JPH08511004A - １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，３，４−トリオン−３又は４−オキシム類及びその使用 - Google Patents

１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，３，４−トリオン−３又は４−オキシム類及びその使用

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JPH08511004A JP7501053A JP50105394A JPH08511004A JP H08511004 A JPH08511004 A JP H08511004A JP 7501053 A JP7501053 A JP 7501053A JP 50105394 A JP50105394 A JP 50105394A JP H08511004 A JPH08511004 A JP H08511004A
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Abstract

(57)【要約】 発作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖症及び手術に伴うニューロン損失の治療又は予防、同様にアルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンチンチトン病及びダウン症候群を含む神経変性疾患の治療、興奮性アミノ酸の過剰刺激の有害な影響の治療又は予防、同じく不安、慢性疼痛、痙攣の治療及び麻酔の誘引などの治療を必要とする動物に、グリシン受容体との強い結合を有する、置換された又は置換されていない１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３又は４−オキシム、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することによって治療又は予防する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３又は４−オキシ ム類及びその使用 本発明は米国政府の援助によりなされたものである。したがって、米国政府は 一定の権利を有する。 発明の分野 本発明は、薬化学の分野に属する。特に、本発明は置換された、もしくは置換 されていない１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３又 は４−オキシム類とその薬学的に許容し得る塩、及び虚血に関連するニューロン の変性、ニューロンの変性に関連する病態生理学的状態、痙攣、不安、慢性疼痛 の治療又は予防のため、並びに麻酔の誘引又は精神病の防止のための該化合物の 使用に関する。 発明の背景 グルタミン酸塩は、脳における主要な神経伝達物質であると考えられている。 ＣＮＳにおけるグルタミン酸受容体には３つの大きいサブタイプがある。これら は一般にカイニン酸塩、ＡＭＰＡ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤ Ａ）受容体（Watkins及びOlverman，Trends in Neurosci．７巻：２６５〜２７ ２頁（１９８７年））と呼ばれている。ＮＭＤＡ受容体は脳における事実上全て のニューロンの膜に存在する。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸塩又はアスパル テート（非選択的、内生アゴニスト）又はＮＭＤＡ（選択的、合成アゴニスト） によって活性化されたときにＮａ+、Ｋ+、及びＣａ++の浸透を許容するリガンド ーゲート カチオン チャンネル（ligand-gated cation channels）である（Wong 及びKemp，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol．３１巻：４０１〜４２５頁（１９９１ 年））。 グルタミン酸塩は単独ではＮＭＤＡ受容体を活性化できない。グルタミン酸塩 によって活性化させるためにＮＭＤＡ受容体チャンネルは、まず最初に、受容体 タンパク上の、グルタミン酸塩／ＮＭＤＡ結合部位と分離している特異的、高親 和性グリシン結合部位にてグリシンと結合しなければならない（Johnson及びAsc her，Nature３２５巻：３２９〜３３１頁（１９８７年））。従ってグリシンは ＮＭＤＡ受容体／チャンネル複合体におけるコアゴニストである（Kemp，J.A.ら ，Proc.Natl.Acad.Sci．USA８５巻：６５４７〜６５５０頁（１９８８年））。 グルタミン酸塩／ＮＭＤＡ及びグリシンの結合部位に加え、ＮＭＤＡは多くの 他の機能的に重要な結合部位を有している。これらにはＭｇ++、Ｚｎ++、ポリア ミン類、アラキドン酸及びフェンサイクリジン（ＰＣＰ）の結合部位が含まれる （Reynolds及びMiller，Adv.in Pharmacol．２１巻：１０１〜１２６頁（１９９ ０年）；Miller，B.ら，Nature３５５巻：７２２〜７２５頁（１９９２年））。 ＰＣＰ結合部位（現在では一般にＰＣＰ受容体と呼ばれている）はＮＭＤＡ受容 体／チャンネル複合体のイオノフォア（ionophore）の孔の内側に位置している （Wrong，E.H.F.ら，Proc.Natl.Acad.Sci．ＵＳＡ ８３巻：７１０４〜７１０８ 頁（１９８６年）；Huettner及びBean，Proc.Natl.Acad.Sci．ＵＳＡ８５巻：１ ３０７〜１３１１頁（１９８８年）；MacDonald，J.F.ら，Neurophysiol．５８ 巻：２５１〜２６６頁（１９８７年））。ＰＣＰをＰＣＰ受容体に接近させるた めに、最初にグルタミン酸塩及びグリシンによってチャンネルを開かねばならな い。グルタミン酸塩及びグリシンが存在しなければ、ＰＣＰはＰＣＰ受容体と結 合することができないけれども、グルタミン酸塩及びグリシンが存在していなく ても少量のＰＣＰの結合は起こり得るということを幾つかの研究は示唆している （Sircar及びZukin，Brain Res．５５６巻：２８０〜２８４頁（１９９１年）） 。ＰＣＰがＰＣＰ受容体と結合すると、ＰＣＰは開放チャンネルを通るイオンの 流動をブロックする。従って、ＰＣＰは開放チャンネルブロッカーであり、ＮＭ ＤＡ受容体／チャンネル複合体での非拮抗的グルタミン酸アンタゴニストである 。 ＰＣＰ受容体と結合する最も効力のある特異的な薬物のひとつは鎮痙性の薬物 であるＭＫ−８０１である。この薬物はＰＣＰ受容体に対し約３ｎＭのＫdを有 する（Wrong，E.H.F.ら，Proc.Natl.Acad.Sci．ＵＳＡ８３巻：７１０４〜７１ ０８頁（１９８６年））。 ＰＣＰ及びＭＫ−８０１は両者、並びに他のＰＣＰ受容体リガンド［例えば、 デキストロメトルファン、ケタミン及びＮ,Ｎ,Ｎ'-３置換グアニジン］はインビ トロとインビボの両方で神経保護効力を有する（Gill，R.ら，J.Neurosci．７巻 ：３３４３〜３３４９頁（１９８７年）；Keana，J.F.W.ら，Proc.Natl.Acad.Sc i.ＵＳＡ８６巻：５６３１〜５６３５頁（１９８９年）；Steinberg，G.K.ら，N euroscience Lett．８９巻：１９３〜１９７頁（１９８８年）；Church，J.ら， Sigma and Phencyclidine-Like Compounds as Molecular Probes in Biology，D omino and Kamenka，eds.，Ann Arbor：NPP Books，７４７〜７５６頁（１９８ ８年））。これら薬物のよく特徴づけられた神経保護効力は、脳虚血の状態（例 えば、発作、心停止虚血など）において、過剰のグルタミン酸塩の放出によって 活性化されすぎるＮＭＤＡ受容体チャンネルを通じてニューロンへ過剰のＣａ++ が流入するのをブロックするこれら薬物の能力によるところが大きい（Collins ，R.C.，Metabol.Br.Dis．１巻：２３１〜２４０頁（１９８６年）；Collins，R .C.ら，Annals lnt．Med．１１０巻：９９２〜１０００頁（１９８９年））。 しかし、発作における虚血救済薬としてのこれらＰＣＰ受容体薬物の治療の潜 在能力が、ＰＣＰ受容体とこれら薬物との相互作用によるものと思われる強いＰ ＣＰ様行動副作用（精神異常発現性行動の効果）をこれら薬物が有するという事 実によって、発作における虚血救済剤としての、これらＰＣＰ受容体薬物の治療 の能力が非常に妨げられる（Tricklebank，M.D.ら，Eur．J．Pharmacol．１６７ 巻：１２７〜１３５頁（１９８９年）；Koek，W.ら，J.Pharmacol.Exp.Ther．２ ４５巻：９６９頁（１９８９年）；Willets及びBalster，Neuropharmacology２ ７巻：１２４９頁（１９８８年））。これらＰＣＰ様行動副作用は虚血救済剤と しての臨床的開発からのＭＫ８０１の撤退を引き起こしたものとみられる。さら にこれらＰＣＰ受容体リガンドはＰＣＰ自身の弊害の傾向が示されているように 相当の弊害の可能性を有するようである。 ＰＣＰ受容体リガンドのＰＣＰ様行動効果は動物モデルにおいて実証し得る： ＰＣＰ及び関連するＰＣＰ受容体は齧歯類における挙動興奮（過剰移動）（Tric klebank，M.D.ら，Eur.J.Pharmacol．１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年 ））や、ハトにおける特徴的なカタレプシー（katalepsy）（Koek，W.ら，J.Pha rmacol.Exp.Ther．２４５巻：９６９頁（１９８９年）；Willets及びBalster，N europharmacology２７巻：１２４９頁（１９８８年））を引き起こし、薬物識別 のパラダイムにおいてこれら薬物のＰＣＰ受容体親和性と薬物のＰＣＰ−至適応 答挙動を引き起こすそれらの能力との間に強い相関関係がある（Zukin，S.R．ら ，Brain Res．２９４巻：１７４頁（１９８４年）；Brady，K.T．ら，Science， ２１５巻：１７８頁（１９８２年）；Tricklebank，M.D．ら，Eur.J.Pharmacol ．１４１巻：４９７頁（１９８７年））。 ＣＧＳ １９７５５及びＬＹ２７４６１４のようなＮＭＤＡ受容体のグルタミ ン酸塩結合部位における拮抗アンタゴニストとして作用する薬剤もまた、これら 薬物（ＰＣＰ受容体リガンドのような）は虚血においてＮＭＤＡ受容体／チャン ネルを通る過剰のＣａ++の流入を防止し得るので神経保護能力を有している（Bo ast，C.A．ら，Brain Res．４４２巻：３４５〜３４８頁（１９８８年）；Schoe pp，D.D．ら，J.Neural.Trans．８５巻：１３１〜１４３頁（１９９１年））。 しかし、拮抗的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはまた、ＭＫ−８０１及びＰＣＰ 程の強力ではないけれども動物モデルにおいてＰＣＰ様行動副作用を有する（行 動の興奮、ＰＣＰ薬剤識別試験における活性）（Tricklebank，M.D．ら，Eur.J. Pharmacol．１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年））。 ＮＭＤＡ受容体チャンネルの活性化をを阻害するほかの方法はＮＭＤＡ受容体 のグリシン結合部位でのアンタゴニストを使用することによるものである。グル タミン酸塩にチャンネル開放させるためにグリシンはグリシン結合部位に結合し なければならない（Johnson及びAscher，Nature３２５巻：３２９〜３３１頁（ １９８７年）；Kemp，J.A.ら，Proc.Natl.Acad.Sci．ＵＳＡ８５巻：６５４７〜 ６５５０頁（１９８８年））ので、グリシンアンタゴニストは（大量のグルタミ ン酸塩の存在下でさえも）ＮＭＤＡ受容体チャンネルを通るイオンの流入を 完全に防ぎ得る。 最近のインビボ微量透析の研究は、ラット局部的虚血モデルにおいて、グリシ ン放出の著しい増加なしに、虚血脳領域においてグルタミン酸塩放出の大きな増 加があることを実証した（Globus，M.Y.T.ら，J.Neurochem．５７巻：４７０〜 ４７８頁（１９９１年））。従って、理論的には、グリシンアンタゴニストは非 常に強力な神経保護剤であろう。何故なら、それらは非拮抗的にグルタミン酸塩 によってＮＭＤＡチャンネルの開放を防止し、その結果、（拮抗ＮＭＤＡアンタ ゴニストと異なり）虚血脳領域において放出される高濃度の内生グルタミン酸塩 に打ち勝つ必要はないからである。 さらに、グリシンアンタゴニストはグルタミン酸塩／ＮＭＤＡとＰＣＰ結合部 位のいずれにおいても作用せず、ＮＭＤＡチャンネル開放を防止するので、これ らの薬物はＰＣＰ受容体リガンド及び拮抗的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの両 方においてみられるＰＣＰ様行動副作用を引き起こさないであろう（Trickleban k，M.D．ら，Eur.J.Pharmacol．１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年）；K oek，W．ら，J.Pharmacol.Exp.Ther．２４５巻：９６９頁（１９８９年）；Will ets及びBalster，Neuropharmacology２７巻：１２４９頁（１９８８年）；Trick lebank,M.D．ら，Eur.J.Pharmacol．１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年 ）；Zukin，S.R．ら，Brain Res．２９４巻：１７４頁（１９８４年）；Brady， K.T．ら，Science，２１５巻：１７８頁（１９８２年）；Tricklebank，M.D．ら ，Eur.J.Pharmacol．１４１巻：４９７頁（１９８７年））。グリシンアンタゴ ニストがＰＣＰ様挙動副作用を有していないだろうということは、ＰＣＰ様挙動 を引き起こすことなく、齧歯類の脳に直接グリシンアンタゴニストを注射するこ とが可能になった最近の研究によって示唆されている（Tricklebank，M.D．ら， Eur.J.Pharmacol．１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年））。 しかし、臨床的に有用な神経保護剤としてのグリシンアンタゴニストの開発を 妨げている２つの大きな問題がある。 Ａ． ７−Ｃl−キヌレン酸（Kemp，J.A.ら，Proc.Natl.Acad.Sci．ＵＳＡ８ ５巻：６５４７〜６５５０頁（１９８８年））、５,７−ジクロロキヌレン酸 （McNamara，D．ら，Neuroscience Lett．１２０巻：１７〜２０頁（１９９０年 ））及びインドール−２−カルボン酸（Gray，N．M．ら，J．Med．Chem．３４巻 ：１２８３〜１２９２頁（１９９１年））などの、インビトロで比較的高い受容 体結合親和性を有する最も入手可能なグリシンアンタゴニストは、血液／脳関門 を通過できないので治療薬としての有用性がない。 Ｂ． 血液／脳関門を充分に通過する、唯一広く利用され得るグリシンアンタ ゴニスト−ＨＡ−９６６薬（Fletcher及びLodge，Eur．J．Pharmacol．１５１巻 ：１６１〜１６２頁（１９８８年））−はグリシン結合部位に対してマイクロモ ル親和性を有する部分的なアゴニストである。インビボでの生物学的利用能が不 足しているために、ＨＡ−９６６についての神経保護効力は実証されておらず、 他の用いられ得るグリシンアンタゴニストについても実証されていない。 血液／脳関門を通過し得、そして、 ・ＭＫ８０１のようなＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカーあるいはＣＧＳ１ ９７５５のような拮抗的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに一般的なＰＣＰ様行動 副作用がなく； ・ＮＭＤＡ受容体でのこれらのグルタミン酸塩アンタゴリズムの非拮抗の性質の ために強力な抗虚血効力があることを示し； ・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカー又は拮抗的ＮＭＤＡアンタゴニストよ りも副作用の少ない新規の抗痙薬として有用であって； ・インビボでのＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の機能的意義を明らかにする のを助ける強力で選択的なグリシン／ＮＭＤＡの必要性が存在し続ける。 １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３又は４−オキ シム類の製造に関する文献において多くの報告がなされてきた。例えば、ファダ （Fadda），Ａ.Ａ.ら，ファーマジー（Pharmazie）、４６巻，７４３−４頁（１ ９９１年）は、式： を有する化合物を開示している。これら化合物は、抗菌活性及び抗カンディダ活 性を有するベンゼンスルホニル誘導体の製造の中間体として使用された。ファダ （Fadda），Ａ.Ａ.ら，ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサエテ ィー（J．Indian Chem．Soc.），６８巻，３９３−５頁（１９９１年）を参照さ れたい。 ハードマン（Hardman）及びパートリッジ（Partridge）のジャーナル・オブ・ ケミカル・ソサエティー（J．Chem．Soc.），６１４−２０（１９５８年）は７ −クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オ キシムを開示している。ハードンマン及びパートリッジは彼らの情報に記載され ているキノリン誘導体の大部分を殺アメーバ活性（amoebacidal activity）につ いて試験したが、活性は観察されなかったと報告している。 マソード（Masoud），M.S.ら，Revue Roum．Chem．，２６巻，９６１−５頁（ １９９１年）は１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３ −オキシム（キニサチンオキシム）のオスミウム複合体及びその分析試薬として の使用を開示している。 Stankevicius，A.ら，ケミカル・アブストラクツ（Chem．Abstr.），１１２巻 ，１３８４６５ｔ（１９９０年）は、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシム及びその質量分析を開示している。 Prisyazhnyuk，P.V．ら，ケミカル・アブストラクツ（Chem．Abstr.），１０ １巻，１７１０４２ｙ（１９８４年）は、グラム陽性菌に対して活性を有するコ ンジュゲートが得られる１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−オキシムとキナルジウム塩との反応を開示している。 