EA007098B1 - Азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексана в качестве антагонистов рецепторов nmda, 5ht и нейронных никотиновых рецепторов - Google Patents

Азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексана в качестве антагонистов рецепторов nmda, 5ht и нейронных никотиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA007098B1
EA007098B1 EA200401230A EA200401230A EA007098B1 EA 007098 B1 EA007098 B1 EA 007098B1 EA 200401230 A EA200401230 A EA 200401230A EA 200401230 A EA200401230 A EA 200401230A EA 007098 B1 EA007098 B1 EA 007098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
hydrochloride
azabicyclo
disorders
exo
Prior art date
Application number
EA200401230A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401230A1 (ru
Inventor
Кристофер Грахам Рафаэль Парсонс
Маркус Хенрих
Войцех Даныш
Ивар Калвиньш
Валерьянс Каусс
Айгарс Йиргенсонс
Маркус Гольд
Максимс Ванейевс
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of EA200401230A1 publication Critical patent/EA200401230A1/ru
Publication of EA007098B1 publication Critical patent/EA007098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложены азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексанов формулы 1 (N, Y, Z, R, R-Rимеют значения, указанные в формуле изобретения), которые являются системно действующими в качестве антагонистов рецепторов NMDA, 5HT и никотиновых рецепторов, фармацевтические композиции, содержащие их, способ их получения и способ лечения нарушений ЦНС, которые включают нарушения глутаматергической, серотонинергической и никотиновой трансмиссии, и лечения иммуномодуляторных нарушений, а также нарушений, которые можно лечить средствами с антималярийной и антитрипаносомной активностью, антивирусной активностью (против вируса Borna), с действием против вируса (простого герпеса HSV) и активностью против вируса гепатита C.

Description

Предложены азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексанов, которые являются системно действующими в качестве антагонистов рецепторов ΝΜΟΆ, 5НТ и никотиновых рецепторов, фармацевтические композиции, содержащие их, способ их получения и способ лечения нарушений ЦНС, которые включают нарушения глутаматергической, серотонинергической и никотиновой трансмиссии, и лечения иммуномодуляторных нарушений и лечения инфекционных заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Антагонисты ΝΜΌΑ
Антагонизм глутаматных рецепторов типа Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ) имеет потенциально широкий диапазон терапевтических применений [19]. Функциональное ингибирование рецепторов ΝΜΌΑ может быть достигнуто посредством действий при различных сайгах узнавания, таких как сайт первичного трансмиттера, не чувствительный к стрихнину сайт глицина (глицинав), сайт полиамина и сайт фенилциклидина, расположенный внутри катионного канала. Блокаторы каналов рецептора ΝΜΌΑ действуют неконкурентным, «зависимым от использования» способом, это означает, что они обычно блокируют каналы только в открытом состоянии. Эта зависимость от использования интерпретируется многими так, что более сильная активация рецептора должна привести к более высокой степени антагонизма. Такой тип действия дополнительно принимается для обозначения того, что этот класс антагонистов может быть особенно полезным, когда может ожидаться сверхактивация рецепторов ΝΜΌΑ, например, при эпилепсии, ишемии и травме. Однако первоначальный клинический опыт с селективным, имеющим высокую аффинность, сильно зависимым от использования, неконкурентным антагонистом рецептора ΝΜΌΑ, малеатом (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензоциклогептен-5,10-имина ((+)-МК-801), был разочаровывающим. А именно, терапевтическая эффективность его при эпилепсии была слабой, тогда как при применении его в терапевтических дозах очевидными были некоторые психотропные побочные действия. Эти наблюдения вместе с тем фактом, что субъекты, злоупотребляющие фенциклидином, испытывают похожие психотропные симптомы, привели к заключению, что неконкурентный антагонизм рецептора ΝΜΌΑ не может быть перспективным терапевтическим подходом.
Однако применение более тщательно разработанных электрофизиологических способов показывает, что не имеется равенства между различными неконкурентными антагонистами, так как такие факторы, как скорость блокирования рецептора (кинетика по принципу включено-выключено) и зависимость этого эффекта от напряжения, могут определять фармакодинамические характеристики ίη νίνο, т.е. также терапевтическую безопасность. Парадоксально, что могут быть желательны агенты с аффинностью от низкой до умеренной, а не агенты с высокой аффинностью. Такие данные вызывают пересмотр концепции неконкурентного антагонизма рецепторов ΝΜΌΑ при разработке лекарственных средств [19, 22]. Неконкурентные антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ, такие как амантадин и мемантин, которые удовлетворяют указанным выше критериям, использовали клинически в течение нескольких лет при лечении болезни Паркинсона и деменции, соответственно, и, действительно, они редко вызывали побочные действия при терапевтических дозах, используемых при их соответствующих показаниях.
Ввиду указанных выше данных авторами был разработан ряд новых неконкурентных антагонистов рецепторов ΝΜΌΑ на основе соединений с азабициклической, азатрициклической и азаспироциклической структурой.
Антагонисты рецепторов 5-НТ3
Рецепторы 5-НТ3 являются открываемыми лигандами ионотропными рецепторами, проницаемыми для катионов. В организме человека рецепторы 5-НТ3 обнаруживают самую высокую плотность на энтерохромаффинных клетках в желудочно-кишечной слизистой оболочке, которые иннервируются вагусными афферентами и в агеа роДгеша ствола мозга, которая образует триггерную (пусковую) зону хеморецепторов.
Поскольку рецепторы 5-НТ3 имеют высокую плотность не только в агеа ро81геша, но также в области гиппокампа и миндалины лимбической системы, было предположено, что селективные антагонисты 5-НТ3 могут иметь психотропные действия (бгеепкйате & БГОегДопе, 1997).
Действительно, ранние исследования на животных позволили предположить, что антагонисты рецептора 5-НТ3, кроме их хорошо признанного противорвотного использования, могут быть вполне клинически полезными в ряде областей применения. Они включают нарушения, проявляющиеся в чувстве тревоги, шизофрению, нарушения, проявляющиеся в злоупотреблениях лекарственными средствами и алкоголем, депрессивные нарушения, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера, церебральный тремор, психоз, связанный с лечением болезни Паркинсона, боль (мигрень и синдром раздраженной толстой кишки) и нарушения аппетита.
