JP3341898B2 - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのｒ−エナンチオマー、その塩および組成物の使用 - Google Patents

Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのｒ−エナンチオマー、その塩および組成物の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本出願を通じて、種々の文献が引用されている。これ
らの刊行物の全開示は、本発明が属する技術の水準を十
分に記載するために、ここでの出典明示により本明細書
の一部とされる。
〔発明の背景〕
I. 本発明は、酵素モノアミンオキシダーゼ（以下のMA
O）の選択的不可逆阻害剤の分野に関するものであり、
Ｂ−型モノアミンオキシダーゼ酵素（以下MAO−Ｂ）の
選択的不可逆阻害剤である、Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンのＲ（＋）エナンチオマー（ここではPAI
と呼ぶ）を提供する。また、本発明は、パーキンソン
病、記憶障害、痴呆症、鬱病、多動症候群、情動障害、
神経変性病、神経毒損傷、発作、脳虚血症、頭部外傷損
傷、脊髄外傷損傷、神経外傷、精神分裂病、注意欠乏障
害、多発性硬化症および禁断症状の治療に特に有用であ
るＲ（＋）PAIを含有する医薬組成物を提供する。
II. パーキンソン病は、脳のシナプス前部のドーパミン作
動性ニューロンの崩壊の結果起こり、神経伝達物質ドー
パミンの放出量の低下を伴うと広く考えられている。従
って、不適当なドーパミンの放出は、随意筋制御を妨害
し始め、この妨害がパーキンソン病の徴候である。
パーキンソン病を治療する種々の方法が確立され、現
在、広く使用されており、例えば、Ｌ−カルビドーパま
たはベンゼラジドのごときデカルボキシラーゼ阻害剤と
ともにＬ−ドーパを投与することがこれに含まれる。デ
カルボキシラーゼ阻害剤は、末梢の脱炭酸からＬ−ドー
パ分子を保護し、かくして、脳の線条体に残存するドー
パミン作動性ニューロンによるＬ−ドーパの取り込みを
確保する。ここで、Ｌ−ドーパはドーパミンに変換さ
れ、これらのニューロンにおけるドーパミンレベルが上
昇する結果となる。従って、生理学的インパルスに応答
して、これらのニューロンは、正常の所要レベルに近い
レベルで、大量のドーパミンを放出することができる。
かくして、Ｌ−ドーパ治療はこの病気の徴候を緩和し、
患者の安寧に寄与する。
しかしながら、Ｌ−ドーパ治療はその欠点を持ち、そ
の主な１つは、その効果が最適なのは最初の数年の治療
期間に限られることである。この期間の後、臨床的な応
答は減少し、運動障害、一日を通じての効果の変動
（「オン−オフ効果」）およびを錯乱状態、パラノイア
および幻覚のごとき精神医学的徴候を含む不利な副作用
を伴う。このＬ−ドーパの治療効果の減少は、病気の自
然な進行、ドーパミン生産の増加またはドーパミン代謝
物のレベルの増加の結果としてのドーパミン受容体の改
変、およびＬ−ドーパ吸収の薬物速度論的問題を含め
た、多くの因子に帰せられる。（Youdimらにより総括さ
れている、Progress in Medicinal Chemistry,21,138−
167（1984））。
Ｌ−ドーパ治療の欠点を克服するために、新たに形成
されるドーパミンの代謝分解を減じる目的でMAO阻害剤
とＬ−ドーパを組み合わせるという、種々の治療が考案
されてきた（例えば、Chiese,P.,米国特許第4,826,875
号,1989年５月２日発行参照）。
MAOは異なる基質および阻害剤に対して選択的であ
る、MAO−ＡおよびMAO−Ｂとして知られる２つの形態で
存在する。例えば、MAO−Ｂは２−フェニルエチルアミ
ンのごとき基質をより効果的に代謝し、後に記載するご
とく、（−）−デプレニルによって選択的かつ不可逆的
に阻害される。
しかしながら、MAO−ＡおよびMAO−Ｂの両阻害剤とＬ
−ドーパと組み合わせる治療は、脳脊髄幹全体のカテコ
ールアミンのレベル上昇に関する不利な副作用を招くの
で好ましくないことに注意すべきである。さらに、MAO
の完全な阻害も、いわゆる 「チーズ効果」につながる、チラミンのごとき交感神経
興奮性アミンの作用を増強するので望ましくない。（Yo
udimらにより総括されている、Handbook of Experiment
al Pharmacology,TrendelenburgおよびWeinerによる
編、Springer−Verlag,90,ch.3（1988））。MAO−Ｂは
脳の中でMAOの支配的な形態であることが示されたの
で、この形態に対する選択性阻害剤は、かくして、一方
の全MAO阻害の全身性効果の極小化とともに、他方のド
ーパミン分解の減少を達成するための可能な手段である
と考えられている。
MAOの多くの阻害剤はキラル分子である。１つのエナ
ンチオマーがしばしばMAO−Ａおよび−Ｂに対する相対
的効力においていくらかの立体選択性を示すが、所与の
エナンチオマーの立体配置は、MAO−ＡとMAO−Ｂとの識
別において、その鏡像異性体よりも必ずしも選択的であ
るとは限らない。
表Ｉは、MAOのラット脳調製物におけるプロパルギル
アミンのエナンチオマー対のIC50（ミリモル/L）をリス
トする。これらの結果は、ＲおよびＳエナンチオマー間
のMAO−Ｂ阻害における効力のわずかな差を示す。（B.H
azelhoffら、Naunyn−schmeideberg's Arch.Pharmaco
l.,330,50（1985））。両エナンチオマーはMAO−Ｂにつ
き選択的である。1967年、MagyarらはＲ−（−）−デプ
レニルが、ラット脳ホモジネートによるチラミンの酸化
的脱アミノ化の阻害において、Ｓ−（＋）エナンチオマ
ーよりも500倍優れていると報告した（K.Magyarら、Ac
t.Physiol.Acad.Sci.,Hung.,32,377（1967））。
ラット肝臓ホモジネートでは、Ｒ−デプレニルはＳエ
ナンチオマーの15倍の効力しかなかった。チラミン摂取
の阻害に関するごとき他の薬理学的活性アッセイでは、
デプレニルは異なる立体選択性を示す。ある場合には、
Ｓ形態はより効力の高いエピマーである（J.Knollおよ
びK.Magyar,Advance in Biochemical Psyhopharmacolog
y,５,393（1972））。
Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミノテトラリ
ン（２−MPAT）はデプレニルの密接な構造類縁体であ
る。２−MPATの絶対的な立体化学は未だ割り当てられて
いない。しかしながら、（＋）異性体はMAO−Ｂにつき
選択的であって、（−）異性体はMAO−Ａにつき選択的
である。２−MPATエナンチオマー間の効力の差は５倍未
満である（B.Hazelhoffら、前掲）。Ｎ−プロパルギル
−１−アミノテトラリン（１−PAT）のエナンチオマー
も活性において類似している。単離された（＋）または
（−）−２−MPAT間の明確な構造活性関係を示す表Ｉに
おけるデータの欠如は、その絶対的な立体化学を予測で
きなくしている。
広範囲にわたるコンピュータモデリングの後、Polyme
ropoulosは、最近（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダン（Ｒ−１−MPAI）が、MAO−Ｂ
阻害剤としての（Ｓ）−体より優れているであろうと予
測した（E.Polymeropoulos,Inhibitors or Monoamine O
xidease B,I.Szelenyi,編,Birkhauser Verlag,p.110（1
993））。しかしながら、記載された実験は、Ｒ−１−M
PAIが、Ｓ−１−MPAIよりわずかに効力の高いMAO−Ｂ阻
害剤であるが、非常に効力のあるMAO−Ａの阻害剤であ
ることを示す。MAO−Ａおよび−Ｂの間の選択性およ
び、ＲおよびＳエピマーの相対的効力は共に低い。かく
して、当該分野における予測に反して、１−MPAIは医薬
剤として有用でない。
後記のデータは、他方に対する１のエナンチオマーの
MAOに対する高い選択性が予測できないことを示す。MAO
の活性部位の構造は、所与のいずれの化合物またはその
エナンチオマー対の相対的効力または選択性を予測を可
能とするほど十分には理解されていない。
III. 脳卒中は先進国において、死に至る第３主原因であ
る。生存者はしばしば神経学的不能および運動不能を被
る。中枢神経系発作の大部分は、酸素およびグルコース
の欠如を引き起こす動脈血流の閉塞に続く局部的な組織
貧血と考えられる。ラットにおける中央大脳の動脈の閉
塞（MCAO）は一般的な実験手法であり、これはヒトにお
ける発作を表すと仮定される。ラットにおいて、この動
脈の近位閉塞によって引き起こされた神経学的病巣が、
ヒトにおける脳梗塞の大きな病巣に対応する（Yamori
ら、1976）。この一致は、２種における頭部循環系の類
似性に基づいている。他の動物の卒中モデルはStafanov
ich（1983）によって記載されている。
MCAO法を初めて導入したTamuraら（1981）によって記
載された組織学的変化は、通常的に前頭皮質（100
％）、感覚野（75％）および聴覚野（75％）に見られ、
後頭葉皮質では少なかった（25％）。さらに、損傷は尾
状核の側方セグメントで観察され（100％）、その内側
の部分では程度が変化するに過ぎなかった（38％）。付
け加えるに、MCAO動物において、以下の障害が報告され
ている：神経学的欠損（Menziedら、1992）、認識障害
（Yamamotoら、1988）、脳浮腫（Youngら、1993;Matsui
ら、1993;Saurら、1993）、大脳血流の低下（Teasdale
ら、1983）、カテコールアミンの変動（Cechettoら、19
89）。これらいずれの障害でも、ラットにおいてMCAOに
引き続いて起こる脳損傷の重症度および範囲の指標とな
ろう。逆に、与の障害を制限しまたは無くする可能性を
持つ薬剤が、ヒトの発作の治療のための候補であると考
えることができる。
１の選択的MAO−Ｂ阻害剤、（−）−デプレニルは広
く研究されており、Ｌ−ドーパ治療を増強するためにMA
O−Ｂ阻害剤として使用されてきた。（−）−デプレニ
ルを用いたこの治療は一般的に好都合であり、MAO−Ｂ
のほとんど完全な阻害を起こす用量においても「チーズ
効果」を引き起こさない（Elsworthら、Psychopharmaco
logy,57,33（1978））。さらに、パーキンソン病患者に
投与されるＬ−ドーパとデカルボキシラーゼ阻害剤との
組み合わせへの（−）−デプレニルの添加は、「オン−
オフ」型の変動（BirkmayerおよびRiedererにより「Par
kinson's Disease」,Springer−Verlag,pp.138−149（1
983）において報告）の解消と同様に、運動不能や全般
的な機能的能力の改善につながる。かくして、（−）−
デプレニルは（ａ）Ｌ−ドーパの効果を増強し延長さ
せ、かつ（ｂ）Ｌ−ドーパ治療の逆効果を増大させな
い。
しかしながら、（−）−デプレニルは、予め存在する
胃潰瘍および時には高血圧症の活性化を含む、その不利
な副作用なくして存在しない。さらに、（−）−デプレ
ニルはアンフェタミン誘導体であり、心拍数の上昇のご
とき望ましくない副作用につながり得る物質である、ア
ンフェタミィンおよびメタアンフェタミンへと代謝され
る（Simpson,Biochemical Pharmacology,27,1951（197
8）;Finbergら、「Monoamine Oxidase Inhibitors−The
State of the Art」YoudimおよびPaykel編、Wiley.pp.
