JPH093039A - ドーパミン再取込みを阻害するための（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の使用およびこの使用のための新規化合物 - Google Patents

ドーパミン再取込みを阻害するための（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の使用およびこの使用のための新規化合物

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JPH093039A
JPH093039A JP8124982A JP12498296A JPH093039A JP H093039 A JPH093039 A JP H093039A JP 8124982 A JP8124982 A JP 8124982A JP 12498296 A JP12498296 A JP 12498296A JP H093039 A JPH093039 A JP H093039A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ドーパミン再取込みを阻害するための、次の
化合物、〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−
ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性
異性体、〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−
ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性
体、〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４
−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性
体、並びにこれらの化合物と医薬として許容され得る塩
との付加塩の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、幾つかの（α−ア
ミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトア
ミド誘導体の治療における使用に関する。本発明は、よ
り特異的にはドーパミン再吸収阻害のためのこれらの化
合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロッパ特許０，１５８，５４５にお
いて次式
【０００３】
【化１】
【０００４】（式中、ＸはＳ又はＳＯであり、ＹはＣ1
−Ｃ4 アルコキシ基、又はＮＨ2 もしくはＮＨＯＨ基で
あり、ＺはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、ＲはＨ又はＣ
Ｈ3であり、そしてＲ1 およびＲ2 はＨ，Ｆ，Ｃｌ又は
Ｂｒを表わす）で表わされる化合物のクラスが既に記載
されている。これらの化合物は抗うつ薬として記載され
ていた。
【０００５】ヨーロッパ特許０，４０６，０８８におい
て、加えて〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４
−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド並びに医薬とし
て許容し得る酸とその付加塩が記載されていた。この化
合物はまた抗うつ薬としてそして食物摂取の促進用とし
て記載された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の知見に
基づく：すなわち、〔α−（第三ブチルアミノメチル）
−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよび
その左旋性異性体、〔α−（第三アミルアミノメチル）
−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよび
その異性体、〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）
−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよび
その異性体、並びにこれらの化合物と医薬として許容し
得る酸との付加塩が、ドーパミン再取込みの強力な阻害
剤であり、そして従って治療において使用できるであろ
う。
【０００７】従って、本発明はドーパミン再取込みを阻
害する医薬の製造のため、次の群：〔α−（第三ブチル
アミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセ
トアミドおよびその左旋性異性体、〔α−（第三アミル
アミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセ
トアミドおよびその異性体、〔α−（１−アダマンチル
アミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセ
トアミドおよびその異性体、から選ばれる化合物並びに
これらの化合物と医薬として許容し得る酸との付加塩の
使用に関する。
【０００８】ドーパミン再取込みを阻害する結果は、
３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）およ
びホモバリニン酸の濃度を改変することなくシナプスの
隙間のドーパミンおよび３−メトキシチラミン（３Ｍ
Ｔ）の濃度の増加である。この性質は中央のドーパミン
作動性の経路の機能における増加をそれ自身明らかに
し、これは行動修正、例えばステレオタイプの動きの外
観、運動活性の増加および「行動絶望」のテストに委ね
られる動物における不動期間の減少により客観的に整え
られる。
