JP3926867B2 - ドーパミン再取込みを阻害するための（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の使用およびこの使用のための新規化合物 - Google Patents
ドーパミン再取込みを阻害するための（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の使用およびこの使用のための新規化合物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、幾つかの（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の治療における使用に関する。
本発明は、より特異的にはドーパミン再吸収阻害のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許０，１５８，５４５において次式
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ＸはＳ又はＳＯであり、ＹはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基、又はＮＨ2 もしくはＮＨＯＨ基であり、ＺはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、ＲはＨ又はＣＨ3 であり、そしてＲ1 およびＲ2 はＨ，Ｆ，Ｃｌ又はＢｒを表わす）
で表わされる化合物のクラスが既に記載されている。
これらの化合物は抗うつ薬として記載されていた。
【０００５】
ヨーロッパ特許０，４０６，０８８において、加えて〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド並びに医薬として許容し得る酸とその付加塩が記載されていた。この化合物はまた抗うつ薬としてそして食物摂取の促進用として記載された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の知見に基づく：すなわち、
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
並びにこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩が、ドーパミン再取込みの強力な阻害剤であり、そして従って治療において使用できるであろう。
【０００７】
従って、本発明はドーパミン再取込みを阻害する医薬の製造のため、次の群：
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
から選ばれる化合物並びにこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩の使用に関する。
【０００８】
ドーパミン再取込みを阻害する結果は、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）およびホモバリニン酸の濃度を改変することなくシナプスの隙間のドーパミンおよび３−メトキシチラミン（３ＭＴ）の濃度の増加である。この性質は中央のドーパミン作動性の経路の機能における増加をそれ自身明らかにし、これは行動修正、例えばステレオタイプの動きの外観、運動活性の増加および「行動絶望」のテストに委ねられる動物における不動期間の減少により客観的に整えられる。
【０００９】
ドーパミン再取込みの阻害のそれらの特性の結果として、化合物は次の症状において使用できる：
─ 無快感症、すなわち通常の楽しみのある活動から後退および対象への喪失、
─ 認識の刺激、
─ カタトニータイプの精神分裂病（ＤＳＭ IV 分類による) 、
─ パーキンソン病、
─ コカインのような薬物に対する薬理学的依存性。
【００１０】
最初の四つの症状に対して、中枢ドーパミン作動性系の機能の欠損が存在し、これはドーパミン再取込みを阻害により矯正され得、その結果はドーパミン作動性伝達物質の改善であり、合成されそして放出されるドーパミンの倹約的使用をもたらす。
最後の症状に対し、コカインの如き薬物、ドーパミンの再取込みを阻害する物質に対する薬理学的依存性が、ドーパミンの移送の部位に結合しそして従ってコカインの如き薬物と共にこの部位を競い、これによりこれらの薬物を作用から防ぐ。
【００１１】
これらの症状において、化合物は０．０１〜１０mg／kgそして好ましくは０．１〜５mg／kgの日用量で経口投与され得る。
より一般的には、化合物はヒト又は動物に経口又は非経口投与される。
化合物は固体、半固体又は液体組成物の形態で一般に投与される。
組成物、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射用溶液もしくは懸濁液が言及され、並びに遅延形および徐放性植込み形が言及される。これらの組成物において、活性物質は一般に、当業者に周知の１種以上の通常の医薬として許容され得る賦形剤と混合される。
【００１２】
前記規定の内、〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドが好ましく、より好ましくは左旋性異性体つまり、（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよび医薬として許容され得る酸とその付加塩が最も好ましい。
本発明はまたこの異性体および医薬として許容され得る酸とその付加塩に関する。
【００１３】
加えて、本発明は、〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩に関する。
【００１４】
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの異性体は、それぞれｌ（−）−リンゴ酸およびｄ（＋）−リンゴ酸およびラセミメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートと共に形成されたジアステレオ異性体塩を分離し次いで分離した各々の異性体を加安分解することにより得ることができる。
【００１５】
第三アミル又は１−アダマンチル基を有する化合物は、ヨーロッパ特許公開０，１５８，５４５およびヨーロッパ特許公開０，４０６，０８８に記載された方法に類似の方法に従って得られる。
以下の実施例は、新規化合物の製造を説明する。
【００１６】
【実施例】
例１
ｌ（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７８９）の製造
（１）メチル（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートｌ（−）−マラート