31−43（1981））。
MAO−Ｂの選択的不可逆的阻害剤である他の化合物が
報告されているが、これには（−）−デプレニルに伴う
望ましくない効果がない。１つのかかる化合物、すなわ
ちＮ−プロパルギル−１−アミノインダン・HCl（ラセ
ミPAI・HCl）は、英国特許第1,003,686号および英国特
許第1,037,014号および米国特許第3,513,244号（1970年
５月19日発行）に記載されている。ラセミPAI・HClは、
優れた、選択的、MAO−Ｂの不可逆的阻害剤であり、か
つアンフェタミンへと代謝されず、望まない交感神経作
用を起こすこともない。
比較動物テストにおいて、ラセミPAIは、（−）−デ
プレニルを超えるかなりの利点を有することが示され
た。例えば、ラセミPAIは有意な頻拍を生じさせず、血
圧を上昇（5mg/kg用量の（−）−デプレニルによって生
じた作用）させず、および5mg/kgまでの用量で、瞬目膜
の収縮や心拍数の上昇（0.5mg/kgを超える用量の（−）
−デプレニルによって引き起こされる効果）も招かな
い。さらに、ラセミPAI・HClはチラミンの心血管効果を
増強しない（Finbergら、「Enzymes and Neurotransmit
ters in Mental Disease」pp.205−219（1980）、Usdin
ら編、Wiley、ニューヨーク;Finbergら（1981）「Monoa
mine Oxidase Inhibitors−The State of the Art」前
掲;FinbergおよびYoudim,British Journal Pharmacol.,
85,451（1985））。
本発明の１つの基本目的は、ラセミPAI化合物を分離
し、他のエナンチオマーと関連するいずれの望ましくな
い副作用も持たないであろう、MAO−Ｂ阻害活性を持つ
エナンチオマーを得ることにあった。
デプレニルはPAIに類似の構造を有し、デプレニルの
（−）−エナンチオマー、すなわち（−）−デプレニル
は、（＋）−エナンチオマーよりかなり医薬上活性であ
ることが知られているので、PAIの（−）−エナンチオ
マーは、より活性のMAO−Ｂ阻害剤であろうと期待され
る。
しかしながら、かくのごとき予測に反して、該エナン
チオマーの分割に際して、（−）−エナンチオマーは極
めて低いMAO−Ｂ阻害活性を示すが、事実、（＋）−PAI
エナンチオマーは活性なMAO−Ｂ阻害活性であることが
判明した。さらに、この（＋）−PAIエナンチオマー
も、対応するラセミ形態のそれより驚くほど高い程度の
MAO−Ｂ阻害に対する選択性を有し、かくして、示され
た病気の治療における望ましくない副作用は、ラセミ混
合物よりも少ないはずである。これらの知見は、後記に
て詳細に記載するごとく、イン・ビトロおよびイン・ビ
ボの両実験に基づくものである。
続いて、（＋）−PAIがＲ絶対配置を有することが示
された。この知見も、驚くべきことに、デプレニルおよ
びアンフェタミンとの（＋）−PAI相似性の、予測され
た構造的類似性に基づくものであった。
後記するごとく、Ｒ（＋）−PAIおよびＳ（−）エナ
ンチオマー間の薬理学的活性の立体選択性の高い程度も
顕著である。化合物Ｒ（＋）−PAIは、MAO−Ｂ阻害にお
いてＳ（−）エナンチオマーよりほぼ４オーダーの規模
で活性が高い。この比率は２種のデプレニルエナンチオ
マー間で観察されたものより、有意に高い（Knollおよ
びMagyar、Adv.Biochem.Psychopharmacol.,5,393（197
2）;Magyarら、Acta Physiol.Acad.Sci.Hung.,32,377
（1967））。さらに、いくつかの生理学的テストにおい
て、（＋）−デプレニルは（−）エナンチオマーのそれ
と同等またはそれよりも高い活性さえ有することが報告
されている（Tekesら、Pol.J.Pharmacol.Pharm.,40,653
（1988））。
MPAIはMAO活性のより優れた阻害剤であるが、Ａより
もMAO−Ｂに対する選択性が低い（Tiptonら、Biochem.P
harmacol.31,1250（1982））。驚くべきことに、分割さ
れた２種のエナンチオマーの相対的比活性において小さ
な差しかMPAIに観察されなかったので、Ｒ（＋）PAIの
注目すべき挙動がさらに強調される（表1B参照）。
本発明はまた、パーキンソン病、記憶障害、痴呆症、
鬱病、多動症候群、情動障害、神経変性病、神経毒損
傷、脳虚血症、頭部外傷損傷、脊髄外傷損傷、精神分裂
病、注意欠乏障害、多発性硬化症あるいは禁断症状の治
療のために、医薬上活性なPAI−エナンチオマーを単独
で用いる方法（Ｌ−ドーパなしの）を提供する（Youdin
らにより総括されている、Handbook of Experimental P
harmacology.TrendelenbergおよびWiener編，90/I,ch.3
（1988）参照）。
さらに、本発明は、パーキンソン病の前治療のために
医薬上活性なPAI−エナンチオマーを単独で用いる方法
を提供する。本発明はまた、Ｒ（＋）PAIおよびレボド
ーパのごとき相乗剤を含む医薬組成物を提供する。かか
る剤の使用は、初期のパーキンソン患者へ単独で投与し
た場合に効果的であることが示され、またビタミンＥ誘
導体であるα−トコフェノールと共に投与した場合に
も、これらの患者において相乗効果を有するであろう、
（−）−デプレニルに関連付けて研究がなされてきた
（The Parkinson's Study Group,New England J.Med.,3
21（20）,1364−1371（1989））。
パーキンソン病の治療におけるその有用性に加えて、
（−）−デプレニルはアルツハイマータイプの痴呆症
（DAT）を有する患者の治療（Tariotら、Psychopharmac
ology.91,489−495（1987））および鬱病の治療（Mende
lewiczおよびYoudim,Brit.J.Psychiat.142,508−511（1
983））にも有用であることが示された。本発明のＲ
（＋）PAI化合物、特にそのメタスルホン酸塩は、記憶
を回復することが示された。かくのごときに、Ｒ（＋）
PAIは記憶障害、痴呆症、特にアルツハイマータイプの
痴呆症および子どもにおける多動症候群の治療で可能性
を有する。
最後に、本発明は、優れた医薬特性を有するＲ（＋）
PAIの高度に安定な塩を提供する。該メタスルホン酸塩
は特に安定であり、予期せぬ程高い選択性を示し、対応
するラセミ塩のよりも有意に少ない副作用を示す。
〔発明の概要〕
本発明は、構造式： を有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンを提供する。
本発明は、さらに、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンの医薬上許容される塩を提供する。
本発明は、さらに、治療上有効量のＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダンまたはその医薬上許容
される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
を提供する。
本発明は、さらに、対象においてパーキンソン病を治
療する有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を
対象に投与することよりなるパーキンソン病に罹った対
象を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において記憶障害を治療する
有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる記憶障害に罹った対象を治療する
方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において痴呆症を治療する有
効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に投
与することよりなる痴呆症に罹った対象を治療する方法
を提供する。１の具体例において、痴呆症はアルツハイ
マータイプ（DAT）である。
本発明は、さらに、対象において鬱病を治療する有効
量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に投与
することよりなる鬱病に罹った対象を治療する方法を提
供する。
本発明は、さらに、対象において多動症候群を治療す
る有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる多動症候群に罹った対象を治療
する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において情動障害を治療する
有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる情動障害に罹った対象を治療する
方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経変性病を治療す
る有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる神経変性病に罹った対象を治療
する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経毒性損傷を治療
する有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる神経毒性損傷に罹った対象を
治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において脳虚血病を治療する
有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる脳虚血病に罹った対象を治療する
方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において頭部外傷損傷を治療
する有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる頭部外傷損傷に罹った対象を
治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において脊髄外傷損傷を治療
する有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる脊髄外傷損傷に罹った対象を
治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において精神分裂病を治療す
る有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる精神分裂病に罹った対象を治療
する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において注意欠乏傷害を治療
する有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる注意欠乏傷害に罹った対象を
治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において多発性硬化症を治療
する有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる多発性硬化症に罹った対象を
治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経損傷を治療する
有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる神経損傷に罹った対象を治療する
方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において禁断症状を治療する
有効量の、本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる禁断症状に罹った対象を治療する
方法を提供する。
本発明は、さらに、有機または無機塩基の存在下、Ｒ
（−）−アミノインダンを臭化プロパルギルまたは塩化
プロパルギルのいずれかと接触させてＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダンを形成させ、それによ
り形成したＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル１−アミノイン
ダンを単離することよりなるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダンの調製法を提供する。
本発明は、さらに、有機または無機塩基の存在下、ラ
セミ１−アミノインダンを臭化プロパルギルまたは塩化
プロパーギルと接触させてラセミＮ−プロパルギル−１
−アミノインダンを形成させ、それにより形成したラセ
ミＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを単離するこ
とよりなるラセミＮ−プロパルギル−１−アミノインダ
ンの調製法を提供する。
最後に、本発明は、ラセミＮ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンを光学的に活性な酸と接触させて２のジア
ステレオマーＮ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
を形成させ、かくして形成されたジアステレオマーＮ−
プロパルギル−１−アミノインダン塩からＲ（＋）−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダン塩を単離すること
よりなるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダン塩の調製法を提供する。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、イン・ビトロMAO−Ａ阻害活性を示す実施例2
2のグラフ表示である。
図２は、イン・ビトロMAO−Ｂ阻害活性を示す実施例2
2のグラフ表示である。
図３は、ヒト皮質組織におけるMAO活性を示す実施例2
2のグラフ表示である。
図４は、脳におけるMAO−Ａの急性阻害（腹腔内投
与）を示す実施例23のグラフ表示である。
図５は、脳におけるMAO−Ｂの急性阻害（腹腔内投
与）を示す実施例23のグラフ表示である。
図６は、肝臓におけるMAO−Ａの急性阻害（腹腔内投
与）を示す実施例23のグラフ表示である。
図７は、肝臓におけるMAO−Ｂの急性阻害（腹腔内投
与）を示す実施例23のグラフ表示である。
図８は、脳におけるMAO−Ａの急性阻害（経口投与）
を示す実施例23のグラフ表示である。
図９は、脳におけるMAO−Ｂの急性阻害（経口投与）
を示す実施例23のグラフ表示である。
図10は、肝臓におけるMAO−Ａの急性阻害（経口投
与）を示す実施例23のグラフ表示である。
図11は、肝臓におけるMAO−Ｂの急性阻害（経口投
与）を示す実施例23のグラフ表示である。
図12は、脳におけるMAO−Ａの慢性阻害を示す実施例2
4のグラフ表示である。
図13は、脳におけるMAO−Ｂの慢性阻害を示す実施例2
4のグラフ表示である。
図14は、肝臓におけるMAO−Ａの慢性阻害を示す実施
例24のグラフ表示である。
図15は、肝臓におけるMAO−Ｂの慢性阻害を示す実施
例24のグラフ表示である。
図16は、ラット脳におけるMAO−Ｂ活性をＲ（＋）PAI
の腹腔内投与後の時間の関数として示す実施例25のグラ
フ表示である。
図17は、ハロペリドール6mg/kg皮下投与を受けたマウ
スにおいて、正常活動の回復を示す実施例32のグラフ表
示である。マウスには示された用量の内投与テスト薬物
の各々を摂取させた。２時間後、それらにハロペリドー
ルを摂取させた。ハロペリドール投与３時間後に運動ス
コアを採取した。これらのスコアは、ロッドに沿って平
行に移動する能力、垂直のロッドを降りる能力およびカ
タレプシー症の短期化からなるものであった。ハロペリ
オドールの不在下では、最高スコアは12であり、ハロペ
リオドール単独では6.6±0.03である。統計的有意性は
スチューデントの「ｔ」検定によって計算した：ハロペ
リオドール単独に関しては、＊ｐ≦0.05、＊＊ｐ≦0.0
1、＊＊＊ｐ≦0.001。（Ｒ）−PAIのスコアは、ラセミ
−PAIのそれと5mg/kg（ｐ≦0.05）、10mg/kg（ｐ≦0.0
1）、および15mg/kg（ｐ≦0.05）で、有意に異なってい
た（ｎ＝5.6）。示した投薬はPAIの遊離塩基としてのも
のである（メシンスルホン酸塩ではない）。
図18は、α−メチル−ｐ−チロシン100mg/kgの腹腔内
投与で処理したラットにおける運動活動の回復を示す実
施例32のグラフ表示である。ラットには示された用量の
テスト薬物を腹腔内に摂取させた。２時間後、それらに
