JP2987453B2 - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン化合物のｒ（＋）−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン化合物のｒ（＋）−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、酵素モノアミンオキシ
ダーゼ（以下、MAO とする）の選択的不可逆性阻害剤の
分野であり、酵素モノアミンオキシダーゼのB-型（以
下、MAO-B とする）の選択的不可逆性阻害剤であるN-プ
ロパルギル-1- アミノインダン（以下、PAI とする）の
R(+)- 鏡像体に関する。本発明はまた、パーキンソン
病、記憶障害、アルツハイマー型痴呆（DAT ）、うつ病
または子供の活動過剰症候群の治療にとくに有用なR(+)
-PAIを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】パーキンソン病は、放出されている神経
伝達物質ドパミンの量が引き続いて減少して、脳におけ
るシナプス前部ドパミン作動性神経細胞が退化すること
によると広く考えられている。したがって、不充分なド
パミンの放出によりパーキンソン病の自主筋肉コントロ
ール障害の症状がみられるようになる。
【０００３】パーキンソン病の治療のために様々な手段
が確立され、目下のところ広範囲にわたって用いられて
いる。たとえば、Ｌ- カルビドパまたはベンセラジドな
どのようなデカルボキシラーゼ阻害剤とともにＬ- ドパ
を投与することである。デカルボキシラーゼ阻害剤は、
Ｌ- ドパ分子を末端の脱カルボキシル反応から保護し、
そうして脳の線条体(striatum)におけるドパミン作動性
神経細胞を維持することによりＬ- ドパの取り込みを確
実にする。ここでＬ- ドパはドパミンへ変換され、これ
ら神経細胞においてドパミンのレベルが増加する結果と
なる。生理学的衝撃に応じて、その結果これらの神経細
胞はさらに多量の、ほぼ通常必要なレベルの量のドパミ
ンを放出する能力を有する。したがってこの治療は、病
気の症状を軽くし、患者を楽にする。
【０００４】しかしながら、このＬ- ドパ治療には欠点
があり、その主な１点はその有効性が治療開始から最初
の数年間でのみ最も大きいということである。この最初
の期間ののちその臨床反応は減少し、ジスキネジー、一
日を通しての有効性の変動（“断続的な効果”）、なら
びに錯乱状態、パラノイアおよび幻覚などのような精神
病の症状を含む好ましくない副作用を伴う。このような
Ｌ- ドパ治療の効果の低下は、病気の自然な進行、ドパ
ミン産物が増加したことまたはドパミン代謝物のレベル
が増加したことを結果としてのドパミンレセプターにお
ける変化、およびＬ- ドパ吸収の薬動力学的問題点を含
む多数の因子のせいである（ユーディム（Youdim）らの
研究による、プログレス・イン・メディシナル・ケミス
トリー(Progress in Medicinal Chemistry）第21巻、第
４章、138 〜167 頁、1984年、エリス・アンド・ウェス
ト（Ellis and West）編集、エルスビアー (Elsewer)、
アムステルダム(Amsterdam))。
【０００５】Ｌ- ドパ治療の欠点を克服するために、新
しく生成されたドパミンの代謝破損をおさえる目的で、
Ｌ- ドパをMAO 阻害剤と組み合わせる様々な治療が工夫
されてきた（たとえば、米国特許第 4,826,875号参
照）。
【０００６】MAO には異なる基質および阻害剤に対して
選択的な、MAO-A ならびにMAO-B として知られている２
種類が存在する。たとえば、MAO-B は2-フェニルエチル
アミンなどのような基質をより効果的に代謝させ、選択
的および不可逆的に(-)-デプレニルにより阻害される
（以下に記載する）。
【０００７】しかしながら、Ｌ- ドパとMAO-A およびMA
O-B 双方の阻害剤とを組み合わせることは、脳脊椎幹中
のカテコールアミンのレベルが増加されることに関する
好ましくない副作用をもたらすということに注意すべき
である。さらに、MAO の完全な阻害は“チーズ効果”
（cheese effect ）”と呼ばれる効果をもたらすチラミ
ンなどのような交感神経興奮性アミンの活性に相乗作用
をもたらすので、望ましくない（ユーディムらの研究に
よる、ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファ
ーマコロジー（Handbook of Experimental Pharmacolog
y)、第90巻、第３章、1988年、トレンデレンブルグ・ア
ンド・ビーナー(Trendelenburg and Wiener ）編集、ス
プリンゲル- ベルラグ(Springer-Verlog））。脳におい
てMAO は主にMAO-B 型として示されるので、この型に対
する選択的阻害剤はこのように、一方で全MAO を阻害す
る体系的な効果を最小限度にしながら、他方でドパミン
の破損の減少を達成させるのに可能な方法であると考え
られてきた。
【０００８】これらの選択的MAO-B 阻害剤のうちの１
つ、(-)-デプレニルについて広く研究され、Ｌ- ドパ治
療を促進させるMAO-B 阻害剤として用いられてきた。
(-)-デプレニルでのこの治療は該して好ましく、ほぼ完
全なMAO-B の阻害を引きおこす投与量で“チーズ効果”
を起こさない（エルスワース（Elsworth）ら、サイコフ
ァーマコロジー（Psychopharmacology）、第57巻、33
頁、1978年）。さらに、パーキソン病患者に対するＬ-
ドパとデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせに(-)-
デプレニルを加えると、“断続”型変動を除去するのと
同様に運動麻痺および全体的機能における改善がもたら
される（ビルクメイヤー・アンド・リーデレル（Birkma
yer ＆ Riederer）の研究による、“パーキソンズ・デ
ィジーズ (Parkison′s Disease)”、138 〜149
頁、スプリンゲル- ベルラグ、1983年）。
【０００９】このように(-)-デプレニルは、Ｌ- ドパ治
療の不利な効果を制限することにより、Ｌ- ドパの効果
を高めて引き延ばし、Ｌ- ドパの投与量の少量化を可能
にする。
【００１０】しかしながら、(-)-デプレニルには先在す
る胃潰瘍の活性化および時々起こる高血圧症のエピソー
ド(epsode) などのそれ自身の好ましくない副作用がな
いわけではない。さらに(-)-デプレニルはアンフェタミ
ン誘導体であり、代謝されてアンフェタミンおよびメタ
ンフェタミンを生じる。このアンフェタミンおよびメタ
ンフェタミンはこれらの物質と関連する好ましくない副
作用、たとえば心拍数の増加、をもたらしうる（シンプ
ソン（Simpson ）、バイオケミカル・ファーマコロジー
（Biochemical Pharmacology）、第27巻、1591頁、1978
年；フィンベルグら、“モノアミン・オキシダーゼ・イ
ンヒビターズ- ザ・ステート・オブ・ジ・アート（Mono
amine Oxidase Inhibitors-The State of the Art
）”、31〜43頁、ユーディム・アンド・ペイケル（Pay
kel）編集、1981年、ウィレイ（Wiley ）。
【００１１】MAO-B の選択的不可逆性阻害剤ではある
が、(-)-デプレニルに関連する好ましくない作用を有さ
ない他の化合物について記載されてきている。そのよう
な化合物の１つ、N-プロパルギル-1- アミノインダン塩
酸塩（ラセミ-PAI・HCl)が英国特許第1,003,686号、英
国特許第 1,037,014号および米国特許第 3,513,244号に
記載されている。これはMAO-B の強力な選択的不可逆性
阻害剤であり、代謝されてアンフェタミンにならず、好
ましくない交感神経興奮性作用を引き起こさない。
【００１２】比較動物試験において、ラセミ-PAIは(-)-
デプレニルをこえるかなりの利点を有することが示され
