DE102012000786A1 - Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, umfassend – Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung; – Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz-Lösung. Um ein Verfahren bereitzustellen, mittels welchem Zusammensetzungen erhältlich sind, in welchen das Rasagilin eine erhöhte Stabilität aufweist und die Zusammensetzung entsprechend länger gelagert werden kann, wird vorgeschlagen, dass der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, wobei das Verfahren umfasst
    • – Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung;
    • – Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz-Lösung.
  • Rasagilin ist der internationale Freiname (INN(International Nonproprietary Name)) für (R)-N-2-Propinyl-1-indanamin. Rasagilin weist die folgende Strukturformel auf:
    Figure 00010001
  • Rasagilin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Monoaminooxidase B (MAO-B) Hemmer und ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Die Wirkung von Rasagilin beruht auf der Erhöhung der Dopamin-Konzentration an den zentralen dopaminergen Rezeptoren durch Reduzierung des Abbaus von Dopamin durch Hemmung der MAO-B.
  • Rasagilin ist in Form von Tabletten unter der Markenbezeichnung Azilect® erhältlich. In Azilect® ist Rasagilin in Form des Mesylatsalzes enthalten. Die Substanz Rasagilin ist originär in der EP 0 436 492 offenbart. EP 0 812 190 betrifft das Mesylatsalz, das Esylatsalz und das Sulfatsalz von Rasagilin. WO 2011/095985 offenbart ein Phosphatsalz, ein Benzoatsalz, ein Oxalatsalz und ein Mandelatsalz von Rasagilin. WO 2011/121607 betrifft ein Rasagilinhydrogenphosphatsalz von Rasagilin und EP 1 987 816 ein amorphes Adsorbat eines Rasagilinsalzes mit zumindest einem wasserlöslichen organischen Hilfsstoff wie etwa Povidon. EP 0 858 328 betrifft eine pharmazeutische Formulierung umfassend Rasagilin.
  • Rasagilin wird in verhältnismäßig geringen Dosen von etwa 1 mg verabreicht. Feste orale Darreichungsformen wie etwa Tabletten mit einer Dosis von 1 mg Rasagilin und ausreichender Größe zur sicheren Handhabung sowie mit gleichmäßiger Wirkstoffverteilung lassen sich mittels Direkttablettierung nur schwerlich herstellen, da aufgrund des geringen Wirkstoffgehaltes eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffpartikel in dem zu verpressenden Gemenge durch Mischen nicht ausreichend sicher gewährleistet werden kann. Um diese Problematik zu umgehen, wird in der Regel der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst und dann zunächst auf ein Trägermaterial aufgetragen. Das resultierende Trägermaterial mit sehr geringer Wirkstoffkonzentration wird dann in die pharmazeutische Darreichungsform eingearbeitet, wodurch eine weitgehend gleichförmige Wirkstoffverteilung sicher gewährleistet werden kann.
  • Es konnte jedoch festgestellt werden, dass Rasagilinsalze nach dem Lösen einem verhältnismäßig schnellen Abbau unterliegen, und zwar auch dann, wenn das Lösungsmittel nach dem Auftrag auf das Trägermaterial wieder entfernt wird.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren der eingangs genannten Art bereitzustellen, mittels welchem feste pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend den Wirkstoff Rasagilin erhältlich sind, in welchen das Rasagilin eine erhöhte Stabilität aufweist und die Zusammensetzung entsprechend länger gelagert werden kann.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, umfassend
    • – Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung;
    • – Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz-Lösung;
    wobei der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt ist, vorzugsweise auf einen Wert von kleiner als 3,5 bis 0.
  • Es wurde festgestellt, dass sich in mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Zusammensetzungen das Rasagilin durch eine erhöhte Stabilität auszeichnet.
  • Unter dem Begriff „Stabilität” wird in diesem Zusammenhang die von der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) erarbeitete Definition verstanden, nach welcher „Stabilitt” die spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit bedeutet. Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den Wirkstoffgehalt und die Reinheit, die sensorisch wahrnehmbaren, physikalisch-chemischen und die mikrobiologischen Eigenschaften bestimmt, wobei der Wirkstoffgehalt bis zum Ende der Laufzeit 90% des deklarierten Wertes nicht unterschreiten soll.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz eingesetzt. Dabei kann im Prinzip jedes Rasagilinsalz zum Einsatz kommen, dass durch Reaktion der Rasagilin-Base mit Säure oder Base gebildet werden kann. Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens jedoch ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz des Rasagilins ist. Werden Säureadditionssalze des Rasagilins in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt, zeichnet sich das Rasagilin in der resultierenden Zusammensetzung durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität aus.