Антагонисты нейронного никотинового рецептора
В настоящее время известны десять α-субъединиц (α 1-10) и четыре β-субъединицы (β 1-4) никотиновых рецепторов. Рецепторы α4β2 являются, вероятно, наиболее распространенными в ЦНС, особенно в гиппокампе и полосатом теле. Они образуют неселективные катионные каналы с медленно, неполно
- 1 007098 стью десенсибилизирующими токами (тип II). Гомомерные рецепторы α7 являются как до-, так и послесинаптическими, их обнаруживают в гиппокампе, двигательной области коры головного мозга и лимбической системе, а также в периферической нервной автономной системе. Эти рецепторы характеризуются их высокой Са2+-проницаемостью и быстрыми, сильно десенсибилизирующими реакциями (тип 1А). Изменения в никотиновых рецепторах имеют место при ряде заболеваний. Они включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, шизофрению, злоупотребление лекарственным средством, злоупотребление никотином и боль.
На основании наблюдения того, что, как оказалось, никотиновый агонист самого никотина обладает полезными действиями, разработка лекарственного средства до сих пор предпринимается при обнаружении селективных никотиновых агонистов.
С другой стороны, не ясно, обусловлены ли действия никотиновых агонистов, например, при синдроме Туретта и шизофрении, активацией или инактивацией/десенсибилизацией нейронных никотиновых рецепторов.
Влияние агонистов на нейронные никотиновые рецепторы сильно зависит от периода экспозиции. Быстрая обратимая десенсибилизация протекает за миллисекунды, снижение происходит за секунды, необратимая инактивация α4β- и а7-содержащих рецепторов протекает за часы и их позитивная регуляция происходит через несколько дней.
Другими словами, действия никотиновых «агонистов» могут фактически быть обусловлены частичным агонизмом, инактивацией и/или десенсибилизацией нейронных никотиновых рецепторов. В свою очередь, умеренные концентрации блокаторов каналов нейронных никотиновых рецепторов могут вызывать такие же действия, какие указывались для никотиновых агонистов в упомянутых выше показаниях.
Настоящее изобретение
Теперь обнаружено, что некоторые азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексанов обладают резко выраженной и непредсказуемой антагонистической активностью для рецепторов ΝΜΌΑ, 5НТ и никотиновых рецепторов. Благодаря вышеуказанному свойству такие соединения являются подходящими для лечения широкого диапазона нарушений ЦНС, которые включают нарушения глутаматергической, серотонинергической и никотиновой трансмиссии, иммуномодуляторного заболевания и инфекционных заболеваний. Эти соединения находятся предпочтительно в форме их фармацевтической композиции, в которых они присутствуют вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или эксципиентами.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является предложение новых фармацевтических соединений, которые представляют собой азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексана и являются антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ, 5НТ3 и никотиновых рецепторов и их фармацевтических композиций. Следующей целью изобретения является предложение нового способа лечения, устранения, ослабления, временного облегчения или уменьшения интенсивности симптомов нежелательных нарушений ЦНС, которые включают нарушение глутаматергической, серотонинергической и никотиновой трансмиссии, лечения иммуномодуляторных нарушений и лечения инфекционных заболеваний посредством использования соединения изобретения или содержащей его фармацевтической композиции. Дополнительной целью изобретения является предложение способа получения азабициклических, азатрициклических и азаспироциклических производных аминоциклогексана, являющихся активными соединениями. Дополнительные цели станут очевидными после данного описания, другие цели будут также очевидными специалисту в данной области.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, авторы считают, что данное изобретение может быть суммировано, 1и1ег аНа, следующим образом.
Соединение, выбранное из соединений формулы 1
где К. и В1-В5, каждый независимо, выбран из С1-6-алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью (например, метильных, этильных, пропильных или бутильных групп), С2-6-алкенильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью (например, этенильных или пропенильных групп), С2-6алкинильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью (например, этинильных или пропинильных групп), С6-12-арильных групп (например, фенильных или нафтильных групп), замещенных С6-12арильных групп (например, имеющих один или несколько заместителей, выбранных из С1-6-алкила, такого как метил или этил, С1-6-алкокси, такого как метокси или этокси, гидрокси и галогена, такого как хлор
- 2 007098 или бром), С6-12-арил-С1-4-алкильных групп (например, бензильных или фенетильных групп), и в случае К и К2-К5 - также из атомов водорода;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
и при условии, что по меньшей мере один из К2 и К3 не являются водородом и по меньшей мере один из К4 и К5 не является водородом;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика И-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
где Х представляет собой СН2;
т равно 0, 1 или 2;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присое динен;
их оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
такой способ лечения животного для облегчения состояния, в котором соединение выбрано по его иммуномодуляторной, антималярийной, антивирусной (вирус Вота), антигепатитной (гепатит С), антитрипаносомной активности и активности против вируса герпеса простого, включающий стадию введения животному количества соединения, выбранного из соединений формулы 1
где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от К2 до К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика И-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
где Х представляет собой СН2; т равно 0, 1, 2;
- 3 007098 или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присоединен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
которое является эффективным для облегчения указанного состояния;
такой способ лечения животного для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом ΝΒΌΑ, и которое выбрано из группы, состоящей из эксцитотоксичности, выбранной из ишемии во время удара, травмы, гипоксии, гипогликемии, глаукомы и печеночной энцефалопатии, хронических нейродегенеративных заболеваний, выбранных из болезни Альцгеймера, васкулярной деменции, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, СПИДнейродегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, болезни Туретта, моторного нейронного заболевания, митохондриальной дисфункции, корсаковского синдрома и болезни Крейтцфельда-Якоба, других нарушений, относящихся к длительным пластическим изменениям в центральной нервной системе и выбранных из хронической боли, толерантности к лекарственному средству, зависимости от лекарственного средства и привыкания к лекарственному средству (например, опиоидам, кокаину, бензодиазепину, никотину и алкоголю) и эпилепсии, поздней дискинезии, Ь-БОРА-индуцированной дискинезии, шизофрении, тревоги, депрессии, острой боли, мышечной спастичности и шума в ушах, включающий стадию введения животному количества соединения, выбранного из соединений формулы 1
где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-Сб) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от К2 до К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика И-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
где Х представляет собой СН2;
т равно 0, 1, 2;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
- 4 007098 где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присое динен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
которое является эффективным для облегчения указанного состояния;
такой способ лечения животного для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом рецептора 5НТ3, включающий стадию введения животному количества соединения, выбранного из соединений формулы 1