アイレス（Ayres）及びローチ（Roach），アナリティカ・キミカ・アクタ（An al．Chim．Acta.），２６巻，３３２〜３３９頁，（１９６２年）は１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２，３，４−トリオン−３−オキシム（キニサチンオ キシム）と鉄（ＩＩ）の錯体形成を開示している。 Stankevicius，A.ら，ケミカル・アブストラクツ（Chem．Abstr.），１１５巻 ，１１４１７４ｈ（１９９１年）は式、 ［式中、Ｒ’はアリールスルホニルであり、Ａは−ＮＨＣＯ−であってよい］ を有する化合物（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ４−オキシム）を開示している。これらの化合物は、シアノカルボン酸アミドの 製造の中間体として有用であると報告されている。 発明の概要 本発明は、発作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖症及び手術に伴うニューロンの損 失（neuronal loss）の治療又は予防方法、また、アルツハイマー病、筋萎縮側 索硬化症、ハンチンチトン病及びダウン症候群を含む神経変性疾患の治療、興奮 性アミノ酸の過剰刺激の有害な影響の治療又は予防方法、同じく不安、痙攣、慢 性疼痛、精神病の治療の方法及び麻酔の誘引方法に関するものであり、式（Ｉ） ： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩をこのような治療を必要とする動物に投 与することからなる。 本発明は、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３− オキシム及び１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４− オキシムがグリシン受容体に強い結合を示すという最初の発見に基づくものであ る。１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３又は４−オ キシム類はグリシン受容体に対して高い選択性を有しているので、本発明の化合 物がＭＫ−８０１及びＣＧＳ１９７５５のような他のＮＭＤＡアンタゴニストな どのＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカーに共通な、ＰＣＰ様行動副作用を示 さないということが期待される。従って、本発明の化合物は、深刻な副作用や毒 性を有することなく病態生理学的状態を治療するのに有用である。好ましい態様の記載 本発明は、選択性の高い、ＮＭＤＡ受容体及び興奮性アミノ酸のグリシン結合 部位の選択性の高い、拮抗的アンタゴニストである、置換された及び置換されて いない１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３又は４− オキシム類に関する。本発明の実施に用いられ得る、１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシムは次式（ＩＩ）： ［式中、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置 換アシル、又はアリーロイルであって、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ を有し、又はその薬学的に許容し得る塩である。 勿論、Ｒ1−Ｒ4は同一でも異なっていてもよいということは理解されるであろ う。また、本発明のオキシムがシン及び／又はアンチ異性体として存在するとい うことも理解されるであろう。本発明はまた、このような異性体及びこのような 異性体の混合物に関するものでもある。 本発明の実施に用いられ得る、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３, ４−トリオン−４−オキシムは次式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ及びＲ1−Ｒ4は前記と同意義である］ を有する。 式ＩＩ及びＩＩＩの範囲内にある好ましい化合物は、式中、Ｒ1及びＲ3が水素 以外、例えばＲ1がニトロ、アミノ、クロロ又はブロモであり；Ｒ2は水素、クロ ロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり、；Ｒ3はニトロ、クロロ、ブロモ又 はトリフルオロメチルであり；Ｒ4は水素、ニトロ、クロロ、ブロモ又はアミノ であるものである。 代表的なＣ6-14アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アント ラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニ ル基を含む。 代表的なアルコキシ基は、酸素原子によってキノリン環の５−、６−、７−及 び／又は８−位のいずれかに結合したＣ6-14アリール基のいずれか、例えばフェ ノキシ基及び１−ナフチルオキシ基を含む。 代表的な置換されたアリール基は１つ又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、 アルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換されたＣ6-14アリール基のいず れかを含み、例えば２−クロロフェニル、２，４−ジブロモフェニルなどを含む 。 代表的な置換されたアリールオキシ基は１つ又はそれ以上のハロ、ニトロ、シ アノ、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換され、酸素原子によって キノリン環の５−、６−、７−及び／又は８−位のいずれかに結合したＣ6-14ア リール基を含み、例えば２−クロロフェノキシ、２,４−ジブロモフェノキシな どを含む。 代表的なアリーロイル基はカルボニル基で置換された上記のアリール基のいず れかを含む。 代表的なヘテロアリール基はチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２, ３−ｂ］チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、 クロメニル、キサンセニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル 、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾ リル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニ ル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カ ルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジ ニル、 ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチ アジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基を含む。 代表的なヘテロアリールオキシ基は酸素原子によってキノリン環の５−、６− 、７−及び／又は８−位のいずれかに結合したヘテロアリール基のいずれかを含 み、例えば２−フラノキシ、４−ピリドキシ、２−ピラジノキシ、プリン−６− オキシなどを含む。 代表的な複素環基はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イン ドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、イソクロマニ ル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニルなどを含む。 代表的なヘテロサイクリックオキシ基は酸素原子によってキノリン環の５−、 ６−、７−及び／又は８−位のいずれかに結合した複素環基のいずれかを含み、 例えば４−テトラヒドロピラニルオキシを含む。 代表的なアミノ基は、ＮＨ2、ＮＨＲ5及びＮＲ5Ｒ6を含む（Ｒ5及びＲ6はＣ1- 4 アルキル基である）。 代表的なハロ基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。 代表的なＣ1-4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、sec−ブチル及びtert−ブチル基を含む。 代表的なＣ2-4アルケニル基は、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニ ル、３−ブテニル及びイソブテニル基を含む。 代表的なＣ2-4アルキニル基は、プロパルギル、１−プロピニル、２−プロピ ニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニル基を含む。 代表的なアラルコキシ基は、上記のアリール基のいずれか１つで置換されたＣ1-4 アルコキシ基を含む。 代表的なハロアルキル基は、１又はそれ以上のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素 原子で置換されたＣ1-4アルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル及び トリクロロメチル基を含む。 代表的なアルコキシ基は、酸素原子によってキノリン環の５−、６−、７−及 び／又は８−位のいずれかに結合したの上記のＣ1-4アルキル基のうちいずれか １つを含む。 代表的なハロアルコキシ基は１又はそれ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ又は ヨード基で置換されたアルコキシ基のいずれか１つを含み、例えばトリフルオロ メトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、ペ ンタフルオロエチル、３,３,３−トリクロロプロポキシ、４,４,４−トリクロロ ブトキシなどを含む。 代表的なトリアルキルシリル置換アルコキシ基はＣ3-6トリアルキルシリル基 で置換されたＣ1-4アルコキシ基のいずれか１つを含み、例えば２−トリメチル シリルエトキシ、２−トリエチルシリルエトキシ及び２−（ｔ−ブチルジメチル シリル）エトキシなどを含む。 代表的なＣ2-Ｃ6アシル基はアセチル、プロピオニル、ブタノイル、及びペン タノイル基を含む。 代表的なハロゲンで置換されたＣ2-Ｃ6アシル基は１又はそれ以上のフルオロ 、クロロ、ブロモ又はヨード基で置換された上述のアシル基を含み、例えばトリ フルオロアセチルを含む。 本発明の実施における使用に特に好ましい化合物は、１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５,７−ジクロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５,７−ジク ロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシ ム、５,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシム、５,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５−クロロ−７ −トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−オキシム、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テ トラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５−ブロモ−７−ト リフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシム、５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラ ヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５,６,７−トリクロロ− １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５, ６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −４−オキシム、６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシム、６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６,７−ジクロロ−８−ニト ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム 、６,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３, ４−トリオン−４−オキシム、６,７−ジブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキ ノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、６,７−ジブロモ−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６,７−ジブロモ −８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３ −オキシム、６,７−ジブロモ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリ ン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,２ ,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、６,７− ジクロロ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−４−オキシム、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,２,３，４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、６,７−ジブロモ−５−ニ トロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシ ム、６,７−ジフルオロ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２ ,３,４−トリオン−３−オキシム、６,７−ジフルオロ−５−ニトロ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５,７−ビス （トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−ト リオン−３−オキシム、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テ トラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５−（トリフルオロ メチル）−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン −３−オキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−クロロ−１,２,３,４−テ トラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５−（トリフルオロ メチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−オキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−ブロモ−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５−（トリフル オロメチル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−３−オキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−フルオロ−１, ２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６−ク ロロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシム、６−クロロ−７−（トリフルオロメチル）− １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６ −ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシム、６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル ）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム 、６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキ ノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、６−フルオロ−７−（トリフルオ ロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４− オキシム、６−クロロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、６−クロロ− ５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリ ン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６−ブロモ−５−ニトロ−７−（トリ フルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシム、６−ブロモ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６−フ ルオロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、６−フルオロ−５−ニトロ− ７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−４−オキシム、５,７−ジクロロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テト ラ ヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム、５,７−ジクロロ−６− ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキ シム、５,７−ジブロモ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２ ,３,４−トリオン−３−オキシム、５,７−ジブロモ−６−ニトロ−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５,７−ジフル オロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシム、５,７−ジフルオロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ キノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、５,７−ビス（トリフルオロメ チル）−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオ ン−３−オキシム、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−１,２, ３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム、６,７,８ −トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３ −オキシム、６,７,８−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−４−オキシム、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３, ４−トリオン−３−アセチルオキシム、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン− ２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、５,７−ジクロロ−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,７− ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ア セチルオキシム、５,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキ ノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,７−ジクロロ−８− ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセ チルオキシム、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５−クロロ−７− トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオ ン−４−アセチルオキシム、５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５− ブロモ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３ ,４−トリオン−４−アセチルオキシム、５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,６,７ −トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４ −アセチルオキシム、６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン− ２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、６,７−ジクロロ−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、６,７− ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−アセチルオキシム、６,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テ トラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、６,７−ジ ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセ チルオキシム、６,７−ジブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３, ４−トリオン−４−アセチルオキシム、６,７−ジブロモ−８−ニトロ−１,２, ３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、 ６,７−ジブロモ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−４−アセチルオキシム、６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、６, ７−ジクロロ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−４−アセチルオキシム、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、６,７ −ジブロモ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−ト リオン−４−アセチルオキシム、６,７−ジフルオロ−５−ニトロ−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、６,７ −ジフルオロ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−４−アセチルオキシム、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−１,２ ,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、 ５,７−ビス（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２ ,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、５−（トリフルオロメチル）−６− クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセ チルオキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−クロロ−１,２,３,４−テト ラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、５−（トリフ ルオロメチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−３−アセチルオキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−ブロモ −１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオ キシム、５−（トリフルオロメチル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５−（トリフルオ ロメチル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−４−アセチルオキシム、６−クロロ−７−（トリフルオロメチル）− １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキ シム、６−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ キノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、６−ブロモ−７−（ト リフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオ ン−３−アセチルオキシム、６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１,２, ３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、 ６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノ リン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、６−フルオロ−７−（トリ フルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −４−アセチルオキシム、６−クロロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル ）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチル オキシム、６−クロロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、６− ブロモ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、６−ブロモ−５−ニ トロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、６−フルオロ−５−ニトロ−７−（ トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−アセチルオキシム、６−フルオロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロ メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ア セチ ルオキシム、５,７−ジクロロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリ ン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,７−ジクロロ−６−ニト ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチル オキシム、５,７−ジブロモ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,７−ジブロモ−６−ニトロ −１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチルオ キシム、５,７−ジフルオロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,７−ジフルオロ−６−ニト ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−アセチル オキシム、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−１,２,３,４−テ トラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、５,７−ビ ス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−４−アセチルオキシム、６,７,８−トリクロロ−１,２, ３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−アセチルオキシム、 ６,７,８−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−４−アセチルオキシム、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−３−ベンゾイルオキシム、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン− ２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、５,７−ジクロロ−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５, ７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４ −ベンゾイルオキシム、５,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５,７−ジクロ ロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ４−ベンゾイルオキシム、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４ −テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５− クロロ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３ ,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、５−ブロモ−７−トリフルオロメチ ル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイ ル オキシム、５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ キノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、５,６,７−トリクロ ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイ ルオキシム、５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６,７−ジクロロ−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７ −ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４− ベンゾイルオキシム、６,７−ジクロロ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７−ジクロロ −８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４ −ベンゾイルオキシム、６,７−ジブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７−ジブロモ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６ ,７−ジブロモ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７−ジブロモ−８−ニトロ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６ ,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７−ジクロロ−５−ニトロ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６ ,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７−ジブロモ−５−ニトロ−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６ ,７−ジフルオロ−５−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６,７−ジフルオロ−５−ニトロ−１,２ ,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム 、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン− ２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５,７−ビス（トリフルオロメ チル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベン ゾイル オキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５−（トリフル オロメチル）−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−４−ベンゾイルオキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−ブロモ −１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイル オキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒ ドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、５−（トリフル オロメチル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５−（トリフルオロメチル）−６−フル オロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾ イルオキシム、６−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テト ラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６−クロロ −７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３, ４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６−ブロモ−７−（トリフルオロメチ ル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾ イルオキシム、６−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テト ラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６−フルオ ロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３ ,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６−フルオロ−７−（トリフルオロ メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベ ンゾイルオキシム、６−クロロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１ ,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキ シム、６−クロロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６−ブ ロモ−５−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ キノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、６−ブロモ−５−ニ トロ−７−（トリフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６−フルオロ−５−ニトロ−７− （ト リフルオロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオ ン−３−ベンゾイルオキシム、６−フルオロ−５−ニトロ−７−（トリフルオロ メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベ ンゾイルオキシム、５,７−ジクロロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ キノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５,７−ジクロロ− ６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４− ベンゾイルオキシム、５,７−ジブロモ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５,７−ジブロモ −６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４ −ベンゾイルオキシム、５,７−ジフルオロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイルオキシム、５,７−ジフ ルオロ−６−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオ ン−４−ベンゾイルオキシム、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニト ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−ベンゾイ ルオキシム、５,７−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−ベンゾイルオキシム、６,７, ８−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−ベンゾイルオキシム、を含むがこれに限らない。 本発明の化合物の内、あるものは動物モデルにおいて強力な鎮痙薬であると期 待されており、腹腔内投与後はジャービル（gerbil）の完全虚血モデルにおいて 虚血によって誘発された神経細胞の死滅を妨げるであろう。 本発明の化合物はニューロンの死滅、神経変性疾患、慢性的な疼痛の治療又は 予防に有効であって、鎮痙薬、抗精神病薬として及び麻酔の誘引に有効である。 本発明の化合物のあるものは他の受容体、特にＮＭＤＡ受容体に関連するＰＣＰ 及びグルタミン酸塩受容体との非選択的な結合による都合の悪い副作用が少ない 又は無いと期待される。さらに、化合物のうち、あるものは、カイニン酸塩、Ａ ＭＰＡ及びキスカル酸塩受容体をブロックし得るため、広スペクトル興奮性アミ ノ酸受容体アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明の化合物は、グリ シン受容体をブロックし、虚血の間に起こるリガンド−ゲート カチオン チャン ネルが開かれＣａ++がニューロン内へ過剰に流入するのを阻止することにより、 例えばＮＭＤＡ受容体系に関与する興奮性アミノ酸の過剰活性の有害な影響の治 療又は予防において効果がある。 本発明の化合物で治療し得る神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側 索硬化症、ハンチントン舞踏病及びダウン症候群を含む。 本発明の化合物は、痴呆を引き起こす多発性の発作に関連するニューロンの死 滅の治療及び予防において特別の有用性を有する。患者が発作苦しんでいると診 断されたら、本発明の化合物を投与して、即時の虚血を改善し、発作の再発から 起こり得る、さらなるニューロンの損傷を予防する。 さらに、本発明の化合物は中枢神経系を含む状態の治療又は予防にそれらを特 に有用なものにする、血液／脳関門を通ることができる。 本発明の化合物は、ニューロンの手術による有害な影響の治療又は予防におい て、特別の有用性を有する。例えば、冠状動脈バイパス手術は人工心肺の使用を 必要とするが、これは循環系内に気泡が入りがちであり、その気泡は脳に留まり 得る。このような気泡の存在はニューロン組織の酸素を奪い、酸素欠乏症及び虚 血をもたらす。本発明の１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−オキシムの術前又は術後投与は、虚血が起こるのを治療又は予防し得 る。好ましい態様では、本発明の化合物は、心肺バイパス手術又は頸動脈内膜切 除手術を受けている患者に投与される。 本発明の化合物はまた、慢性疼痛の治療又は予防において有用性がある。この ような慢性疼痛は、手術、外傷、頭痛、関節炎、又は他の変性疾患に起因し得る ものである。本発明の化合物はまた、四肢の切断から生じる幻想疼痛の治療にお いて有用である。疼痛の治療に加えて、本発明の化合物はまた、例えば手術中の 、全身又は局所麻酔の誘引において有用であると期待される。 グリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストはマウスにおいて多くの鎮痙剤を 用いて腹腔内投与の後のインビボの鎮痙活性を試験し得る（ＤＢＡ−２マウスに おける聴原性発作モデル、マウスにおけるペンチレンテトラゾール−誘発発作、 ＮＭＤＡ誘発死）。本化合物はまた、ＰＣＰと食塩水を識別するように訓練され たラットにおける薬物識別試験においても試験し得る。本発明の化合物の大部分 は、いかなる用量でもＰＣＰに一般化できないであろうと期待されている。さら に、本発明の化合物のいずれも、マウスの移動活性試験において行動の興奮をも たらさないであろうことも予期される。このような結果は、本発明のグリシン、 ＡＭＰＡ、カイニン酸塩及びキスカル酸塩アンタゴニストが、ＭＫ−８０１及び ＰＣＰなどのＮＭＤＡチャンネルブロッカーあるいはＣＧＳ１９７５５のような 拮抗的ＮＭＤＡアンタゴニストに一般的なＰＣＰ様行動副作用を示さないことを 示唆することが予期されるだろう。 グリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストはまた、これら化合物が血液／脳 関門を透過し得ることを示唆している腹腔内投与後のインビボでの強い活性を示 すであろう。 本発明の化合物はラット又はモルモットの脳膜ホモジネートにおいて、１μＭ グリシン−刺激［3Ｈ］−ＭＫ−８０１の結合の阻害を観察することにより、潜 在的なグリシンアンタゴニスト活性を試験し得る。強力なグリシンアンタゴニス トほど、結合し得る［3Ｈ］−ＭＫ８０１は少ない。何故なら［3Ｈ］−ＭＫ８０ １結合部位（ＰＣＰ受容体）はグルタミン酸塩及びグリシンによってチャンネル が開かれたときのみ近付くことができるからである（Fletcher,E.L．ら，in Gly cine Neurotransmission，Otterson,P．ら（eds.），John Wiley and Sons（１ ９９０年）；Johnson,J.W.ら，Nature３２５巻：５２９頁（１９８７年））。 １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム１ ７ａ［ダーン（Dahn），Ｈ.及びドンツェル（Donzel），Ａ.，エルベティカ・キ ミカ・アクタ（Helv．Chim．Acta.）５０巻，１９１１〜１９１７頁，（１９６ ７年）］は２，４−キノリンジオール（Aldrich）１５ａのＮａＮＯ2／Ｈ2ＳＯ4 （反応式８）との反応によって製造した。1Ｈ ＮＭＲは１７ａが２つの立体異性 体１７ａａ及び１７ａｂの０.３：０.７の割合の混合物であることを示している （特定の異性体は決定されなかった）。製造した他の全ての１,２,３,４−テト ラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシムもまた、２種の異性体の 混合物である。化合物１７ａは２０μＭのＫｉ値を有し、ＤＣＫの１.３％力価 であることが認められた。 ５,７−ジクロロ−２,４−キノリンジオール １５ｂ（互変異性体５,７−ジ クロロ−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロキノリン−２−オンは以下の図に記 載されている）は３,５−ジクロロアニリンをマロン酸ジエチルと反応させ、次 いでポリリン酸（ＰＰＡ）中での塩基性加水分解及び環化によって製造した［パ テル（Patel）,Ｇ.Ｈ.及びメータ（Mehta）Ｃ.Ｍ.，ジャーナル・オブ・サイエ ンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ（J．Sci．Industr．Res .）１９Ｂ，４３６〜４３８頁，（１９６０年）］。５，７−ジクロロ−１,２, ３,４−テトラヒドロキノリン−２，３，４−トリオン−３−オキシム １７ｂ は、ＮａＮＯ2／Ｈ2ＳＯ4との反応により１５ｂから製造した（反応式９）。１ ７ｂはグリシン／ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとして活性が高いことが認め られた。Ｋｉ値は０.０２であり、置換されていない化合物１７ａより約１００ ０倍活性であり、ＤＣＫの１１２６％である。１７ａと同様に１７ｂもまた０. ４：０.６の割合の２つの立体異性体の混合物である。 ６,７−ジクロロ−２,４−キノリンジオール１５ｃ及び５,６−ジクロロ−２, ４−キノリンジオール１５ｄの約１：１混合物を１５ｂと同様の条件下で３,４ −ジクロロアニリンとマロン酸ジエチルとの反応によって得た。１５ｃと１５ｄ の混合物のニトロソ化（ｎｉｔｒｏｓａｔｉｏｎ）により１７ｃと１７ｄの混合 物を得（反応式１０）、これを結晶化（９５％エタノール）によって分離した。 ６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシム１７ｃはグリシン／ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニスロとして活性が 高いことが認められた。Ｋｉ値は０.０５μＭを有し、ＤＣＫの４３９％である 。５,６−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシム１７ｄはグリシン／ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとして活性 であった。Ｋｉ値０.３６μＭを有し、ＤＣＫの約５５％である。５,６,７−ト リクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オ キシムもまた製造し、Ｋｉ値０.０５μＭを有し、ＤＣＫの約４００％を示すこ とが認められた。 アセチル誘導体１８ｂは１７ｂを無水酢酸と反応させることにより製造した（ 反応式１１）。反応はイオン化し得るＮＯＨをエステルに変換する。エステル１ ８ｂは１７ｂよりは血液−脳関門を容易に通過することが可能である。エステル １８ｂはＫｉ値０.１６μＭを有し、ＤＣＫの１４２％の活性であると認められ た。このエステルはまた生理的条件下で加水分解して、インビボで高活性な１７ ｂにでき、従って１８ｂはプロドラッグになり得る。 １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム１ ４ａは２,３−ジヒドロキシキノリン１１ａのニトロソ化によって製造した。化 合物１１ａはジアゾメタンでイサチン１０ａを環拡大し、次いで加水分解するこ とにより製造した（反応式１２）。１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３ ,４−トリオン−４−オキシム１４ａはＩＣ50が１８.４μＭであり、ＤＣＫの１ ４％であり活性が高いことが認められた。分子のベンゼン部分に置換基のない全 ての公知のグリシン／ＮＭＤＡアンタゴニストに関しては１４ａが最も活性 である。 従って、本発明はグリシン受容体と強い結合を有し、カイニン酸塩及びＡＭＰ Ａ部位に弱い結合を有する化合物に関するものである。本発明の特定の化合物は 、グリシン受容体に加えて、カイニン酸塩、ＡＭＰＡ及びキスカル酸塩受容体に 強いアンタゴニスト効力を有し得る。本発明に従えば、グリシン受容体に対して 強い結合を有するこれら化合物は、グリシン結合分析において約１００μＭある いはそれ未満のグリシン結合親和性（Ｋi）を示す。好ましくは本発明の化合物 は１０μＭあるいはそれ未満のＫiを示す。最も好ましくは、本発明の化合物は １μＭあるいはそれ未満のＫiを示す。カイニン酸塩又はＡＭＰＡ結合分析にお いて、約１０μＭあるいはそれ未満、特に１μＭあるいはそれ未満のＫｉを示せ ば、その化合物はカイニン酸塩及びＡＭＰＡ部位に対して強い結合を示す。 インビボのグリシンアンタゴニストの力価は１μＭのグリシン刺激性［3Ｈ］ −ＭＫ８０１結合分析を用いて測定し得る。この分析はＮＭＤＡチャンネルの孔 の内側のＰＣＰ受容体への［3Ｈ］−ＭＫ８０１の結合が、グルタミン酸塩及び グリシンの両方の存在に依存しているという事実を利用する。グリシンが存在し ていなくて、グルタミン酸塩が存在しているとき、ＮＭＤＡチャンネルは閉じた ままであり、閉じたチャンネルの孔の内部のＰＣＰ受容体への［3Ｈ］−ＭＫ８ ０１の接近がひどく制限されるので、［3Ｈ］−ＭＫ８０１はＰＣＰ受容体に効 果的に結合することができない。 ＮＭＤＡ受容体に富むラット脳膜ホモジネートを用いて分析を行う。膜は、次 の様に調製する。凍結したラット脳（Pel-Freez，Rogers，Arkansasより得る） を１５倍量（重量／容量）の０.３２Ｍ氷冷スクロース中でホモジナイズする。 このホモジネートを１,０００×ｇで１０分間回転させる。上清を集め、２０分 間４４,０００×ｇで回転させる。ペレットを１５倍量（元の脳重量について） の水に懸濁する。ホモジネートを再び、４４,０００×ｇで２０分間回転させる 。ペレットを５倍量の水に再懸濁し、この懸濁液を２回凍結−解凍する。最後の 解凍の過程の後、懸濁液を水で１５倍量にし４４,０００×ｇで２０分間回転さ せる。ペレットを５倍量の１０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳに再懸濁し、０.０４％トリ トンＸ−１００を含むＫＯＨでｐＨ７.４になるまで滴定する。膜をトリトン／ ＨＥＰＥＳ緩衝液と共に３７℃にて１５分間インキュベートする。ｐＨ７.４の １０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳで１５倍量にし、洗浄の間は４４,０００×ｇで回転さ せて回転／洗浄を３回行う。最終のペレットを３倍量のｐＨ７.４の５０ｍＭＨ ＥＰＥＳに懸濁し、タンパク濃度を標準的な色素−結合タンパク分析（Bio-Rad ，Richmond，CA）で測定する。この懸濁液を使用するまで−８０℃で保存する。 すべての緩衝液及び懸濁液／洗浄にＨＰＬＣグレードの水のみを使用する。でき るだけ大量の内生グリシンを膜の調製から除去するために広範囲の洗浄が必要で ある。 分析の日に、あらかじめ調製した膜を解凍し、最終のタンパク濃度が０.１５ ６ｍｇ／ｍｌになるようにｐＨ７.４の５ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液を加える。 結合分析のために、０.８ｍｌの膜に次いで、１５.１μＭ５,７−ジクロロキヌ レン酸（ＤＣＫ）０.０３３ｍｌ、緩衝液中の３０.３μＭグリシン（又は緩衝液 のみ）０.０３３ｍｌ、緩衝液中の３０３μＭグルタミン酸塩（又は対照のため に、ＤＣＫ／グリシン／グルタミン酸塩の代わりとして、１ｍＭ ＰＣＰ０.１ｍ Ｍ）０.０３３ｍｌ、緩衝液中のグリシンアンタゴニスト（又は緩衝液のみ）０. ０３３ｍｌ及び２００,０００ｃｐｍ［3Ｈ］−ＭＫ８０１を含む緩衝液０.１ｍ ｌをポリプロピレン管にピペットで入れる。非特異的結合をＰＣＰ（最終濃度 ：１００μＭ）の非存在下又は存在下で起こる結合の差異として定義する。［3 Ｈ］−ＭＫ８０１の結合における１μＭグリシンの影響を測定するために、１０ μＭグルタミン酸塩のみの存在下（最終濃度）での結合放射能を１０μＭグルタ ミン酸塩及び１μＭグリシン（最終濃度）の両者の存在下の結合放射能から差し 引く。５００ｎＭ濃度（最終）の５,７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫ）を全て の分析チューブに加える。グリシンアンタゴニストＤＣＫのこの濃度は、膜調製 の手順の間に行った広範囲な洗浄によって除去されなかった、残存する内生グリ シンの大部分を「緩衝化する」。５００ｎＭのＤＣＫは、１μＭの外性グリシン の添加によって行われる［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合の刺激を妨げない。 分析物は、室温で１２０分間インキュベートした後、０.３％ポリエチレンイ ミンで前処理したWhatmanグラスファイバーフィルターでの吸引濾過によって、 膜−結合放射能を遊離放射能から分離する。濾過は、Brandel ４８ウェル細胞採 集器を用いて行う。濾過された膜は、氷冷緩衝液各３ｍｌで、３回洗浄する。フ ィルターをシンチレーションびんに移し、５ｍｌのシンチレーションカクテルを 加える。びんを一晩振盪し、放射能をリキッドシンチレーション分光法によって 計測する。分析は３回行い、全ての実験は少なくとも３回実施する。 ５ｎＭから３３０μＭまで増加する濃度のグリシンアンタゴニストを用いて、 阻害用量応答曲線を作成する。１μＭグリシン−刺激性［3Ｈ］−ＭＫ８０１結 合の阻害において活性な化合物のＩＣ50値をコンピューターで補佐する阻害曲線 のプロット及び補間によって測定する。化合物が、グリシン−刺激性［3Ｈ］− ＭＫ８０１結合を阻害するとわかったら、グリシン−刺激性［3Ｈ］−ＭＫ８０ １結合の阻害が本当にＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で媒介されているかど うかを測定するために実験する。