JPH03294248A - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン化合物のｒ（＋）−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、酵素モノアミンオキシダーゼ（以下、ＭＡＯ
とする）の選択的不可逆性阻害剤の分野であり、酵素モ
ノアミンオキシダーゼのＢ−型（以下、ＭＡＯ−Ｂとす
る）の選択的不可逆性阻害剤であるＮ−プロパルギル−
１−アミノインダン（以下、ＰＡＩとする）のＲ（＋）
−鏡像体に関する。本発明はまた、パーキンソン病、記
憶障害、アルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ　）　　うつ病
または子供の活動過剰症候群の治療にとくに有用なＲ（
＋）−ＰＡＩを含む薬剤組成物に関する。 ［０００２］

【従来の技術】

パーキンソン病は、放出されている神経伝達物質ドパミ
ンの量が引き続いて減少して、脳におけるシナプス前部
ドパミン作動性神経細胞が退化することによると広く考
えられている。したがって、不充分なドパミンの放出に
よりパーキンソン病の自主筋肉コントロール障害の症状
がみられるようになる。 ［０００３］ パーキンソン病の治療のために様々な手段が確立され、
目下のところ広範囲にわたって用いられている。たとえ
ば、Ｌ−カルビドパまたはベンセラシトなどのようなデ
カルボキシラーゼ阻害剤とともにＬ−ドパを投与するこ
とである。デカルボキシラーゼ阻害剤は、Ｌ−ドパ分子
を末端の脱カルボキシル反応から保護しそうして脳の線
条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）におけるドパミン作動性神経
細胞を維持することによりＬ−ドパの取り込みを確実に
する。ここでＬ−ドパはドパミンへ変換され、これら神
経細胞においてドパミンのレベルが増加する結果となる
。生理学的衝撃に応じて、その結果これらの神経細胞は
さらに多量の、はぼ通常必要なレベルの量のドパミンを
放出する能力を有する。したがってこの治療は、病気の
症状を軽くし、患者を楽にする。 ［０００４］ しかしながら、このＬ−ドパ治療には欠点があり、その
主な１点はその有効性が治療開始から最初の数年間での
み最も大きいということである。この最初の期間ののち
その臨床反応は減少し、ジスキネジー　−日を通しての
有効性の変動（″′断続的な効果″）　　ならびに錯乱
状態、パラノイアおよび幻覚などのような精神病の症状
を含む好ましくない副作用を伴う。このようなＬ−ドパ
治療の効果の低下は、病気の自然な進行、ドパミン産物
が増加したことまたはドパミン代謝物のレベルが増加し
たことの結果としてのドパミンレセプターにおける変化
、およびＬ−ドパ吸収の薬動力学的問題点を含む多数の
因子のせいである（ユーディム（Ｙｏｕｄｉｍ）らの研
究による、プログレス・イン・メディシナル・ケミスト
リー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　第２１巻、第４章、１３８〜
１６７頁、１９８４年エリス・アンド・ウェスト（Ｅｌ
ｌｉｓ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔ）　ｔ＆集、エルスピア−（
Ｅｌｓｅｗｅｒ）アムステルダム（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
）　）。 ［０００５］ Ｌ−ドパ治療の欠点を克服するために、新しく生成され
たドパミンの代謝破損をおさえる目的で、Ｌ−ドパをＭ
ＡＯ阻害剤と組み合わせる様々な治療が工夫されてきた
（たとえば、米国特許第４．８２６．８７５号参照）。 ［０００６］ ＭＡＯには異なる基質および阻害剤に対して選択的な、
ＭＡＯ−ＡならびにＭＡＯ−Ｂとして知られている２種
類が存在する。たとえば、ＭＡＯ−Ｂは２−フェニルエ
チルアミンなどのような基質をより効果的に代謝させ、
選択的および不可逆的に（−）−デプレニルにより阻害
される（以下に記載する）。 ［０００７］ しかしながら、Ｌ−ドパとＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ
双方の阻害剤とを組み合わせることは、脳を髄幹中のカ
テコールアミンのレベルが増加されることに関する好ま
しくない副作用をもたらすということに注意すべきであ
る。さらに、ＭＡＯの完全な阻害は゛′チーズ効果（ｃ
ｈｅｅｓｅ　ｅｆｆｅｃｔ　）　”　と呼ばれる効果を
もたらすチラミンなどのような交感神経興奮性アミンの
活性に相乗作用をもたらすので、望ましくない（ユーデ
ィムらの研究による、ハンドブック・オブ・エクスペリ
メンタル・７７−ｖコｏジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ
　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）、第９０巻、第３章１９８８年、トレンデレンブル
グ・アンド・ビーナー（Ｔｒｅｎｄｅｌｅｎｂｕｒｇ　
ａｎｄ　Ｗｉｅｎｅｒ）編集、スプリンゲルーベルラグ
（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌｏｇ）　）　。脳におい
てＭＡＯは主にＭＡＯ−Ｂ型として示されるので、この
型に対する選択的阻害剤はこのように、一方で全ＭＡＯ
を阻害する体系的な効果を最小限度にしながら、他方で
ドパミンの破損の減少を達成させるのに可能な方法であ
ると考えられてきた。 ［０００８］ これらの選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤のうちの１つ、（−）
−デプレニルについて広く研究され、Ｌ−ドパ治療を促
進させるＭＡＯ−Ｂ阻害剤として用いられてきた。（−
）−デプレニルでのこの治療は該して好ましく、はぼ完
全なＭＡＯ−Ｂの阻害を引きおこす投与量で゛チーズ効
果″を起こさない（エルスワース（Ｅｌ　ｓｗｏｒｔｈ
　）ら、サイコツアーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　　第５７巻、３３頁、１９７８
年）。さらに、パーキンソン病患者に対するし一ドパと
デカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせに（−）−デ
プレニルを加えると、　゛断続゛型変動を除去するのと
同様に運動麻痺および全体的機能における改善がもたら
される（ビルクメイヤー・アンド・リーデレル（Ｂｉｒ
ｋｍａｙｅｒ　＆　Ｒｉｅｄｅｒｅｒ）の研究による、
″゛パーキンソンズティシーズ［０００９］ このように（−）−デプレニルは、Ｌ−ドパ治療の不利
な効果を制限することにより、Ｌ−ドパの効果を高めて
引き延ばし、Ｌ−ドパの投与量の少量化を可能にする。 ［００１０］ しかしながら、（−）−デプレニルには先夜する胃潰瘍
の活性化および時々起こる高血圧症のエピソード（ｅｐ
ｉｓｏｄｅ）などのそれ自身の好ましくない副作用がな
いわけではない。さらに（−）−デプレニルはアンフェ
タミン誘導体であり、代謝されてアンフェタミンおよび
メタンフェタミンを生じる。このアンフェタミンおよび
メタンフェタミンはこれらの物質と関連する好ましくな
い副作用、たとえば心拍数の増加、をもたらしうる（シ
ンプソン（Ｓｉｍｐｓｏｎ　）　　バイオケミカル・フ
ァーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ）　、第２７巻、１５９１頁、１９７８
年；フィンベルブら、パモノアミン・オキシダーゼ・イ
ンヒビターズーザ・ステート・オブ・ジ・アート　（Ｍ
ｏｎｏａｍｉｎｅ　０ｘｉｄａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ−Ｔｈｅ　５ｔａｔｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｒｔ　）
　”　、３１〜４３頁、ユーディム・アンド・ペイケル
（Ｐａｙｋｅｌ　）編集、１９８１年、ライレイ（Ｗｉ
ｌｅｙ）。 ［００１１］ ＭＡＯ−Ｈの選択的不可逆性阻害剤ではあるが、（−）
−デプレニルに関連する好ましくない作用を有さない他
の化合物について記載されてきている。そのような化合
物の１つ、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩（ラセミ−ＰＡＩ・ＨＣＩ）が英国特許第１．００３
．６８６号、英国特許第１．０３７．０１４号および米
国特許第３．５１３．２４４号に記載されている。これ
はＭＡＯ−Ｈの強力な選択的不可逆性阻害剤であり、代
謝されてアンフェタミンにならず、好ましくない交感神
経興奮性作用を引き起こさない［００１２］ 比較動物試、験において、ラセミ−ＰＡＩは（−）−デ
プレニルをこえるかなりの利点を有することが示された
。たとえば、ラセミ−ＰＡＩは重度の頻脈を起こさず、
血圧を上げず（５ｍｇ／ｋｇの（−）−デプレニル投与
により生じた効果）　また５ｍｇ／ｋｇまでの投与量で
、瞬膜の収縮も心拍数の増加ももたらさない（０，５ｍ
ｇ／ｋｇ以上の（−）−デプレニル投与による効果）。 さらにラセミ−ＰＡＩ・ＨＣＩは、チラミンの心臓血管
作用を高めない（フィンベルブら、　エンザイムス・ア
ンド・ニューロトランスミツターズ・イン・メンタル・
デイシーズ（Ｅｎｚｙｍｅｓ　ａｎｄ　Ｎｅｔｘｒｏｔ
ｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ　ｉｎＭｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｅ
ａｓｅ）　”　　２０５〜２１９頁、１９８０年、アス
デイン（Ｕｓｄｉｎ）ら編集、ジョン・ライレイ・アン
ド・サンプ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ
　）出版、ニューヨーク：フィンベルブら、　゛モノア
ミン・オキシダーゼ・インヒビターズーザ・ステート・
オブ・ジ・アート°°　同ページ：フインベルグ・アン
ド・ユーデイム、ブリティッシュ・ジャーナル’７フー
７コロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｅｏｌ、　）　　第８５巻、４５１頁、１９８５
年）。 ［００１３］