【０００９】ドーパミン再取込みの阻害のそれらの特性
の結果として、化合物は次の症状において使用できる： ─ 無快感症、すなわち通常の楽しみのある活動から後
退および対象への喪失、 ─ 認識の刺激、 ─ カタトニータイプの精神分裂病（ＤＳＭ IV 分類
による) 、 ─ パーキンソン病、 ─ コカインのような薬物に対する薬理学的依存性。
【００１０】最初の四つの症状に対して、中枢ドーパミ
ン作動性系の機能の欠損が存在し、これはドーパミン再
取込みを阻害により矯正され得、その結果はドーパミン
作動性伝達物質の改善であり、合成されそして放出され
るドーパミンの倹約的使用をもたらす。最後の症状に対
し、コカインの如き薬物、ドーパミンの再取込みを阻害
する物質に対する薬理学的依存性が、ドーパミンの移送
の部位に結合しそして従ってコカインの如き薬物と共に
この部位を競い、これによりこれらの薬物を作用から防
ぐ。
【００１１】これらの症状において、化合物は０．０１
〜１０mg／kgそして好ましくは０．１〜５mg／kgの日用
量で経口投与され得る。より一般的には、化合物はヒト
又は動物に経口又は非経口投与される。化合物は固体、
半固体又は液体組成物の形態で一般に投与される。組成
物、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射用溶液も
しくは懸濁液が言及され、並びに遅延形および徐放性植
込み形が言及される。これらの組成物において、活性物
質は一般に、当業者に周知の１種以上の通常の医薬とし
て許容され得る賦形剤と混合される。
【００１２】前記規定の内、〔α−（第三ブチルアミノ
メチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミ
ドが好ましく、より好ましくは左旋性異性体つまり、
（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−
ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよび医薬として
許容され得る酸とその付加塩が最も好ましい。本発明は
またこの異性体および医薬として許容され得る酸とその
付加塩に関する。
【００１３】加えて、本発明は、〔α−（第三アミルア
ミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセト
アミドおよびその異性体およびこれらの化合物と医薬と
して許容し得る酸との付加塩、〔α−（１−アダマンチ
ルアミノメチル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオア
セトアミドおよびその異性体およびこれらの化合物と医
薬として許容し得る酸との付加塩に関する。
【００１４】〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，
４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの異性体は、
それぞれｌ（−）−リンゴ酸およびｄ（＋）−リンゴ酸
およびラセミメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）
−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートと共に形
成されたジアステレオ異性体塩を分離し次いで分離した
各々の異性体を加安分解することにより得ることができ
る。
【００１５】第三アミル又は１−アダマンチル基を有す
る化合物は、ヨーロッパ特許公開０，１５８，５４５お
よびヨーロッパ特許公開０，４０６，０８８に記載され
た方法に類似の方法に従って得られる。以下の実施例
は、新規化合物の製造を説明する。
【００１６】
【実施例】
例１ ｌ（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４
−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ
４１ ７８９）の製造 （１）メチル（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチ
ル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートｌ
（−）−マラート １００mlの酢酸エチルに溶解した４２．４ｇ（０．１２
１mol)のラセミメチル〔α−（第三ブチルアミノメチ
ル）−３，４−ジクロロベンジル〕ジアセタート( ヨー
ロッパ特許公開０，４０６，０８８参照）の溶液を、２
００mlの酢酸エチルに溶解した８．２ｇ（０．０６１mo
l)のｌ（−）−リンゴ酸の溶液と２０℃で混合し、混合
物を冷却し次いで生成物をドレインし次いで１１３−１
１４℃の融点を有する沈殿物が得られるまで各々２５０
mlの酢酸エチルで３回再結晶する。
【００１７】ｌ（−）−アミノエステルのｌ（−）−マ
ラートを３５％の収率で得る。 （２）ｌ（−）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−
３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩
（ＣＲＬ ４１ ７８９）の製造 ２００mlのメタノールに溶解した前記ｌ（−）−マラー
ト１８ｇ（０．０４３mol)を、１００mlの２８％水性ア
ンモニアで処理し；混合物を５時間攪拌し、反応物を一
夜接触状態に放置し、メタノールを真空下で留去し、残
留物を水に吸収させ次いでジクロルメタンで抽出し、有
機相を水で洗い、乾燥し次いで蒸発させ、イソプロパノ
ールに溶解した５Ｎの塩酸溶液１０mlで酸性化し、生成
物をドレインし次いで乾燥しそして化合物を２４％の収
率で得た。
【００１８】生成物はクリーム色の粉末であり；その生
成物は水およびエタノールに可溶であり；そしてエーテ
ルおよび酢酸エチルに不溶である。生成物は１７０℃の