これらの実験において、１μＭグリシン−刺激 性［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合の９５％より高い阻害をもたらすに充分な、固定濃 度のアンタゴニストを、グリシンの添加（１μＭ以上）なし、及び増加する濃度 の更なるグリシン（２μＭから１μＭ）の存在下で、膜とインキュベートする。 １μＭグリシンの存在下の薬物による［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害が、増加 する濃度のグリシンを添加することにより完全に逆になれば、［3Ｈ］−ＭＫ８ ０１結合の阻害はＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位でアンタゴニストとして作 用する薬物によって媒介されている。 阻害用量応答曲線を作成し、グリシン可逆性を測定した後、グリシンアンタゴ ニストに対するＫi値を実験的に決定したＩＣ50値、分析におけるグリシンの既 知の濃度（１μＭ）、及びＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に対するグリシン の既知の親和性（１００ｎＭ）を使い、ChengとPrusoffの式を用いて計算する。 １μＭグリシン−刺激性［3Ｈ］−ＭＫ８０１結合分析に使用した、同じラッ トの脳の膜のホモジネートを［3Ｈ］−ＡＭＰＡ放射リガンド結合分析に用いた 。分析の当日に（上記のように調製した）凍結膜を解凍し、２.５ｍＭ ＣａＣｌ2 及び１００ｍＭ ＫＳＣＮを含む、ｐＨ７．４の３０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液 で希釈して１.２５ｍｇ／ｍｌ膜タンパクの最終膜濃度にする。結合分析のため に、０.８ｍｌの膜ホモジネートをポリプロピレンチューブに加え、次いで薬物 ０.０３３ｍｌ及び緩衝液０.０６７ｍｌ（又は対照として、０.１ｍｌの緩衝液 のみ）及び２００,０００ｃｐｍの［3Ｈ］−ＡＭＰＡを含む０.１ｍｌの緩衝液 を加える。分析は、氷上で３０分間インキュベートする。Brandel ４８ウェル細 胞採集器を使用して、（０.３％ポリエチレンイミンで前処理した）Whatmanグラ スファイバーフィルター上の濾過により遊離の放射能から結合放射能を分離する 。 濾過した膜を氷冷緩衝液各３ｍｌで３回洗浄する。フィルターをシンチレーシ ョンびんに移し、シンチレーションカクテル５ｍｌを加える。びんを一晩振盪し 、リキッドシンチレーション分光法により放射能を計測する。非特異的結合は、 １０ｍＭのグルタミン酸塩の存在下で、膜に結合したままの放射能によって決定 する。１０ｎＭから１００μＭまで増加する濃度の薬物を加えることによって、 阻害用量応答曲線を作成する。 ［3Ｈ］−ＡＭＰＡ結合分析に使用したのと同じ膜調製品を［3Ｈ］−カイニン 酸塩 放射リガンド 結合分析に使用し得る。分析の当日に、凍結ラット脳膜を解 凍し、ｐＨ７.４の５ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液を加え、０.５ｍｇ／ｍｌ膜タン パクの最終濃度にする。結合分析のために膜ホモジネート０.８ｍｌをポリエチ レンチューブに加え、次いで薬物０.０３３ｍｌ及び緩衝液０.０６７ｍｌ（又は 対照として、０.１ｍｌの緩衝液のみ）、及び２００,０００ｃｐｍの［3Ｈ］− カイニン酸塩を含む緩衝液０.１ｍｌを加える。分析は氷上で２時間インキュベ ートする。Brandel ４８ウェル細胞採集器を使用して、（０.３％ポリエチレン イミンで前処理した）Whatmanグラスファイバーフィルター上の濾過により遊離 の放射能から結合放射能を分離する。濾過した膜を氷冷緩衝液各３ｍｌで３回洗 浄する。フィルターをシンチレーションびんに移し、シンチレーションカクテル ５ｍｌを加える。びんを一晩振盪し、リキッドシンチレーション分光法により放 射能を計測する。非特異的結合は、１０ｍＭのグルタミン酸塩の存在下で、膜に 結合したままの放射能によって測定する。２５０ｎＭから３３０μＭまで増加す る濃度の薬物を加えることによって、阻害用量応答曲線を作成する。 本発明のいくつかの特定の化合物の不安解消活性は、不安について確認された 動物モデルを用いることにより測定し得る。好ましいモデルは、Jones,B.J.ら， Br.J.Pharmacol．９３巻：９８５〜９９３頁（１９８８年）に記載されている。 このモデルは不安の高い基底レベルを有するマウスへの、問題の化合物の投与を 伴う。試験はこのようなマウスが、暗試験室内の暗室環境から取り出され、白く 塗られ、明るく照らされた領域に置かれたとき、嫌悪を感じるという発見に基づ く。試験箱は、２つの室を有し、１つは白く、明るい照明であり、もう１つは、 黒く、照明がない。マウスは、２つの室の間の衝立にある床の高さの穴を通って 両方の室に通じる通路を有する。マウスを明るい照明の領域の中央に置く。暗領 域への穴の場所をみつけた後、マウスは２つの室の間を前後自由に通ることがで きる。対照のマウスは、暗室にいる時間の割合がより長くなる傾向がある。不安 解消剤を与えると、マウスは、新たなより明るい照明の室を探索する時間が長く なり、暗室へ移動するための潜伏を遅らせる兆候をしめす。さらに、立ち上がっ た状態での探索、及び進路の交差によって測定されるように、不安解消剤で治療 されたマウスは白い室において、多くの挙動を示す。マウスはこの試験状況に慣 れ得るので、試験には常に未被験のマウスを用いるべきである。５つのパラメー ターを試験し得る：暗室に入る潜伏時間、各領域で費やす時間、室の間の移動回 数、各室における進路の交差回数、各室における立ち上がりの回数。本発明の化 合物の投与は、マウスが試験チェンバーのより大きな、明るい照明の領域により 長い時間を費やす結果をもたらす。 明／暗探索モデルにおいて、推測の薬剤の不安解消活性は、対照のマウスに比 べて、暗室における進路の交差及び立ち上がりの回数を犠牲にした明室における 進路の交差及び立ち上がりの回数の増加によって同定し得る。 第二の好ましい動物モデルは、Jones,B.J.ら（前掲）により記載されている、 ２匹のマウスが社会的相互作用に費やす時間を測定する、ラット社会的相互作用 試験である。推測の薬剤の不安解消活性は、雄性ラットのペアが活発な社会的相 互作用（自然界において挙動の９０％は探索である）に費やす時間の増加によっ て同定し得る。試験場の精通度及び光のレベルの両方を操作し得る。試験場をよ く知っているものにし、弱い光を照らしたとき、薬物投与されていないラットは 高いレベルの社会的相互作用を示した。試験場をラットにとって未知にするか、 又は明るい光を照らした場合は、社会的相互作用は減退する。不安解消剤は、こ の減退を防止する。運動活性の全体のレベルを測定して、社会行動に特異的な薬 物効果を検出してもよい。 ラット脳皮質神経細胞培養系におけるグルタミン酸塩神経毒性を阻害するグリ シン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストの効力は、次のように測定し得る。Choi （Choi,D.W.，J.Neuroscience７巻：３５７頁（１９８７年））の開発の後、改 良された興奮毒性（excitotoxicity）モデルは、グリシン及び興奮性アミノ酸ア ンタゴニストの抗−興奮毒性効力試験に使用し得る。胚形成１９日のラットから の胎児を交尾期（time-mated）の妊娠したラットから摘出する。胎児から脳を摘 出し大脳皮質を解剖する。解剖した皮質の細胞を、Landon及びRobbins（Methods in Enzymology１４２巻：４１２頁（１９８６年））の方法に従って、機械的掻 き交ぜと酵素的な消化の組み合わせによって解離させる。解離した細胞を８０ミ クロンのナイテックス（nitex）スクリーンに通し、細胞の成育能力をトリパン ブルーにより評価する。細胞をポリ−Ｄ−リジンをコートしたプレートに置き、 ９１％Ｏ2、９％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃でインキュベートする。６日後、非神 経細胞の増殖を抑えるために、フルオロ−ｄ−ウラシルを２日間加える。培 養１２日目、主要な神経培養細胞をグリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニスト 又は他の薬物の増加する用量ともに、もしくは無しに１００μＭグルタミン酸塩 に５分間さらす。５分後、培養細胞を洗浄し、３７℃で２４時間インキュベート する。神経細胞の損傷を培地中に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測 定することによって定量する。ＬＤＨ活性はDeckerら（Deckerら，J.Immunol.Me thos１５巻：１６頁（１９８８年））の方法に従って測定する。 グリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストの鎮痙活性は、次のようにＤＢＡ −２マウスにおけるオーディオジェニック（audiogenic）発作モデルにおいて評 価し得る。ＤＢＡ−２マウスは、Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maineよ り入手し得る。１１０ｄＢで１４ｋＨｚの音（正弦波）にさらすと生後２７日未 満のこれらのマウスは、５〜１０秒以内に緊張性の発作を起こして死亡する（Lo nsdale,D.，Dev.Pharmacol.Ther.４巻：２８頁（１９８２年））。発作保護は、 音にさらす３０分前に薬物注射した動物が、音に１分間さらしている間に発作を 起こさず死亡しない場合であると定義する。全ての実験に生後２１日のＤＢＡ− ２マウスを使用する。食塩水、ＤＭＳＯ、又はポリエチレングリコール−４００ 中の化合物を腹腔内投与する。各実験において、適当な溶媒対照を含ませる。１ ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇに増加する用量の薬物を投与することによって 、用量応答曲線を作成する。各用量群（又は溶媒対照）は少なくとも６匹の動物 で構成する。 グリシン受容体アンタゴニストの鎮痙効力は、次のようにペンチレンテトラゾ ール（ＰＴＺ）誘発発作試験において試験し得る。Ｓｗｉｓｓ／Ｗｅｂｓｔｅｒ マウスは５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）注射したとき、薬物注射から５〜１５分以内 に約５秒の最小の間代性発作を起こす。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニス ト（又は他の）薬物の鎮痙効力は、ＰＴＺの使用の３０分前に薬物を投与したと きに発作が起こらず、ＰＴＺ投与後４５分までの間発作が起こらないことと定義 される。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニスト又は他の薬物は、食塩水、Ｄ ＭＳＯ又はポリエチレングリコール−４００中で腹腔内投与される。各実験にお いて、適当な溶媒対照を含ませる。１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇに増加す る用量の薬物を投与することによって、用量応答曲線を作成する。各用量群（又 は溶媒対照）は少なくとも６匹の動物で構成する。 マウスをＮＭＤＡ誘発死から保護するグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニス トの効力は次のように評価し得る。マウスにＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ ＮＭＤＡ）２００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与したとき、マウスは発作を起こし、５ 〜１０分以内に死亡するであろう。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストを ＮＭＤＡ使用の３０分前に腹腔内投与することにより、ＮＭＤＡ−誘発死を防止 するその薬物の能力を試験する。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニスト又は 他の薬物は、食塩水、ＤＭＳＯ又はポリエチレングリコール−４００中で腹腔内 投与される。各実験において、適当な溶媒対照を含ませる。１ｍｇ／ｋｇから１ ００ｍｇ／ｋｇに増加する用量の薬物を投与することによって、用量応答曲線を 作成する。各用量群（又は溶媒対照）は少なくとも６匹のマウスで構成する。 正常なジャービル及び５分間の両側の頸動脈閉鎖にさらしたジャービルにおけ る化合物の生物学的活性を測定するために、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸 アンタゴニストの用量について種々の評価をおこなうことができる。スキームＩ を参照されたい。 これら一連の評価を意識のあるジャービルにおいて行い、ジャービルには他の 薬剤の投与は行わない。虚血の前にジャービルを４８時間プレインストルメンテ ーションし、使用するペントバルビタール麻酔薬を完全に除去させる。薬物を試 験する場合、ジャービルはグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニスト又は担体を 腹腔内注射で投与する。多数回の注射の場合、２時間おきに腹腔内注射し、最後 の注射を虚血の時期の３０分前に行うか、あるいは後治療の場合、３０分、２時 間、４時間及び６時間の虚血後の再灌流で注射する。 直接のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの薬理活性又は潜在的な活性 を評価するために、未被験のジャービルに生理食塩水又は種々の用量のアンタゴ ニストのいずれかを注射する。挙動の変化を光線検出の付いた直径２フィートの 範囲の光線運動活性チェンバーを用いて評価する。ジャービルは、直径２フィー トのチェンバーに独立して置いた。チェンバーは密閉したキャビネットの中に入 れ、背景ホワイトノイズ発生器及びファンの両方を用いてノイズを減衰する。初 期の薬理評価の場合には、これらのチェンバーにジャービルを６時間入れ、コン ピュター制御システムを用いて、各継続する時間の間の総活性を累積する。 生理食塩水は大きい初期活性をもたらし、対照動物は、始めの１時間は約１６ ００カウントの活性レベルであった。対照のこの活性レベルは、これらの実験の 条件下にあるジャービルについては典型的なものである。実験が進むにつれて、 ジャービルの探索活性が減少し、終末期間では、探索活性は１時間当たり２５０ カウントに減少する。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストが初期 の探索速度又は探索の終末速度のいずれかにおいて有意に影響しないことが期待 される。 グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの評価の次の段階では、ジャービル を種々の用量のアンタゴニストであらかじめ処置し、次いで５分間の両側の頸動 脈閉鎖に付す。再灌流の開始に次いで、ジャービルを循環運動活性試験装置に入 れ、再灌流後の最初の１時間目の始めの活性をその後４時間監視する。 虚血に付さずに運動活性チェンバーに入れる前に生理食塩水の注射をした対照 動物は、最初の１時間の運動活性においては実質的に他のすべての時間中よりも 高く、４時間で非常に低い値にまで次第に減衰するという特徴的な活性のパター ンを示す。４時間の試験期間中の活性の斬新的な減衰と対照的に、５分間の皮質 虚血に付した対照動物は、完全に異なる運動活性パターンを示す。１時間の間は 、活性の有意の減衰があり、その後に次第に増加し、その増加は４時間目の活性 が頸動脈虚血に付していないジャービルによって示される活性よりも１０倍高い 。これらの結果は、ジャービルにおける５分間の両側の頸動脈閉鎖に起因する変 化の典型的で信頼すべき結果である。 別のジャービルの群を頸動脈閉鎖の開始の３０分前に本発明のグリシン／興奮 性アミノ酸アンタゴニストで前処置し、次いで再灌流の１時間の後に運動活性試 験装置に入れる。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストによるジャ ービルの前処置は、活性の虚血後の減少と増加の両方を防止することが期待され る。活性の虚血後の減少は再灌流後の最初の１時間の間に０に近いことが期待さ れる。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストによる前処置は、行動 のこの早期抑制を減少させ又は防止することが期待される。さらに、本発明のグ リシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストは、行動の虚血後の興奮を防止すること が期待される。 単一用量の前処理評価の完了の次に、ジャービルを本発明のグリシン／興奮性 アミノ酸アンタゴニストの多数の注射でも評価する。５分間の虚血の開始前６時 間、４時間、２時間及び３０分に腹腔内で用量を投与する。 ２４時間目、すべてのジャービルを８枝放射状迷路を用いて巡回挙動における 差異について評価する。この方法において、ジャービルを迷路の中央出発チェン バーに置き、該チェンバーは障壁が除かれ、ジャービルが迷路の８枝すべての探 索を完了する前におかした間違いの時間と回数を記録する。間違いは、ジャービ ルの尾を除く体の全体が入ることによる枝の再訪問によって定義される。ジャー ビルが５分より長く枝に固執、又は枝から出そこなった場合、１回の実験は終了 する。ジャービルの対照群では、未経験（未被験）での間違いの数及び迷路の探 索は、およそ６の間違いである。これは、２８匹のジャービルのＮについての平 均値である。５分間の両側の頸動脈の閉鎖に続き、２４時間目に試験すると、ジ ャ ービルのおかす間違いの平均の数は２１である。本発明のグリシン／興奮性アミ ノ酸アンタゴニストでジャービルを前処置する場合、発生する間違いの数を有意 に減少することが期待される。また、放射状枝迷路の動作において誘導される行 動の変化を有意に抑えることも期待される。 また、処置後に本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストが虚血／再 灌流後２４時間の短期間の記憶の減退を緩和することも期待される。 背面の海馬の神経細胞死に対する５分間の両側の頸動脈閉鎖の効果は、虚血再 灌流損傷後７日のジャービルについて試験する。以前の試験は、ニューロン変性 が大脳虚血後の３日辺りに起こり始めることを示した。冒されたこれらのニュー ロンは７日間まで細胞崩壊を受け、変性を完全にし、又は濃い色の核として見え 、及び核凝縮を有するエオシン親和性の細胞質によって置換される。５分間の虚 血による損傷は、海馬内部では背面の海馬のＣＡＩ領域に本質的に限られる。