JPH09510188A - １−アミノインダン及びこれらの組成物 - Google Patents

１−アミノインダン及びこれらの組成物

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JPH09510188A JP7518644A JP51864495A JPH09510188A JP H09510188 A JPH09510188 A JP H09510188A JP 7518644 A JP7518644 A JP 7518644A JP 51864495 A JP51864495 A JP 51864495A JP H09510188 A JPH09510188 A JP H09510188A
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Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 １−アミノインダン及びこれらの組成物 この出願は、１９９４年１月１０日に提出された米国特許出願第０８／１７９ ，５３９及び０８／１７９，６０７の一部継続出願であり、これらの内容は参照 文献として本出願の一部をなす。 本出願の全体に渡って種々の文献が参照される。これらの刊行物の開示は、全 体として、この発明の属する分野の状況をより完全に開示するために参照文献と して本出願の一部をなす。本発明の背景 パーキンソン病を治療する種々の方法が確立されており、これらの多くは現在 、広範囲に使用されている。欧州特許第４３６４９２Ｂには、治療に利用可能な 詳細な議論が示されており、これらの多くの欠点がまとめられている。パーキン ソン病に関連した症状の長期且つ持続した改善をもたらす医薬治療の必要性が残 されている。 種々の置換された１−アミノインダンが、中枢神経系（ＣＮＳ）に幾つかの活 性を有することが提唱されている。この化合物のグループは、広範囲の活性を有 している。例えば、米国特許第４，０９６，１７３には、抗アレルギー、抗痙攣 、及び局所麻酔活性を有する、環にクロロ置換基を有する１−アミノインダンが 開示されている。一方、米国特許第３，８８６，１６８には、幾つかの１−アミ ノメチルインダンの抗炎症及び血管拡張活性が開示されている。該活性がＣＮＳ に基づいているであろうことは、これらに仮説として取り上げられているが、こ の仮説を支持する証拠は示されておらず、また示唆もされていない。英国特許第 ８５２，７３５には、心臓血管を拡張する活性のある５位に低級アルキル基を有 する１−アミノインダンが開示されている。米国特許第３，６３７，７４０には 、抗鬱剤又は抗不安剤としての４−アルコキシ−５−クロロ−１−アミノインダ ンが開示されているが、何れの活性についても明確な証拠は示されていない。 Horn等（J．Pharm．Exp．Ther．1972 180(3)523）は、２−アミノインダンが ， １−アミノインダンよりもカテコールアミンの取り込みの遥かに優れた阻害剤で あることを示し、従って、パーキンソン症の治療における使用の候補から後者を 除いている。Martin等（J.Med.Chem.1973 16(2)147&J.Med.Chem.1974 17(4)409 ）は、複数の実験を開示し、この中で、１−アミノインダンのＮ−メチル−５− メトキシ誘導体が、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を有することを 研究した。 Oshiro 等（J．Med．Chem．1991 34 2004-2013）は、広範囲の７−ヒドロキシ −１−アミノインダン誘導体を開示しており、これらは抗低酸素試験に使用する 脳保護薬として、及び脳外傷性試験に使用するＣＮＳ刺激剤として使用するため のスクリーニングにかけられた。得られた構造−活性−分析において、７−ヒド ロキシ基をメトキシ基で置換することによって抗低酸素試験での活性は消失する が、脳外傷性試験での活性は消失しないことが見出された。これらの結果は、７ −ヒドロキシ基が所望の活性を得るのに不可欠であるということを示すものであ る。これは、広範囲の７−ヒドロキシ誘導体をスクリーニングしたこれらの引き 続きの文献から明かである（J．Med．Chem．1991 34 2014-2020）。これらの７ −ヒドロキシ−１−アミノインダンは、Otuka Pharmaceutical Co．Japanにその 全てが帰属される米国特許４，７８８，１３０、４，７９２，６２８、４，８９ ５，８４７、５，０５５，４７４及び５，２４２９１９に開示されている。 驚くべきことに、広範囲の置換及び無置換１−アミノインダンが、パーキンソ ン病に関連したドーパミン作用性機能不全から広まる症状を抑制する活性、老人 性痴呆症、パーキンソンタイプの痴呆及びアルツハイマータイプの痴呆のような 痴呆における認識力を改善する活性、癲癇、痙攣、発作に対する防御を与える活 性、及び頭部外傷後の運動機能を改善し、外傷により誘導される脳浮腫を減少さ せる活性を有することが見出された。本発明の概要 本発明は、対象のパーキンソン病、痴呆、癲癇、痙攣、又は発作を治療するた めの方法であって、治療に効果的な量の下式の化合物、又はこれらの薬学的に許 容しうる塩を該対象に投与することを具備した方法を提供する。 但し、ｎは０、１、又は２である。Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9 Ｒ10である。Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、 置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12アリー ルである。Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10 である。ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12ア ルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12 アラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である。但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12 アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7− Ｃ12アラルキルであり、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置 換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無 置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。Ｙは、置換若しくは無置換 Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置 換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無 置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは 無置換Ｃ1−Ｃ12アラルキル、又はＮＲ9Ｒ10（但し、Ｒ9及びＲ10は各々独立に 、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12 アリール、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。 ）である。 本発明は、対象の癲癇、痙攣、又は発作を治療するための方法であって、該対 象に治療に効果的な量の下式の化合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩を投 与することを具備した方法を提供する。 但し、ｎは０、１、又は２である。Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9 Ｒ10である。Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、 置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12アリー ルである。Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（Ｓ Ｏ2）ＮＲ9Ｒ10である。ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置 換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無 置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である。但し、Ａは置換若しくは 無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しく は無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルであり、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素、置換 若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置 換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。Ｙは、置換若 しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換 若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置 換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、 置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はＮＲ9Ｒ10（但し、Ｒ9及びＲ10 は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無 置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置 換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。）である。 本発明は、以下のものより成る群から選択される化合物を提供する。７−メチ ル−１−アミノインダン、５−メチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−６−ヒド ロキシ−１−アミノインダン、３，５，７−トリメチル−１−アミノインダン、 ４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１− アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、４−ヒド ロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、６−ヒドロキシ−５−メトキシ− １−アミノインダン、Ｎ−（４−アミノブタノイル）−１−アミノインダン、（ Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノ インダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−７−メ チル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン 、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｓ）−６−メ トキシ−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−メトキシ−１−アミノインダ ン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−（ ２−アセトアミド）−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミド） −１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダ ン、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノインダン、Ｎ−（３ −シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−ア ミノテトラリン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセチル）−１−アミノインダン 、Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−ベンゾイル−１−ア ミノインダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１−アミノインダン、 Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ア セチル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−プロピオンアミド）−１−アミノイン ダン、Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ｍ−アニソ イル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノ インダン、Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１−アミノインダン、（Ｓ）−（１− インダニル）−グリシン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−アセトアミド）−１−アミノイン ダン、Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニトリル、６−シアノ−Ｎ−アセ チル−１−アミノインダン、６−カルボキサミド−Ｎ−アセチル−１−アミノイ ンダン、 ６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、２−（１−イン ダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタンスルホンアミド、２−（１−インダンア ミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、（Ｒ，Ｒ）−２−（１ −インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（４ −（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノインダン、Ｎ ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１ −インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｒ）−（１−インダニル）スクシ ンアミド、トランス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、シス− ２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、及びこれらの塩。 式１の化合物は、精神保護活性を有する。従って、本発明は、対象の急性精神 外傷性疾患又は神経外傷を治療する方法であって、治療に効果的な量の下式の化 合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩を該対象に投与することを具備した方法 を提供する。 但し、ｎは０、１、又は２である。Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9 Ｒ10である。Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、 置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12アリー ルである。Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10 である。ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12ア ルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12 アラルキル、又はＡ−ＮＲ9 Ｒ10である。但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは 無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルであり、Ｒ9 及びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換 若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、 又はインダニルである。Ｙは、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若 しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルであ る。更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置 換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル 、又はＮＲ9Ｒ10（但し、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換 Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置 換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。）である。図面の簡単な説明 図１： 実験１Ａ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。対照動物と比較した低酸素症症状の発現の影響。Ｘ−軸：α−ＭｐＴの注射後 の時間。Ｙ−軸：全移動として記録された各対照のパーセント。 図２： 実験１Ａ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。未治療の低酸素症グループと比較した薬物治療をしたグループの影響。Ｘ−軸 ：α−ＭｐＴの注射後の時間。Ｙ−軸：全移動として記録された各対照のパーセ ント。 図３： 実験１Ａ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。対照動物と比較した低酸素症症状の発現の影響。Ｘ−軸：α−ＭｐＴの注射後 の時間。Ｙ−軸：大きな移動として記録された各対照のパーセント。 図４： 実験１Ａ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。未治療の低酸素症グループと比較した薬物治療をしたグループの影響。Ｘ−軸 ：α−ＭｐＴの注射後の時間。Ｙ−軸：大きな移動として記録された各対照のパ ーセント。 図５： 実験１Ｂ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。 未治療の低酸素症グループと比較した薬物治療をしたグループの影響。Ｘ−軸： α−ＭｐＴの注射後の時間。Ｙ−軸：全移動として記録された各対照のパーセン ト。 図６： 実験１Ｂ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。未治療の低酸素症グループと比較した薬物治療をしたグループの影響。Ｘ−軸 ：α−ＭｐＴの注射後の時間。Ｙ−軸：大きな移動として記録された各対照のパ ーセント。 図７： 実験３Ｂ:水迷走痙攣記憶試験（Water Maze Working Test）。Ｘ−軸 ：水迷走−痙攣記憶の機能。Ｙ−軸：４セッションでの実行２／実行１の潜伏期 の平均の比。棒は、左から右へ：対照、低酸素症、低酸素症＋ＡＩ、低酸素症＋ デプレニルである。 図８： 実験１Ｃ:低酸素症ラットにおけるα−ＭｐＴで誘導された運動低下 。未治療の低酸素症グループと比較した薬物治療をしたグループの影響。Ｙ−軸 ：１０時間に渡る全移動。試験化合物は、以下のように定義した略号を用いて図 の凡例に定義した。（Ｒ）−１−アミノインダン（ＲＡＩ）０．８mg/kg、ｎ＝ ５；４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（３１）、０．８mg/kg、ｎ＝ ６；６−フルオロ−（Ｒ）−１−アミノインダン、（ＦＡＩ）、１．２mg/kg、 ｎ＝３；（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（１８）、０．８mg/kg 、ｎ＝２；（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、（３５）、１．２mg /kg、ｎ＝３。 図９： 実験２Ｃ：ラットの、アンフェタミンで誘導されたステレオタイプの 挙動に関する１−アミノインダンの影響。Ｙ−軸：アンフェタミンの注射後４５ 分で測定した１分あたりの頭の動きの回数。試験薬物は、以下のように定義した 略号を用いて図の凡例に定義した。（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 、（１８）；（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（２９）；（ Ｒ）−１−アミノインダン（Ｒ−ＡＩ）；（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノ インダン、（３５）；（Ｒ）−６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｒ−ＦＡ Ｉ）；（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（３０）。発明の詳細な説明 本発明は、対象のパーキンソン病、痴呆、癲癇、痙攣、又は発作を治療するた めの方法であって、治療に効果的な量の下式の化合物、又はこれらの薬学的に許 容しうる塩を該対象に投与することを具備した方法を提供する。 但し、ｎは０、１、又は２である。Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9 Ｒ10である。Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、 置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12アリー ルである。Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10 である。ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12ア ルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12 アラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である。但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12 アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7− Ｃ12アラルキルであり、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置 換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無 置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。Ｙは、置換若しくは無置換 Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置 換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無 置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは 無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はＮＲ9Ｒ10（但し、 Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換 若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、 又はインダニルである。）である。 当業者は、置換又は無置換アルキルが、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を指 すことを認識するであろう。ハロゲンは、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、 及びヨード基を指すのに用いられる。 対象は、何れかの動物、好ましくは哺乳動物である。一態様では、対象は人患 者である。他の態様では、対象はマウス又はラットである。 投与は、当業者に周知の技術に従って行われうる。本発明の態様では、投与に は、経口、直腸、経皮、又は非経口で投与することが包含される。 一態様では、治療に有効な量は、約１mgから約１０００mg、好ましくは約１０ mgから約１００mgである。 薬学的に許容しうる塩及びこれらの調製は、当業者に周知である。薬学的に許 容しうる塩の例は、塩酸塩、メシレート塩、エチルスルホネート塩、又は硫酸塩 である。 本発明の一態様では、ｎは１である。他の態様ではｎは２である。 本発明は、Ｒ1及びＲ2が各々独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、 又はメトキシである上記方法を提供する。 本発明の一態様では、Ｒ3は水素又はメチルである。 本発明の一態様では、Ｒ4及びＲ5は、各々独立に水素、又は置換若しくは無置 換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 本発明の一態様では、Ｒ4は、親油基で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル、親油基 で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換されたＣ7−Ｃ12アラルキルであ る。好ましい態様では、該親油基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニ ル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジル（quinuclindyl）、及びこれ らの置換された誘導体より成る群から選択される。 本発明の他の態様では、Ｒ5は、親油基で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル、親油 基で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換されたＣ7−Ｃ12アラルキルで ある。好ましい態様では、該親油基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリ ニル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジル、及びこれらの置換された 誘導体より成る群から選択される。 本発明は、Ａが置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルでる上記方法を提供す る。 本発明は、Ｙが置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルでる上記方法を提供す る。 本発明は、Ｒ7が置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルでる上記方法を提供す る。 一態様では、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6である。ここで、Ｒ6はアルキル又はＡＮ Ｒ9Ｒ10である。更にここで、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、 水素、又は置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。他の態様では、Ｒ5は −Ｃ（Ｏ）−Ｒ6である。ここで、Ｒ6はアルキル又はＡＮＲ9Ｒ10である。更に ここで、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、又は置換若し くは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 一態様では、Ｒ4は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7である。但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1 −Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10である。他の態様では、Ｒ5は−Ｙ−Ｃ （Ｏ）−Ｒ7である。但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ7 はＮＲ9Ｒ10である。 本発明の特別な態様では、Ｒ3及びＮＲ4Ｒ5はシスの空間配置である。他の特 別な態様では、Ｒ3及びＮＲ4Ｒ5はトランスの空間配置である。化合物はまたシ ス及びトランス異性体の混合物であってもよい。 本発明の方法において、化合物はＲ及びＳエナンチオマーのラセミ混合物であ ってもよい。特に好ましい態様では、化合物はＲエナンチオマーである。 