１００mlの酢酸エチルに溶解した４２．４ｇ（０．１２１mol)のラセミメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕ジアセタート( ヨーロッパ特許公開０，４０６，０８８参照）の溶液を、２００mlの酢酸エチルに溶解した８．２ｇ（０．０６１mol)のｌ（−）−リンゴ酸の溶液と２０℃で混合し、混合物を冷却し次いで生成物をドレインし次いで１１３−１１４℃の融点を有する沈殿物が得られるまで各々２５０mlの酢酸エチルで３回再結晶する。
【００１７】
ｌ（−）−アミノエステルのｌ（−）−マラートを３５％の収率で得る。
（２）ｌ（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７８９）の製造
２００mlのメタノールに溶解した前記ｌ（−）−マラート１８ｇ（０．０４３mol)を、１００mlの２８％水性アンモニアで処理し；混合物を５時間攪拌し、反応物を一夜接触状態に放置し、メタノールを真空下で留去し、残留物を水に吸収させ次いでジクロルメタンで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥し次いで蒸発させ、イソプロパノールに溶解した５Ｎの塩酸溶液１０mlで酸性化し、生成物をドレインし次いで乾燥しそして化合物を２４％の収率で得た。
【００１８】
生成物はクリーム色の粉末であり；その生成物は水およびエタノールに可溶であり；そしてエーテルおよび酢酸エチルに不溶である。
生成物は１７０℃の融点を有しそして比旋光度α＝−９５°±５°（２％ＣＨ3 ＯＨ）を有する。
例２
ｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７９０）の製造
（１）メチルｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートｄ（＋）−マラートの製造
５０mlの酢酸エチルに溶解した２９ｇ（０．０８３mol)のメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタート（右旋性異性体から優先的に成る、ＣＲＬ ４１ ７８９の分離後に回収されるラセミ混合物）を、２５０mlの酢酸エチルに溶解した５．６ｇ（０．０４２mol)のｄ（＋）−リンゴ酸の溶液と２０℃で混合し、混合物を冷却し次いで生成物をドレインし、そして１１４℃の融点を有する沈殿物が得られるまで、２００mlの酢酸エチルで２回再結晶した。
【００１９】
ｄ（＋）−アミノエステルのｄ（＋）−マラートは、５０％収率で得られる。
（２）ｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７９０）の製造
２００mlのメタノールに溶解した１８ｇ（０．０４３mol)の前記ｄ（＋）−マラートを、１００mlの２８％水性アンモニアで処理し；混合物を２時間攪拌し次いで反応物を室温で２４時間接触状態に放置する。
【００２０】
メタノールを真空下で留去し、残留物を水に吸収させそしてジクロルメタンで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させ、残留物を５０mlのアセトンに吸収させ次いでイソプロパノールに溶解した１０mlの５Ｎ塩酸溶液で酸性化し次いで生成物をドレインする。
化合物を２２％の全体収率で得る。化合物は帯桃色粉末形である。化合物は、水、エタノールおよびメタノールに可溶でありそしてエーテルおよび酢酸エチルに不溶であり、該化合物は融点１７０℃を有しそして比旋光度α＝＋９１°±５℃（２％ＣＨ3 ＯＨ）を有する。
例３
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４２ ０５９）の製造
（１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（第三アミルアミノ）エタノール塩酸塩の製造
２７ｇ（０．１モル）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタノールを、３７．５ｇ（５０ml）（０．４３mol ）の２−メチル−２−ブチルアミン、１００mlのエタノールおよび０．５ｇのＫＩの溶液に冷状態で添加する。２０℃で４８時間接触させ次いで３時間加熱還流後、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ次いで有機相を水で洗う。２００mlの１ＮのＨＣｌを加え、次いで生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で洗い次いでエーテルで洗う塩酸塩（m.P.＝１８４−１８５℃）を収率７８％で得る。
【００２１】
（２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（第三アミルアミノ）−１−クロロエタン塩酸塩の製造
４０mlのジクロルメタンに溶解した１５mlのＳＯＣｌ2 の溶液を、７５mlのジクロルメタンに懸濁させた前記アルコール塩酸塩２３．４ｇ（０．０７５mol ）の懸濁液に加える。混合物を５時間加熱還流し次いで一夜放置し、次いで生成物をドレインしそしてジクロロメタン２０mlで２回洗う。塩酸塩（m.P.２００−２０２℃）を７２％の収率で得る。
【００２２】
（３）メチル〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートの製造
１２０mlのメタノールに冷状態の２．３ｇ（０．１ｇ−at. ）のナトリウムを溶解することにより、ナトリウムメトキシドの溶液を製造する。
５ml（０．０５mol ）のメチルチオグリコラートおよび１６．５５ｇ（０．０５mol ）の前記塩酸塩を冷状態で攪拌しながら添加する。混合物を室温で１時間攪拌し次いで５時間還流する。混合物を一夜放置し、ＮａＣｌを濾別し、メタノールを真空下で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ、有機相を水で洗いそして１ＮＨＣｌで抽出し、３ＮのＮａＯＨを用い冷状態で沈殿を誘発させ、そして有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させる。
【００２３】
油状エステルを９０％の収率で得る。
（４）〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４２ ０５９）の製造
１２０mlのメタノールに溶解した１６ｇ（０．０４４mol ）前記アミノエステルを、２８％のＮＨ4 ＯＨの４０mlで処理する。２０℃で４時間接触させた後、メタノールを真空下で除去し、残留物を水に吸収させそしてエーテルで抽出し、後者を１ＮのＨＣｌで抽出し、濃ＮａＯＨで沈殿を誘発し、エーテルを用いて抽出を行ない、有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させ次いで塩基（m.P.＝８４℃）をイソプロピルエーテル中で結晶化させる。