た。たとえば、ラセミ-PAIは重度の頻脈を起こさず、血
圧を上げず（５mg/kg の(-)-デプレニル投与により生じ
た効果）、また５mg／kgまでの投与量で、瞬膜の収縮も
心拍数の増加ももたらさない（0.5 mg／kg以上の(-)-デ
プレニル投与による効果）。さらにラセミ-PAI・HCl
は、チラミンの心臓血管作用を高めない（フィンベルグ
ら、“エンザイムス・アンド・ニューロトランスミッタ
ーズ・イン・メンタル・ディジーズ(Enzymes and Neuro
transmitters in Mental Disease）”、205 〜219 頁、
1980年、アスディン（Usdin)ら編集、ジョン・ウィレイ
・アンド・サンズ（John Wiley and sons）出版、ニュ
ーヨーク；フィンベルグら、“モノアミン・オキシダー
ゼ・インヒビターズ -ザ・ステート・オブ・ジ・アー
ト”、同ページ；フィンベルグ・アンド・ユーディム、
ブリティッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー（Brit
ish Journal Pharmacol.）、第85巻、451頁、1985
年）。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的の１つ
は、ラセミ-PAI化合物を分離し、MAO-B 阻害活性を有す
る鏡像体を製造することである。
【００１４】デプレニルはPAI に似た構造を有し、デプ
レニルの(-)-鏡像体、いいかえれば(-)-デプレニル、は
(+)-鏡像体よりもかなり薬学的に活性であることが知ら
れているので、PAI の(-)-鏡像体のみが活性MAO-B 阻害
剤であろうことが当業者によって予想された。
【００１５】しかしながら、そのような予想に反して、
本発明による鏡像体の分析に基づき、実際(+)-PAI 鏡像
体が活性MAO-B 阻害剤であり、一方(-)-鏡像体は非常に
低いMAO-B 阻害活性しか示さないことが分かった。また
さらに(+)-PAI 鏡像体は驚いたことに、対応するラセミ
体よりももっと高いMAO-B 阻害に対する選択性の度合を
有し、したがって前記の病気の治療における好ましくな
い副作用はいっそう少ないかもしれない。これらの発見
は、以下に詳細に示すようにインビボおよびインビトロ
試験双方に基づいている。
【００１６】続いて(+)-PAI がR 絶対配置を有すること
が示された。これはまた驚いたことに、デプレニルとア
ンフェタミンとの予想された構造上の相似に基づくもの
であった。
【００１７】また、Ｒ(+)-PAIとS(-)- 鏡像体との間の
薬理活性の立体選択性の度合の高さが著しい。化合物R
(+)-PAIはMAO-B 阻害において、S(-)- 鏡像体よりもほ
とんど４オーダーの高さの活性である。この割合は２種
のデプレニル鏡像体の間でみられたものよりもかなり大
きい（クノール・アンド・マグヤー（Knoll and Magya
r）、アドバンス・バイオケミカル・サイコファーマコ
ロジー（Adv.Biochem.Psychopbarmacol.）、第５巻、39
3頁、1972年；マグヤーら、アクタ・フィジオロジー・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ハンガリア（Ac
ta Physiol. Acad. Sci. Hung.）、第32巻、377頁、196
7年）。さらにいくつかの生理学的試験において、(+)-
デプレニルは(-)-鏡像体と同じかまたはさらに高い活性
を有することが報告された（テケス（Tekes ）ら、ポリ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・ファーマシー（Pol. J. Pharmacol. Pharm.）、第40
巻、653頁、1988年）。
【００１８】N-メチル-N- プロパルギル-1- アミノイン
ダン（MPAI）はMAO 活性のより有力な阻害剤であるが、
MAO-A に対する以上にMAO-B に対して低い選択性である
（ティプトン（Tipton）ら、バイオケミカル・ファーマ
コロジー（Biochem. Pharmacol. ）、第31巻、1250頁、
1982年）。驚くべきことに、このばあい、２つに分割さ
れた鏡像体の相対活性にはほんの小さな度合の相違のみ
が見出され、したがってさらにR(+)-PAIのばあいの著し
さを強調することとなる（のちの表２参照）。
【００１９】本発明の別の目的はまず、パーキンソン
病、痴呆およびうつ病の治療のために薬学的に活性なPA
I-鏡像体のみを（Ｌ- ドパなしで）使用することである
（ユーディムらの研究による、ハンドブック・オブ・エ
クスペリメンタル・ファーマコロジー、第90／Ｉ巻、第
３章、1988年、トレンデレンベルグ・アンド・ビーナー
編集）。
【００２０】本発明のさらに別の目的は、Ｌ- ドパ治療
およびそれに関連した好ましくない副作用を遅らせるよ
うに、パーキンソン病の前治療のための薬学的に活性な
PAI-鏡像体のみを、または共力剤とともに使用すること
である。初期パーキンソン病患者にそれ自身のみを投与
したときに有効性を示し、またα- トコフェロール（ビ
タミンＥ誘導体）とともにこれらの患者に投与したとき
相乗効果を有するかも知れない(-)-デプレニルに関し
て、この扱い方が研究されてきた（ザ・パーキンソンズ
・スタディー・グループ（ The Parkinson′s Study Gr
oup ）、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディスン（New England J. Med. ）、第321巻（20）、1
364〜1371頁、1989年）。
【００２１】パーキンソン病の治療における有用性に加
えて、(-)-デプレニルはまたアルツハイマー型痴呆（DA
T ）の患者の治療に有用であり（タリオット（Tariot）
ら、サイコファーマコロジー、第91巻、489 〜495 頁、
1975年）、うつ病の治療にも有用である（メンデレウィ
ッツ・アンド・ユーディム（Mendelewicz and Youdi
m）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・フィジアト
リー（Brit. J. Psychiat.）、第 142巻、508 〜511
頁、1983年）ことが示されてきている。このように本発
明のR(+)-PAI化合物は記憶回復における活性を有し、し
たがって記憶障害、痴呆、とくにアルツハイマー病の治
療に対する可能性または子供の活動過剰症候群の治療に
対する可能性を有することが示されてきている。
【００２２】
【課題を解決するための手段】本発明は、新規化合物で
ある式(I) ：
【００２３】
【化２】
【００２４】で表わされるN-プロパルギル-1- アミノイ
ンダンのR(+)- 鏡像体(R(+)-PAI)およびそれらの薬学的
に許容しうる酸付加塩に関する。また本発明は、R(+)-P
AIの製造法、ならびに適当な担体とともにR(+)-PAI化合
物を含むパーキソン病、記憶障害、アルツハイマー型痴
呆、うつ病または活動過剰症候群の患者の治療のための
薬剤組成物に関する。
【００２５】
【実施例】R(+)-PAIはPAI のR およびS-鏡像体のラセミ
混合物を光学分割することによってえることができる。
そのような分割はジェイ・ジャッキーズ、エー・コレッ
トおよびエス・ウィレン（J. Jacques, A. Collet and
S. Wilen）による“エナンチオマーズ・ラセメイツ・
アンド・レゾリューションズ（Enantiomers, Racemates
and Resolutions ）”（ジョン・ウィレイ・アンド・
サンズ編集、ニューヨーク、1981年）中に記載されてい
るような、当業者に既知であるどの通常の分割方法によ
っても達成されうる。たとえば、分割はキラルカラムで
のプレパラティブクロマトグラフィー(preparative chl
omatography)によってなされてもよい。適当な分割方法
の別の例は、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸などのよう
なキラルな酸またはN-アセチルロイシンなどのようなア
ミノ酸のN-アセチル誘導体とのジアステレオマー塩を形
成し、続いて再結晶化して目的のR-鏡像体のジアステレ
オマー塩を分離することである。
【００２６】たとえば、英国特許第 1,003,676号および
英国特許第 1,037,014号に記載されているようにして、
PAI のR およびS-鏡像体のラセミ混合物が生成される。
ＰＡＩのラセミ混合物はまた、1-クロロインダンまたは
1-ブロモインダンとプロパルギルアミンとを反応させる
ことによって製造されうる。そのかわりとしては、この
ラセミ体は、プロパルギルアミンと1-インダノンとを反
応させて対応するイミンを形成し、続いて水素化ホウ素
ナトリウムなどのような適当な試薬でイミンの炭素- 窒
素二重結合を還元することによっても製造されうる。
【００２７】本発明に関して、PAI のR-鏡像体はまた、
有機または無機塩基の存在下、および任意に適当な溶媒
の存在下でプロパルギルブロミドまたはプロパルギルク
ロリドと反応させることによって1-アミノインダンの光
学活性R-鏡像体から直接製造されうる。
【００２８】前記反応中で用いられる適当な有機または
無機塩基としてはたとえば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩な
どがあげられる。もし反応が溶媒の存在下で行なわれる
ならば、その溶媒はたとえばトルエン、塩化メチレンお
よびアセトニトリルなどから選ばれうる。前記化合物の
好ましい製造法は、塩基として重炭酸カリウムを、また
溶媒としてアセトニトリルを用いてR-1-アミノインダン
とプロパルギルクロリドとを反応させるものである。
【００２９】1-アミノインダンの前記反応は一般に、未
反応の１級アミン、目的の２級アミンおよび３級アミン
N,N-ビスプロパルギルアミノ産物の混合物を生じる。目
的の２級アミン、つまりN-プロパルギル-1- アミノイン
ダンは、クロマトグラフィー、蒸留、選択的抽出などの
通常のどのような分離方法によっても混合物から分離さ
れうる。
【００３０】R-1-アミノインダン出発物質はたとえば、
ローソン・アンド・ラオ（Lawson and Rao ）、ビコケ
ミストリー（Bichochemistry）、第19巻、2133頁、1980
年およびそこであげられた引用文献ならびにヨーロッパ
特許第 235,590号などのような文献から既知の方法によ
り製造されうる。
【００３１】R-1-アミノインダンはまた、たとえばキラ
ルな酸とのジアステレオマー塩を形成するか、または、
前記ジェイ・ジャッキーズらによる“エナンチオマーズ
・ラセメイツ・アンド・レゾリューションズ”（ジョン
・ウィレイ・アンド・サンズ編集、ニューヨーク、1981
年）に記載されているようないずれの他の既知の方法に
よっても、R およびS-鏡像体のラセミ混合物を分割する
ことによって製造されうる。そのかわりとしては、R-1-
アミノインダン出発物質は、1-インダノンと光学活性ア
ミンとを反応させ、続いてパラジウム炭素、酸化白金、
ラネーニッケルなどのような適当な触媒を用いた水素添
加により、生じたイミンの炭素- 窒素二重結合を還元し
ても製造されうる。適当な光学活性アミンはたとえば、
フェネチルアミンかまたはバリンもしくはフェニルアラ
ニンなどのようなアミノ酸のエステルの対掌体の１つな
どがあげられる。ベンジルのN-C 結合はそののち、強く
ない(non-vigorous)条件で水素添加によって開裂されう
る。
【００３２】r-1-アミノインダンのさらなる製造法は前
記のように、インダン-1- オンオキシムエーテルの水素
添加であり、ここでエーテルのアルキル部分は光学的に
純粋なキラル中心を有する。そのかわりとしては、イミ
ンまたはオキシムなどのような炭素- 窒素二重結合を有
するインダン-1- オンのノン- キラル誘導体は、たとえ
ば水素化アルミニウムリチウムとエフェドリンとの複合
物などのようにキラルな還元剤で還元されうる。
【００３３】R(+)-PAI化合物の薬学的に許容しうる酸付
加塩の製造のために、遊離塩基が通常の方法により適当
な溶媒の存在下で目的の酸と反応しうる。同様に、酸付
加塩は既知の方法で遊離塩基の形に変換されうる。
【００３４】また本発明の化合物の毒性は低く、LD50は
経口投与で284mg/kg体重、静脈内投与で87.3mg/kg 体重
である。
【００３５】本発明によりR(+)-PAI化合物は、パーキン
ソン病、アルツハイマー型痴呆(DAT）またはうつ病の治
療にとくに有用な薬剤組成物として調製されるであろ
う。そのような組成物は、薬学的に許容しうる担体およ
び／または賦形剤とともにR(+)-PAI化合物またはそれら
の薬学的に許容しうる酸付加塩からなる。たとえば、こ
れらの組成物は経口的に、非経口的に、直腸からまたは
経皮から投与される薬剤として調製されてもよい。経口
投与に適した剤形としては、錠剤、圧縮またはコーティ
ングされたピル、糖衣錠、分包(sachet)、ハードまたは
ソフトゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップおよび懸
濁剤を含む。非経口投与のためには、本発明により水溶
液、非水溶液もしくは乳剤を含むアンプルまたはバイア
ルが供給される。直腸投与のためには、親水性または疎
水性基剤を有する坐剤が供給される。そして軟膏剤およ
び経皮デリバリーのような局所適用のためには、既知の
適当なデリバリーシステムが供給される。
【００３６】これらの前記組成物はそれのみでパーキン
ソン病、アルツハイマー病もしくはうつ病の治療に用い
られるか、またはそのかわりパーキンソン病のばあいは
通常のＬ- ドパ治療の補助薬としても用いられるうる。
【００３７】前記組成物中の有効成分、すなわちR(+)-P
AI化合物の好ましい投与量は以下の範囲である。経口投
与用または坐剤用製剤としては毎日、投与単位あたり２
〜20mgが、さらに好ましくは投与単位あたり５〜10mgが
用いられうる。注射用製剤としては毎日、投与単位あた
り１〜10mg／mlが、さらに好ましくは投与単位あたり２
〜５mg／mlが用いられうる。
【００３８】本発明を以下の製造例および製剤例ならび
にそれらの表および図面を用いてさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３９】参考製造例１ ［ラセミ-N- プロパルギ
ル-1- アミノインダンヒドロクロリド］ 10.0 gのラセミ-1- アミノインダンおよび10.4 gの炭酸
カリウムを75 ml のアセトニトリルに加えた。生じた懸
濁液を60℃まで加熱し、4.5 g のプロパルギルクロリド
を滴下して加えた。
【００４０】混合物を60℃で16時間攪拌し、こののち揮
発剤の大部分を真空蒸留によって除去した。残留物を10
％水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分離
した。
【００４１】有機相を乾燥し溶媒を蒸留によって除去し
た。40％酢酸エチル／60％ヘキサンを溶出溶媒として残
留物を急激な(flash) シリカゲルクロマトグラフにかけ
た。遊離塩基として目的化合物を含むフラクションを合
わせ、溶出剤をエーテルにより置換した。エーテル性の
溶液を気体塩酸で処理して、生じた沈殿物を吸引濾過に
より分離し、イソプロパノールから再結晶して目的化合
物7.3 g をえた。
【００４２】m.p.（℃）：182 〜 184 クロマトグラフおよび分光データは、文献（米国特許第
3,513,244号）および真のサンプルと一致した。
【００４３】NMR （δ、CDCl3 ）（ppm ）： 2.45（2H,m）、2.60（1H,t）、2.90（1H,m）、3.45（1
H,m）、3.70（2H,d）、4.95（1H,t）、7.5 （4H,m） 参考製造例２ ［S-(-)-N-プロパルギル-1- アミノイ
ンダンヒドロクロリド］ 参考製造例１の遊離塩基のラセミ混合物を10％イソプロ
パノール／90％ヘキサンを溶出溶媒としてキラセル・オ