α−Mptを摂取させ、直ちに活動ケージ中に入れた。10
時間の間全運動活動を記録した。生理食塩水で処理した
対照ラットは15,862±1424のスコアにすぎなかった。α
−Mpt単独で処理したものは8,108±810のスコアであっ
た。スチューデントの「ｔ」検定による統計的有意性
は、α−Mpt単独に関しては、＊ｐ≦0.05、＊＊ｐ≦0.0
1、＊＊＊ｐ≦0.001。（Ｒ）−PAIのスコアは、2mg/kg
（ｐ≦0.01）ラセミ−PAIと有意に異なっている（ｎ＝
６）。示した投与量はメタンスルホン酸塩ではなく、PA
Iの遊離塩基としてのものである。
図19は、損傷後30分およびその後30分間隔で測定し２
分の酸素に対するNADH応答を示すグラフである。
図20:ラットにおけるMCA−Ｏおよび［Ｒ］（＋）PAI
メタンスルホン酸塩処理48時間後における、MRI T2ス
キャンでの虚血性脳損傷評価：実施例38に記載したごと
く、中央大脳動脈を外科手術で閉塞した。［Ｒ］（＋）
PAIメタンスルホン酸塩を下記の通りに投与した：手術
後直ちに1.0mg/kg腹腔内投与；手術２時間後0.5mg/kg腹
腔内投与；手術24時間後1.0mg/kg腹腔内投与。梗塞容積
（mm3）は手術48時間後にMRIによって測定した。
図21:MCA−Ｏおよび［Ｒ］（＋）PAIメタンスルホン
酸塩処離に付したWistarラットの神経学的評価：中央大
脳動脈を外科手術で閉塞し、図20におけるごとく、
［Ｒ］（＋）PAIメタンスルホン酸塩を投与した。手術2
4時間後、実施例38に記載したごとく、神経学的スコア
を取った。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、構造式： を有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンを提供する。
後記実施例に示すごとく、Ｒ（＋）PAIは、Ｓ（−）P
AIよりも、MAO−Ｂの阻害剤として7,000倍近く活性であ
る。MAO−ＡおよびMAO−Ｂの間の低選択性を保有し、Ｒ
またはＳ立体配置の機能としての能力で予測される傾向
を示さない当該分野における公知のMAO−Ｂ阻害剤を考
慮すると、Ｒ（＋）PAIの選択性な予期せぬものであ
る。
Ｒ（＋）PAIは、PAIのＲ−およびＳ−エナンチオマー
のラセミ混合物の光学的分割によって得ることができ
る。かかる分割は、J.Jacques,A.ColletおよびS.Wilen,
「エナンチオマー、ラセミ体および分割（Enantiomers,
Racemates and Resolutions）」,Wiley,New York（198
1）に記載されているもののごとき、当業者によく知ら
れたいずれの慣用的分割方法によっても達成することが
できる。例えば、分割はキラルカラムでの分取クロマト
グラフィーによって行うことができる。適当な分割のも
う１つの例は、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸または
Ｎ−アセチルロイシンのごときアミノ酸のＮ−アセチル
誘導体のようなキラル酸とのジアステレオマーを形成
し、続いて再結晶して所望のＲエナンチオマーのジアス
テレオマー塩を単離することである。
PAIのＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合物は、
例えば、GB1,003,676およびGB1,037,014に記載されてい
るごとく調製できる。また、PAIのラセミ混合物は、１
−クロロインダンをプロパルギルアミンと反応させるこ
とによっても調製できる。別法として、このラセミ体
は、プロパルギルアミンを１−インダノンと反応させて
対応するイミンを形成させ、続いて水素化ホウ素ナトリ
ウムのごとき適当な剤で該イミンの炭素−窒素二重結合
を還元することによって調製することができる。
本発明によると、PAIのＲエナンチオマーは、有機も
しくは無機塩の存在下、および所望により適当な溶媒の
存在下、臭化プロパルギルまたは塩化プロパルギルとの
反応によって、１−アミノインダンの光学活性Ｒ−エナ
ンチオマーから直接的に調製することもできる。
前記反応で使用される適当な塩基もしくは無機塩基
は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、アルカリ金
属炭酸塩、および炭酸水素塩を含む。もし該反応を溶媒
の存在下で行うならば、溶媒は、例えば、トルエン、塩
化メチレンおよびアセトニトリルから選択することがで
きる。Ｒ（＋）PAIを調製する１つの方法は、塩基とし
ての炭酸水素カリウムおよび溶媒としてのアセトニトリ
ルを用い、Ｒ−１−アミノインダンを塩化プロパルギル
と反応させることである。
１−アミノインダンの前記反応により、一般的に、未
反応第一級アミン、所望の第二級アミンおよび第三級ア
ミンN,N−ビスプロパルギルアミノ生成物の混合物が得
られる。所望の第二級アミン、すなわち、Ｎ−プロパル
ギル−１−アミノインダンは、例えばクロマトグラフィ
ー、蒸留および選択的抽出を含めた慣用的分離方法によ
ってこの混合物から分離することができる。
Ｒ−１−アミノインダン出発物質は、例えば、Lawson
およびRao,Biochemistry,19,2133（1980）の方法、それ
に引用された文献中の方法、および欧州特許第235,590
号の方法を含めた当該分野で知られた方法によって調製
することができる。
また、Ｒ−１−アミノインダンは、例えば、キラル酸
とのジアステレオマー塩の形成、またはJ.Jacquesら
（前掲）に報告されたもののごときいずれかの他の公知
の方法を含む、ＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合
物の分割方法によって調製することができる。別法とし
て、Ｒ−１−アミノインダンは、１−インダノンを光学
活性アミンと反応させ、続いて、炭素上のパラジウム、
酸化白金またはラネーニッケルのごとき適当な触媒上で
の水素化によって得られたイミンの炭素−窒素二重結合
を還元することによっても調製することができる。適当
な光学活性アミンは、例えば、フェネチルアミンの対掌
体のうちの１つまたはバリンまたはフェニルアラニンの
ごときアミノ酸のエステルを含む。引き続いて、ベンジ
ルＮ−Ｃ結合は苛酷でない条件下での水素化によって切
断することができる。
Ｒ−１−アミノインダンを調製するさらなる方法は、
前記したインダン−１−オンオキシムエーテルの水素化
であり、ここに、エーテルのアルキル部分は光学的に純
粋なキラル中心を含有する。別法として、イミンまたは
オキシムのごとき炭素−窒素二重結合を含有するインダ
ン−１−オンの非−キラル誘導体をキラル還元剤、例え
ば、水素化アルミニウムリチウムおよびエフェドリンの
錯体で還元することができる。
本発明は、さらに、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンの医薬上許容される塩を提供する。
本発明の実施において、医薬上許容される塩は、限定
されるものではないが、メタンスルホン酸塩、マレイン
酸、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香
酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩を含む。
１の具体例において、該塩はＲ（＋）−Ｎ−プロパル
ギル−１−アミノインダンのメタンスルホン塩酸、Ｒ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのエタ
ンスルホン酸塩、およびＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンの硫酸酸よりなる群から選択され
る。
後記実験例に示すごとく、該メタンスルホン酸塩は熱
分解に対して高度に安定であって、ラセミ塩よりもMAO
−Ｂに対する予期せぬほど優れた選択性を示す。
Ｒ（＋）PAIの化合物の医薬上許容される付加塩の調
製では、常法によって適当な溶媒の存在下、遊離塩基を
所望の酸と反応させることができる。同様に、酸付加塩
を公知の方法で遊離塩基に変換することができる。
（Ｒ）−PAIのメタンスルホン酸塩を調製する好まし
い方法は、（ａ）15％水酸化ナトリウムの水溶液をトル
エン中のベンゼンスルホン酸プロパルギル（またはトル
エンスルホン酸プロパルギルもしくはメタンスルホン酸
プロパルギル）の溶液に添加し；（ｂ）５時間撹拌し；
（ｃ）さらにトルエンおよび水を添加し；（ｄ）有機相
を10％水酸化ナトリウムで分離し洗浄し、次いで水で希
釈し；（ｅ）10％硫酸を添加することによって混合物の
pHを3.2に調整し；（ｆ）水相を分離し、10％水酸化ナ
トリウムでpHを7.3に調整し；（ｇ）一定のpHに維持し
つつトルエンで３回抽出し；（ｈ）真空中で合わせた有
機層を濃縮して黄色油を得；（ｉ）該油をイソプロパノ
ール中のＬ−酒石酸に溶解させ；（ｊ）１時間加熱還流
し；（ｋ）室温まで冷却し、濾過によって沈殿を収集
し；（ｌ）粗製酒石酸ジ−プロパルギルアミノインダン
をメタノール／イソプロパノール（1:1）から再結晶し
て酒石酸ジ（Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダン）を得；（ｍ）酒石酸塩およびメタンスルホン
酸をイソプロパノールに溶解させ、30分間加熱還流し；
次いで、（ｎ）室温まで冷却し、沈殿したＲ（＋）−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダンを収集することよ
りなる。
本発明は、さらに、治療上有効量のＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダンまたはその医薬上許容
される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
を提供する。Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダンまたはその医薬上許容される塩の「治療上有効
量」は、当業者によく知られた方法に従って決定するこ
とができる。
かかる組成物で有用な可能な塩は塩酸塩、リン酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩および硫酸塩を含む。
これらの組成物は、経口、非経口、直腸または経皮投
与すべき医薬として調製することができる。
１の具体例において、医薬上許容される担体は固体で
あり、医薬組成物は錠剤である。治療上有効量は約0.1m
gないし約100mgの量であり得る。また、治療上有効量は
約1mgないし約10mgの量であり得る。
経口投与に適した形態は錠剤、圧縮もしくは被覆丸
剤、糖衣錠、香粉剤、ハードおよびソフトゼラチン剤、
舌下錠剤、シロップ剤および懸濁剤を含む。
別の具体例において、医薬上許容される担体は液体で
あり、医薬組成物は注射溶液である。治療上有効量は約
0.1mg/mlないし約100mg/mlの量であり得る。また、治療
上有効量は約1mg/mlないし約10mg/mlの量であり得る。
１の具体例において、投与する用量は0.5mlおよび1.0ml
の間の量である。
さらに別の具体例において、担体はゲルであって、医
薬組成物は坐薬である。
非経口投与では、本発明は、水溶液および非水溶液も
しくはエマルジョンを含むアンプルまたはバイアルを提
供する。直腸投与では、親水性または疎水性ビヒクルを
含む坐薬が提供される。軟膏および経皮送達としての局
所適用では、当該分野で公知の適当な送達系が提供され
る。
好ましい具体例において、医薬上許容される塩はメタ
ンスルホン酸塩である。
これらの組成物は前記リストの障害を治療するのに単
独で、あるいはパーキンソン病の場合におけるごとく別
法として、例えば、通常のＬ−ドーパ治療への補助剤と
して使用できる。
前記組成物における有効成分、例えばＲ−PAIの好ま
しい投与量は以下の範囲内にある。経口または坐薬処方
では、投与量単位当たり0.1−100mgを毎日摂取し、好ま
しくは投与量単位当たり１−10mgを毎日摂取する。注射
用処方では、投与量単位当たり0.1−100mg/mlを毎日摂
取し、好ましくは投与量単位当たり１−10mg/mlを毎日
摂取する。
１の具体例において、医薬組成物は、さらに、治療上
有効量のレポドーパを含む。もう１つの具体例におい
て、医薬組成物はなおさらに有効量のデカルボキラーゼ
阻害剤を含む。
（Ｒ）−PAIまたはその医薬上許容される塩と組み合
わせて投与されるデカルボキラーゼ阻害剤の量は対象に
おけるＬ−ドーパ摂取を確実とするのに有効な量であ
る。
デカルボキラーゼ阻害剤はＬ−カルビドーパであって
よい。１の具体例において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダンと治療上有効量は約0.1mgない
し約100mgであり、レポドーパの治療上有効量は約50mg
ないし約250mg、Ｌ−カルビドーパの有効量は約10mgな
いし約25mgである。
また、デカルボキラーゼ阻害剤はベンセラジドであっ
てよい。１の具体例において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパル
ギル−１−アミノインダンの治療上有効量は約0.1mgな
いし約100mgであり、レポドーパの治療上有効量は約50m
gないし約200mgであって、ベンセラジドの有効量は約1
2.5mgないし約50mgである。
本発明は、対象においてパーキンソン病を治療するの
に効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなるパーキンソン病に罹った対象を治
療する方法を提供する。
（Ｒ）−PAIと、ドーパミンアゴニスト、ブロモクリ
プチン、ペルゴリド、リスリド、ならびにカテコールア
ミンオキシダーゼメチルトランスフェラーゼ阻害剤のご
とき他の薬物との使用を組み合わせるパーキンソン病の
治療方法は本発明の範囲内のものである。
好ましい具体例において、医薬上許容される塩はメタ
ンスルホン酸塩である。
投与は経口投与、直腸投与、経皮投与、または非経口
投与を含み得る。
１の具体例において、本発明の方法は、さらに、治療
上有効量のレポドーパを対象に投与することよりなる。
もう１つの具体例において、本発明の方法はなおさらに
有効量のデカルボキラーゼ阻害剤を対象に投与すること
よりなる。
デカルボキラーゼ阻害剤はＬ−カルビドーパであって
よい。別法として、デカルボキラーゼ阻害剤はベンセラ
ジドであってよい。
本発明は、さらに、対象において記憶障害を治療する
のに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる記憶障害に罹った対象を治療す
る方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において痴呆症を治療するの
に効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる痴呆症に罹った対象を治療する方
法を提供する。１の具体例において、痴呆症はアルツハ
イマー型（DAT）である。
本発明は、さらに、対象において鬱病を治療するのに
効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に投
与することよりなる鬱病に罹った対象を治療する方法を
提供する。
本発明は、さらに、対象において多動症候群を治療す
るのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる多動症候群に罹った対象を治
療する方法を提供する。
投与は経口投与、直腸投与、または非経口投与を含み
得る。
本発明は、さらに、対象において情動疾患を治療する
のに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる情動疾患に罹った対象を治療す
る方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経変性病を治療す
るのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる神経変性病に罹った対象を治
療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経毒性損傷を治療
するのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を
対象に投与することよりなる神経毒性損傷に罹った対象
を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに対象において脳虚血症を治療するの
に効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象に
投与することよりなる脳虚血症に罹った対象を治療する