【００２４】
１００mlの酢酸エチルに溶解したこの塩基を、イソプロパノールに溶解したＨＣｌの溶液で酸性化する。生成物をドレインし次いでエタノール／酢酸エチル中で再結晶させ次いで化合物を６０％の収率で得る。
生成物は白色粉末であり；この生成物は水およびアルコールに可溶でありそしてエーテルおよび酢酸エチルに不溶である。該生成物の融点は１５５−１５６℃である。
例４
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドヘミフララート（ＣＲＬ ４２ ０６０）の製造
（１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−アダマンチルアミノ）エタノール塩酸塩の製造
２７ｇ（０．１モル）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタノールを、３０ｇ（０．２mol ）の１−アダマンタミン、０．１ｇのＫＩおよび１００mlのエタノールの溶液に添加し；混合物を２０℃で４８時間そして還流下で６時間攪拌した。
【００２５】
メタノールを真空下で留去し、次いで残留物を２００mlのエーテルおよび３０mlの３ＮＨＣｌに吸収させ；生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で２回洗い次いでエーテルで洗う。塩酸塩（m.P.＝２５０−２６０℃）を７０％の収率で得る。
（２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−アダマンチルアミノ）−１−クロロエタン塩酸塩の製造
４０mlのジクロルメタンに溶解した１５mlのＳＯＣｌ2 を、６０mlのジクロルメタンに懸濁させた２５ｇ（０．０６６mol ）の前記アミノアルコール塩酸塩の懸濁液に添加する。
【００２６】
４時間還流および一昼夜放置後、生成物をドレインし次いでジクロルメタンで洗いついでエーテルで洗う。クロロ化合物を９４％の収率で得る。該化合物は２５０℃から溶融することなく昇華する。
（３）メチル〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタート塩酸塩の製造
ナトリウムメトキシドの溶液を、２．７６ｇ（０．１２ｇ−at. ）のナトリウムおよび１５０mlのメタノールを用いて調製する。６ml（０．０６mol ）のメチルチオグリコラートおよび２３．７ｇ（０．０６mol ）の前記クロロ化合物を、冷状態で添加する。混合物を室温で１時間攪拌しそして５時間還流下攪拌する。
【００２７】
一夜接触後、ＮａＣｌを濾別し、メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を水に吸収させ次いでエーテルで抽出し次いで有機相を水で洗浄する。３０mlの３Ｎの塩酸を加え、混合物を攪拌し次いで生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で２回洗いそしてエーテルで洗う。
沈殿物を５００mlの水に懸濁させ、Ｎａ2 ＣＯ3 で中和しそしてジクロルメタンで中和する。有機相を洗い、乾燥しそして蒸発させる。残留物を酢酸エチルに吸収させそして有機相を、イソプロパノールに溶解した塩化水素の５Ｎ溶液を用いて酸性化する。生成物をドレインし次いで酢酸エチルで洗い、次いでアミノエステル塩酸塩（m.P.＝１５３−１５４℃）を収率６５％で得る。
【００２８】
１５０mlのメタノールに溶解した１５．５ｇ（０．０３３mol ）の前記アミノエステル塩酸塩の冷溶液を、アンモニアで飽和する。１０mlのＮＨ4 ＯＨを加え、次いで更に１０mlのＮＨ4 ＯＨを２４時間後に加える。
反応物を４８時間接触状態に放置し、ＴＬＣによるアミドの形成を監視する。メタールを真空下で留去し、残留物を水に吸収させ次いでエーテルで抽出し、次いで有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させる。
【００２９】
油状残留物を３０mlのエタノールに吸収させ、２ｇのフマル酸を加え次いで生成物をドレインし次いで５mlの冷エタノールで洗い次いで２０mlの酢酸エチルエステルで洗う。これをエタノールから再結晶し、化合物を７７％の収率で得る。
化合物は白色粉末の形をとっている。化合物はメタノールおよびＤＭＳＯに可溶であり、そして水、エーテルおよび酢酸エチルに不溶である。化合物の融点は１８８℃である。
【００３０】
薬理学的試験結果を以下に示すが、特に〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの右旋性異性体について得られる結果と比較することにより与えられる、本発明で用いられる化合物によるドーパミン再取込みの部位での効果を実証する。
ラット線状におけるインビトロでのドーパミン再取込みの部位での結合の阻害
ラット（雄、ＣＤ−スプラウグ−ドーレイ、２００−５００ｇ）を断頭により殺す。線状を直ちに除去しそして用いるまで−８０℃で保存する。操作の日に、線状を暖ため、緩衝剤でコートし次いで懸濁状態にする。次いでこの懸濁液を遠心管へ注入し、pH７．７の緩衝液（５０mMのトリス（ＨＣｌ）、１２０mMのＮａＣｌ，５mMのＫＣｌ）で１０mlとししかる後２０，０００rpm で１５分間遠心分離した。ペレットをcomlの緩衝液中に再懸濁させ次いで次２回の遠心分離（２０，０００rpm で１５分間）に委ねる。前記手順をくりかえし、その結果ホモジネートは先に２回と同一の第３回の遠心分離を受ける。これにより得られたペレットを、数mlの緩衝液に懸濁させ次いで均質化させる。次いで膜懸濁液を必要な容量に希釈する。緩衝液中に溶解した被験化合物の増加濃度を分配する。次いで膜懸濁液のアリコートを添加する。研究される部位のタイプのラベルとして用いられる、放射性リガンド（〔 3Ｈ〕マジンドール）を、次いで管内に手動で分配し、しかる後これをインキュベートする（最終容量１ml）。
【００３１】
反応を、ハーベスターシステム（ワトマンＧＦ／Ｂフイルターストリップ）を通して濾過により停止する。次いでフイルターストリップを、自動切断システムに置く前に５mlの緩衝液で３回洗う。
カットフイルターを計測バイアル中に入れ、そして４mlのシンチレーション液をシステムにより自動的に分配する。各サンプルを、液体シンチレーションカウターを用い放射能の計測に委ねる。
【００３２】
３系列の試験（試験１、試験２および試験３）をＩＣ50の測定に対し各化合物について行い、各測定は２種の異なるサンプルについて行う。
特異的結合を、全結合と（過剰の非放射性リガンドにより置き代えられた）非特異的との差として定義される。１分当たりの計数（cpm ）で得られる値を、次いでカウターの効率に従って１分当たりの崩壊（dpm ）に変換する。
