MX2014004308A - R(+)-n-formil-propargil-aminoindan. - Google Patents

R(+)-n-formil-propargil-aminoindan.

Info

Publication number
MX2014004308A
MX2014004308A MX2014004308A MX2014004308A MX2014004308A MX 2014004308 A MX2014004308 A MX 2014004308A MX 2014004308 A MX2014004308 A MX 2014004308A MX 2014004308 A MX2014004308 A MX 2014004308A MX 2014004308 A MX2014004308 A MX 2014004308A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pharmaceutical composition
rasagiline
propargyl
formyl
aminoindan
Prior art date
Application number
MX2014004308A
Other languages
English (en)
Inventor
Safadi Muhammad
Frenkel Anton
Keisar Michael
Licht Danit
Bahar Eliezer
Lidor-Hadas Ramy
Zholkovsky Marina
Cohen Rachel
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MX2014004308A publication Critical patent/MX2014004308A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/03—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La invención objetivo proporciona R(+)-N-formil-propargil-aminoind an y una composición que contiene N-propargil-1(R)-aminoindan o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un compuesto de R(+)-N-formil-propargil-aminoindan.

Description

R(+) -N-FORMIL-PROPARGIL-AMINOINDAN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5 , 599 , 991 , 5 , 744 , 500 , 5,891,923, 5,668, 181, 5,576, 353,. 5, 519,061, 5, 786,390, 6, 316,504, 6,630,514, 7,750,051, y 7,855,233 dan a conocer el R(+)-N-propargil-l-aminoindano ("R-PAI"), también conocido como rasagilina, y sales farmacéuticamente aceptables. Estas patente de E.U.A., también dan a conocer que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa ("MAO-B") y es útil en el tratamiento del mal de Parkinson y varias, otras condiciones por la inhibición de MAO-B en el cerebro.
Las Patentes de E.U.A. Nos. 6,126,968, 7,572,834, y 7,598,420, Solicitudes, de Patente de E.U.A. 12/283,022, y 12/283,107 y publicaciones de PCT WO 95/11016 y WO 2006/014973, incorporadas en este documento a manera de referencia, dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden rasagilina y procesos para su preparación.
El AZILECTMR es una formulación de liberación inmediata de mesilato de rasagilina' comercialmente disponible indicada para el tratamiento de los signos y síntomas de mal de Parkinson idiopático como monoterapia inicial y como terapia adjunta a la levodopa. La formulación comercializada actual de rasagilina (AzilectMR) se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración en plasma pico (tmax) en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de la rasagilina es de aproximadamente 36%. (Etiqueta de Producto AZILECTMR, Mayo de 2006) .
SUMARIO DE LA INVENCION La invención objetivo proporciona un compuesto aislado que tiene la estructura: La invención objetivo también proporciona composición que comprende un compuesto que tiene estructura: en donde la composición está libre de rasagilina o una sal de la misma.
La invención objetivo proporciona además un proceso para preparar R (+) -N-formil-propargil-aminoindan que comprende las etapas de: a) mezclar R (+) -N-formil-propargil-aminoindan con ácido fórmico en un primer solvente en una temperatura de menor que 30°C; b) evaporar el primer solvente para obtener un aceite; c) disolver el aceite en un segundo solvente para formar una solución; d) aislar y obtener R (+) -N-formil-propargil-aminoindan de la solución.
La solicitud objetivo todavía proporciona además una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ácido cítrico, R(+)-N-formil-propargil-aminoindan, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde R (+) -N-formil-propargil-aminoindan está presente en la composición farmacéutica en una cantidad mayor que aproximadamente 0.04% en peso, con relación a la cantidad de rasagilina, basada en una determinación por un método HPLC.
La invención objetivo todavía proporciona además la composición farmacéutica dada a conocer en la presente en la forma de comprimido.
La invención objetivo todavía proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: a) obtener un lote de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la- misma; b) analizar el lote para la presencia de R(+) -N-formil-propargil-aminoindan por un aparato apropiado; y c) preparar la composición farmacéutica del lote solo si el lote se determina que tiene menos que aproximadamente 0.5% de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en peso relativa con la cantidad de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica empacada que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende: a) obtener una composición farmacéutica de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar la composición farmacéutica para la presencia de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan por un aparato adecuado; y c) empacar la composición farmacéutica solo si la cantidad de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan no es más que aproximadamente 0.5% en peso relativa con la cantidad de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además un proceso para distribuir un lote validado de una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b) llevar a cabo una prueba de estabilidad con una muestra de lote; c) determinar la cantidad total de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en la muestra del lote por un aparato adecuado después de la prueba de estabilidad; d) validar el lote para la distribución solamente si la muestra de lote después de la prueba de estabilidad se determina que no tiene más que aproximadamente 1.0% en peso de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan relativa con la cantidad de rasagilina; y e) distribuir el lote validado.