角 の中間側方領域は、冒されておらず、歯状回及び／又はＣＡ３においては病理を 示さない。ジャービルは、虚血から７日目に６０ｍｇ／ｋｇのペントバルビター ルで麻酔する。脳は氷冷生理食塩水で、次いで緩衝化したパラホルムアルデヒド （１０％）で心臓を通って灌流する。脳を切除し、包埋し、切片を作成する。切 片をヘマトキシリン−エオシンで染色し、切片及び神経細胞の合計を１００マイ クロメーター当たりの神経核の数に換算して測定する。正常な対照ジャービル（ 虚血再灌流損傷に付していない）はこの領域内の正常な核の密度における有意の 変化を何ら示さないであろう。５分間の両側の頸動脈閉鎖にさらした結果は、Ｃ ＡＩ領域に存在する核の数の有意の減少となる。一般的に、この病変は、１０分 間の虚血を行う場合にみられる融合性の壊死ではなく、むらのある壊死という結 果となる。本発明のグリシン受容体アンタゴニストは海馬神経変性の有意の保護 をもたらすことが期待される。 ＮＭＤＡ受容体は神経及び組織の損傷後の持続的疼痛の発生に重大に関わって いるということが知られている。少量のホルマリンを被験動物の後足に皮下注射 することによって起こるような組織の損傷は、脊髄のグルタミン酸塩とアスパル テートの速やかな増加をもたらすことが示されている（Skilling,S.R.等，J.Neu rosci.１０巻：１３０９〜１３１８頁（１９９０年））。ＮＭＤＡ受容体ブッロ カー（blocker）の投与は、ホルマリン注射後の脊髄の背角ニューロンの応答を 減退させる（Dickenson及びAydar，Neuroscience Lett.１２１巻：２６３〜２６ ６頁（１９９１年）；Haley,J.E.等，Brain Res.５１８巻：２１８〜２２６頁（ １９９０年））。これらの背角ニューロンは、脊髄から脳への疼痛のシグナルの 伝達に重要なものであり、これらニューロンの応答減少は、ホルマリン皮下注射 によって加えられる、被験動物が感知する疼痛の減少を示す。 ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがホルマリン皮下注射によって誘導される背角 神ニューロン応答を遮断し得るという観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト は、手術又は切断（幻肢痛）又は他の創傷の苦痛（創傷痛）によって起こる疼痛 などの慢性の疼痛の治療に可能性を有する。しかし、ＭＫ８０１又はＣＧＳ１９ ７５５のような従来のＮＭＤＡアンタゴニストの使用は、慢性疼痛の防止及び治 療においては、これらの薬物によって起こる、好ましくないＰＣＰ−様行動の副 作用によって厳しく制限される。本発明の主題であるグリシン受容体アンタゴニ ストがマウスの後足内にホルマリン皮下注射することによって誘発したマウスの 慢性疼痛の防止において高い効果を有することが期待される。本発明のグリシン ／興奮性アミノ酸アンタゴニストはＰＣＰ−様副作用が存在しないと期待される のでこれらの薬物はＰＣＰ様の好ましくない行動副作用の起こらない、慢性疼痛 の防止及び治療に非常に有用である。 慢性疼痛における本発明のグリシン受容体アンタゴニストの効果は、次のよう に評価する。体重２５〜３５ｇの雄性Ｓｗｉｓｓ／Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを１つ のかごに５匹ずつ入れ、水と食物を自由に飲食させて１２時間の光サイクルに維 持する（照明８００時間）。グリシン受容体アンタゴニストをＤＭＳＯ中に１〜 ４０及び５〜４０ｍｇ／ｍｌの濃度にそれぞれ溶解する。ＤＭＳＯは賦形剤対照 として用いる。すべての薬物を腹腔内投与する（１μ／ｇ）。ホルマリン試験は 、記載（Dubuisson及びDennis，Pain ４巻：Ｈ１６１〜１７４頁（１９７７年 ））されている通りに行う。マウスは直径２５ｃｍ高さ３０ｃｍのプレキシガラ スの筒の中で観察する。１つの後足の足底表面に、２０μｌの５％ホルマリンを 皮下 注射する。疼痛の程度を次の時間間隔：０〜５秒（初期）；５〜１０秒、１０〜 １５秒及び１５〜５０秒（後期）の間にホルマリン注射された足を嘗めるのにそ の動物が費やす時間の合計を測定することによって決定する。グリシン／興奮性 アミノ酸アンタゴニストが被験動物の慢性疼痛を防止するかどうかを試験するた めに、賦形剤（ＤＭＳＯ）、又は賦形剤中に１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの 用量で溶解した薬物を、ホルマリン注射の３０分前に注射する。薬物又は賦形剤 対照の各用量を少なくとも６匹の動物に用いる。 賦形剤対照と比較して、後足へのホルマリン注射の３０分前のグリシン受容体 アンタゴニストの腹腔内注射は、グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの増 加する用量に起因する、後足にホルマリン注射されたマウスによる嘗めるのに費 やされた時間の減少によって測定する用量−依存法においてホルマリン−誘発の 慢性疼痛を有意に阻害することが期待される。 本発明の範囲内にある組成物には、本発明の化合物が意図した目的を達成する に効果的である量で含まれている、すべての組成物が含まれる。個々の必要量は 多様であるが、各成分の有効量の至適範囲は当業者によって決定される。典型的 には、本化合物は哺乳動物、例えばヒトに０.００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量 又は当量のそれらの薬学的に許容し得る塩で経口的に投与でき、これは不安疾患 、例えば一般的な不安疾患、恐怖疾患、強迫疾患、パニック疾患、及び外傷後の ストレス疾患を治療している哺乳類の体重の１日当たりの用量である。好ましく は、このような疾患を治療又は予防するために約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇが 経口的に投与される。筋肉注射については用量は通常は経口での用量の約２分の １である。例えば、不安の治療又は予防のための適切な筋肉内投与量は約０.０ ０２５〜約１５ｍｇ／ｋg、もっとも好ましくは約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇに なろう。 虚血、脳及び脊椎の外傷、低酸素症、低血糖症、及び手術によるニューロン損 失の治療又は予防の方法において、同様にアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化 症、ハンチントン舞踏病及びダウン症候群の治療のために、疾患の病態生理学が 興奮性アミノ酸又は神経毒性又は精神病に関連するＮＭＤＡ受容体−イオンチャ ンネルの過剰活性にかかわる疾病を治療する方法においては、本発明の医薬組成 物は、一日当たり１〜４回の服用で、本発明化合物を体重１ｋｇ当たり単位投与 量レベル約０.０１〜約５０ｍｇで含有してなるか、又は当量の薬学的に許容し 得るそれらの塩を含有してなる。慢性疼痛の治療又は麻酔の誘引に使用する場合 は、本発明化合物は、１日当たり１〜４回の服用で、体重１ｋｇ当たり約０.０ １〜約５０ｍｇの単位投与量レベルで投与し得るか、又は当量の薬学的に許容し 得るそれらの塩を投与し得る。勿論、厳密な治療レベルは治療される動物、例え ばヒトの病歴に依存であろうということは理解される。正確な治療レベルは当業 者によって不当な試験なしに決定し得る。 経口での単位投与量は約０.０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.１〜１０ｍｇ を含有し得る。この用量は、各々約０.１〜１０、便利には約０.２５〜５０ｍｇ の化合物又はその溶媒和物を含有する１個又はそれ以上の錠剤として１日に１回 又はそれ以上投与し得る。 未製剤の化学物質としての化合物の投与に加えて、本発明の化合物は、薬学的 に使用できる、化合物の製剤への加工を容易にする賦形剤及び添加剤を含む適当 な薬学的に許容し得る担体を含有する医薬製剤の一部として投与し得る。好まし くは、製剤、特に経口投与でき、また、錠剤、糖衣丸剤、及びカプセルなどの好 ましい投与形態で使用し得る製剤及びまた坐剤のような直腸に投与し得る製剤、 同様に注射又は経口による投与のための適当な溶液は、約０.０１〜９９パーセ ント、好ましくは約０.２５〜７５パーセントの活性化合物を賦形剤とともに含 有する。 また本発明の範囲には、本発明化合物の非毒性の薬学的に許容し得る塩も含ま れる。基本の塩は、本発明の特定の１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３ ,４−トリオン−３又は４−オキシムの溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウム、水酸化コリン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリスなどの薬学的 に許容し得る非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成される。 本発明の医薬組成物は本発明化合物の有益な効果を経験し得る動物に投与し得 る。このような動物のうち主要な動物はヒトであるが、本発明はそのような限定 を意図するものではない。 本発明の医薬組成物はその目的を達成するあらゆる方法によって投与し得る。 例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔内又は眼の経路か ら投与し得る。若しくは、又はそれと同時に、経口によっても投与し得る。投与 量は年齢、健康状態、患者の体重、同時に行う治療の種類、もしあれば、治療の 頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。 本発明の組成物を眼（ocularly）に投与する場合、局所的又は全身的投与のど ちらか一方を達成し得る。例えば、本発明の組成物は実質的に涙液と等張である 点眼剤の形で投与し、全身的投与を達成し得る。好ましくは、このような組成物 はまた、本発明の化合物の全身的な吸収を助ける透過−増強剤も含んでなる。米 国特許第５,１８２,２５８号を参照されたい。若しくは、視神経変性を治療又は 防止するために本発明の組成物を眼に投与し得る。この態様では、本発明の化合 物は、前記のように点眼剤の形で投与されるか、又は視神経の付近に注射し得る 。別の態様では、本発明の化合物をゆっくりと放出する細かい移植片を使用し得 る。 薬理活性を有する化合物の投与に加えて、新規の医薬製剤は、適当な薬学的に 許容し得る担体を含有してもよく、これは活性化合物の薬学的に使用できる製剤 への加工を容易にする賦形剤及び添加剤を含んでなる。好ましくは、この製剤、 特に経口投与でき、錠剤、糖衣丸剤、及びカプセルなどの好ましい投与形態で使 用し得る製剤、及びまた坐剤のような直腸に投与し得る製剤、同様に注射又は経 口による投与のための適当な溶液は、約０.０１〜９９パーセントの活性化合物 を賦形剤とともに含有する。 本発明の医薬製剤は、既知の方法で製造され、例えば、慣用的な混合、造粒、 糖衣、溶解、又は凍結乾燥工程により製造される。したがって、経口で使用され る医薬製剤は活性化合物と固体の賦形剤とを混合することにより得られ、場合に より、所望又は必要であれば、適当な添加剤を加えた後、得られた混合物を粉砕 し顆粒の混合物を加工し、錠剤又は糖衣丸剤の核を得る。 適当な賦形剤は、特に糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソ ルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カ ルシウム又はリン酸水素カルシウムなどの賦形剤、同様に例えばトウモロコシデ ンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカ ント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンを使用するデンプン ペーストなどの結合剤である。所望なら、前記のデンプン及びまたカルボキシメ チルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン 酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの崩壊剤を加えてもよい。添加剤は特に 流動調節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸 マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の塩、及び／又は ポリエチレングリコールである。所望なら、糖衣丸剤の核に胃液に対して抵抗力 のある適当なコーティングがされる。この目的のために、濃厚な糖の溶液が使用 でき、この溶液には場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、 ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適当な有機 溶媒又は溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に対して抵抗力のあるコーティン グを形成するためにアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチ ル−セルロースフタレートなどの適当なセルロース調製品の溶液が使用される。 識別又は活性化合物の服用量を特徴づけるために染料又は色素を錠剤又は糖衣丸 剤に加えてもよい。 経口で使用できる他の医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュ−フィット（push -fit）カプセル及びゼラチン及びグリセリン又はソルビトールなどの可塑剤で製 造された軟質のシールされたカプセルが含まれる。プッシュ−フィットカプセル は顆粒状の活性化合物を含み得、この顆粒にはラクトースのような賦形剤、デン プンのような結合剤。及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような 滑沢剤、場合により安定化剤が混合されていてもよい。軟質カプセル中では、活 性成分は脂肪油、又は流動パラフィンなどの適当な液体中で好ましく溶解又は懸 濁されている。さらに安定化剤を加えてもよい。 直腸に使用可能な医薬製剤には、例えば１つ又はそれ以上の活性化合物と坐剤 基剤の組み合わせからなる坐剤が含まれる。適当な坐剤基剤は、例えば天然又は 合成のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と 基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸溶カプセルもまた使用することができ る。可能な基剤材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール 、又はパラフィン炭化水素が含まれる。 非経口投与に適当な製剤には、水溶液の形の活性化合物の水溶液、例えば、塩 の水溶液及びアルカリ溶液が含まれる。さらに、適当な油性注射懸濁液として活 性化合物の懸濁液を投与し得る。適当な親油性溶媒又はビヒクルには、例えばゴ マ油のような脂肪油、又は例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリ エチレングリコール−４００（この化合物はＰＥＧ−４００に溶解する）のよう な合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁剤は、例えばナトリウムカルボ キシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストランを含む懸濁液の粘 度を増加させる物質を含む。場合により、懸濁剤は安定化剤を含んでいてもよい 。 インビボでのグリシン結合部位のキャラクタライゼーションは選択的な薬物リ ガンドがなかったために困難であった。したがって、本発明のグリシンリガンド はグリシン結合部位のキャラクタライゼーションに使用し得る。この目的に使用 し得る、特に好まし置換された又は置換されていない１,２,３,４−テトラヒド ロキノリン−２,３,４−トリオン−３又は４−オキシムはアイソトープで放射性 標識された誘導体、例えば１つ又はそれ以上の原子が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、 又は18Ｆで置換されている誘導体である。 次の実施例は、本発明の方法及び組成物を説明するものであるが限定ではない 。臨床治療において普通に行われており、当業者には自明である様々な条件及び パラメーターの他の適切な改変及び適合は本発明の精神及び範囲の内にある。 実施例 実施例１：１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オ キシム（１７ａ）の合成 氷浴中、０.２Ｎ ＮａＯＨ ６０ｍｌ中の２,４−キノリンジオール（Ａｌｄｒ ｉｃｈ）３.２１ｇ（１９.９ｍｍｏｌ）及びＮａＮＯ2 １.８７ｇ（２７.１ｍ ｍｏｌ）の混合物に２Ｎ Ｈ2ＳＯ4水溶液４０ｍｌを滴加した。Ｈ2ＳＯ4を加え た後、この混合物を氷浴中で１時間撹拌し、濾過及び乾燥して橙色の固体３.４ １ｇを得、これをエタノール（９５％）１５０ｍｌと共に煮沸し、濾過すること により結晶化した。濾液は室温に冷却し、５時間室温に保った。結晶の沈殿を濾 過し、乾燥して１７ａ １.８８ｇ（５０％）を赤色の固体として得た。融点２０ ６℃（分解、文献：２０８℃）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6），６. ６５−６.７８（ｍ，２），７.１５（ｍ，１），７.５５６（ｄ，０.３０，Ｊ＝ ８.１），７.６０５（ｄ，０.７０，Ｊ＝８.１），１０.８８７（ｓ，０.３）， １１.３４６（ｓ，０.７）。ＭＳ，１９０（１００，Ｍ+），１７３（２５）， １４６（５５）。高分解能ＭＳ，Ｃ9Ｈ6Ｎ2Ｏ3の計算値１９０.０３７５，実測 値１９０.０４００。 実施例２：５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−３−オキシム（１７ｂ）の合成５,７−ジクロロ−２,４−キノリンジオール（１５ｂ） ３,５−ジクロロアニリン水溶液１１.６ｇ（７１.６ｍｍｏｌ）及びマロン酸 ジエチル２６.３ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃に６時間加熱し、生成 したエタノールを集めた（約３.５ｍｌ）。この溶液を室温に冷却し、沈殿を観 察した。混合物を濾過しメタノール（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液をＮａ2ＣＯ3 ２６ｇ及び水２００ｍｌと混合し、１時間還流した。溶液は氷浴中で２Ｎ ＨＣ ｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。