К
К1 где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-Сб) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-Сб) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-Сб) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от К2 до К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика υ-У-^-Х, что приводит к структуре, представленной формулой 2
где X представляет собой СН2;
т равно 0, 1, 2;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика υ-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присое динен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
которое является эффективным для облегчения указанного состояния;
такой способ лечения живого животного для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом нейронного никотинового рецептора, включающий стадию введения животному количества соединения, выбранного из соединений формулы 1 &
где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
- 5 007098
К1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от К2 до К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика И-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
где Х представляет собой СН2;
т равно 0, 1, 2;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика И-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
К2 где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присое динен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
которое является эффективным для облегчения указанного состояния;
такой способ лечения животного для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом 5НТ3 и которое выбрано из группы, состоящей из нарушений, проявляющихся в чувстве тревоги, депрессивных нарушений, шизофрении и психозу, связанному с лечением нарушений из-за злоупотребления лекарственным средством и алкоголем, нарушений познавательной способности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, церебрального тремора, мигрени, нарушений аппетита, синдрома воспаленного кишечника (ΙΒ8) и рвоты, включающий стадию введения животному количества соединения, выбранного из соединений формулы 1 где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от К2 до К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
- 6 007098
где Х представляет собой СН2;
т равно 0, 1, 2;
или из тех соединений, у которых В и В1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с В5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присое динен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
которое является эффективным для облегчения указанного состояния;
такой способ лечения животного для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом нейронного никотинового рецептора и которое выбрано из группы, состоящей из синдрома Туретта, нарушений, проявляющихся в чувстве тревоги, шизофрении, нарушений из-за злоупотребления лекарственным средством, нарушений из-за злоупотребления никотином, нарушений из-за злоупотребления кокаином, дискинезии (МогЬиз НиийЩоп, вызванной Ь-ΌΘΡΆ), нарушения гиперфункции дефицита внимания (ΑΏΗΌ), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и боли, включающий стадию введения животному количества соединения, выбранного из соединений формулы 1 ι\(ζφκ где В выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
В1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от В2 * * до В5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых В и В1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
К2 где Х представляет собой СН2;
т равно 0, 1, 2;
или из тех соединений, у которых В и В1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика Ц-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
- 7 007098
где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присоединен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей; которое является эффективным для облегчения указанного состояния; и такая фармацевтическая композиция, которая состоит из соединения, выбранного из соединений формулы 1
где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-Сб) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-Сб) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
К1 выбран из группы, состоящей из алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
радикалы от К2 до К5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила (С1-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкенила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, алкинила (С2-С6) с неразветвленной или разветвленной цепью, арила, замещенного арила и арилалкила;
Ζ представляет собой СН2;
η равно 0 или 1;
Υ представляет собой СН;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика υ-У-^-Х, что приводит к образованию структуры, представленной формулой 2
где Х представляет собой СН2;
т равно 0, 1, 2;
или из тех соединений, у которых К и К1 соединяются с образованием С3-С5-алкиленового или алкениленового мостика υ-У-^-Х и члены кольца N и Υ не соединяются с образованием мостика, что приводит к образованию основной структуры, представленной формулой 3
где член кольца N является насыщенным и член кольца Υ является насыщенным или может соединяться вместе с К5 с образованием углерод-водородной связи с атомом углерода кольца, к которому он присоединен;
его оптических изомеров и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей;
в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами или носителями.
Подробное описание изобретения
Нижеследующие подробности и подробные примеры приводятся только с целью иллюстрации и не должны истолковываться как ограничение.
Ниже приводятся общая синтетическая схема и таблица для 6-азабицикло [3,2,1] октанов (относящихся к структуре формулы 1 краткого изложения изобретения).
- 8 007098
Схема 1
Таблица 1
6-Азабицикло[3,2,1]октаны от 1-1 до 1-8
Номер ΜΖΚ Номер в синтетическом описании К к1 Н2 К3 н4 В5 Υ η
2011 1-1 н Ме Ме н Ме н сн 0
2023 1-2 н ЕС Ме н Ме н СН 0
2007 1-3 н Ме ЕС н Ме н СН 0
2/1010 1-4 н Ме Ме Ме Ме н СН 0
2/1003 1-5 Ме Ме Ме Ме Ме н сн 0
2022 1-6 н ЕС Ме Ме Ме н сн 0
2029 1-7 н Ме Ме Η Ме Ме сн 0
2028 1-8 н Ме Ме н Ме РЕ сн 0
Пример 1. Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-1).
a) . 1,Экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3,2,1]окт-6-ен (5-1).
Смесь 1,3,3,транс-5-тетраметилциклогексанамина (4-1) (3,88 г, 25 ммоль), К2СО3 (28 г, 0,2 моль) и тетраацетата свинца (22,2 г, 50 ммоль) в сухом бензоле (125 мл) перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем ее охлаждают ледяной водой и фильтруют. Осадок промывают диэтиловым эфиром и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан-изопропиловый спирт, 20:1, 10:1). Фракцию с КГ 0,7 (ЕЮАс) собирают, получая при этом после концентрирования при пониженном давлении 1,0 г (26%) имина 5-1 в виде янтарного масла.
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 0,86 (3Н, д, 6 Гц, 3-СН3), 0,90-1,80 (7Н, м, СН кольца); 1,12 (3Н, с, 1-СН3); 1,34 (3Н, с, 5-СН3) и 7,36 м.д. (1Н, с, НС=).
b) . Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-1).
Раствор имина 5-1 (0,8 г, 5,3 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют по каплям к суспензии боргидрида натрия (0,4 г, 10,6 ммоль) в МеОН (6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляют 10 мл 5% водного ЫаОН. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водным ЫаС1 и сушат над гранулами ЫаОН. Фильтрованный раствор обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире, упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из сухого СН3СЫ, получая при этом соединение 1-1 в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 35%).
- 9 007098 'Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 0,96 (3Н, д, 6 Гц, 3-СН3), 0,95-1,15 (1Н, м, 2-СН); 1,11 (3Н, с, 1-СН3); 1,41 (1Н, д, 12,4 Гц, 8-СН); 1,55-1,70 (1Н, м, 2-СН); 1,57 (3Н, с, 5-СН3); 1,70-1,90 (2Н, м, 4-СН и 8-СН); 2,002,30 (2Н, м, 3-СН и 4-СН); 3,00-3,25 (2Н, м, 7-СН2) и 9,30-9,85 м.д. (2Н, уш.с, ΝΗ2 +).
Пример 2. Гидрохлорид 5-этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-2).
a) . 1-Азидо-1-этил-3,3,транс-5-триметилциклогексан (7).