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的の１つは、ラセミ−ＰＡＩ化合物を分離し
、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性を有する鏡像体を製造することで
ある。 ［００１４］ デプレニルはＰＡＩに似た構造を有し、デプレニルのく
−）−鏡像体、いいかえれば（−）−デプレニル、は（
＋）−鏡像体よりもかなり薬学的に活性であることが知
られているので、ＰＡＩの（−）−鏡像体のみが活性Ｍ
ＡＯ−Ｂ阻害剤であろうことが当業者によって予想され
た。 ［００１５］ しかしながら、そのような予想に反して、本発明による
鏡像体の分析に基づき実際（＋）−ＰＡＩ鏡像体が活性
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、一方（−）−鏡像体は非常に
低いＭＡＯ−Ｂ阻害活性しか示さないことが分かった。 またさらに（＋）−ＰＡＩ鏡像体は驚いたことに、対応
するラセミ体よりももっと高いＭＡＯ−Ｂ阻害に対する
選択性の度合を有し、したがって前記の病気の治療にお
ける好ましくない副作用はいっそう少ないかもしれない
。これらの発見は、以下に詳細に示すようにインビボお
よびインビトロ試験双方に基づいている。 ［００１６］ 続いて（＋）−ＰＡＩがＲ絶対配置を有することが示さ
れた。これはまた驚いたことに、デプレニルとアンフェ
タミンとの予想された構造上の相似に基づくものであっ
た。 ［００１７］ また、Ｒ（＋）−ＰＡＩと５（−）−鏡像体との間の薬
理活性の立体選択性の度合の高さが著しい。化合物Ｒ（
＋）−ＰＡＩはＭＡＯ−Ｂ阻害において、５（−）−鏡
像体よりもほとんど４オーダーの高さの活性である。こ
の割合は２種のデプレニル鏡像体の間でみられたものよ
りもかなり大きい（クノール・アンド・マグヤー（Ｋｎ
ｏｌｌ　ａｎｄ　Ｍａｇｙａｒ）アドバンス・バイオケ
ミカル・サイコファーマコロジ＝（Ａｄｖ、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。 Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　　第５巻、３
９３頁、１９７２年；マグヤーら、アクタ・フィジオロ
ジー・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ハンガリ
ア（Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。 Ａｅａｄ、　Ｓｅｉ、　Ｈｕｎｇ、）　　第３２巻、３
７７頁、１９６７年）。さらにいくつかの生理学的試験
において、（＋）−デプレニルは（−）−鏡像体と同じ
かまたはさらに高い活性を有することが報告された（テ
ケス（Ｔｅｋｅｓ　）ら、ポリッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー°アンド°ファーマシ−（Ｐｏ１
．　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｐｈａｒｍ、　）　
　第４０巻、６５３頁、１９８８年）。 ［００１８］ Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（
ＭＰＡＩ）はＭＡＯ活性のより有力な阻害剤であるが、
ＭＡＯ−Ａに対する以上にＭＡＯ−Ｂに対して低い選択
性である（ティプトン（Ｔｉｐｔｏｎ）ら、バイオケミ
カル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　　第３１巻、１２５０頁、
１９８２年）。驚くべきことに、このばあい、２つに分
割された鏡像体の相対活性にはほんの小さな度合の相違
のみが見出され、したがってさらにＲ（＋）−ＰＡＩの
ばあいの著しさを強調することとなる（のちの表２参照
）。 ［００１９］ 本発明の別の目的はまず、パーキンソン病、痴呆および
うつ病の治療のために薬学的に活性なＰＡＩ−鏡像体の
みを（Ｌ−ドパなしで）使用することである（ユーディ
ムらの研究による、ハンドブック・オブ・エクスペリメ
ンタル・ファーマコロジー　第９０／■巻、第３章、１
９８８年、トレンブレンベルブ・アンド・ビーナー編集
）。 ［００２０］ 本発明のさらに別の目的は、Ｌ−ドパ治療およびそれに
関連した好ましくなＶ）副作用を遅らせるように、パー
キンソン病の前治療のための薬学的に活性なＰＡＩ−鏡
像体のみを、または共力剤とともに使用することである
。初期パーキンソン病患者にそれ自身のみを投与したと
きに有効性を示し、またα−トコフェロール（ビタミン
Ｅ誘導体）とともにこれらの患者に投与したとき相乗効
果を有するかも知れない（−）−デプレニルに関して、
この扱い方が研究されてきた（ザ・）＜−キンソンズ・
スタデイ−・グループ（Ｔｈｅ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　
　ｓ　５ｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ　）　　ニュー・イング
ランド・ジャーナル・オブ・メデイスン（Ｎｅｗ　Ｅｎ
ｇｌａｎｄ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　）　　第３２１巻（２０
）　　１３６４〜１３７１頁、１９８９年）。 ［００２１］ パーキンソン病の治療における有用性に加えて、（−）
−デプレニルはまたアルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ　）
の患者の治療に有用であり（タリオット（Ｔａｒｉｏｔ
）ら、サイコツアーマコロジー　第９１巻、４８９〜４
９５頁、１９７５年）　うつ病の治療にも有用である（
メンデレウィッッ・アンド・ユーディム（Ｍｅｎｄｅｌ
ｅｗｉｃｚ　ａｎｄ　Ｙｏｕｄｉｍ）　ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・フィジアトリー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ
、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ。 ）　第１４２巻、５０８〜５１１頁、１９８３年）こと
が示されてきている。このように本発明のＲ（＋）−Ｐ
ＡＩ化合物は記憶回復における活性を有し、したがって
記憶障害、痴呆、とくにアルツハイマー病の治療に対す
る可能性または子供の活動過剰症候群の治療に対する可
能性を有することが示されてきている。 ［００２２］

【課題を解決するための手段】

本発明は、新規化合物である式（Ｉ）：［００２３］

【化２】 ［００２４］ で表わされるＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの
Ｒ（＋）−鏡像体（Ｒ（＋）−ＰＡＩ）およびそれらの
薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。また本発明は、
Ｒ（＋）−ＰＡＩの製造法、ならびに適当な担体ととも
にＲ（＋）−ＰＡＩ化合物を含むパーキンソン病、記憶
障害、アルツハイマー型痴呆、うつ病または活動過剰症
候群の患者の治療のための薬剤組成物に関する。 ［００２５］