  • Für den Fall, dass das pharmazeutisch annehmbare Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist, ist es gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehen, dass die anionische Komponente des Säureadditionssalzes von dem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist. Dadurch wird eine weitere Stabilisierung des Rasagilins in der aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierenden Zusammensetzung gewährleistet. In diesem Zusammenhang wird bezüglich mehrprotoniger Säuren die anionische Komponente des Salzes mit dem korrespondierenden Anion der Säure als gleich angesehen, wenn lediglich der Grad der Protonierung der anionischen Einheiten unterschiedlich ist. So wird beispielsweise die anionische Einheit HPO42– zu der anionischen Einheit H2PO4 – als gleich angesehen.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rasagilin-Tartrat und Rasagilin-Mesylat, wobei das Salz besonders bevorzugt Rasagilin-Tartrat, und hierbei insbesondere das L-Tartrat, ist. Es konnte festgestellt werden, dass insbesondere hinsichtlich dieser Salze der stabilisierende Effekt auf das Rasagilin besonders stark ausgeprägt ist.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren kommt ein wässriges Lösungsmittel zum Einsatz. Unter einem wässrigen Lösungsmittel wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Flüssigkeit oder ein Flüssigkeitsgemisch verstanden, dass zumindest zu 80 Gew.-% aus Wasser besteht, besonders bevorzugt zumindest zu 90 Gew.-% und weiter bevorzugt zumindest zu 95 Gew.-% aus Wasser. Enthält das wässrige Lösungsmittel neben Wasser noch eine weitere Flüssigkeit, so ist diese erfindungsgemäß bevorzugt eine mit Wasser mischbare Flüssigkeit, wie etwa ein Alkohol oder Aceton.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure (H3PO4), Benzolsulfonsäure und Maleinsäure, wobei Phosphorsäure (H3PO4) besonders bevorzugt ist. Es konnte festgestellt werden, dass die stabilisierende Wirkung auf das Rasagilin besonders hoch ist, wenn der pH-Wert mittels einer der genannten Säuren eingestellt wird.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt, vorzugsweise auf einen Wert von kleiner als 3,5 bis 0. Der pH-Wert wird erfindungsgemäß bevorzugt mit einem pH-Meter mit Glaselektrode der Firma Mettler Toledo Modell InLab® Routine Pro gemessen, und zwar nach vorheriger Kalibrierung. Zur Kalibrierung werden Standard-Lösungen mit bekanntem pH-Wert eingesetzt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden drei Standard-Lösungen mit pH-Werten von 4,01, 7,0 und 9,21 benutzt. Diese Standard-Lösungen (Puffer-Lösungen) können im Laborfachhandel gebrauchsfertig erworben werden.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels der Säure auf einen Wert von 3 bis 0 eingestellt ist, besonders bevorzugt auf einen Wert von 2 bis 1. Die Einstellung des pH's auf einen Wert in den vorgenannten Bereichen bewirkt eine besonders stark ausgeprägte Stabilisierung des Rasagilins.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Rasagilinsalz-Lösung ferner ein Bindemittel umfasst, das in der Rasagilinsalz-Lösung gelöst enthalten ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass das Bindemittel ein Polyvinylpyrrolidon ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das Verfahren ferner umfasst
    • – Entfernen der Lösungsmittelbestandteile der Rasagilinsalz-Lösung vom Träger.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein fester Träger eingesetzt. Feste Träger für pharmazeutische Anwendungen sind im Stand der Technik bekannt. Dabei handelt es sich um feste Substanzen, an denen ein Wirkstoff angelagert werden kann, so dass der Wirkstoff von der Substanz sinnbildlich „getragen” wird. Als Beispiele für feste Träger seien feste pharmazeutische Hilfsstoffe genannt. Erfindungsgemäß bevorzugte Träger sind ausgewählt aus den Gruppen der Saccharosen, Cellulosen, Stärken, Stärkederivate, Siliciumdioxide, Magnesiumoxide, Talkum, Titandioxide, Tone, Zinkoxide, Calciumhydrogenphosphate, Zuckeralkohole, Maltodextrine, etc.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der Träger pulverförmig ist und dass der Träger mit der Rasagilinsalz-Lösung versetzt wird, indem die Rasagilinsalz-Lösung und der Träger zusammengegeben werden unter Erhalt eines Gemisches und das Gemisch mittels der Rasagilinsalz-Lösung feuchtgranuliert wird unter Erhalt eines Granulats.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der Träger mikrokristalline Cellulose und/oder Na-Stärkeglykolat umfasst oder daraus besteht.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass Verfahren ferner umfasst
    • – Verpressen des Granulats unter Erhalt eines Presslings, vorzugsweise eines Tablettenkerns.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine erste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz sowie eine pharmazeutisch annehmbare Säure mit einem pKs-Wert von kleiner als 3, vorzugsweise mit einem pKs-Wert von 2,5 bis 0. Die erste erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität des Wirkstoffs Rasagilin aus.