【００３３】
ＩＣ50を特異的に結合した放射能ラベルの５０％を置換するために必要とされる研究下の物質の濃度として定義される。
液体シンチレーションカウンター（Ｋｏｎｔｒｏｎ）から放射する実験データーを、プログラム（Ｃｏｎｖｅｒｔ）により処理されるデイスケット上に保存し次いでＬｉｇａｎｄ* ソフトウエアにより分析し、これは５０％抑制濃度（ＩＣ50）および阻害定数Ｋｉを計算し、ここで阻害定数Ｋｉは次式
（式中、［Ｌ］は放射性リガンドを表わしそしてＫｄはこの同じリガンドの解離定数を表わす）
で表わされる。
【００３４】
ＩＣ50およびＫｉの値は、結合部位に対する研究のもと、生成物の親和力に反対に比例する。
得られた平均ＩＣ50およびＫｉ値を表Ｉに示す。
腹腔内投与を介したマウスにおけるＬＤ0 およびＬＤ100 もまた表に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
麻酔したラット線状における神経調停器および代謝産物の細胞外のレベルに対 する効果（大脳内ミクロダイアリシス（ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ））
この測定は、電気化学的検出と組合わされた高測液体クロマトグラフィーにより行なわれる。
ＨＰＬＣ：シエリソーブカートリッジ、ＯＤＳ−２（５μｍ）、Ｌ＝１２５Ｍ、φ＝４mm、メルク。移動相：０．１Ｍのリン酸カリウム、０．１Ｍのクエン酸、オクタンスルホン酸５０mg／ｌ、０．１mMのＥＤＴＡ、４％のメタノール、pH４．８０、ポンプ出力０．９ml／分
電気化学的検出：ＢＡＳ検出器、ＬＣ−４Ｃ、＋７５０mV
分析器：ミレニウム、ウオーターズ
クロラール水和物（４００mg／kg，i.p.）で麻酔したラット（雄、スプラーグ−ドウレイ、ＣＤ、カーレスリバー、２８０−３００ｇ）を立体配列をもつ装置内に入れる。ミクロダイアリシスプローブ（ＣＭＡ／１ｌ，Ｌ＝３mm，φ＝０．２４mm，Ｃａｒｎｅｇｉｅ）を左線状の前部内に、パキソンおよびワトソンアトラスの協力者に従って植め込む：Ｉ＝１０，Ｌ＝２．４，Ｈ＝−６．１。
【００３７】
リンガーズ（Ｒｉｎｇｅｒ′ｓ）液（ＣａＣｌ2 ＝２．４mM，ＫＣｌ＝４mM，ＮａＣｌ＝１４７mM）を、２μｌ／分で、プローブ内にまき散らす。２０分毎に集められた透析物を、（約６℃に）冷却し次いで分析する。
採取１時間後、一群６匹のラットの数群に以下の５ml／kgの容量を腹腔内投与する：
─ 等張塩化ナトリウム溶液の注入液、
─ 又は１６，３２又は６４mg／kgの用量で蒸留水に溶解した被験化合物。
【００３８】
透析物において、ドーパミン（ＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）および３−メトキシチラミン（３ＭＴ）濃度を電気化学検出により測定し次いで標準シリーズに関して定量し、次いで各試験前にインビトロで測定されるプローブの効率に従って調整する。
プローブが５％超の効率を示す試験のみを考慮する。
【００３９】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、著るしい増加が、ＤＯＰＡおよびＨＶＡ濃度の修正なしでドーパミンおよび３ＭＴ濃度において観察され、このことはドーパミン阻害試験において得られる結果を確認する。以下の内容は注目すべきである；すなわち、一方では右旋性異性体（ＣＲＬ ４１ ７９０）は、ドーパミンおよび３ＭＴ濃度の修正をもたらさない。
【００４０】
ラットにおける常同運動の誘発
一群６匹のラットの複数群（雄、ＣＤ、スプラーグ−ドーレイ、カーレスリバー、１６０−２００ｇ）に、蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ４１ ７９０（５ml／kg）を腹腔内投与し次いで直ちにパイレックスケージ（２０×１０×１０cm）中に入れる。常同運動が消失するまで、該常同運動を１０分毎に０〜３で点数を記録する。
【００４１】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、１６および３２mg／kgの用量で、強くかつ持続的常同運動の外観が観察される。一方、以下の内容は注目すべきである；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は、１２８mg／kgの高い用量においてさえ、いかなる常同運動の出現をもたらさない。
マウスの運動活性に対する効果
蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ ４１ ７９０を腹腔内投与３０分後に、６〜２４匹のマウスの複数群（雄、ＮＭＲＩ、Ｃ．Ｒ．Ｅ。Ｊａｎｖｉｅｒ、１８−２２ｇ）を交差ビーム活性ケージ内に個々に入れ、そこでマウスの運動活性（交差した光線の数）を３０分にわたって記録する。
【００４２】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、２，８および３２mg／kgの用量で、マウスの運動活性において顕著でかつ統計的に意義のある増加が観察され、増加は用量と共に上昇する。一方、以下の内容は注目すべきである；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は６４mg／kgの高い用量でさえ、マウスの運動活性において何ら増加を生じさせない。
【００４３】
マウスにおける「行動の失望」の試験に関する効果
蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ ４１ ７９０を腹腔内投与３０分後、６匹又は１２匹のマウスの群（雄、ＣＤ１、カーレスリバー、１８−２２ｇ）を、高さ６cmまで水で充てんした透明ガラス製の高い容器内に個々に投入する。動物の投入に続く第３分の始まりと第６分の終りの間の不動の全期間を記録する。
【００４４】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、０．５，２，８および３２mg／kgの用量で、不動の期間内の減少を観察し、減少は用量と共に上昇する。この効果は著るしくそして８および３２mg／kgの用量で統計的に意義がある。一方、以下の内容は注目すべきである；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は、６４mg／kgの高い用量でさえ、マウスの不動における減少を生じさせない。
【発明の属する技術分野】
本発明は、幾つかの（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の治療における使用に関する。