方法を提供する。
本発明は、対象において脳虚血症または発作を治療す
るのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる脳虚血症または発作に罹った
対象を治療する方法を提供する。
脳虚血症または発作を治療する方法の具体例におい
て、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
の医薬上許容される塩は：メタンスルホン酸塩；エチル
スルホン酸塩；硫酸塩；および塩酸塩よりなる群から選
択される。好ましくは、医薬上許容される塩はＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメタンスル
ホン酸塩である。
有効量は滴定のごとき当業者に公知の技術を用いて決
定することができる。本発明の具体例において、有効量
は対象の体重1kg当たり約0.5mgないし対象の体重1kg当
たり2.5mgである。Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩は当業者
に公知の技術を用いて投与される。例えば、それは静脈
内、経口、直腸、経皮、または非経口投与できる。
対象は、好ましくは、イヌ、ネコ、マウス、ラット、
ウサギ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、サルまたは
類人猿のごとき哺乳動物である。特別の具体例におい
て、対象はヒトである。
本発明の具体例において、有効量は１日当たり約0.01
mgないし50.0mgである。より特別の具体例において、有
効量は１日当たり約0.1ないし10.0mgである。
前記方法の１の具体例において、脳虚血症の領域は約
35パーセントだけ低下される。
本発明は、さらに、対象において頭部外傷損傷を治療
するのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を
対象に投与することよりなる頭部外傷損傷に罹った対象
を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において脊髄外傷損傷を治療
するのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を
対象に投与することよりなる脊髄外傷損傷に罹った対象
を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経外傷を治療する
のに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる神経外傷に罹った対象を治療す
る方法を提供する。
頭部外傷損傷、脊髄外傷損傷または神経外傷の治療に
おいて、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンの医薬上許容される塩は：メタンスルホン酸塩；エ
チルスルホン酸塩；硫酸塩；および塩酸塩よりなる群か
ら選択される。好ましくは、医薬上許容される塩はＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメタ
ンスルホン酸塩である。
有効量は滴定のごとき当業者に公知の技術を用いて決
定することができる。本発明の具体例において、有効量
は対象の体重1kg当たり約0.5mgないし対象の体重1kg当
たり2.5mgである。Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダンまたはその医薬上許容される塩は当業者
に公知の技術を用いて投与される。例えば、それは静脈
内、経口、直腸、経皮、または非経口投与できる。
対象は、好ましくは、イヌ、ネコ、マウス、ラット、
ウサギ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、サルまたは
類人猿のごとき哺乳動物である。特別の具体例におい
て、対象はヒトである。
本発明の具体例において、有効量は１日当たり約0.01
mgないし50.0mgである。より特別の具体例において、有
効量は１日当たり約0.1ないし10.0mgである。
本発明は、さらに、対象において精神分裂病を治療す
るのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる精神分裂病に罹った対象を治
療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において注意欠乏を治療する
のに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる注意欠乏に罹った対象を治療す
る方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において多発性硬化症を治療
するのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を
対象に投与することよりなる多発性硬化症に罹った対象
を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象において神経損傷を治療する
のに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対象
に投与することよりなる神経損傷に罹った対象を治療す
る方法を提供する。
１の具体例において、神経損傷は構造的神経損傷であ
る。もう１つの具体例において、構造的神経損傷は光学
的神経損傷である。
本発明は、さらに、対象において撤退の徴候を治療す
るのに効果的な本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンまたはその医薬上許容される塩を対
象に投与することよりなる撤退の徴候に罹った対象を治
療する方法を提供する。
本明細書で用いる「禁断症状の徴候」なる用語は、薬
物欲求、鬱病、被刺激性、アネルギー、剥離、食欲変
化、悪心、震えおよび睡眠不規則を含めた身体的および
／または精神学的徴候をいう。
本明細書で用いる「習慣性物質」なる用語は、例え
ば、（ａ）アヘン、ヘロインおよびモルフィネのごとき
習慣性アヘン剤、（ｂ）コカイン、アンフェタミンおよ
びメタアンフェタミンのごとき精神刺激薬、（ｃ）アル
コール、（ｄ）ニコチン、（ｅ）バルビツレートおよび
（ｆ）フェンタニル、コデイン、ジフェノキシートおよ
びデバインのごとき麻薬剤を含む。
１の具体例において、習慣性物質はコカインである。
もう１つの具体例において、習慣性物質はアルコールで
ある。
本発明は、さらに、有機または無機塩基の存在下で、
Ｒ（−）−アミノインダンを臭化プロパルギルまたは塩
化プロパルギルと接触させてＲ（＋）−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダンを形成させ、それにより形成さ
れたＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
を単離することよりなるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンの製法を提供する。
本発明は、さらに、有機または無機塩基の存在下で、
ラセミ１−アミノインダンを臭化プロパルギルまたは塩
化プロパルギルと接触させてラセミ−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンを形成させ、それにより形成され
たラセミ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを単
離することよりなるラセミ−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンの製法を提供する。
最後に、本発明は、ラセミＮ−プロパルギル−１−ア
ミノインダンを光学活性酸と接触させて２つのジアステ
レオマーＮ−プロパルギル−１−アミノインダン塩を形
成させ、かく形成されたジアステレオマーＮ−プロパル
ギル−１−アミノインダン塩からＲ（＋）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダンを単離することよりなるＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製法
を提供する。
１の具体例において、該単離は分別結晶化によって単
離することよりなる。
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるとめに記
載するもので、後に続く請求の範囲に記載された発明を
断じて限定することを意図するものではなく、またその
ように解釈されるべきである。
〔実験の詳細〕
実施例１ ラセミＮ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩 10.0gのラセミ１−アミノインダンおよび10.4gの炭酸
カリウムを75mlのアセトニトリルに添加した。得られた
懸濁液を60℃まで加熱し、4.5gの塩化プロパルギルを滴
下した。
混合物を60℃で16時間加熱し、しかる後、揮発物のほ
とんどを真空中での蒸留によって除去した。残渣を10％
水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間に分配し
た。
有機相を乾燥し、蒸留によって溶媒を除去した。残渣
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフイーに付
し、40％酢酸エチル/60％ヘキサンで溶出させた。遊離
塩基としての標記化合物を含有する画分を合わせ、溶出
物をエーテルによって置き換えた。エーテル溶液をガス
状HClで処理し、形成された沈殿を吸引濾過によって単
離し、イソプロパノールから再結晶して7.3gの標記化合
物を得た。融点182−４℃ クロマトグラフイーおよび分光データは1970年５月19
日に発行された米国特許第3,513,244号および標品と合
致し、以下の通りである:MNRδ（CDCl3）:2.45（2H、
ｍ）、2.60（1H、ｔ）、2.90（1H、ｍ）、3.45（1H、
ｍ）、3.70（2H、ｄ）、4.95（1H、ｔ）、7.5（4H、
ｍ）ppm。
実施例２ Ｓ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
酸塩 10％イソプロパノール/90％ヘキサンで溶出し、最初
に溶出した主要ピークを収集するChiracel 0J（セルロ
ーストリス［ｐ−メチルベンゾエーテル］）分取用HPLC
カラムで、実施例１の遊離塩基のラセミ混合物を分割す
ることによって、標記化合物を遊離塩基形態で単離し
た。ガス状HClと共に得られた油を10％ジエチルエーテ
ル溶液で処理することによって該油を標記化合物（塩酸
塩）に変換し、得られた沈殿を吸引濾過によって収集し
た。［ａ］Ｄ−29.2゜（１％、エタノール）、融点182
−184℃。他のクロマトグラフィーおよび分光特性は実
施例１の塩酸塩と同一であった。
実施例３ Ｒ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
酸塩 分取用HClからの第２溶出ピークを収集した以外は前
記実施例２におけるごとくに標記化合物を調製した：
［ａ］Ｄ＋29.1゜（0.8％、エタノール）、融点179−18
1℃。他のクロマトグラフィーおよび分光特性は実施例
１の塩酸塩と同一であった。
実施例４ Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
酸塩 12.4gのＲ−（−）−アミノインダンおよび12.9gの炭
酸カリウムを95mlのアセトニトリルに添加した。得られ
た懸濁液を60℃まで加熱し、5.6gの塩化プロパルギルを
滴下した。混合物を60℃で16時間加熱し、しかる後、揮
発物のほとんどを真空中での蒸留によって除去した。残
渣を10％水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間に
分配した。
有機相を乾燥し、蒸留によって溶媒を真空中で除去し
た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフイ
ーに付し、40％酢酸エチル/60％ヘキサンで溶出させ
た。遊離塩基としての標記化合物を含有する画分を合わ
せ、溶出物をエーテルによって置き換えた。エーテル溶
液をガス状HClで処理し、得られた沈殿を吸引濾過によ
って単離し、イソプロパノールから再結晶して6.8gの標
記化合物を得た。融点183−185℃、［ａ］Ｄ−＋30.90
（２％エタノール）。分光特性は実施例１の化合物につ
き報告したものと同一であった。
実施例５ Ｓ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
酸塩 Ｓ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを
出発物質として使用した以外は実施例４の方法によって
標記化合物を調製した。生成物は［ａ］Ｄ−30.3（２％
エタノール）、融点183−５℃を示した。分光特性は実
施例１の化合物につき報告したものと同一であった。
実施例6A ジ（Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダ
ン）Ｌ−取石酸塩 沸騰メタノール48ml中の酒石酸（4.4g）の溶液に、メ
タノール（48ml）中のＲ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダン遊離塩基（5.0g）の溶液を添加し
た。溶液を加熱還流し、284mlのｔ−ブチルメチルエー
テルを20分間にわたって添加した。混合物をさらに30分
間加熱し、冷却し、得られた沈殿を吸引濾過によって単
離して標記化合物6.7gを得た：融点175−177℃；［α］
Ｄ（1.5、H2O）＝＋34.3;元素分析C28H32O6N2として；
計算値C,68.26,H,6.56,N,5.69、実測値:C,68.76;H,6.5
7;N,5.61 実施例6B Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメ
タンスルホン酸塩 ａ）20℃のトルエン（240mL）中のベンゼンスルホン酸
プロパルギル（78.4g）およびラセミアミノインダン（6
3.2g）の溶液に、15％水酸化ナトリウムの水溶液（108m
L）を滴下した。５時間の撹拌の後、さらにトルエン（8
0mL）および水（200mL）を撹拌しつつ添加した。有機相
を分離し、10％水溶液ナトリウム水溶液で洗浄し、次い
で、水で希釈した。混合物のpHを、10％硫酸の添加によ
って3.2に調整した。水相を分離し、そのpHを10％水溶
液ナトリウムで7.3に調整し、一定のpHを維持しつつト
ルエンで３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮
して黄色油40.7gを得た。
ｂ）前記粗製ラセミプロパルギルアミノインダンおよび
Ｌ−酒石酸（10g）をイソプロパノール（1L）に溶解さ
せ、１時間加熱還流した。次いで、反応を撹拌しつつ室
温まで冷却し、濾過によって沈殿を収集した。粗製酒石
酸ジ−プロパルギルアミノインダンを1:1メタノール／
イソプロパノールの1Lから再結晶してジ（Ｒ−（＋）−
Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン）−Ｌ−タルト
レートが得られ、実施例6Aの化合物のものと同一の分光
特性を有していた。
ｃ）イソプロパノール（150mL）中の酒石酸ジ（Ｒ−
（＋）−Ｎ−プロバルギル−１−アミノインダン）（15
g）およびメタンスルホン酸（6g）の溶液を30分間加熱
還流した。反応を室温まで冷却し、得られた沈殿を吸引
濾過によって単離して標記化合物（11.1g）を得た。融
点157℃、［α］Ｄ＝22゜ 実施例７ Ｒ−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダン塩酸塩 実施例４からの遊離塩基形態のＲ−（＋）−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダン（1.2g）、炭酸カリウム
（0.97g）およびヨウ化メチル（1g）をアセトン14mlに
添加し、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で８時間加熱還
流した。しかる後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を10
％水酸化ナトリウム水溶液（30ml）と塩化メチレン（30
ml）の間に分配した。有機相を乾燥し、溶媒を真空中で
除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフイーに付し、40％酢酸エチル/60％ヘキサンで溶出