  • Die erste erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens oder durch einfaches Mischen von dem Rasagilinsalz mit der Säure erhalten werden. Alternativ dazu kann die Zusammensetzung mittels dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten, üblichen Methoden hergestellt werden.
  • Die erste erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst eine pharmazeutisch annehmbare Säure mit einem pKs-Wert von kleiner als 3. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist der pKs-Wert bezogen auf eine Temperatur von 25°C, pKs-Werte von pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind in der allgemeinen wissenschaftlichen Literatur enthalten und können Standardwerken wie etwa D'Ans Lax, Römpp Chemielexikon, Fieser & Fieser, Cotton-Wilkinson und March Advanced Organic Chemistry entnommen werden, vorzugsweise dem D'Ans Lax. Alternativ dazu können die pKs-Werte auch unter Standardbedingungen gemessen werden. Bei mehrprotonigen Säuren ist unter dem pKs-Wert der pKs1-Wert zu verstehen.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die anionische Komponente des Säureadditionssalzes von einem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass Rasagilinsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rasagilin-Tartrat und Rasagilin-Mesylat, wobei das Rasagilinsalz besonders bevorzugt Rasagilin-Tartrat ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure (H3PO4), Benzolsulfonsäure und Maleinsäure, wobei die Säure besonders bevorzugt Phosphorsäure (H3PO4) ist.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz und die Säure innig miteinander vermischt sind.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz und die Säure auf einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufgetragen sind.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz bezogen auf die freie Rasagilin-Base und die Säure in einem Molverhältnis von 1:0,5 bis 1:5 in der Zusammensetzung vorliegen.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz bezogen auf die freie Rasagilin-Base und die Säure in einem Molverhältnis von 1:1,0 bis 1:3 in der Zusammensetzung vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine wässrige Mischung, in welcher ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz gelöst enthalten ist, wobei die Mischung einen pH-Wert von kleiner als 3,0 aufweist. Die Mischung ist ein nützliches Intermediat zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass der pH-Wert der Mischung mittels einer Säure eingestellt ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die anionische Komponente des Säureadditionssalzes von einem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rasagilin-Tartrat und Rasagilin-Mesylat.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz Rasagilin-Tartrat ist.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure (H3PO4), Benzolsulfonsäure und Maleinsäure.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Säure Phosphorsäure (H3PO4) ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass der pH der Mischung mittels der Säure auf einen Wert von 3 bis 0 eingestellt ist.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass der pH der Mischung mittels der Säure auf einen Wert von 2 bis 1 eingestellt ist.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Mischung ferner ein Bindemittel umfasst, das in der Mischung gelöst enthalten ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Bindemittel ein Polyvinylpyrrolidon ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine zweite feste pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. Die zweite erfindungsgemäße Zusammensetzung ist durch eine verhältnismäßig große Stabilität des Wirkstoffs Rasagilin nach einem Auflösungsvorgang gekennzeichnet. Darüber hinaus ist die zweite feste pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass eine Suspension derselben erhalten durch Suspendieren von 190 mg der Zusammensetzung in 10 ml dest. Wasser und nachfolgender 10 minütiger Ultraschallbehandlung einen pH-Wert von kleiner als 5 aufweist.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele, das Vergleichsbeispiel sowie die Versuche zur Lagerungsstabilität dienen der Erläuterung der Erfindung.