【実施例】

Ｒ（＋）−ＰＡＩはＰＡＩのＲおよびＳ−鏡像体のラセ
ミ混合物を光学分割することによってえることができる
。そのような分割はジェイ・ジャッキーズ、ニー・コレ
ットおよびニス・ウィレン（Ｊ、　Ｊａｃｑｕｅｓ、　
Ａ、　Ｃｏ１１ｅｔ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｗｉｌｅｎ）にょ
る゛′エナンチオマーズ・ラセメイッ・アンド・レゾリ
ューションズ（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ。 Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ
　）　”　　（ジョン・ライレイ・アンド・サンズ編集
、ニューヨーク、１９８１年）中に記載されているよう
な、当業者に既知であるどの通常の分割方法によっても
達成されうる。たとえば、分割はキラルカラムでのプレ
パラティブクロマトグラフイー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖ
ｅ　ｃｈｌｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によってなされて
もよい。適当な分割方法の別の例は、酒石酸、リンゴ酸
、マンデル酸などのようなキラルな酸またはＮ−アセチ
ルロイシンなどのようなアミノ酸のＮ−アセチル誘導体
とのジアステレオマー塩を形成し、続いて再結晶化して
目的のＲ−鏡像体のジアステレオマー塩を分離すること
である。 ［００２６］ たとえば、英国特許第１．００３．６７６号および英国
特許第１．０３７．０１４号に記載されているようにし
て、ＰＡＩのＲおよびＳ−鏡像体のラセミ混合物が生成
される。ＰＡＩのラセミ混合物はまた、１−クロロイン
ダンまたは１−ブロモインダンとプロパルギルアミンと
を反応させることによって製造されうる。そのかわりと
しては、このラセミ体は、プロパルギルアミンと１−イ
ンダノンとを反応させて対応するイミンを形成し、続い
て水素化ホウ素ナトリウムなどのような適当な試薬でイ
ミンの炭素−窒素二重結合を還元することによっても製
造されうる。 ［００２７］ 本発明に関して、ＰＡＩのＲ−鏡像体はまた、有機また
は無機塩基の存在下、および任意に適当な溶媒の存在下
でプロパルギルブロミドまたはプロパルギルクロリドと
反応させることによって１−アミノインダンの光学活性
Ｒ−鏡像体から直接製造されうる。 ［００２８］ 前記反応中で用いられる適当な有機または無機塩基とし
てはたとえば、トリエチルアミン、ピリジン、アルカリ
金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩などがあげられ
る。もし反応が溶媒の存在下で行なわれるならば、その
溶媒はたとえばトルエン、塩化メチレンおよびアセトニ
トリルなどから選ばれうる。前記化合物の好ましい製造
法は、塩基として重炭酸カリウムを、また溶媒としてア
セトニトリルを用いてＲ−１−アミノインダンとプロパ
ルギルクロリドとを反応させるものである。 ［００２９］ １−アミノインダンの前記反応は一般に、未反応の１級
アミン、目的の２級アミンおよび３級アミンＮ、Ｎ−ビ
スプロパルギルアミノ産物の混合物を生じる。目的の２
級アミン、つまりＮ−プロパルギル−１−アミノインダ
ンは、クロマトグラフィー蒸留、選択的抽出などの通常
のどのような分離方法によってもこの混合物から分離さ
れうる。 ［００３０］ Ｒ−１−アミノインダン出発物質はたとえば、ローソン
・アンド・ラオ（Ｌａｗｓｏｎａｎｄ　Ｒａｏ　）　　
ピコケミストリー（Ｂｉｃｈｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　
、第１９巻、２１３３頁、１０００年およびそこであげ
られた引用文献ならびにヨーロッパ特許第２３５．５９
０号などのような文献から既知の方法により製造されう
る。 ［００３１］ Ｒ−１−アミノインダンはまた、たとえばキラルな酸と
のジアステレオマー塩を形成するか、または、前記ジエ
イ・ジャッキーズらによる″゛エナンチオマーズラセメ
イツ・アンド・レゾリューションズ°′　（ジョン・ラ
イレイ・アンド・サンズ綱集、ニューヨーク、１９８１
年）に記載されているようないずれの他の既知の方法に
よっても、ＲおよびＳ−鏡像体のラセミ混合物を分割す
ることによって製造されうる。そのかわりとしては、Ｒ
−１−アミノインダン出発物質は、１−インダノンと光
学活性アミンとを反応させ、続いてパラジウム炭素、酸
化白金、ラネーニッケルなどのような適当な触媒を用い
た水素添加により、生じたイミンの炭素−窒素二重結合
を還元しても製造されうる。適当な光学活性アミンはた
とえば、フェネチルアミンかまたはバリンもしくはフェ
ニルアラニンなどのようなアミノ酸のエステルの対掌体
の１つなどがあげられる。ベンジルのＮ−Ｃ結合はその
のち、強くない（ｎｏｎ−ｖ　ｉ　ｇｏｒｏｕｓ）条件
で水素添加によって開裂されうる。 ［００３２］ Ｒ−１−アミノインダンのさらなる製造法は前記のよう
に、インダン−１−オンオキシムエーテルの水素添加で
あり、ここでエーテルのアルキル部分は光学的に純粋な
キラル中心を有する。そのかわりとしては、イミンまた
はオキシムなどのような炭素−窒素二重結合を有するイ
ンダン−１−オンのノンーキラル誘導体は、たとえば水
素化アルミニウムリチウムとエフェドリンとの複合物な
どのようなキラルな還元剤で還元されうる。 ［００３３］ Ｒ（＋）−ＰＡＩ化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩
の製造のために、遊離塩基が通常の方法により適当な溶
媒の存在下で目的の酸と反応しうる。同様に、酸付加塩
は既知の方法で遊離塩基の形に変換されうる。 ［００３４］ また本発明の化合物の毒性は低く、ＬＤｓｏは経口投与
で２８４ｍｇ／ｋｇ体重、静脈内投与で８７．３ｍｇ／
ｋｇ体重である。 ［００３５］ 本発明によりＲ（＋）−ＰＡＩ化合物は、パーキンソン
病、アルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ）またはうつ病の治
療にとくに有用な薬剤組成物として調製されるであろう
。そのような組成物は、薬学的に許容しうる担体および
／または賦形剤とともにＲ（十）−ＰＡＩ化合物または
それらの薬学的に許容しうる酸付加塩からなる。たとえ
ば、これらの組成物は経口的に、非経口的に、直腸から
または経皮から投与される薬剤として調製されてもよい
。経口投与に適した剤形としては、錠剤、圧縮またはコ
ーティングされたピル、糖衣錠、分包（ｓａｃｈｅｔ）
、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、舌下錠剤、シ
ロップおよび懸濁剤を含む。非経口投与のためには、本
発明により水溶液、非水溶液もしくは乳剤を含むアンプ
ルまたはバイアルが供給される。直腸投与のためには、
親水性または疎水性基剤を有する坐剤が供給される。そ
して軟膏剤および経皮デリバリ−のような局所適用のた
めには、既知の適当なデリバリ−システムが供給される
。 ［００３６］ これらの前記組成物はそれのみでパーキンソン病、アル
ツハイマー病もしくはうつ病の治療に用いられるか、ま
たはそのかわりパーキンソン病のばあいは通常のＬ−ド
パ治療の補助薬としても用いられうる。 ［００３７］ 前記組成物中の有効成分、すなわちＲ（＋）−ＰＡＩ化
合物の好ましい投与量は以下の範囲である。経口投与用
または坐剤用製剤としては毎限投与単位あたり２〜２０
ｍｇが、さらに好ましくは投与単位あたり５〜１０ｍｇ
が用いられうる。注射用製剤としては毎田投与単位あた
り１〜１０ｍｇ／ｍｌが、さらに好ましくは投与単位あ
たり２〜５ｍｇ／ｍｌが用いられうる。 ［００３８］ 本発明を以下の製造例および製剤例ならびにそれらの表
および図面を用いてさらに詳細に説明するが、本発明は
これらのみに限定されるものではない。 ［００３９］ 参考製造例１　　［ラセミ−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンヒドロクロリド］１０．０ｇのラセミ−１
−アミノインダンおよび１０．４ｇの炭酸カリウムを７
５ｍ１のアセトニトリルに加えた。生じた懸濁液を６０
℃まで加熱し、４．５ｇのプロパルギルクロリドを滴下
して加えた。 ［００４０］ 混合物を６０℃で１６時間撹拌し、こののち揮発剤の大
部分を真空蒸留によって除去した。残留物を１０％水酸
化ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分離した［
００４１］ 有機相を乾燥し溶媒を蒸留によって除去した。４０％酢
酸エチル／６０％ヘキサンを溶出溶媒として残留物を急
激なげ１ａｓｈ）シリカゲルクロマトグラフにかけた。 遊離塩基として目的化合物を含むフラクションを合わせ
、溶出剤をエーテルにより置換した。エーテル性の溶液
を気体塩酸で処理して、生じた沈殿物を吸引濾過により
分離し、イソプロパツールから再結晶して目的化合物７
．３ｇをえた。 ［００４２］ ｍ、ｐ、　（’Ｃ）　　：　１８２〜１８４クロマトグ
ラフおよび分光データは、文献（米国特許第３．５１３
．２４４号）および真のサンプルと一致した。 ［００４３］ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＤＣ１３）（ｐｐ：２．４５　（２
Ｈ，ｍ）　　２．６０　（ｉＨ，ｔ）　、２．９０　（
ＬＨ，ｍ）　、３．４５　（ＬＨ，ｍ）３．７０　（２
Ｈ，ｄ）　、４．９５　（ＬＨ，ｔ）　　７．５　　（
４Ｈ，ｍ）参考製造例２　　［５−（−）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダンヒドロクロリド］参考製造
例１の遊離塩基のラセミ混合物を１０％イソプロパツー
ル／９０％ヘキサンを溶出溶媒としてキラセル・オージ
ェ−（Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＪ　）　　（セルロースト
リス［ｐ−メチルベンゾエート］）プレパラテイブＨＰ
ＬＣカラムで分離し、最初に溶出された主なピークを収
集して目的化合物の遊離塩基を単離した。生じた油状物
質の１０％ジエチルエーテル溶液を気体塩酸で処理する
ことにより目的化合物（ヒドロクロリド）へ変換し、生
じた沈殿物を吸引濾過により収集した。 ［００４４］ ｍ、ｐ、　（’Ｃ）　　：　１８２〜１８４［α］Ｄ　
（１％、エタノール）ニー２９．２゜その他のクロマト
グラフ特性および分光特性は、参考製造例１のヒドロク
ロリド塩と同様であった。 ［００４５］ 製造例１　　　［Ｒ−（十）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンヒドロクロリド］目的化合物を、プレパ
ラティブＨＰＬＣから二番目に溶出されたピークを収集
したことを除いて、前記参考製造例２と同様にして製造
した。 ［００４６］ ｍ、ｐ、　（℃）　　：　１７９〜１８１［α］Ｄ　（
０，８％、エタノール）：＋２９．ドその他のクロマト
グラフ特性および分光特性は、参考製造例１のヒドロク
ロリド塩と同様であった。 ［００４７］ 製造例２　　［Ｒ−（十）−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンヒドロクロリド］１２．４ｇのＲ−（−）
−１−アミノインダンおよび１２．９ｇの炭酸カリウム
を９５ｍ１のアセトニトリルに加えた。生じた懸濁液を
６０℃まで加熱し、５．６ｇのプロパルギルクロリドを
滴下して加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、こ
ののち揮発剤の大部分を真空蒸留によって除去した。残
留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンと
の間で分離した。 ［００４８］ 有機相を乾燥し溶媒を真空蒸留によって除去しな。４０
％酢酸エチル／６０％ヘキサンを溶出溶媒として残留物
を急激なシリカゲルクロマトグラフにかけた。目的化合
物の遊離塩基を含むフラクションを合わせ、溶媒をエー
テルにより置換した。エーテル性の溶液を気体塩酸で処
理して、生じた沈殿物を吸引濾過により分離し、イソプ
ロパツールから再結晶して目的化合物６．８ｇをえた。 ［００４９］ ｍ、ｐ、　（℃）　　：１８３〜１８５［α］Ｄ　（２
％、エタノール）　　：＋３０．９０゜分光特性は参考
製造例１の化合物について報告されたものと同様であっ
た。 ［００５０］ 参考製造例３　　［Ｓ　（−）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンヒドロクロリド］目的化合物を、Ｓ−
（＋）−１−アミノインダンを出発物質として用いたこ
とを除いて製造例２の方法により製造した。 ［００５１］ ｍ、ｐ、　（℃）　　：１８３〜１８５［α１Ｄ　（２
％、エタノール）ニー３０．３゜分光特性は参考製造例