La invención objetivo todavía proporciona además R(+)-N-formil-propargil-aminoindan para uso, como un estándar de referencia para detectar cantidades residuales de R(+)-N-formil-propargil-aminoindan en una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además un método para tratar mal del Parkinson en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad de las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en la presente efectiva para tratar el mal de Parkinson en el paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El R (+) -N-propargil-l-aminoindano . ("R-PAI"), también conocido como rasagilina, es una molécula pequeña que tiene la siguiente estructura química: Rasagilina La rasagilina se ha reportado que es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina-oxidasa ("MAO-B") y es útil en el tratamiento del mal de Parkinson y varias otras afecciones por la inhibición de MAO-B en el cerebro.
Una sal. farmacéuticamente aceptable de rasagilina, el citrato de rasagilina, y el proceso de preparación de la misma se ha descrito en la Patente de E.U.A. No. 7, 855,233, el contenido completo del cual. se incorpora en este documento a manera de referencia.
La rasagilina cristalina, y el proceso de preparación de la misma se ha descrito en la Las Patentes de E.U.A. Nos. 7,750,051 y 7,968,749, los contenidos completos de las cuales se incorporan en este documento a manera de referencia.
Las formulaciones de rasagilina de liberación retardada se han descrito en las Publicaciones de Solicitud de E.U.A. Nos. 2009/0181086, 2010/0189790, 2010/0189788, 2010/0189787, y 2010/0189791, el. contenido completo de cada una de las cuales se incorpora en este documento a maneta de referencia.
Se ha descubierto que cuando el producto de fármaco o sustancia de fármaco de rasagilina se expone a ciertas condiciones extremas, por ejemplo, alta temperatura, se forma una impureza. Esta impureza se identificó que es R( +)-N-formil-propargil-aminoindan, que tiene la siguiente estructura: R ( + ) -N-formil-propargil-aminoindan Otras impurezas en las formulaciones de rasagilina deben evitarse, tal como citramida de rasagilina y R (+) -N-metil-propargil-aminoindan .
La invención objetivo proporciona un compuesto aislado que tiene la estructura.: La invención objetivo también proporciona composición que comprende un compuesto que tiene estructura: en donde la composición' está libre de rasagilina o una sal de la misma.
La invención objetivo proporciona además un proceso para preparar R (+) -N-formil-propargil-aminoindan que comprende las etapas de: a) mezclar R (+) -N-formil-propargil-aminoindan con ácido fórmico en un primer solvente en una temperatura de menor que 30°C; b) evaporar el primer solvente para obtener un aceite; c) disolver el aceite en un segundo solvente para formar una solución; y d) aislar y obtener R (+) -N-formil-propargil-aminoindan de la solución.
En una modalidad del proceso, el primer solvente es anhídrido acético.
En otra modalidad del proceso, el segundo solvente es acetato de etilo.
La invención objetivo todavía proporciona además una composición una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ácido cítrico, R (+) -N-formil-propargil-aminoindan, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde R(+)-N-formil-propargil-aminoindan está presente en la composición farmacéutica en una cantidad mayor que aproximadamente 0.04%, en peso, con relación a la cantidad de rasagilina, basada en una determinación por un método HPLC.
En una modalidad de la composición farmacéutica, la cantidad de R (+ ) -N-formil-propargil-aminoindan no es más que alrededor del 0.5% en peso, con relación a la cantidad de rasagilina, basada en una determinación por un método HPLC.
En otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica es menor que una semana de antigüedad, y la temperatura durante menor que una semana no excedió la temperatura ambiente.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende rasagilina como base libre.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende la sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, y la sal que es citrato de rasagilina.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica sólida.
En todavía otra ¦ modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica está en forma de comprimido.
En una modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el comprimido tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina como base libre, ácido cítrico y manitol .
En otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, en el núcleo del comprimido la relación en peso de manitol a ácido cítrico está entre 45 a 1 y 10 a 1.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, en el núcleo del comprimido la relación en peso de manitol a ácido cítrico está entre 30 a 1 y 25 a 1.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el comprimido tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, aproximadamente 59.9% de manitol, aproximadamente 0.53% de aerosilo, aproximadamente 6.6%. de almidón NF, aproximadamente 26.3% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 2.0% de ácido esteárico, y aproximadamente 2.0% de talco, en peso, relativo con el peso del núcleo del comprimido.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, él núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.5 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales la parte interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y la parte exterior de . las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extrafino.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, la cantidad de rasagilina en el núcleo es de 0.5 mg.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el comprimido tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, aproximadamente 59.2% de manitol, aproximadamente 0.53% de aerosil, aproximadamente 6.6% de almidón NF, aproximadamente 26.3% de almidón pregelatinizado,. aproximadamente 2.0% de ácido esteárico, y aproximadamente 2.0% de talco, en peso, relativo con el peso del núcleo del comprimido.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el núcleo del . comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.0 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales la parte interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y la parte exterior de las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extrafino.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, la cantidad de rasagilina en el núcleo es 1.0 mg.
En todavía otra modalidad de la composición farmacéuticas en forma de comprimido, no más que aproximadamente 1.0% en peso de citramida de rasagilina o una sal del mismo está en la composición farmacéutica relativa con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por el método HPLC.
En todavía otra modalidad de la composición, no más que aproximadamente 1.0% en peso de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo está en la composición farmacéutica relativa con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por el método HPLC.
La invención objetivo todavía proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: a) obtener un lote de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar el lote para la presencia de R(+)-N-formil-propargil-aminoindan por un aparato apropiado; y c) preparar la composición farmacéutica del lote solo si el lote se determina que tiene menos que aproximadamente 0.5% de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en peso relativo con la cantidad de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica empacada que comprende rasagili a o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende: a) obtener una composición farmacéutica de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar la composición farmacéutica para la presencia de citramida de rasagilina por un aparato adecuado; y c) empacar la composición farmacéutica solo si la cantidad de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan no es más que aproximadamente 0.5% en peso relativa con la cantidad de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además un proceso para distribuir un lote validado de una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b) llevar a cabo una prueba de estabilidad con una muestra de lote; c) determinar la cantidad total de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en la muestra del lote por un aparato adecuado después de la prueba de estabilidad; d) validar el lote para distribución solo si la muestra del lote después de la prueba de estabilidad se determina que no tiene más que aproximadamente 1.0% en peso de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan relativa con la cantidad de rasagilina; y e) distribuir el lote validado.
En una modalidad de los procesos dados a conocer en la presente, la composición farmacéutica comprende base libre de rasagilina .
En otra modalidad de los procesos dados a conocer en la presente, la composición farmacéutica comprende citrato de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además R(+)-N-formil-propargil-aminoindan para el uso, como un estándar de referencia para detectar cantidades residuales de R(+ )-N-formil-propargil-aminoindan en una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina.
La invención objetivo todavía proporciona además un método para tratar mal de Parkinson en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad de las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en la presente efectiva para tratar el mal de Parkinson en el paciente.
Cada modalidad dada a conocer en la presente se puede combinar con cada otra modalidad de la invención sujeto, a menos que se especifique de otra manera.
Por cualquier intervalo dado a conocer en este documento, se propone que las cantidades unitarias de centésimas, décimas y enteras dentro del intervalo se den a conocer específicamente como parte de la invención. De esta manera, por ejemplo, 0.01 mg a 50 mg significa que 0.02, 0.03 ... 0.09; 0.1, 0.2 .... 0.9; y 1, 2 ... 49 mg de cantidades unitarias se incluyen como modalidades de esta invención.
Cabe destacar que la estructura de los compuestos de esta invención incluye un átomo de carbono asimétrico y de esta manera los compuestos se presentan como racematos, mezclas racémicas, y enantiómeros individuales . aislados. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en esta invención. Cada carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S. Se va a entender por consiguiente que los isómeros que surgen de tal asimetría (por ejemplo, todos l-os enantiómeros y diastereómeros ) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Tales isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura por técnicas de separación clásicas y por síntesis estereoquímicamente controlada, tales como aquellas descritas en "Enantiomers , Racemates and Resolutions" de J. Jacques', A. Collet and S. ilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981. Por ejemplo, la resolución se puede llevar a cabo por cromatografía preparativa en una columna quiral.
La invención objetivo también se propone para incluir todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos dados a conocer en este documento. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números- de masa. Por medio del ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cabe destacar que cualquier notación en un carbono en las estructuras por toda esta solicitud, cuando se usan sin notación adicional, se proponen para representar todo los isótopos de carbono, tales . como 12C, 13C, o 14C. Adicionalmente, cualquiera de los compuestos que contienen 13C o 14C pueden tener específicamente la estructura de cualquiera de los compuestos dados a conocer en la presente.
También cabe destacar que cualquier notación de un hidrógeno en las estructuras por toda esta solicitud, cuando se usan sin notación adicional, se proponen para representar todos los isótopos de hidrógeno, tales como 1H, 2H, o 3H. Adicionalmente, cualquiera de los compuestos que contienen 2H o 3H pueden tener específicamente la estructura de cualquiera de ios compuestos dados a conocer en la presente.
Los compuestos isotópicamente etiquetados se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por aquellas personas expertas en el campo o por procesos análogos a aquellos descritos en los ejemplos dados a conocer en la presente usando reactivos isotópicamente etiquetados apropiados en lugar de los reactivos no etiquetados empleados.
Una característica de un. compuesto se refiere a cualquier cualidad que un compuesto muestra, por ejemplo, picos o tiempos de retención, como se determina por la espectroscopia magnética nuclear 1H, espectroscopia de masas, espectrofotometría infrarroja, ultravioleta o de fluorescencia, cromatografía de gas, cromatografía de capa delgada, cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC, por sus siglas en inglés), análisis elemental, prueba Ames, disolución, estabilidad y cualquier otra cualidad que se puede determinar por un método analítico. Una vez que las características de un compuesto son conocidas, la información se puede usar, por ejemplo, para clasificar o someter a prueba la presencia en- una muestra. La cantidad o porcentaje en peso del compuesto presente en una muestra puede determinarse por un aparato apropiado, por ejemplo, una HPLC.
Como se usa en la presente, una "sal farmacéuticamente aceptable" de rasagilina incluye citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sales de sulfato. Para la preparación de las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, la base libre se puede hacer reaccionar con los ácidos deseados en presencia de un solvente adecuado por métodos convencionales.
La rasagilina también se puede usar en su forma de base libre. Un proceso de fabricación de la base libre de rasagilina se describe en las Patentes de E..U.A. Nos. 7,750,051 y 7,968,749, los contenidos de las cuales se incorporan en este documento a manera de referencia.