融点を有しそして比旋光度α＝−９５°±５°（２％Ｃ
Ｈ 3 ＯＨ）を有する。 例２ ｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４
−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ
４１ ７９０）の製造 （１）メチルｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチ
ル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートｄ
（＋）−マラートの製造 ５０mlの酢酸エチルに溶解した２９ｇ（０．０８３mol)
のメチル〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−
ジクロロベンジル〕チオアセタート（右旋性異性体から
優先的に成る、ＣＲＬ ４１ ７８９の分離後に回収さ
れるラセミ混合物）を、２５０mlの酢酸エチルに溶解し
た５．６ｇ（０．０４２mol)のｄ（＋）−リンゴ酸の溶
液と２０℃で混合し、混合物を冷却し次いで生成物をド
レインし、そして１１４℃の融点を有する沈殿物が得ら
れるまで、２００mlの酢酸エチルで２回再結晶した。
【００１９】ｄ（＋）−アミノエステルのｄ（＋）−マ
ラートは、５０％収率で得られる。 （２）ｄ（＋）−〔α−（第三ブチルアミノメチル）−
３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩
（ＣＲＬ ４１ ７９０）の製造 ２００mlのメタノールに溶解した１８ｇ（０．０４３mo
l)の前記ｄ（＋）−マラートを、１００mlの２８％水性
アンモニアで処理し；混合物を２時間攪拌し次いで反応
物を室温で２４時間接触状態に放置する。
【００２０】メタノールを真空下で留去し、残留物を水
に吸収させそしてジクロルメタンで抽出し、有機相を水
で洗い、乾燥しそして蒸発させ、残留物を５０mlのアセ
トンに吸収させ次いでイソプロパノールに溶解した１０
mlの５Ｎ塩酸溶液で酸性化し次いで生成物をドレインす
る。化合物を２２％の全体収率で得る。化合物は帯桃色
粉末形である。化合物は、水、エタノールおよびメタノ
ールに可溶でありそしてエーテルおよび酢酸エチルに不
溶であり、該化合物は融点１７０℃を有しそして比旋光
度α＝＋９１°±５℃（２％ＣＨ3 ＯＨ）を有する。 例３ 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
ベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４２ ０
５９）の製造 （１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（第三
アミルアミノ）エタノール塩酸塩の製造 ２７ｇ（０．１モル）の１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノールを、３７．５ｇ（５０ml）
（０．４３mol ）の２−メチル−２−ブチルアミン、１
００mlのエタノールおよび０．５ｇのＫＩの溶液に冷状
態で添加する。２０℃で４８時間接触させ次いで３時間
加熱還流後、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発さ
せ、残留物をエーテルに吸収させ次いで有機相を水で洗
う。２００mlの１ＮのＨＣｌを加え、次いで生成物をド
レインし次いで２０mlの冷水で洗い次いでエーテルで洗
う塩酸塩（m.P.＝１８４−１８５℃）を収率７８％で得
る。
【００２１】（２）１−（３，４−ジクロロフェニル）
−２−（第三アミルアミノ）−１−クロロエタン塩酸塩
の製造 ４０mlのジクロルメタンに溶解した１５mlのＳＯＣｌ2
の溶液を、７５mlのジクロルメタンに懸濁させた前記ア
ルコール塩酸塩２３．４ｇ（０．０７５mol ）の懸濁液
に加える。混合物を５時間加熱還流し次いで一夜放置
し、次いで生成物をドレインしそしてジクロロメタン２
０mlで２回洗う。塩酸塩（m.P.２００−２０２℃）を７
２％の収率で得る。
【００２２】（３）メチル〔α−（第三アミルアミノメ
チル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタートの
製造 １２０mlのメタノールに冷状態の２．３ｇ（０．１ｇ−
at. ）のナトリウムを溶解することにより、ナトリウム
メトキシドの溶液を製造する。５ml（０．０５mol ）の
メチルチオグリコラートおよび１６．５５ｇ（０．０５
mol ）の前記塩酸塩を冷状態で攪拌しながら添加する。
混合物を室温で１時間攪拌し次いで５時間還流する。混
合物を一夜放置し、ＮａＣｌを濾別し、メタノールを真
空下で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ、有機相
を水で洗いそして１ＮＨＣｌで抽出し、３ＮのＮａＯＨ
を用い冷状態で沈殿を誘発させ、そして有機相を水で洗
い、乾燥しそして蒸発させる。
【００２３】油状エステルを９０％の収率で得る。 （４）〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジ
クロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（ＣＲＬ ４
２ ０５９）の製造 １２０mlのメタノールに溶解した１６ｇ（０．０４４mo
l ）前記アミノエステルを、２８％のＮＨ4 ＯＨの４０
mlで処理する。２０℃で４時間接触させた後、メタノー
ルを真空下で除去し、残留物を水に吸収させそしてエー
テルで抽出し、後者を１ＮのＨＣｌで抽出し、濃ＮａＯ
Ｈで沈殿を誘発し、エーテルを用いて抽出を行ない、有
機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させ次いで塩基（m.