本発明の特別な態様では、化合物は、以下のものから成る群から選択される。 １−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノテトラ リン、１−アミノベンゾシクロブタン、６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、 （Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、７−ヒドロキシ−１−アミノイ ンダン、６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｒ）−６−フルオロ−１−アミ ノインダン、５−メトキシ−１−アミノインダン、７−メチル−１−アミノイン ダン、５−メチル−１−アミノインダン、４，５−ジメトキシ−１−アミノイン ダン、（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジ メトキシ−１−アミノインダン、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノイ ンダン、６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、トランス−２− メチル−１−アミノインダン、シス−２−メチル−１−アミノインダン、３，５ ，７−トリメチル−１−アミノインダン、Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（ Ｒ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダ ン、Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノイ ンダン、Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミ ノインダン、Ｎ−アセチル−７−メチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル− ６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１ −アミノインダン、６−メトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−メ トキシ−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１ −アミノインダン、Ｎ−ブチリル−１−アミノインダン、Ｎ−ベンジル−１−ア ミノインダン、Ｎ−（４−アミノブタノイル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２ −アセトアミド）−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミド）− １−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノイ ンダン、Ｎ−（３−シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４−ブタナ ミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノテトラリ ン、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−インダニル）アミン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセ チル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダ ン、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイ ル）−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−ニトロ−１−アミノインダン、 ６−アミノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−アセトアミド−Ｎ−アセ チル−１−アミノインダン、シス−３−（メトキシカルボニル）−１−アミノイ ンダン、シス−１−アミノインダン−３−カルボン酸、トランス−２−メチル− Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、シス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−ア ミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−１−アミノインダン、Ｎ− （４−（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノインダン 、Ｎ−メチ ル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル− １−アミノインダン、Ｎ−（２−プロプリオンアミド）−１−アミノインダン、 Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ｍ−アニソイル） −１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノインダ ン、Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１−アミノインダン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ア セトアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニ トリル、６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−カルボキサミド −Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル −１−アミノインダン、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタン スルホンアミド、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタン スルホンアミド、（Ｒ，Ｒ）−２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダ ニル）エタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミド 、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス− （Ｒ）−１−インダニル）スクシンアミド、及びこれらの薬学的に許容しうる酸 付加塩。 本発明は、対象のパーキンソン病を治療するための上記方法を提供する。対象 のパーキンソン病を治療するためには、化合物はＲエナンチオマーであることが 好ましい。 本発明の方法には、式１の化合物の何れか１つを単独で、又は従来のＬ−ＤＯ ＰＡ治療剤と組み合わせて投与することが含まれる。組み合わせ治療では、式１ の化合物を従来のＬ−ＤＯＰＡ治療剤の前、後、又はこれらと一緒に投与しうる 。 本発明はまた、治療に効果的な量のレボドパ（Levodopa）を対象に投与するこ とを更に具備した上記方法を提供する。好ましい態様では、該治療に効果的な量 のレボドパは、約５０mgから約２５０mgである。 他の態様には、治療に効果的な量のデカルボキシラーゼ阻害剤を対象に投与す ることを更に具備する。デカルボキシラーゼ阻害剤の特定、並びに特定のデカル ボキシラーゼ阻害剤の特性はこの適用に関係する分野で周知である。 特別な態様では、デカルボキラーゼ阻害剤は、Ｌ−カルビドパ（L-Carbidopa ）である。一態様では、治療に効果的な量のＬ−カルビドパは約１０mgから約２ ５mgである。 特別な態様では、デカルボキシラーゼ阻害剤は、ベンセラジド（benserazide ）である。一態様では、治療に効果的な量のベンセラジドは約１２．５mgから約 ５０mgである。 本発明は、対象の痴呆、癲癇、痙攣、又は発作を治療する上記方法を提供する 。一態様では、化合物はＲエナンチオマーである。他の態様では、化合物はＳエ ナンチオマーである。 特別な態様では、化合物は以下のものより成る群から選択される。（Ｓ）−１ −アミノインダン、（Ｓ）−６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｓ）−６− メトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノイン ダン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１− アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−（ ２−アセトアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−ホルミルアミド−１−アミノイ ンダン、（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホルミル− １−アミノインダン、（Ｓ）−（１−インダニル）−グリシン、及びこれらの薬 学的に許容しうる酸付加塩。 本発明は、パーキンソンタイプの地1Hを治療するための上記方法を提供する。 本発明はまた、対象の老人性痴呆を治療する上記方法を提供する。本発明はまた 、対象のアルツハイマータイプの痴呆を治療するための上記方法を提供する。 本発明は、対象の癲癇、痙攣、又は発作を治療するための方法であって、治療 に効果的な量の下式の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩を該対象に投与 することを具備した方法を提供する。 但し、ｎは０、１、又は２である。Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ） −ＮＲ9Ｒ10である。Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12 アリールである。Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ1 2 アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7− Ｃ12アラルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ −（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10である。ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しく は無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若し くは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である。但し、Ａは置換若 しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換 若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルであり、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素 、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリー ル、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。Ｙは、 置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール 、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。更に、Ｒ7は水素、ヒドロキ シ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリ ール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はＮＲ9Ｒ10（但し、Ｒ9及 びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若し くは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又は インダニルである。）である。 特別な態様では、該対象は人患者である。 一態様では、ｎは１である。他の態様では、ｎは２である。 一態様では、Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル 、又はメトキシである。他の態様では、Ｒ3は水素又はメチルである。 本発明は、Ｒ4がプロパルギルである上記方法を提供する。本発明はまた、Ｒ5 がプロパルギルである上記方法を提供する。 一態様では、Ｒ3及びＮＲ4Ｒ5はシス空間配置である。他の態様では、 Ｒ3及 びＮＲ4Ｒ5はトランス空間配置である。 特別な態様では、化合物はＲエナンチオマーである。他の態様では、化合物は Ｓエナンチオマーである。 本発明はまた、対象の癲癇を治療する上記方法を提供する。 本発明はまた、対象の痙攣又は発作を治療する方法を提供する。 本発明は以下のものより成る群から選択される化合物を提供する。７−メチル −１−アミノインダン、５−メチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−６−ヒドロ キシ−１−アミノインダン、３，５，７−トリメチル−１−アミノインダン、４ ，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−ア ミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、４−ヒドロ キシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１ −アミノインダン、Ｎ−（４−アミノブタノイル）−１−アミノインダン、（Ｒ ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノイ ンダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−７−メチ ル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン、 （Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｓ）−６−メト キシ−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−メトキシ−１−アミノインダン 、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−（２ −アセトアミド）−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミド）− １−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン 、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノインダン、Ｎ−（３− シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミ ノテトラリン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセチル）−１−アミノインダン、 Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−ベンゾイル−１−アミ ノインダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１−アミノインダン、Ｎ −メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセ チル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−プロピオンアミド）−１−アミノインダ ン、Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ｍ−アニソイ ル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノイ ンダン、Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１−アミノインダン、（Ｓ）−（１−イ ンダニル）−グリシン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダ ン、 Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニトリル、６−シアノ−Ｎ−アセチル− １−アミノインダン、６−カルボキサミド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 、６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、２−（１−イ ンダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタンスルホンアミド、２−（１−インダン アミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、（Ｒ，Ｒ）−２−（ １−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（ ４−（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノインダン、 Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（ １−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｒ）−（１−インダニル）スク シンアミド、トランス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、シス −２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、及びこれらの塩。 異性の性質について指示されていない上記化合物について、本発明は、ラセミ 混合物、Ｒエナンチオマー、及びＳエナンチオマーを規定する。 一態様において、塩は塩酸塩、メシレート塩、エチルスルホネート塩、又は硫 酸塩である。 本発明はまた、治療に効果的な量の上記化合物及び薬学的に許容しうる担体を 含有する薬学的組成物を提供する。 本発明は、該薬学的組成物に対して、該薬学的に許容しうる担体が、固体であ り該薬学的組成物が錠剤であるものを提供する。一態様では、該治療に効果的な 量は、約１mgから約１０００mgである。より特別な態様では、治療に効果的な量 は約１０mgから約１００mgである。 薬学的組成物の他の態様では、該薬学的に許容する担体は液体であり、該薬学 的組成物は注射可能な溶液である。特別な態様では、該治療に効果的な量は、約 １mg/mlから約１０００mg/mlである。より特別な態様では、該治療に効果的な量 は、約１０mg/mlから約１００mg/mlである。 該薬学的組成物の一態様では、該担体はゲルであり、該薬学的組成物は坐薬で ある。 本発明は更に、治療に効果的な量のレボドパを更に含有する上記薬学的組成物 を提供する。 本発明はまた、治療に効果的な量のデカルボキシラーゼ阻害剤を更に含有する 薬学的組成物の態様を提供する。 特別な態様では、該デカルボキシラーゼ阻害剤は、Ｌ−カルビドパである。薬 学的組成物の特別な態様では、化合物の効果的な量は、約１mgから約１０００mg であり、治療に効果的な量のレボドパは、約５０mgから約２５０mgであり、治療 に効果的な量のＬ−カルビドパは約１０mgから約２５mgである。 薬学的組成物の一態様では、デカルボキシラーゼ阻害剤は、ベンセラジドであ る。特別な態様では、治療に効果的な該化合物の量は、約１mgから約１０００mg であり、治療に効果的なレボドパの量は、５０mgから約２００mgであり、治療に 効果的なベンセラジドの量は約１２．５mgから約５０mgである。 一般式１の化合物は、精神保護活性を有する。従って、本発明は対象の急性精 神外傷性疾患又は神経外傷を治療する方法であって、治療に効果的な量の下式の 化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩を該対象に投与することを具備した方 法を提供する。 但し、ｎは０、１、又は２である。Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロ キシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9 Ｒ10である。Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、 置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12アリー ルである。Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10 である。ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12ア ルキル、置換若しくは無置換Ｃ6 −Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10 である。但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置 換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルであり、Ｒ9及 びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若 しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又 はインダニルである。Ｙは、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若し くは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである 。更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換 若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、 又はＮＲ9Ｒ10（但し、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1 −Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換 Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。）である。 対象は何れかの動物、好ましくは哺乳動物である。一態様では、該対象は人患 者である。態様では該対象はマウス又はラットである。 投与は、当業者に周知の技術に従って行われうる。本発明の一態様では、投与 には経口、直腸、経皮、又は非経口投与が包含される。 一態様では、治療に効果的な量は、約１mgから約１０００mg、好ましくは約１ ０mgから約１００mgである。 薬学的に許容しうる塩及びこれらの調製は、当業者に周知である。薬学的に許 容しうる塩の例は、塩酸塩、メシレート塩、エシレート塩、又は硫酸塩である。 本発明の一態様では、ｎは１でありる。他の態様ではｎは２である。 本発明は、Ｒ1及びＲ2が各々独立に水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル又は メトキシである上記方法を提供する。特別な態様では、Ｒ1は、４−フルオロ、 ６−フルオロ、４−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−メチル、６−メチル、４ −メトキシ、又は６−メトキシである。他の態様では、Ｒ2は、４−フルオロ、 ６−フルオロ、４−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−メチル、６−メチル、４ −メトキシ、又は６−メトキシである。 本発明の一態様では、Ｒ3は水素又はメチルである。 本発明の一態様では、Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素、又は置換若しくは無置 換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 本発明の一態様では、Ｒ4は、親油基で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル、親油基 で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換されたＣ7−Ｃ12アラルキルであ る。好ましい態様では、該親油基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニ ル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジル、及びこれらの置換された誘 導体より成る群から選択される。 本発明の他の態様では、Ｒ5は、親油基で置換されたＣ1−Ｃ12アルキル、親油 基で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換されたＣ7−Ｃ12アラルキルで ある。好ましい態様では、該親油基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリ ニル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジル、及びこれらの置換された 誘導体より成る群から選択される。 本発明は、Ａが置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルでる上記方法を提供す る。 本発明は、Ｙが置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルでる上記方法を提供す る。 本発明は、Ｒ7が置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルでる上記方法を提供す る。 一態様では、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6である。ここで、Ｒ6はアルキルＡＮＲ9Ｒ10 である。更にここで、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素 、又は置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。他の態様では、Ｒ5は−Ｃ （Ｏ）−Ｒ6である。ここで、Ｒ6はアルキル又はＡＮＲ9Ｒ10である。更にここ で、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、又は置換若しくは 無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 一態様では、Ｒ4は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7である。但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1 −Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10である。 他の態様では、Ｒ5は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7である。但し、Ｙは置換又は無置換 Ｃ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10である。 本発明の特別な態様では、Ｒ3及びＮＲ4Ｒ5はシスの空間配置である。他の特 別な態様では、Ｒ3及びＮＲ4Ｒ5はトランスの空間配置である。化合物はまたシ ス及びトランス異性体の混合物であってもよい。 特別な態様では、化合物はＲエナンチオマーである。他の態様では、化合物は Ｓエナンチオマーである。 上記方法の一態様では、化合物は以下のものより成る群から選択される。１− アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｓ）−１−アミノインダン、 １−アミノテトラリン、１−アミノベンゾシクロブタン、６−ヒドロキシ−１− アミノインダン、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、６−フルオロ −１−アミノインダン、（Ｒ）−６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｓ）− ６−フルオロ−１−アミノインダン、５−メトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ ）−６−メトキシ−１−アミノインダン、７−メチル−１−アミノインダン、５ −メチル−１−アミノインダン、４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（ Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキシ −１−アミノインダン、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、 ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、トランス−２−メチル− １−アミノインダン、シス−２−メチル−１−アミノインダン、３，５，７−ト リメチル−１−アミノインダン、Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ −メチル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン、Ｎ ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダン、Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（ Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノ インダン、Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−ア ミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−７ −メチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノイン ダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン、６−メトキ シ−１−アミノインダン、（Ｓ）−６−メトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−ア セチル−６−メトキシ−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５− ジメトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−ブチリル−１−アミノインダン、Ｎ−ベ ンジル−１−アミノインダン、Ｎ−（４−アミノブタノイル）−１−アミノイン ダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（２−ア セトア ミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１− アミノインダン、Ｎ−（３−シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４ −ブタナミド）−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１ −アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノテトラリン、Ｎ，Ｎ −ジ−（１−インダニル）アミン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセチル）−１ −アミノインダン、Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−ベ ンゾイル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１− アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−ニトロ−１−アミノインダン、６−アミノ −Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−アセトアミド−Ｎ−アセチル−１− アミノインダン、シス−３−（メトキシカルボニル）−１−アミノインダン、シ ス−１−アミノインダン−３−カルボン酸、トランス−２−メチル−Ｎ−アセチ ル−１−アミノインダン、シス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダ ン、（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−１−アミノインダン、Ｎ−（４−（ジ −ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノインダン、Ｎ−メチ ル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル− １−アミノインダン、Ｎ−（２−プロプリオンアミド）−１−アミノインダン、 Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ｍ−アニソイル） −１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノインダ ン、Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１−アミノインダン、（Ｓ）−（１−インダ ニル）−１−グリシン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダ ン、Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニトリル、６−シアノ−Ｎ−アセチ ル−１−アミノインダン、６−カルボキサミド−Ｎ−アセチル−１−アミノイン ダン、６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、２−（１ −インダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタンスルホンアミド、２−（１−イン ダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、（Ｒ，Ｒ）−２ −（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、Ｎ ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１ −インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−１−インダニル）スクシ ンアミド、及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。 従って、本発明は、対象の神経外傷を治療するための上記方法を提供する。更 に特別な態様では、該神経外傷は脳損傷を閉じることによって起こる。 本発明は更に、記憶障害に苦しんでいる対象を治療する方法であって、該対象 の記憶障害を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれらの薬学 的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供する。 本発明は更に、痴呆に悩まされている対象を治療する方法であって、該対象の 痴呆を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれらの薬学的に許 容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供する。一態様 では、該痴呆はアルツハイマータイプ（ＤＡＴ）のものである。 本発明は更に、鬱病に悩まされている対象を治療する方法であって、該対象の 鬱病を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれらの薬学的に許 容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供する。 本発明は更に、活動過多症候群に悩まされている対象を治療するための方法で あって、該対象の活動過多症候群を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化 合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備 した方法を提供する。 投与には、経口投与、直腸投与、又は非経口投与が包含されうる。 本発明は更に、感情の病気に悩まされている対象を治療する方法であって、該 対象の感情の病気を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれら の薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供 する。 本発明は更に、神経退行性疾患に悩まされている対象を治療する方法であって 、該対象の神経退行性疾患を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又 はこれらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方 法を提供する。 本発明は更に、神経毒性の損傷に悩まされている対象を治療する方法であって 、該対象の神経毒性の損傷を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又 はこれらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方 法を提供する。 本発明は更に、脳虚血に悩まされている対象を治療する方法であって、該対象 の脳虚血を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれらの薬学的 に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供する。 本発明は更に、頭部外傷性損傷に悩まされている対象を治療する方法であって 、該対象の頭部外傷性損傷を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又 はこれらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方 法を提供する。 本発明は更に、脊髄外傷性損傷に悩まされている対象を治療する方法であって 、該対象の脊髄外傷性損傷を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又 はこれらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方 法を提供する。 本発明は更に、精神分裂症に悩まされている対象を治療する方法であって、該 対象の精神分裂症を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれら の薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供 する。 本発明は更に、注意力欠損症に悩まされている対象を治療する方法であって、 該対象の注意力欠損症を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこ れらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を 提供する。 本発明は更に、多重硬化症に悩まされている対象を治療する方法であって、該 対象の多重硬化症を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれら の薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供 する。 本発明は更に、対象の神経のダメージを防止する方法であって、該対象の神経 のダメージを防止するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又はこれらの薬学 的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方法を提供する。 一態様では、神経のダメージは、形態上の精神のダメージである、他の態様で は、該形態上の神経のダメージは、目の神経のダメージである。 本発明は更に、嗜癖物質からの禁断症状に苦しんでいる対象を治療する方法で あって、該対象の禁断症状を治療するのに効果的な本発明の一般式１の化合物又 はこれらの薬学的に許容しうる塩の所定量を該対象に投与することを具備した方 法を提供する。 ここで使用する「禁断症状」の語は、薬物依存、鬱病、短気、無力症、無動機 、欲求の変化、悪心、震え及び眠りの不規則性を含めた身体的及び／又は心理学 的症状をいう。 ここで使用する「嗜癖物質」の語には、例えば、（ａ）アヘン、ヘロイン及び モルヒネのような嗜癖をもたらすアヘン剤、（ｂ）コカイン、アンフェタミン及 びメタンフェタミンのような精神興奮剤、（ｃ）アルコール、（ｄ）ニコチン、 （ｅ）バルビツール剤、及び（ｆ）フェンタニル、コデイン、ジフェノキシレー ト及びテバインのような催眠薬が含まれる。 一態様では、嗜癖物質はコカインである。他の態様では、嗜癖物質はアルコー ルである。 本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されるであろう。しかし、当業 者は、議論した特別な方法及び結果が、実験の詳細の後の請求の範囲でより完全 に開示される本発明を単に例示していることを容易に理解するであろう。 実験の詳細 Ａ．化合物の合成 主発物質であるＲ−１−アミノインダンは、当分野で公知の方法で調製されう る。該方法には、例えばLawson and Rao，Biochemistry，19，2133(1980)の方法 、これに記載されている参照文献の方法、及び欧州特許第２３５，５９０の方法 が含まれる。 Ｒ−１−アミノインダンはまた、Ｒ及びＳエナンチオマーのラセミ混合物を分 割することによっても調製されうる。これには、例えばキラルな酸とのジアステ レオマー塩を形成するか、又はJ．Jacques，et al.，ibid.に報告された方法の ような何れかの他の公知の方法が含まれる。他の方法として、Ｒ−１−アミノイ ンダンは、１−インダンを光学的に活性なアミンと反応し、次いで、パラジウム −炭、酸化白金又はラネーニッケルのような適切な触媒下で水素添加することに よって得られたイミンの炭素−窒素二重結合を還元することによって調製されう る。適切な光学活性アミンには、例えばフェネチルアミンの対象対の１つ又は、 バリン若しくはフェニルアラニンのようなアミノ酸のエステルが含まれる。ベン ジリックなＮ−Ｃ結合は激しくない条件下で水素添加により引き続き開裂されう る。 Ｒ−１−アミノインダンを調製するための追加の方法は、上記のインダン−１ −オンオキシムエーテルであって、該エーテルのアルキル部分が光学的に純粋な キラル中心を含有するものの水素添加である。この他の方法として、イミン又は オキシムのような炭素−窒素二重結合を含有するインダン−１−オンの非キラル 誘導体は、キラルな還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとエフェドリン の錯体で還元されうる。エナンチオマーの分割 各化合物のＲ−及びＳ−エナンチオマーは、対応するラセミ混合物の光学分割 によって得ることができる。このような分割は、１９８９年３月２３日に発行（ Goel）された米国特許第４，８３３，２７３、及びJ.Jacquew,A.Collet and S.W ilen,「エナンチオマー、ラセミ混合物及び分割(Enantiomers,Racemates and Resolutions)」Wiely,New York(1987)に開示された方法のような当業者に周知の 何れかの従来の分割法法によって達成される。例えば、該分割は、キラルカラム の分取クロマトグラフィーによって行われうる。他の適切な分割方法の例は、酒 石酸、マレイン酸、マンデル酸又はアミノ酸のＮ−アセチル誘導体のようなキラ ルな酸とジアステレオマー塩を形成し、次いで再結晶化して所望のＲエナンチオ マーのジアステレオマー塩を単離することである。 Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ＰＡＩ）のＲ及びＳエナンチオマー のラセミ混合物を、例えばＧＢ１，００３，６７６及びＧＢ１，０３７，０１４ に開示されたように調製することができる。ＰＡＩのラセミ混合物はまた、１− クロロインダンとプロパルギルアミンとを反応することによっても調製されうる 。他の方法として、このラセミ混合物は、プロパルギルアミンと１−インダノン を反応し、次いで水素化ホウ素ナトリウムのような適切な試薬でイミンの炭素− 窒素二重結合を還元することによって調製されうる。 Ｒ1及びＲ2が定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5が水素である一般式１の１− アミノインダンは、亜鉛／酢酸又は触媒水素添加によって適切なオキシムを化学 還元することによって調製されうる。該オキシムは、対応するインダン−１−オ ンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応することによって調製されうる。該インダ ン−１−オンは、例えば、J.Org.Chem.46,2974(1981)及びJ.Chem.Soc.Perkin Tr ans，1，151(1972)に開示された手順に従って、置換されたジヒドロ桂皮酸又は 対応する塩化物を、三塩化アルミニウム又は、ポリリン酸若しくはメタンスルホ ン酸の様な他のルイス酸を縮合剤として1Hいてフリーデル−クラフツ環化によっ て調製することができる。 Ｎ−メチル−１−アミノインダンは、１−アミノインダンからJ.Med.Chem.9,8 30(1966)に開示された手順に従って調製されうる。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダンは、Yakugaku Zasshi,82,1597(1962)- Chem．Abs．59，611fに開示された手順に従って１−アミノインダンから調製さ れうる。１−アミノインダン及び１−アミノテトラリンのＮ−ホルミル及びＮ− アセチル誘導体は、J.Med.Chem.9,830(1966)、J.Chromatog.502,154(1990)又はB oll．Chim．Farm．115，489(1976)に開示された方法を用いて対応する１ −アミノインダン又は１−アミノテトラリンから調製されうる。 Ｒ4が水素又は低級アルキルであり、Ｒ5がＣ（Ｏ）−Ｒ6（但し、Ｒ6はＡ−Ｎ Ｒ9Ｒ10である。）である一般式１の化合物は、アミノ酸のインダニルアミンで あり、当業者に公知の手順で調製されうる。該手順は、例えば、（必要であれば ）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒の存在下、アミノ インダンを活性型のアミノ酸と反応することである。 このように、アミノインダンは、例えばＤＭＡＰの存在下、ＴＨＦのような非 プロトン性有機溶媒中、０〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃の範囲内の温度で １〜２４時間、好ましくは５〜１０時間、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の 様な適切な基によって保護されたアミノ末端を有するアミノ酸無水物と反応され る。 他の方法として、１−アミノインダンは、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ ）の様な非プロトン性溶媒中、０〜７０℃、好ましくは２５〜５０℃の温度範囲 で、１２〜４８時間、好ましくは２４〜３６時間、上記のように保護された末端 アミノ基を有するアミノ酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応され うる。 生成物は、カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化によって精製されうる 。保護基の除去は、イソプロパノール若しくはジオキサンのような適切な溶媒中 で前記基を酸性、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の条件にかけることによって 達成される。所望の生成物は次に、これらの酸付加塩として得られる。 Ｒ1又はＲ2が水素又は低級アルキルであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がＹ−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ7であり、Ｒ7がＮＲ9Ｒ10である一般式１の化合物は、アミノ酸アミド のＮ−インダニル誘導体であり、適切なアミノ酸アミドを１−ハロゲン−インダ ン又は１−インダノンと反応することによって調製されうる。後者の場合には、 得られたシッフ塩基を、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤によって 更に還元し、所望のアミンを得る。他の方法として、これらの化合物は、１−ア ミノインダンと適切なアミノ酸アミドのオメガ−ハロゲノ誘導体を、エタノール のようなアルコール系溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、５０〜１０ ０℃の範囲の温度、好ましくは溶媒の還流温度で１２〜３６時間、好ましくは２ ４時間反応することによって調製されうる。次に、生成物をその酸付加塩に変換 しうる。これらの化合物の各々のＲ及びＳエナンチオマーは当業者に公知の手順 を用いて分割することができる。 以下の一覧に、本発明において興味のある一般式１の化合物の幾つかに対する 例の番号、欧州特許出願番号又はケミカルアブストラクツの登録番号を示した。 アスタリスクのあるChem．Absの番号は、密接に関連した化合物の番号を示す。 １−アミノインダン EP 436492 34698-41-4* （Ｒ）−１−アミノインダン 10305-73-4 （Ｓ）−１−アミノインダン 32475-23-1 １−アミノテトラリン 49800-23-9 １−アミノベンゾシクロブタン 例２７ ６−ヒドロキシ−１−アミノインダン 例３４ （Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン 例３５ ７−ヒドロキシ−１−アミノインダン 例４２ EP 173 331 ６−フルオロ−１−アミノインダン EP 538 134 （Ｒ）−６−フルオロ−１−アミノインダン EP 538 134 （Ｓ）−６−フルオロ−１−アミノインダン EP 538 134 ５−メチル−１−アミノインダン 例３８ ５−メトキシ−１−アミノインダン 例３６ 41566-77-6 ６−メトキシ−１−アミノインダン 例２５ 103028-80-4 （Ｓ）−６−メトキシ−１−アミノインダン 例２４ ７−メチル−１−アミノインダン 例２８ ３，５，７−トリメチル−１−アミノインダン 例４１ ４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン 例３１ （Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン 例２９ （Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン 例３０ ４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン 例３３ ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン 例３２ トランス−２−メチル−１−アミノインダン 例３９ 13943-76-6* シス−２−メチル−１−アミノインダン 例４０ 13943-41-4* Ｎ−メチル−１−アミノインダン 例１２ 90874-50-3 （Ｒ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン 例１３ 10277-78-7* （Ｓ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン 例１４ 68533-22-2 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダン 例１５ 10277-80-2* Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン 例８ 10277-75-5 （Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン 例９ （Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン 例１０ Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例１７ 127761-17-5 （Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例１８ 71744-38-2* （Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例１９ 61899-41-0 Ｎ−アセチル−７−メチル−１−アミノインダン 例２０ Ｎ−アセチル−６−メトキシ−１−アミノインダン 例２６ Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン 例２２ （Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン 例２３ （Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン 例２１ Ｎ−ブチリル−１−アミノインダン 例１１ 144602-65-3 Ｎ−ベンジル−１−アミノインダン 例１６ 66399-68-6* Ｎ−ベンゾイル−１−アミノインダン 例４６ Ｎ−（４−アミノブチリル）−１−アミノインダン 例７ Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン 例３ （Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン 例１ （Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン 例２ Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノインダン 例５ Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノテトラリン 例４ Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン 例４５ Ｎ−（３−シアノプロピル）−１−アミノインダン 例３７ Ｎ，Ｎ−ジ−（１−インダニル）アミン 例４３ 113535-01-6* Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１−アミノインダン 例４７ Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例４８ （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例４９ Ｎ−（２−プロピオンアミド）−１−アミノインダン 例５０ Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン 例５１ EP 488,616 Ｎ−（ｍ−アニソイル）−１−アミノインダン 例５２ Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノインダン 例５３ Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１−アミノインダン 例５４ （Ｓ）−（１−インダニル）−グリシン 例５５ Ｎ，Ｎ−ジ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン 例５６ Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニトリル 例５７ Ｎ−アセチル−６−ニトロ−１−アミノインダン 例５８ ６−アミノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例５９ ６−アセトアミド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例６０ ６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例６１ ６−カルボキサミド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例６２ ６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例６３ シス−３−（メトキシカルボニル）−１−アミノインダン 例６４ シス−１−アミノインダン−３−カルボン酸 例６５ トランス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例６６ シス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例６７ （Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−１−アミノインダン 例６８ Ｎ−（４−（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノイン ダン 例６９ ２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタンスルホンアミド 例７０ ２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド 例７１ （Ｒ，Ｒ）−２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスル ホンアミド 例７２ Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミド 例７３ Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１−インダニル）アジパミド 例７４ Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１−インダニル）スクシンアミド 例７５ 以下の例は、本発明の特別な化合物に関連する追加のデータを提供する。 