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße Zusammensetzung einer ersten Ausführungsform enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der Tabelle 1 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 1:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Rasagilin (bezogen auf das Tartratsalz) 1,44 Wirkstoff
    Phosphorsäure 1,56 Säure
    mikrokristalline Cellulose 174,56 Träger/Füllmittel
    Povidon 30 2,84 Bindemittel
    Na-Stärkeglycolat 5,70 Träger/Sprengmittel
    Stearinsäure 1,90 Schmiermittel
    hochdisperses Siliciumdioxid 2,00 Fließregulierungsmittel
    Gesamtgewicht der Filmtablette 190,00
  • Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren einer ersten Ausführungsform wie nachstehend beschrieben.
  • 37,89 g Rasagilin-Tartrat sowie 74,74 g Povidon wurden in 1054,25 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit 41,05 g konzentrierter Phosphorsäure auf einen Wert von 1,93 eingestellt (erfindungsgemäße Mischung einer ersten Ausführungsform). Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
  • 3431,58 g mikrokristalline Cellulose und 150,0 g Na-Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats (erfindungsgemäße Zusammensetzung einer zweiten Ausführungsform) granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde.
  • 3785,26 g des getrockneten Granulats wurden mit 1162,11 g mikrokristalliner Cellulose, 52,63 g hochdispersem Siliciumdioxid und 50,00 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
  • Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 3,5 auf.
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße Zusammensetzung einer zweiten Ausführungsform enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der Tabelle 2 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 2:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Rasagilin (bezogen auf das Tartratsalz) 1,44 Wirkstoff
    Maleinsäure 1,45 Säure
    mikrokristalline Cellulose 174,67 Träger/Füllmittel
    Povidon 30 2,84 Bindemittel
    Na-Stärkeglycolat 5,70 Träger/Sprengmittel
    Stearinsäure 1,90 Schmiermittel
    hochdisperses Siliciumdioxid 2,00 Fließregulierungsmittel
    Gesamtgewicht der Filmtablette 190,00
  • Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren einer zweiten Ausführungsform wie nachstehend beschrieben.
  • 3,79 g Rasagilin-Tartrat sowie 7,47 g Povidon wurden in 118,23 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit 3,81 g Maleinsäure auf einen Wert von 1,74 eingestellt (erfindungsgemäße Mischung einer zweiten Ausführungsform). Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
  • 357,26 g mikrokristalline Cellulose und 5,00 g Na-Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats (erfindungsgemäße Zusammensetzung einer vierten Ausführungsform) granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde.
  • 377,34 g des getrockneten Granulats wurden mit 112,39 g mikrokristalliner Cellulose, 5,26 g hochdispersem Siliciumdioxid und 5,00 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
  • Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 3,6 auf.
  • Ausführungsbeispiel 3:
  • Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße Zusammensetzung einer dritten Ausführungsform enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der Tabelle 3 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 3:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Rasagilin (bezogen auf das Tartratsalz) 1,44 Wirkstoff
    Benzolsulfonsäure 1,24 Säure
    mikrokristalline Cellulose 174,88 Träger/Füllmittel
    Povidon 30 2,84 Bindemittel
    Na-Stärkeglycolat 5,70 Träger/Sprengmittel
    Stearinsäure 1,90 Schmiermittel
    hochdisperses Siliciumdioxid 2,00 Fließregulierungsmittel
    Gesamtgewicht der Filmtablette 190,00
  • Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren einer dritten Ausführungsform wie nachstehend beschrieben.
  • 45,85 g Rasagilin-Tartrat sowie 90,43 g Povidon wurden in 1256,02 ml Wasser gehst und der pH der Lösung mit 39,48 g Benzolsulfonsäure auf einen Wert von 1,48 eingestellt (erfindungsgemäße Mischung einer dritten Ausführungsform). Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
  • 4162,40 g mikrokristalline Cellulose und 181,50 g Na-Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats (erfindungsgemäße Zusammensetzung einer sechsten Ausführungsform) granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde.
  • 4519,67 g des getrockneten Granulats wurden mit 1406,15 g mikrokristalliner Cellulose, 63,68 g hochdispersem Siliciumdioxid und 60,50 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
  • Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 4,2 auf.