Охлажденную (~0°С) смесь 1-этил-3,3,транс-5-триметилциклогексанола (6) (3,3 г, 18,1 ммоль), азида натрия (2,36 г, 36,3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10,7 мл) в хлороформе (50 мл) перемешивают в течение 24 ч. Затем ее делают основной добавлением разбавленного водного аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над К2СО3. Фильтрование и выпаривание растворителя при пониженном давлении дают маслянистый остаток, который разделяют флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании легким петролейным эфиром, получая при этом азид 7 (2,0 г, 56%) в виде легкого бесцветного масла.
'Н ЯМР (СВС13, ТМС) δ: 0,64 (1Н, д, 14 Гц, СН кольца); 0,85-2,15 (8Н, м, СН кольца и Е1-СН2); 0,90 (3Н, д, 7 Гц, 5-СН3); 0,92 (3Н, с, 3-СН3экв.); 0,97 (3Н, т, 7,5 Гц, Е1-СН3) и 1,10 м.д. (3Н, с, 3-СН3акс.).
b) . 1-Этил-3,3,транс-5-триметилциклогексанамин (4-2).
Раствор азида 7 (1,97 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (1,13 г, 30 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем ее осторожно гасят 10% водным №1ОН. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным Ναί,Ί и сушат над №ОН. Фильтрование и выпаривание растворителя при пониженном давлении дает амин 4-2 (1,36 г, 80%) в виде масла.
'Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,55-2,15 (9Н, м, СН кольца и Е1-СН2); 0,88 (3Н, с, 3-СН3экв.); 0,89 (3Н, д, 6,5 Гц, 5-СН3); 0,89 (3Н, т, 7 Гц, Е1-СН3) и 1,12 м.д. (3Н, с, 3-СН3акс.).
c) . Гидрохлорид 5-этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-2).
Получают с выходом 30% из имина 5-2 по процедуре, описанной в примере 1Ь. Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР (СВС13, ТМС) δ: 0,95-1,15 (7Н, м, СН кольца, 3-СН3 и СН3-Е1); 1,12 (3Н, с, 1-СН3); 1,48 (1Н, д, 13,6 Гц, 8-СН); 1,55-1,76 (3Н, м, СН кольца и СН2-Е1); 1,84-2,04 (2Н, м, СН кольца) и 2,04-2,28 (2Н, м, 4,8-СН); 3,14 (2Н, м, 7-СН2) и 9,40 м.д. (2Н, уш.с, ΝΉ2 +).
ά). 5-Этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3,2,1]окт-6-ен (5-2).
Получен с выходом 32% из амина 4-2 по процедуре, описанной в примере 1а. Масло.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,82-0,95 (1Н, м, СН кольца); 0,91 (3Н, д, 6 Гц, 3-СН3), 0,94 (3Н, т, 7,5 Гц, Е1-СН3); 1,15-1,75 (6Н, м, СН кольца); 1,15 (3Н, с, 1-СН3); 1,71 (2Н, кв, 7,5 Гц, Е1-СН2) и 7,38 м.д. (1Н, с, НС=).
Пример 3. Гидрохлорид экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-3).
a) . трет-Бутил-транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексилкарбамат (8-1).
К раствору гидрохлорида 1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексанамина (4-3) (1,54 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют №ьСО3 (3,18 г, 30 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ее охлаждают ледяной водой, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 г, 7,65 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 20 ч. Добавляют воду и смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным №С1, сушат над Мд§О4 и упаривают. Твердый остаток обрабатывают гексаном, фильтруют и промывают гексаном, получая при этом карбамат 8-1. Дополнительное количество 8-1 выделяют после того, как фильтрат упаривают и обрабатывают ацетонитрилом. Карбамат 8-1 (1,18 г, 57%) получают в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 70-71°С.
'Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,65-1,65 (7Н, м, СН2-Е1 и СН кольца); 0,88 (3Н, т, 6,5 Гц, СН3-Е1); 0,88 и 0,99 (оба 3Н, с, 3,3-СН3); 1,42 (9Н, с, 1-Би); 1,85 (1Н, д кв, 13,5 и 2,5 Гц, 6-СНэкв.); 2,24 (1Н, д, 14 Гц, 2СНэкв.) и 4,30 м.д. (1Н, уш.с, ΝΉ).
b) . трет-Бутил-экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилат (9-1).
К смеси карбамата 8-1 (1,05 г, 3,85 ммоль) и иода (1,95 г, 1,1 ммоль) в сухом бензоле (35 мл) добавляют тетраацетат свинца (3,92 г, 8,85 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают ледяной водой и фильтруют. Осадок промывают диэтиловым эфиром и фильтрат осторожно промывают насыщенным водным метабисульфитом калия, затем насыщенным водным №1НСО3. Органическую фазу промывают насыщенным водным №С1, сушат над Мд§О4 и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1), получая при этом соединение 9-1 (0,76 г, 73%) в виде бесцветного масла.
' Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,86 (3Н, т, 6,5 Гц, СН3-Е1); 1,00 (3Н, с, 1-СН3); 1,00-1,80 (7Н, м, СН2-Е1 и СН кольца); 1,46 (12Н, с, 1-Ви и 5-СН3); 1,95-2,45 (2Н, м, СН кольца); 3,06 и 3,36 м.д. (оба 1Н, д, 11 Гц, 7-СН2).
c) . Гидрохлорид экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-3).
Карбамат 9-1 (0,73 г, 2,7 ммоль) добавляют к раствору трифторуксусной кислоты (3 мл) в дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают 10% водным №1ОН (5 мл) и экстрагируют диэтило
- 10 007098 вым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным ЫаС1 и сушат над ΝαΟΗ. Отфильтрованный раствор обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают сухим ацетонитрилом, получая при этом гидрохлорид амина 1-3 в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 62%).
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,85-2,45 (9Н, м, 2, 4, 8-СН2, 3-СН и СН2-Е1); 0,90 (3Н, т, 7 Гц, СН3-Е1); 1,12 (3Н, с, 1-СН3); 1,59 (3Н, с, 5-СН3); 3,13 (2Н, т, 6 Гц, 7-СН2) и 9,55 м.д. (2Н, уш.с, ΝΉ2 +).
Пример 4. Гидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-4).
a) трет-Бутил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексилкарбамат (8-2).