１の化合物について報告されたものと同様であった。 ［００５２］ 製造例３　［ジー（Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダン）Ｌ−タータレート］ ４．４ｇのＬ−酒石酸の沸騰メタノール溶液４８ｍ１に
、５．０ｇのＲ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダン遊離塩基のメタノール溶液４８ｍ１を加えた
。溶液を加熱還流し２８４　ｍｌのし一ブチルメチルエ
ーテルを２０分間かけて加えた。混合物をさらに３０分
間加熱し、冷却して、生じた沈殿物を吸引濾過により分
離して目的化合物６．７ｇをえた。 ［００５３］ ｍ、ｐ、　　（℃）　　：１７５　　１７７［α］、（
１，５、水）：＋３４．３゜元素分析（０２８Ｈ３２°
６Ｎ２） 計算値：　Ｃ，６８，２６、Ｈ，６，５６、Ｎ、５．６
９実測値：　Ｃ，６８，７６、Ｈ，６，５７、Ｎ、　５
．６１製造例４　　［Ｒ−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダンヒドロクロリド］ 製造例２のＲ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダンの遊離塩基１．２ｇ、炭酸カリウム０．９７ｇ
およびヨウ化メチル１ｇを１５ｍ１のアセトンに加え、
生じた懸濁液を窒素雰囲気下で８時間加熱還流した。そ
ののち、揮発剤を減圧上除去し、残留物を３０ｍ１の１
０％水酸化ナトリウム水溶液と３０ｍ１の塩化メチレン
との間で分離した。 有機相を乾燥し溶媒は真空蒸留によって除去した。４０
％酢酸エチル／６０％ヘキサンを溶出溶媒として残留物
を急激なシリカゲルクロマトグラフにかけた。遊離塩基
として目的化合物を含むフラクションを合わせ、溶媒を
エーテルにより置換した。エーテル性の溶液を気体塩酸
で処理して、揮発剤を真空蒸留で除去し、残留物をイソ
プロパツールから再結晶して白色結晶性固体の目的化合
物４００　ｍｇをえた［００５４］ ｍ、Ｉ）、　　（’Ｃ）　　：１３４〜１３６［α］Ｄ
　（エタノール）　　：＋３１．４０゜ＮＭＲ（δ、Ｃ
ＤＣＤＣ１３）（ｐｐ：２．５５　（２Ｈ，ｍ）　、２
．７　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　）　　２．８　　（３Ｈ，
ｓ）　、３．０　　（ＩＨ，ｍ）３．４　　（ＩＨ，ｍ
）　、３．９　　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　）　、５．０５　
（ＬＨ，ｍ）　、１．１　　（４Ｈ，ｍ）参考製造例４
　　［５−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンヒドロクロリド］ 目的化合物を、参考製造例３の５−（−）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダン（遊離塩基）を出発物質と
して用いたことを除いて、前記製造例４と同様にして製
造した。目的化合物の物性および分光特性は［α］、値
を除いてすべて製造例４のものと同様であった。 ［００５５］ ［α］Ｄ　（エタノール）ニー３４．９゜製剤例１　［
錠剤］ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−ブロパルキ゛ル−１−アミノインダンヒ
ドロクロリド前糊化デンプン 含水乳糖 ｆ数品セルロース デンプングリコール酸ナトリウム タルク ステアリン酸マグネシウム 純水を用いて顆粒化した。 ［００５６］ 製剤例２　［錠剤］ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンヒド
ロクロリド含水乳糖 前糊化デンプン 微晶セルロース デンプングリコール酸ナトリウム タルク ステアリ酸マグネシウム 純水を用いて顆粒化した。 ［００５７］ 製剤例３　［カプセル］ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−ブロパルキ゛ル−１−アミノインダンヒ
ドロクロリド前糊化デンプン デンプン 微晶セルロース エチルセルロース （ｍｇ） ５．０ ４７．０ ６６．０ ２０．０ ３．０ １．５ ０．７ （ｍｇ） １．０ ５０．０ ３６．０ １４．０ ２．２ １．０ ０．５ （ｍｇ） ５．０ １０．０ ４４．０ ２５．０ １．０ タルク 純水を用いて顆粒化した。 ［００５８］ 製剤例４　［注射剤１ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−ブロパルキ゛ルー１−アミノインダンヒ
ドロクロリド無水ブドウ糖 塩酸を加えてｐＨ５になるように調製した。 純水を加えて１ｍｌにした。 ［００５９］ 製剤例５　［注射剤］ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンヒド
ロクロリド塩化ナトリウム 塩酸を加えてｐＨ５になるように調製した。 純水を加えて１ｍｌにした。 ［００６０１ 製剤例６　［注射剤］ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンヒド
ロクロリド塩化ナトリウム 塩酸を加えてｐＨ５になるように調製した。 純水を加えて１ｍｌにした。 ［００６１］ 製剤例７　［シロップ剤］ （成分） Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンヒド
ロクロリドショ糖 サッカリンナトリウム １．５ （ｍｇ） ５．０ ４４．０ （ｍｇ） １．０ ８．９ （ｍｇ） ２．０ ８．９ （ｍｇ） ５．０ ２２５０、０ ５．０ ７チ）ゝ″う′ン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６．０プロピルパラベン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．０香料　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０グ
リセリン（アメリカ薬局方（ＵＳＰ））５００９５％ア
ルコール（アメリカ薬局方（ＵＳＰ）　）　　　　　　
　　　　　２００純水を加えて５．０ｍｌにした。 ［００６２］ 製剤例８　［舌下錠剤］ （成分）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ｍｇ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダンヒドロクロリド　　　２．５１敦晶セルロース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．
０含水乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５．０前糊化デンプン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３．０ポビドン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３着色料
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
充分量）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（充分量）甘味料　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（充分量）タルク　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
・３賦形剤および有効成分をブレンドし、ポビドンのエ
タノール溶液で顆粒化した。 乾燥および計量後、タルクとブレンドし圧縮した。 ［００６３］ 製剤例９　　［ＰＡＩ舌下舌下錠 剤酸分）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ｍｇ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダンヒドロクロリド　　　５．０微晶セルロース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
前糊化デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１２．０エチルセルロース　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．３タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３純
水を用いて顆粒化した。 ［００６４］ 製剤例１０［錠剤］ （成分）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ｍｇ）Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダンヒドロクロリド　　　５．０レボドパ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
．０カルビドパ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５．０前糊化デンプン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２４．０デンプン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．
０微晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４９．５着色料Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｃｏｓ
ｍｅｔｉｃｓ　￥ｅｌｌｏｗ　Ｎｏ、　１０　　　　　
　　　　０．５（２−（２−キノリル）−１，３−イン
ダンジオンジスルホン酸のジナトリウム塩） 着色料Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　Ｙｅ
ｌｌｏｗ　Ｎｏ、　６　　　　　　　　　０．０２（１
−ｐ−スルホフェニルアザ−２−ナフトール−６−スル
ホン酸のジナトリウム塩） アルコール（アメリカ薬局方（ＵＳＰ））を用いて顆粒
化した。 ［００６５］ 以下の試験例ならびにそれらの表および図面は、本発明
にしたがってなされた生物学的試験に関するものである
が、本発明はそれらに限定されるものではない［００６
６］ 試、１例１　　［インビトロでのＭＡＯ活性阻害］試験
プトロコール： ＭＡＯ酵素源は、０．３Ｍショ糖溶液中のラット脳のホ
モジネートであり、６００Ｇで１５分間遠心分離した。 上澄を０．０５Ｍリン酸バッファーで適当に希釈し、式
（Ｉ）の化合物、Ｒ（＋）−ＰＡＩ、５（−）−ＰＡＩ
およびラセミ−ＰＡＩの一連の希釈物で３７℃で２０分
間ブレインキュベートした。それから１４０−標識基質
（２−フェニルエチルアミンは以下ＰＥＡとし、５−ヒ
ドロキシトリプタミンは以下５−ＨＴとする）を加え、
インキュベーションをさらに２０分間（ＰＥＡ　）また
は３０〜４５分間（５−ＨＴ）続けた。用いられた基質
の濃度は５０μｍ　（ＰＥＡ　）および１　ｍＭ　（５
−ｆ４Ｔ）であった。ＰＥＡのばあい、酵素濃度は反応
経過中幕質の１０％以下が代謝されるように選ばれた。 反応はトラニルシプロミンの添加により停止しく最終濃
度は１ｍＭ）　　インキュベートしたものをアンバーラ
イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）　ＣＧ−５０の小さいカ
ラム上で濾過しｐＨ６，３に緩衝した。カラムを１．５
ｍｌの水で洗い、溶出液をプールして放射能値を液体シ
ンチレーションスペクトロメトリーで決定した。アミン
基質はすべてカラム上に保持されているので、溶出液中
の放射能値は、ＭＡＯ活性の結果として形成された中性
および酸性代謝物の産出を示している。サンプル中のＭ
ＡＯ活性は、阻害剤を与えないばあいのコントロールの
活性のパーセンテージから適切なブランク値を引いた値
として表わされる。ＭＡＯ−Ｂ活性は基質としてＰＥＡ
を用いて測定し、ＭＡＯ−Ａは５−ＨＴを用いて測定し
た。 ［００６７］ 結果： 式（Ｉ）で表わされるＲ　（＋）−ＰＡＩ、（Ｓ）−Ｐ
ＡＩおよびラセミ−ＰＡＩ化合物の阻害活性は別々にイ
ンビトロで試験した。その特徴的試験結果を図１および
図２に示す。試験全体を３回くり返した。基質代謝の５
０％阻害を示す阻害剤の濃度（ＩＣ−５０）を阻害曲線
から計算した。その結果を表１に示す。これらのデータ
から以下のことが分かる。 （ａ）　　Ｒ（＋）−ＰＡＩのＭＡＯ−Ｂの阻害に対す
る活性は、ラセミ体のものの２倍である。 （ｂ）　　Ｒ（＋）−ＰＡＩのＭＡＯ−Ｂの阻害に対す
る活性は、ＭＡＯ−Ａに対するものの２９倍以上である
。 （ｃ）　　５（−）−ＰＡＩのＭＡＯ−Ｂの阻害に対す
る活性は、Ｒ（＋）−ＰＡＩのものの６８００分の１で
あり、ＭＡＯ−ＢとＭＡＯ−Ａとの間でほとんどまたは
まったく選択性を示さない。 ［００６８］