混合物は濾過して水で洗浄し、乾燥して白色 の固体（１３.９ｇ）を得た。この固体をポリリン酸１５０ｍｌと混合し１４０ ℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液２００ｍｌで希 釈した。この混合物を４時間撹拌し、次に２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝４に中 和した。濾過し、水で洗浄して乾燥し、１５ｂ １２.３ｇ（７４％）を白色の固 体として得た。融点３６０〜３６１℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳ Ｏ−ｄ6），５.４４７（ｓ，１），６.６２０（ｄ，１，Ｊ＝１.８４），６.８ ０４（ｄ，１，Ｊ＝１.８６），１０.９１５（sb，１）。ＭＳ，２２９（１０ ０，Ｍ+），１８７（８０），１６０（３０），１２４（２０）。高分解能ＭＳ ，Ｃ9Ｈ5 35ＣｌＮＯ2の計算値２２８.９６９４，実測値２２８.９７０９。５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシム（１７ｂ） 氷浴中、０．２Ｎ ＮａＯＨ ３ｍｌ中の５,７−ジクロロ−２,４−キノリンジ オール（１５ｂ）１４７ｍｇ（０.６１６ｍｍｏｌ）及びＮａＮＯ2 １２６ｍｇ （１.８２ｍｍｏｌ）の混合物に２Ｎ Ｈ2ＳＯ4水溶液２ｍｌを滴加した。Ｈ2Ｓ Ｏ4の添加後、この混合物を氷浴中で４時間撹拌し、濾過し、乾燥して、橙色の 固体を得た。この固体をエタノール（９５％）１０ｍｌと共に煮沸することによ り結晶化した。溶液を室温に冷却し、濾過し、乾燥して１７ｂ １３２ｍｇ（８ ３％）を黄色の固体として得た。融点２４４〜２４５℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6），７.０１１（ｄ，０.４４，Ｊ＝１.８），７.０８ ０（ｍ，１.５４），１１.５６７（sb，０.３５），１１.８２１（ｓ，０.４６ ）。ＭＳ，２５８（１００，Ｍ+），２４１（６０），２１４（８０），１８７ （２０），１６０（３０）。高分解能ＭＳ，Ｃ9Ｈ4 35Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3の計算値２５. ９５９５，実測値２５７.９５９８。 実施例３：６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−３−オキシム（１７ｃ）及び５,６−ジクロロ−１,２,３,４−テトラ ヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オキシム（１７ｄ）の合成６,７−ジクロロ−２,４−キノリンジオール（１５ｃ）及び５,６−ジクロロ− ２,４−キノリンジオール（１５ｄ） ３,４−ジクロロアニリン９.７５ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチ ル２１.１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下１８０℃で３０時間加熱した。 室温に冷却し、濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。濾液をＮａ2ＣＯ3 １ ５ｇ、水３０ｍｌ、メタノール１０ｍｌと混合し、１時間還流した。混合物を氷 浴中、６Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し 、乾燥して白色の固体（９.４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ −ｄ6），３.０９９（ｓ，２），７.０２８（ｄ，１，Ｊ＝８.７５），７.１２ ８（ｄｄ，１，Ｊ＝２.２６，８.７０），７.６１９（ｄ，１，Ｊ＝２.２３）， ９.８００（ｓ，１）。この固体をポリリン酸１００ｍｌと混合し、１４０℃で ３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷浴中で１Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌ及び水 ３００ｍｌで希釈した。次に混合物を氷浴中、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝４ に中和した。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して淡黄色の固体８.２ｇ（９ ５％）を１５ｃ及び１５ｄの混合物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳ Ｏ−ｄ6），１５ｃ：５.５１３（ｓ，１），７.０５０（ｓ，１），７.５１０（ ｓ，１），１０.８６１（sb，１）；１５ｄ：５.５９７（ｓ，１），６.８４６ （ｄ，１，Ｊ＝９.０），７.０６６（ｄ，１，Ｊ＝９.０），１０.９（sb，１） ；１５ｃ：１５ｄ＝１：１。混合物の一部（８００ｍｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶 液１５ｍｌ中に溶解し、濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝８.２に酸性化し 、固体の沈殿を得た。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体を得た。1 Ｈ ＮＭＲは１５ｃ：１５ｄ＝１：１を示した。より多くの沈殿を得るためにこ の水溶液をｐＨ＝８.０に酸性化した。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して白 色の固体を得た。1Ｈ ＮＭＲは１５ｃ：１５ｄ＝１：１を示した。より多くの沈 殿を得るために、この溶液をｐＨ＝４.０に酸性化した。これを濾過し、水で洗 浄し、乾燥して白色の固体を得た。1Ｈ ＮＭＲは１５ｃ：１５ｄ＝１：０.７を 示した。６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシム（１７ｃ）及び５,６−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノ リン−２,３,４−トリオン−３−オキシム（１７ｄ） ０.２Ｎ ＮａＯＨ ３ｍｌ中の１５ｃ及び１５ｄ １１３ｍｇ（０.４９１ｍｍ ｏｌ）及びＮａＮＯ2 １２０ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌 した。得られる溶液に２Ｎ Ｈ2ＳＯ4 １ｍｌを滴加した。得られる赤色混合物を 一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄して乾燥し、黄色の固体１１１ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲは１７ｃ：１７ｄ＝１：１を示した。この固体を９５％エタノール１５ｍ ｌ及びアセトン２ｍｌと共に煮沸し、混合物を濾過した。フィルター中の固体を 乾燥して１７ｃ ２０ｍｇ（１５.７％）を黄色の固体として得た。融点＞２ ５０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6），６.８９（ｍ，１），７.６ ６（ｓ，０.４），７.７３（ｓ，０.６），１１.１０（ｓ，０.４），１１.５５ （ｓ，０.６）。室温に冷却した後、固体の沈殿を濾液中に観察した。これを濾 過し、少量のエタノール洗浄して、乾燥し、1Ｈ ＮＭＲで測定して１７ｃ及び１ ７ｄの混合物である黄色の固体３７ｍｇを得た。より多くの固体が濾液中に観察 され、これを濾過し、乾燥して１７ｄ ４０ｍｇ（３１％）を黄橙色の固体とし て得た。融点２１８〜１２９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6），６. ９８（ｍ，１），７.４２（ｍ，１），１１.３０（ｓ，０.４），１１.７０（ｓ ，０.６）。 実施例４：５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４− トリオン−３−アセチルオキシム（１８ｂ）の合成 ＤＭＳＯ ２ｍｌ中の１７ｂ ２０１ｍｇ（０.７７６ｍｍｏｌ）の溶液に無水 酢酸０.４ｍｌを滴加し、この溶液を一晩撹拌した。固体の沈殿は約１時間後に 観察された。この混合物に氷水１０ｍｌを加え、混合物をすべての氷が溶けるま で撹拌した。混合物は濾過し、水で洗浄して乾燥し１８ｂ ２２８ｍｇ（９７％ ）を黄色の固体として得た。融点１９４〜１９５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋Ｄ ＭＳＯ−ｄ6），２.２９２（ｓ，３），７.０９５（ｍ，１），７.３４（ｍ，１ ），１１.３９（ｓ，０.４），１１.５１（ｓ，０.６）。 実施例５：１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オ キシム（１４ａ）の合成２,３−キノリンジオール（１１ａ） 氷浴中に保ったエーテル１５ｍｌ中のイサチン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１.０５ｇ （７.１ｍｍｏｌ）の混合物にエーテル中のジアゾメタンの溶液（ジアゾメタン およそ１３ｍｍｏｌを含むジアザルド（Ｄｉａｚａｌｄ）４.４ｇから調製した ）を一度に加えた。この混合物を氷浴中で３時間撹拌し、次いで２５℃で一晩撹 拌した。濾過し、乾燥して白色の固体０.６４８ｇ（５２％）を得た。融点１８ ４ 〜１８５℃。1Ｈ ＮＭＲ３.９７７（ｓ，３），７.０１４（ｓ，１），７.２１ （ｍ，１），７.３９（ｍ，２），７.５０９（ｄ，１，Ｊ＝７．８），１１.４ ２９（ｓ，１）。酢酸１ｍｌ及び４８％ＨＢｒ １ｍｌ中の上記の白色固体３０ １ｍｇの溶液を２日間還流した。これを室温に冷却して固体の沈殿を得、水２ｍ ｌで希釈し、濾過して水で洗浄し、乾燥してほぼ無色の固体を得た。この固体を ２Ｎ ＮａＯＨ ２ｍｌに溶解し、透明の溶液にした。これを１Ｎ ＨＣｌを滴加 してｐＨ＝６に酸性化した。白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して１１ａ ２５０ｍｇ（９０％）を白色の固体として得た。融点２６１〜２６２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6），６.６１８（ｓ，１），６.６９８（ｔ， １，Ｊ＝７.５），６.８０９〜６.９０１（ｍ，２），６.９８５（ｄ，１，Ｊ＝ ７.８），８.０６１（ｍ，１），１４１.４４８（ｓ，１）。１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−４−オキシム（１ ４ａ） 氷浴中、０.２Ｎ ＮａＯＨ １.５ｍl中の１１ａ ５０.１ｍｇ（０.３１１ｍｍ ｏｌ）及びＮａＮＯ2 ５２.０ｍｇ（０.７５３ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ Ｈ2ＳＯ4 水溶液１ｍｌを滴加した。赤色の沈殿が観察された。この混合物を氷浴中で２ 時間、２５℃で４時間撹拌し、濾過して水で洗浄し、乾燥して１４ａ ３７ｍｇ （６２％）を赤色の固体として得た。融点２４１〜２４２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃl3＋ＤＭＳＯ−ｄ6），６.８３（ｍ，２），７.０６９（ｔ，１，Ｊ＝７.２） ，８.５４４（ｄ，１，Ｊ＝８.１），１１.２２８（ｍ，１）。ＭＳ，１９０（ １００，Ｍ+），１６２（５０），１４５（６５），１１７（３０）。高分解能 ＭＳ，Ｃ9Ｈ6Ｎ2Ｏ3の計算値１９０.０３７５，実測値１９０.０３７７。 実施例６：５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３ ,４−トリオン−３−オキシムの合成３,４,５−トリクロロアニリンモノマロンアミド 無水エーテル３０ｍｌ中の３,４,５−トリクロロアニリン（３９３ｍｇ，２. ０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６８０ｍｇ，６.７ｍｍｏｌ）の溶液に無 水エーテル１０ｍｌ中のメチルマロニルクロリド（９２０ｍｇ，７.４ｍｍｏｌ ）の溶液をＮ2下、２５℃で撹拌しながら滴加した。添加した後、得られる混合 物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで０.５ＮのＨＣｌ水溶液２０ｍｌを加えて ３０分間撹拌した。 この混合物を分液漏斗に注ぎ、有機層を分離し、水相をエーテル（３×１５ｍ ｌ）で抽出した。エーテル抽出物を集めブラインで洗浄し、回転蒸発させて乾燥 した。残留物（白色固体）にメタノール５０ｍｌ及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１０ ｍｌを加え、この混合物を３時間還流し、２５℃に冷却して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化（ｐＨ試験紙）し、溶媒を回転蒸発により除いた。残留物にエー テル（３０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）を加えて混合物を激しく撹拌した後、 分液漏斗に注いだ。エーテル層を分離し、水層をエーテル（３×１５ｍｌ）で抽 出した。エーテル抽出物を集めブラインで洗浄（２×１０ｍｌ）し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、回転蒸発させて乾燥し黄色がかった固体を得、これをＣＨＣｌ3（ 約３０ｍｌ）から結晶化し、３,４,５−トリクロロアニリンモノマロンアミド４ ７３ｍｇ（８４％）を非結晶性の白っぽい粉末として得た。融点１５５〜６℃。 ＩＲ ３４２２，３３１６，３１８３，３１２３，１７２２，１６４９，１６０ ９，１５８３，１５３６，１４３８，１２３８ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6），１２.７８（ｂｓ，１Ｈ），１０.５３３（ｓ，１Ｈ），７.８２３（ｓ， ２Ｈ），３.３６８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。５,６,７−トリクロロ−２,４−キノリンジオール パテル（Ｐａｔｅｌ）,Ｇ.Ｈ．ら，J．Soc．Ind．Res.，１９巻，４３６頁（ １９６０年）。３,４,５−トリクロロアニリンモノマロンアミド４５４ｍｇ（１ .６ｍｍｏｌ）及びポリリン酸約１５ｍｌの混合物を１６０℃で３時間撹拌した 。得られる透明の溶液を２５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍｌ）を撹拌しな がら加えた後、１Ｎ ＮａＯＨを撹拌しながら加え、ｐＨを４に調整した（ｐＨ 試験紙）。沈殿を吸引濾過で集め、Ｈ2Ｏ（５×１０ｍｌ）で洗浄し、０.１ｍｍ Ｈｇ下、４０℃で８時間乾燥し粗製物４０６ｍｇ（９６％）（ＮＭＲによる）を 淡褐色の粉末として得、これをＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ2Ｏ（４０ ｍｌ）で沈殿させた。沈殿を吸引濾過で集め、Ｈ2Ｏ（６×１０ｍｌ）で十分洗 浄し、０.１ｍｍＨｇ下、４０℃で８時間乾燥し、５,６,７−トリクロロ−２,４ −キノリンジオール３０３ｍｇ（７１％）をクリーム色の粉末として得た。融点 ３０３〜５℃（分解）。ＩＲ ３４３５，３１３０，１６５６，１６２９，１５ ６９，１２８４ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），１１.６５６（ｓ，１Ｈ）， １１.５０６（ｓ，１Ｈ），７.４２２（ｓ，１Ｈ），５.７７８（ｓ，１Ｈ）ｐ ｐｍ。５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−オキシム ［ウェーラー（Wheeler）,Ｔ.Ｎ．ら，J．Org．Synth．Coll .，６巻，８４１頁，（１９８８年）］ ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の５,６,７−トリクロロ−２,４−キノリンジオ ール２２８ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（４８８ｍｇ，４.３ ５ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｉ−アミル（０.５８５ｍｌ，４.３５ｍｍｏｌ）を加え た。得られる混合物をＮ2下、２５℃で１２時間撹拌した後、冷却水（１０ｍｌ ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。得られる濃い黄色の溶液に０.５ＮのＨＣ ｌを加えてｐＨを２に調整した。沈殿を吸引濾過によって集め、Ｈ2Ｏ（６×１ ０ｍｌ）で洗浄し、０.１ｍｍＨｇ下、４０℃で１０時間乾燥し、５,６,７−ト リクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３−オ キシム２２０ｍｇ（８７％）を黄色の粉末として得た。融点２５１℃（分解）。 ＩＲ ３４３５，３２３６，１６７６，１５８４，１５２６ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6），１１.４３２（ｓ，０.５Ｈ），１１.３３９（ｓ，０.５Ｈ ），７.３１３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ9Ｈ3Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3のＨＲＭＳ：計算値２９ １.９２１０、実測値２９１.９２１３。 実施例７：インビボ鎮痙活性 ５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシムをマウス最大電気ショック発作モデルにおける腹腔内投与後の鎮 痙活性について評価した。マウス３０〜３５ｇ（雄性）にＤＭＳＯに溶解した（ １ μｌ／ｇ）薬物７０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。１０匹のマウスをそれぞれ薬 物群及び対照群に使用した。対照群は同体積のＤＭＳＯを注射した。発作は角膜 電極での刺激によってもたらされた。発作をもたらす刺激パラメーターは次の通 りである：５０ｍＡ，６０パルス／秒の方形波，パルス幅０.８ｍｓ，刺激の長 さ０.２秒。これらの条件の下、対照動物の１００％は角膜刺激の直後に緊張性 の後脚の伸長を示した。Ｈｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ電気発作刺激装置をこれらの実 験に使用した。発作刺激は薬物注射の１時間後に行った。これらの条件下では薬 物は薬物を注射した動物１０匹の内、８匹において発作の発生を防止した。対照 群（ＤＭＳＯのみ）には発作の防止はみられなかった。 