Получают с выходом 70% из гидрохлорида 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанамина (4-4) по процедуре, описанной в примере 3 а. Очищают флэш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1). Бесцветное масло.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,87 (6Н, с, 3,5-СН3экв.); 0,90-1,45 (4Н, м, 4-СН2 и 2,6-СНакс.); 1,12 (6Н, с, 3,5-СН3акс.); 1,27 (3Н, с, 1-СН3); 1,42 (9Н, с, 1-Ви); 2,24 (2Н, д, 15 Гц, 2,6-СНэкв.) и 4,30 м.д. (1Н, уш. с, ΝΗ).
b) . трет-Бутил-1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло [3,2,1] октан-6-карбоксилат (9-2).
Получают с выходом 48% из карбамата 8-2 по процедуре, описанной в примере 3Ь. Бесцветное масло.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,91, 0,94 и 0,99 (общий 9Н, все с, 1,3,3-СН3); 0,80-1,75 (5Н, м, СН кольца); 1,34 и 1,52 (общий 3Н, оба с, 5-СН3); 1,41 и 1,44 (общий 9Н, оба с, 1-Ви); 1,91 и 2,09 (общий 1Н, оба д, 14,5 Гц, 6-СН); 3,00 и 3,28 (один ротамер); и 3,03 и 3,33 (другой ротамер; общий 2Н, все дд, 11 и 2 Гц, 7-СН2).
c) . Гидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-4).
Получают с выходом 68% из карбамата 9-2 по процедуре, описанной в примере 3с. Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,00, 1,13 и 1,29 (общий 9Н, с, 1,3,3-СН3); 1,25-1,65 (4Н, м, 2-СН2 и 4,8СН) 1,64 (3Н, с, 5-СН3); 1,81 (1Н, дт, 12,4 и 2,3 Гц, 4-СН); 2,21 (1Н, д, 14,5 Гц, 8-СН); 3,10-3,40 (2Н, м, 7СН2); 9,10 и 9,90 м.д. (общий 2Н, оба уш.с, ΝΉ2 +).
Пример 5. Гидрохлорид 1,3,3,5,6-пентаметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-5).
a) . Метил-1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилат (11).
Получают с выходом 50% из метил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексилкарбамата (10) по процедуре, описанной в примере 3Ь. Бесцветное масло.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,87 и 0,96 (общий 9Н, оба с, 1,3,3-СН3); 1,00-1,70 (4Н, м, 2-СН2 и 4,8-СН); 1,33 и 1,46 (общий 3Н, оба с, 1-СН3); 1,70-1,20 (2Н, м, 4,8-СН); 3,04 и 3,34 (основной ротамер) и 3,10 и 3,39 (неосновной ротамер; общий 2Н, все дд, 11,5 и 1,5 Гц, 7-СН2); 3,59 (основной) и 3,64 (общий 3Н, оба с, ОСН3).
b) . Гидрохлорид 1,3,3,5,6-пентаметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-5).
Раствор карбамата 11 (1,0 г, 4,44 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют к суспензии литийалюминийгидрида (0,34 г, 9 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем ее охлаждают ледяной водой и осторожно гасят 10% водным №ЮН. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным Ναί,Ί и сушат над №ЮН. Отфильтрованный раствор обрабатывают избыточным количеством сухого раствора НС1 в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают сухим ацетонитрилом и диэтиловым эфиром (2:1) и охлаждают в холодильнике в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом гидрохлорид амина 1-5 (0,25 г, 26%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,03, 1,09, 1,16 и 1,22 (общий 9Н, все с, 1, 3,3-СН3); 1,44 (3Н, с, 5-СН3); 1,50-2,50 (6Н, м, 2, 4, 8-СН2); 2,73 (д, 5 Гц) и 2,80 (общий 3Н, д, 5,5 Гц, Ν-СНД; 2,55 (м) и 2,94 (общий 1Н, дд, 12 и 6 Гц, 7-СН); 3,73 (дд, 12 и 8,5 Гц) и 4,07 (общий 1Н, дд, 13 и 7 Гц, 7-СН); 9,50 и 10,80 м.д. (общий 1Н, уш.с, МН2 +).
Пример 6. Гидрохлорид 5-этил-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-6).
a) . 5-Этил-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]окт-6-ен (5-3).
Получают с выходом 28% из 1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (4-5) по процедуре, описанной в примере 1а. Масло.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,93 (3Н, с, 3-СН3); 0,94 (3Н, т, 7,4 Гц, Е1-СН3); 0,98 (3Н, с, 3-СН3); 1,15 (3Н, с, 1-СН3); 1,20-1,50 (5Н, м, СН кольца); 1,57 (1Н, дт, 12,4 и 2 Гц, СН кольца); 1,69 (2Н, д кв, 7,5 и 2,8 Гц, Е1-СН2) и 7,47 м.д. (1Н, с, НС=).
b) . Гидрохлорид 5-этил-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-6).
Получают с выходом 33% из имина 5-3 по процедуре, описанной в примере 1Ь. Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,01 (3Н, с, 3-СН3); 1,03 (3Н, т, 7,5 Гц, СН3-Е1); 1,13 и 1,31 (оба 3Н, с, 1,3СН3); 1,25-1,35 (1Н, м, СН кольца); 1,35-1,65 (4Н, м, СН2-Е1 и СН кольца); 1,69 (1Н, д, 12 Гц, 2-СН); 1,922,12 (2Н, м, 4,8-СН); 3,05-3,45 (2Н, м, 7-СН2): 9,05 и 9,65 м.д. (оба 1Н, уш.с, ΝΉ2 +).
Пример 7. Гидрохлорид 1,экзо-3,5-экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-7).
а). трет-Бутил-цис-3-этил-1,3,транс-5-триметилциклогексилкарбамат (8-3).
- 11 007098
Получают с выходом 81% из гидрохлорида 1,3,5-триметил-цис-3-этилциклогексанамина (4-6) по процедуре, описанной в примере 3а. Очищают флэш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1). Бесцветное масло.
1Н ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,63 (1Н, д, 12,5 Гц, СН кольца); 0,70-0,90 (1Н, м, СН кольца); 0,79 (3Н, т,
7,5 Гц, СН3-Е1); 0,86 (3Н, д, 6,4 Гц, 5-СН3); 1,28 (3Н, с, 3-СН3); 1,25-1,85 (6Н, м, СН кольца и СН2-Е1); 1,41 (9Н, с, 1-Ви); 1,52 (3Н, с, 1-СН3); 2,35 (1Н, д, 12,5 Гц, 2-СН) и 4,31 м.д. (1Н, уш.с, ΝΉ).
b) . трет-Бутил-1,экзо-3,5,экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилат (9-3).