【表１】 表 ［００６９］ 同様にしてＲ（＋）およびＳ（−）−ＭＰＡＩ　　（Ｎ
−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン）を
用いた試、験結果を表２に示す。ＭＰＡＩの各々の鏡像
体は、Ｒ（＋）−ＰＡＩと比べてＭＡＯ−Ｂの阻害とＭ
ＡＯ−Ａの阻害との間でほとんど選択性がない。さらに
、Ｒ（＋）−ＭＰＡＩのＭＡＯ−Ｂ阻害における活性は
、Ｓ　（−）　−ＭＰＡＩのもののほんの５倍である。 それと比較して、このアッセイにおいてＲ（＋）−ＰＡ
Ｉの活性は５（−）−ＰＡＩのものの約７０００倍であ
る。 ［００７０］

【表２】 表 ［００７１］ また、死後６時間でえられたヒト大脳皮質組織を用いて
いくつかの試験を行い前記のように処理した。これらの
試、験結果を図３および図４に示す（ここで、Ｒ（＋）
−ＰＡＩ、５（−）−ＰＡＩおよびラセミ−ＰＡＩ化合
物は式（Ｉ）で表わされるものと同じである）。 ［００７２］ 試験例２　［インビボでのＭＡＯ活性阻害：急性治療］
試験プロトコール： 体重２５０±２０ｇのラット（オス、ＳＤ系）を、腹腔
内（ｉｐ）注入もしくは経口（ｐｏ）摂食によりＰＡＩ
の鏡像体の１つまたはラセミ体で処理し、１時間または
２時間後、各々首を切断した。阻害剤の投与レベル各々
につき１群３匹のラットを用いた。また、脳および肝臓
におけるＭＡＯ活性は、前記一般的技術を用いて測定し
た。各々のインキュベーション中のタンパク質量は、フ
オリンーロウリー（Ｆｏｌｉｎ−Ｌｏｗｒｙ）法を用い
て測定した。また酵素活性は、各々ｍｇタンパク質に対
して１時間のインキュベーションあたり代謝されたｎｍ
ｏ１基質として計算した。阻害剤で処理された動物組織
中のＭＡＯ活性は、ビヒクル（経口投与のばあいは水、
腹腔的注入のばあいは０．９％生理食塩水）を投与して
前記のようにして殺したコントロール動物群における酵
素活性のパーセンテージとして表わした。 ［００７３］ 結果： 阻害剤の薬物に用いられた投与レベルで、明らかに何ら
かの行動の変化を示すものは無かった。結果を図５から
図１２に示す。化合物Ｒ（十）−ＰＡＩは、０．５ｍｇ
／ｋｇ腹腔内投与後の脳のＭＡＯ−Ｂ活性において９０
％の阻害を示した。同じ投与量で、ＭＡＯ−Ａ活性にお
いては２０％の阻害しか示さなかった。Ｒ（＋）−ＰＡ
Ｉは、同量を経口投与後のＭＡＯ−Ｂ活性において８０
％の阻害を示したがＭＡＯ−Ａの阻害は検出できなかっ
た。 肝臓のＭＡＯの阻害については本質的に脳のＭＡＯにつ
いてのものと似かよった結果がみられた。ＭＡＯ−Ａお
よびＭＡＯ−Ｂの５０％阻害（ＩＣ−５０’）を示す投
与量を阻害曲線から計算した。結果を表３に示す。これ
らのデータから以下のことが分かる。 （ａ）　　化合物Ｒ（＋）−ＰＡＩのＭＡＯ阻害活性は
、ラットを用いたインビボ試験において維持されている
。 （ｂ）　　ＭＡＯ−Ａと対照的に、Ｒ（＋）−ＰＡＩに
よるＭＡＯ−Ｂの阻害についての選択性は、インビボ試
験において維持されている。 （ｃ）　　（−）−鏡像体と対照的に、（＋）−鏡像体
の活性が非常に大きいことがインビボ試験において維持
されている。 （ｄ）　　経口投与後、化合物は効果的に吸収される。 （ｅ）　　化合物は効果的に血液−脳関門を通過し、効
果的に脳のＭＡＯを阻害する。 ＭＡＯ−Ｈの阻害に対してＲ（＋）　−ＰＡＩはラセミ
化合物の約２倍の活性を有するという事実は、ＭＡＯ−
Ｂの阻害に対する５（−）−ＰＡＩのきわめて低い活性
の反映である。 ［００７４］