させた。遊離塩基としての標記化合物を含有する画分を
合わせ、溶媒をジエチルエーテルによって置き換えた。
エーテル溶液をガス状HClで処理した。揮発物を真空中
で除去し、残渣をイソプロパノールから再結晶して標記
化合物400mgを白色結晶性固体として得た。融点134−13
6゜、［α］Ｄ＋31.40（エタノール）。MNRδ（CDC
l3）:2.55（2H、ｍ）;2.7（1H、br.s）;2.8（3H、ｓ）;
3.0（1H、ｍ）;3.4（1H、ｍ）;3.9（2H、br.s）;5.50
（1H、ｍ）;7.7（4H、ｍ）ppm。
実施例８ Ｓ−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダン塩酸塩 実施例５からのＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−
アミノインダン（遊離塩基）を出発物質として使用した
以外は、前記実施例７におけるごとくに標記化合物を調
製した。標記化合物のすべての物理的および分光的特性
は［α］Ｄ−34.9゜（エタノール）を除いて実施例７の
ものと同一であった。
実施例９ 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 7.81mg＊ 予めゲル化させたデンプンNF 47.0 mg ラクトースNF水化物 66.0 mg マイクロクリスタリンセルロースNF 20.0 mg デンプングリコール酸ナトリウムNF 2.99mg タルクUSP 1.5 mg ステアリン酸マグネシウムNF 0.7 mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基5.0mgと同等 実施例10 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 1.56mg＊ ラクトース水化物 50.0 mg 予めゲル化させたデンプン 36.0 mg マイクロクリスタリンセルロース 14.0 mg デンプングリコール酸ナトリウムNF 2.14mg タルクUSP 1.0 mg ステアリン酸マグネシウムNF 0.5 mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基1.0mgに同等 実施例11 カプセル剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 5.0mg 予めゲル化させたデンプン 36.0mg デンプン 44.0mg マイクロクリスタリンセルロース 25.0mg エチルセルロース 1.0mg タルク 1.5mg 顆粒の必要に応じて精製水を添加 実施例12 注射剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 5.0mg デキストロース無水物 44.0mg pH5までHCl添加 1mlに対して必要に応じて精製水を添加 実施例13 注射剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 1.0mg 塩化ナトリウム 8.9mg pH5までHCl添加 1mlに対して必要に応じて精製水を添加 実施例14 注射剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 1.0mg 塩化ナトリウム 8.9mg pH5までHCl添加 1mlに対して必要に応じて精製水を添加 実施例15 シロップ剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 5.0mg スクロース 2250.0mg サッカリンナトリウム 5.0mg メチルパラベン 6.0mg プロピルパラベン 1.0mg フレーバー剤 20.0mg グリセリンUSP 500 mg アルコール95％USP 200 mg 5mlに対して必要に応じて精製水を添加 実施例16 舌下錠剤 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 2.5mg マイクロクリスタリンセルロース 20.0mg ラクトース無水物 5.0mg 予めゲル化したデンプン 3.0mg ポビドン 0.3mg 着色剤 適量 フレーバー剤 適量 甘味剤 適量 タルク 0.3mg 該成分および有効成分をブレンドし、ポビドンのエタ
ノール溶液で顆粒化する。乾燥および秤量後、それをタ
ルクとブレンドし、打錠する。
実施例17 PAI舌下錠剤 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 5.0mg マイクロクリスタリンセルロース 15.0mg 予めゲル化したデンプン 12.0mg エチルセルロース 0.3mg タルク 0.3mg 顆粒化の必要に応じて精製水添加 実施例18 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 5.0 mg レボドーパ 100.0 mg カルビドーパ 25.0 mg 予めゲル化したデンプン 24.0 mg デンプン 40.0 mg マイクロクリスタリンセルロース 49.5 mg Col.D＆ＣイエローNo.10 0.5 mg Col.D＆ＣイエローNo.6 0.02mg 顆粒化の必要に応じてアルコールUSP添加 実施例19 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 7.81mg＊ 予めゲル化したデンプン 47.0 mg ラクトースNF水化物 66.0 mg マイクロクリスタリンセルロースNF 22.0 mg デンプングリコール酸ナトリウムNF 2.99mg タルクUSP 1.5 mg ステアリン酸マグネシウムNF 0.7 mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基5.0mgと同等 実施例20 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 1.56mg＊ ラクトース水化物 50.0 mg 予めゲル化したデンプン 36.0 mg マイクロクリスタリンセルロースNF 14.0 mg デンプングリコール酸ナトリウムNF 2.14mg タルクUSP 1.0 mg ステアリン酸マグネシウムNF 0.5 mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基1.0mgと同等 実施例21 カプセル剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩酸塩 5.0mg 予めゲル化したデンプン 10.0mg デンプン 44.0mg マイクロクリスタリンセルロースNF 25.0mg エチルセルロース 1.0mg タルク 1.5mg 顆粒化の必要に応じて精製水添加 以下の実施例並びに添付の表および図面は、本発明に
よって実施した生化学実験に関連するものである。
実施例22 MAO活性の阻害のイン・ビトロ実験プロトコル MAO酵素源は0.3Mスクロース中のラット脳のホネジネ
ートであり、これを600gで15分間遠心した。上清を0.05
Mリン酸緩衝液中に適切に希釈し、37℃にて、化合物:R
（＋）−PAI、Ｓ−（−）−PAIおよびラセミPAIの系列
希釈と共に20分間プレインキュベートした。14C−標識
基質（２−フェネチルアミン、以後PEAという;5−ヒド
ロキシトリプタミン、以後５−HPという）を次いで添加
し、インキュベーションをさらに20分間（PEA）、また
は30−45分間（５−HP）継続した。使用した基質濃度は
50μＭ（PEA）および1mM（５−HP）であった。PEAの場
合、酵素濃度は、10％以下の基質が反応の間に代謝され
るように選択した。次いで、（1mMの最終濃度まで）ト
ラニルシプロミンを添加することによって反応を停止
し、pH6.3に緩衝化されたAmberlite CG−50の小カラム
でインキュベーション濾過した。カラムを1.5mlの水で
洗浄し、溶出物をプールし、液体シンチレーション分光
によって放射性含有量を測定した。アミノ基質は全部カ
ラムに保持されるので、溶出物中の放射能は、MAO活性
の結果として形成された中性および酸性代謝物の生成を
示す。試料中のMAOの活性は、適当なブランク値を引い
た後に阻害剤の不存在下における対照のパーセントとし
て表した。PEAを基質として用いて測定した活性をMAO−
Ｂといい、５−HTを用いて測定したものをMAO−Ａとい
う。
結果 Ｒ（＋）−PAI、Ｓ（−）−PAIおよびラセミ−PAIの
阻害性活性をイン・ビトロで別々に調べ、典型的な実験
試行の結果を図１および２に示す。全実験は３回反復し
た。基質代謝の50％阻害を生じる阻害剤の濃度（IC−5
0）は阻害曲線から計算し、表1Bに示す。このデータか
ら、それは以下のように理解できる。
（ａ）Ｒ（＋）−PAIはMAO−Ｂの阻害につきラセミ体の
２倍程度活性である。
（ｂ）Ｒ（＋）−PAIはMAO−ＡよりもMAO−Ｂの阻害に
つき29倍より活性である。
（ｃ）Ｓ（−）−PAIはMAO−Ｂの阻害につきＲ（＋）PA
Iの1/6,800の活性に過ぎず、MAO−ＢおよびMAO−Ａの間
に選択性はほとんどまたは全く示されなかった。
Ｒ（＋）およびＳ（−）MPAI（Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダン）を用いる同一実験の結
果を表1Bに報告する。MPAIの各エナンチオマーはＲ
（＋）PAIよりもMAO−ＡおよびMAO−Ｂ阻害で選択性が
低い。さらに、本アッセイにおいてＳ（−）−PAIの約7
000程度活性であるＲ（＋９）PAIとは対照的に、Ｒ
（＋）−MPAIはMAO−Ｂ阻害においてＳ（−）−MPAIの
５倍程度活性であるに過ぎない。
また、死後６時間に得たヒト大脳皮質組織でいくつか
の実験を行い、前記したごとくに処理した。かかる実験
の結果を図３に示し、ここに、Ｒ（＋）−PAI、Ｓ
（−）−PAI、およびラセミPAIは本明細書で定義した通
りである。
実施例23 イン・ビボでのMAO活性の阻害：急性処置実験プロトコ
ル 体重250±20gのラット（雄Sprague−Dawley−由来）
を腹腔内注射（ip）または経口胃管摂取（po）によって
PAIのエナンチオマーの１つまたはラセミ形態で処理
し、各々、１時間または２時間後に断頭した。３匹のラ
ットの群を各用量の阻害剤で使用し、前記した一般的技
術を用い、脳および肝臓においてMAO活性を測定した。F
olin−Lowry法を用いて各インキュベーションにおける
蛋白質の量を測定し、蛋白質各mgにつきインキュベーシ
ョン１時間当たりに代謝された基質のnmolとして酵素活
性を計算した。阻害剤で処理した動物からの組織におけ
るMAOの活性は、ビヒクル（経口投与で水、腹腔内注射
で0.9％生理食塩水）を投与し、前記したごとくに殺し
た対照動物群における酵素活性のパーセントとして表し
た。
結果 阻害剤薬物で使用した用量レベルのいずれもいずれの
明らかな挙動の変化も生じなかった。結果を図４ないし
11に示す。腹腔内投与に続き、化合物Ｒ（＋）PAIは0.5
mg/kgの用量において脳MAO−Ｂ活性の90％阻害を生じ
た。同一用量はMAO−Ａ活性の20％阻害を生じたに過ぎ
なかった。経口投与によって、同一用量のＲ（＋）PAI
はMAO−Ｂの80％阻害を生じ、MAO−Ａの阻害は検出でき
なかった。実質的に同様の結果が、脳MAOに関して、肝
臓MAOの阻害で観察された。MAO−ＡおよびMAO−Ｂの50
％阻害を生じる用量（IC−50）を阻害曲線から計算し、
表２に示す。これらのデータは：（ａ）Ｒ（＋）PAIのM
AO阻害活性はラットにおいてイン・ビボで維持され；
（ｂ）MAO−Ａとは反対に、Ｒ（＋）PAIによるMAO−Ｂ
の阻害についての選択性はイン・ビボで維持され；
（ｃ）（−）−エナンチオマーとは反対に（＋）−得た
のかなり大きい活性がイン・ビボで維持され；（ｄ）当
該化合物は経口投与後に効果的に吸収され；および
（ｅ）当該化合物は血液脳関門を効果的に通過し、効果
的に脳MAOを阻害することを示す。Ｒ（＋）PAIがMAO−
Ｂの阻害につきラセミ化合物の約２倍活性であったとい
う事実は、MAO−Ｂの阻害についてのＳ（−）−PAIの極
端に低い活性の反映である。
実施例24 イン・ビボにおけるMAO活性の阻害：慢性処置実験プロ
トコル ラット（実施例23におけるごとき仕様、各用量レベル
で４匹）を、経口投与によって（１用量は毎日21日間）
３用量レベル（0.05、0.1および0.5mg/kg）にて、Ｒ
（＋）PAIまたはラセミ混合物で処理し、最後の用量の
２時間後に断頭した。実施例23におけるごとくに脳およ
び肝臓においてMAOタイプＡおよびＢの活性を測定し
た。
結果 0.1mg/kgの化合物Ｒ（＋）PAIの日用量は良好な程度
の選択的阻害を生じ、80％を超える脳MAO−Ｂおよび20
％以下の脳MAO−Ａ阻害であった。毎日の0.5mg/kgの最
高用量では、MAO−Ａは依然として50％未満だけ阻害さ
れた（図12および13参照）。肝臓MAOは同様の程度の選
択的阻害を示した（図14および15）。化合物Ｒ（＋）PA
Iは、再度、約２倍のファクターだけラセミ混合物より
も優れていた。脳MAOの場合には、Ｒ（＋）PAIはラセミ
混合物よりもMAO−Ｂの阻害につき良好な程度の選択性
を有していた。
これらの結果は、MAO−Ｂ阻害の選択性は当該化合物
での慢性処置後に維持することができることを示す。他
の不可逆的疎外剤に関しては、酵素阻害の程度は、薬物
の単一用量後のものよりも慢性処置で大きかった。化合
物Ｒ（＋）PAIはラセミ混合物よりも脳MAO−Ｂの阻害に
つき良好な選択性を示す。
実施例25 MAO阻害の不可逆的形質 実験プロトコル 化合物Ｒ（＋）PAIの単一用量（1mg/kg）を腹腔内注
射によって４匹ラットの群に投与し、動物を２、６、1
8、48および72時間後に殺した。MAO−Ｂの活性を前記し
たごとくに全脳組織で測定した。
結果 結果を図16に示す。MAO−Ｂの最大阻害は注射６時間
後に達成された。MAO活性は注射72時間後に対照活性の3
0％に復帰したに過ぎなかった。この実験はＲ（＋）PAI
のMAO阻害の不可逆的性質を示す。
実施例26 意識ラットにおけるチラミン昇圧効果の増強 実験プロトコル ラットを腹腔内注射によってペントバルビタール（30
mg/kg）およびクロラール水和物（120/kg）で麻酔し
た。左頸動脈および頸静脈に、その末端を首の後ろの係
留点に皮膚下で繋いだ、細いポリテンチューブ（動脈）
またはポリエチレンチューブに連結した細いシリコーン
チューブ（静脈）にてカニューレ処理した。チューブに
ヘパリン処理生理食塩水を満たし、細い鋼ロッドで栓を
下。筋肉内注射によって動物を20mgクロラムフェニコー
ルで処理し、一晩で手術から回復させた。翌日、ラット
を自由運動が可能な高い壁の容器に入れた。動物カテー
テルを生理食塩水を充填した小さい穴の100cm長さのポ
リエチレンチューブを介して圧力トランジューサーに連
結し、静脈カテーテルを、シリンジと共に生理食塩水中
のチラミン塩酸塩の溶液（1mg/ml）を含有する同様の長
さのチューブを介して1mlシリンジに連結した。30ない
し40分の平衡化の後、チラミン注射（50または100μ
ｇ）を与え、血圧応答を記録した。少なくとも15分の間
隔を、対照値への血圧復帰の後の注射の間に維持した。
対照昇圧応答が確立され、次いで、薬物の１つを腹腔内
注射し、チラミン応答を次の４時間にわたって反復し
た。血圧応答曲線下面積を見積もり、処置後に対する処
置間の、ならびに化合物の注射の１ないし３時間に対す
る面積の比率を、対照期間で得られた３ないし４値の平
均を用いて決定した。
結果 結果を表３に示す。1mg/kgの用量（これは、脳および
肝臓におけるMAO−Ｂの完全な阻害、およびこれらの組
織におけるMAO−Ａの40ないし50％阻害を引き起こす）
における化合物Ｒ（＋）PAIはチラミン昇圧応答の有意
な増強を引き起こさなかった。5mg/kgのより高いＲ
（＋）PAI用量において（これは、脳および末梢におい
てMAO−Ａのより広範な阻害を引き起こす）、チラミン
昇圧応答の有意な増強があり、これは同一用量のデプレ
ニルによって生じたものと同様の程度であり、クロルギ
リンによって生じたもの未満であった（この用量では、
85％だけ肝臓MAO−Ａ活性を阻害する）。
実施例27 Ｒ（＋）PAIによるMPTP−誘導ドーパミン作動性毒性の
抑制 １−メチル−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン（MPTP）はマウスを含めたいくつかの哺乳動物種で
黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンを損傷する神経
毒素であり、ヒトおよび霊長類でパーキンソン症候群を
引き起こす。その神経毒性のメカニズムにおける非常に
重要な最初の過程は、MPTPのその毒性代謝産物１−メチ
