミノアセチル）−１−アミノインダンＨＣｌ（3）、および（S）−Ｎ−
ホルミルアミノインダン（4）は、ヒトにおいて抗躁能力を示す。化合物（S）−
Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（2）は、試験されたモデルおよび投与量
に基づいて抗躁能力を示さない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実験の項で述べた四つの特定の化合物：（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン
（1）、（S）−Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（2）、（rac）−Ｎ−（２
−アミノアセチル）−１−アミノインダンＨＣｌ（3）、（S）−Ｎ−ホルミルア
ミノインダン（4）を示している。
【図２Ａ】 対照と比較したときの、（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（１）を投与し
たラットの歩行運動の活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図２Ｂ】 対照と比較したときの、（R）−Ｎ−アセチルアミノインダン（１）を投与し
たラットの垂直活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図３Ａ】 対照と比較したときの、（S）−Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（２）
を投与したラットの歩行運動の活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図３Ｂ】 対照と比較したときの、（S）−Ｎ−インダニルグリシンアミドＨＣｌ（２）
を投与したラットの垂直活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図４Ａ】 対照と比較したときの、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノ
インダンＨＣｌ（３）を投与したラットの歩行運動の活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図４Ｂ】 対照と比較したときの、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノ
インダンＨＣｌ（３）を投与したラットの垂直活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図５Ａ】 対照と比較したときの、（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（４）を投与し
たラットの歩行運動の活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
【図５Ｂ】 対照と比較したときの、（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（４）を投与し
たラットの垂直活動性レベルを示す。 この活動度は、各群について10分の時間間隔で30分間測定した活動性カウント
の平均±SEを記載したものである。星印は対照からの有意差を示す。薬物投与は
腹腔内（IP）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 GA01 GA02 GA19 GA22 GA30 KA14 KA15 MA01 MA04 MA72 MA75 MA76 MA77 MA80 MA83 NA14 ZA18

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者の双極性気分障害における躁病を治療する方法であって
    、患者に対して、治療的に有効な量の下記一般式の１−アミノインダン誘導体、
    そのラセミ混合物、エナンチオマー、またはその塩を投与することを含んでなる
    方法： 【化１】 ここで、ｎは0または1であり； Ｒ1およびＲ2の夫々は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲンであり； Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ7 〜Ｃ12アラルキル、またはＡ−Ｎ−Ｒ9Ｒ10であり（但しＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ 4 が水素原子であるとき、Ｒ6はメチルではない）； ここで、Ａは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、置換もしくは非置
    換 のＣ6〜Ｃ12アリール、置換もしくは非置換のＣ7〜Ｃ12アラルキルであり、 Ｒ9およびＲ10の夫々は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリー
    ル、 Ｃ7〜Ｃ12アラルキル、ＣＯＯｔＢｕ、またはインダニルである。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物は（R）−Ｎ−
    アセチルアミノインダン（1）、（rac）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−ア
    ミノインダンＨＣｌ（3）、および（S）−Ｎ−ホルミルアミノインダン（4）か
    らなる群から選択される方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、前記患者はヒトである方法
    。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法であって、前記塩は、塩酸塩、メタン
    スルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される方
    法。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、前記塩は塩酸塩である方法
    。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の方法であって、前記投与は経口投与、腹腔
    内投与、非経腸的投与、局所投与、経皮投与、直腸投与、鼻腔内投与、およびバ
    ッカル投与からなる群から選択される方法。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の方法であって、前記治療的有効量は30 mg/
    kg〜150 mg/kgである方法。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法であって、前記治療的有効量は30 mg/
    kg〜100 mg/kgである方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法であって、前記治療的有効量は30 mg/
    kg〜75 mg/kgである方法。
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