Como se usa en la presente, "sustancia de fármaco" se refiere al ingrediente activo en un producto de fármaco, que proporciona actividad farmacológica u otro efecto directo en la diagnosis, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de la enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo de humanos o animales.
Como se usa en la presente, "producto de fármaco" se refiere a la forma de dosificación terminada que contiene la sustancia de fármaco asi como también por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, un compuesto "aislado" es un compuesto aislado de la mezcla de reacción cruda después de una acción afirmativa de aislamiento. La acción de aislamiento implica necesariamente separar el compuesto de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción cruda, con algunas impurezas, productos secundarios conocidos y cantidades residuales de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción cruda permitidos, a permanecer. La purificación es un e'jemplo de una acción afirmativa de aislamiento.
Como se usa en la presente, una composición que está "libre" de una entidad química significa que la composición contiene, en todo caso, una cantidad de la entidad química que no se puede evitar después de una acción afirmativa propuesta para purificar la composición al separar la entidad química de la composición. Una composición que está "libre" de rasagilina de una sal de la misma, si está presente, como se usa en la presente, significa que la rasagilina o una sal de la misma es un componente minoritario relativo con la cantidad de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan, en peso.
Como se usa en la presente, "prueba de estabilidad" se refiere a las pruebas conducidas en intervalos de tiempo específicos y varias condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura y humedad) para ver si, y a qué grado un producto de fármaco se degrada durante su tiempo de vida de anaquel designado. Las condiciones específicas y tiempo de las pruebas son tales que aceleran las condiciones en que el producto de fármaco se espera que encuentre durante su vida de anaquel. Por ejemplo, los requisitos detallados de prueba de estabilidad para los productos farmacéuticos terminados se codifican en 21 C.F.R §211.166, el contenido completo del cual se incorpora en la presente a manera de referencia.
Como se usa en la presente, una composición farmacéutica que es "X semanas, de antigüedad" se refiere al periodo de tiempo, en este caso una semana, desde que se fabricó la composición farmacéutica.
Un "limite de detección" para un método analítico usado en la clasificación o prueba para la presencia de un compuesto en una muestra es un umbral bajo el cual el compuesto en una muestra no se puede detectar por el método analítico, por ejemplo, una HPLC, MS, RMN, o FT-IR, Como se usa en la presente, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30°C.
Como se usa en la presente, "aproximadamente" en el contexto de un valor numérico medible significa el valor numérico dentro del error estándar del método analítico usado para medir.
Una unidad de dosificación puede comprender un solo compuesto o mezclas de compuestos de la misma. Una unidad de dosificación se puede preparar para formar de dosificación oral, tales como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos y gránulos.
Como se usa en la presente, un portador o excipiente "farmacéuticamente aceptables" que es uno que es adecuado para el uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Los ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticos aceptables que se pueden usar para formular las formas de dosificación u oral se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,126,968 de Peskin y colaboradores, expedida el 3 de Octubre de 2000. Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics , Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman y colaboradores, 1981) ; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edición (1976); Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James cGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. ilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo, agentes de fusión, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, rellenadores y plastificantes . Por ejemplo, para la administración oral en la forma unitaria de dosificación de una comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como gelatina, agar, almidón, metilcelulosa, fosfato de dicalcio, fosfato de calcio, manitol, sorbitol, y similares. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tale como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los antioxidantes incluyen ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido gálico y sus sales y ésteres, hidroxianisol butilado, ácido edítico. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio, talco y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilceíulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón de sodio y similares, plastificantes. adecuados incluyen triacetina, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol y similares .
Esta invención se entenderá mejor por referencia a los detalles experimentales que siguen, pero aquellas personas expertas en el campo apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de los mismos.
Detalles Experimentales : Ejemplo 1: Preparación de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan Se agregó 15.4g (0.09 mol) de base de rasagilina (R-(+)-N-Propargil-l-aminoindan) a una mezcla de anhídrido acético (11.4ml, 0.12 mol) y ácido fórmico (5.7ml, 0.15 mol) en agitación por porciones durante 15 min. en enfriamiento. La mezcla se agitó a 0-5°C por ½ hr y luego a temperatura ambiente por 20 hrs.
La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse bajo vacio, se disolvió el aceite residual en acetato de etilo y se transfiere a una columna cromatográfica .
Aislado cromatográfico : Columna 120. Og, fase móvil EtOAc:Hexano 30:70.
Fracción aislada a partir de la columna cromatográfica que contiene R (+) -N-formil-propargil-aminoindan se evaporó. El residuo (15.2g de aceite) se disolvió en 250ml de EtOAc y se lava con agua, NaHC03 al 10% y salmuera. Se secó la solución orgánica sobre Na2S04 y evapora. El residuo (aceite) se secó bajo alto vacio (2mbar) .
Rendimiento 12. Og de aceite amarillento.
Ejemplo 2: Preparación de N- ormil-N-Propargil-l-aminoíndan racémico Se agregó 15. g (0.09 mol) de base PAI racémica (rae. N-Propargil-l-aminoindan) a una mezcla de anhídrido acético (11.4ml, 0.12 mol) y ácido fórmico (5.7ml, 0.15 mol) en agitación por porciones durante 15' min. en enfriamiento. La mezcla se agitó a 0-5 °C por ½ hr y luego a temperatura ambiente por 20hrs.