ージェー（Chiracel OJ ）（セルローストリス［p-メチ
ルベンゾエート］）プレパラティブHPLCカラムで分離
し、最初に溶出された主なピークを収集して目的化合物
の遊離塩基を単離した。生じた油状物質の10％ジエチル
エーテル溶液を気体塩酸で処理することにより目的化合
物（ヒドロクロリド）へ変換し、生じた沈殿物を吸引濾
過により収集した。
【００４４】m.p.（℃）：182 〜 184 ［α］D （１％、エタノール）：−20.2° その他のクロマトグラフ特性および分光特性は、参考製
造例１のヒドロクロリド塩と同様であった。
【００４５】製造例１ ［R-(+)-N-プロパルギル-1-
アミノインダンヒドロクロリド］ 目的化合物を、プレパラティブHPLCから二番目に溶出さ
れたピークを収集したことを除いて、前記参考製造例２
と同様にして製造した。
【００４６】m.p.（℃）：179 〜 181 ［α］D （0.8％、エタノール）：＋29.1° その他のクロマトグラフ特性および分光特性は、参考製
造例１のヒドロクロリド塩と同様であった。
【００４７】製造例２ ［R-(+)-N-プロパルギル-1-
アミノインダンヒドロクロリド］ 12.4 gのR-(-)-1-アミノインダンおよび12.9 gの炭酸カ
リウムを95 ml のアセトニトリルに加えた。生じた懸濁
液を60℃まで加熱し、5.6 g のプロパルギルクロリドを
滴下して加えた。混合物を60℃で16時間攪拌し、このの
ち揮発剤の大部分を真空蒸留によって除去した。残留物
を10％水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で
分離した。
【００４８】有機相を乾燥し溶媒を真空蒸留によって除
去した。40％酢酸エチル／60％ヘキサンを溶出溶媒とし
て残留物を急激なシリカゲルクロマトグラフにかけた。
目的化合物の遊離塩基を含むフラクションを合わせ、溶
媒をエーテルにより置換した。エーテル性の溶液を気体
塩酸で処理して、生じた沈殿物を吸引濾過により分離
し、イソプロパノールから再結晶して目的化合物6.8 g
をえた。
【００４９】m.p.（℃）：183 〜 185 ［α］D （２％、エタノール）：＋30.90° 分光特性は参考製造例１の化合物について報告されたも
のと同様であった。
【００５０】参考製造例３ ［S-(-)-N-プロパルギル-
1- アミノインダンヒドロクロリド］ 目的化合物を、S-(+)-1-アミノインダンを出発物質とし
て用いたことを除いて、製造例２の方法により製造し
た。
【００５１】m.p.（℃）：183 〜 185 ［α］D （２％、エタノール）：−30.3° 分光特性は参考製造例１の化合物について報告されたも
のと同様であった。
【００５２】製造例３ ［ジ-(R-(+)-N-プロパルギル-
1- アミノインダン）Ｌ- タータレート］ 4.4gのＬ- 酒石酸の沸騰メタノール溶液48mlに、5.0gの
R-(+)-N-プロパルギル-1- アミノインダン遊離塩基のメ
タノール溶液48mlを加えた。溶液を加熱還流し、284 ml
のt-ブチルメチルエーテルを20分間かけて加えた。混合
物をさらに30分間加熱し、冷却して、生じた沈殿物を吸
引濾過により分離して目的化合物 6.7gをえた。
【００５３】m.p.（℃）：175 〜 177 ［α］D （1.5 、水）：＋34.3° 元素分析（Ｃ28Ｈ32Ｏ6 Ｎ2 ） 計算値：Ｃ，68.26、Ｈ，6.56、Ｎ，5.69 実測値：Ｃ，68.76、Ｈ，6.57、Ｎ，5.61 製造例４ ［R-(+)-N-メチル-N- プロパルギル-1- ア
ミノインダンヒドロクロリド］ 製造例２のR-(+)-N-プロパルギル-1- アミノインダンの
遊離塩基1.2g、炭酸カリウム0.97 gおよびヨウ化メチル
１g を15mlのアセトンに加え、生じた懸濁液を窒素雰囲
気下で８時間加熱還流した。そののち、揮発剤を減圧下
除去し、残留物を30mlの10％水酸化ナトリウム水溶液と
30mlの塩化メチレンとの間で分離した。有機相を乾燥し
溶媒は真空蒸留によって除去した。40％酢酸エチル／60
％ヘキサンを溶出溶媒として残留物を急激なシリカゲル
クロマトグラフにかけた。遊離塩基として目的化合物を
含むフラクションを合わせ、溶媒をエーテルにより置換
した。エーテル性の溶液を気体塩酸で処理して、揮発剤
を真空蒸留で除去し、残留物をイソプロパノールから再
結晶して白色結晶性固体の目的化合物400 mgをえた。
【００５４】m.p.（℃）：134 〜 136 ［α］D （エタノール）：＋31.40 ° NMR （δ、CDCl3 ）（ppm ）： 2.55（2H,m）、2.7 （1H,br.s ）、2.8 （3H,s）、3.0
（1H,m）、3.4 （1H,m）、3.9 （2H,br.s ）、5.05（1
H,m）、7.7 （4H,m） 参考製造例４ ［S-(-)-N-メチル-N- プロパルギル-1-
アミノインダンヒドロクロリド］ 目的化合物を、参考製造例３のS-(-)-N-プロパルギル-1
- アミノインダン（遊離塩基）を出発物質として用いた
ことを除いて、前記製造例４と同様にして製造した。目
的化合物の物性および分光特性は［α］D 値を除いてす
べて製造例４のものと同様であった。
【００５５】［α］D （エタノール）：−34.9° 製造例１ ［錠剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 5.0 前糊化デンプン 47.0 含水乳糖 66.0 微晶セルロース 20.0 デンプングリコール酸ナトリウム 3.0 タルク 1.5 ステアリン酸マグネシウム 0.7 純水を用いて顆粒化した。
【００５６】製造例２ ［錠剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 1.0 含水乳糖 50.0 前糊化デンプン 36.0 微晶セルロース 14.0 デンプングリコール酸ナトリウム 2.2 タルク 1.0 ステリアン酸マグネシウム 0.5 純水を用いて顆粒化した。
【００５７】製剤例３ ［カプセル］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 5.0 前糊化デンプン 10.0 デンプン 44.0 微晶セルロース 25.0 エチルセルロース 1.0 タルク 1.5 純水を用いて顆粒化した。
【００５８】製剤例４ ［注射剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 5.0 無水ブドウ糖 44.0 塩酸を加えてpH５になるように調製した。純水を加えて
１mlにした。
【００５９】製剤例５ ［注射剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 1.0 塩化ナトリウム 8.9 塩酸を加えてpH５になるように調製した。純水を加えて
１mlにした。
【００６０】製剤例６ ［注射剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 2.0 塩化ナトリウム 8.9 塩酸を加えてpH５になるように調製した。純水を加えて
１mlにした。
【００６１】製剤例７ ［シロップ剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 5.0 ショ糖 2250.0 サッカリンナトリウム 5.0 メチルパラベン 6.0 プロピルパラベン 1.0 香料 20.0 グリセリン（アメリカ薬局方 (USP)） 500 95％アルコール（アメリカ薬局方 (USP)） 200 純水を加えて5.0 mlにした。
【００６２】製剤例８ ［舌下錠剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 2.5 微晶セルロース 20.0 含水乳糖 5.0 前糊化デンプン 3.0 ポビドン 0.3 着色料 （充分量） 香料 （充分量） 甘味料 （充分量） タルク 0.3 賦形剤および有効成分をブレンドし、ポビドンのエタノ
ール溶液で顆粒化した。乾燥および計量後、タルクとブ
レンドし圧縮した。