ル−４−フェニルピリジニウムイオン（MPP＋）への変
換を含む。この反応は酵素MAO−Ｂによって触媒され、
恐らくは主としてグリアにおけるドーパミン作動性ニュ
ーロンの外側で起こる。MPTPがMAO−Ｂの基質であって
不可逆的阻害剤双方であることは公知である。デプレニ
ルまたはパルギリンのごときMAO−Ｂ阻害剤での実験動
物の予備処理は、MPTPのMPP＋への酸化的変換がブロッ
クされるので、黒質線条体ニューロンに対するMPTP−誘
導損傷に対して保護し、それを防止する。パーキンソン
における進行性黒質線条体変性は環境に由来する外因性
MPTP−様神経毒素への暴露によるものである。かかる場
合、かかる未だ推定的MPTP−トキシンの損傷固化を中和
し、かくして、病気の進行を阻止または遅延させること
を希望した、パーキンソン病の非常に初期段階からのMA
O−Ｂでの持続的処理の開始のさらなる強力な指標があ
る。成功したMAO−Ｂ阻害剤薬物は、現在、イン・ビボ
での黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンに対するMP
TP−誘導損傷をブロックするその能力によって判断され
ている。従って、PAIの（−）および（＋）エナンチオ
マーを、マウスにおけるMPTP−誘導線条体ドーパミン枯
渇を防止または減衰させるそれらの能力につきテストし
た。
実験プロトコル 雄C57黒色マウス（20−25g体重）に（ａ）MPTP−HCl
（蒸留水に溶解させた30mg/kg、皮下）、またはビヒク
ル単独を、あるいはPAIの（−）または（＋）異性体
（2.5mg/kg、腹腔内）での予備処理１時間後に、デプレ
ニル（5mg/kg、腹腔内）を注射し、（ｂ）５日後に断頭
した。脳を取り出し、線条体を氷冷ガラス板上で切開
し、ドライアイス上で凍結させた。線条体組織を0.1M過
塩素酸中でホネジネートし、電気化学的検出でのHPLCを
用い、内部標準としてジヒドロキシベンズアミンを含有
する脱蛋白質アリコットをドーパミンおよびその主要代
謝産物3,4−ジヒドロキシ−フェニル酢酸（DOPAC）につ
いてアッセイした。
結果 表４は、この実験の結果を示す。MPTP単独での処理は
顕著な線条体ドーパミン（DA）およびDOPAC枯渇を生じ
たことを示す。PAIの（−）および（＋）エナンチオマ
ーまたは（−）デプレニルでの処理は、線条体DA濃度に
影響しなかった。PAIの（−）異性体での予備処理は線
条体におけるMPTP−誘導DAおよびDOPACレベルに影響し
なかった。MPTP前に与えたPAIの（＋）異性体は、トキ
シンによって生じた線条体DAおよびDOPACレベルの低下
を完全に無くした。2.5mg/kgの用量では、（＋）PAIは
その保護的効果において（−）デプレニル（5mg/kg）に
等しく優れていた。
平均値±SEMおよびラット数して表したDAおよびDOPAC
についての前記値。各群でｎ＝７−11。
これらの結果は、Ｒ（＋）PAIがイン・ビボで優れたM
AO−Ｂ阻害剤であり、パーキンソン病の治療で特に優れ
たものであることを示す。
本発明を前記実施例および添付の表および図面を参照
して記載してきたが、それに限定されるものではない。
本発明の種々の修飾および適用が可能である。例えば、
（Ｒ）−PAIは、相乗的にて、パーキンソン病の治療で
α−トコフェロール（ビタミンＥ誘導体）と組み合わせ
ることができる。
実施例28 老化ラットにおけるアンフェタミン誘導常同症挙動に対
するPAIエナンチオマーの効果 アンフェタミンは、内因性ドーパミンの動員によっ
て、常同症挙動を誘導することが知られている（Sulse
r,F.およびSanders−Bush,E.,Ann.Rev.Pharmacol.,11,2
09−230（1971））。アンフェタミンはMAO−Ｂによって
は代謝されない。効果的阻害剤のMAO−Ｂの阻害および
アンフェタミンの投与はドーパミンの遊離を引き起こ
し、これは阻害されたMAO−Ｂによる分解を受けないで
あろう。かくして、シナプスドーパミンの増加が、アン
フェタミンおよび効果的MAO−Ｂ阻害剤の投与後に期待
され、これはアンフェタミン効果の常同症挙動−増強の
増加に導く。この挙動の程度は１分間にわたる側方頭部
運動の数に従って上昇する。
実験プロトコル 低酸素症（６時間の92％窒素−８％酸素）に罹る24時
間前に、テスト化合物を飲料水中0.5mg/kg/日の用量で
投与した。それに続き、アンフェタミンを0.5mg/kgの用
量で皮下注射した。45分後、側方頭部運動を計数した。
結果 これらの実験の結果を表５に示す。
括弧に入れた数字はテストした動物の数である。非処
理低酸素症群または非処理対照群に関しては、相応し
て、＊Ｐ＜0.001。
表５の結果は、（＋）PAIが、低酸素症病変および対
照ラット双方において、アンフェタミン−誘導常同症挙
動の有意な増強を引き起こしたことを示す。（−）PAI
はこの点において全体的に不活性であった。これらの挙
動のイン・ビボでの結果は、（＋）PAIが脳においてMAO
−Ｂの活性な阻害剤であって、他方、（−）PAIがこの
点において不活性であるという従前の生化学的知見を確
証する。
実施例29 記憶の改良または回復に対するＲ（＋）−PAIの効果 新生児ラットを短い偶然の無酸素症に付し、次いで、
正常な方法でそれらの成長を回復させ、長期持続性の記
憶の障害を発生させた（Speiserら,Behav.Brain Res.,3
0,89−94（1988））。この記憶障害を受動回避テストに
おける劣等効率として表す。
記憶の改良または回復に対するＲ（＋）−PAIおよび
Ｓ（−）−PAIの効果を受動回避テストで調べた。もし
薬物が効果的であれば、それは、テストすべきラットに
よって先に電子ショックが経験された暗い区画またはチ
ャンバーに侵入する応答の潜伏期を増大させる。最大応
答の潜伏期は300秒である。
実験プロトコル 若いラットを実施例７に記載したごとくに新生後無酸
素に付した。Ｒ（＋）−PAIまたはＳ（−）−PAIを以下
のプロトコルの１つに従って投与した。
プロトコルＡ−乳飲み子の母に飲料水中の１−1.5mg/
kg/日のいずれかの異性体の用量を21日における離乳ま
で与えた。それに続き、離乳子供を同一用量で20日間直
接的に処理した。処理は40日に終止し、テストを60日
（これは薬物の最後の投与から20日である）に行った。
プロトコルＢ−21日における離乳までに乳飲み子の母
に投与した用量を0.5mg/kg/日まで低下させ、次いで、6
0日に若いラットに直接的に投与し、その時点でテスト
を行った。
受動回避テスト−装置は暗いチャンバーに隣接する明
かりのつけたチャンバーおよび２つのチャンバーを分け
るスライディングドアーよりなるものであった。訓練時
に、ラットを明かりのつけたチャンバーに30秒間入れ、
次いで、ドアーを開けた。ラットは暗いチャンバーに移
動するが、潜伏期を記録した。ラットの暗い区画への侵
入に際して、ドアーを閉め、0.3mAのフット−ショック
を３秒間与えた。
48時間後における保持（記憶）は、テストを反復し、
300秒間の任意最大まで、明るいところから暗いところ
へ移る潜伏期を記録することによって測定した。
結果 これらの実験の結果を表６に示す。
数字は、電気ショックがテストしたラットによってま
ず経験された暗い区画に侵入する秒単位での潜伏期を表
す。
＊ 示したパーセント増加は対応する無酸素または対
照群に関するものである。
実験結果は（−）PAIではなく（＋）PAIが無酸素−病
変および対照ラットの記憶を改良するにおいて効果的で
あることを示した。このテストで活性な薬物は、種々の
記憶損傷障害、痴呆症および特にアルツハイマータイプ
の老人性痴呆症の治療で潜在的に有用であると考えられ
る。
実施例30 若いラットにおける無酸素−誘導多動症候群に対するＲ
（＋）−PAIの効果 新生後に無酸素に暴露され、次いで正常条件下で成長
させたラットは、10−42日の年齢において開放領域で増
大した運動活性を示す（Hertschkowitzら,Dev.Brain Re
s.,７,145−155（1983））。かかる多動症候群に対する
Ｒ（＋）PAIおよびＳ（−）PAIの効果を調べた。
実験プロトコル 新生後第１日に子供ラットに対して無酸素処理を行っ
た。それらをガラス製チャンバーに入れ、25分間100％
窒素に暴露した。それらを胸に柔らかく適用した間欠的
マッサージによって蘇生させ、次いで、それらの各母親
に戻した。対照ラットには窒素の代わりに空気を用いる
以外は同一処理を受けさせた。
Ｒ（＋）−PAIまたはＳ（−）−PAI（0.5mg/kg/日）
を乳飲み子の母に飲料水中にて投与し、それにより、乳
を介して幼ラットに移した。
所与の期間の横断の数を記録することによって、十分
にコンピュータ化したケージ（28×28cm）中で運動を測
定した。4cm間隔のグリッド赤外線ビームの横断は前記
インパルスを開始し、これはカウンターに供給される。
運動活性の記録は、15分間にわたって、15および20日の
年齢で行った。
結果 実験結果を表７に示す。
実施例31 PAIの10種の塩の間の安定性比較 安定性は、治療薬物としての最適塩の選択で重要な因
子である。異なる塩は薬物の物理化学的および生物学的
特性を変化させ得るし、その総じての特性に対して劇的
な影響を有し得る（Berge,S.M.ら,J.Pharm.Sci.,66,1
（1977）;Gould,P.L.ら,Int.J.Pharmaceutics,33,201,
（1986））。
実験 PAIの実験的合成 ２−プロパノール中の適当な塩（１−モル当量）の溶
液を、２−プロパノール中で撹拌しつつ（Ar、BHT）、P
AI（１−モル当量）の溶液に添加した。形成された塩を
濾過し、２−プロパノールおよびエーテルで洗浄し、低
圧下で乾燥した。収率は70ないし90％の間であった。PA
I酢酸酸を調製するにおける賦形剤は溶媒としてのエー
テルの使用を含む。
分析方法 クロマトグラフィー分離は、210nmに設定されたＬ−4
200 UV−Vis検出器（Merck−Hitachi）、およびＤ−25
00クロマトインテグレーター（Merck−/Hitachi）を装
備したLichrosphere 60 RP select B 5μ 143×4mm（M
erck）を用いて行った。溶離剤および希釈剤は80％蒸留
水/20％アセトニトリル（HPLCグレード）、アンモニア
水でpH2.5に調整された0.07M過塩素酸よりなるものであ
った。流速は1ml/分であり、適当なPAI塩溶液濃度は250
μg/mlであって、20μｌの溶液をクロマトグラフィー系
に注入した。
融解範囲は自動装置（1Mettler FP80）で測定し、熱
重量分析は適用可能な範囲において10℃／分の速度にて
Mettler TA3000システムで行った。溶解度は飽和PAI塩
水溶液からの上清の適当な希釈によって測定し、UNIKON
941（Kontron）UV−Vis分光計で測定した。（モノ−お
よびジ−塩）からの塩形態は、Ｃ、Ｈ、ＮおよびＳ測定
のための標準的装備を用い、元素分析によって得た。pH
はPAI塩の１％水溶液中にて測定した。
結果 種々の塩の特性を表８にまとめる。
調べた安定性の比較はいくつかの加速条件の組の下で
行った:I）72、96または144時間80℃で加熱；およびI
I）30時間のイソプロパノール中での還流。生じた分解
生成物はHPLCによって測定し、TLCによって確認した。
結果は、合計積分ピーク面積に対する面積パーセントと
して（PAIピーク;RRTに対する）相対的保持時間と共に
表９に示す。
塩を色および形成の肉眼観察に付した。知見を表10に
示す。
これらの実験は、硫酸塩、エチルスルホン酸塩、およ
びメタンスルホン酸塩が、良好な溶解度および化学的安
定性のため他の塩よりも有意な利点を有することを示
す。これらの３種の塩のうち、メタンスルホン酸塩は破
壊的条件下でもその優れた安定性のため好ましい。
実施例32 マウスにおけるハロペリドール−誘導カタレプシーの逆
転 雄ICRマウス（各々、25−30g）を以下の薬物：生理食
塩水、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩、またはラセミ
−PAIメタンスルホン酸塩のいずれかで予備処理した。
全ての薬物は0.2mLの容量中にて腹腔内投与した。２時
間後、ハロペリドールを、0.1−0.2mLの容量中の6mg/kg
の用量で皮下注射した。ハロペリドールの投与３時間
後、すなわち推定保護薬物の投与５時間後に運動協調テ
ストを行った。
運動協調テストおよび硬直を３つの異なるパラメータ
ーに従って定量化した：（ａ）水平ロッド（80cm長）の
長さに沿って歩く能力；（ｂ）垂直ロッド（80cm長）を
降りる、それに立ち向かう能力；（ｃ）不自然に座った
姿勢にて、それによりマウスの腹を「壁」に押し付ける
状態における不動の持続性。ハロペリドール−未処理マ
ウスにおけるごとき十分なパフォーマンスに各テストで
４のスコア、または全てのテストで合計12のスコアを与
えた。貧弱なパフォーマンスには１ないし３のスコアを
与えた。スコア率の鍵は表9Aに示す。ハロペリドール−
誘導カタレプシーに拮抗するにおける種々の剤の効果を
表11に示す。ハロペリドール３時間後に、（Ｒ）−PAI
メタンスルホン酸塩は５−15mg/kgにてハロペリドール
に対する保護を与え、7.5−10mg/kgにおける効果の後に
ピークに達した（活性スコア〜生理食塩水対照の94
％）。ラセミPAIメタンスルホン酸塩は7.5−15mg/kgの
範囲で部分的保護を付与したが、5mg/kgでは活性でなか
った。図17より、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩また
はラセミPAIの用量効果プロフィールは、10mg/kgを超え
る用量の増加は効果の増加を含むが、ラセミ混合物は全
体を通じて能力が低かったことが分かる。これは、ラセ
ミPAIメタンスルホン酸塩が（Ｒ）−PAIメタンスルホン
酸塩の２倍の用量で（Ｒ）エナンチオマーよりも常に活
性が低いことを意味する。
ラットにおけるα−MpT−誘導運動低下の逆転 薬物α−MpTはチロシンからのＬ−ドーパの形成、お
よび結果としてドーパミンそれ自体の形成を阻害すると
推定される。CNSドーパミンの欠如は、低活動性と定義
される。（Harlan Orkack,UKからの）６月齢雄Wistarラ
ットを、示した用量にて、生理食塩水、（Ｒ）−PAIメ
タンスルホン酸塩またはRacPAIメタンスルホン酸塩で予
備処理した。２時間後、それらに0.3−0.5mL中の100mg/
kgの用量にてα−MpTを腹腔内摂取させた。対照には生
理食塩水を摂取させた。これに続き、コンピュータ化活
動ケージ中で運動活性を10時間記録した。結果を表12お
よび図18に示す。2mg/kgでは、（Ｒ）−PAIメタンスル
ホン酸塩は活動のレベルを生理食塩水処理ラットの約90
％ので回復させたが、Rac PAIメタンスルホン酸塩は活
性ではなかった。いずれの場合においても、用量依存性
曲線のプロフィールは鐘形状であり、２−5mg/kgのピー
クを超える用量の増加に伴う効果の減少を示唆する。5m
g/kg Rac PAIメタンスルホン酸塩は2mg/kgにおいて
（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩のそれに匹敵する活性
のレベルを誘導できなかった。
これらの測定より、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩
およびRac PAIメタンスルホン酸塩は、ハロペリドール
−処理マウスおよびα−MpT−処理ラットにおける正常
運動の回復で同様の活性パターンを有しない。調べた全
ての用量において、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩は
対応する用量のRac PAIメタンスルホン酸塩よりも常に
優れていた。また、Rac PAIメタンスルホン酸塩のピー
ク活性は（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩のピーク活性
よりも常に低かった。かくして、所与の用量におけるRa
c PAIメタンスルホン酸塩は、同用量の半分における
（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩よりも常に効果が低
い。（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩に関するRac PAI
メタンスルホン酸塩の用量の２倍は（Ｒ）−PAIメタン
スルホン酸塩に対して同等の効果を生じない。薬理学的
には、Rac PAIメタンスルホン酸塩は、（Ｒ）−PAIメ
タンスルホン酸塩である50％有効成分および希釈剤とし
ての50％不活性物質よりなると考えることができない。
Rac PAIメタンスルホン酸塩における（Ｓ）−PAIの存
在は（Ｒ）−PAIの活性に対して逆効果を有し、脳力に
おいて２倍を超える低下の結果となる。該低下は挙動パ