P.＝８４℃）をイソプロピルエーテル中で結晶化させ
る。
【００２４】１００mlの酢酸エチルに溶解したこの塩基
を、イソプロパノールに溶解したＨＣｌの溶液で酸性化
する。生成物をドレインし次いでエタノール／酢酸エチ
ル中で再結晶させ次いで化合物を６０％の収率で得る。
生成物は白色粉末であり；この生成物は水およびアルコ
ールに可溶でありそしてエーテルおよび酢酸エチルに不
溶である。該生成物の融点は１５５−１５６℃である。 例４ 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
クロロベンジル〕チオアセトアミドヘミフララート（Ｃ
ＲＬ ４２ ０６０）の製造 （１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−
アダマンチルアミノ）エタノール塩酸塩の製造 ２７ｇ（０．１モル）の１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノールを、３０ｇ（０．２mol ）
の１−アダマンタミン、０．１ｇのＫＩおよび１００ml
のエタノールの溶液に添加し；混合物を２０℃で４８時
間そして還流下で６時間攪拌した。
【００２５】メタノールを真空下で留去し、次いで残留
物を２００mlのエーテルおよび３０mlの３ＮＨＣｌに吸
収させ；生成物をドレインし次いで２０mlの冷水で２回
洗い次いでエーテルで洗う。塩酸塩（m.P.＝２５０−２
６０℃）を７０％の収率で得る。 （２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−
アダマンチルアミノ）−１−クロロエタン塩酸塩の製造 ４０mlのジクロルメタンに溶解した１５mlのＳＯＣｌ2
を、６０mlのジクロルメタンに懸濁させた２５ｇ（０．
０６６mol ）の前記アミノアルコール塩酸塩の懸濁液に
添加する。
【００２６】４時間還流および一昼夜放置後、生成物を
ドレインし次いでジクロルメタンで洗いついでエーテル
で洗う。クロロ化合物を９４％の収率で得る。該化合物
は２５０℃から溶融することなく昇華する。 （３）メチル〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）
−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセタート塩酸塩の
製造 ナトリウムメトキシドの溶液を、２．７６ｇ（０．１２
ｇ−at. ）のナトリウムおよび１５０mlのメタノールを
用いて調製する。６ml（０．０６mol ）のメチルチオグ
リコラートおよび２３．７ｇ（０．０６mol ）の前記ク
ロロ化合物を、冷状態で添加する。混合物を室温で１時
間攪拌しそして５時間還流下攪拌する。
【００２７】一夜接触後、ＮａＣｌを濾別し、メタノー
ルを真空下で蒸発させ、残留物を水に吸収させ次いでエ
ーテルで抽出し次いで有機相を水で洗浄する。３０mlの
３Ｎの塩酸を加え、混合物を攪拌し次いで生成物をドレ
インし次いで２０mlの冷水で２回洗いそしてエーテルで
洗う。沈殿物を５００mlの水に懸濁させ、Ｎａ2 ＣＯ3
で中和しそしてジクロルメタンで中和する。有機相を洗
い、乾燥しそして蒸発させる。残留物を酢酸エチルに吸
収させそして有機相を、イソプロパノールに溶解した塩
化水素の５Ｎ溶液を用いて酸性化する。生成物をドレイ
ンし次いで酢酸エチルで洗い、次いでアミノエステル塩
酸塩（m.P.＝１５３−１５４℃）を収率６５％で得る。
【００２８】１５０mlのメタノールに溶解した１５．５
ｇ（０．０３３mol ）の前記アミノエステル塩酸塩の冷
溶液を、アンモニアで飽和する。１０mlのＮＨ4 ＯＨを
加え、次いで更に１０mlのＮＨ4 ＯＨを２４時間後に加
える。反応物を４８時間接触状態に放置し、ＴＬＣによ
るアミドの形成を監視する。メタールを真空下で留去
し、残留物を水に吸収させ次いでエーテルで抽出し、次
いで有機相を水で洗い、乾燥しそして蒸発させる。
【００２９】油状残留物を３０mlのエタノールに吸収さ
せ、２ｇのフマル酸を加え次いで生成物をドレインし次
いで５mlの冷エタノールで洗い次いで２０mlの酢酸エチ
ルエステルで洗う。これをエタノールから再結晶し、化
合物を７７％の収率で得る。化合物は白色粉末の形をと
っている。化合物はメタノールおよびＤＭＳＯに可溶で
あり、そして水、エーテルおよび酢酸エチルに不溶であ
る。化合物の融点は１８８℃である。
【００３０】薬理学的試験結果を以下に示すが、特に
〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
ベンジル〕チオアセトアミドの右旋性異性体について得
られる結果と比較することにより与えられる、本発明で