本発明は、より特異的にはドーパミン再吸収阻害のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許０，１５８，５４５において次式
【０００３】
【化１】
（式中、ＸはＳ又はＳＯであり、ＹはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基、又はＮＨ2 もしくはＮＨＯＨ基であり、ＺはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、ＲはＨ又はＣＨ3 であり、そしてＲ1 およびＲ2 はＨ，Ｆ，Ｃｌ又はＢｒを表わす）
で表わされる化合物のクラスが既に記載されている。
これらの化合物は抗うつ薬として記載されていた。
【０００５】
ヨーロッパ特許０，４０６，０８８において、加えて〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド並びに医薬として許容し得る酸とその付加塩が記載されていた。この化合物はまた抗うつ薬としてそして食物摂取の促進用として記載された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の知見に基づく：すなわち、
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
並びにこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩が、ドーパミン再取込みの強力な阻害剤であり、そして従って治療において使用できるであろう。
【０００７】
従って、本発明はドーパミン再取込みを阻害する医薬の製造のため、次の群：
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、
から選ばれる化合物並びにこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩の使用に関する。
【０００８】
ドーパミン再取込みを阻害する結果は、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）およびホモバリニン酸の濃度を改変することなくシナプスの隙間のドーパミンおよび３−メトキシチラミン（３ＭＴ）の濃度の増加である。この性質は中央のドーパミン作動性の経路の機能における増加をそれ自身明らかにし、これは行動修正、例えばステレオタイプの動きの外観、運動活性の増加および「行動絶望」のテストに委ねられる動物における不動期間の減少により客観的に整えられる。
【０００９】
ドーパミン再取込みの阻害のそれらの特性の結果として、化合物は次の症状において使用できる：
─ 無快感症、すなわち通常の楽しみのある活動から後退および対象への喪失、
─ 認識の刺激、
─ カタトニータイプの精神分裂病（ＤＳＭ IV 分類による) 、
─ パーキンソン病、
─ コカインのような薬物に対する薬理学的依存性。
【００１０】
最初の四つの症状に対して、中枢ドーパミン作動性系の機能の欠損が存在し、これはドーパミン再取込みを阻害により矯正され得、その結果はドーパミン作動性伝達物質の改善であり、合成されそして放出されるドーパミンの倹約的使用をもたらす。
最後の症状に対し、コカインの如き薬物、ドーパミンの再取込みを阻害する物質に対する薬理学的依存性が、ドーパミンの移送の部位に結合しそして従ってコカインの如き薬物と共にこの部位を競い、これによりこれらの薬物を作用から防ぐ。
【００１１】
これらの症状において、化合物は０．０１〜１０mg／kgそして好ましくは０．１〜５mg／kgの日用量で経口投与され得る。
より一般的には、化合物はヒト又は動物に経口又は非経口投与される。
化合物は固体、半固体又は液体組成物の形態で一般に投与される。
組成物、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射用溶液もしくは懸濁液が言及され、並びに遅延形および徐放性植込み形が言及される。これらの組成物において、活性物質は一般に、当業者に周知の１種以上の通常の医薬として許容され得る賦形剤と混合される。
【００１２】
前記規定の内、〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドが好ましく、より好ましくは左旋性異性体つまり、（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよび医薬として許容され得る酸とその付加塩が最も好ましい。
本発明はまたこの異性体および医薬として許容され得る酸とその付加塩に関する。
【００１３】
加えて、本発明は、〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩に関する。
【００１４】
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの異性体は、それぞれｌ（−）−リンゴ酸およびｄ（＋）−リンゴ酸およびラセミメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートと共に形成されたジアステレオ異性体塩を分離し次いで分離した各々の異性体を加安分解することにより得ることができる。
【００１５】
第三アミル又は１−アダマンチル基を有する化合物は、ヨーロッパ特許公開０，１５８，５４５およびヨーロッパ特許公開０，４０６，０８８に記載された方法に類似の方法に従って得られる。
以下の実施例は、新規化合物の製造を説明する。
【００１６】
【実施例】
例１
ｌ（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７８９）の製造
（１）メチル（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートｌ（−）−マラート
１００mlの酢酸エチルに溶解した４２．４ｇ（０．１２１mol)のラセミメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕ジアセタート( ヨーロッパ特許公開０，４０６，０８８参照）の溶液を、２００mlの酢酸エチルに溶解した８．２ｇ（０．０６１mol)のｌ（−）−リンゴ酸の溶液と２０℃で混合し、混合物を冷却し次いで生成物をドレインし次いで１１３−１１４℃の融点を有する沈殿物が得られるまで各々２５０mlの酢酸エチルで３回再結晶する。
【００１７】
ｌ（−）−アミノエステルのｌ（−）−マラートを３５％の収率で得る。
（２）ｌ（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７８９）の製造