Получают с выходом 57% из карбамата 8-3 по процедуре, описанной в примере 3Ь. Бесцветное масло. 'Н ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,60-1,85 (6Н, м, СН кольца); 0,85-1,15 (6Н, м, 1,3-СН3); 1,35-1,55 (6Н, м, 5,7-СН3); 1,45 (9Н, с, 1-Ви); 2,06 и 2,27 (общий 1Н, м, СН кольца); 3,36 и 3,51 м.д. (общий 1Н, м, 7-СН).
c) . Гидрохлорид 1,экзо-3,5,экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-7).
Получают с выходом 70% из карбамата 9-3 по процедуре, описанной в примере 3с. Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,96 (3Н, д, 5,8 Гц, 3-СН3); 1,00 (3Н, с, 1-СН3); 1,00-1,15 (1Н, м, 2-СН); 1,36 (1Н, д, 12 Гц, 8-СН); 1,43 (3Н, д, 7,4 Гц, 7-СН3); 1,55-1,75 (2Н, м, 2-СН и 4-СН); 1,62 (3Н, с, 5-СН3); 1,90 (1Н, д, 12,6 Гц, 8-СН); 2,15-2,35 (2Н, м, 3-СН и 4-СН); 3,65 (1Н, м, 7-СН); 9,00 и 9,95 м.д. (общий 2Н, оба уш.с, ΝΉ2 +).
Пример 8. Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-экзо,эндо-7-фенил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-8).
a) . 3-Бензил-3,5-диметилциклогексанон (13).
К охлажденному (-20°С) 1 М раствору бензилмагнийбромида в диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере аргона добавляют СиС1 (0,52 г, 5,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем по каплям добавляют раствор 3,5-диметил-2-циклогексен-1-она (12) (4,4 г, 35,1 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл), поддерживая при этом температуру ниже -10°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч и гасят 10% водной уксусной кислотой (40 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным водным NаНСΟ3 и насыщенным водным Ν;·ιΟ1 и сушат над Мд§О4. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает маслянистый остаток, который разделяют флэш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1). Циклогексанон 13 (4,0 г, 53%) получают в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,92 (3Н, с, 3-СН3); 1,06 (3Н, д, 6 Гц, 5-СН3), 1,10-2,45 (7Н, м, СН кольца); 2,42 и 2,56 (общий 2Н, оба д, 13 Гц, СН2РЬ) и 7,05-7,35 м.д. (5Н, м, РЬ).
b) . цис-3-Бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексанол (14).
Раствор кетона 13 (3,9 г, 18,1 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют по каплям к 1 М МеМд1 в диэтиловом эфире (40 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Эфирный экстракт, полученный после традиционной обработки продукта реакции Гриньяра, сушат над Ν;·ι28Ο.·|. фильтруют и упаривают, получая при этом маслянистый остаток, который очищают флэшхроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат). Циклогексанол 14 (3,2 г, 76%) получают в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,75 (3Н, с, 3-СН3); 0,95-1,25 (3Н, м, СН кольца); 0,92 (3Н, д, 6,6 Гц, 5СН3), 1,23 (3Н, с, 1-СН3); 1,45-1,75 (3Н, м, СН кольца); 2,05-2,25 (1Н, м, 5-СН); 2,77 и 3,04 (оба 1Н, д, 13 Гц, СН2РЬ) и 7,05-7,35 м.д. (5Н, м, СН арила).
c) . Ν-( цис-3 -бензил-1,3 ,транс-5-триметилциклогексил)-2-хлорацетамид (15).
Серную кислоту (2,1 мл, 3,83 г, 39 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору циклогексанола 14 (3,0 г, 13 ммоль) и хлорацетонитрила (4,0 г, 52 ммоль) в уксусной кислоте (2,1 мл) при охлаждении ледяной водой. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду (10 мл). Смесь нейтрализуют 20% водным ЫаОН и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным №1С1 и сушат над Мд§О4. Экстракт фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью легкого петролейного эфира и этилацетата (10:1), получая при этом амид 15 (1,32 г, 33%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (СЭС13, ТМС) δ: 0,73 (3Н, с, 3-СН3); 0,90-1,40 (3Н, м, СН кольца); 0,98 (3Н, д, 6,6 Гц, 5СН3), 1,42 (3ЗН, с, 1-СН3); 1,63 (1Н, м, СН кольца); 1,80-2,05 (1Н, м, 5-СН); 2,12 (1Н, д кв, 13,8 и 3 Гц, 6СН); 2,33 (1Н, д, 12,7 Гц, СН2РЬ); 2,51 (1Н, дт, 15 и 2,2 Гц, 2-СН); 3,17 (1Н, д, 12,7 Гц, СН2РЬ); 3,95 и 3,96 (общий 2Н, оба с, СН2СО) ; 6,52 (1Н, уш.с, ΝΉ) и 7,00-7,35 м.д. (5Н, м, СН арила).
б). Гидрохлорид цис-3-бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексанамина (4-7).
Раствор амида 15 (0,62 г, 2 ммоль) и тиомочевины (0,18 г, 2,4 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и уксусной кислоты (1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют 20 мл 10% водного ЫаОН. Образовавшуюся смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x10 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным №1С1. сушат над ЫаОН, фильтруют и обрабатывают сухим раствором НС1 в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают сухим диэтиловым эфиром, получая при этом гидрохлорид амина 4-7 (0,33 г, 35%) в виде бесцветного твердого вещества.
- 12 007098 1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 0,68 (3Н, д, 6,5 Гц, 5-СНз); 0,70-1,30 (3Н, м, СН кольца); 0,73 (3Н, с, 3СНз); 1,28 (3Н, с, 1-СН3); 1,50 (1Н, д, 15,4 Гц, СН кольца); 1,60-1,85 (1Н, м, СН кольца); 2,05 (1Н, д, 16 Гц, СН кольца); 2,15-2,50 (1Н, м, 5-СН); 2,47 и 3,33 (оба 1Н, д, 12,8 Гц, С1ГРН); 7,00-7,35 (5Н, м, СН арила) и 8,42 м.д. (3Н, уш.с, ΝΗ3 +).
е). 1,Экзо-3,5-триметил-7-фенил-6-азабицикло[3,2,1]окт-6-ен (5-4).