【００６３】製剤例９ ［PAI 舌下錠剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 5.0 微晶セルロース 15.0 前糊化デンプン 12.0 エチルセルロース 0.3 タルク 0.3 純水を用いて顆粒化した。
【００６４】製剤例10 ［錠剤］ （成分） （mg） R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンヒドロクロリド 5.0 レボドパ 100.0 カルビドパ 25.0 前糊化デンプン 24.0 デンプン 40.0 微晶セルロース 49.5 着色料 Drugbs and Cosmetics Yellow No.10 0.5 （2-(2- キノリル)-1,3-インダンジオンジスルホン酸のジナトリウム塩） 着色料 Drugs and Cosmetics Yellow No.6 0.02 （1-p-スルホフェニルアザ-2- ナフトール-6- スルホン酸のジナトリウム
塩） アルコール（アメリカ薬局方(USP)）を用いて顆粒化し
た。
【００６５】以下の試験例ならびにそれらの表および図
面は、本発明にしたがってなされた生物学的試験に関す
るものであるが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
【００６６】試験例１ ［インビトロでのMAO 活性阻
害］ 試験プトロコール： MAO 酵素源は、0.3 M ショ糖溶液中のラット脳のホモジ
ネートであり、600 Gで１５分間遠心分離した。上澄を
0.05 Mリン酸バッファーで適当に希釈し、式(I) の化合
物、R(+)-PAI、S-(-)-PAIおよびラセミ-PAIの一連の希
釈物で37℃で２０分間プレインキュベートした。それか
ら14Ｃ- 標識基質（2-フェニルエチルアミンは以下PEA
とし、5-ヒドロキシトリプタミンは以下5-HTとする）を
加え、インキュベーションをさらに２０分間（PEA ）ま
たは30〜45分間（5-HT）続けた。用いられた基質の濃度
は50μｍ（PEA ）および１mM（5-HT）であった。PEA の
ばあい、酵素濃度は反応経過中基質の10％以下が代謝さ
れるように選ばれた。反応はトラニルシプロミンの添加
により停止し（最終濃度は１mM）、インキュベートした
ものをアンバーライト（Amberlite ）CG-50 の小さいカ
ラム上で濾過しpH 6.3に緩衝した。カラムを1.5 mlの水
で洗い、溶出液をプールして放射能値を液体シンチレー
ションスペクトロメトリーで決定した。アミン基質はす
べてカラム上に保持されているので、溶出液中の放射能
値は、MAO 活性の結果として形成された中性および酸性
代謝物の産出を示している。サンプル中のMAO 活性は、
阻害剤を与えないばあいのコントロールの活性のパーセ
ンテージから適切なブランク値を引いた値として表わさ
れる。MAO-B 活性は基質としてPEA を用いて測定し、MA
O-A は5-HTを用いて測定した。
【００６７】結果： 式(I) で表わされるR(+)-PAI、(S)-PAI およびラセミ-P
AI化合物の阻害活性は別々にインビトロで試験した。そ
の特徴的試験結果を図１および図２に示す。試験全体を
３回くり返した。基質代謝の50％阻害を示す阻害剤の濃
度（IC- 50）を阻害曲線から計算した。その結果を表１
に示す。これらのデータから以下のことが分かる。 (a) R(+)-PAIのMAO-B の阻害に対する活性は、ラセミ
体のものの２倍である。 (b) R(+)-PAIのMAO-B の阻害に対する活性は、MAO-A
に対するものの29倍以上である。 (c) S(-)-PAIのMAO-B の阻害に対する活性は、R(+)-P
AIのものの6800分の１であり、MAO-B とMAO-A との間で
ほとんどまたはまったく選択性を示さない。
【００６８】
【表１】
【００６９】同様にしてR(+)およびS(-)-MPAI （N-メチル-
N- プロパルギル-1- アミノインダン）を用いて試験結
果を表２に示す。MPAIの各々の鏡像体は、R(+)-PAIと比
べてMAO-B の阻害とMAO-A の阻害との間でほとんど選択
性がない。さらに、R(+)-PAI のMAO-B 阻害における活
性は、S(-)-MPAI のもののほんの５倍である。それと比
較して、このアッセイにおいてR(+)-PAIの活性はS(-)-P
AIのものの約7000倍である。
【００７０】
【表２】
【００７１】また、死後６時間でえられたヒト大脳皮質
組織を用いていくつかの試験を行い、前記のように処理
した。これらの試験結果を図３および図４に示す（ここ
で、R(+)-PAI、S(-)-PAIおよびラセミ-PAI化合物は式
(I) で表わされるものと同じである）。
【００７２】試験例２ ［インビボでのMAO 活性阻害：
急性治療］ 試験プロトコール： 体重 250±20g のラット（オス、SD系）を、腹腔内（i
p）注入もしくは経口（po）摂食によりPAI の鏡像体の
１つまたはラセミ体で処理し、１時間または２時間後、
各々首を切断した。阻害剤の投与レベル各々につき１群
３匹のラットを用いた。また、脳および肝臓におけるMA
O 活性は、前記一般的技術を用いて測定した。各々のイ
ンキュベーション中のタンパク質量は、フォリン- ロウ
リー(Folin-Lowry）法を用いて測定した。また酵素活性
は、各々mg タンパク質に対して１時間のインキュベー
ションあたり代謝されたnmol基質として計算した。阻害
剤で処理された動物組織中のMAO 活性は、ビヒクル（経
口投与のばあいは水、腹腔内注入のばあいは 0.9％生理
食塩水）を投与して前記のようにして殺したコントロー
ル動物群における酵素活性のパーセンテージとして表わ
した。
【００７３】結果： 阻害剤の薬物の用いられ投与レベルで、明らかに何らか
の行動の変化を示すものは無かった。結果を図５から図
12に示す。化合物R(+)-PAIは、0.5 mg／kg腹腔内投与後
の脳のMAO-B 活性において90％の阻害を示した。同じ投
与量で、MAO-A 活性においては20％の阻害しか示さなか
った。R(+)-PAIは、同量を経口投与後のMAO-B 活性にお
いて80％の阻害を示したがMAO-A の阻害は検出できなか
った。肝臓のMAO の阻害については本質的に脳のMAO に
ついてのものと似かよった結果がみられた。MAO-A およ
びMAO-B の50％阻害（IC-50 ）を示す投与量を阻害曲線
から計算した。結果を表３に示す。これらのデータから
以下のことが分かる。 (a) 化合物R(+)-PAIのMAO 阻害活性は、ラットを用い
たインビボ試験において維持されている。 (b) MAO-A と対照的に、R(+)-PAIによるMAO-B の阻害
についての選択性は、インビボ試験において維持されて
いる。 (c) (-)-鏡像体と対照的に、(+)-鏡像体の活性が非常
に大きいことがインビボ試験において維持されている。 (d) 経口投与後、化合物は効果的に吸収される。 (e) 化合物は効果的に血液- 脳関門を通過し、効果的
に脳のMAO を阻害する。MAO-B の阻害に対してR(+)-PAI
はラセミ化合物の約２倍の活性を有するという事実は、
MAO-B の阻害に対するS-(-)-PAIのきわめて低い活性の
反映である。
【００７４】
【表３】
【００７５】試験例３ ［インビボでのMAO 活性阻害：
慢性治療］ 試験プロトコール： ラット（試験例２に記載のもの、各々の投与レベルにつ
き４匹）に３レベルの投与量（0.05、0.1 および0.5 mg
／kg）で化合物R(+)-PAIまたはラセミ体を、毎日１回21
日間経口投与して処理し、最終回投与２時間後首を切断
した。MAO-A およびMAO-B の活性を、脳ならびに肝臓に
おいて試験例２に記載されたようにして測定した。
【００７６】結果： 化合物R(+)-PAIを0.1 mg／kg毎日投与することにより、
脳のMAO-B では80％以上の阻害で、脳のMAO-A では20％
かそれ以下の阻害という充分な程度の選択的阻害が示さ
れた。毎日0.5 mg／kgのより多い投与量で、MAO-A はそ
れでもなお50％以下に阻害された（図13および図14）。