２００mlのメタノールに溶解した前記ｌ（−）−マラート１８ｇ（０．０４３mol)を、１００mlの２８％水性アンモニアで処理し；混合物を５時間攪拌し、反応物を一夜接触状態に放置し、メタノールを真空下で留去し、残留物を水に吸収させ次いでジクロルメタンで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥し次いで蒸発させ、イソプロパノールに溶解した５Ｎの塩酸溶液１０mlで酸性化し、生成物をドレインし次いで乾燥しそして化合物を２４％の収率で得た。
【００１８】
生成物はクリーム色の粉末であり；その生成物は水およびエタノールに可溶であり；そしてエーテルおよび酢酸エチルに不溶である。
生成物は１７０℃の融点を有しそして比旋光度α＝−９５°±５°（２％ＣＨ3 ＯＨ）を有する。
例２
ｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７９０）の製造
（１）メチルｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートｄ（＋）−マラートの製造
５０mlの酢酸エチルに溶解した２９ｇ（０．０８３mol)のメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタート（右旋性異性体から優先的に成る、ＣＲＬ ４１ ７８９の分離後に回収されるラセミ混合物）を、２５０mlの酢酸エチルに溶解した５．６ｇ（０．０４２mol)のｄ（＋）−リンゴ酸の溶液と２０℃で混合し、混合物を冷却し次いで生成物をドレインし、そして１１４℃の融点を有する沈殿物が得られるまで、２００mlの酢酸エチルで２回再結晶した。
【００１９】
ｄ（＋）−アミノエステルのｄ（＋）−マラートは、５０％収率で得られる。
（２）ｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４１ ７９０）の製造
２００mlのメタノールに溶解した１８ｇ（０．０４３mol)の前記ｄ（＋）−マラートを、１００mlの２８％水性アンモニアで処理し；混合物を２時間攪拌し次いで反応物を室温で２４時間接触状態に放置する。
【００２０】
メタノールを真空下で留去し、残留物を水に吸収させそしてジクロルメタンで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させ、残留物を５０mlのアセトンに吸収させ次いでイソプロパノールに溶解した１０mlの５Ｎ塩酸溶液で酸性化し次いで生成物をドレインする。
化合物を２２％の全体収率で得る。化合物は帯桃色粉末形である。化合物は、水、エタノールおよびメタノールに可溶でありそしてエーテルおよび酢酸エチルに不溶であり、該化合物は融点１７０℃を有しそして比旋光度α＝＋９１°±５℃（２％ＣＨ3 ＯＨ）を有する。
例３
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４２ ０５９）の製造
（１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（第三アミルアミノ）エタノール塩酸塩の製造
２７ｇ（０．１モル）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタノールを、３７．５ｇ（５０ml）（０．４３mol ）の２−メチル−２−ブチルアミン、１００mlのエタノールおよび０．５ｇのＫＩの溶液に冷状態で添加する。２０℃で４８時間接触させ次いで３時間加熱還流後、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ次いで有機相を水で洗う。２００mlの１ＮのＨＣｌを加え、次いで生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で洗い次いでエーテルで洗う塩酸塩（m.P.＝１８４−１８５℃）を収率７８％で得る。
【００２１】
（２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（第三アミルアミノ）−１−クロロエタン塩酸塩の製造
４０mlのジクロルメタンに溶解した１５mlのＳＯＣｌ2 の溶液を、７５mlのジクロルメタンに懸濁させた前記アルコール塩酸塩２３．４ｇ（０．０７５mol ）の懸濁液に加える。混合物を５時間加熱還流し次いで一夜放置し、次いで生成物をドレインしそしてジクロロメタン２０mlで２回洗う。塩酸塩（m.P.２００−２０２℃）を７２％の収率で得る。
【００２２】
（３）メチル〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートの製造
１２０mlのメタノールに冷状態の２．３ｇ（０．１ｇ−at. ）のナトリウムを溶解することにより、ナトリウムメトキシドの溶液を製造する。
５ml（０．０５mol ）のメチルチオグリコラートおよび１６．５５ｇ（０．０５mol ）の前記塩酸塩を冷状態で攪拌しながら添加する。混合物を室温で１時間攪拌し次いで５時間還流する。混合物を一夜放置し、ＮａＣｌを濾別し、メタノールを真空下で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ、有機相を水で洗いそして１ＮＨＣｌで抽出し、３ＮのＮａＯＨを用い冷状態で沈殿を誘発させ、そして有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させる。
【００２３】
油状エステルを９０％の収率で得る。
（４）〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４２ ０５９）の製造
１２０mlのメタノールに溶解した１６ｇ（０．０４４mol ）前記アミノエステルを、２８％のＮＨ4 ＯＨの４０mlで処理する。２０℃で４時間接触させた後、メタノールを真空下で除去し、残留物を水に吸収させそしてエーテルで抽出し、後者を１ＮのＨＣｌで抽出し、濃ＮａＯＨで沈殿を誘発し、エーテルを用いて抽出を行ない、有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させ次いで塩基（m.P.＝８４℃）をイソプロピルエーテル中で結晶化させる。
【００２４】
１００mlの酢酸エチルに溶解したこの塩基を、イソプロパノールに溶解したＨＣｌの溶液で酸性化する。生成物をドレインし次いでエタノール／酢酸エチル中で再結晶させ次いで化合物を６０％の収率で得る。
生成物は白色粉末であり；この生成物は水およびアルコールに可溶でありそしてエーテルおよび酢酸エチルに不溶である。該生成物の融点は１５５−１５６℃である。
例４
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドヘミフララート（ＣＲＬ ４２ ０６０）の製造
（１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−アダマンチルアミノ）エタノール塩酸塩の製造