用いられる化合物によるドーパミン再取込みの部位での
効果を実証する。ラット線状におけるインビトロでのドーパミン再取込み
の部位での結合の阻害 ラット（雄、ＣＤ−スプラウグ−ドーレイ、２００−５
００ｇ）を断頭により殺す。線状を直ちに除去しそして
用いるまで−８０℃で保存する。操作の日に、線状を暖
ため、緩衝剤でコートし次いで懸濁状態にする。次いで
この懸濁液を遠心管へ注入し、pH７．７の緩衝液（５０
mMのトリス（ＨＣｌ）、１２０mMのＮａＣｌ，５mMのＫ
Ｃｌ）で１０mlとししかる後２０，０００rpm で１５分
間遠心分離した。ペレットをcomlの緩衝液中に再懸濁さ
せ次いで次２回の遠心分離（２０，０００rpm で１５分
間）に委ねる。前記手順をくりかえし、その結果ホモジ
ネートは先に２回と同一の第３回の遠心分離を受ける。
これにより得られたペレットを、数mlの緩衝液に懸濁さ
せ次いで均質化させる。次いで膜懸濁液を必要な容量に
希釈する。緩衝液中に溶解した被験化合物の増加濃度を
分配する。次いで膜懸濁液のアリコートを添加する。研
究される部位のタイプのラベルとして用いられる、放射
性リガンド（〔 3Ｈ〕マジンドール）を、次いで管内に
手動で分配し、しかる後これをインキュベートする（最
終容量１ml）。
【００３１】反応を、ハーベスターシステム（ワトマン
ＧＦ／Ｂフイルターストリップ）を通して濾過により停
止する。次いでフイルターストリップを、自動切断シス
テムに置く前に５mlの緩衝液で３回洗う。カットフイル
ターを計測バイアル中に入れ、そして４mlのシンチレー
ション液をシステムにより自動的に分配する。各サンプ
ルを、液体シンチレーションカウターを用い放射能の計
測に委ねる。
【００３２】３系列の試験（試験１、試験２および試験
３）をＩＣ50の測定に対し各化合物について行い、各測
定は２種の異なるサンプルについて行う。特異的結合
を、全結合と（過剰の非放射性リガンドにより置き代え
られた）非特異的との差として定義される。１分当たり
の計数（cpm ）で得られる値を、次いでカウターの効率
に従って１分当たりの崩壊（dpm ）に変換する。
【００３３】ＩＣ50を特異的に結合した放射能ラベルの
５０％を置換するために必要とされる研究下の物質の濃
度として定義される。液体シンチレーションカウンター
（Ｋｏｎｔｒｏｎ）から放射する実験データーを、プロ
グラム（Ｃｏｎｖｅｒｔ）により処理されるデイスケッ
ト上に保存し次いでＬｉｇａｎｄ* ソフトウエアにより
分析し、これは５０％抑制濃度（ＩＣ 50）および阻害定
数Ｋｉを計算し、ここで阻害定数Ｋｉは次式 （式中、［Ｌ］は放射性リガンドを表わしそしてＫｄは
この同じリガンドの解離定数を表わす）で表わされる。
【００３４】ＩＣ50およびＫｉの値は、結合部位に対す
る研究のもと、生成物の親和力に反対に比例する。得ら
れた平均ＩＣ50およびＫｉ値を表Ｉに示す。腹腔内投与
を介したマウスにおけるＬＤ0 およびＬＤ100 もまた表
に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】麻酔したラット線状における神経調停器お
よび代謝産物の細胞外のレベルに対する効果（大脳内ミ
クロダイアリシス（ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）） この測定は、電気化学的検出と組合わされた高測液体ク
ロマトグラフィーにより行なわれる。 ＨＰＬＣ：シエリソーブカートリッジ、ＯＤＳ−２（５
μｍ）、Ｌ＝１２５Ｍ、φ＝４mm、メルク。移動相：
０．１Ｍのリン酸カリウム、０．１Ｍのクエン酸、オク
タンスルホン酸５０mg／ｌ、０．１mMのＥＤＴＡ、４％
のメタノール、pH４．８０、ポンプ出力０．９ml／分 電気化学的検出：ＢＡＳ検出器、ＬＣ−４Ｃ、＋７５０
mV 分析器：ミレニウム、ウオーターズ クロラール水和物（４００mg／kg，i.p.）で麻酔したラ
ット（雄、スプラーグ−ドウレイ、ＣＤ、カーレスリバ
ー、２８０−３００ｇ）を立体配列をもつ装置内に入れ
る。ミクロダイアリシスプローブ（ＣＭＡ／１ｌ，Ｌ＝
３mm，φ＝０．２４mm，Ｃａｒｎｅｇｉｅ）を左線状の
前部内に、パキソンおよびワトソンアトラスの協力者に
従って植め込む：Ｉ＝１０，Ｌ＝２．４，Ｈ＝−６．
１。
【００３７】リンガーズ（Ｒｉｎｇｅｒ′ｓ）液（Ｃａ
Ｃｌ2 ＝２．４mM，ＫＣｌ＝４mM，ＮａＣｌ＝１４７m
M）を、２μｌ／分で、プローブ内にまき散らす。２０
分毎に集められた透析物を、（約６℃に）冷却し次いで
分析する。採取１時間後、一群６匹のラットの数群に以
下の５ml／kgの容量を腹腔内投与する： ─ 等張塩化ナトリウム溶液の注入液、 ─ 又は１６，３２又は６４mg／kgの用量で蒸留水に溶