実施例１（Ｒ）−Ｎ−（２−アセタミド）−１−アミノインダン・ＨＣｌ （Ｒ）−１−アミノインダン(5.5g,40.7mmol)、２−クロロ−アセタミド(3.7g ,39.6mmol)、炭酸水素ナトリウム（3.7g,44mmol）およびアブソリュートエタノ ール（80ml）の混合物、を還流下に２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を熱 い状態のまま濾過し、濾液を１時間氷冷し、濾過した。固形物を集めてエーテル で洗浄した。この粗成生物をイソプロパノール（135 ml）に溶解し、２５％ w/v のイソプロパノールＨＣｌを添加した。この混合物を氷冷下で３時間撹拌し濾過 した。この固体をエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３．４ｇ（37％）の 生成物を得た。ｍ．ｐ．：２２４−５℃。 実施例２（Ｓ）−Ｎ−（２−アセタミド）−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例１と同様の方法で、（Ｓ）−１−アミノインダンから表題化合物を得た 。ｍ．ｐ．：２２２−３℃。ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルは、実施例１に 記載したものと同じである。 実施例３（ｒａｃ）−Ｎ−（２−アセタミド）−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例１と同様の方法で、（ｒａｃ）−１−アミノインダンから表題化合物を 調製した。ｍ．ｐ．：２０１−２℃。遊離塩基は１３１−３℃で溶融した。 実施例４（ｒａｃ）−Ｎ−（２−アセタミド）−１−アミノテトラリン 実施例１に記載した方法に従って、１−アミノテトラリンおよび２−クロロア セタミドから、２５％の収率で表題化合物を製造した。この塩基を、アセトンを 溶離液に用いてシリカを通して濾過することにより精製し、白色固体を得た。ｍ ．ｐ．：１３９−４１℃。 実施例５（ｒａｃ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−アセタミド）−１−アミノインダン・Ｈ Ｃｌ ６−フルオロ−１−アミノインダン（10.6g,70.2mmol）、２−クロロ−アセタ ミド（6.4g,68mmol）、炭酸水素ナトリウム（6.4g,76mmol）およびアブソリュー トエタノール（130ml）を還流下に２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾 過し、氷冷し、ＨＣｌを４０分間バブリングさせた。この固形物を集めてエーテ ル／ヘキサンで洗浄し、乾燥した。ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝２：１から結晶化させ て、表題化合物を得た（3.4g,21％）。遊離塩基のｍ．ｐ．：１００−１０２℃ 。 実施例６（ｒａｃ）−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノブチリル）−１−アミノインダン ドライＴＨＦ（15ml）中のＢｏｃ−ＧＡＢＡ無水物（4.46g，11.5mmol、ＣＨ2 Ｃｌ2中のＢｏｃ−ＧＡＢＡおよびＤＣＣから調製したもの）を、ドライＴＨＦ （15ml）中の１−アミノインダン（1.5g，11.2mmol）の溶液に添加し、次いでＤ ＭＡＰ（1.5ｇ，12.3mmol）の一部を添加した。反応混合物をＲＴで６時間攪拌 し、濾過紙、濾液を乾固した。残査をＣＨ2Ｃｌ2（25ml）に溶解し、次いで１０ ％ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏ（15ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、乾固した 。残差をヘキサン／エーテル（１：１、100ml）で処理し、得られた粗生成物を 濾過し、乾燥し、濾過−カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液はヘキサン ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃから結晶化して、２．５ ｇの白色結晶固体（7.85mmol、71％）を得た。ｍ．ｐ．：１１８−２０℃ 実施例７（ｒａｃ）−Ｎ−（４−アミノブチリル）−１−アミノインダン・ＨＣｌ Ｎ−（４−アミノブチリル）−１−アミノインダン・ＨＣｌとも称される。 Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノブチリル）−１−アミノインダン（2.50g，7.8 mmol）をドライジオキサン（20ml）中に溶解し、ジオキサン（20ml）中の1.7Ｎ ＨＣｌを添加した。この溶液を周囲温度で４時間攪拌し、乾固し、次いでこの残 査をＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ混合物（１：１、160ml）中に入れた。水相を分離し、ミ リポアフィルターを通して濾過し、減圧下で乾固した。こうして得られた粗生成 物をＥｔＯＡｃ：エタノール（４０：６０）から結晶化して、１．５５ｇの白色 結晶固体（78％）を得た。ｍ．ｐ．：１６８℃ 実施例８（ｒａｃ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン J.Med.Chem,9，830(1966)に記載の方法に従って表題化合物を製造し、ＥｔＯ Ａｃから結晶化させた（全体の収率は40％）。ｍ．ｐ．：１０５℃ 実施例９（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン 実施例８に記載したのと同様の方法に従って、（Ｒ）−１−アミノインダンか ら表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１２３−５℃ 実施例１０（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン 実施例８に記載したのと同様の方法に従って、（Ｓ）−１−アミノインダンか ら表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１２４−１２５℃ 実施例１１（ｒａｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノインダン 無水ＤＭＥ（60ml）中の塩化ブチル（5.33g,50mmol）の溶液を、氷冷および攪 拌された、無水ＤＭＥ（75ml）中の１−アミノインダン（6.66g，50mmol）およ びＥｔ3Ｎ（10.0g，100mmol）の溶液中に徐々に添加し、該混合物を周囲温度で ２４時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残査を１：１の水／Ｅｔ ＯＡｃ混合物（300ml）中に取った。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、 乾固した。この粗生成物をＥｔＯＡｃから結晶化し、白色固体として５．９ｇ（ 58％）の表題化合物を得た。ｍ．ｐ．：８４−５℃。 実施例１２（ｒａｃ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ Ｊ.Ｍed.Ｃhem,9，830(1963)に記載の方法に従って、（ｒａｃ）−１−アミノ インダンから表題化合物を製造し、ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ2Ｏから結晶化させた（全 体の収率は25％）。ｍ．ｐ．：１４７−９℃ 実施例１３（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ （Ｒ）−１−アミノインダンから、実施例１２に記載したのと類似の方法で表 題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１５３℃ ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルデータは、実施例１２に記載のものと同じで ある。 実施例１４（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ （Ｒ）−１−アミノインダンから、実施例１２に記載したのと類似の方法で表 題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１５４℃ ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルデータは、実施例１２に記載のものと同じで ある。 実施例１５（ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ 薬学雑誌82,1597(1962)、Ｃhem.Ａbs.,59,611f(1953)に記載の方法に従って、 １−アミノインダンから表題化合物を製造し、ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ2Ｏから結晶化 させた（全体の収率は40％）。ｍ．ｐ．：１９５−７℃ 実施例１６（ｒａｃ）−Ｎ−ベンジル−１−アミノインダン・ＨＣｌ トルエン（55ml）中の１−クロロインダン（7.6g,49.7mmol）の溶液およびベ ンジルアミン（21.3g,199mmol）を、１０時間還流させた。反応混合物を濾過し 、濾液に見ず（50ml）を添加し、３３％Ｈ2ＳＯ4によってｐＨ＝２．５に酸性化 した。水相を分離し、２５％ＮＨ4ＯＨを用いてそのｐＨを６−６．５に調節し 、トルエンで抽出した。有機相を乾燥し、乾固した（8.2g，74％）。イソプロパ ノール性ＨＣｌを用いて、１．７gの粗製遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、１．３ ｇ（66％）の白色結晶固体を得た。ｍ．ｐ．：１８０℃。 実施例１７（ｒａｃ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,9，830(1966)に記載の方法に従って、１−アミノインダンの アセチル化により、収率５２％で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１２４−５ ℃ 実施例１８（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン （Ｒ）−１−アミノインダンから、実施例１７に記載したのと類似の方法で表 題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１５２−３℃ ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルデータは、実施例１７に示したものと同じで ある。 実施例１９（Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン （Ｓ）−１−アミノインダンから、実施例１７に記載したのと類似の方法で表 題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１５４℃ ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルデータは、実施例１７に示したものと同じで ある。 実施例２０（ｒａｃ）−７−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 実施例１７に記載の方法に従って、収率55％で、表題化合物を製造した。ｍ． ｐ．：１６６−７℃ 実施例２１（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 実施例１７に記載の方法に従って、収率66％で、表題化合物を製造した。ｍ． Ｐ．：１７５℃ 実施例２２（ｒａｃ）−６−フルオロ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 実施例１７に記載の方法に従って、収率51％で、表題化合物を製造した。ｍ． ｐ．：１３９−１４１℃ 実施例２３（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 実施例１７に記載の方法に類似した方法により、（Ｒ）−６−フルオロ−１− アミノインダンから、収率47％で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１８１−３ ℃ ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルデータは、実施例１７で記載したものと同 じである。 実施例２４（Ｓ）−６−メトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ ヨーロッパ特許出願第436492号に記載の方法に類似した方法により、６−メト キシ−１−インダノン（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem,46,2974(1981)およびＪ.Ｃhem.Ｓoc.Ｐe skin Ｔrans Ｉ,151(1972)に記載の方法により調製したもの）から、収率53％で 表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：２３９−２４２℃（ｄｅｃ．） 実施例２５（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ ６−メトキシ−１−オキシイミノインダンを活性炭に担持させたＰｄ上での水 素添加により還元したことを除き、実施例２４に記載したのと同様にして、６− メトキシ−１−インダノンから、収率72％で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．： ２４４−５℃ 実施例２６（ｒａｃ）−６−メトキシ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 実施例１７に記載の方法に従って、６−メトキシ−１−インダノンから、収率 27％で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１３１−２℃ 実施例２７１−アミノベンゾシクロブテン・ＨＣｌ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,8,255(1965)に記載の方法に従って、ベンゾシクロブテン−１ −カルボン酸から、収率44％で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１８４℃ 実施例２８（ｒａｃ）−７−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２４に記載の方法に従って、３−メチルベンズアルデヒドを５−メチル −１−インダノンおよび７−メチル−１−インダノンに変換した。この二つの異 性体はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2）によって分離され、 後者は実施例２４に記載したようにして表題化合物に変換された。全体の収率は １８％、ｍ．ｐ．：＞２８０℃（ｄｅｃ．）。 実施例２９（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ （ｒａｃ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン（実施例３１）から、 ２４％の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：２１３−４℃（ｄｅｃ．）。 実施例３０（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２９に記載したのと類似した方法で、表題化合物を製造した。ｍ．ｐ． ：２０９−１０℃（ｄｅｃ．）。 ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲスペクトルデータは、実施例２９に記載したデータと 同一である。 実施例３１（ｒａｃ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２４に記載したのと類似の方法で、２，３−ジメトキシベンズアルデヒ ドから、７０％の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：２０２−４℃（ｄｅ ｃ．）。 ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲデータは、実施例２９に記載したものと同じである。 実施例３２（ｒａｃ）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２４に記載したのと類似の方法で、３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベ ンズアルデヒドから、５％の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：２０２− ４℃（ｄｅｃ．）。 実施例３３（ｒａｃ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ ４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１−インダノン・オキシムから、４５％ の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：１８８−９０℃（ｄｅｃ．）。 実施例３４（ｒａｃ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ （ｒａｃ）−６−メトキシ−１−アミノインダンから、４５％の収率で表題化 合物を製造した。ｍ．ｐ．：２０２−３℃（ｄｅｃ．）。 実施例３５（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ （Ｒ）−６−メトキシ−１−アミノインダンから、４３％の収率で表題化合物 を製造した。ｍ．ｐ．：１９９−２００℃（ｄｅｃ．）。 ＮＭＲおよびＭＳスペクトルデータは、実施例３４に記載したものと同じであ る。 実施例３６（ｒａｃ）−５−メトキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２４に記載したのと類似の方法で、５−メトキシ−１−インダノンから 、２５％の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：２２５−７℃（ｄｅｃ．） 。 実施例３７（ｒａｃ）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−１−アミノインダン・ＨＣｌ 炭酸カルシウム（15.5g，112mmol）および４−クロロブチロニトリル（11.58g ，112mmol）を、アセトニトリル（50ml）中の１−アミノインダン（5.0g，37.6m mol）の溶液に加え、その混合物を２時間還流させた。次いで、２回目の４−ク ロロブチロニトリル（5.0g）を加え、混合物を更に２４時間加熱し、濾過し、濾 液を乾固した。残査（20g）をイソプロパノール性ＨＣｌ（16.7ml，24％）で処 理し、続いてエーテル（３×150ml）で抽出することにより、未反応の４−クロ ロブチロニトリルを除去した。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラ フィー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝98：２）により精製して、３．７ｇ（ 49％）の黄褐色結品を得た。 実施例３８（ｒａｃ）−５−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２８に記載したようにして３−メチル−ベンズアルデヒドから得られた ５−メチル−１−インダノンを、実施例２４に記載した方法に従って、表題化合 物に変換した（全体の収率は６％）。ｍ．ｐ．：２４７−９℃（ｄｅｃ） 実施例３９（ｒａｃ）−トランス−２−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ Ｐolish Ｊ.Ｃhem.52,2059(1979)に記載されているようにして、ベンゼンおよ び臭化α−イソブチリルから２−メチル−１−インダノンを製造し、これをオキ シイミノ誘導体に変換し、更にＺｎ／ＨＯＡｃで還元することにより、表題化合 物を得た。全体の収率は１４％であつた。ｍ．ｐ．：＞２７５℃（ｄｅｃ） 実施例４０（ｒａｃ）−シス−２−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ ２−メチル−１−オキシイミノインダンを活性炭Ｐｄ上での水素添加により還 元した点を除き、実施例３９に従って表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：＞２３ ５−７℃（ｄｅｃ） 実施例４１（ｒａｃ）−３，５，７−トリメチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２４に記載の方法に従って、ｍ−キシレンおよびクロトン酸から、９％ の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：＞２７５℃（ｄｅｃ） 実施例４２（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−１−アミノインダン・ＨＣｌ 実施例２４に記載の方法に従って、フェノールおよび塩化３−クロロ−プロピ オニルから、６％の収率で表題化合物を製造した。ｍ．ｐ．：＞１７９−８１℃ 実施例４３（ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−インダニル）アミン・ＨＣｌ アセトニトリル（25ml）中の（ｒａｃ）−１−クロロインダン（9.2g，60mmol ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下において、アセトニトリル（100ml）中の（ｒａｃ）− １−アミノインダン（8.0g，60mmol）およびＫ2ＣＯ3（8.3g，60mmol）の加熱(6 5℃)および攪拌された懸濁液に滴下した（10分）。その混合物を、更に65℃で２ ４時間攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残査を１０％ＮａＯＨ（100m l）およびＣＨ2Ｃｌ2（100ml）の間で分配させた。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（ 50ml）で抽出し、合体させた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾固した。この粗 生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:ＥｔＯＡｃ ＝80：20)により精製して５．４ｇ（36％）の遊離塩基を得、これをＥｔ2Ｏ（60 ml）に溶解し、ＨＣｌガスで飽和させたＥｔ2Ｏ溶液（75ml）を添加することに よってそのＨＣｌ塩に変換した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体をＥｔ ＯＨ／ｉＰｒＯＨから結晶化させることによって、二種類のジアステレオマーの 混合物（白色結晶）として、４．９０ｇ（79％）の表題化合物を得た。ｍ．ｐ． ：２２６−８℃。 実施例４４（ｒａｃ）−Ｎ−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアセチル）−１−アミノインダン １，２−ジメトキシエタン（30ml）中の（ｒａｃ）−１−アミノインダン（2. 5g，18.8mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ ル（5.0g，17.7mmol）、ＤＭＡＰ（2.5g，20.5mmol）の混合物を周囲温度で２０ 時間攪拌し、減圧下で乾固した。その残差をＥｔ2Ｏ（30ml）および水（15ml） の中にとり、有機相を分離し、0.1 Ｎ・ＨＣｌ（15ml）、１０％ＮａＨＣＯ3（1 5ml）および水（20ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で乾固した。そ の残査をヘキサン（30ml）で処理（30分攪拌、ＲＴ）して、４．５５ｇ（15.7mm ol、88％）の白色固体を得た。ｍ．ｐ．：８２−４℃。 実施例４５（ｒａｃ）−Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン・ＨＣｌ ｉＰｒＯＨ（60ml）中の（ｒａｃ）−Ｎ−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアセチル ）−１−アミノインダン（5.9g，20.34mmol）に、２４％イソプロパノール性Ｈ Ｃｌ（12.5ml）を加えた。この混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、減圧下で乾 固した。その残査を１：１の水／ＣＨ2Ｃｌ2（400ml）混合物中にとった。水層 を分離し、ミリ歩亜フィルターを通して濾過し、減圧条件下で乾固した。この粗 生成物をＥｔＯＨから結晶化させて、２．７ｇ（59％）の白色結晶固体を得た。 ｍ． ｐ．：２０１−５℃。 例４６ （ｒａｃ）−Ｎ−ベンゾイル−１−アミノインダン Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，２５１（１８９７）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．２７，４４６４（１９６２）に従い、ショッテン−バウマン条件の下で、( ｒａｃ)−１−アミノインダン（１．０ｇ、７．５ミリモル）および塩化ベンゾ イルから表題化合物を収率７７％で調製した。ｍ．ｐ．：１４０−２℃ 例４７ Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１−アミノインダン トルエン（２５ｍｌ）中の塩化バルプロイル（１．５５ｇ、９．６ミリモル） の溶液を１−アミノインダン（１．４７ｇ、１０．０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ （１．１１ｇ、１１ミリモル）の撹拌され氷冷された溶液に滴下した。この混合 物を周囲温度で１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および水（５０ｍｌ） を加えると、相が分離した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）、０．１Ｎ ＮａＨＣＯ3（４０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（４０ｍｌ）で順次洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をヘキサン（１５ｍ ｌ、３０分撹拌、ＲＴ）で処理し、ろ過した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ （７０：３０混合物）から結晶化させ、白色結晶固体１．７２ｇ（６．６５ミリ モル、６９％）を得た。ｍｐｔ：１３３−４℃。 例４８ （ｒａｃ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン （ｒａｃ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ（（１．０ｇ、５．４ ミリモル）、例１２に記載したように、（ｒａｃ）−１−アミノインダンから調 製）を例１７に記載した方法と類似の方法でＡｃ2Ｏでアセチル化して周囲温度 で溶融する白色固体０．７ｇ（３．７ミリモル、６９％）を得た。 例４９ （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 例４８に記載したように、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ （２．８ｇ、１５．２ミリモル）から表題化合物を調製してオフホワイトの結晶 固体２．１ｇ（１１．１ミリモル）を得た。ｍｐ：３４−６℃。 ＮＭＲおよびＭＳは、例４８と同じであった。 例５０ （ｒａｃ）−Ｎ−（２−プロピオンアミド）−１−アミノインダン・ＨＣｌ・Ｈ 2Ｏ ２−ブロモプロピオンアミド（３．１９ｇ、２１．３ミリモル）、（ｒａｃ） −１−アミノインダン（３．０ｇ、２２．２ミリモル）、重炭酸ナトリウム（２ ．０ｇ、２３．８ミリモル）および無水エタノール（４５ｍｌ）の混合物を還流 下 で２４時間撹拌した。ついで、この反応混合物を熱間ろ過し、ろ液を真空中でそ の初期体積の約１／３まで濃縮し、ろ過した。集めた固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し 、０．１Ｎ ＨＣｌおよび水で順次洗浄した。水系相をｐＨ１２〜１３に塩基性 化し、ろ過した。固体を乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、イソプロパ ノール性ＨＣｌでＨＣｌ塩に転化した。後者をろ過により集め、ＣＨ2Ｃｌ2（３ ｍｌ）で洗浄し、乾燥して２．４ｇ（９．３ミリモル、４４％）の白色固体を得 た。ｍｐ：２４５℃ 例５１ （ｒａｃ）−Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダンＨＣｌ １，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中の（ｒａｃ）−１−アミノインダン （４．０ｇ、３０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（６．０ｇ）の氷冷溶液に塩化フェ ニルアセチル（４．７６ｇ、３０．８ミリモル）を滴下した。添加完了後、反応 混合物を７０℃で５時間撹拌し、ろ過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に 溶解し、０．３Ｎ ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ3および水（各５０ｍｌ）で順次 洗浄し、乾燥した。