２７ｇ（０．１モル）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタノールを、３０ｇ（０．２mol ）の１−アダマンタミン、０．１ｇのＫＩおよび１００mlのエタノールの溶液に添加し；混合物を２０℃で４８時間そして還流下で６時間攪拌した。
【００２５】
メタノールを真空下で留去し、次いで残留物を２００mlのエーテルおよび３０mlの３ＮＨＣｌに吸収させ；生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で２回洗い次いでエーテルで洗う。塩酸塩（m.P.＝２５０−２６０℃）を７０％の収率で得る。
（２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−アダマンチルアミノ）−１−クロロエタン塩酸塩の製造
４０mlのジクロルメタンに溶解した１５mlのＳＯＣｌ2 を、６０mlのジクロルメタンに懸濁させた２５ｇ（０．０６６mol ）の前記アミノアルコール塩酸塩の懸濁液に添加する。
【００２６】
４時間還流および一昼夜放置後、生成物をドレインし次いでジクロルメタンで洗いついでエーテルで洗う。クロロ化合物を９４％の収率で得る。該化合物は２５０℃から溶融することなく昇華する。
（３）メチル〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタート塩酸塩の製造
ナトリウムメトキシドの溶液を、２．７６ｇ（０．１２ｇ−at. ）のナトリウムおよび１５０mlのメタノールを用いて調製する。６ml（０．０６mol ）のメチルチオグリコラートおよび２３．７ｇ（０．０６mol ）の前記クロロ化合物を、冷状態で添加する。混合物を室温で１時間攪拌しそして５時間還流下攪拌する。
【００２７】
一夜接触後、ＮａＣｌを濾別し、メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を水に吸収させ次いでエーテルで抽出し次いで有機相を水で洗浄する。３０mlの３Ｎの塩酸を加え、混合物を攪拌し次いで生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で２回洗いそしてエーテルで洗う。
沈殿物を５００mlの水に懸濁させ、Ｎａ2 ＣＯ3 で中和しそしてジクロルメタンで中和する。有機相を洗い、乾燥しそして蒸発させる。残留物を酢酸エチルに吸収させそして有機相を、イソプロパノールに溶解した塩化水素の５Ｎ溶液を用いて酸性化する。生成物をドレインし次いで酢酸エチルで洗い、次いでアミノエステル塩酸塩（m.P.＝１５３−１５４℃）を収率６５％で得る。
【００２８】
１５０mlのメタノールに溶解した１５．５ｇ（０．０３３mol ）の前記アミノエステル塩酸塩の冷溶液を、アンモニアで飽和する。１０mlのＮＨ4 ＯＨを加え、次いで更に１０mlのＮＨ4 ＯＨを２４時間後に加える。
反応物を４８時間接触状態に放置し、ＴＬＣによるアミドの形成を監視する。メタールを真空下で留去し、残留物を水に吸収させ次いでエーテルで抽出し、次いで有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させる。
【００２９】
油状残留物を３０mlのエタノールに吸収させ、２ｇのフマル酸を加え次いで生成物をドレインし次いで５mlの冷エタノールで洗い次いで２０mlの酢酸エチルエステルで洗う。これをエタノールから再結晶し、化合物を７７％の収率で得る。
化合物は白色粉末の形をとっている。化合物はメタノールおよびＤＭＳＯに可溶であり、そして水、エーテルおよび酢酸エチルに不溶である。化合物の融点は１８８℃である。
【００３０】
薬理学的試験結果を以下に示すが、特に〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの右旋性異性体について得られる結果と比較することにより与えられる、本発明で用いられる化合物によるドーパミン再取込みの部位での効果を実証する。
ラット線状におけるインビトロでのドーパミン再取込みの部位での結合の阻害
ラット（雄、ＣＤ−スプラウグ−ドーレイ、２００−５００ｇ）を断頭により殺す。線状を直ちに除去しそして用いるまで−８０℃で保存する。操作の日に、線状を暖ため、緩衝剤でコートし次いで懸濁状態にする。次いでこの懸濁液を遠心管へ注入し、pH７．７の緩衝液（５０mMのトリス（ＨＣｌ）、１２０mMのＮａＣｌ，５mMのＫＣｌ）で１０mlとししかる後２０，０００rpm で１５分間遠心分離した。ペレットをcomlの緩衝液中に再懸濁させ次いで次２回の遠心分離（２０，０００rpm で１５分間）に委ねる。前記手順をくりかえし、その結果ホモジネートは先に２回と同一の第３回の遠心分離を受ける。これにより得られたペレットを、数mlの緩衝液に懸濁させ次いで均質化させる。次いで膜懸濁液を必要な容量に希釈する。緩衝液中に溶解した被験化合物の増加濃度を分配する。次いで膜懸濁液のアリコートを添加する。研究される部位のタイプのラベルとして用いられる、放射性リガンド（〔 3Ｈ〕マジンドール）を、次いで管内に手動で分配し、しかる後これをインキュベートする（最終容量１ml）。
【００３１】
反応を、ハーベスターシステム（ワトマンＧＦ／Ｂフイルターストリップ）を通して濾過により停止する。次いでフイルターストリップを、自動切断システムに置く前に５mlの緩衝液で３回洗う。
カットフイルターを計測バイアル中に入れ、そして４mlのシンチレーション液をシステムにより自動的に分配する。各サンプルを、液体シンチレーションカウターを用い放射能の計測に委ねる。
【００３２】
３系列の試験（試験１、試験２および試験３）をＩＣ50の測定に対し各化合物について行い、各測定は２種の異なるサンプルについて行う。
特異的結合を、全結合と（過剰の非放射性リガンドにより置き代えられた）非特異的との差として定義される。１分当たりの計数（cpm ）で得られる値を、次いでカウターの効率に従って１分当たりの崩壊（dpm ）に変換する。
【００３３】
ＩＣ50を特異的に結合した放射能ラベルの５０％を置換するために必要とされる研究下の物質の濃度として定義される。
液体シンチレーションカウンター（Ｋｏｎｔｒｏｎ）から放射する実験データーを、プログラム（Ｃｏｎｖｅｒｔ）により処理されるデイスケット上に保存し次いでＬｉｇａｎｄ* ソフトウエアにより分析し、これは５０％抑制濃度（ＩＣ50）および阻害定数Ｋｉを計算し、ここで阻害定数Ｋｉは次式
で表わされる。
【００３４】
ＩＣ50およびＫｉの値は、結合部位に対する研究のもと、生成物の親和力に反対に比例する。
得られた平均ＩＣ50およびＫｉ値を表Ｉに示す。
腹腔内投与を介したマウスにおけるＬＤ0 およびＬＤ100 もまた表に示す。
【００３５】
【表１】
