CN113045456A - 一种新的雷沙吉兰杂质化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式IX和式X所示化合物，同时公开了该类化合物制备方法及其在雷沙吉兰中间体和成品质量检查时作为基因毒性杂质对照品的用途，本发明的实施有效的控制了雷沙吉兰的质量，从而保证雷沙吉兰临床使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种新的雷沙吉兰杂质化合物及其制备方法和用途。
背景技术
由结构式I表示且化学名称为R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐的雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市，单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与左旋多巴联合治疗中、重度帕金森病，商品名为Azilect，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(AD)、抑郁症、儿童多动症的临床治疗。目前国内尚无该药品上市。
帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，病变部位在人脑叫中脑的部位。该处的黑质神经元，合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，雷沙吉兰的药理作用与第一代选择性的不可逆转的单胺氧化酶抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮剂已用于治疗抑郁症)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用，如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋。实验室动物模型中有证据表明此药能避免神经细胞因帕金森氏病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，甲磺酸雷沙吉兰不论是单独使用或是与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用轻，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常见的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。
结合2018年缬沙坦事件，N-亚硝基二甲胺(NDMA)等基因毒性杂质在华海缬沙坦原料药中发现，继而N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)等基因毒性杂质接连曝出。对原料药中工艺杂质的识别和排查，特别是基因毒性杂质的识别和风险控制，成为影响原料药质量的重要工作。
发明内容
路线I是制备雷沙吉兰的常用方法之一，在此路线中，存在结构式VII的仲胺类中间体，以及结构式V中含有结构式VIII的仲胺类工艺杂质，而在碳酸氢钠等无机盐中均有亚硝酸盐检出的报告(约有十几ppm的亚硝酸盐残留)，仲胺与亚硝酸根共存有生成亚硝胺类基因毒性杂质的可能，因此工艺路线中有存在结构式IX和结构式X的疑似亚硝胺类基因毒性杂质的风险。经Multicase公司的CASE Ultra软件(版本1.7.0.5)进行预测，在GT1_BMUT、GT_EXPERT和PHARM_BMUT三个模型上，结构式IX和结构式X的化合物为基因毒性杂质的可能性均≥90％。若该基因毒性杂质含量超过可接受限度(经TTC计算，均为1500ppm)，会给服药患者带来致畸、致癌和致突变的危险，因此将该基因毒性杂质制备出来，作为对照品用来监控雷沙吉兰中的含量并通过工艺手段加以控制，可有效的控制雷沙吉兰的质量，从而保证雷沙吉兰临床使用的安全性和有效性。
路线I：
制备得到的式IX所示化合物通过核磁共振(Q NMR)和质谱(ESI-MS)进行结构表征，检测结果分别如图1和图2所示。对定量核磁共振氢谱进行解析，为顺/反一对异构体的混合物，含量为89.9％，氢谱归属如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.99-2.11(m,0.26H),2.28-2.41(m,1H),2.57-2.66(m,0.87H),2.86-2.99(m,1H),3.06-3.14(m,1.74H),3.39(t,J＝2.4Hz,0.13H),3.91,4.28(ABqd,J＝16.8Hz,2.4Hz,each 0.87H),4.58,5.01(ABqd,J＝18.0Hz,2.4Hz,each 0.13H),6.11(m,0.13H),6.32(t,J＝7.2Hz,0.87H),7.06(d,J＝7.6Hz,0.13H),7.17-7.36(m,3.87H)；
下面对此杂质化合物的特征参数进行描述：
质谱(ESI-MS)给出170.1的离子峰，与杂质IX结构理论分子量200.24相差30，为[M-30]+的掉NO的碎片离子峰；给出117.2的离子峰，与170.1的碎片离子峰相差53，为[170-53]+的掉NCH2C≡CH的碎片离子峰；
杂质IX化合物的1HNMR与结构式为VII的中间体的1HNMR相比，明显不同，为顺/反式一对异构体的混合物图谱，且连氮的叔氢化学位移明显向低场移动，炔丙位的CH2峰出现ABqd的裂分。
根据以上数据，发明人确定该化合物结构如式IX所示：
制备得到的式X所示化合物通过核磁共振(Q NMR)和质谱(ESI-MS)进行结构表征，检测结果分别如图3和图4所示。对定量核磁共振氢谱进行解析，为顺/反一对异构体的混合物，含量为79.8％，氢谱归属如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.98-2.03(m,0.5H),2.08-2.14(m,0.5H),2.16-2.25(m,1H),2.28-2.39(m,1H),2.44-2.47(m,0.5H),2.61-2.67(m,0.5H),2.85-2.92(m,2H),3.01-3.13(m,2H),5.55(s,0.5H),5.67(s,0.5H),5.84(s,0.5H),5.95(s,0.5H),7.01-7.04(m,1H),7.12-7.31(m,7H)；
下面对此杂质化合物的质谱特征参数进行描述：