ラメーターに対する（Ｓ）−PAIの直接的逆効果による
ものであろう。
ハロペリドール単独に関する統計的有意性：スチュー
デントの「ｔ」検定によって＊ｐ≦0.05;＊＊ｐ≦0.01;
＊＊＊ｐ≦0.001。（Ｒ）−PAIについてのスコアは5mg/
kgにおいてラセミPAIのそれと有意に異なる、ｐ≦0.05;
10mg/kgにおいて、ｐ≦0.01および15mg/kgにおいて、ｐ
≦0.05。
表11A マウスにおけるハロペリドール−誘導カタレプシーお
よび種々の剤による逆転の率をスコア取りするための鍵 垂直ロッド： 四肢でロッドを握ることができない １ 握ることができるが滑り落ちる ２ 握ることができ、部分的に滑り、部分的に降りる ３ 握ることができ、全ての四肢を用いて降りる ４ 水平ロッド： 握ることができず、ロッドから落ちる １ 握ることができ、２歩を超えてはロッド上を歩くこと
ができず ２ 握ることができ、ロッドの半分の長さを歩く ３ 握ることができ、ロッドの全長を歩く ４ 壁に対する不動着座： 不動＞５分 １ 不動３−５分 ２ 不動１−３分 ３ 不動0.1分 ４ ２および３の間として、２つのカテゴリーの間に挙動
が入る場合は、2.5のごときスコア分率を割り当てる。
スチューデントの「ｔ」検定による統計的有意性、＊
ｐ≦0.01;テスト薬物＋αMpT−対−α−MpT単独、α−M
pT単独−対−対照生理食塩水につき＊＊＊ｐ≦0.001 （Ｒ）−PAI−対−ラセミPAIのスコアは2mg/kgにおい
て有意に異なる、ｐ≦0.01。
実施例33 ラットにおける閉じた頭部負傷後の（Ｒ）−PAI−メタ
ンスルホン酸塩の効果 方法 1.外傷の誘導 中央冠面において、中央線の１−2mmの側方の、左大
脳半球を網羅する、露出頭蓋上に落ちるよく較正された
重り降下デバイスによって、エーテル麻酔下で雄ラット
で頭部外傷を誘導した。
2.運動機能の評価 外傷の１時間後、神経学的結果を評価する準備（Shoh
amiら,J.Neurotrauma,10,113（1993）によって記載され
た基準）の組によってラットをテストした。神経学的重
症度スコア（NSS）というこれらの基準は一連の緩和お
よび運動機能よりなる。これらの基準における欠乏に基
づいてポイントを与える。24時間において、ラットを再
度評価した。
3.脳浮腫の評価 運動機能の第２評価（24時間）の後に脳を取り出し
た。組織片（〜20mg）を秤量して湿潤重量（WW）を得
た。デシテーターオーブン中、95℃で24時間乾燥した
後、それを再度秤量して乾燥重量（DW）を得た。組織中
の水パーセントを（WW−DW）×100/WWとして計算した。
4.薬物処理 （Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩を水に溶解させた。
頭部外傷の誘導の０、４、８および12時間後に、0.1mg/
kgの用量にて、ラットに腹腔内注射した。対照ラットを
同時に水で処理した。
結果 ラットの「臨床的」状態を測定するNSSは頭部負傷１
時間後において処理および非処理群でほとんど同一であ
ったが、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩処理ラットで
は24時間において有意に低かった（表13）。これらの結
果は、PAIメタンスルホン酸塩がラットにおける閉じた
頭部負傷後に運動機能回復を改良するにおいて効果的で
あることを示す。
外傷の24時間後に、主要浮腫が半球で見い出された
（対照ラットの脳では85.4％水であるのに対して非負傷
脳組織では78.5％）。PAIメタンスルホン酸塩は、水の
パーセントに対するその効果によって確認されるごとく
浮腫を減少させるのにおいて効果的である。
結論として、本明細書で報告する結果は、（Ｒ）−PA
Iメタンスルホン酸塩が、ヒト神経損傷を模擬し、閉じ
た頭蓋に対する外傷を誘導することを意図したモデルに
おいて神経保護特性を有することを示す。
実施例34 小脳細胞培養のNMDA誘導細胞死滅の防止に対するPAIメ
タンスルホン酸塩の効果 イン・ビトロアッセイの結果 手法：機械的に解離された新生児ラット小脳の培養 ６または７日齢子ラットから小脳を無菌的に切開し、
富化培地（高グルコース濃度（1g/l）、2mM（v/v）Ｌ−
グルタミン、抗生物質抗有糸分裂混合物を含み、15％
（v/v）加熱不活化胎児ウシ血清を富化させたダルベッ
コウの修正イーグル培地（DMEM）よりなる培地）3mlを
含有する15ml無菌プラスチック製円錐チューブに入れ
る。次いで、滅菌13ゲージ、45μｍポアサイズのナイロ
ンシーブが挿入された5mlシリンジに付着させた10cm長
ステンレス鋼針で、20−25継代の後に小脳を解離させ
る。解離した細胞を200gで５分間遠心し、上清を捨て、
細胞を富化培地に再懸濁する。細胞生存率はトリパンブ
ルー排除テストによって測定する。次いで、細胞を200/
mm2の密度でポリ−Ｌ−リシン−被覆表面に置き（15μg
/mlポリ−Ｌ−リシンを含有する滅菌蒸留水に浸漬さ
せ、丁度使用前に滅菌水で洗浄し乾燥することによっ
て、ポリ−Ｌ−リシン−被覆カバーガラスを平板培養の
少なくとも１時間前に調製する）、富化培地で被覆し、
空気中５％CO2の雰囲気および100％湿度にて37℃でイン
キュベートする。培養の４日後に、培地を所望のテスト
化合物を含有する培地と取り替える。実験は二連で行
い、２または３回反復する。テスト化合物の毒性用量−
応答を測定した後、４群を比較する：（Ｉ）対照（富化
培地単独）、（II）テスト化合物（各濃度につき１の亜
群（２濃度をテストする））、（III）細胞毒性攻撃と
してのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA、３時間
の1mMの濃度への暴露）、（IV）テスト化合物＋NMDA
（テスト化合物の２濃度の各々につき１の亜群）、
（Ｖ）溶媒の効果をテストするための対照群（テスト化
合物は溶解させる）、および（VI）スペルミジン（培地
に溶解させた0.01μＭ）＋NMDAのさらなる「陽性対照」
群。神経細胞生存は24時間後における相コントラスト顕
微鏡およびトリパンブルー染色によって評価する。
結果 グルタミン酸（Glu）が、癲癇および発作を含めたい
くつかの神経学的障害において、また最もそうであるら
しくはパーキンソン病、アルツハイマー病および外傷性
脳損傷のごとき脳神経変性病において発現される神経毒
性特性を有することは確立されている。Gluの神経毒性
効果は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）受容
体のごとき膜結合Glu受容体によって媒介される。
表14に示す結果は、10μＭの（Ｒ）−PAIメタンスル
ホン酸塩が１μMNMDA暴露後に27パーセントだけ小脳細
胞を生存を増加させることを示す。これらのイン・ビト
ロ結果は、実施例33および35に提示した（Ｒ）−PAIメ
タンスルホン酸塩のイン・ビボ効果を支持し、この薬物
はNMDAの神経毒性濃度に対して神経保護特性を有するこ
とを示す。
未処理対照のパーセントとして表した値は、培養実験
については二連の２実験試行の平均、および虚血症につ
いては４動物の平均値±SEMを示す。パーセント保護値
は溶媒効果を差し引いた後のテスト化合物の効果であ
る。
実施例35 ラット視神経の特級付け破砕後における（Ｒ）−PAIメ
タンスルホン酸塩の効果 成体ラットにおける視神経の破砕損傷の直後における
適当につき、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩の神経保
護効果を測定した。短期効果は代謝的に測定し、長期効
果は電気生理学的に測定した。
方法 1.代謝測定 ａ）一般法 該方法は（Yolesら,Investigative Opthalomology ＆
Visual Science,33,3586−91（1992）によって記載さ
れている。短期間では、電子伝達系の活性に依存し、か
くしてエネルギー生産のレベルを示すミトコンドリアNA
DH/NAD比により代謝測定をモニターした。損傷の前後に
おける人工的一過性の無酸素傷害に応答するNADHレベル
を比較することによって、損傷の結果としてエネルギー
を生産する神経の能力の変化を測定した。
ｂ）表面フルオロメトリー−リフレクトメトリー ミトコンドリア内NADHレドックス状態のモニタリング
は、酸化形態のNAD＋とは異なり、NADHは450nmで照射さ
れた場合に蛍光を発するという事実に基づく。光ファイ
バー（光ガイド）の柔軟なＹ−形状束を用いて、光を視
神経におよび視神経から伝達させた。神経から発せられ
た光を２つの波長:366nm（反射光）および450nm（蛍
光）で測定した。反射光の変化は、血流力学効果によっ
て引き起こされた組織吸収の変化と、および動脈血圧お
よび神経容量の変化に対して二次的な視神経の運動と相
関した。蛍光測定は、補正された蛍光シグナルを得るた
めの蛍光から反射光（366nm）を引くことによって（1:1
比）NADHレドックス状態測定につき適切に補正されるこ
とが判明した。
ｃ）動物の用意 動物の利用は研究用動物の使用に関するARVO決議に合
致させた。体重300−400gの雄Sprague−Dawley（SPD）
ラットをナトリウムペントバルビトン（50mg/kg腹腔
内）で麻酔した。頭部ホールダーによって動物の頭部を
所定の位置に保持して、双眼手術顕微鏡下で側方眼角切
開を行い、結膜を側方に角膜まで切除した。退縮眼筋の
分離後、視神経を同定し、３−3.5mmの長さを、平坦切
開によって眼球近くに露出させた。硬膜を無傷のままと
し、神経を損傷しないように注意した。光ガイドが損傷
部位から1mm遠位の視神経の表面に位置するように、特
別の光ガイドホールダーを視神経近くに移植した。依然
として麻酔されている動物を外科手法から30分回復さ
せ、次いで、無酸素状態に暴露させた。無酸素状態は、
ラットに呼吸を100％窒素の雰囲気中で２分間させるこ
とによって達成し、しかる後、それを空気中に戻した。
視神経の代謝活性を評価するために、無酸素に応答する
反射光および蛍光強度の相対的変化を破砕損傷の前後で
測定した。
ｄ）破砕損傷および代謝測定についての実験プロトコル 較正した断面鉗子の助けを借りて、30秒間の120gに対
応する圧力にて、目および光ガイドの間の視神経に中程
度の破砕損傷を与えた。損傷直後に、動物に（Ｒ）−PA
Iメタンスルホン酸塩（2mg/kg）を含むおよび含まない
水の腹腔内注射を摂取させた。エネルギー生産系の活性
を評価するために、２分間の無酸素に応答するNADHを、
損傷に先立って、損傷の30分後に、および４時間までの
時間間隔でしかる後に全ての動物で測定した。
2.電気生理学的測定 この方法はAssiaら,Brain Res.,476,205−212（198
9）によって記載されている。動物の準備および視神経
損傷は代謝実験で好ましかった。損傷直後に、動物に
（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩（0.5mg/kg）を含むま
たは含まない水の一回注射を摂取させた。損傷および処
理の14日後に、視神経を切除し、電気生理学的に測定し
た。電気生理学的測定のための視神経の取り出しに先立
って、ラットを70mg/kgペントバルビトンで深く麻酔し
た。皮膚を頭蓋から取り除き、視神経を眼球から脱着さ
せた。合計下断頭を行い、頭蓋を骨鉗子で開いた。大脳
を側方に取り出し、視神経の頭蓋内部分を露出させた。
切開は神経のレベルで行い、これを、NaCl（126mM）、K
Cl（3mM）、NaH2PO4（1.25mM）、NaHCO3（26mM）、MgSO
4（2mM）、CaCl2（2mM）、およびＤ−グルコース（10m
M）よりなる新鮮な塩溶液を含有するバイアルに移し、
室温にて95％O2および５％CO2を通気した。神経をこの
溶液中に保持し、ここに、電気的活動は少なくとも３−
４時間安定なままであった。室温での回復の0.5時間
後、電気生理学的記録が破砕病巣に対して遠位の神経か
ら得られた。次いで、神経末端を、37℃の浴溶液に浸漬
した２つの吸引Ag−AgCl電極に連結させた。刺激性パル
スを近位末端の電極を通じて適用し、作用電位を遠位電
極によって記録した。Grass SD9 stimulatorを最大超電
気刺激（0.5pps）で用いた。測定したシグナルをMedele
c PA36プレアンプリファイアーに伝達し、次いで、筋電
図（Medelec NS7,AA7T増幅器）に伝達した。溶液、刺激
器および増幅器は共通のアースを有していた。８つの平
均化合物作用電位（CAP）の最大振幅を記録し、ポラロ
イドカメラで写真を取った。対側性非損傷神経で測定さ
れたCAP値を参照として供した。
結果 結果は、視神経損傷直後に適用した（Ｒ）−PAIメタ
ンスルホン酸塩がエネルギー生産の損傷−誘導低下をブ
ロックしたことを示す。また、（Ｒ）−PAIメタンスル
ホン酸塩は電気生理学的モニタリングによって測定され
た長期効果も有する。
CAP（化合物作用電位）振幅は、神経のテストしたセ
グメントにおける伝導繊維の数に直接的に相関する。
（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩は、損傷神経の遠位
セグメントにおける活性の損傷−誘導低下を有意に減衰
させ、これは（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩が神経保
護剤であり、あるいは少なくとも変性を遅延させること
を示す。
実施例36 Ｒ−PAIおよびＳ−PAI塩の鎮痙特性の比較 （Ｒ）−PAIおよび（Ｓ）−PAI HCl塩は共に有意な
鎮痙活性を有する。最大電気ショックテスト（MESテス
ト）でのマウス（腹腔内投与）において、（Ｓ）−PAI
HClは（Ｒ）−PAI HCl（ED50＝79mg/kg）よりも大き
い鎮痙活性を有する（ED50＝57mg/kg）。同様の結果が
ラット（経口投与）で観察された。４匹のラットのうち
４匹が、50mg/kgの（Ｓ）−PAI HClを投与した場合にM
ESテストにおいて発作から保護させ、他方、４匹のマウ
スのうち３匹が同一用量の（Ｒ）−PAI HClの後に保護
された。パーキンソン病に関しては、増強された鎮痙活
性は有害な副作用である。同一の傾向がメタンスルホン
酸塩に関して起こる。（Ｓ）−PAIメタンスルホン酸塩
はMESテストにおいて（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩よ
りも大きな鎮痙活性を有する。100mg/kgの用量におい
て、（Ｓ）−PAIメタンスルホン酸塩は３匹のマウスに
うち３匹を保護し、他方、（Ｒ）−PAIメタンスルホン
酸塩に関しては３匹のマウスのうち１匹のみが保護され
た。
MESテストは、ヒトにおいて部分発作および全身性発
作に対する効率を示す古典的なモデルである。剤の作用
メカニズムは、発作の拡大を防止するそれらの能力を介
するものである。しかしながら、発作拡大を防止するい
くつかの剤は発作閾値を低下させる副作用を有する。従
って、これらの剤は前痙（proconvulsive）および鎮痙
両副作用を有する。
ここにおける結果は、（Ｓ）−PAIメタンスルホン酸
塩が前痙活性を有することを示す。メトラゾールの定期
静脈内注入（Timed Intravenous Infusion of Metrazo
l）テストにおいて、141mg/kgの（Ｓ）−PAIメタンスル
ホン酸塩は、従って、最初の病巣発作およびクローヌス
の開始の双方の出現を誘導するのに必要な時間、従っ
て、それに必要なメトラゾールの量を低下させる。フェ
ニトインおよびカルバマゼピンのごとき、部分発作およ
び全身性発作で古典的に使用される他の剤はこの効果を
遅延させない（H.J.Kupferberg,Epilepsia,30,s51−s56
（1989））。同様に、（Ｓ）−PAIメタンスルホン酸塩
は、（Ｒ）−PAIメタンスルホン酸塩よりも有意に高い
急性神経毒性を示した。300mg/kgにおいて、（Ｒ）−PA
Iメタンスルホン酸塩は、ロトロド（rotorod）運動失調
テストにおいてマウスに関していずれの神経毒性も遅延
させなかった。（Ｓ）−PAIメタンスルホン酸塩に関し
ては、４匹のマウスのうち４匹が神経毒性および痙性を
示した。
方法 TD50（50％毒性量） このテストはロトロド（rotorod）運動失調テストに
よって神経学的欠陥を測定する。マウスを6rpmで回転す
る刻みを付けたロッド上に置く。次いで、それを、マウ
スがその平衡を維持し、３回の試行の各回において１分
間ロッド上に止まるか否かを判断する。
このテストは各動物の最小発作閾値を測定する。メト
ラゾールを0.185mg/mlにてマウスの尾静脈に注入する。
次いで、注入の開始から最初の攣縮（最初の病巣発作）
の出現およびクローヌス（クローヌス発作）の開始まで
の時間を記録する（秒）。前痙剤はこれらの徴候を生
じ、従って、短い時間で終点を示すのにより必要とする
メトラゾールはより少ない。