Получают с выходом 40% из свободного амина 4-7 по процедуре, описанной в примере 1а. Масло. 1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 0,94 (3Н, д, 6,6 Гц, 3-СН3); 0,90-1,15 (2Н, м, СН кольца); 1,26 (3Н, с, 1СН3); 1,30-1,90 (5Н, м, СН кольца); 1,43 (3Н, с, 5-СН3) и 7,30-7,65 м.д. (5Н, м, СН арила).
ί). Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-экзо,эндо-7-фенил-6-азабицикло[3,2,1]октана (1-8).
Получают с выходом 33% из имина 5-4 по процедуре, описанной в примере 1Ь. Бесцветное твердое вещество.
1Н ЯМР (СОСЬ, ТМС) δ: 0,75-1,95 (4Н, м, СН кольца); 0,86 (3Н, д, 5,8 Гц, 3-СН3); 1,20 (3Н, с, 1-СН3);
1.56 (3Н, с, 5-СН3); 1,99 (1Н, д, 14,4 Гц, 8-СН); 2,05-2,15 (1Н, м, СН кольца); 2,20-2,30 (1Н, м, СН кольца);
4.57 (1Н, м, 7-СН); 7,24 и 7,65 (общий 5Н, оба уш.с, РЬ); 9,15 и 10,40 м.д. (общий 2Н, оба уш.с, КН2 +).
Ниже приводятся общая синтетическая схема и таблица для 5-азабицикло [3,2,1] нонанов (относящихся к структуре формулы 1 раздела «Краткое изложение изобретения»).
Схема 2
Таблица 2
6-Азабицикло[3,3,1]нонан 1-9
Номер ΜΖΚ Номер при описании синтеза К н1 к3 к4 К5 Υ η
2046 1-9 Н Ме Ме н Ме Н сн 1
Пример 9. Гидрохлорид 1,5,экзо-7-триметил-2-азабицикло[3,3,1]нонана (1-9).
a) . 2-{цис-3-[(2-Хлорацетил)амино]-1,3,транс-5-триметилциклогексил}уксусная кислота (16).
К раствору 1,5 г (4,9 ммоль) Н-(цис-3-бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексил)-2-хлорацетамида (получен из фракции с КГ 0,7-0,8 (гексаны-БЮЛс, 2:1), выделенного после синтеза соединения 15, пример 8с) в смеси ацетонитрила (16 мл), тетрахлорметана (16 мл) и воды (23 мл) добавляют периодат натрия (10,5 г, 49 ммоль) и диоксид рутения (7 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем ее фильтруют и лепешку на фильтре промывают дихлорметаном. Органическую фазу фильтрата отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над СаС12, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании хлороформом, получая при этом кислоту 16 (0,55 г, 41%) в виде масла.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) δ: 0,8-2,6 (7Н, м, СН кольца); 0,84 и 0,85 (общий 3Н, д, 6 Гц, 5-СН3); 0,92 и 1,01 (общий 3Н, с, 1-СН3); 1,21 и 1,22 (общий 3Н, с, 3-Сн3); 2,19 и 2,39 (общий 2Н, оба д, 13,5 Гц, СН2СО); 3,97 м.д. (2Н, с, СН2С1); 7,57 и 7,70 (общий 1Н, оба уш.с, НН) и 12,05 м.д. (1Н, уш.с, СООН).
b) . Этил-2-{цис-3-[(2-хлорацетил)амино]-1,3,транс-5-триметилциклогексил}ацетат (17).
- 13 007098
Тионилхлорид (0,73 мл, 10 ммоль) добавляют по каплям к раствору кислоты 16 (0,55 г, 1,99 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) при охлаждении ледяной водой. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью легкого петролейного эфира и этилацетата (6:1), получая при этом этиловый сложный эфир 17 (0,32 г, 54%) в виде масла.
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,7-1,6 (4Н, м, СН кольца); 0,88-0,94 (3Н, м, 5-СН3); 1,04 и 1,14 (общий 3Н, с, 1-СНз); 1,25 (2Н, т, 7 Гц, СН3-этил); 1,35 и 1,36 (общий 3Н, с, 3-СН3); 1,6-1,8 (1Н, м, 5-СН); 2,05-2,35 (2Н, м, СН кольца); 2,16 и 2,79 (общий 2Н, д, 13 Гц, СН2СО); 3,92 и 3,95 (общий 2Н, с, СН2С1); 4,12 (2Н, кв, 7 Гц, СН2О); 6,42 и 7,28 м.д. (общий 1Н, уш.с, ΝΗ).
с). 1,5,Экзо-7-триметил-2-азабицикло[3,3,1]нонан-3-он (18).
Раствор этилового сложного эфира 17 (0,32 г, 1,07 ммоль) и тиомочевины (0,098 г, 1,3 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и уксусной кислоты (1,2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворители выпаривают. Добавляют 10% водный ΝαΟΗ и смесь экстрагируют хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над СаС12, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью легкого петролейного эфира и этилацетата (6:1, 3:1). Фракцию с КГ 0,4 (гексанЕ1ОЛс, 2:1) собирают, получая при этом лактам 18 (0,12 г, 39%) в виде бесцветного твердого вещества с
т. пл. 176-177°С.
'| I ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,89 (3Н, д, 5,8 Гц, 7-СН3); 0,75-1,05 (3Н, м, СН кольца); 0,99 (3Н, с, 5СН3); 1,20 (3Н, с, 1-СН3); 1,24-1,36 (1Н, м, СН кольца); 1,45-1,60 (2Н, м, СН кольца); 1,60-1,84 (1Н, м, 7СН); 2,14 (2Н, с, 4-СН2) и 5,40 м.д. (1Н, уш.с, ΝΗ).
ά). Гидрохлорид 1,5,7-триметил-2-азабицикло[3,3,1]нонана (1-9).
М Раствор борана в тетрагидрофуране (2 мл, 2 ммоль) добавляют к раствору лактама 18 (0,07 г, 0,385 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и делают кислотной добавлением конц. водной НС1. Растворители выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют гексан (10 мл) и 20% водный ΝαΟΗ (10 мл).
Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют гексаном (2x5 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным №С1 (10 мл) и сушат над ΝαΟΗ. Экстракт фильтруют и добавляют раствор сухого НС1 в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (5 мл). Осадок собирают на фильтре, получая при этом гидрохлорид амина 1-9 (0,02 г, 25%) в виде бесцветного твердого вещества.