La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se transfiere a una columna cromatográfica .
Aislado cromatográfico : Columna 120. Og, fase móvil EtOAcrHexano 30:70.
La fracción . aislada a partir de la columna cromatográfica que contiene N-formil-propargil-l-aminoindan racémico se evaporó y se obtuvo un producto sólido. El sólido se secó bajo vacío hasta un peso constante.
Rendimiento 15. lg de sólido blanco Análisis elemental Purificación cromatográfica: Se disolvió N-formil-PAI racémico (9.0g, obtenido anteriormente) en 100ml de EtOAc, se agregó 30ml de gel de sílice (0.06-0.2mm) y el solvente se evapora hasta secarse.
Aislado cromatográfico : Columna 80. Og, fase móvil EtOAc:Hexano 1:1.
La fracción aislada se evaporó y se obtuvo el producto sólido. El sólido seca bajo vacío hasta un peso constante.
Rendimiento 8.7g de sólido blanco, p.f. 68 °C Espectroscopia de RMN Los espectros 1H-R N y 13C-R N de R(+) -N-formil-PAI en CDC13 se obtuvieron en un instrumento de RMN Bruker 300 MHz.
Se enlistan enseguida las asignaciones de picos de RMN en la Tabla 1 para el espectro XH-RMN y en la Tabla 2 para el espectro 13C-RMN.
Tabla 1. Cambios Químicos H-RMN de R (+) -N-formil-PAI en CDC13 singlete; dd = doblete doble; t = triplete; multiplete Estructura de R (+) -N-formil-PAI con Designaciones Usadas para la Atribución de Cambios de 13C-RMN Tabla 2. Cambios Químicos 3C-RMN de R (+) -N-Formil-PAI en CDC13 Espectro FT-IR El espectro FT-IR (usando ATR) de R (+) -N-formil-PAI se midió con un aparato Thermo Scientific Nicolet 6700 FT-IR. El espectro IR exhibe una banda de absorción típica de vibración carbonilo a 1658 cm"1 y -vibración acetileno a 2118 y 3228.
Espectroscopia de Masa (MS) Se realizó el espectro de masa de R (+) -N-formil-PAI en un espectrómetro de masa de baja resolución de cuatro polos Finnigan 4000 operando en un modo de electrorocío positivo.
El espectro exhibe iones casi moleculares en m/ z 200 [MH+]+ y 222 [M+Na] + . El espectro está de acuerdo con la fórmula molecular de R (+) -N-formil-PAI .
Ejemplo 3 — Estudio de Estabilidad de Sustancia de Fármaco Base Rasagilina: La sustancia de fármaco base de rasagilina y los comprimidos de liberación retardada se sometieron a prueba de estabilidad bajo varias condiciones. La sustancia de fármaco base de rasagilina se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-3 de la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,968,749. 3.1. Degradación de base de Rasagilina fundida a temperaturas elevadas El punto de fusión observado de la base de rasagilina es 38-41 °C de manera que parece como un liquido fundido a temperaturas elevadas. Esta es la razón para realizar el estudio de degradación de la base de rasagilina a 78° - 90°C en fase fundida.
Se introdujeron muestras de base de rasagilina en viales de vidrio color ámbar, se cierran con tapones y se cubren con papel aluminio para protegerse de la luz. Las muestras pretendidas a degradarse bajo una atmósfera inserte se mojaron con nitrógeno por 5 p???µ??e antes de cerrar con un tapón.
Las muestras se introdujeron en un horno pre-calentado y se mantienen a temperatura constante de 78 y 90°C por 24, 72 o 137 hrs. Después de completar el tratamiento, las muestras se refrigeraron y analizaron. Los resultados se resumen en la Tabla 3 enseguida.
Tabla 3. Degradación de base de rasagilina en fase de fusión 3.2. Degradación de base de rasagilina en soluciones 3.2.1. Degradación a T=70-78°C Se realizó una serie de experimentos para estudiar la formación de R ( +) -N-formil-PAI bajo degradación intensiva de base de rasagilina en soluciones y para evaluar la estabilidad de base de rasagilina en solventes orgánicos y medio acuoso a pH diferente a temperaturas arriba de 70 °C.
La concentración inicial de base de rasagilina en todas las soluciones probadas fue 1 mg/ml. Las soluciones se expusieron a calentamiento en horno bajo atmósfera de aire en viales de vidrio color ámbar cerrados con tapones de Teflón y cubiertos con papel aluminio para protección de la luz. Después de completar el tratamiento, las muestras se refrigeraron a 2-8°G y analizaron por último usando HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla 4 enseguida.
Tabla 4. Degradación de base de rasagilina en solución en atmósfera de aire, concentración - lmg rasagilina/ml de solución N.D. - no detectado; *- eitrato de mono rasagilina en exceso de ácido cítrico 3.2.2. Degradación en solución acuosa a T=90°C Se realizó una serie . adicional de experimentos de degradación a 90°C con objeto de alcanzar una degradación aún superior de Rasagilina en soluciones acuosas.