肝臓のMAO は、選択的阻害について脳のものと似かよっ
た程度であった（図15および図16）。化合物R(+)-PAIは
一方、約２倍のファクターだけ、阻害剤のラセミ体より
もさらに効力がある。脳のMAO のばあい、R(+)-PAIはMA
O-B の阻害についてラセミ体よりもさらに充分な程度の
選択性を示した。
【００７７】これらの結果は、MAO-B 阻害の選択性は本
化合物を用いた慢性治療後も維持されうることを示して
いる。他の不可逆性阻害剤について、慢性治療における
酵素阻害の程度は薬物の単回投与後のものよりもさらに
大きい。化合物R(+)-PAIは、脳のMAO-B の阻害について
ラセミ化合物よりも充分な程度の選択性を示す。
【００７８】試験例４ ［MAO 阻害の不可逆特性］ 試験プロトコール： R(+)-PAI化合物（１mg／kg）を腹腔内注入で１群４匹の
ラットに単回投与し、２、６、18、24、48および72時間
後に殺した。MAO-B 活性は前記のようにして全脳組織に
おいて測定した。
【００７９】結果： 結果を図17に示す。MAO-B の阻害は注入の６時間後最高
に達した。注入の72時間後、MAO 活性はコントロール活
性の30％にもどっただけであった。この試験は、化合物
R(+)-PAIによるMAO 阻害の不可逆特性を表わしている。
【００８０】試験例５ ［有意識ラットにおけるチラミ
ン昇圧効果の相乗作用］ 試験プロトコール： ラットにペントバルビタール30mg／kgと抱水クロラール
120 mg／kgとの混合物を腹腔内注入して麻酔をかけた。
左けい動脈およびけい静脈に細いポリエチレンチューブ
（動脈）またはポリエチレンチューブに接続している細
いシリコンラバーチューブ（静脈）をカニュレーション
した。そのチューブの端部は皮膚の下を通して首のうし
ろの係留点へ持って行った。チューブをヘパリンで処理
した生理食塩水で満たし、細いスチール棒で栓をした。
動物にクロラムフェニコール20mgを筋肉内注入し、一晩
手術から回復させた。つぎの日、ラットを自由に動ける
ように高い壁のコンテナーに入れた。動脈カテーテル
を、生理食塩水を満たした長さ100 cmの細い内径のポリ
エチレンチューブを介して圧力変換器に接続した。静脈
カテーテルは、チラミンヒドロクロリドの生理食塩水溶
液（１mg／ml）を含む同じ長さのチューブを介して１ml
のシリンジに接続した。このシリンジにも同様の溶液を
含ませた。
【００８１】30〜40分の平衡期間に続き、チラミンを50
または 100μｇを注入し血圧反応を記録した。注入の間
隔は少なくとも15分間維持し、血圧がコントロール値ま
で戻った後に行なった。コントロール昇圧反応が安定
し、それから薬物の１種を腹腔内投与しチラミン反応が
つぎの４時間にわたってくり返された。血圧反応曲線下
面積を概算し、コントロール期間および化合物の注入後
１〜３時間でえられた３〜４個の値の平均値を用いて、
処置後の曲線下面積の処置前の面積に対する割合を求め
た。
【００８２】結果： 結果を表４に示す。１mg／kg投与時、化合物R(+)-PAI
（この投与量では脳および肝臓において、MAO-B の阻害
は完全で、MAO-A の阻害は40〜50％である）は、チラミ
ン昇圧反応の大きな相乗作用をもたらさなかった。５mg
／kgとR(+)-PAIのより多い投与時（この投与量では脳お
よび末梢においてMAO-A の阻害はより大きい）、チラミ
ン昇圧反応の大きな相乗作用を示した。これは同じ投与
量のデプレニルによるものと同程度であり、（肝臓のMA
O-A 活性を85％以上程度阻害する投与量で）クロルジリ
ンによるもの以下であった。
【００８３】
【表４】
【００８４】この試験から、化合物R(+)-PAIは、MAO-B
を効果的に阻害する投与量ではチラミン昇圧効果の相乗
作用をもたらさないことが結論づけられた。
【００８５】試験例６ ［MPTPに誘発されるドパミン作
動性毒性のR(+)-PAIによる抑制］ 1-メチル-4- フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン
（MPTP）は神経毒であり、マウスを含む数種の哺乳動物
において黒質線状体の(nigrostriatal) ドパミン作動性
神経細胞にダメージを与え、ヒトおよび霊長類にパーキ
ンソン症候群を生じる。神経毒性のメカニズムにおける
決定的最初のステップは、毒性代謝物、1-メチル-4- フ
ェニルピリジニウムイオン(MPP+)へのＭＰＴＰの転換を
伴う。この反応は酵素MAO-B により触媒され、おそらく
ドパミン作動性神経細胞の外側、主にグリアにおいて起
こる。MPTPは基質およびMAO-B の不可逆性阻害剤の両方
であることが知られている。デプレニルまたはパルギリ
ンなどのようなMAO-B 阻害剤での試験動物の前処置は、
黒質線状体神経細胞をMPTPに誘発されるダメージから保
護し防ぐ。それはMPTPが酸化されたMPP+へ転換すること
が妨げられるからである。主な現在の仮設の１つは、パ
ーキンソン病において黒質線状体が少しずつ退化するの
は、環境由来の外因性MPTP様の神経毒にさらされること
によるかもしれないことを示唆している。そのようなば
あい、そのようなまだ推定上のMPTP様の毒のダメージ効
果を中和させ、病気の進行を停止させるかまた遅らせる
ことを期待して、パーキンソン病の非常に早期段階か
ら、MAO-B 活性剤での持続治療を開始することへのさら
に強い徴候がある。成功したMAO-B 阻害剤薬物は現在の
ところ、インビボで黒質線状体のドパミン作動性神経細
胞をMPTPに誘発されるダメージから妨げる能力により判
断される。したがって我々は、PAI の(-) および(+)-鏡
像体がMPTPに誘発される線状(striatal)ドパミンの低下
を防ぐかまたは減少させる能力をマウスにおいてテスト
した。
【００８６】試験プロトコール： 体重20〜25 gのオスＣ57黒色マウスにMPTP・HCl （純水
に溶解したもの30 mg／kg、皮下(s.c.)）を、ビヒクル
のみ、またはPAI の(-) もしくは(+)-異性体(2.5 mg／k
g、腹腔内(i.p.)）での前処置の１時間後に注入する
か、またはデプレニル（５mg／kg、腹腔内(i.p.)）での
前処置の１時間後に注入し、５日後に首を切断した。脳
を取り出し、線条体(corpora striata) を氷凍ガラスプ
レート上で分離してドライアイス上で冷凍した。線状組
織を0.1M過塩酸中でホモジナイズし、内部標準としてジ
ヒドロキシベンジルアミンを含む除タンパクした部分標
本を、電解検出HPLCを用いてドパミンおよびその主な代
謝物、3,4-ジヒドロキシ- フェニル酢酸（DOPAC ）につ
いてアッセイした。
【００８７】結果： 本試験の結果を表５に示す。MPTPのみの処置は、顕著な
線状ドパミン（DA）およびDAPAC の低下を生じた。PAI
の(-) および(+)-鏡像体での処置または(-)-デプレニル
での処置は、線状DA濃度に影響を与えなかった。PAI の
(-)-異性体での前処置は、線条体においてMPTPに誘発さ
れるDAおよびDOPAC レベルに影響を与えなかった。MPTP
の前に与えられたPAI の(+)-異性体は、線状DAおよびDO
PAC レベルにおける毒により生じた縮小を完全に消失さ
せた。2.5 mg／kg投与時、妨害効果は(-)-デプレニル
（５mg／kg）と同能力であった。
【００８８】
【表５】
【００８９】これらの結果は、R(+)-PAIがインビボにお
けるすぐれたMAO-B 阻害剤であり、パーキンソン病の治
療にとくに高い能力を有することを示している。
【００９０】本発明において様々な修飾および応用が可
能であり、たとえば、パーキンソン病の治療のために共
力剤として、式(I) の化合物とα- トコフェロール（ビ
タミンＥ誘導体）とを組み合わせて用いてもよい。
【００９１】試験例７ ［老齢ラットにおけるアンフェ
タミンに誘発される常同行動に対するPAI-鏡像体の効
果］ アンフェタミンは、内因性ドパミンを放出させることに
より常同行動を誘発することが知られている（サルサー
・エフおよびサンダース -ブッシュ・イー(Sulser, F.