解した被験化合物。
【００３８】透析物において、ドーパミン（ＤＡ）、
３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホ
モバニリン酸（ＨＶＡ）および３−メトキシチラミン
（３ＭＴ）濃度を電気化学検出により測定し次いで標準
シリーズに関して定量し、次いで各試験前にインビトロ
で測定されるプローブの効率に従って調整する。プロー
ブが５％超の効率を示す試験のみを考慮する。
【００３９】化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、著る
しい増加が、ＤＯＰＡおよびＨＶＡ濃度の修正なしでド
ーパミンおよび３ＭＴ濃度において観察され、このこと
はドーパミン阻害試験において得られる結果を確認す
る。以下の内容は注目すべきである；すなわち、一方で
は右旋性異性体（ＣＲＬ ４１ ７９０）は、ドーパミ
ンおよび３ＭＴ濃度の修正をもたらさない。
【００４０】ラットにおける常同運動の誘発 一群６匹のラットの複数群（雄、ＣＤ、スプラーグ−ド
ーレイ、カーレスリバー、１６０−２００ｇ）に、蒸留
水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ４１ ７
９０（５ml／kg）を腹腔内投与し次いで直ちにパイレッ
クスケージ（２０×１０×１０cm）中に入れる。常同運
動が消失するまで、該常同運動を１０分毎に０〜３で点
数を記録する。
【００４１】化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、１６
および３２mg／kgの用量で、強くかつ持続的常同運動の
外観が観察される。一方、以下の内容は注目すべきであ
る；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は、１２８mg
／kgの高い用量においてさえ、いかなる常同運動の出現
をもたらさない。マウスの運動活性に対する効果 蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ ４
１ ７９０を腹腔内投与３０分後に、６〜２４匹のマウ
スの複数群（雄、ＮＭＲＩ、Ｃ．Ｒ．Ｅ。Ｊａｎｖｉｅ
ｒ、１８−２２ｇ）を交差ビーム活性ケージ内に個々に
入れ、そこでマウスの運動活性（交差した光線の数）を
３０分にわたって記録する。
【００４２】化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、２，
８および３２mg／kgの用量で、マウスの運動活性におい
て顕著でかつ統計的に意義のある増加が観察され、増加
は用量と共に上昇する。一方、以下の内容は注目すべき
である；すなわち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は６４mg
／kgの高い用量でさえ、マウスの運動活性において何ら
増加を生じさせない。
【００４３】マウスにおける「行動の失望」の試験に関
する効果 蒸留水に溶解したＣＲＬ ４１ ７８９又はＣＲＬ ４
１ ７９０を腹腔内投与３０分後、６匹又は１２匹のマ
ウスの群（雄、ＣＤ１、カーレスリバー、１８−２２
ｇ）を、高さ６cmまで水で充てんした透明ガラス製の高
い容器内に個々に投入する。動物の投入に続く第３分の
始まりと第６分の終りの間の不動の全期間を記録する。
【００４４】化合物ＣＲＬ ４１ ７８９に関し、０．
５，２，８および３２mg／kgの用量で、不動の期間内の
減少を観察し、減少は用量と共に上昇する。この効果は
著るしくそして８および３２mg／kgの用量で統計的に意
義がある。一方、以下の内容は注目すべきである；すな
わち化合物ＣＲＬ ４１ ７９０は、６４mg／kgの高い
用量でさえ、マウスの不動における減少を生じさせな
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ドーパミン再取込みの阻害により患者を
    治療するための医薬組成物であって、次の化合物： 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
    クロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 から選ばれる化合物およびこれらの化合物と医薬として
    許容し得る酸との付加塩の有効量を含んでなる、前記医
    薬組成物。
  2. 【請求項２】 無快感症の治療のための医薬組成物であ
    って、次の化合物： 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
    クロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 から選ばれる化合物およびこれらの化合物と医薬として
    許容し得る酸との付加塩の有効量を含んでなる、前記医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】 コングニチオン（congnition) を刺激す
    るための医薬組成物であって、次の化合物： 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
    クロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 から選ばれる化合物およびこれらの化合物と医薬として
    許容し得る酸との付加塩の有効量を含んでなる、前記医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 カタトニータイプの精神分裂病の治療の
    ための医薬組成物であって、次の化合物： 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
    クロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 から選ばれる化合物およびこれらの化合物と医薬として
    許容し得る酸との付加塩を含んでなる、前記医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 パーキンソン病の治療のための医薬組成
    物であって、次の化合物： 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
    クロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 から選ばれる化合物並びにこれらの化合物と医薬として
    許容し得る酸との付加塩の有効量を含んでなる、前記医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 薬物に対する薬理学的依存性の治療のた
    めの医薬組成物であって、次の化合物： 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその左旋性異性体、 〔α−（第三アミルアミノメチル）−３，４−ジクロロ
    ベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 〔α−（１−アダマンチルアミノメチル）−３，４−ジ
    クロロベンジル〕チオアセトアミドおよびその異性体、 から選ばれる化合物およびこれらの化合物と医薬として
    許容し得る酸との付加塩の有効量を含んでなる、前記医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−
    ３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドおよびそ
    の左旋性異性体から選ばれる化合物を含んでなる、請求
    項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 化合物が左旋性異性体である、請求項７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 〔α−（第三アミルアミノメチル）−
    ３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの左旋性
    異性体および医薬として許容し得る酸とその付加塩。
  10. 【請求項１０】 〔α−（第三ブチルアミノメチル）−
    ３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミドの左旋性
    異性体の塩酸塩。
  11. 【請求項１１】 〔α−（第三アミルアミノメチル）−
    ３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、その異
    性体およびこれらの化合物と医薬として許容し得る酸の
    付加塩。
  12. 【請求項１２】 〔α−（１−アダマンチルアミノメチ
    ル）−３，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、
    その異性体およびこれらの化合物と医薬として許容し得
    る酸の付加塩。
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