质谱(ESI-MS)给出[M+Na]+＝301.1的分子离子峰，与式VIII(分子量：249.35)相差52，与杂质X结构理论分子量278.35相差23；给出248.2的离子峰，与杂质X结构理论分子量278.35相差30，为[M-30]+的掉NO的碎片离子峰；给出117.2的离子峰，与248.2的碎片离子峰相差131，为[248-131]+的掉胺的碎片离子峰。
根据以上数据，发明人确定该化合物结构如式X所示：
本发明的第二个方面，还涉及式IX和式X所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
将(R)-2,3-二氢-N-2-丙烯基-1H-茚-1-胺或二(2,3-二氢-1H-茚-1-基)胺与亚硝酸钠置于二氯甲烷中，酸存在的条件下，在0-40℃下反应，分离得到式IX或式X所示的化合物。
步骤中酸为对甲苯磺酸一水合物和甲磺酸，优选为对甲苯磺酸一水合物。
根据本发明的杂质IX和X化合物在雷沙吉兰中间体和成品质量检测时作为基因毒性杂质对照品的用途。
本发明还提供一种用于对雷沙吉兰中间体和成品的质量进行控制的方法，其特征在于：利用杂质IX和X化合物作为基因毒性杂质对照品。优选的质量控制方法，包括以下步骤：称取适量的杂质IX化合物(或X化合物)，溶于稀释液制备成合适浓度的杂质对照品溶液；接着用LCMS-ESI对雷沙吉兰中间体和成品样品中所含的杂质IX化合物(或X化合物)进行定性或定量研究。
根据本发明发现的基因毒性杂质IX和X化合物对雷沙吉兰的工艺开发、质量研究及分析方法开发具有重要的应用意义。另外，本发明发现的杂质IX和X化合物使得能够更容易地、更直观地对雷沙吉兰中间体和成品进行质量控制。另外，根据本发明的杂质IX和X化合物的制备方法工艺成本低，容易控制，原料易得；且所得到的产品质量稳定，收率高。
本发明的有益效果在于：本发明发现了新的基因毒性杂质IX和X化合物，若该基因毒性杂质含量超过可接受限度，会给服药患者带来致畸、致癌和致突变的危险，因此将该基因毒性杂质制备出来，作为对照品用来监控雷沙吉兰中的含量并通过工艺手段加以控制，可有效的控制雷沙吉兰的质量，从而保证雷沙吉兰临床使用的安全性和有效性。
附图说明
图1式IX所示化合物的QNMR谱图。
图2式IX所示化合物的ESI-MS谱图。
图3式X所示化合物的QNMR谱图。
图4式X所示化合物的ESI-MS谱图。
具体实施方式
实施例1
式IX所示化合物的制备：
将式VII所示的(R)-2,3-二氢-N-2-丙烯基-1H-茚-1-胺1.0g，加入12mL的二氯甲烷中，加入0.4g亚硝酸钠和1.1g对甲苯磺酸一水合物，40℃搅拌2.5小时，通过LC-MS分析监控反应进程，反应完毕，反应液加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤三次，有机相浓缩蒸干，得0.9g棕红色油状物，为目标杂质化合物IX(含量89.9％)，收率为77％。
实施例2
式IX所示化合物的制备：
将式VII所示的(R)-2,3-二氢-N-2-丙烯基-1H-茚-1-胺1.0g，加入12mL的二氯甲烷中，加入0.4g亚硝酸钠和0.6g甲磺酸，0℃搅拌10小时，通过LC-MS分析监控反应进程，反应完毕，反应液加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤三次，有机相浓缩蒸干，得0.8g棕红色油状物，为目标杂质化合物IX(含量88％)，收率为67％。
实施例3
式X所示化合物的制备：
将式VIII所示的二(2,3-二氢-1H-茚-1-基)胺2.0g，加入24mL的二氯甲烷中，加入0.58g亚硝酸钠和1.6g对甲苯磺酸一水合物，40℃搅拌18小时，通过LC-MS分析监控反应进程，反应完毕，反应液加入40mL水和40mL二氯甲烷，分液，二氯甲烷相分别用水(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)各洗涤两次，有机相浓缩蒸干，得1.8g棕黑色油状物，为目标杂质化合物X(含量79.8％)，收率为80％。
实施例4
式X所示化合物的制备：
将式VIII所示的二(2,3-二氢-1H-茚-1-基)胺2.0g，加入24mL的二氯甲烷中，加入0.58g亚硝酸钠和0.8g甲磺酸，0℃搅拌24小时，通过LC-MS分析监控反应进程，反应完毕，反应液加入40mL水和40mL二氯甲烷，分液，二氯甲烷相分别用水(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)各洗涤两次，有机相浓缩蒸干，得1.6g棕黑色油状物，为目标杂质化合物X(含量75％)，收率为67％。
实施例5
本实施例举例说明对式IX和式X所示化合物在雷沙吉兰中间体和成品质量检测时作为基因毒性杂质对照品的用途。
色谱条件：
仪器：LCMS-02-1309(Agilent 1260HPLC色谱仪APCI/MS检测器)
色谱柱：Agilent,Poroshell 120EC-C18,2.7μm，50*3.0mm(SPZ-18082)
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液，用去离子水将1mL三氟乙酸稀释到1L
流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液，用乙腈将1mL三氟乙酸稀释到1L
稀释液:乙腈:水＝1:1
样品配制
空白溶液：乙腈:水＝1:1
杂质储备液：准确称取10mg杂质于10mL容量瓶中，用稀释液溶解，定容，混匀(1.0mg/mL)；准确移取该溶液150μL于100mL容量瓶中，用稀释液定容，混匀(1.5μg/mL)。
系统适应性溶液：准确移取该溶液1000μL于10mL容量瓶中，用稀释液定容，混匀。(150ng/mL)
LOQ溶液：准确移取333μL杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容，混匀。(50ng/mL)。
LOD溶液：准确移取1000μL系统适应性溶液于10mL容量瓶中，用稀释液定容，混匀。(15ng/mL)。
线性溶液：50％系统适应性溶液移取500μL的杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容。(75ng/mL)
80％系统适应性溶液移取800μL的杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容。(120ng/mL)
100％系统适应性溶液移取1000μL的杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容。(150ng/mL)