粗生成物を１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）から結 晶化させて白色固体２．９ｇ（１１．６ミリモル、３９％）を得た。ｍｐ：１４ ５−７℃。 例５２ （ｒａｃ）−Ｎ−（ｍ−アニソイル）−１−アミノインダン 例４６におけるように、 （ｒａｃ）−１−アミノインダン（１．６ｇ、１２ ．３ミリモル）および塩化ｍ−アニソイル（１．９ｇ、１３．５４ミリモル）か ら表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからの結晶化により、白色固体 ２．０ｇ（７．２ミリモル）を得た。ｍｐ：１４０℃。 例５３ （ｒａｃ）−Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノインダン 例５２におけるように、（ｒａｃ）−１−アミノインダン（１．７ｇ、１２． ８５ミリモル）および塩化４−フルオロベンゾイル（２．２４ｇ、１４．１ミリ モル）から表題化合物を調製した。１．７１ｇ（６．７ミリモル、５２％）。ｍ ｐ：１０９−１０℃。 例５４ （ｒａｃ）−Ｎ−（ｐ−トルオイル）−１−アミノインダン 例５２におけるように、（ｒａｃ）−１−アミノインダン（５．０ｇ、３７． ６ミリモル）および塩化ｐ−トルオイル（５．２ｇ、３３．８ミリモル）から表 題化合物を調製した。４．８ｇ（１９．１ミリモル、５７％）。ｍｐ：１４０℃ 。 例５５ （Ｓ）−（１−インダニル）−グリシン・ＨＣｌ 濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）中のＮ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン( ４．９５ｇ、２６ミリモル、例２に記載したように調製)混合物を還流下で３時 間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、その溶液 を１０％ＮａＯＨによりｐＨ９に塩基性化した。揮発性分を減圧下で留去し、残 渣を水に溶解し、２．５Ｎ ＨＣｌによりｐＨ２にし、この溶液を蒸発乾固した 。粗生成物をエタノール（６０ｍｌ）にスラリー化し、ろ過により集め、乾燥し て２．７５ｇ（１２．１ミリモル、４６％）の白色固体を得た。 例５６ （ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン・ＨＣｌ ・ 水（２００ｍｌ）中の（ｒａｃ）−１−アミノインダン（１０．０ｇ、７５． １ミリモル）、２−クロロアセトアミド（１４．８ｇ、１５９．１ミリモル）、 ＮａＨＣＯ3（１５．８ｇ）の混合物を還流下で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、 ろ過した。固体を乾燥し、メタノール中にスラリー化し、ろ過し、乾燥した。エ タノール（１２０ｍｌ）中のイソプロパノール性ＨＣｌ（５ｍｌ）により遊離塩 基をＨＣｌ塩に転化した。水でさらに処理して表題生成物を水和物として得た。 ５．２ｇ（１８．３ミリモル、２４％）。ｍｐ：１４８−１５０℃。 例５７ （ｒａｃ）−Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニトリル・ＨＣｌ エタノール（２０ｍｌ）中の（ｒａｃ）−１−アミノインダン（５．０ｇ、３ ７．６ミリモル）、２−クロロアセトニトリル（２．８４ｇ、３７．６ミリモル ）、ＮａＨＣＯ3（３．５ｇ）の混合物を還流下で３時間撹拌し、熱間ろ過し、 ろ液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔ2Ｏ（２０ｍｌ、１／２時間、ＲＴ）で処理 し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、油状残渣を１：１トルエン：Ｈ2Ｏ混合物 ６０ ｍｌに取り、水系相のｐＨを７．５に調節した。有機相を分離し、蒸発乾固させ た。こうして得た遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解し、イソプロパノー ル性ＨＣｌにより塩酸塩に転化した。固体生成物をろ過により集め、乾燥して４ ．５ｇ（１７．９ミリモル、４８％）を得た。ｍｐ：＞２５０℃。 例５８ Ｎ−アセチル−６−ニトロ−１−アミノインダン ニトロメタン（１６５ｍｌ）中の（ｒａｃ）−Ｎ−アセチル−１−アミノイン ダン（例１７、１７．５ｇ、０．１モル）の氷冷懸濁液に、温度を８℃〜２℃に 維持しながら、ニトロ化混合物（Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3、Ｈ2Ｏ）を滴下した。氷浴 中で撹拌を１．５時間続けた後、混合物を氷（５００ｇ）と（１３００ｍｌ）の 機械撹拌混合物に注ぎ、撹拌を１時間続けた。懸濁液をろ過し、白色固体を水で 洗浄し、乾燥した（１４．０５ｇ、６３．９％）。これは水素化（例５９）のた めに十分に純粋である。 ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／トルエンからの結晶化により分析的に純粋な化合物を 得た。ｍｐ：１７９℃。 例５９ （ｒａｃ）−６−アミノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン・ＨＣｌ・ （ｒａｃ）−６−ニトロ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン（例５８、１４ ．０ｇ、６４ミリモル）をＥｔＯＨ（１．３ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ）中、３．５時間 水素化した。この混合物をフィルターを通してろ過し、真空中でエタノールを完 全に蒸発させた。固体残渣を沸騰水（１００ｍｌ）から結晶化させ、この結晶化 混合物を冷凍した（２日間）。固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥した（１０． ６５ｇ、８４．１％）。ｍｐ：１６１℃。 遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌ( ９．４ｇ、６１．８ミリモル)により塩酸塩に転化した。この粗ＨＣｌ塩をＥｔ ＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させた。９．９ｇ(４２．１ミリモル、６６％)。ｍ ｐ：２２４−５℃。 例６０ （ｒａｃ）−１，６−ビス（アセチルアミノ）インダン １−アセチルアミノ−６−アミノインダン（例５９、１．９０ｇ、０．０１モ ル）を水（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．８ｇ、０．０２モル）の溶液と ともに撹拌した。ついで酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、この混合物を氷冷し、無 水酢酸（１ｍｌ、０．０１４モル）をゆっくり加え、この混合物を０．５時間撹 拌した。フラスコを水で洗い落とし、真空中で酢酸エチルを除去し、固体をろ過 し、水で洗浄し、真空中でオーブン乾燥した。 粗製固体をエタノール（２８ｍｌ）から結晶化させた。ろ過、氷冷エタノール による洗浄および真空オーブン乾燥により表題化合物（１．５４ｇ、６５．８％ ）を得た。ｍｐ：２２５−６℃。 例６１ （ｒａｃ）−６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 氷浴中で、１−アセチルアミノ−６−アミノインダン（例５９、１１．４２ｇ 、０．０６０モル）を水とともに機械的に撹拌し、濃塩酸（１５．５ｍｌ、０． １６モル）で処理して均一な濃厚懸濁液を得、これをほぼ０℃に冷却させた。つ いで、これを水（９ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．４６ｇ、０．０６３モル ）の溶液で、温度が５℃未満の状態で、滴下処理した。添加完了後、混合物を炭 酸ナトリウム（３．１ｇ）を一部ずつ添加することにより中和した。得られた溶 液を、水（２３ｍｌ）中のＫＣＮ（９．４５ｇ、０．１４５モル）およびＣｕＣ Ｎ（６．９４ｇ、０．０７８モル）から調製した予め暖めた溶液中に一部ずつ加 えた。この懸濁液を１５時間加熱した後、４０℃に冷却し、固体をろ過により集 め、水で洗浄し、乾燥し、アセトン（１００ｍｌ）で抽出した。後者を蒸発乾固 させ、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2 ２：１）で精製した。粗生成物をｉＰｒＯＨから結晶化させて７．５０ｇ（３７ ．５ミリモル、６２．５％）の黄色結晶固体を得た。ｍｐ：１７５−６℃。 例６２ （ｒａｃ）−６−カルボキサミド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン （ｒａｃ）−６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン（例６１、２． ５０ｇ、０．０１２５モル）をエタノール（１５ｍｌ）中に懸濁させ、２５％水 酸化ナトリウム（０．６３ｍｌ、０．００５モル）で処理した。この混合物を４ ０℃に暖め、温度を４０〜５０℃に保ちながら、３０％過酸化水素溶液（６．５ ｍｌ）を少しずつ加えた。この混合物を３時間撹拌し、５％硫酸（４．５ｍｌ、 ｐＨ６）で中和し、２０℃に冷却し、ろ過し、白色固体を水で洗浄した。これを ４０℃で酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、「ハイフロー」を通してろ過し、酢酸（２ ×２ｍｌ）で洗浄した。ろ液を７０℃に暖め、水（３５ｍｌ）で処理し、冷却し た。固体をろ過し、酢酸／水５：３０（ｖ／ｖ）で、最後に水で洗浄し、乾燥し て２．０ｇ（９．２ミリモル、７３％）を得た。ｍｐ：２５０−２℃。 例６３ （ｒａｃ）−６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン （ｒａｃ）−６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン（例６１、２． ５７５ｇ、０．０１３モル）をエタノール（１０ｍｌ）中に懸濁させ、９８％硫 酸（４ｍｌ）とエタノール（４ｍｌ）の混合物を加えた。この混合物を一晩撹拌 （内部温度８０℃）し、撹拌しながら氷水（１２０ｍｌ）中にそそいだ。濃厚な 灰色スラリーをろ過し、灰色固体をろ過し、水で完全に洗浄し、真空中５０℃で 乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃから、ついでＨＯＡｃ／水から結晶化させ、乾 燥して１．５ｇ（６．１ミリモル、４７％）を得た。ｍｐ；１４６−７℃。 例６４ （ｃｉｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アミノインダン・ＨＣｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，４３３（１９８８）に記載された手法に従い 、フェニルコハク酸無水物から７０％の収率で表題化合物を調製した。 実施例６５（ｃｉｓ）−１−アミノインダン−３−カルボン酸・ＨＣｌ Med．Chem.，31，433(1988)に記載の方法に従って、（ｃｉｓ）−３−（メト キシカルボニル）−１−アミノインダン・ＨＣｌから、収率８６％で表題化合物 を製造した。ｍｐ：２１７−８℃ 実施例６６（ｒａｃ），（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 実施例１７に記載した方法に従って、（ｒａｃ），（ｔｒａｎｓ）−２−メチ ル−１−アミノインダン（実施例４０、30ｇ）から、収率５９％で表題化合物を 製造した。ｍｐ：１３７℃ 実施例６７（ｒａｃ），（ｃｉｓ）−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン トルエン（12ml）中のＡｃ2Ｏ（1.45ｇ，14.2mmol）に、（ｒａｃ），（ｃｉ ｓ）−２−メチル−１−アミノインダン（実施例３９；1.85ｇ，12.6mmol）を滴 下した。この混合物を９０℃で１５分間加熱し、７０℃に冷却し、水８．３ｍｌ 中のＫＯＨ１．１ｇの溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌 した。濾過により固体を集め、トルエン（10ml）で洗浄し、乾燥し、ヘキサン： ＥｔＯＡｃから結晶化し、１．８５ｇ（9.8mmol，78％）を得た。ｍｐ：１４６ −７℃ 実施例６８（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−１−アミノインダン 実施例６７に記載したようにして、（Ｒ）−１−アミノインダン（3.35ｇ,25. 2mml）および無水トリフルオロ酢酸（5.75ｇ，27.4mmol）から、収率６７％で、 表題化合物を製造した。ｍｐ：１５２−３℃ 実施例６９（ｒａｃ）−Ｎ−（４−（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１ −アミノインダン （ｒａｃ）−１−アミノインダン（10.0ｇ，75.2mmol）および塩化４−（ジ− ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル（16.3ｇ，53.6mmol；プロベネシド(p robenecid)およびＳＯＣｌ2から調製したもの）から、実施例４６に記載したの と類似の方法で表題化合物を製造し、続いてヘキサン：ＥｔＯＡｃから結晶化し た。ｍｐ：１２４−５℃ 実施例７０２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−イソプロルエタンスルホンアミド・ＨＣｌ エーテル（60mmol）中の塩化２−クロロエタンスルホニル（8.15ｇ，50mmol） を−２℃に冷却し、機械的に攪拌し、エーテル（40ml）中の１−イソプロピルア ミン（12.75ml，150mmol）を滴下して処理した。これを完全に添加した後、該混 合物を−２℃で３０分間攪拌し、２０℃に暖めた。エーテル（20ml）中の１−イ ンダンアミン（6.71ｇ，50mmol）を滴下し、次いで１時間攪拌した。この混合物 を濾過し、固体のイソプロピルアミン塩酸塩をエーテルで十分に洗浄した。合体 させた濾液を乾固して、その残査（11.3ｇ）を、酢酸エチル／ヘキサン＝４：１ （ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフにかけた。黄色のバンドの直ぐ 後に続く画分を蒸発させて、塩基（2.85ｇ）を得た。この塩基をイソプロパノー ル（20ml）に溶解し、２４％のイソプロパノール性ＨＣｌ（16ml）で塩酸塩に変 換した。合体した溶液をエーテル（約40ml）で徐々に処理し、固体を濾過し、冷 エタノール／エーテルで洗浄し、最後にエーテルで洗浄した。真空中において５ ０℃で乾燥し、数日間その真空中に放置した（3.0ｇ，9.4mmol，19％）。 融点：１７７．２−１７７．８℃ 実施例７１ エーテル（10mmol）中の塩化２−クロロエタンスルホニル（2.1ｇ，20mmol） を１０℃に冷却し、機械的に攪拌しながら、エーテル（40ml）中の１−インダン アミン（10.2ml，80mmol）を滴下して処理した。これを添加した後、該混合物を ＲＴで２．５時間攪拌した。次いで濾過し、白色固体（インダミン塩酸塩）をエ ーテルで十分に洗浄し、合体させた濾液を蒸発させて濃黄色のオイルを得た。ク ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）により精製して遊離塩基を 得、これをエーテル（20ml）中に取り、イソプロパノール中の２４％ＨＣｌ溶液 （約3ml）で注意深く処理した。この粘着性の物質をエーテル中でトリチュレー トして徐々に崩壊させ、濾過して白色固体（3.06ｇ）を得、これをＥｔＯＨ／Ｅ ｔ2Ｏから結晶化し、乾燥した（1.31ｇ，3.3mmol，17％）。融点：１８６−１８ ７℃ 実施例７２（Ｒ，Ｒ）−２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスル ホンアミド・ＨＣｌ （Ｒ）−１−アミノインダン（10.66ｇ，80mml）を用いて、実施例７１と同様 の方法で、遊離塩基（2.8ｇ）を得た。これをヘキサンと共にトリチュウレート し、得られた固体をエタノール（15ml）から再結晶させて、白色結晶固体（1.18 5ｇ）を得た。この遊離塩基を、温アブソリュートエタノール(32ml)中に溶解し て、0.1Ｎ・ＨＣｌ（33.5ml）を添加した。この溶液を、減圧下において５５℃ （浴温）で蒸発させた。これをエタノールと共に再度蒸発させ、残留した白色泡 を温エタノール（10ml）に溶解し、エーテル（20ml）で希釈した。この固体を濾 過して亜ｔめい、アルコール／エーテルおよびエーテルで洗浄し、乾燥して、１ ．１５ｇ（2.9mmol，８％）の表題化合物を得た。融点１７２−１７３℃。 実施例７３Ｎ，Ｎ´−Ｂｉｓ−（１−インダニル）アジパジド エーテル（20ml）中のラセミ体１−アミノインダン（5.7ｇ，43mmol）を、氷 中で攪拌しながら、エーテル（10ml）中の塩化アジポイル（1.83ｇ，10mmol）を 滴下して処理した。３０分後、この固体を濾過し、水で４５分間スラリー化した 。不溶性固体を集め、空気乾燥し（2.8ｇ）、ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１：１）、エタ ノールおよびエーテルから再結晶させ、次いで乾燥して２．２６ｇ（６０％）の 表題化合物を得た。融点：２２７℃ 実施例７４Ｎ，Ｎ´−Ｂｉｓ−（（Ｒ）−１−インダニル）アジパジド これは、（Ｒ）−１−アミノインダン（5.32ｇ，40mmol）から出発して実施例 ７３と応用の方法によって製造し、更にエタノール（20ml）および酢酸（15ml） から再結晶して、白色生成物を得た（2.37ｇ，62.9％）。融点：２４４−７℃ 実施例７５Ｎ，Ｎ´−Ｂｉｓ−（（Ｒ）−１−インダニル）スクシナミド これは、（Ｒ）−１−アミノインダン（8.02ｇ，60mmol）および塩化スクシノ イル（2.32ｇ，14mmol）から出発して、実施例７３と応用の方法によって製造し 、白色生成物を得た（1.30ｇ，27.6％）。融点：２６６−９℃ Ｂ．実験例 Ｂ． 実験例 例 １：ドーパミン作用性機能低下の実験モデルにおける１−アミノインダン の効果 実験１Ａおよび１Ｂ： 低酸素ラットにおけるアルファ−ＭｐＴ誘導性運動低 下 〈方法〉 実験１Ａ １５〜１９月齢のオスのウィスター（Wistar）ラットを、脳内のド ーパミンのレベルを低下させると考えられる単回の低酸素状態にさらした。４〜 ５匹のラットを、前もって混合した窒素（９２％）と酸素（８％）の雰囲気の流 速３L/分で導入するための入口管と出口管を取付けたガラスのチャンバーに６時 間入れておいた。対照のラットに、同様な条件下で圧縮槽から室内空気を与えた 。 低酸素状態にした直後に、０．５mg/kg/日の標準的用量で７０〜８０日間、１ −Ｒ−アミノインダンＨＣｌ（以後Ｒ−ＡＩ）またはデプレニル(deprenyl)（Ｍ ＡＯ Ｂ阻害剤）をラットに投与した。これらの化合物中のアミンと塩の比が異 なるため、０．５mg/kgの塩に対応する遊離アミン（活性種）の用量は実際には Ｒ−ＡＩでは０．３９mg/kgであり、デプレニルでは０．４２mg/kgである。胃中 に届く丸いチップを取付けた特別なシリンジを使用して、胃管栄養法により薬剤 を投与した。この用量を０．３〜０．５mlの蒸留水に入れた。 ７０〜８０日間、試験薬剤の１日用量でラットを前処理し、０．３〜０．５ml の生理食塩水中の１００mg/kgの用量でα−ＭｐＴ（α−メチル−ｐ−チロシン ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。対照には生理食塩水を投与した。α−ＭｐＴ はチロシンからのＬ−ドーパの形成を阻害し、その結果ドーパミン自体の形成を 阻害すると考えられる。中枢のドーパミンの欠如は運動低下として現われる。 α−ＭｐＴの注射後、１０時間運動活性を記録した。 ４cm間隔で赤外ビームの格子を有する７つの完全にコンピュータ化されたケー ジ（２６×２５cm）内で運動スコアをとった。 ビームの横切ると電気信号が起き、これをコンピュータに導いた。所定期間内 に横切る回数は運動の尺度を与えた。 記録は２つのデータカテゴリーを与えた：（ａ）身づくろいやひっかきのよう な定位置の活動に由来する「小運動」、および（ｂ）歩行（移動）に由来し、２ つのビーム以上の同時横断として記録された「大運動」。「全運動」は両方のカ テゴリーを含む。 α−ＭｐＴの存在下での運動の回数は、対応する対照群（障害がないかまたは 低酸素障害の群）におけるその非存在下での回数に対するパーセントとして関連 付けた。薬剤処理ラットの運動回数は、低酸素生理食塩水処理群を１００％とし て関連付けた。全ての行動試験は、試験化合物の最後の投与後９０〜１２０分間 行った。 〈結果〉 実験１Ａ. α−ＭｐＴ投与後の「全運動」は表１および図１と２に与えられる。図１およ び２では、アルファ−メチル−ｐ−チロシン注射後の時間をｘ軸に、相当する対 照と比較したパーセント応答をｙ軸にとった。図１は、対照ラットに比較した低 酸素状態における効果を示し、一方図２は、薬剤非処理の低酸素群に比較した薬 剤処理群の効果を示す。 対照ラットは、２つの相の運動低下を示した。運動活性の低下の第１の相はα −ＭｐＴ投与の１〜２時間後で、続いて完全な回復と反動が３時間後にあった。 次いでもう１つの運動低下は６〜７時間後で、続いて７〜８時間後には対照レベ ルまで完全に回復した。 低酸素群では、１〜２時間後の第１の相の運動活性の低下はより顕著であり、 ４時間後には幾らか回復し、続いて運動低下の第２の相が１０時間後まで続き回 復の兆候はなかった。 Ｒ−ＡＩまたはデプレニルで前処理した低酸素ラットは同様に行動した（図２ ）。いずれの場合にも、α−ＭｐＴ処理低酸素対照で見い出された抑制−反動− 抑制の２相周期パターンが観察された。しかしＲ−ＡＩおよびデプレニル処理群 の活性のレベルは対応する対照群よりもはるかに高い。実際いずれの場合にも、 運動活性のレベルと変動は、α−ＭｐＴ単独を投与した低酸素で障害されていな い対照ラットと違いがなかった。 「大運動」のスコアを表２および図３と４に示す。これらの図は図１および２ と同じ軸を有する。 α−ＭｐＴは、対照ラットに逆説的な効果をもたらし、有意とは言えない最初 の小さな活性低下後に、１０時間後までも続く運動亢進の発現があった。 対照的に、低酸素障害のラットは１０時間も運動低下であり回復の兆候が見ら れなかった。Ｒ−ＡＩは低酸素群の運動低下症状をいやして、ほぼ低酸素で障害 されていない対照群のレベルまで活性レベルを戻した。１０時間の観察期間に少 なくとも３回の活動亢進の発現があった。デプレニルはこの点であまり有効では なく、活動亢進の発現は抑制の期間と交互になっていた。 実験１Ｂ．下記の点を変更して、実験１Ａの方法を繰り返した： （１）動物：１１〜１４月齢のラット。 （２）薬剤処理：Ｒ−ＡＩとデプレニルを０．２ml中の０．３mg/kgの１日用量 。 薬剤は腹腔内投与した。 （３）処理の期間：２１日間。 （４）α−ＭｐＴの用量：７０mg/kg。 〈結果〉 実験１Ｂ α−ＭｐＴ投与後の全運動を表３と図５に示す。大運動のスコアは表４と図６ に示す。図５および６では、アルファ−メチル−ｐ−チロシン注射後の時間をｘ 軸に、対応する対照と比較したパーセント応答をｙ軸にとった。図５は、全運動 に関する、低酸素群に比較したＲ−ＡＩまたはデプレニルで処理した群の最初の ４時間の結果を示す。図６は、大運動に関する同じデータを示す。Ｒ−ＡＩとデ プレニルによるα−ＭｐＴに対する拮抗作用は、図５および６に示されるように α−ＭｐＴ注射の２〜４時間後以内に最もよく認められる。最初の１時間はＲ− ＡＩ処理ラットの運動活性のレベル（全運動）がほぼ正常（８０％）であったが 、低酸素群ではそうではなかった（５０％）ことに注意されたい。デプレニルが 幾分活性を示した以外は、どちらの薬剤も運動低下の第２の相では活性がなかっ た。 〈実験１Ａおよび１Ｂの考察〉 実験１Ａでは、パーキンソン病に関連するドーパミン作用性機能低下の症状 を、少なくともデプレニルと同等に、または幾つかの場合にはそれ以上にいやす Ｒ−ＡＩの作用が示された。この効果はまた、実験１Ｂの最初の２〜４時間にも 明らかであった。この実験は、別々の動物の母集団に低用量のＲ−ＡＩを使用し て、実験１Ａよりも短い期間に行われた。これらの実験は両方とも、式１の１− アミノインダンがパーキンソン病の治療に役立つことを示している。 実験１Ｃ．下記の点を変更して、実験１Ａの方法を繰り返した： （１）動物：１１〜１４月齢のラット。 （２）薬剤処理：表示された用量で、α−ＭｐＴ（１５０mg/kg）の１時間前に 単回腹腔内投与として、試験化合物を投与した。 （３）薬剤投与の直後にラットを活動ケージに入れて、ここから１０時間全運動 を測定した。 対応する化学実施例番号について試験した薬剤は、以下のとおりであった： （Ｒ）−１−アミノインダン、（ＲＡＩ）、０．８mg/kg、ｎ＝５ ４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（３１）、０．８mg/kg、ｎ＝６ ６−フルオロ−（Ｒ）−１−アミノインダン、（ＦＡＩ）、１．２mg/kg、ｎ ＝３ （Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（１８）、０．８mg/kg、ｎ＝ ２ （Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、（３５）、１．２mg/kg、ｎ ＝３ 結果は図９に示す。これにより試験した全ての化合物がα−ＭｐＴ誘導性運動 低下に拮抗したことがわかる。 例 ２：低酸素ラットにおけるアンフェタミン誘導性常同行動に及ぼす１−ア ミノインダンの影響 〈方法〉 実験２Ａ． １５〜１９月齢のオスのウィスター（Wistar）ラットを、上述の ように単回の低酸素状態にさらした。例１Ａで使用されたのと同じ用量と方法で 、Ｒ−ＡＩまたはデプレニルをこのラットに投与した。試験薬剤の１日用量（０ ．５mg/kg）で２９日間、ラットを前処理して、０．５mg/kgの用量で硫酸Ｄ−ア ンフェタミンの皮下（ｓ．ｃ．）注射を行った。 Ｄ−アンフェタミンは、ドーパミン放出に関与する機序、およびその摂取とＭ ＡＯによるその代謝の妨害によりＣＮＳドーパミンの効果を増強させることが知 られている。アンフェタミン作用により現われる行動は、頭を左右に振る運動の 常同的パターンである。アンフェタミンの注射の４５〜６０分後に、左右に頭を 振る運動の回数を各１分、２回連続して数えて、次に平均を出した。 実験２Ｂ． 第２の実験２Ｂの方法は、下記の点を変更して、実験２Ａに使用 した方法と同様であった： １）動物：１２月齢のラット。 ２）薬剤処理：Ｒ−ＡＩとデプレニルを０．２ml中の０．３mg/kgの１日用量 。薬剤は腹腔内投与した。 ３）処理の期間：１４日間。 実験２Ｃ． 下記の点を変更して、実験２Ａの方法を繰り返した： １）ラットを前もって低酸素状態にさらすことはしなかった。 ２）試験化合物は、硫酸Ｄ−アンフェタミン（０．５mg/kg皮下投与）の６０ 分前に、１．２mg/kg（塩基当量）の用量で単回処理で投与した。 ３）頭運動の数のスコアをアンフェタミン注射の４５分後にとった。 対応する化学実施例番号を参照した試験化合物は、以下のとおりであった： （Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン（１８）、 （Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン（２９）、 （Ｒ）−１−アミノインダン（Ｒ−ＡＩ）、 （Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン（３５）、 （Ｒ）−６−フルオロ−１−アミノインダン（Ｒ−ＦＡＩ）、 （Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン（３０）。 〈結果〉 実験２Ａの結果を表５に示す。表５は、各実験群毎の１分当りの頭を左右に 振る運動の全回数を示す。 低酸素群では、Ｒ−ＡＩでの前処理により、対応する対照（低酸素およびアン フェタミン）に比較して、アンフェタミンにより誘導される常同行動の有意な増 強が見られた。同じ条件下で、デプレニルの前処理はアンフェタミン誘導性の常 同症を増強しなかった。薬剤未処理低酸素ラットは、恐らくシナプス前ドーパミ ン欠損に応答するドーパミン過敏症の発現により、薬剤未処理対照ラットよりも 活性であった。 時間と共に進展するであろう試験化合物に対する耐性の可能性をチェックする ために、薬剤処理の６０日後に同じ試験を繰り返した。結果は、２９日後に見い 出されたものと差がなかった。実験２Ｂにおいて、Ｒ−ＡＩでの前処理は、頭を 左右に振る運動により測定した常同行動の有意な増強をもたらしたが、デプレニ ルではこれがなかった。これは表６に示す。 実験２Ｃの結果は図９に示す。図より、試験した全ての化合物が、アンフェタ ミンにより誘導される常同行動の増強をもたらしたことが判る。 〈実験２Ａおよび２Ｂの考察〉 常同行動はアンフェタミン自体によっては引き起こされないが、放出、摂取 阻害およびＭＡＯ阻害という効果の組合せにより、放出されたドーパミンの効果 を増強することにより引き起こされる。 実験２Ａおよび２Ｂの両方により、デプレニルとは異なってＲ−ＡＩは、アン フェタミンの効果を大きく増強しうることが示された。 常同行動の増強の効果はＣＮＳドーパミンが介在していると推測されるため、 Ｒ−ＡＩによる前処理が、低酸素傷害後のシナプス前ドーパミンの回復を助けた はずであり、こうして１−アミノインダンがパーキンソン病に関連する症状をい やすのに役立つことがさらに示された。 例 ３：認識機能の実験モデル：低酸素ラットにおける受動回避試験 〈方法〉 実験３Ａ：１５〜１９月齢のオスのウィスター（Wistar）ラットを、上述のよ うに単回の低酸素状態にさらした。このラットに、α−ＭｐＴモデルで使用した のと同じ用量と方法でＲ−ＡＩまたはデプレニルを投与した。薬剤処理開始から １３日後に受動回避試験を行った。装置は、引戸により暗いチャンバーから分離 することができる照明つきチャンバーよりなる。訓練で、ラットを照明つきチャ ンバーに３０秒間入れておき、次に引戸を開ける。