Para esta serie, el tiempo de tratamiento fue 1 y 2 semanas, y se usaron solución amortiguadora de fosfato-citrato (pH=2.6) - y . solución amortiguadora de fosfato (pH=8.0) .
La concentración inicial de base de rasagilina en todas las soluciones fue .1 mg/ml . Se expusieron las soluciones a calor en un horno bajo una atmósfera de aire en viales de vidrio color ámbar cerrados con tapones de Teflón y cubiertos con papel aluminio para protección de la luz.
Se introdujeron las muestras en un horno previamente calentado hasta 90 °C y se mantiene a esta temperatura por 7 o 14 días. Después de completar el tratamiento, las muestras se refrigeraron a 2-8°C y analizaron. Los resultados se resumen en la Tabla 5 enseguida.
Tabla 5. Formación de R ( +) -N-formil-PAI en base de Rasagilina en solución acuosa a 90°C, atmósfera de aire, concentración -lmg rasagilina/ml de solución N.D. - no detectado A 90°C, se encontró R ( + ) -N-formil-PAI en las soluciones a niveles arriba del 0.1% de área de Rasagilina. El R(+)-N-formil-PAI es más probablemente formado a pH inferior. A pH=4.1 la relación de formación de R (+) -N-formil-PAI es la más baja, lo que puede estar ligado a la solución amortiguadora de acetato usada en esta solución. 3.2.3. Oxidación con peróxido en soluciones acuosas La concentración de base de rasagilina en todos los experimentos de oxidación fue 1 mg/ml.
Se usó acetonitrilo como co-solvente para disolución rápida uy completa de la base de rasagilina sólida en peróxido acuoso. Se prepararon las soluciones en matraces de vidrio color ámbar con 16-20' mg de base de rasagilina y 2-3 mi de acetonitrilo. Entonces se agregaron peróxido y agua; se alcanzó la disolución completa del sólido al agitar.
Después de mantener a temperatura ambiente por 10 minutos hasta 20 hrs (tiempo de oxidación) , se diluyeron las soluciones con fase móvil y analizan por HPLC. Se resumen los resultados en la Tabla 6 enseguida..
Tabla 6. Oxidación de base de .Rasagilina con peróxido de hidrógeno en solución acuosa a temperatura ambiente N.D. - no detectado 4. Tensión de humedad Se expuso la base de Rasagilina a alta humedad (HR=100%) a temperatura ambiente por 7 días. Se analizaron las muestras de base de Rasagilina después de la tensión a humedad y de material inicial (muestra en tiempo cero) para ensayo de pureza. Los resultados analíticos muestran gue no se detectó R(+) -N-formil-PAI. 5. Discusión Los datos demuestran que R (+) -N-formil-PAI se forma cuando la base de rasagilina se somete a temperatura elevada y no bajo ambiente inerte.
Los datos también demuestran que R (+) -N-formil-PAI no se detecta cuando la base de rasagilina se presenta en soluciones diferentes a temperaturas de hasta 78°C. A 90°C, se encontró R (+) -N-formil-PAI en las soluciones y R(+)-N-formil-PAI es más posiblemente formado a pH más bajo.
Se encontró que R (+) -N-formil-PAI también se forma cuando la base de rasagilina se mezcla en solución con oxidantes, tal como peróxido a una concentración de 3%, por un tiempo prolongado.
También se encontró que R (+) -N-formil-PAI no se forma cuando se expone la base de rasagilina a alta humedad a temperatura ambiente por un tiempo prolongado.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto aislado, caracterizado porque tiene la estructura:
2. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la estructura: en donde la composición está libre de rasagilina o una sal de la misma.
3. Un proceso para preparar R (+) -N-formil-propargil- aminoindan, caracterizado porque comprende las etapas de: e) mezclar R- ( + ) -N-Propargil-l-amin.oindan con ácido fórmico en un primer solvente a una temperatura de menos de 30°C; f) evaporar el primer solvente para obtener un aceite; g) disolver el aceite en un segundo solvente para formar una solución; y ¦ h) aislar y obtener R (+) -N-formil-propargil-aminoindan de la solución.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el primer solvente es anhídrido acético.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque él segundo solvente es acetato de etilo.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ácido cítrico, R (+) -N-formil-propargil-aminoindan, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde R (+) -N-formil-propargil-aminoindan está presente en la composición farmacéutica en una cantidad mayor que alrededor de 0.04% en peso, con relación a la cantidad de rasagilina, basada en la determinación por un método HPLC.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de R(+)-N-formil-propargil-aminoindan no es más de alrededor de 0.5% en peso, con relación a la cantidad de - rasagilina, basada en la determinación por un método HPLC.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque la composición farmacéutica es de menos de una semana de envejecimiento, y la temperatura durante el menos de una semana no excede temperatura ambiente.
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizada porque comprende rasagilina como base libre.
10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizada porque comprende la sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, y cuya sal es citrato de rasagilina.
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque la composición farmacéutica es una composición farmacéutica sólida.
. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque está en forma de comprimido.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina como base libre, ácido cítrico y manitol .
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque en el núcleo del comprimido, la relación en peso de manitol a ácido cítrico está entre 45 a 1 y 10 a 1.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque en el núcleo del comprimido la relación en -peso de manitol a ácido cítrico está entre 30 a 1 y 25 a 1.
16. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, caracterizada porque tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, alrededor de 59.9% de manitol, alrededor de 0.53% de aerosil, alrededor de 6.6% de almidón NF, alrededor de 26.3% de almidón pregelatinizado, alrededor de 2.0% de ácido esteárico, y alrededor de 2.0% de talco, en peso, con relación al peso del núcleo del comprimido.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.5 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales la interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg . de hipromelosa y la exterior de las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolimero de acrilato de etilo del ácido metacrílico, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extra fino.
18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12—17, caracterizada porque la cantidad de rasagilina en el núcleo es 0.5 mg.
19. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-15 que tiene un núcleo y un recubrimiento, caracterizada porque el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, alrededor de 59.2% de manitol, alrededor de 0.53% de aerosil, alrededor de 6.6% de almidón NF, alrededor de 26.3% de almidón pregelatinizado, alrededor de 2.0% de ácido esteárico, y alrededor de 2.0% de talco, en peso, con relación al peso del núcleo del comprimido.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.0 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales la interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y la exterior de las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolimero de acrilato de etilo del ácido metacrilico, 0.8 mg : de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extra fino.
21. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, 19 o 20, caracterizada porque la cantidad de rasagilina en el núcleo es 1.0 mg.
22. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-21, caracterizada porque no más de alrededor de 1.0% en peso de citramida de rasagilina o una sal de la misma está en la composición farmacéutica con relación a la cantidad de rasagilina, basada en la determinación por un método HPLC.
23. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-22, caracterizada porque no más de alrededor de 1.0% en peso de R ( +) -N-metil-propargil-aminoindan o una sal del mismo está en la composición farmacéutica con relación a la cantidad de rasagilina, basada en la determinación por un método HPLC.
24. Un proceso ' para preparar una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: a) obtener un lote de rasagilina o . una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar el lote para la presencia de R (+ ) -N-formil-propargil-aminoindan por un aparato apropiado; y c) preparar la composición farmacéutica del lote sólo si el lote se determina que tiene menos de alrededor de 0.5% R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en peso con relación a la cantidad de rasagilina.
25. Un proceso para preparar una composición farmacéutica empacada que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque comprende: a) obtener una composición farmacéutica de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar la composición farmacéutica para la presencia de R(+) -N-formil-propargil-aminoindan por un aparato apropiado; c) empacar la composición farmacéutica sólo si la cantidad de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan no es más de alrededor de 0.5% en peso con relación a la cantidad de rasagilina.
26. Un proceso para distribuir un lote validado de la composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b) realizar pruebas de estabilidad con una muestra del lote; c) determinar la cantidad total de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en la muestra del lote por un aparato apropiado después de probar la estabilidad; d) validar el lote para distribución sólo si la muestra del lote después de probar la estabilidad se determina que tiene no más de alrededor de 1.0% en peso de R (+) -N-formil-propargil-aminoindan. con relación a la cantidad de rasagilina; y e) distribuir el lote validado.
27. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende base libre de rasagilina.
28. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende citrato de rasagilina.
29. El R (+) -N-formil-propargil-aminoindan, caracterizado porque es para uso, como un estándar de referencia para detectar cantidades residuales de N R (+) -N-formil-propargil-aminoindan en una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina.
30. Un método para tratar el mal de Parkinson en un paciente, caracterizado porque- comprende administrar al paciente una cantidad de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-23 efectiva para tratar el mal de Parkinson en un paciente.
MX2014004308A 2011-10-10 2012-10-09 R(+)-n-formil-propargil-aminoindan. MX2014004308A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545422P 2011-10-10 2011-10-10
PCT/US2012/059356 WO2013055687A2 (en) 2011-10-10 2012-10-09 R(+)-n-formyl-propargyl-aminoindan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014004308A true MX2014004308A (es) 2014-07-24

Family

ID=48042235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014004308A MX2014004308A (es) 2011-10-10 2012-10-09 R(+)-n-formil-propargil-aminoindan.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9346746B2 (es)
EP (1) EP2766002A4 (es)
JP (1) JP2014534196A (es)
KR (1) KR20140090996A (es)
CN (1) CN103874487A (es)
AR (1) AR088297A1 (es)
AU (1) AU2012323349A1 (es)
BR (1) BR112014008555A2 (es)
CA (1) CA2851276A1 (es)
EA (1) EA201490761A1 (es)
HK (1) HK1200315A1 (es)
IL (1) IL231721A0 (es)
MX (1) MX2014004308A (es)
WO (1) WO2013055687A2 (es)
ZA (1) ZA201403043B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2643235C (en) * 2006-02-21 2014-06-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy
JP5769923B2 (ja) * 2006-04-03 2015-08-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド レストレスレッグス症候群の治療のためのラサギリンの使用
NZ577460A (en) * 2006-12-14 2012-01-12 Teva Pharma Crystalline solid rasagiline base
CN101909438A (zh) * 2008-01-11 2010-12-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰制剂、其制备及用途
US20100008983A1 (en) * 2008-06-10 2010-01-14 Muhammad Safadi Rasagiline soft gelatin capsules
US8946482B2 (en) 2009-07-09 2015-02-03 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
EP2485722A1 (en) * 2009-10-09 2012-08-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of progressive supranuclear palsy
EP2515891A4 (en) * 2009-12-22 2013-06-05 Teva Pharma 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan
CA2806737A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersions of rasagiline citrate
EA201490760A1 (ru) 2011-10-10 2014-09-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. R(+)-n-метилпропаргиламиноиндан
MX2015002062A (es) 2012-08-17 2015-06-05 Teva Pharma Formulaciones parenterales de rasagilina.