実施例８：インビボ結合分析 表１は種々の１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン−３ 及び４−オキシム類についてのグリシン結合部位での結合分析の結果を示してい る。 ここに本発明をすべて記載したが、それと同じことが、本発明の範囲又は本発 明のいずれかの態様に影響することなく、条件、配合及び他のパラメーターの広 くそして均等の範囲内で行い得るものであるということは、当業者には理解され るであろう。本明細書に引用されたすべての特許及び出版物は、その全内容が参 考として本明細書に完全に組み込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ツァイ，スイ・シオン アメリカ合衆国92715カリフォルニア、ア ーヴィン、パークビュー・レーン3900番、 ナンバー６ビー (72)発明者 キーナ，ジョン・エフ・ダブリュ アメリカ合衆国97405オレゴン、ユージー ン、オニックス・ストリート3854番 (72)発明者 ウェバー，エッカード アメリカ合衆国92651カリフォルニア、ラ グーナ・ビーチ、デル・マール・アベニュ ー1560番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．発作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖症及び手術に伴うニューロン損失の治療 又は予防の方法であって、このような治療を必要とする動物に有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩をこのような治療を必要とする動物に投 与することを含んでなる方法。 ２．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲１に記載の方法。 ３．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲２に記載の方法。 ４．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲２に記載の方法。 ５．該化合物が５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲１に記載の方法。 ６．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲１に記載の方法。 ７．該ニューロン損失が手術中又は手術直後に脳内に入り込んだ気泡の結果と して起こる、請求の範囲１に記載の方法。 ８．該ニューロン損失が心肺バイパス手術の結果として起こる請求の範囲１に 記載の方法。 ９．該ニューロン損失が頸動脈内膜切除手術の結果として起こる請求の範囲１ に記載の方法。 １０．該ニューロン損失が痴呆をもたらす多発性発作の結果として起こる請求の 範囲１に記載の方法。 １１．アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンチンチトン病及びダウン症候 群から選択される神経変性疾患の治療又は予防の方法であって、このような治療 を必要とする動物に有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 １２．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲１１に記載の方法。 １３．該化合物が１,２,３，４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲１２に記載の方法。 １４．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲１２に記載の方法。 １５．該化合物が５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲１２に記載の方法。 １６．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲１１に記載の方法。 １７．興奮性アミノ酸の過剰活性の有害な結果の治療又は予防の方法であって、 このような治療を必要とする動物に有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 １８．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲１７に記載の方法。 １９．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲１８に記載の方法。 ２０．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲１８に記載の方法。 ２１．該化合物が５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲１８に記載の方法。 ２２．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲１７に記載の方法。 ２３．慢性疼痛の治療又は予防の方法であって、このような治療を必要とする動 物に有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 ２４．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲２３に記載の方法。 ２５．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲２４に記載の方法。 ２６．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲２４に記載の方法。 ２７．該化合物が５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲２４に記載の方法。 ２８．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲２３に記載の方法。 ２９．不安の治療又は予防の方法であって、このような治療を必要とする動物に 有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 ３０．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲２９に記載の方法。 ３１．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲３０に記載の方法。 ３２．該化合物が５,７−ジクロロ−２,３,４−キノリン−２,３,４−トリオン −３−オキシムである請求の範囲３０に記載の方法。 ３３．該化合物が５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲３０に記載の方法。 ３４．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲２９に記載の方法。 ３５．痙攣の治療又は予防の方法であって、このような治療を必要とする動物に 有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 ３６．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲３５に記載の方法。 ３７．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲３６に記載の方法。 ３８．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲３６に記載の方法。 ３９．該化合物が５,６,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン− ２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲３６に記載の方法。 ４０．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲３５に記載の方法。 ４１．麻酔誘引の方法であって、このような処置を必要とする動物に有効量の式 ： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 ４２．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲４１に記載の方法。 ４３．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲４２に記載の方法。 ４４．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲４２に記載の方法。 ４５．該化合物が５,６,７−ジクロロ−２,３,４−キノリン−２,３,４−トリオ ン−３−オキシムである請求の範囲４２に記載の方法。 ４６．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲４１に記載の方法。 ４７．精神病の治療又は予防の方法であって、このような治療を必要とする動物 に有効量の式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。 ４８．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲４７に記載の方法。 ４９．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲４８に記載の方法。 ５０．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲４８に記載の方法。 ５１．該化合物が５,６,７−ジクロロ−２,３,４−キノリン−２,３,４−トリオ ン−３−オキシムである請求の範囲４８に記載の方法。 ５２．該化合物が式： の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲４７に記載の方法。 ５３．該化合物が薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物の部分として投 与される請求の範囲１、１１、１７、２３、２９、３５、４１及び４７のいずれ かに記載の方法。 ５４．式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 ５５．５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリ オン−３−オキシムである請求項５４の化合物。 ５６．５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４ −トリオン−３−オキシムである請求項５４の化合物。 ５７．請求の範囲５４に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含んでなる 医薬組成物。 ５８．式： ［式中、Ｘ又はＹの一方は酸素であり、Ｘ又はＹの他方はＮ−ＯＲ（Ｒは水素、 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ハロゲン置換アシル、又はアリ ーロイルであってよい）であり、 Ｒ1−Ｒ4は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール 、置換されたアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換 アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、複素環基、ヘテロサイクリックオキシ基、アラルコキシ又はハロアルコキシ であってよい］ を有する放射性標識された化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 ５９．該放射性標識が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ又は18Ｆである請求の範囲５８に 記載の放射性標識された化合物。 ６０．該化合物が１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２,３,４−トリオン− ３−オキシムである請求の範囲５８に記載の放射性標識された化合物。 ６１．該化合物が５,７−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２, ３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲５８に記載の放射性標識され た化合物。 ６２．該化合物が５,６,７−トリクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン −２,３,４−トリオン−３−オキシムである請求の範囲５８に記載の放射性標識 された化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004510764A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 代謝共役型グルタミン酸受容体拮抗剤
JP2005524679A (ja) * 2002-03-29 2005-08-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 放射能標識付きキノリンおよびキノリノン誘導体および代謝向性グルタメート受容体リガンドとしてのそれらの使用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
US5801183A (en) * 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
IL136044A (en) 1997-11-21 2005-08-31 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
PT1423168E (pt) 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
RU2391973C2 (ru) * 2004-09-10 2010-06-20 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов
WO2018156917A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 The Cleveland Clinic Foundation Anti-aging compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2726920A (en) * 1951-12-05 1955-12-13 Basf Ag Colored structures of polyamides and polyurethanes
US4065457A (en) * 1973-05-19 1977-12-27 Beecham Group Limited 4-Hydroxy-3-nitro-carbostyril compounds
GB1489332A (en) * 1973-10-11 1977-10-19 Beecham Group Ltd Reduced bicyclic pyridone derivatives
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US5182258A (en) * 1989-03-20 1993-01-26 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
US5198461A (en) * 1989-12-11 1993-03-30 Neurosearch A/S Isatine derivatives, their preparation and use
US5268378A (en) * 1990-05-31 1993-12-07 Merck Sharp & Dohme, Limited Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
DE69113115T2 (de) * 1990-05-31 1996-06-13 Merck Sharp & Dohme Dioxo-tetrahydrochinolinderivate.
US5179107A (en) * 1990-09-07 1993-01-12 Schering Corporation Antiviral quinolinone compounds
US5190956A (en) * 1990-09-07 1993-03-02 Schering Corporation Certain N-substituted 3-oximino-2,4-dioxoquinolin-2,4-(1H)diones useful for treating viral infections
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3465794B2 (ja) * 1991-02-27 2003-11-10 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｎｍｄａ拮抗剤
JPH06506690A (ja) * 1991-04-19 1994-07-28 ザ　チルドレンズメディカルセンター　コーポレーション Ｎｍｄａ受容体複合体に媒体されるニューロン障害の阻止方法
JP2853385B2 (ja) * 1991-08-07 1999-02-03 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の２次空気供給装置
US5622965A (en) * 1993-03-12 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 4-hydroxy-3-nitro-1,2-dihydroquinolin-2-ones and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004510764A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 代謝共役型グルタミン酸受容体拮抗剤
JP2005524679A (ja) * 2002-03-29 2005-08-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 放射能標識付きキノリンおよびキノリノン誘導体および代謝向性グルタメート受容体リガンドとしてのそれらの使用

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