ラットは少し遅れて暗いチャ ンバーに移動する。この潜伏時間を記録する。暗いチャンバーに入れば、引戸を 閉めて、グラス（Grass）Ｓ−９８刺激機により３秒間足に０．３mAの電気ショ ックをかける。４８時間後試験を繰り返して任意の最大３００秒までの潜伏時間 を記録することにより、経験の保持を測定する。潜伏時間が長いのは、記憶の保 持と認識の改善のためである。 〈結果〉 秒で示される潜伏時間を表７に示す。低酸素ラットをＲ−ＡＩで前処理する と、対照レベルに対して能力が改善した。反対に、デプレニル処理した低酸素ラ ットでは改善が見られなかった。 実験３Ｂ：水迷路作業記憶試験 使用した装置は、水を満たした直径１６０cm水深３８cmの円形水槽よりなる 。粉末ミルクの添加により水を濁らせた。槽の底の可動性のスタンドレストによ り支持された透明なプレキシガラスの１５cmプラットフォームを、水面から２cm の 深さで水中に入れた。普通、泳いでいるラットはプラットフォームの位置を感知 できないが、ラットがある程度の記憶障害を受けていなければ、以前の経験と訓 練からその位置を思いだすことができる。プラットフォームの位置を捜し当てる までの時間を秒で測定して、潜伏時間とした。実験の間、天井の照明などの全て の位置決めの手掛かりを変化させないでおいた。記憶にある程度の障害を有する ラットでは、長い潜伏時間が観察される。 上述のようにラットを低酸素状態にさらして、実験１Ａに記載したようにラッ トに毎日Ｒ−ＡＩを投与した。 各ラットに１日に２つの進路を４日間与えて、各日に同じ位置からプールに入 れた。プラットフォームの位置は、前もって決められた４つの位置の１つに日毎 に変えた。各ラットを各日２回４日間試験して、セッションＩ〜IVのラン１およ び２と呼んだ。最初にラットを６０秒間プラットフォームに載せた。次に取り出 して入場の位置に置いて、最大１２０秒までプラットフォームの位置を捜し当て させた（ラン１）。その日の第２のランは、６０秒後に行った（ラン２）。第２ のランでは、それ以前の経験から利用し、ラットははるかに速くプラットフォー ムを見つけだすことが期待される。能力は、より最近の経験からの習得の速度を 表すと仮定されるため、これは作業記憶と呼ばれる。次に異なる４日の４つのセ ッションのラン１の平均潜伏時間を、ラン２の対応するパラメーターと関連付け た。ラン１／ラン２の比が小さいほど、短期間学習スコアが良好である。 〈結果〉 結果を表８と図７に示す。低酸素群の能力は、セッションＩ〜IIIでは対照群 より劣るが、セッションIVでは改善しなかった。 Ｒ−ＡＩ処理低酸素群では、低酸素群よりも優れた能力の傾向があった。表８ ．１−Ｒ−アミノインダン（ＡＩ）またはデプレニルによる０．５mg/kg/日の用 量で６０日間の前処理後の、水迷路−作業記憶試験における低酸素障害ラットの 能力。データは、所定の群が水中の目に見えないプラットフォームの位置(この 位置はセッション毎に移動させた)を捜し当てるまでにかかった潜伏時間(秒)± 標準誤差である。セッションの時間間隔は１日であって、連続するランの時間 間隔は６０秒であった（１群のｎ＝７〜８匹のラット）。 〈実験３Ａおよび３Ｂの考察〉 学習と記憶試験において、受動回避応答の正常な能力は一般に障害されてい ないコリン作用性機能に関係している。例えば、強力なムスカリン拮抗物質であ るスコポラミンはヒトには記憶喪失を引き起こし、そしてラットには受動回避の 能力を低下させる。コリンエステラーゼ阻害物質であるタクリン（Tacrine）は 、アルツハイマー型老人性痴呆症患者とカイニン酸障害ラットの記憶の回復に有 効であることが最近報告されている。さらに、タクリンの長期投与は、無酸素障 害ラットの受動回避試験の能力を改善した（スパイサー（Speiser）ら，1989，N europharm．28(12)1325-1332の図７参照）。 これらの知見は、Ｒ−ＡＩが、痴呆症（例えば、老人性痴呆症、パーキンソン 型痴呆症およびアルツハイマー型痴呆症）で一般に見られる、認識機能不全と記 憶喪失の症状をいやすことができることを証明した。 例 ４：神経損傷に及ぼすアミノインダンの影響 実験４Ａ．ラットにおける閉鎖性頭部損傷後の１−アミノインダンの影響 〈方法〉 １．損傷の誘導 エーテル麻酔下で、充分に較正したおもり落下装置によりオスのラットに頭 部損傷を誘導した。おもりは、左大脳半球の中央冠状面の中線の１〜２mm横をカ バーする露出した頭骨上に落下する。本方法の詳細な説明は、ショーハミ（Shoh ami）ら，J．Neurotrauma 1993，10(2)109に記載されている。 ２．運動機能の評価 損傷の誘導の１時間後、神経学的状態を評価するための１セットの評価基準 によりラットを試験した。これらの評価基準は、神経学的重症度（Neurological Severity Status）（ＮＳＳ）と呼ばれるスコア付け方法としてショーハミ（Sh ohami）の上記文献にリストされている。得点はこれらの評価基準の非存在に基 づいて与えられる。すなわち、高いＮＳＳは高度に障害されたラットを示し、一 方低いＮＳＳは障害されていないラットを示す。従って、高いΔＮＳＳは良好に 回復したことを示す。障害の誘導の２４時間後、ラットを再度評価した。 ３．脳浮腫の評価 運動機能の２回目の評価後、ラットを屠殺して脳を取り出した。一片の組織 を秤量して含水重量（ＷＷ）を得て、次に乾燥機で９５℃で２４時間乾燥して再 度秤量して乾燥重量（ＤＷ）を得た。組織の含水百分率を（ＷＷ−ＤＷ）×１０ ０／ｗｗとして計算した。 ４．薬剤処理 １−Ｒ−アミノインダン（ＲＡＩ）を水に溶解して、腹腔内経路により障害 後０、４、８、および１２時間時点に０．１mg/kgの用量でラットに注射した。 対照群には、同じ時点に同様な容量の水を投与した。 〈結果〉 下記の表９は、障害後１時間および２４時間時点にとられたＮＳＳスコアを示 す。ΔＮＳＳはこの時間に起きたＮＳＳの変化である。 表９から、１−アミノインダンが障害後の運動機能を改善し、障害誘導性脳浮 腫を低下させる役割を有することは明白である。この後者の点は、正常な障害さ れていない脳が７８．５％の含水率であることを考えるど重要さが増す（ショー ハミ（Shohami）らの１１６ページ、図２参照）。すなわち、上に示されるＲＡ Ｉの活性は、障害誘導性浮腫を５０％低下させたことを表す。 実験４Ｂ： ＲＡＩと１−Ｓ−アミノインダン（ＳＡＩ）を１日１回０．１mg /kgの用量で１４日間投与して、実験１Ａの方法を繰り返した。１時間、２４時 間、７日および１４日時点で、ＮＳＳ評価を行った。結果を下記の表１０に示す 。図から、アミノインダンは、長期に投与されると障害後の運動機能に改善効果 をもたらし、ＲＡＩは、障害されたラットにほぼ完全な運動機能を回復させ得る ことが判る。 実験４Ｃ： ０．０３mg/kg〜３mg/kgの用量範囲のＲＡＩを使用して上記方法 を繰り返した。結果を上記と同様に表１１に示す。表から、最大応答が０．３mg /kgで観察され、この応答のレベルはその後持続したことが明白である。 実験４Ｄ． １mg/kg用量のＲＡＩを障害誘導時点（ｔ＝０）とその後の異な る時点（例えば、障害誘導の４時間、８時間および１２時間後）、すなわち全部 で２回のみの処理で使用することにより、実験４Ａの方法を繰り返した。０、４ 、 ８および１２時間後にＲＡＩを投与することにより追加の対照比較を行った。結 果を下記の表１２に示す。表から、投与の回数と時点の両方にかかわりなく、全 ての処理群でＮＳＳと浮腫の両方が同程度改善したことが判る。 実験４Ｅ： ＲＡＩが投与されかつなお有効でありうる「治療時間帯（therap eutic window）」に関する情報を得るために、頭部障害の誘導の１、２または３ 時間後にＲＡＩを１mg/kg投与して、実験４Ａを繰り返した。下記の表１３に示 されるように、ＲＡＩは頭部障害の誘導の３時間後に投与されてもなお有効であ った。 ＭＡＯの阻害率 実験１（８０日間の長期処理）および実験２（１４日間の短期処理）の各実験 群から少数のラットの脳を、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性に関してエクスビ ボで分析した。結果を下記の表１４に示す。 Ｒ−ＡＩの長期または短期処理はＭＡＯ−Ａ活性に影響を与えない。これらの 知見はまた、ＲＡＩの長期処理のみがＭＡＯ−Ｂ活性を部分的に阻害しうること を示している。予想どおり、デプレニルによる短期または長期処理はＭＡＯ−Ｂ の活性を強力に選択的に阻害することができる。 例 ５：アミノインダンの抗痙攣作用 本発明で提供される化合物を、電気および化学誘導性痙攣に対して保護する 能力についてスクリーニングした。標準的な電気誘導性試験モデルは、最大電気 ショック（Maximal electroshock）（ＭＥＳ）モデルである。このモデルは、大 発作と部分発作に対する抗癲癇剤の有効性を示すために使用される。化学誘導性 発作に関する標準的モデルは、皮下投与ペンチレンテトラゾール（ｓ．ｃ．Ｍｅ ｔ）発作閾値試験モデルである。このモデルは、欠神発作に対する薬剤の有効性 を示すために使用される。これらの検討で、痙攣は、本化合物の経口（ｐ．ｏ． ）投与後のラット、および／または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後のマウスにおいて 管理された。ＭＥＳおよびｓ．ｃ．Ｍｅｔモデルの両方ともイー・エー・スウィ ンヤード（E.A．Swinyard）らの「抗癲癇薬（Antiepileptic Drugs）」、イー・ ア ール・エイチ・レビー（E.R.H．Levy）ら、ラベン出版（Raven Press）、ニュー ヨーク（１９８５）に記載されている。そこに記載された方法により本例を実施 した。 〈結果〉 ＭＥＳモデルの結果を表１５に示す。同様にｓｃＭｅｔの結果を表１６に示す 。表中の全ての結果は、mg/kgで示す。少なくとも１つのモデルで２００mg/kg未 満のＥＤ５０を示した化合物を本発明の範囲に含まれると判断した。 両方の表および表１６以下の本文において、化合物は、実施例番号、表１５の 下の記号表で同定される文字コード、または本文中で同定される番号コードによ り呼ばれる。 １−アミノインダンのラセミ化合物および個々のエナンチオマーはＭＥＳモデ ルにおいて活性を示し、これは大発作および部分発作における活性を示している 。驚くべきことに、（Ｒ）と（Ｓ）のエナンチオマーの活性の間には有意な差が あった。ラットにおけるＭＥＳ試験において、ラセミ化合物Ａは３６mg/kgの中 間の有効用量を有したが、一方（Ｒ）エナンチオマーＢのＥＤ５０は１８４であ った。（Ｓ）エナンチオマーＣのＥＤ５０は１７であった。この差はマウスにお いても観察された。（Ｒ）異性体のＥＤ５０は８０であり、一方（Ｓ）異性体の ＥＤ５０は１８であった。 大発作および部分発作に対する活性は、１−アミノインダンのＮ−アセチル類 似体でも観察された。化合物１８（（Ｒ）−Ｎ−アセチルアミノインダン）のＥ Ｄ５０はラットにおけるＭＥＳ試験で１４、そしてマウスにおいて３１であった 。このラットでの値は、バルプロ酸で観察される値よりも約３５倍低く、フェニ トインで見い出される値より２倍低く、カルバマゼピンで見い出される値より１ ．６倍低い。これら３つの薬剤は大発作癲癇および部分発作癲癇の選択薬剤と考 えられているため、これらの発作に対する有効性は、本化合物および本適用にお いて活性であると特定された他の化合物についても指摘される。化合物１９（（ Ｓ）−Ｎ−アセチルアミノインダン）のＥＤ５０は、ラットのＭＥＳ試験におい て２４、そしてマウスにおいて４０であった。これらの化合物は、マウスにおけ るｓ．ｃ．Ｍｅｔモデル（このモデルは欠神発作を表す）においても活性を示し た。化合物１８のＥＤ５０は６６であったが、一方化合物１９は８６であった。 上記化合物で観察された高い活性は、１−アミノ残基がグリシンアミド残基で 置換された時にも観察された。１−アミノインダン化合物のように、グリシンア ミド類似体も（Ｒ）と（Ｓ）のエナンチオマー間で、および化合物が遊離塩基の ＨＣｌ塩であるかどうかで差を示した。化合物２（（Ｒ）−インダニルグリシン アミド−遊離塩基）のＥＤ５０はラットで２１、そしてマウスで３９であった。 Ｄ（（Ｒ）−インダニルグリシンアミド−ＨＣｌ塩）のＥＤ５０はラットで１０ ５、そしてマウスで８３であった。 １−アミノ残基がプロパラギル残基で置換された時にも化合物は活性であるこ とが判った。これらがＨＣｌ塩またはメシル酸塩であったとしてもこれらの化合 物は活性であった。Ｅ（（Ｒ）−プロパラギルアミノインダン−ＨＣｌ）のＥＤ ５０はラットで５０未満、そしてマウスで７９であった。Ｇ（（Ｓ）−プロパラ ギルアミノインダン）のＥＤ５０はラットおよびマウスで５７であった。この化 合物のメシル酸塩であるＨも、ＭＥＳ試験におけるマウスおよびラットでＥＤ５ ０は５０以下であった。 １−アミノ残基が脂肪族側鎖で置換された化合物でも活性が見い出された。化 合物１４（（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノインダン）はＭＥＳ試験においてラット（ ＥＤ５０＝９４）とマウス（ＥＤ５０＜１００）の両方で活性を示した。 １−アミノインダンのフッ素化類似体も、ＭＥＳ試験において活性を示した。 「Ｉ」はほぼ同じ効果を有する。Ｊはさらに良好な有効性を有していた。ＥＤ５ ０は、ラットで５０未満であり、Ｂで観察されたよりも３倍有効であった。Ｋも マウスのＭＥＳモデルにおいて活性を示した。化合物５もマウスのＭＥＳモデル において活性を示した。Ｌもマウスのこのモデルにおいて活性を示した。 １−アミノインダンのヒドロキシル化類似体もＭＥＳモデルにおいて活性を示 した。化合物３４（１−アミノインダンの６−ヒドロキシ類似体）はマウスのＭ ＥＳ試験において活性を示した。 １−アミノインダンのメトキシ類似体でもＭＥＳモデルにおける活性が観察さ れた。化合物３１（４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン）はマウスにおい て活性を示した。 さらに、アミノテトラリンもＭＥＳモデルにおいて活性を示した。Ｍ（１−ア ミノテトラリン）のＥＤ５０は、ラットで５０未満、そしてマウスで１００未満 であった。１−アミノ基をグリシンアミドで置換したものもマウスにおいて活性 を示した。 例 ６：神経毒性および保護指数(Protective Index) 特許請求した物質の神経毒性も、マウス（腹空内投与）では運動失調試験、 及び／又はラット（経口投与）では位置感覚試験と歩行スタンス試験で評価した 。イー・エー・スウィンヤード（E.A．Swinyard）らの「抗癲癇薬（Antiepilept ic Drugs）」、アール・エイチ・レビー（R.H．Levy）ら、ラベン出版（Raven P ress）、ニューヨーク、85-200頁(1989)を参照。神経毒性を定量する用語である 医学的神経学的毒性用量（ＴＤ５０）を、上記試験で測定した。得られた結果（ mg/kg）は、表１５と表１６の関連する位置に示されている。ある種では、ＴＤ ５０はあるレベル以上のみであることが測定され、示されている毒性より低いこ とを示している。 保護指数（ＰＩ）は、ＴＤ５０とＥＤ５０の比（ＰＩ＝ＴＤ５０／ＥＤ５０） として定義される。ＰＩは神経毒性と抗痙攣活性を分離するのに有用である。Ｐ Ｉが大きいほど、神経毒性用量と有効用量の分離が良いことを示す。従って本出 願の好適な実施態様は、試験した種の１つのＭＥＳモデルにおいてＰＩ＞１とし て我々が既に証明したものである。ＴＤ５０が特定の値より大きいものとして記 載されていれば、ＰＩは最小値を示し、従ってよりよい指数になる。 ラセミ体の１−アミノインダン類似体Ａと各エナンチオマーＢとＣのラットで のＰＩ値は、それぞれ＞４．７、２．７および＞２９．４である。Ｎ−アセチル 化合物１７と化合物１６ののＰＩ値は、それぞれ＞２０．８、と＞３５．７であ る。Ｎ−グリシンアミド類似体化合物１と化合物２のＰＩ値は、それぞれ＞１と ＞２３である。 例 ７：低圧低酸素症を経験したマウスに及ぼすアミノインダンの効果 低圧低酸素モデルは、神経保護活性を有すると考えられる化合物の活性の評 価に対して充分受け入れらている。このモデルは、ナカニシ・エム（Nakanishi M）ら、Life Sci．(1973)13，467、オシロ（Oshiro）ら、J．Med．Chem．(1991) 34，2004-2013と米国特許第4、788、130号に基づく。 １２リットルのデシケータ(デシケータＡ)と２．５リットルのデシケータ（デ シケータＢ）を、別々に真空ポンプに接続した。デシケータＢの接続をはずし、 部屋の空気と平衡化させ、デシケータＡを１００mmHgまで真空にした。４匹のＩ ＣＲアルビノマウス（２２〜２８ｇ）をデシケータＢに入れた。次にデシケータ Ｂを部屋の空気に対して閉じて、デシケータＡに接続した。水銀検圧計を使用し てデシケータＢ内の圧力を追跡し、デシケータＢの圧力が２００mmHgに達したと ころで（通常１４秒以内）、２つのデシケータを真空ポンプから切り離し、ポン プのスイッチを切った。低酸素状態の誘導開始時間から呼吸の停止までの生存時 間を、最大１５分まで各マウスについて記録し、その後はデシケータＢに部屋の 空気を再導入した。生存している動物を、昏睡と活力について追跡した。 薬剤治療の効果を、生理食塩水注射または担体を注射した対照群に対する、薬 剤処理した群の生存時間の百分率として評価した。対照群は、各実験群の前と後 の２回測定し、４匹のマウスの群で１２〜１６匹のマウスよりなっていた。各実 験群はいつも４匹のマウスよりなり、すべての試験で一定量の酸素が残存するよ うにした。試験薬剤の各用量の効果を２重測定で試験した（すなわち、４匹のマ ウスの２群）。対照マウスの生存時間の範囲は、１０８〜１８０秒であった。 すべての薬剤は、低酸素状態にさらす１時間前に、記載された用量で腹腔内投 与した。参照薬剤は以下のように投与した：ペントバルビタールナトリウム、低 酸索状態の０．５時間前に２０〜４０mg/kg投与、ジアゼパム、低酸素状態の０ ．５時間前に５〜１０mg/kg投与。 結果を以下の表１７と表１８に示す。 例 ８：機械的に分離させた新生ラットの小脳の培養 Ａ． ＮＭＤＡ誘導性細胞死滅の逆転 ６日齢および７日齢のラットの子から無菌的に小脳を分離させ、１５mlの無菌 のプラスチック円錐試験管（高濃度のグルコース（１ｇ/ml）と２mM(v/v)のＬ− グルタミンおよび抗生物質混合物を含有するダルベッコー改変イーグル培地（Ｄ ＭＥＭ）３mlを含有する）に入れた。次に４５ミクロンの孔径のナイロンの篩を 挿入した５mlのシリンジに接続した１３ゲージで１０cmのステンレス針に２０〜 ２５回通過させて、小脳を分離させた。分離した細胞を２００ｇで５分間遠心分 離した。上澄液を捨て、熱不活性化１５％胎児牛血清を補足した培地に再び細胞 を懸濁した。トリパンブルー排除試験により細胞の生存性を測定した。 細胞を２００／mm2の濃度でポリ−Ｌ−リジンの上に塗布した。細胞を塗布す る少なくとも１時間前に１５mg/mlのポリ−Ｌ−リジンを含有する無菌蒸留水に 無菌カバーグラスを浸し、使用直前に無菌水で洗浄することにより、ポリ−Ｌ− リジン被覆カバーグラスを調製した。塗布した細胞を補足培地で覆い、空気中５ ％ＣＯ２と湿度９７％の空気中で３７℃でインキュベートした。３日間培養後、 培地を目的の試験化合物を含有する培地で置換した。各試験化合物は２重測定で 試験した。各化合物について毒性用量応答を測定した。 各セットの実験で４群を試験した： Ｉ．対照、補足した培地のみ、 II．細胞毒性刺激としてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ、１mM、３ 時間）、 III．試験化合物＋ＮＭＤＡ、そして IV．陽性対照、スペルミン（０．０１マイクロモル）＋ＮＭＤＡ。 ２４時間後に走査電子顕微鏡とトリパンブルー染色により、神経細胞生存を調 べた。 〈結果〉 結果を下記の表１９に示す。前述の対照（１００％）に対する、培養物中の 生存細胞を測定した。保護百分率は、試験化合物の細胞生存からＮＭＤＡ効果を 引いたものである。すなわち、最大保護は、１００％−ＮＭＤＡ効果３０％であ り、従って７０％である。有効保護率は、保護百分率（Ｘ）を最大保護値で割っ たものとして計算した（例えば、Ｘ×１００／７０）。 最大保護が９０％である別の実験で、化合物Ｃ（１−Ｓ−アミノインダン）の 有効保護値は、０．０１μＭで４３％であり、０．０５μＭで５７％であった。 Ｂ．細胞生存の増強 前述のように細胞を増殖させたが、ＮＭＤＡは存在せず、３日後にある用量の 試験化合物を添加した。細胞生存は前述のように追跡した。塗布してから７日経 つと細胞は自然に死滅する（対照）。試験化合物添加の２４時間後（塗布後４日 ）に細胞生存を測定すると、試験化合物は細胞の生存を延長させ、自然の死滅を 延長させることを示していた。下記の表２０は、４日目に存在する細胞の数の増 加の百分率を、その日の対照の数に対する百分率として表したものである。 例 ９：アレチネズミ（gerbils）の全脳虚血 オスのモンゴルアレチネズミ（mongolian gerbils）（２．５〜５月齢）を ４〜８匹ケージに入れ、食物と水を自由に与え、１２時間の昼／夜サイクルで２ ４℃で維持した。手術のために動物をハロセン（１００％Ｏ２中１．５％）で麻 酔し、首の腹側の中心線に沿って切開して両側の頸動脈を漏出させた。各動脈を 動脈瘤クリップで５分間挟んで、全脳虚血を発生させた。挟んだ時に麻酔を止め た。５分後クランプ取り除き、傷を皮膚クリップで閉じた。 治療のために試験化合物または担体を、体重１０ｇ当たり溶媒５０μlの量で 腹腔内投与した。クランプの除去後２分目に最初の注射を行い、以後手術後２日 間毎日投与した（全部で３回）。 各群４〜８匹の７群の動物を比較した： Ｉ．対照；（偽の群、すなわち手術をせず生理食塩水で処理）； II．担体処理、手術なし（溶媒が生理食塩水以外の時）； III．虚血 − 未処理または生理食塩水で処理； IV．虚血 − 担体処理（溶媒が生理食塩水以外の時）； Ｖ．虚血 − 試験化合物で処理、試験した濃度１つにつきサブ群１つ； VI．虚血とペントバルビタール（４０mg/kg）（陽性対照として）。 ヘモキシリンとエオシンで染色した４ミクロン厚（パラフィン）の対照脳切片 中の海馬前方のＣＡ１層の、錐体細胞を数えることにより、虚血１４日後にニュ ーロン障害を解析した。 結果を下記の表２１に示す。百分率値は、記載した投与の化合物で処理した動 物の群で、虚血から保護された海馬の百分率を表す。 例１０：電気的に刺激した転換のラットモデル 転換のラット電気刺激モデルは、大運動発作に至る複合部分発作に対する抗 転換薬の効果を示すことが知られている。これらの試験で、角膜の電極を介して 約５日間１日２回、次にさらに１０日間１日１回電気刺激した。発作の基準（ア ール・ジェイ・ラシン（R．J．Racine）ら、Electroenceph．Clin．Neurophysio l．32: 281-294(1972)に記載）を満たした後、試験化合物をラットに経口投与し 、ラットを電気的に刺激し、そして発作の有無を観察した。この試験モデルの詳 細な方法は、イー・エー・スウィンヤード（E.A．Swinyard）らの「抗癲癇薬（A ntiepileptic Drugs）」、イー・アール・エイチ・レビー（E.R.H．Levy）ら、 ラベン出版（Raven Press）、ニューヨーク、85〜１００頁（１９８５）、およ びラシン（Racine）（同上）に記載されている。 さらに電気刺激ラットモデルで、化合物１８は、ＥＤ５０が２４．６mg/kgで 発作を押さえ、化合物１７はＥＤ５０が＜７５mg/kgで、そして化合物１９はＥ Ｄ５０が＜５０mg/kgで発作を押さえた。従ってこの結果は、全身性運動発作お よび全身性発作に至る複合部分発作に対して、効果を示す化合物であることを示 している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 31/445 9454−4Ｃ 31/445 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/535 9454−4Ｃ 31/535 45/00 8615−4Ｃ 45/00 // Ｃ０７Ｃ 211/41 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/41 Ｃ０７Ｄ 295/12 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ 453/02 9283−4Ｃ 453/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 コーエン、サッソン イスラエル国、テルアビブ 69018、メイ ザン・ストリート 10 (72)発明者 ヘルジグ、ヤーコフ イスラエル国、ラーナナ 43266、ハシリ ヤン・ストリート ７ (72)発明者 レビイ、ルス イスラエル国、テルアビブ 69415、アル ターマン・ストリート ７ (72)発明者 スパイザー、ツィポラ イスラエル国、テルアビブ 69011、コメ ミュート・ストリート 55 (72)発明者 シルヴァン、ミッチェル イスラエル国、イェルサレム、ピンチャ ス・ローゼン・ストリート ７／27 (72)発明者 スターリング、ジェフ イスラエル国、イェルサレム 97275、ラ モット 156／１ (72)発明者 ベインバーグ、アレックス イスラエル国、レホボット 76281、アハ ロニ・ストリート ５／16 (72)発明者 ユーディム、マウッサ・ビー・エイチ イスラエル国、ハイファ 32763、ハンキ ン・ストリート 18 (72)発明者 フィンバーグ、ジョン・ピー・エム イスラエル国、ティボン 3600、ベン・ツ ビ・ストリート 15 (72)発明者 スクラルツ、ベンジャミン イスラエル国、ペター − ティクバ 49612、フランクフルター・ストリート 25 (72)発明者 サヤグ、ナイム イスラエル国、ユバリム 20142、ピー・ オー・ボックス 223