【表３】 表 ［００７５］ 試験例３　［インビボでのＭＡＯ活性阻害：慢性治療］
試験プロトコール： ラット（試験例２に記載のもの、各々の投与レベルにつ
き４匹）に３レベルの投与量（０，０５，０，１および
０．５ｍｇ／ｋｇ）で化合物Ｒ（十）−ＰＡＩまたはラ
セミ体を、毎日１回２１日間経口投与して処理し、最終
回投与２時間後首を切断した。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ
−Ｂの活性を、脳ならびに肝臓において試験例２に記載
されたようにして測定した。 ［００７６］ 結果： 化合物Ｒ（＋）−ＰＡＩを０．１　ｍｇ／ｋｇ毎日投与
することにより、脳のＭＡＯ−Ｂでは８０％以上の阻害
で、脳のＭＡＯ−Ａでは２０％かそれ以下の阻害という
充分な程度の選択的阻害が示された。毎日０．５ｍｇ／
ｋｇのより多い投与量で、ＭＡＯ−Ａはそれでもなお５
０％以下に阻害された（図１３および図１４）。肝臓の
ＭＡＯは、選択的阻害について脳のものと似かよった程
度であった（図１５および図１６）。化合物Ｒ（＋）−
ＰＡＩは一方、約２倍のファクターだけ、阻害剤のラセ
ミ体よりもさらに効力がある。脳のＭＡＯのばあい、Ｒ
（＋）−ＰＡＩはＭＡＯ−Ｂの阻害についてラセミ体よ
りもさらに充分な程度の選択性を示した。 ［００７７］ これらの結果は、ＭＡＯ−Ｂ阻害の選択性は本化合物を
用いた慢性治療後も維持されうろことを示している。他
の不可逆性阻害剤について、慢性治療における酵素阻害
の程度は薬物の単回投与後のものよりもさらに大きい。 化合物Ｒ（＋）−ＰＡＩは、脳のＭＡＯ−Ｂの阻害につ
いてラセミ化合物よりも充分な程度の選択性を示す。 ［００７８］ 試験例４　　［ＭＡＯ阻害の不可逆特性］試験プロトコ
ール： Ｒ（＋）−ＰＡＩ化合物（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注入
で１群４匹のラットに単回投与し、２．６．１８．２４
．４８および７２時間後に殺した。ＭＡＯ−Ｂ活性は前
記のようにして全脳組織において測定しな。 ［００７９］ 結果： 結果を図１７に示す。ＭＡＯ−Ｂの阻害は注入の６時間
後最高に達した。注入の７２時間後、ＭＡＯ活性はコン
トロール活性の３０％にもどっただけであった。この試
験は化合物Ｒ（＋）−ＰＡＩによるＭＡＯ阻害の不可逆
特性を表わしている。 ［００８０］ 試験例５　［有意識ラットにおけるチラミン昇圧効果の
相乗作用］試験プロトコール： ラットにベンドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇど抱水クロ
ラール１２０　ｍｇ／ｋｇとの混合物を腹腔内注入して
麻酔をかけた。左けい動脈およびけい静脈に細いポリエ
チレンチューブ（動脈）またはポリエチレンチューブに
接続している細いシリコンラバーチューブ（静脈）をカ
ニュレーションした。そのチューブの端部は皮膚の下を
通して首のうしろの係留点へ持って行った。チューブを
ヘパリンで処理した生理食塩水で満たし、細いスチール
棒で栓をした。動物にクロラムフェニコール２０ｍｇを
筋肉的注入し、−晩学術から回復させた。つぎの日、ラ
ットを自由に動けるように高い壁のコンテナーに入れた
。動脈カテーテルを、生理食塩水を満たした長さ１００
　ｃｍの細い内径のポリエチレンチューブを介して圧力
変換器に接続した。静脈カテーテルは、チラミンヒドロ
クロリドの生理食塩水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を含む同じ
長さのチューブを介して１ｒｎｌのシリンジに接続した
。このシリンジにも同様の溶液を含ませた。 ［００８１］ ３０〜４０分の平衡期間に続き、チラミンを５０または
１００μｇ注入し血圧反応を記録した。注入の間隔は少
なくとも１５分間維持し、血圧がコントロール値まで戻
った後に行なった。コントロール昇圧反応が安定し、そ
れから薬物の１種を腹腔内投与しチラミン反応かつぎの
４時間にわたってくり返された。血圧反応曲線下面績を
［８し、コントロール期間および化合物の注入後１〜３
時間でえられた３〜４個の値の平均値を用いて、処置後
の曲線上面積の処置前の面積に対する割合を求めた。 ［００８２］ 結果： 結果を表４に示す。１ｍｇ／ｋｇ投与時、化合物Ｒ（＋
）−ＰＡＩ　（この投与量では脳および肝臓において、
ＭＡＯ−Ｂの阻害は完全で、ＭＡＯ−Ａの阻害は４０〜
５０％である）は、チラミン昇圧反応の大きな相乗作用
をもたらさなかった。５ｍｇ／ｋｇとＲ（＋）−ＰＡＩ
のより多い投与時（この投与量では脳および末梢におい
てＭＡＯ−Ａの阻害はより大きい）　チラミン昇圧反応
の大きな相乗作用を示した。これは同じ投与量のデプレ
ニルによるものと同程度であり、（肝臓のＭＡＯ−Ａ活
性を８５％以上程度阻害する投与量で）クロルシリンに
よるもの以下であった。 ［００８３］

【表４】 表 ［００８４］ この試験から、化合物Ｒ（＋）−ＰＡＩは、ＭＡＯ−Ｂ
を効果的に阻害する投与量ではチラミン昇圧効果の相雫
作用をもたらさないことが結論づけられた。 ［００８５］ 試験例６　　［ＭＰＴＰに誘発されるドパミン作動性毒
性のＲ（＋）−ＰＡＩによる抑制］１−メチルー４−フ
ェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（ＭＰ
ＴＰ）は神経毒であり、マウスを含む数種の補乳動物に
おいて点質線状体の（ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ）　
　ドパミン作動性神経細胞にダメージを与え、ヒトおよ
び霊長類にパーキンソン症候群を生じる。神経毒性のメ
カニズムにおける決定的最初のステップは、毒性代謝物
、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン（ＭＰ
Ｐ＋）へのＭＰＴＰの転換を伴う。この反応は酵素ＭＡ
Ｏ−Ｂにより触媒され、おそらくドパミン作動性神経細
胞の外側、主にダリアにおいて起こる。ＭＰＴＰは基質
およびＭＡＯ−Ｂの不可逆性阻害剤の両方であることが
知られている。デプレニルまたはパルギリンなどのよう
なＭＡＯ−Ｂ阻害剤での試験動物の前処置は、点質線状
体神経細胞をＭＰＴＰに誘発されるダメージから保護し
防ぐ。それはＭＰＴＰが酸化されＭＰＰ＋へ転換するこ
とが妨げられるからである。 主な現在の仮設の１つは、パーキンソン病において点質
線状体が少しずつ退化するのは、環境由来の外因性ＭＰ
ＴＰ様の神経毒にさらされることによるかもしれないこ
とを示唆している。そのようなばあい、そのようなまだ
推定上のＭＰＴＰ様の毒のダメージ効果を中和させ、病
気の進行を停止させるかまたは遅らせることを期待して
、パーキンソン病の非常に早期段階から、ＭＡＯ−Ｂ阻
害剤での持続治療を開始することへのさらに強い徴候が
ある。成功したＭＡＯ−Ｂ阻害剤薬物は現在のところイ
ンビボで点質線状体のドパミン作動性神経細胞をＭＰＴ
Ｐに誘発されるダメージから妨げる能力により判断され
る。したがって我々は、ＰＡＩの（−）および（＋）−
鏡像体がＭＰＴＰに誘発される線状（ｓｔｒｉａｔａｌ
）ドパミンの低下を防ぐかまたは減少させる能力をマウ
スにおいてテストした。 ［００８６］ 試験プロトコール： 体重２０〜２５ｇのオスＣ５７黒色マウスにＭＰＴＰ−
ＨＣＩ　　（純水に溶解したもの３０　ｍｇ／ｋｇ、皮
下（ｓ、ｃ、））を、ビヒクルのみ、またはＰＡＩの（
−）もしくは（＋）−異性体（２，５ｍｇ／ｋｇ、腹腔
内（ｉ、ｐ、））での前処置の１時間後に注入するか、
またはデプレニル（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ、ｐ、）
）での前処置の１時間後に注入し、５日後に首を切断し
た。脳を取り出し、線条体（ｃｏｒｐｏｒａ　５ｔｒｉ
ａｔａ）を水速ガラスプレート上で分離してドライアイ
ス上で冷凍した。線状組織を０．１Ｍ過塩素酸中でホモ
ジナイズし内部標準としてジヒドロキシベンジルアミン
を含む除タンパクした部分標本を電解検出ＨＰＬＣを用
いてドパミンおよびその主な代謝物、３，４−ジヒドロ
キシ−フェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）についてアッセイし
た。 ［００８７］ 結果： 本試験の結果を表５に示す。ＭＰＴＰのみの処置は、顕
著な線状ドパミン（ＤＡ）およびＤＡＰＡＣの低下を生
じた。ＰＡＩの（−）および（＋）−鏡像体での処置ま
たは（−）−デプレニルでの処置は、線状ＤＡ濃度に影
響を与えなかった。ＰＡＩの（−）−異性体での前処置
は、線条体においてＭＰＴＰに誘発されるＤＡおよびＤ
ＯＰＡＣレベルに影響を与えなかった。ＭＰＴＰの前に
与えられたＰＡＩの（＋）−異性体は、線状ＤＡおよび
ＤＯＰＡＣレベルにおける毒により生じた縮小を完全に
消失させた。 果は（−）−デプレニル（５ｍｇ／ｋｇ）と同能力であ
った。 ［００８８］