麻酔したラット線状における神経調停器および代謝産物の細胞外のレベルに対 する効果（大脳内ミクロダイアリシス（ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ））
この測定は、電気化学的検出と組合わされた高測液体クロマトグラフィーにより行なわれる。
ＨＰＬＣ：シエリソーブカートリッジ、ＯＤＳ−２（５μｍ）、Ｌ＝１２５Ｍ、φ＝４mm、メルク。移動相：０．１Ｍのリン酸カリウム、０．１Ｍのクエン酸、オクタンスルホン酸５０mg／ｌ、０．１mMのＥＤＴＡ、４％のメタノール、pH４．８０、ポンプ出力０．９ml／分
電気化学的検出：ＢＡＳ検出器、ＬＣ−４Ｃ、＋７５０mV
分析器：ミレニウム、ウオーターズ
クロラール水和物（４００mg／kg，i.p.）で麻酔したラット（雄、スプラーグ−ドウレイ、ＣＤ、カーレスリバー、２８０−３００ｇ）を立体配列をもつ装置内に入れる。ミクロダイアリシスプローブ（ＣＭＡ／１ｌ，Ｌ＝３mm，φ＝０．２４mm，Ｃａｒｎｅｇｉｅ）を左線状の前部内に、パキソンおよびワトソンアトラスの協力者に従って植め込む：Ｉ＝１０，Ｌ＝２．４，Ｈ＝−６．１。
【００３７】
リンガーズ（Ｒｉｎｇｅｒ′ｓ）液（ＣａＣｌ2 ＝２．４mM，ＫＣｌ＝４mM，ＮａＣｌ＝１４７mM）を、２μｌ／分で、プローブ内にまき散らす。２０分毎に集められた透析物を、（約６℃に）冷却し次いで分析する。
採取１時間後、一群６匹のラットの数群に以下の５ml／kgの容量を腹腔内投与する：
─ 等張塩化ナトリウム溶液の注入液、
─ 又は１６，３２又は６４mg／kgの用量で蒸留水に溶解した被験化合物。
【００３８】
透析物において、ドーパミン（ＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）および３−メトキシチラミン（３ＭＴ）濃度を電気化学検出により測定し次いで標準シリーズに関して定量し、次いで各試験前にインビトロで測定されるプローブの効率に従って調整する。
プローブが５％超の効率を示す試験のみを考慮する。
【００３９】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、著るしい増加が、ＤＯＰＡおよびＨＶＡ濃度の修正なしでドーパミンおよび３ＭＴ濃度において観察され、このことはドーパミン阻害試験において得られる結果を確認する。以下の内容は注目すべきである；すなわち、一方では右旋性異性体（ＣＲＬ ４１ ７９０）は、ドーパミンおよび３ＭＴ濃度の修正をもたらさない。
【００４０】
ラットにおける常同運動の誘発
一群６匹のラットの複数群（雄、ＣＤ、スプラーグ−ドーレイ、カーレスリバー、１６０−２００ｇ）に、蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ４１ ７９０（５ml／kg）を腹腔内投与し次いで直ちにパイレックスケージ（２０×１０×１０cm）中に入れる。常同運動が消失するまで、該常同運動を１０分毎に０〜３で点数を記録する。
【００４１】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、１６および３２mg／kgの用量で、強くかつ持続的常同運動の外観が観察される。一方、以下の内容は注目すべきである；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は、１２８mg／kgの高い用量においてさえ、いかなる常同運動の出現をもたらさない。
マウスの運動活性に対する効果
蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ ４１ ７９０を腹腔内投与３０分後に、６〜２４匹のマウスの複数群（雄、ＮＭＲＩ、Ｃ．Ｒ．Ｅ。Ｊａｎｖｉｅｒ、１８−２２ｇ）を交差ビーム活性ケージ内に個々に入れ、そこでマウスの運動活性（交差した光線の数）を３０分にわたって記録する。
【００４２】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、２，８および３２mg／kgの用量で、マウスの運動活性において顕著でかつ統計的に意義のある増加が観察され、増加は用量と共に上昇する。一方、以下の内容は注目すべきである；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は６４mg／kgの高い用量でさえ、マウスの運動活性において何ら増加を生じさせない。
【００４３】
マウスにおける「行動の失望」の試験に関する効果
蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ ４１ ７９０を腹腔内投与３０分後、６匹又は１２匹のマウスの群（雄、ＣＤ１、カーレスリバー、１８−２２ｇ）を、高さ６cmまで水で充てんした透明ガラス製の高い容器内に個々に投入する。動物の投入に続く第３分の始まりと第６分の終りの間の不動の全期間を記録する。
【００４４】
化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、０．５，２，８および３２mg／kgの用量で、不動の期間内の減少を観察し、減少は用量と共に上昇する。この効果は著るしくそして８および３２mg／kgの用量で統計的に意義がある。一方、以下の内容は注目すべきである；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は、６４mg／kgの高い用量でさえ、マウスの不動における減少を生じさせない。
Claims (5)
- 認識の刺激、欠損性の精神分裂病、パーキンソン病、若しくは薬物に対する薬理学的依存症の治療のためのドーパミン再取込みの阻害により患者を治療するための、次の化合物：
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、
〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、
〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、
から選ばれる化合物およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩の有効量を含んでなる、医薬組成物。 - 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体から選ばれる化合物を含んでなる、請求項１記載の組成物。
- 化合物が左旋性異性体である、請求項２記載の組成物。
- 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸の付加塩。
- 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸の付加塩。
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