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3201470A (en) * 1965-08-17 Chsx c cech
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
IL92952A (en) 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99759A (en) 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
US5914349A (en) * 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
CA2180841C (en) * 1994-01-10 2007-03-27 Sasson Cohen 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
IL115357A (en) * 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
IL118836A (en) 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
DE69738275T2 (de) 1996-12-18 2008-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aminoindanderivate
WO2001030339A1 (en) * 1999-10-27 2001-05-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder
WO2004045515A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis
US7619077B2 (en) 2003-02-06 2009-11-17 University Of Georgia Research Foundation Nucleic acids encoding a galacturonosyl tranferase enzyme (GALAT1) from arabidopsis
AU2005269416B2 (en) 2004-07-26 2011-07-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
US20090111892A1 (en) 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
BRPI0608209A2 (pt) 2005-02-23 2010-11-09 Teva Pharma mistura de partìculas, composição sólida, método para tratamento de um paciente com mal de parkinson, processo para preparação de uma composição, e, composição farmacêutica sólida
JP2009521402A (ja) 2005-11-17 2009-06-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
CA2643235C (en) 2006-02-21 2014-06-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy
JP5769923B2 (ja) 2006-04-03 2015-08-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド レストレスレッグス症候群の治療のためのラサギリンの使用
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
NZ577623A (en) 2006-12-14 2011-05-27 Teva Pharma Tannate salt of rasagiline
NZ577460A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Teva Pharma Crystalline solid rasagiline base
EP1987816A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
CA2698695A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
CN101909438A (zh) 2008-01-11 2010-12-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰制剂、其制备及用途
US20100008983A1 (en) 2008-06-10 2010-01-14 Muhammad Safadi Rasagiline soft gelatin capsules
WO2009151625A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline for parkinson's disease modification
EP2299993A4 (en) 2008-06-19 2014-08-20 Teva Pharma PROCESS FOR PURIFYING THE BASE OF RASAGILINE
EP2299992A4 (en) 2008-06-19 2015-10-21 Teva Pharma PROCESS FOR THE PREPARATION AND DRYING OF A SOLID RASAGILINE BASE
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
US8946482B2 (en) 2009-07-09 2015-02-03 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
EP2485722A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of progressive supranuclear palsy
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
EP2515891A4 (en) 2009-12-22 2013-06-05 Teva Pharma 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan
CA2806737A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersions of rasagiline citrate
AU2011282720B2 (en) 2010-07-27 2016-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction
US20120101168A1 (en) 2010-10-26 2012-04-26 Eliezer Bahar Deuterium enriched rasagiline
EA201490760A1 (ru) 2011-10-10 2014-09-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. R(+)-n-метилпропаргиламиноиндан
CA2851274A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Konstantin Ulanenko Rasagiline citramide
MX2015002062A (es) 2012-08-17 2015-06-05 Teva Pharma Formulaciones parenterales de rasagilina.

Also Published As

Publication number Publication date
HK1200315A1 (en) 2015-08-07
EP2766002A2 (en) 2014-08-20
US20130089612A1 (en) 2013-04-11
JP2014534196A (ja) 2014-12-18
EP2766002A4 (en) 2015-07-01
EA201490761A1 (ru) 2014-11-28
CN103874487A (zh) 2014-06-18
US9346746B2 (en) 2016-05-24
NZ624206A (en) 2016-11-25
AU2012323349A1 (en) 2014-05-22
ZA201403043B (en) 2015-08-26
WO2013055687A2 (en) 2013-04-18
BR112014008555A2 (pt) 2017-04-18
KR20140090996A (ko) 2014-07-18
IL231721A0 (en) 2014-05-28
WO2013055687A3 (en) 2013-07-25
AR088297A1 (es) 2014-05-21
CA2851276A1 (en) 2013-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2014004308A (es) R(+)-n-formil-propargil-aminoindan.
US9339469B2 (en) R(+)-N-methyl-propargyl-aminoindan
WO2013055684A1 (en) Rasagiline citramide
EP2246321B1 (en) Delayed release rasagiline formulation
JP6995043B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ－１の阻害剤を含む組成物
US20110152381A1 (en) 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan
KR20130041193A (ko) 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-n-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드, 염 및 그의 용도
JP2013537530A (ja) ラサギリンシトレートの分散物
AU2013259779B2 (en) N-ethyl-4-hydroxyl-1-methyl-5- (methyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) -2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
EP2218444A2 (en) Delayed release rasagiline formulation
KR20230003308A (ko) 듀테트라베나진의 유사체, 이의 제조 및 용도
CA3031777A1 (en) Crystalline form of olaparib
NZ624206B2 (en) R(+)-n-formyl-propargyl-aminoindan