【表５】 ２．５ｍｇ／ｋｇ投与時、妨害効 表５ 表中のＤＡおよびＤＯＰＡＣの値は、平均上標準誤差で
表している。 各々の群のラット数は、ｎ＝７〜１１である。 ［００８９］ これらの結果は、Ｒ（＋）−ＰＡＩがインビボにおける
すぐれたＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、パーキンソン病の治
療にとくに高い能力を有することを示している。 ［００９０］ 本発明において様々な修飾および応用が可能であり、た
とえば、パーキンソン病の治療のために共力剤として、
式（Ｉ）の化合物とα−トコフェロール（ビタミンＥ誘
導体）とを組み合わせて用いてもよい。 ［００９１］ 試験例７　［老齢ラットにおけるアンフェタミンに誘発
される雷同行動に対するＰＡＩ−鏡像体の効果］ アンフェタミンは、内因性ドパミンを放出させることに
より雷同行動を誘発することが知られている（サルサー
・エフおよびザンダースーブツシュ・イー（Ｓｕｌｓｅ
ｒ、　Ｆ、　＆　５ａｎｄｅｒｓ　−Ｂｕｓｈ、　Ｅ、
　）　　アニュアル・レビュース・オブ・ファーマコロ
ジー（Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　
　第１１巻、２０９〜２３０頁、１９７１年）。アンフ
ェタミンはＭＡＯ−Ｂに代謝されない。効果的な阻害剤
によるＭＡＯ−Ｂの阻害およびアンフェタミンの投与に
より、阻害されたＭＡＯ−Ｈによっては低下しないであ
ろうドパミンの放出が起こる。このように、アンフェタ
ミンおよびアンフェタミン効果の常開行動−相乗作用に
おける増加を導く効果的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤の投与後、
シナプスドパミンの増加が期待される。この行動の程度
は、１分間に頭を横に動かす回数により評価される。 ［００９２］ 試験プロトコール： 酸素圧低下（６時間の間、９２％窒素＋８％酸素）の苦
痛の２４時間前に、試験化合物を１日二〇、５ｍｇ／ｋ
ｇ飲料水に入れて与えた。これに続き４５分後にアンフ
ェタミンを０．５　ｍｇ／ｋｇ皮下注入し、頭を横に動
かす回数を数えた。 ［００９３］ 結果： これらの試験結果を表６に示す。 ［００９４］

【表６】 表 表中の（）内の数値は、試、験に用いた動物数である。 ＊対応する未処置酸素圧紙ド群または未処置コントロー
ル群について　ｐ　＜　ｏ、ｏｏｔである。 ［００９５］ 表６の結果により、（＋）−ＰＡＩが酸素圧低下病変お
よびコントロールラットの両方においてアンフェタミン
に誘発される雷同行動の相当な相乗作用を起こすことが
示された。（−）−ＰＡＩはこの点において全体的に不
活性であった。インビボでのこれらの反応の結果は、（
十）−ＰＡＩは脳においてＭＡＯ−Ｂの活性阻害剤であ
るが一方（＋）−ＰＡＩはこの点において不活性である
という先の生化学的発見を確証するものである。 ［００９６］ 試験例８　［記憶の改善または回復に対するＲ　（＋）
　−ＰＡＩの効果］生まれたばかりのラットの子供を短
時間酸素欠乏症にさせて、それから通常の方法で成長を
続けさくると、記憶の長期持続性損傷を生じる（スペイ
サ−（Ｓｐｅｉｓｅｒ）ら、ビヘイバラル・プレイン・
リサーチ（Ｂｅｈａｖ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　）、
第３０巻、８９〜９４頁、１９８８年）。この記憶の損
傷は、無抵抗回避状、験のできばえの悪さとして表され
る。 ［００９７］ 記憶の改善または回復に対するＲ　（＋）−ＰＡＩまた
はＳ　（−）−ＰＡＩの効果が無抵抗回避試験において
調べられた。もし薬物が効果的ならば、試験ラットが以
前電気ショックを体験したことがある暗いコンパートメ
ントまたはチャンバーに入る反応の潜伏時間が増加する
。最大反応の潜伏時間は３００秒である。 ［００９８］ 試験プロトコール： 若齢ラットを試験例９に記載するように生後酸素欠乏症
にさせた。Ｒ（＋）−ＰＡＩまたはＳ　（−）−ＰＡＩ
を以下のプロトコールのうちの一方にしたがって投与し
た。 ［００９９］ プロトコールＡ− 授乳母ラットに、異性体のどちらかを生後２１日で離乳
するまで飲料水に入れて１日１〜１．５　ｍｇ／ｋｇ与
えた。これに続き離乳した子供に直接同じ投与量で２０
日間投与した。処置は４０日間で終了し、試験は薬物の
最終投与の２０日後、生後６０日で行った。 ［０１００］ プロトコールＢ− 投与量を１日０．５ｍｇ／ｋｇに減らして生後２１日で
離乳するまで授乳母ラットに投与し、それから生後６０
日の若齢ラットに直接投与し試験を行った。 ［０１０１］ 無抵抗回避試験− 装置は暗いチャンバーが隣接している明るいチャンバー
からなり、スライディングドアで２つが仕切られている
。トレーニングとしてラットを明るいチャンバーに３０
秒間入れ、ドアを開けた。ラットは暗いチャンバーへ動
き、そのときの潜伏時間が記録された。ラットが暗いコ
ンパートメントに入ったらドアを閉め、０．３ｍＡのフ
ット−ショックを３秒間加えた。 ［０１０２３ 試、験のくり返しおよび明るいところから暗いところへ
進む層状時間を任意に最大３００秒まで記録することに
より、４８時間後の記憶の保持を測定した。 ［０１０３］ 結果： これらの試験の結果を表７に示す。 ［０１０４］

【表７】 表 表中の数値は、試験ラットが最初に電気ショックを体験
した暗いコンパートメントに入るまでの潜伏時間を秒数
で表したものである。 零対応する酸素欠乏群またはコントロール群についての
増加パーセント。 ［０１０５］ 本試験の結果は、（−）−ＰＡＩではなく　（＋）−Ｐ
ＡＩが酸素欠乏病変およびコントロールラットの記憶の
改善に効果的であることを示している。この試験におい
て有効な薬物は、種々の記憶損傷障害および痴呆、とく
にアルツハイマー型老齢痴呆の治療に有用な可能性があ
ると考えられる。 ［０１０６］ 試験例９　［幼若ラットにおける酸素欠乏症に誘発され
る活動過剰症候群に対するＲ　（＋）−ＰＡＩの効果］ 生後酸素欠乏状態にさらされ、それから通常の条件下で
育てられたラットは、生後１０〜４２日で開放地での運
動活性の増加を示す（ヘルトシュコビッツ（Ｈｅｒｔｓ
ｈｋｏｗｉ　ｔｚ）ら、デベロップメンタル・プレイン
・リサーチ（Ｄｅｖ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ。 ）　第７巻、１４５〜１５５頁、１９８３年）。 ［０１０７］ このような活動過剰症候群に対するＲ　（＋）−ＰＡＩ
または５（−）−ＰＡＩの効果を研究した［０１０８］ 試験プロトコール： ラットの子供を生後第１日に酸素欠乏状態にした。それ
らをガラスチャンバーに入れ、２５分間１００％窒素下
にさらした。そして胸をやさしく断続的にマツサージし
て蘇生させ各々の母ラットのところへもどした。コント
ロールラットは、窒素のかわりに空気を与えた他は同様
に処置した。 ［０１０９］ Ｒ（＋）−ＰＡＩまたは５（−）−ＰＡＩを１日０．５
　ｍｇ／ｋｇ飲料水に入れて授乳母ラットに与えた。そ
れにより薬物はミルクを通して乳児にいきわたった。 ［０１１０１ ６個の完全にコンピューター化されたケージ（２８Ｘ２
８ｃｍ）中で、与えられた時間内に交差する回数を記録
することにより移動を測定した。４ｃｍ間隔の赤外線ビ
ームを交差すると電気衝撃が始まり、カウンターを動か
した。生後１５日または２０日で１５分間にわたり運動
活性の記録をとった。 ［０１１１］ 結果： 試験結果を表８に示す。 ［０１１２］