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 対象のパーキンソン病、痴呆、癲癇、痙攣、又は発作を治療するための 方法であって、治療に効果的な量の下式の化合物、又はこれらの薬学的に許容し うる塩を該対象に投与することを具備した方法。 但し、ｎは０、１、又は２である。 Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1− Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｎ Ｈ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10である。 Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、置換若 しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ6-12アリールである。 Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル 、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラル キル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10で ある。 ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキ ル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラ ルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無 置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。 更に、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1− Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7 −Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。 Ｙは、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6 −Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。 更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル 、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラル キル、又はＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12 アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキル、又はインダニルである 。 ２． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、該対象がヒト患者である方法 。 ３． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、該投与が、経口的、直腸的、 経皮的、又は非経口的に投与されることを包含する方法。 ４． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、該治療に効果的な量が約１mg から約１０００mgである方法。 ５． 請求の範囲第４項に記載の方法であって、該治療に効果的な量が、約１ ０mgから約１００mgである方法。 ６． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、該薬学的に許容しうる塩が、 塩酸塩、メシレート塩、エタンスルホネート塩、又は硫酸塩である方法。 ７． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、ｎが１である方法。 ８． 請求脳範囲第１項に記載の方法であって、ｎが２である方法。 ９． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ1及びＲ2が各々独立に、水 素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル又はメトキシである方法。 １０． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ4及びＲ5が各々独立に、 水素、又は置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである方法。 １１． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ4が、親油基で置換され たＣ1−Ｃ12アルキル、親油基で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換さ れたＣ7−Ｃ12アラルキルである方法。 １２． 請求の範囲第１１項に記載の方法であって、該親油基が、ピペラジニ ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジ ル、及びこれらの置換された誘導体より成る群から選択される方法。 １３． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ5が、親油基で置換され たＣ1−Ｃ12アルキル、親油基で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換さ れたＣ7−Ｃ12アラルキルである方法。 １４． 請求の範囲第１３項に記載の方法であって、該親油基が、ピペラジニ ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジ ル、及びこれらの置換された誘導体より成る群から選択される方法。 １５． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ａが置換又は無置換Ｃ1− Ｃ12アルキルである方法。 １６． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｙが置換又は無置換Ｃ1− Ｃ12アルキルである方法。 １７． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ7が、置換若しくは無置 換Ｃ1−Ｃ12アルキルである方法。 １８． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6で ある方法。 但し、Ｒ6はアルキル又はＡＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、又は置換 若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 １９． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6で ある方法。 但し、Ｒ6はアルキル又はＡＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、又は置換 若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 ２０． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ4が、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）− Ｒ7である方法。 但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10であ る。 ２１． 請求のは荷台１項に記載の方法であって、Ｒ5が、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）− Ｒ7である方法。 但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10であ る。 ２２． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ3とＮＲ4Ｒ5がシス空間 配置である方法。 ２３． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、Ｒ3とＮＲ4Ｒ5がトランス 空間配置である方法。 ２４． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、該化合物がＲエナンチオマ ーである方法。 ２５． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、該化合物が、 １−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノテトラ リン、１−アミノベンゾシクロブタン、６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、 （Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、７−ヒドロキシ−１−アミノイ ンダン、６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｒ）−６−フルオロ−１−アミ ノインダン、５−メトキシ−１−アミノインダン、７−メチル−１−アミノイン ダン、５−メチル−１−アミノインダン、４，５−ジメトキシ−１−アミノイン ダン、（Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジ メトキシ−１−アミノインダン、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノイ ンダン、６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、トランス−２− メチル−１−アミノインダン、シス−２−メチル−１−アミノインダン、３，５ ，７−トリメチル−１−アミノインダン、Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（ Ｒ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダ ン、Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノイ ンダン、Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミ ノインダン、Ｎ−アセチル−７−メチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル− ６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１ −アミノインダン、６−メトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−メ トキシ−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１ −アミノインダン、Ｎ−ブチリル−１−アミノインダン、Ｎ−ベンジル−１−ア ミノインダン、Ｎ−（４−アミノブタノイル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２ −ア セトアミド）−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１− アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノインダ ン、Ｎ−（３−シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４−ブタナミド ）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノテトラリン、 Ｎ，Ｎ−ジ−（１−インダニル）アミン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセチル ）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン、 Ｎ−ベンゾイル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル） −１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−ニトロ−１−アミノインダン、６− アミノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−アセトアミド−Ｎ−アセチル −１−アミノインダン、シス−３−（メトキシカルボニル）−１−アミノインダ ン、シス−１−アミノインダン−３−カルボン酸、トランス−２−メチル−Ｎ− アセチル−１−アミノインダン、シス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノ インダン、（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−１−アミノインダン、Ｎ−（４ −（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノインダン、Ｎ −メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセ チル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−プロプリオンアミド）−１−アミノイン ダン、Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ｍ−アニソ イル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フルオロベンゾイル）−１−アミノ インダン、Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１−アミノインダン、Ｎ，Ｎ−ジ−（ ２−アセトアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（１−インダニル）−アミノア セトニトリル、６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−カルボキ サミド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−エトキシカルボニル−Ｎ−ア セチル−１−アミノインダン、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−イソプロピル エタンスルホンアミド、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル） エタンスルホンアミド、（Ｒ，Ｒ）−２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１− インダニル）エタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジ パミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’− ビス−（Ｒ）−１−インダニル）スクシンアミド、及びこれらの薬学的に許容し うる酸付加塩より成る群から選択される方法。 ２６． 請求の範囲第１項に記載の方法に従って対象のパーキンソン病を治療 するための方法。 ２７． 請求の範囲第２６項に記載の方法であって、該化合物がＲエナンチオ マーである方法。 ２８． 請求の範囲第２６項に記載の方法であって、治療に効果的な量のレボ ドパを該対象に投与することを更に具備した方法。 ２９． 請求の範囲第２８項に記載の方法であって、該治療に効果的なレボド パの量が、約５０mgから約２５０mgである方法。 ３０． 請求の範囲第２８項に記載の方法であって、治療に効果的な量のデカ ルボキシラーゼ阻害剤を該対象に投与することを更に具備した方法。 ３１． 請求の範囲第３０項に記載の方法であって、該デカルボキシラーゼ阻 害剤がＬ−カルビドパである方法。 ３２． 請求の範囲第３１項に記載の方法であって、該治療に効果的なＬ−カ ルビドパの量が約１０mgから約２５mgである方法。 ３３． 請求の範囲第３０項に記載の方法であって、該デカルボキシラーゼ阻 害剤がベンセラジドである方法。 ３４． 請求の範囲第３３項に記載の方法であって、該治療に効果的なベンセ ラジドの量が約１２．５mgから約５０mgである方法。 ３５． 請求の範囲第１項の方法に従って該対象の痴呆、癲癇、痙攣、又は発 作を治療する方法。 ３６． 請求の範囲第３５項に記載の方法であって、該化合物がＲエナンチオ マーである方法。 ３７． 請求の範囲第３５項に記載の方法であって、該化合物がＳエナンチオ マーである方法。 ３８． 請求の範囲第３５項に記載の方法であって、該化合物が、 （Ｓ）−１−アミノインダン、(Ｓ)−６−フルオロ−１−アミノインダン、(Ｓ) −６−メトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミ ノインダン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル −１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｓ）− Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−ホルミルアミド−１−ア ミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホル ミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−（１−インダニル）−グリシン、及びこれ らの薬学的に許容しうる酸付加塩より成る群から選択される方法。 ３９． 請求の範囲第３５項の方法に従って対象のパーキンソンタイプの痴呆 を治療するための方法。 ４０． 請求の範囲第３５項の方法に従って対象の老人性痴呆症を治療するた めの方法。 ４１． 請求の範囲第３５項の方法に従って対象のアルツハイマータイプの痴 呆を治療するための方法。 ４２． 対象の癲癇、痙攣、又は発作を治療するための方法であって、治療に 効果的な量の下式の化合物又は薬学的に許容しうるこれらの塩を該対象に投与す ることを具備した方法。 但し、ｎは０、１、又は２である。 Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1− Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｎ Ｈ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10である。 Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、置換若 しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、又は置換若しくは無置換Ｃ6-12アリールであ る。 更に、Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12ア ルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12 アラルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10である。 ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である 但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無 置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。 更に、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1− Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7 −Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。 Ｙは、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6 −Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。 更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル 、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラル キル、又はＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12 アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7− Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。 ４３． 請求の範囲第４２項に記載の方法であって、ｎが１である方法。 ４４． 請求の範囲第４２項に記載の方法であって、Ｒ4がプロパルギルであ る方法。 ４５． 請求の範囲第４２項に記載の方法であって、Ｒ5がプロパルギルであ る方法。 ４６． 請求の範囲第４２項に記載の方法であって、該化合物がＲエナンチオ マーである方法。 ４７． 請求の範囲第４２項に記載の方法であって、該化合物がＳエナンチオ マーである方法。 ４８． 請求の範囲第４２項の方法に従って対象の癲癇を治療するための方法 。 ４９． 請求の範囲第４２項に記載の方法に従って痙攣又は発作を治療するた めの方法。 ５０． ７−メチル−１−アミノインダン、５−メチル−１−アミノインダン 、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、３，５，７−トリメチル−１ −アミノインダン、４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｒ）−４，５ −ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノ インダン、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、６−ヒドロキ シ−５−メトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−（４−アミノブタノイル）−１− アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホ ルミル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ −アセチル−７−メチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−フルオロ− １−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダ ン、（Ｓ）−６−メトキシ−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−メトキシ −１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１−アミ ノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（ ２−アセトアミド）−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミド） −１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノ インダン、Ｎ−（３−シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセ トアミド）−１−アミノテトラリン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセチル）− １−アミノインダン、Ｎ−（２−アミノアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ− ベンゾイル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１ −アミノインダン、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）− Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−プロピオンアミド ）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−アミノインダン 、Ｎ−（ｍ−アニソイル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フルオロベンゾ イル）−１−アミノインダン、Ｎ−(ｐ−４−トルオイル)−１−アミノインダン 、(Ｓ)−（１−インダニル）−グリシン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−アセトアミド）− １−アミノインダン、Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセトニトリル、６−シ アノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−カルボキサミド−Ｎ−アセチル −１−アミノインダン、６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−１−アミノイ ンダン、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタンスルホンアミド 、２−（１ −インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミド、（Ｒ，Ｒ ）−２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタンスルホンアミ ド、Ｎ−（４−（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイル）−１−アミノ インダン、Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス− （Ｒ）−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｒ）−（１−インダ ニル）スクシンアミド、トランス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノイン ダン、シス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、及びこれらの塩 より成る群から選択される化合物。 ５１． 請求の範囲第５０項に記載の塩であって、該塩が、塩酸塩、メシレー ト塩、エチルスルホネート塩、又は硫酸塩であるもの。 ５２． 治療に効果的な量の請求の範囲第５０項に記載の化合物及び薬学的に 許容しうる担体を含有する薬学的組成物。 ５３． 請求の範囲第５２項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的に許容 しうる担体が固体であり、薬学的組成物が錠剤であるもの。 ５４． 請求の範囲第５３項に記載の薬学的組成物であって、治療に効果的な 量が約１mgから約１０００mgであるもの。 ５５． 請求の範囲第５４項に記載の薬学的組成物であって、治療に効果的な 量が約１０mgから約１００mgであるもの。 ５６． 請求の範囲第５２項に記載の薬学的組成物であって、該薬学的に許容 しうる担体が液体であり、該薬学的組成物が注射可能な溶液であるもの。 ５７． 請求の範囲第５６項に記載の薬学的組成物であって、該治療に効果的 な量が約１mg/mlから約１００mg/mlであるもの。 ５８． 請求の範囲第５７項に記載の薬学的組成物であって、該治療に効果的 な量が約１０mg/mlから約１００mg/mlであるもの。 ５９． 請求の範囲第５２項に記載の薬学的組成物であって、該担体がゲルで あり、該薬学的組成物が坐薬であるもの。 ６０． 請求の範囲第５２項に記載の薬学的組成物であって、治療に効果的な 量のレボドパを更に含有するもの。 ６１． 請求の範囲第６０項に記載の薬学的組成物であって、治療に効果的な 量のデカルボキシラーゼ阻害剤を更に含有するもの。 ６２． 請求の範囲第６１項に記載の薬学的組成物であって、該デカルボキシ ラーゼ阻害剤がＬ−カルビドパであるもの。 ６３． 請求の範囲第６２項に記載の薬学的組成物であって、治療に効果的な 該化合物の量が、約１mgから約１０００mgであり、治療に効果的なレボドパの量 が約５０mgから約２５０mgであり、治療に効果的なＬ−カルビドパの量が約１０ mgから約２５mgであるもの。 ６４． 請求の範囲第６１項に記載の薬学的組成物であって、該デカルボキシ ラーゼ阻害剤がベンセラジドであるもの。 ６５． 請求の範囲第６４項に記載の薬学的組成物であって、治療に効果的な 該化合物の量が、約１mgから約１０００mgであり、治療に効果的なレボドパの量 が約５０mgから約２００mgであり、治療に効果的なベンセラジドの量が約１２． ５mgから約５０mgであるもの。 ６６． 対象の急性精神外傷性疾患又は神経外傷を治療する方法であって、治 療に効果的な量の下式の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩を該対象に投 与することを具備した方法。 但し、ｎは０、１、又は２である。 Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1− Ｃ4アルキル、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｎ Ｈ−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、又はＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10である。 Ｒ3は水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、置換若 しくは無置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ6-12アリールである。 Ｒ4およびＲ5は各々独立に水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル 、 置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキ ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、又はＹ−（ＳＯ2）ＮＲ9Ｒ10であ る。 ここで、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アル キル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12ア ラルキル、又はＡ−ＮＲ9Ｒ10である 但し、Ａは置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無 置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。 更に、Ｒ9及びＲ10は、各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1− Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7 −Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。 Ｙは、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6 −Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラルキルである。 更に、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキル 、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7−Ｃ12アラル キル、又はＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12 アルキル、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ12アリール、置換若しくは無置換Ｃ7− Ｃ12アラルキル、又はインダニルである。 ６７． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該対象がヒト患者である 方法。 ６８． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該投与が、経口的、直腸 的、経皮的、又は非経口的に投与されることを包含する方法。 ６９． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該治療に効果的な量が約 １mgから約１０００mgである方法。 ７０． 請求の範囲第６９項に記載の方法であって、該治療に効果的な量が約 １０mgから約１００mgである方法。 ７１． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該薬学的に許容しうる塩 が、塩酸塩、メシレート塩、エタンスルホネート塩、又は硫酸塩である方法。 ７２． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、ｎが１である方法。 ７３． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、ｎが２である方法。 ７４． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ1及びＲ2が各々独立に 、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル又はメトキシである方法。 ７５． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ4及びＲ5が各々独立に 、水素、又は置換若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである方法。 ７６． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ4が、親油基で置換さ れたＣ1−Ｃ12アルキル、親油基で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換 されたＣ7−Ｃ12アラルキルである方法。 ７７． 請求の範囲第７６項に記載の方法であって、該親油基が、ピペラジニ ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジ ル、及びこれらの置換された誘導体より成る群から選択される方法。 ７８． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ5が、親油基で置換さ れたＣ1−Ｃ12アルキル、親油基で置換されたＣ6−Ｃ12アリール、親油基で置換 されたＣ7−Ｃ12アラルキルである方法。 ７９． 請求の範囲第７８項に記載の方法であって、該親油基が、ピペラジニ ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アダマンチル、キヌクリンジ ル、及びこれらの置換された誘導体より成る群から選択される方法。 ８０． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ａが置換又は無置換Ｃ1 −Ｃ12アルキルである方法。 ８１． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｙが置換又は無置換Ｃ1 −Ｃ12アルキルである方法。 ８２． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ7が、置換若しくは無 置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである方法。 ８３． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6 である方法。 但し、Ｒ6はアルキル又はＡＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、又は置換 若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 ８４． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6 である方法。 但し、Ｒ6はアルキル又はＡＮＲ9Ｒ10である。 但し、Ａはアルキルであり、Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素、又は置換 若しくは無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルである。 ８５． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ4が、−Ｙ−Ｃ（Ｏ） −Ｒ7である方法。 但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10であ る。 ８６． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ5が、−Ｙ−Ｃ（Ｏ） −Ｒ7である方法。 但し、Ｙは置換又は無置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ7はＮＲ9Ｒ10であ る。 ８７． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ3とＮＲ4Ｒ5がシス空 間配置である方法。 ８８． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、Ｒ3とＮＲ4Ｒ5がトラン ス空間配置である方法。 ８９． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該化合物がＲエナンチオ マーである方法。 ９０． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該化合物がＳエナンチオ マーである方法。 ９１． 請求の範囲第６６項に記載の方法であって、該化合物が、 １−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｓ）−１−アミノインダ ン、１−アミノテトラリン、１−アミノベンゾシクロブタン、６−ヒドロキシ− １−アミノインダン、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−アミノインダン、６−フル オロ−１−アミノインダン、（Ｒ）−６−フルオロ−１−アミノインダン、（Ｓ ）−６−フルオロ−１−アミノインダン、５−メトキシ−１−アミノインダン、 （Ｓ）−６−メトキシ−１−アミノインダン、７−メチル−１−アミノインダン 、 ５−メチル−１−アミノインダン、４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、 （Ｒ）−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−４，５−ジメトキ シ−１−アミノインダン、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン 、６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−アミノインダン、トランス−２−メチル −１−アミノインダン、シス−２−メチル−１−アミノインダン、３，４，７− トリメチル−１−アミノインダン、Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（Ｒ）− Ｎ−メチル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−アミノインダン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノインダン、Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、 （Ｒ）−Ｎ−ホルミル−１−アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−ホルミル−１−アミ ノインダン、Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−１− アミノインダン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル− ７−メチル−１−アミノインダン、Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノイ ンダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−６−フルオロ−１−アミノインダン、６−メト キシ−１−アミノインダン、（Ｓ）−６−メトキシ−１−アミノインダン、Ｎ− アセチル−６−メトキシ−１−アミノインダン、４，５−ジメトキシ−１−アミ ノインダン、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４，５−ジメトキシ−１−アミノインダン 、Ｎ−ブチリル−１−アミノインダン、Ｎ−ベンジル−１−アミノインダン、Ｎ −（４−アミノブタノイル）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−アセトアミド） −１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダ ン、Ｎ−（２−アセトアミド）−６−フルオロ−１−アミノインダン、Ｎ−（３ −シアノプロピル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４−ブタナミド）−１−アミ ノインダン、（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（ ２−アセトアミド）−１−アミノテトラリン、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−インダニル） アミン、Ｎ−（２−Ｎ−Boc−アミノアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ ２−アミノアセチル）−１−アミノインダン、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノイン ダン、Ｎ−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−１−アミノインダン、Ｎ−アセ チル−６−ニトロ−１−アミノインダン、６−アミノ−Ｎ−アセチル−１−アミ ノインダン、６−アセトアミド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、シス−３ −（メトキシカルボニル）−１−アミノインダン、シス−１−アミノインダン− ３−カルボン 酸、トランス−２−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、シス−２−メ チル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチル −１−アミノインダン、Ｎ−（４−（ジ−ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾ イル）−１−アミノインダン、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン 、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、Ｎ−（２−プロプ リオンアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（２−フェニルアセチル）−１−ア ミノインダン、Ｎ−（ｍ−アニソイル）−１−アミノインダン、Ｎ−（４’−フ ルオロベンゾイル）−１−アミノインダン、Ｎ−（ｐ−４−トルオイル）−１− アミノインダン、（Ｓ）−（１−インダニル）−グリシン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２− アセトアミド）−１−アミノインダン、Ｎ−（１−インダニル）−アミノアセト ニトリル、６−シアノ−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−カルボキサミ ド−Ｎ−アセチル−１−アミノインダン、６−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチ ル−１−アミノインダン、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−イソプロピルエタ ンスルホンアミド、２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−インダニル）エタ ンスルホンアミド、（Ｒ，Ｒ）−２−（１−インダンアミノ）−Ｎ−（１−イン ダニル）エタンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−インダニル）アジパミ ド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（Ｒ）−（１−インダニル）アジパミド、Ｎ，Ｎ’−ビス −（Ｒ）−１−インダニル）スクシンアミド、及びこれらの薬学的に許容しうる 酸付加塩より成る群から選択される方法。 ９２． 請求の範囲第６６項の方法に従って対象の急性精神外傷性疾患を治療 する方法。 ９３． 請求の範囲第６６項の方法に従って対象の神経外傷を治療する方法。 ９４． 請求の範囲第９３項の方法に従って閉ざされた頭部損傷によって起こ る神経外傷を治療する方法。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003503385A (ja) * 1999-06-25 2003-01-28 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
JP2003512426A (ja) * 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
JP2005523289A (ja) * 2002-02-27 2005-08-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 脳選択性ｍａｏ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体
WO2008010481A1 (fr) * 2006-07-18 2008-01-24 Astellas Pharma Inc. Dérivé d'aminoindane ou sel de celui-ci
JP2011037870A (ja) * 2003-02-05 2011-02-24 Bayer Cropscience Ag キラル二環式基でｎ−置換されたアミノ−１，３，５−トリアジン、それらの製造法、それらの組成物並びにそれらの除草剤及び植物成長調節剤としての使用
JP2011522023A (ja) * 2008-06-02 2011-07-28 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 鏡像異性的に純粋なアミンの調製方法
JP2014534196A (ja) * 2011-10-10 2014-12-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｒ（＋）−ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン
JP2015155450A (ja) * 2006-03-31 2015-08-27 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． キラルアミドおよびキラルアミンの調製

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646188A (en) * 1995-07-05 1997-07-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyamine derivatives of 1-aminoindan
ATE290859T1 (de) * 1996-01-22 2005-04-15 Lilly Co Eli Indanderivate für antipsychotische mittel
IL118836A (en) * 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6011070A (en) * 1996-08-16 2000-01-04 Allelix-Pharm-Eco L.P. Slow-onset, long-lasting dopamine reuptake blockers
EP1535902B1 (en) 1996-12-18 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Aminoindan derivatives
JP2001510797A (ja) 1997-07-22 2001-08-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬化合物
US5821386A (en) * 1997-08-15 1998-10-13 Allelix-Pharm-Eco L.P. Compounds for treating cocaine abuse
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
EP1082120A1 (en) 1998-06-02 2001-03-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
US6664293B2 (en) 1999-02-26 2003-12-16 Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP2003518101A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 アイカゲン インコーポレイテッド カリウムチャネル阻害剤
US6566380B2 (en) 2000-07-25 2003-05-20 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6620849B2 (en) 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
AU2002360436A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
DE60236458D1 (de) 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
WO2003053366A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
NZ533217A (en) * 2001-12-21 2006-02-24 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
SI1567152T1 (sl) 2002-11-15 2013-10-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Uporaba rasagilina z riluzolom za zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze
NZ619746A (en) 2003-08-06 2014-05-30 Senomyx Inc Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
ES2776973T3 (es) 2005-02-04 2020-08-03 Firmenich Incorporated Compuestos que comprenden restos de heteroarilo unidos y su uso como nuevos modificadores del sabor umami, saborizantes y potenciadores del sabor para composiciones comestibles
BRPI0608209A2 (pt) 2005-02-23 2010-11-09 Teva Pharma mistura de partìculas, composição sólida, método para tratamento de um paciente com mal de parkinson, processo para preparação de uma composição, e, composição farmacêutica sólida
AU2006216509B8 (en) 2005-02-24 2012-11-01 Technion Research And Development Foundation Ltd Formulations of ladostigil tartrate
WO2006130726A2 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of ladostigil for the treatment of multiple sclerosis
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
JP2009521402A (ja) 2005-11-17 2009-06-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
CN101442997B (zh) 2006-04-03 2012-11-14 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰用于治疗多动腿综合征
TWI425917B (zh) 2006-04-21 2014-02-11 Senomyx Inc 包含高度鮮味風味劑之可食用組合物及其製造方法
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
EP2011786A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
EP2181980A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes
EP2874993B1 (de) 2012-07-20 2016-08-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
HUE030540T2 (en) 2012-07-20 2017-05-29 Bayer Pharma AG New 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
CN105017035B (zh) * 2015-08-13 2017-05-24 山东省立医院 动态动力学拆分制备(s)‑6‑羟基‑1‑氨基茚满
CN110229067A (zh) * 2019-06-05 2019-09-13 南京焕然生物科技有限公司 一种2-氨基茚制备方法
CN113045456A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 上海奥博生物医药技术有限公司 一种新的雷沙吉兰杂质化合物及其制备方法和用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1003686A (en) * 1962-06-19 1965-09-08 Ciba Ltd Unsaturated amines
JPS53130644A (en) * 1977-03-28 1978-11-14 Lilly Co Eli 11aminoindane compound
JPS6081126A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 低酸素症改善剤
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
JPS62129258A (ja) * 1985-08-14 1987-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 低酸素症改善剤及び抗酸化剤
JPH03294248A (ja) * 1990-01-03 1991-12-25 Teva Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン化合物のｒ（＋）−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物
WO1992015551A1 (en) * 1991-03-01 1992-09-17 University Of Saskatchewan Aliphatic propargylamines as selective mao-b inhibitors and as neuroprotective agents
JPH05262701A (ja) * 1991-10-16 1993-10-12 Teva Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのモノ−弗素化誘導体、これを有効成分とする薬剤およびその製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB852735A (en) * 1956-04-13 1960-11-02 Schering Ag Manufacture of 1-aminoindanes
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
NL7011683A (ja) * 1970-08-07 1972-02-09
BE786748A (fr) * 1971-07-26 1973-01-26 Basf Ag 1-aminomethyl-indanes-n-substitues
US4529723A (en) * 1983-04-29 1985-07-16 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9315600D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1003686A (en) * 1962-06-19 1965-09-08 Ciba Ltd Unsaturated amines
JPS53130644A (en) * 1977-03-28 1978-11-14 Lilly Co Eli 11aminoindane compound
JPS6081126A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 低酸素症改善剤
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
JPS62129258A (ja) * 1985-08-14 1987-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 低酸素症改善剤及び抗酸化剤
JPH03294248A (ja) * 1990-01-03 1991-12-25 Teva Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン化合物のｒ（＋）−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物
WO1992015551A1 (en) * 1991-03-01 1992-09-17 University Of Saskatchewan Aliphatic propargylamines as selective mao-b inhibitors and as neuroprotective agents
JPH05262701A (ja) * 1991-10-16 1993-10-12 Teva Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのモノ−弗素化誘導体、これを有効成分とする薬剤およびその製造方法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003503385A (ja) * 1999-06-25 2003-01-28 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
JP2003512426A (ja) * 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
JP2005523289A (ja) * 2002-02-27 2005-08-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 脳選択性ｍａｏ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体
JP2011037870A (ja) * 2003-02-05 2011-02-24 Bayer Cropscience Ag キラル二環式基でｎ−置換されたアミノ−１，３，５−トリアジン、それらの製造法、それらの組成物並びにそれらの除草剤及び植物成長調節剤としての使用
JP2015155450A (ja) * 2006-03-31 2015-08-27 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． キラルアミドおよびキラルアミンの調製
WO2008010481A1 (fr) * 2006-07-18 2008-01-24 Astellas Pharma Inc. Dérivé d'aminoindane ou sel de celui-ci
US8013018B2 (en) 2006-07-18 2011-09-06 Astellas Pharma Inc. Aminoindane derivative or salt thereof
JP2011522023A (ja) * 2008-06-02 2011-07-28 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 鏡像異性的に純粋なアミンの調製方法
US8569545B2 (en) 2008-06-02 2013-10-29 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of enantiomerically pure amines
US8809589B2 (en) 2008-06-02 2014-08-19 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of enantiomerically pure amines
JP2014534196A (ja) * 2011-10-10 2014-12-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｒ（＋）−ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン

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