＆ Sanders -Bush, E.）、アニュアル・レビュース・オ
ブ・ファーマコロジー（Ann. Rev.Pharmacol. ）、第１
１巻、209 〜230 頁、1971年）。アンフェタミンはMAO-
B に代謝されない。効果的な阻害剤によるMAO-B の阻害
およびアンフェタミンの投与により、阻害されたMAO-B
によっては低下しないであろうドパミンの放出が起こ
る。このように、アンフェタミンおよびアンフェタミン
効果の常同行動- 相乗作用における増加を導く効果的な
MAO-B 阻害剤の投与後、シナプスドパミンの増加が期待
される。この行動の程度は、１分間に頭を横に動かす回
数により評価される。
【００９２】試験プロトコール： 酸素圧低下（６時間の間、92％窒素＋８％酸素）の苦痛
の24時間前に、試験化合物を１日に0.5 mg／kg飲料水に
入れて与えた。これに続き45分後にアンフェタミンを0.
5 mg／kg皮下注入し、頭を横に動かす回数を数えた。
【００９３】結果： これらの試験結果を表６に示す。
【００９４】
【表６】
【００９５】表６の結果により、(+)-PAI が酸素圧低下
病変およびコントロールラットの両方多においてアンフ
ェタミンに誘発される常同行動の相当な相乗作用を起こ
すことが示された。(-)-PAI はこの点において全体的に
不活性であった。インビボでのこれらの反応の結果は、
(+)-PAI は脳においてMAO-B の活性阻害剤であるが一
方、(+)-PAI はこの点において不活性であるという先の
生化学的発見を確証するものである。
【００９６】試験例８ ［記憶の改善または回復に対す
るR(+)-PAIの効果］ 生まれたばかりのラットの子供を短時間酸素欠乏症にさ
せて、それから通常の方法で成長を続けさせると、記憶
の長期持続性損傷を生じる（スペイサー(Speiser）ら、
ビヘイバラル・ブレイン・リサーチ(Behav.Brain Re
s.)、第30巻、89〜94頁、1988年）。この記憶の損傷
は、無抵抗回避試験のできばえの悪さとして表される。
【００９７】記憶の改善または回復に対するR(+)-PAIま
たはS(-)-PAIの効果が無抵抗回避試験において調べられ
た。もし薬物が効果的ならば、試験ラットが以前電気シ
ョックを体験したことがある暗いコンパートメントまた
はチャンバーに入る反応の潜伏時間が増加する。最大反
応の潜伏時間は 300秒である。
【００９８】試験プロトコール： 若齢ラットを試験例９に記載するように生後酸素欠乏症
にさせた。R(+)-PAIまたはS(-)-PAIを以下のプロトコー
ルのうちの一方にしたがって投与した。
【００９９】プロトコールＡ- 授乳母ラットに、異性体のどちらかを生後21日で離乳す
るまで飲料水に入れて１日１〜1.5 mg／kg与えた。これ
に続き離乳した子供に直接同じ投与量で20日間投与し
た。処置は40日間で終了し、試験は薬物の最終投与の20
日後、生後60日で行った。
【０１００】プロトコールＢ- 投与量を１日0.5 mg／kgに減らして生後21日で離乳する
まで授乳母ラットに投与し、それから生後60日の若齢ラ
ットに直接投与し試験を行った。
【０１０１】無抵抗回避試験- 装置は暗いチャンバーが隣接している明るいチャンバー
からなり、スライディングドアで２つが仕切られてい
る。トレーニングとしてラットを明るいチャンバーに30
秒間入れ、ドアを開けた。ラットは暗いチャンバーへ動
き、そのときの潜伏時間が記録された。ラットが暗いコ
ンパートメントに入ったらドアを閉め、0.3 mAのフット
- ショックを３秒間加えた。
【０１０２】試験のくり返しおよび明るいところから暗
いところへ進む潜伏時間を任意に最大 300秒まで記録す
ることにより、48時間後の記憶の保持を測定した。
【０１０３】結果： これらの試験の結果を表７に示す。
【０１０４】
【表７】
【０１０５】本試験の結果は、(-)-PAI ではなく(+)-PA
I が酸素欠乏病変およびコントロールラットの記憶の改
善に効果的であることを示している。この試験において
有効な薬物は、種々の記憶損傷障害および痴呆、とくに
アルツハイマー型老齢痴呆の治療に有用な可能性がある
と考えられる。
【０１０６】試験例９ ［幼若ラットにおける酸素欠乏
症に誘発される活動過剰症候群に対する R(+)-PAI の効
果］ 生後酸素欠乏状態にさらされ、それから通常の条件下で
育てられたラットは、生後10〜42日で開放地での運動活
性の増加を示す（ヘルトシュコビッツ(Hertshkowitz)
ら、デベロップメンタル・ブレイン・リサーチ(Dev. Br
ain Res.）、第７巻、145 〜155 頁、1983年）。
【０１０７】このような活動過剰症候群に対するR(+)-P
AIまたはS(-)-PAIの効果を研究した。
【０１０８】試験プトロコール： ラットの子供を生後第１日に酸素欠乏状態にした。それ
らをガラスチャンバーに入れ、25分間 100％窒素下にさ
らした。そして胸をやさしく断続的にマッサージして蘇
生させ各々の母ラットのところへもどした。コントロー
ルラットは、窒素のかわりに空気を与えた他は同様に処
置した。
【０１０９】R(+)-PAIまたはS(-)-PAIを１日0.5 mg／kg
飲料水に入れて授乳母ラットに与えた。それにより薬物
はミルクを通して乳児にいきわたった。
【０１１０】６個の完全にコンピューター化されたケー
ジ（28×28cm）中で、与えられた時間内に交差する回数
を記録することにより移動を測定した。４cm間隔の赤外
線ビームを交差すると電気衝撃が始まり、カウンターを
動かした。生後15日または20日で15分間にわたり運動活
性の記録をとった。
【０１１１】結果： 試験結果を表８に示す。
【０１１２】
【表８】
【０１１３】これらの結果は、0.5 mg／kgの投与量でR
(+)-PAIを授乳母ラットに投与しそれがミルクを飲む子
供にいきわたるという慢性的な経口治療により、活動過
剰症候群がかなり改善されたことを示す。それゆえに、
R(+)-PAIは子供の活動過剰症候群の治療に有用な薬物の
可能性を有する。
【０１１４】
【発明の効果】B-型モノアミンオキシダーゼ酵素（MAO-
B ）の選択的不可逆性阻害剤である本発明のN-プロパル
ギル-1- アミノインダン(PAI) のR(+)- 鏡像体(R(+)-PA
I)を有効成分として含む薬剤組成物は、パーキンソン
病、記憶障害、アルツハイマー型痴呆(DAT) 、うつ病お
よび活動過剰症候群の治療にとくに効果的である。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１の結果に基づくインビトロでのPAI の
MAO-A に対する阻害活性を表すグラフである。
【図２】試験例１の結果に基づくインビトロでのPAI の
MAO-B に対する阻害活性を表すグラフである。
【図３】試験例１の結果に基づくPEA 基質を用いたヒト
脳皮質におけるPAI のMAO に対する阻害活性を表すグラ
フである。
【図４】試験例１の結果に基づく5-HT基質を用いたヒト
脳皮質におけるPAI のMAO に対する阻害活性を表すグラ
フである。
【図５】試験例２の結果に基づく腹腔内投与での、脳に
おけるPAI のMAO-A に対する急性インビボ阻害活性を表
すグラフである。
【図６】試験例２の結果に基づく腹腔内投与での、脳に
おけるPAI のMAO-B に対する急性インビボ阻害活性を表
すグラフである。
【図７】試験例２の結果に基づく腹腔内投与での、肝臓
におけるPAI のMAO-A に対する急性インビボ阻害活性を
表すグラフである。
【図８】試験例２の結果に基づく腹腔内投与での、肝臓
におけるPAI のMAO-B に対する急性インビボ阻害活性を
表すグラフである。
【図９】試験例２の結果に基づく経口投与での、脳にお
けるPAI の MAO-Aに対する急性インビボ阻害活性を表す
グラフである。
【図10】試験例２の結果に基づく経口投与での、脳にお
けるPAI の MAO-Bに対する急性インビボ阻害活性を表す
グラフである。
【図11】試験例２の結果に基づく経口投与での、肝臓に
おけるPAI の MAO-Aに対する急性インビボ阻害活性を表
すグラフである。
【図12】試験例２の結果に基づく経口投与での、肝臓に
おけるPAI の MAO-Bに対する急性イビボ阻害活性を表す
グラフである。
【図13】試験例３の結果に基づく経口投与での、脳にお
けるPAI の MAO-Aに対する慢性インビボ阻害活性を表す