【表８】 表 表中の（）内の数値は、試験に用いた動物数を表す。 表中の数値は、１５分間にわたって活動ケージ中で赤外
線ビーム格子を交差した回数である。 ａ未処置酸素欠乏群と比較して　ｐ＜ｏ、ｏｏｉである
。 ｂ未処置酸素欠乏群と比較して　Ｐ＜０．０５である。 Ｃコントロール群と比較して　Ｐ＜　０．０５である。 ［０１１３］ これらの結果は、０．５　ｍｇ／ｋｇの投与量でＲ（＋
）−ＰＡＩを授乳母ラットに投与しそれがミルクを飲む
子供にいきわたるという慢性的な経口治療により、活動
過剰症候群がかなり改善されたことを示す。それゆえに
、Ｒ（＋）−ＰＡＩは子供の活動過剰症候群の治療に有
用な薬物の可能性を有する。 ［０１１４］

【発明の効果】

Ｂ−型モノアミンオキシダーゼ酵素（ＭＡＯ−Ｂ　”）
の選択的不可逆性阻害剤である本発明のＮ−プロパルギ
ル−１−アミノインダン（ＰＡＩ）のＲ（＋）−鏡像体
（Ｒ（＋）−ＰＡＩ）を有効成分として含む薬剤組成物
は、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー型痴呆
（ＤＡＴ） うつ病および活動過剰症候群の治療にとくに効果的であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 試験例１の結果に基づくインビトロでのＰＡＩのＭＡＯ
−Ａに対する阻害活性を表すグラフである。

【図２】 試、１例１の結果に基づくインビトロでのＰＡＩのＭＡ
Ｏ−Ｂに対する阻害活性を表すグラフである。 （図３］ 試、１例１の結果に基づ＜　ＰＥＡ基質を用いたヒト脳
皮質におけるＰＡＩのＭＡＯに対する阻害活性を表すグ
ラフである。

【図４】 試、１例１の結果に基づ＜　５−ＨＴ基質を用いたヒト
脳皮質におけるＰＡＩのＭＡＯに対する阻害活性を表す
グラフである。

【図５】 試験例２の結果に基づく腹腔内投与での、脳におけるＰ
ＡＩのＭＡＯ−Ａに対する急性インビボ阻害活性を表す
グラフである。

【図６】 試、１例２の結果に基づく腹腔内投与での、脳における
ＰＡＩのＭＡＯ−Ｂに対する急性インビボ阻害活性を表
すグラフである。

【図７】 試験例２の結果に基づく腹腔内投与での、肝臓における
ＰＡＩのＭＡＯ−Ａに対する急性インビボ阻害活性を表
すグラフである。

【図８】 試、１例２の結果に基づく腹腔内投与での、肝臓におけ
るＰＡＩのＭＡＯ−Ｂに対する急性インビボ阻害活性を
表すグラフである。

【図９】 試験例２の結果に基づく経口投与での、脳におけるＰＡ
Ｉ の ＭＡＯ−Ａに対する急性 インビボ阻害活性を表すグラフである。

【図１０１ 試験例２の結果に基づく経口投与での、脳におけるＰＡ
ＩのＭＡＯ−Ｂに対する急性インビボ阻害活性を表すグ
ラフである。 【図１１】 試験例２の結果に基づく経口投与での、肝臓におけるＰ
ＡＩのＭＡＯ−Ａに対する急性インビボ阻害活性を表す
グラフである。

【図１２】 試験例２の結果に基づく経口投与での、肝臓におけるＰ
ＡＩのＭＡＯ−Ｂに対する急性インビボ阻害活性を表す
グラフである。

【図１３】 試験例３の結果に基づく経口投与での、脳におけるＰＡ
ＩのＭＡＯ−Ａに対する慢性インビボ阻害活性を表すグ
ラフである。

【図１４】 試験例３の結果に基づく経口投与での、脳におけるＰＡ
ＩのＭＡＯ−Ｂに対する慢性インビボ阻害活性を表すグ
ラフである。

【図１５】 試験例３の結果に基づく経口投与での、肝臓におけるＰ
ＡＩのＭＡＯ−Ａに対する慢性インビボ阻害活性を表す
グラフである。

【図１６１ 試験例３の結果に基づく経口投与での、肝臓におけるＰ
ＡＩのＭＡＯ−Ｂに対する慢性インビボ阻害活性を表す
グラフである。 【図１７】 試験例４の結果に基づ＜Ｒ（＋）−ＰＡＩの腹腔内投与
後各時間での、ラット脳におけるＭＡＯ−Ｂ活性を表す
グラフである。

【書類名】

【図１】 図面

【図２】

【図３】 ニ＜　〇四襲 も（

【図４】

【図５】 α）

【図６】 Ｕ） ○ ば）

【図７】 ば）

【図８】

【図９】 Ｕ）

【図１０１ 【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】 ］

【図１６】

【図１７】

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ I ）： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
   インダンおよびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】有機または無機塩基の存在下、任意に適当
   な溶媒の存在下で１−アミノインダンのＲ（＋）−鏡像
   体をプロパルギルブロミドまたはプロパルギルクロリド
   と反応させること、およびクロマトグラフィー、蒸留、
   選択的抽出によりＮ−プロパルギル−１−アミノインダ
   ンのＲ（＋）−鏡像体を分離すること、ならびにもし必
   要ならば、えられた遊離塩基をそれらの酸付加塩へ変換
   することからなるＲ（−）−Ｎ−プロパルギル−１−ア
   ミノインダンおよびそれらの酸付加塩の製造法。
3. 【請求項３】有機または無機塩基の存在下、任意に適当
   な溶媒の存在下でラセミ−１−アミノインダンをプロパ
   ルギルブロミドまたはプロパルギルクロリドと反応させ
   ること、およびクロマトグラフィー、蒸留、選択的抽出
   によりＮ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲ（＋
   ）−鏡像体を分離すること、ならびにもし必要ならば、
   えられた遊離塩基をそれらの酸付加塩へ変換することか
   らなるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダ
   ンおよびそれらの酸付加塩の製造法。
4. 【請求項４】えられた遊離塩基を光学活性酸と反応させ
   て２種のジアステレオマー塩を生成すること、本質的に
   既知の方法で目的とするＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
   １−アミノインダン塩を分離すること、およびもし必要
   ならば、遊離塩基を再生することからなる請求項３記載
   の製造法。
5. 【請求項５】Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
   インダン塩の分離が分別晶出によってもたらされる請求
   項４記載の製造法。
6. 【請求項６】有効成分として、請求項１記載のＲ（＋）
   −Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む、パー
   キンソン病、記憶障害、アルツハイマー型痴呆、うつ病
   または活動過剰症候群の患者の治療のための薬剤組成物
   。
7. 【請求項７】経口投与に適した形態である請求項６記載
   の薬剤組成物。
8. 【請求項８】注射用の溶液または乳濁液の形態である請
   求項６記載の薬剤組成物。
9. 【請求項９】直腸投与のための坐剤の形態である請求項
   ６記載の薬剤組成物。
10. 【請求項１０】経皮投与に適した形態である請求項６記
    載の薬剤組成物。
11. 【請求項１１】投与単位あたり各々２〜２０ｍｇの有効
    成分を含む形態である請求項７または９記載の薬剤組成
    物。
12. 【請求項１２】投与単位あたり５〜１０ｍｇの有効成分
    を含む請求項１１記載の薬剤組成物。
13. 【請求項１３】投与単位あたり各々１〜１０ｍｇ／ｍｌ
    の有効成分を含む形態である請求項８記載の薬剤組成物
    。
14. 【請求項１４】投与単位あたり２〜５ｍｇ／ｍｌの有効
    成分を含む請求項１３記載の薬剤組成物。
15. 【請求項１５】Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−アミノイ
    ンダン、レボドパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤を含
    む錠剤またはカプセルの形態である経口で用いるための
    薬剤組成物。
16. 【請求項１６】２〜１０ｍｇのＲ（＋）−Ｎ−プロパル
    ギル−１−アミノインダン、５０〜２５０ｍｇのレボド
    パおよび１０〜２５ｍｇのＬ−カルビドパを含む請求項
    １５記載の薬剤組成物。
17. 【請求項１７】２〜１０ｍｇのＲ（＋）−Ｎ−プロパル
    ギル−１−アミノインダン、５０〜２００ｍｇのレボド
    パおよび１２．５〜５０ｍｇのベンセラジドを含む請求
    項１５記載の薬剤組成物。