実施例37 腸平滑筋調製物の収縮性に対する（Ｒ）−PAIおよび
（Ｓ）−PAIの末梢効果 PAIのエナンチオマーの塩酸塩の末梢効果を摘出した
ウサギまたはモルモット小腸で測定した。これらの観察
はヒトにおけるこれらの相対的末梢副作用についての有
用な情報を提供する。対象と経口投与された薬物の接触
の最初の時点は胃腸管であり、そこでは、薬物の濃度は
吸収および分布後よりもはるから高い。PAI塩酸塩（MW
＝208）の場合では、約100mlの液体容量に含有された10
mg経口用量は約0.5mMの濃度と同等であろう。対照的
に、（Ｒ）−PAI塩酸塩の治療血漿濃度はナノモル範囲
である。
（Ｒ）−PAI（ラセミPAIで見い出される）と共に
（Ｓ）−PAIの摂取が純粋な（Ｒ）−PAIの投与では存在
しない副作用を生じるか否かを見い出すために、摘出し
たウサギ空腸およびモルモット回腸におけるPAIのエナ
ンチオマーの効果を測定した。（Ｒ）−PAIは、その能
力および酵素のこの形態に向う高い選択性に鑑みると、
脳におけるMAO−Ｂの阻害に対する好ましいエナンチオ
マーである。（Ｓ）−PAIはこの点で（Ｒ）−PAIよりも
かなり能力が低く、また、MAO−Ｂに向けて選択的では
ない。原則的には、（Ｓ）−PAIが（Ｒ）−PAIの推奨さ
れる用量では不活性であることを条件に、PAIラセミ体
におけるその存在は許容されているか、あるいは見逃さ
れている。表16−19に供される結果は、（Ｓ）−PAIが
不活性な物質ではないことを示す。反対に、モルモット
回腸では、それは（Ｒ）−PAI9lm優れた弛緩薬である。
従って、その末梢効果は無視できる程減少させ得ない。
これらのデータは、（Ｒ）−PAIの同等用量を含有する
ラセミPAIの投与におけるよりも純粋な（Ｒ）−PAIの投
与においては末梢副作用が少ないであろうことを示す。
結果 （Ｓ）−PAIは脳MAO−Ｂの阻害剤として（Ｒ）−PAI
よりも能力がかなり劣る。従って、（Ｓ）−PAIは脳ド
ーパミン分解の防止のための有用な剤ではないが、小腸
におけるノルエピネフリンのチラミン誘導放出を増強し
得る。小腸におけるその活性は望ましくない副作用であ
る。というのは、それは未分解チラミンの吸収および作
用を増大させることが予測されるからである。かくし
て、（Ｓ）−PAIは、ラセミPAIで見い出される（Ｒ）−
PAIと共に使用した場合、不活性な物質ではない。
結果 （Ｓ）−PAIは（Ｒ）−PAIに対してMAO−Ｂ阻害剤と
してほとんど不活性であり、従って、脳ドーパミンの分
解を防止するにおいて効果的ではない。しかしながら、
それは、小腸のベタネコール誘導収縮の防止においてＲ
（PAI）よりも効果的である。かくして、（Ｓ）−PAIは
ラセミPAIで見い出されるＲ（PAI）と共に使用した場合
に不活性な物質ではない。
結果 （Ｓ）−PAIは脳におけるMAO−Ｂ阻害剤として（Ｒ）
−PAIに対して不活性であり、従って、脳ドーパミンの
分解を防止するのは有用でないが、腸平滑筋の弛緩を引
き起こすにおいて（Ｒ）異性体よりも活性である。かく
して、（Ｓ）−PAIは、ラセミPAIで見い出される（Ｒ）
異性体と共に摂取した場合、不活性な物質ではない。
結果 （Ｓ）−PAIは脳にあけるMAO−Ｂ阻害剤として（Ｒ）
−PAIに対して不活性であり、従って、脳ドーパミンの
分解を防止するのは有用でないが、腸平滑筋の弛緩を引
き起こすにおいて（Ｒ）異性体よりも活性である。かく
して、（Ｓ）−PAIは、ラセミPAIで見い出される（Ｒ）
異性体と共に摂取した場合、不活性な物質ではない。
実施例38 発作についてのモデルとしてのラットにおける中央大脳
動脈閉塞での［Ｒ］（＋）PAIメタンスルホン酸塩のい
くつかの効果 方法 1.1 ラットにおける中央大脳動脈閉塞（MCAO） Taumaら（1981）によって記載された手法の修飾を使
用した。各々300−400gの雄Wistarラット（Olac Englan
d−Jerusalem）を、3mL/kgの用量にて腹腔内投与したエ
キテシンの溶液で麻酔した。エキテシンは13.5mLのペン
トタールナトリウム溶液（60mg/mL）、3.5gのクロラー
ル水和物、1.75gのMgSO4、33mLのプロピレングリコー
ル、8.3mLの無水アルコールよりなり、蒸留水で83mLと
する。外科的処置は高倍率で作動する顕微鏡、モデルSM
Z−2B、タイプ102（Nikon,日本国）を使用して行った。
左中央大脳動脈を露出させるために、側頭筋で切断を行
った。下顎骨の烏口プロセス片を同様に切除し、細い骨
鉗子で摘出した。下側頭窩の中央壁および蓋の間の接合
にて、歯科ドリルで頭蓋局部切除を行った。27ゲージ針
を用いて硬膜物質を注意深く開いた。その皮質枝ないし
鼻皮質および前外側中心動脈の間の嗅覚管に対して２−
3mm内側で開始し、低出力硬化にてミクロ双極凝固によ
ってMCAを永久的に閉塞した。
凝固の後、MCAをミクロバサミで切断し、分けて、完
全な閉塞を確実とした。これに続き、側頭筋を縫合し、
頭蓋局部切除部位上に置いた。ランニング３−Ｃ絹縫合
にて皮膚を閉じた。MCAの焼灼をしない以外は、ラット
の平行群に対して偽頭蓋局部切除手術を行った。いずれ
の群における全外科手術の間にも（20−25分）、直腸サ
ーミスタに連結した自己調節加熱パッドよりなる体温調
節器（Kyoristsu,日本国）によって体温を37ないし38℃
に維持した。外科処置の24時間後、神経学的スコアを取
って、これらの非処理対照に対する薬物処置ラットにお
ける損傷の重症度を評価した。48時間後、動物をエキテ
シンで麻酔し、MRI手法によって損傷の重症度を可視化
した。虚血後に傷害を招く脳組織の容積を測定した。
1.2 薬物投与 以下の計画に従って、［Ｒ］（＋）PAIメタンスルホ
ン酸塩を0.3−0.4mL蒸留水中にての腹腔内注射として投
与した： 外科処置の直後に1mg/kg 外科処置の１時間後に0.5mg/kg 外科処置の20−24時間後に1mg/kg 1.3 虚血脳病巣のMRIスキャン 全ての実験は4.7T BIOSPECシステム（BRUKER）（T.B
ackら，「Diffusion Nuclear Magnetic Resonance Imag
ing in Experimental Stroke:Correlation with Cerebr
al Metabolism」,Stroke（1994年１月）25:494−500参
照）を用いて行った。MCAOまたは偽手術から48時間後
に、各動物を位置決定のためにファストマルチスライシ
ズT1ウェイテッドイメージング（fastmultislices T1 w
eighted imaging）（TR/TE）（500/25）に付した。次い
で、マルチスライシズT2ウェイテッドイロージ（3000/8
0）を獲得した（５つの隣接スライス、3mm厚み）。
閉塞後または偽手術後48時間にて、T2ウェイテッドMR
Iで観察された過剰強度を用いて、梗塞領域のサイズお
よび重症度を見積もった。以下のMRIパラメーターをラ
ットの各群について測定した。
c.虚血面積（mm2） d.虚血半球の面積（mm2） e.影響無しの半球の面積（mm2） 隣接スライスの使用は、面積値にスライス厚みを単に
掛けることによって、面積の容積の変換を可能とする。
1.4 神経学的スコア 神経学的スコアは、所与のラットにおける特異的運動
活動の効率に割り当てられた一連の評点の合計よりな
る。スケールは０（十分に正常なラット）から13（十分
に無能力のラット）にわたる。ほとんどのパラメーター
は０（正常）または１（無能力）として評点が与えら
れ；他のものは等級付けた。以下のテストを本実験で用
いた。
一般的観察テスト：低活動性；鎮静；立毛 運動反射 ラットを尾でもって床から約15cm上方に吊り上げた。
正常ラットは、両前四肢を床に向けて延ばし、後四肢を
ブランコのように側方に延ばす姿勢を取る。MCAOは重症
の場合には対側性四肢の終止一貫した屈曲を引き起こ
す。
運動能力 これは、ラットをアームピットを通してロッド上に吊
り下げたままにした場合に、５−15秒間に対側性四肢に
よって直径1cmのロッドを握る能力として観察される。
運動協調 正常ラットは中程度の斜面に置いた5cm幅の角材を歩
いて上り、下ることができる。いずれの方向にも角材を
歩くことができないのは、いくらかの運動非協調、バラ
ンスの欠如および四肢の弱化を明らかとする。
歩行 狭い角材上に意図的に転置した場合に、いずれかの後
対側性四肢に対して正常な位置を回復する能力。
バランス 2cm幅の狭い角材を握のその上でバランスする能力。
運動活動 自動活動ケージ中での15分間にわたる総合的運動 前記各パラメーターに割り当てたスコアを表20に示
す。
2. 結果 2.1. 梗塞サイズ MRI実験の結果を表21および図20に示す。梗塞サイズ
は、非処理ラット（ｎ＝10）におけるよりも［Ｒ］
（＋）PAIメタンスルホン酸塩処理ラット（ｎ＝９）に
おいて有意に小さかった。前者においては、梗塞サイズ
は非処理動物のそれの約60％であった。
2.2. 神経学的スコア ５匹の［Ｒ］（＋）メタンスルホン酸塩処理ラットお
よび６匹の非処理ラットにおける神経学的スコアは盲検
観察者によって測定した。結果は表22に示し、ここに、
結果はMRIテストによって測定され、また図21における
ごとき各動物での梗塞サイズと比較される。最小神経学
的スコアを持つ動物は［Ｒ］（＋）PAIメタンスルホン
酸塩で処理したものであった。神経学的スコアは非処理
のものと比較して［Ｒ］（＋）PAIメタンスルホン酸塩
−処理MCAOラットでは54％だけ、また梗塞サイズは36％
だけ減少した。
［Ｒ］（＋）メタンスルホン酸塩は神経学的スコアを
53.7％だけ、および梗塞サイズを36.3％だけ低下させ
る。
＊MCA−閉塞の24時間後に精査 ＊＊MCA−閉塞の48時間後にMRI T2−スキャンによっ
て評価 ＊＊＊投与した［Ｒ］（＋）メタンスルホン酸塩： MCA−閉塞後の時間 ０ −1.0mg/kg腹腔内 ２時間−0.5mg/kg腹腔内 24時間−1.0mg/kg腹腔内 実施例38についての文献 Cechetto DF,Wilson JX,Smith KE,Wolski D.Silver M
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フロントページの続き (73)特許権者 999999999 テクニオン・リサーチ・アンド・デベロ ップメント・ファウンデーション・リミ テッド イスラエル国、ハイファ 32000、テク ニオン・シティー、セネート・ハウス （番地なし) (72)発明者 ユーディム、 マウッサ・ビー・エイチ イスラエル国、ティボン 36000、レメ ツ 23エー (72)発明者 フィンバーグ、 ジョン・ピー・エム イスラエル国、ティボン 36000、ベ ン・ツビ・ストリート 15 (72)発明者 レビイ、 ルス イスラエル国、テルアビブ 69415、ア ルターマン・ストリート ７ (72)発明者 スターリング、 ジェフリー イスラエル国、イェルサレム 97275、 ラモット 156／１ (72)発明者 レーナー、 デイビッド イスラエル国、イェルサレム 97241、 イーガル・ストリート 27／４ (72)発明者 イェリン、 ハイム イスラエル国、ラマット − ガン 52333、ハヤーデン・ストリート 45 (72)発明者 ベインバーグ、 アレックス イスラエル国、レホボット 76281、ア ハロニ・ストリート ５ (56)参考文献 特開 平３−294248（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−1420（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−262701（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−505806（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−505241（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／11016（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／8201（ＷＯ，Ａ１) ＹＵ Ｐ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ，ｎｅｕｒｏｐｒｏ ｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｕｔｏｔ ｅｓｃｕｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｌｉｐｈａｔｉｃ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐ ｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅｓ；ｎｅｗ ＭＡＯ，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅ ｓ．，Ｖｏｌ．106，113−121，1995 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/137 A61P 9/10 A61P 25/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
    インダン又はその医薬上許容される塩の有効量の使用で
    あって、対象における発作を治療するための医薬組成物
    を製造するための使用。
  2. 【請求項２】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダンの医薬上許容される塩が、メタンスルホン酸
    塩、エチルスルホン酸塩、硫酸塩、及び塩酸塩からなる
    群から選ばれる請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダンの医薬上許容される塩が、メタンスルホン酸
    塩である請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダン又はその医薬上許容される塩の投与されるべ
    き有効量が、対象の体重1kg当り0.5mg乃至2.5mgである
    請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダン又はその医薬上許容される塩が静脈内、経
    口、直腸、経皮又は非経口で投与される医薬として調製
    される請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
  6. 【請求項６】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダン又はその医薬上許容される塩の有効量が0.1m
    g乃至100mgである請求項１〜３のいずれかに記載の使
    用。
  7. 【請求項７】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダン又はその医薬上許容される塩の有効量が0.1m
    g乃至10.0mgである請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
    ノインダン又はその医薬上許容される塩が経口投与され
    る医薬として調製される請求項５に記載の使用。
  9. 【請求項９】医薬組成物が更に医薬上許容される担体を
    含み、医薬組成物が錠剤である場合には医薬上許容され
    る担体が固体であり、医薬組成物が注射可能な溶液であ
    る場合には医薬上許容される担体が液体であり、又は医
    薬組成物が坐薬である場合には医薬上許容される担体が
    ゲルである請求項１に記載の使用。
  10. 【請求項１０】該組成物がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
    −１−アミノインダンの医薬上許容される塩を含み、
    ａ）錠剤であって、錠剤中の該塩の量が0.1mg乃至100mg
    の量であり、又はｂ）注射可能な溶液であって、注射可
    能な溶液中の該塩の量が0.1mg/ml乃至100mg/mlの量であ
    る請求項１に記載の使用。
  11. 【請求項１１】該組成物が該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギ
    ル−１−アミノインダンの医薬上許容される塩を含み、
    ａ）錠剤であって、錠剤中の該塩の量が1mg乃至10mgの
    量であり、又はｂ）注射可能な溶液であって、注射可能
    な溶液中の該塩の量が1mg/ml乃至10mg/mlの量である請
    求項10に記載の使用。
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