グラフである。
【図14】試験例３の結果に基づく経口投与での、脳にお
けるPAI の MAO-Bに対する慢性インビボ阻害活性を表す
グラフである。
【図15】試験例３の結果に基づく経口投与での、肝臓に
おけるPAI の MAO-Aに対する慢性インビボ阻害活性を表
すグラフである。
【図16】試験例３の結果に基づく経口投与での、肝臓に
おけるPAI の MAO-Bに対する慢性インビボ阻害活性を表
すグラフである。
【図17】試験例４の結果に基づくR(+)-PAIの腹腔内投与
後各時間での、ラット脳における MAO-B活性を表すグラ
フである。
フロントページの続き (73)特許権者 591002197 テクニオン リサーチ アンド デベロ ップメント ファウンデーション リミ テッド ＴＥＣＨＮＩＯＮ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＦＯＵ ＮＤＡＴＩＯＮ ＬＩＭＩＴＥＤ イスラエル国、ハイファ 32000、テク ニオン シィティー、セネート ハウス （番地なし) (72)発明者 マウッサ ビー エイチ ユーディム イスラエル国、ハイファ 32763、ハン キン ストリート 18 (72)発明者 ジョン ピー エム フィンベルグ イスラエル国、チボン 36000、ベン ツビ ストリート 15 (72)発明者 ルース レビイ イスラエル国、テル−アビブ 69415、 オルターマン ストリート ７ (72)発明者 ジェフリー スターリング イスラエル国、エルサレム、ラモット 156／１ (72)発明者 ディビッド レーナー イスラエル国、エルサレム、イーガル ストリート 27／４ (72)発明者 チルトザフ ベルガー−パスキン イスラエル国、ラーナナ 43262、アキ バ ストリート 16 (72)発明者 ハイム イエリン イスラエル国、ラマット−ガン 52333、 ハヤーデン ストリート 45 (56)参考文献 Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，（1986) 46（５）ｐ．1359−1365 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．, （1985）116（３）ｐ．313−317 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 211/42 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) ： 【化１】 で表わされるR(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダン
    およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】 有機または無機塩基の存在下、任意に適
    当な溶媒の存在下で1-アミノインダンのR(+)- 鏡像体を
    プロパルギルブロミドまたはプロパルギルクロリドと反
    応させること、およびクロマトグラフィー、蒸留、選択
    的抽出によりN-プロパルギル-1- アミノインダンのR(+)
    - 鏡像体を分離すること、ならびにもし必要ならば、え
    られた遊離塩基をそれらの酸付加塩へ変換することから
    なるR(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンおよびそ
    れらの酸付加塩の製造法。
  3. 【請求項３】 有機または無機塩基の存在下、任意に適
    当な溶媒の存在下でラセミ-1- アミノインダンをプロパ
    ルギルブロミドまたはプロパルギルクロリドと反応させ
    ること、およびクロマトグラフィー、蒸留、選択的抽出
    によりN-プロパルギル-1- アミノインダンのR(+)- 鏡像
    体を分離すること、ならびにもし必要ならば、えられた
    遊離塩基をそれらの酸付加塩へ変換することからなるR
    (+)-N- プロパルギル-1- アミノインダンおよびそれら
    の酸付加塩の製造法。
  4. 【請求項４】 えられた遊離塩基を光学活性酸と反応さ
    せて２種のジアステレオマー塩を生成すること、本質的
    に既知の方法で目的とするR(+)-N- プロパルギル-1- ア
    ミノインダン塩を分離すること、およびもし必要なら
    ば、遊離塩基を再生することからなる請求項３記載の製
    造法。
  5. 【請求項５】 R(+)-N- プロパルギル-1- アミノインダ
    ン塩の分離が分別晶出によってもたらされる請求項４記
    載の製造法。
  6. 【請求項６】 有効成分として、請求項１記載のR(+)-N
    - プロパルギル-1- アミノインダンを含む、パーキンソ
    ン病の患者の治療のための薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 有効成分として、請求項１記載のR(+)-N
    - プロパルギル-1- アミノインダンを含む、記憶障害の
    患者の治療のための薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 有効成分として、請求項１記載のR(+)-N
    - プロパルギル-1- アミノインダンを含む、アルツハイ
    マー型痴呆の患者の治療のための薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 有効成分として、請求項１記載のR(+)-N
    - プロパルギル-1- アミノインダンを含む、うつ病の患
    者の治療のための薬剤組成物。
  10. 【請求項10】 有効成分として、請求項１記載のR(+)-N
    - プロパルギル-1- アミノインダンを含む、活動過剰症
    候群の患者の治療のための薬剤組成物。
  11. 【請求項11】 経口投与に適した形態である請求項６記
    載の薬剤組成物。
  12. 【請求項12】 注射用の溶液または乳濁液の形態である
    請求項６記載の薬剤組成物。
  13. 【請求項13】 直腸投与のための坐剤の形態である請求
    項６記載の薬剤組成物。
  14. 【請求項14】 経皮投与に適した形態である請求項６記
    載の薬剤組成物。
  15. 【請求項15】 投与単位あたり各々２〜20mgの有効成分
    を含む形態である請求項11または13記載の薬剤組成物。
  16. 【請求項16】 投与単位あたり５〜10mgの有効成分を含
    む請求項15記載の薬剤組成物。
  17. 【請求項17】 投与単位あたり各々１〜10mg／mlの有効
    成分を含む形態である請求項12記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項18】 投与単位あたり２〜５mg／mlの有効成分
    を含む請求項17記載の薬剤組成物。
  19. 【請求項19】 R(+)-N- プロパルギル- アミノインダ
    ン、レボドパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤を含む錠
    剤またはカプセルの形態である請求項６記載の薬剤組成
    物。
  20. 【請求項20】 ２〜10mgのR(+)-N- プロパルギル-1- ア
    ミノインダン、50〜250 mgのレボドパおよび10〜25mgの
    L-カルビドパを含む請求項19記載の薬剤組成物。
  21. 【請求項21】 ２〜10 mg のR(+)-N- プロパルギル-1-
    アミノインダン、50〜200 mgのレボドパおよび12.5〜50
    mg のベンセラジドを含む請求項19記載の薬剤組成物。
JP2409285A 1990-01-03 1990-12-28 Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン化合物のｒ（＋）−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物 Expired - Lifetime JP2987453B2 (ja)

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