  • Vergleichsbeispiel 1:
  • Es wurden Tabletten als Vergleichsbeispiel enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten war abgesehen vom Schmiermittel Stearinsäure frei von einer Säure und wiesen die in der Tabelle 4 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 4:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Rasagilin (bezogen auf das Tartratsalz) 1,44 Wirkstoff
    mikrokristalline Cellulose 176,12 Träger/Füllmittel
    Povidon 30 2,84 Bindemittel
    Na-Stärkeglycolat 5,70 Träger/Sprengmittel
    Stearinsäure 1,90 Schmiermittel
    hochdisperses Siliciumdioxid 2,00 Fließregulierungsmittel
    Gesamtgewicht der Filmtablette 190,00
  • Die Herstellung der Tabletten erfolgte wie nachstehend beschrieben.
  • 4,11 g Rasagilin-Tartrat sowie 7,47 g Povidon wurden in 118,23 ml Wasser gelöst. Die Lösung wies ein pH-Wert von 5,34 auf. Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
  • 356,94 g mikrokristalline Cellulose und 5,00 g Na-Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde.
  • 373,52 g des getrockneten Granulats wurden mit 116,21 g mikrokristalliner Cellulose, 5,26 g hochdispersem Siliciumdioxid und 5,00 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
  • Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 7,1 auf.
  • Versuche zur Lagerungsstabilität:
  • Zur Bestimmung der Stabilität des Wirkstoffs Rasagilin in den Tabletten gemäß der Ausführungsbeispiele 1, 2 und 3 sowie des Vergleichsbeispiels 1 wurden die jeweiligen Tabletten vor (Ausgangswert) und nach der Lagerung von einem bzw. drei Monaten bei 40°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit (r. F.) von 75% in einem Aluminium-Blister auf den Abbau von Rasagilin hin untersucht.
  • Dazu wurden die Tabletten fein pulverisiert und das resultierende Pulver mittels Methanol/wasserfreie Ameisensäure (95/5) extrahiert. Ein Aliquot des Extrakts wurde mittels HPLC aufgetrennt und die dem Rasagilin entsprechende Peakfläche bestimmt. Die Berechnung des Rasagilin-Abbaus in Prozent erfolgte durch Vergleich der Flächen der gemessenen Peaks mit der eines Standards (25 mg Rasagilin-Tartrat gelöst in 20,00 ml Lösungsmittel, davon 2 ml auf 100 ml verdünnt und davon 15 μl injiziert). Die Parameter waren wie folgt: Gerät der Firma Waters, Empower 2 Software; Gradientenmethode; Säule: RP C18 Material; Fließmittel: Ammoniumformiatpuffer pH 3,0 und Ammoniumformiatpuffer pH 3,0/Acetonitril; Probentemperatur: 5°C; Säulentemperatur: 50°C; Detektion: UV (264 nm). Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Ausführungsbeispiel 1 [%] Ausführungsbeispiel 2 [%] Ausführungsbeispiel 3 [%] Vergleichsbeispiel [%]
    Ausgangswert <0,1 <0,1 <0,1 0,14
    1 Monat, 40°C, 75% r. F. 0,13 1,47 0,1 1,37
    3 Monate, 40°C, 75% r. F. 0,45 1,69 0,32 3,36
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
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    • EP 0812190 [0004]
    • WO 2011/095985 [0004]
    • WO 2011/121607 [0004]
    • EP 1987816 [0004]
    • EP 0858328 [0004]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • D'Ans Lax, Römpp Chemielexikon, Fieser & Fieser, Cotton-Wilkinson und March Advanced Organic Chemistry [0026]

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, umfassend – Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung; – Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz-Lösung; wobei der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die anionische Komponente des Säureadditionssalzes von einem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist.
  4. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rasagilinsalz Rasagilin-Tartrat ist.
  5. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Phosphorsäure (H3PO4) ist.
  6. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels der Säure auf einen Wert von 2 bis 1 eingestellt ist.
  7. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger mikrokristalline Cellulose und/oder Na-Stärkeglykolat umfasst.
  8. Wässrige Mischung, in welcher ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz gelöst enthalten ist, wobei die Mischung einen pH-Wert von kleiner als 3,0 aufweist.
  9. Mischung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Mischung mittels einer Säure eingestellt ist.
  10. Feste pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach einem verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
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