120％系统适应性溶液移取1200μL的杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容。(180ng/mL)
150％系统适应性溶液移取1500μL的杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容。(225ng/mL)
200％系统适应性溶液移取2000μL的杂质储备液于10mL容量瓶中，用稀释液定容。(300ng/mL)
回收率溶液：准确称取10mg供试品于100mL容量瓶中，再用系统适应性溶液定容。平行配制两份。(0.1mg/mL)
供试品溶液：准确称取10mg供试品于100mL容量瓶中，再用稀释液定容。平行配制两份。(0.1mg/mL)
程序控制液：同系统适应性溶液。
杂质IX和杂质X化合物作为基因毒性杂质对照品测定路线I合成雷沙吉兰中间体和成品的质量检查结果如下：
| 批号 | 杂质IX化合物 | 杂质X化合物 |
| SC-3344-C-1422-078-09(结构式VII化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-C-1422-079-09(结构式VII化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-C-1422-080-09(结构式VII化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-CRUDE-1407-066-20(结构式I化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-CRUDE-1407-067-20(结构式I化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-CRUDE-1407-068-20(结构式I化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-1407-069-19(结构式I化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-1407-070-19(结构式I化合物) | 未检出 | 未检出 |
| SC-3344-1407-071-19(结构式I化合物) | 未检出 | 未检出 |
结果表明，路线I工艺对雷沙吉兰中间体和成品中的杂质IX和杂质X有很好的控制，可以保证雷沙吉兰的质量，从而确保雷沙吉兰临床使用的安全性和有效性。
Claims (6)
1.式IX和式X所示化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物在雷沙吉兰中间体和成品质量检测时作为基因毒性杂质对照品的用途。
3.一种式IX或式X所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
将(R)-2,3-二氢-N-2-丙烯基-1H-茚-1-胺或二(2,3-二氢-1H-茚-1-基)胺与亚硝酸钠置于二氯甲烷中，酸存在的条件下，在0-40℃下反应，分离得到式IX或式X所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：酸为对甲苯磺酸一水合物和甲磺酸，优选为对甲苯磺酸一水合物。
5.一种用于对雷沙吉兰中间体和成品的质量进行控制的方法，其特征在于：利用式IX或式X所示化合物作为基因毒性杂质对照品。
6.根据权利要求5所述的方法，包括以下步骤：
称取适量的杂质IX化合物(或X化合物)，溶于稀释液制备成合适浓度的杂质对照品溶液；接着用LCMS-ESI对雷沙吉兰中间体和成品样品中所含的杂质IX化合物(或X化合物)进行定性或定量研究。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO1995018617A1 (en) * | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
| WO1996021640A1 (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Optically active aminoindane derivatives and preparation thereof |
| WO2002068376A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Finetech Laboratories Ltd. | Process for the preparation of rasagiline and its salts |
| CN104119381A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-29 | 国药一心制药有限公司 | 一种福莫司汀的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018617A1 (en) * | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
| WO1996021640A1 (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Optically active aminoindane derivatives and preparation thereof |
| WO2002068376A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Finetech Laboratories Ltd. | Process for the preparation of rasagiline and its salts |
| CN104119381A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-29 | 国药一心制药有限公司 | 一种福莫司汀的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| USP SDS US: "SAFETY DATA SHEET", 《U. S. PHARMACOPEIA》, pages 1 - 9 * |
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