'| I ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,80-1,85 (7Н, м, СН кольца); 0,88 (3Н, д, 6,5 Гц, 7-СН3); 0,96 (3Н, с, 5СН3); 1,50 (3Н, с, 1-СН3); 2,10-2,40 (2Н, м, 7-СН и 8-СН); 3,15-3,35 и 3,30-3,55 (оба 1Н, м, 3-СШ); 9,15 и 9,55 м.д. (оба 1Н, уш.с, ΝΗ2 +).
Ниже приводятся общая синтетическая схема и таблица для 1-азаспиросоединений (относящихся к структуре формулы 3 в разделе «Краткое изложение изобретения»).
Схема 3
- 14 007098
Таблица 3
a) . 3,3,5,5-Тетраметил-1-(2-фенилэтил)циклогексанол (20-1).
Раствор 3,3,5,5-пентаметилциклогексанона (19) (1,54 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют к 0,85 М раствору фенилэтилмагнийбромида в диэтиловом эфире (25 мл, 20 ммоль) при охлаждении ледяной баней. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 0,5 ч и осторожно добавляют насыщенный водный ИН4С1 (30 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором ΝαΟ1 (20 мл) и сушат над М§804. Фильтрование и упаривание раствора дает остаток, который очищают флэшхроматографией на силикагеле при элюировании смесью легкого петролейного эфира и этилацетата (10:1), получая при этом циклогексанол 20-1 (2,1 г, 82%) в виде масла.
1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,23 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,0-1,6 (7Н, м, кольцо протона и ОН); 1,6-1,8 (2Н, м, РйСН2СН2); 2,6-2,8 (2Н, м, РйСН2СН2) и 7,0-7,4 м.д., (5Н, м, Рй).
b) . 2-Хлор-Ы-[3,3,5,5-тетраметил-1-(2-фенилэтил)циклогексил]ацетамид (21-1).
Получают с выходом 96% из циклогексанола 20-1 по процедуре, описанной в примере 8с. Бесцветное масло.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,93 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,17 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,0-1,5 (4Н, м, 4-СН2, 2,6-СН); 2,0-2,2 (2Н, м, РйСН2СН2; 2,24 (2Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 2,5-2,6 (2Н, м, РйСН2СН2); 3,90 (2Н, с, СН2С1); 6,60 (1Н, уш.с, ΝΠ) и 7,1-7,3 м.д. (5Н, м, Рй).
c) . 3-{1-[(2-Хлорацетил)амино]-3,3,5,5-тетраметилциклогексил}пропановая кислота (22-1).
Получают с выходом 53% из амида 21-1 по процедуре, описанной в примере 9а. Бесцветные кристаллы с т.пл. 130-131°С.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,92 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,17 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,0-1,5 (4Н, м, 4-СН2, 2,6-СН,); 2,0-2,4 (6Н, м, ОССН2СН2, 2,6-СН); 3,97 (2Н, с, СН2С1) и 6,6 м.д. (1Н, уш.с, ΝΠ).
ά). Этил-3 -{1-[(2-хлорацетил)амино]-3,3,5,5-тетраметилциклогексил } пропаноат (23-1).
Получают с выходом 82% из кислоты 22-1 по процедуре, описанной в примере 9Ь. Масло.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,14 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,25 (3Н, т, 7 Гц, СН3СН20); 0,8-1,6 (4Н, м, 4-СН2, 2,6-СН); 2,0-2,4 (6Н, м, ОССН2СН2, 2,6-СН); 3,95 (2Н, с, СН2С1); 4,11 (2Н, кв, 7 Гц, СН3СН20) и 6,50 м.д. (1Н, уш.с, ΝΠ).
е). 7,7,9,9-Тетраметил-1-азаспиро[4,5]декан-2-он (24-1).
Получают с выходом 54% из сложного эфира 23-1 по процедуре, описанной в примере 9с. Бесцветное твердое вещество с т.пл. 158-160°С.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,01 (12Н, с, 7,9-СН3); 1,19 (1Н, д, 14 Гц, 8-СН); 1,27 (1Н, д, 14 Гц, 8-СН); 1,45 (4Н, с, 6,10-СН2); 2,02 (2Н, т, 7,5 Гц, 4-СН2); 2,36 (2Н, т, 7,5 Гц, 3-СН2) и 5,8 м.д. (1Н, уш.с, ΝΠ).
ί). Гидрохлорид 7,7,9,9-тетраметил-1-азаспиро[4,5] декана (3-1).
Получают с выходом 76% из спиролактама 24-1 по процедуре, описанной в примере 9ά. Бесцветное твердое вещество.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 1,01 (6Н, с, 7,9-СН3); 1,08 (6Н, с, 7,9-СН3); 1,23 (1Н, д, 14 Гц, 8-СН); 1,35 (1Н, д, 14 Гц, 8-СН); 1,8 (4Н, уш.с, 6,10-СН2); 2,0-2,2 (4Н, м, 3,4-СН2); 3,3 (2Н, уш.с, 2-СН2) и 9,4 м.д. (2Н, уш.с, XI Ь').
Пример 11. Гидрохлорид 8,8,10,10-тетраметил-1-азаспиро[5,5]ундекана (3-2).
a) . 3,3,5,5-Тетраметил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол (20-2).
Получают с выходом 90% из кетона 19 по процедуре, описанной в примере 10а. Бесцветное масло.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,86 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,19 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,0-1,8 (11Н, м, кольцо протона, ОН и РйСН2СН2СН2); 2,60 (2Н, т, 7,5 Гц, РйСН2СН2СН2) и 7,1-7,4 м.д. (5Н, м, Рй).
b) . 2-Хлор-Ы-[3,3,5,5-тетраметил-1-(3-фенилпропил)циклогексил]ацетамид (21-2).
Получают с выходом 37% из циклогексанола 20-2 по процедуре, описанной в примере 8с. Бесцветное твердое вещество с т.пл. 83-85°С.
'Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,89 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,13 (6Н, с, 3,5-СН3); 0,9-1,9 (8Н, м, 4-СН2, 2,6-СН и РйСН2СН2СН2); 2,15 (2Н, д, 14,5 Гц, 2,6-СН); 2,56 (2Н, т, 8 Гц, РйСН2СН2СН2); 3,93 (2Н, с, СН2С1); 6,5 (1Н, уш.с, ΝΠ) и 7,1-7,4 м.д. (5Н, м, Рй).
c) . 4-{1-[(2-Хлорацетил)амино]-3,3,5,5-тетраметилциклогексил}бутановая кислота (22-2).
Получают с выходом 74% из амида 21-2 по процедуре, описанной в примере 9а. Бесцветное твердое вещество с т.пл. 140-141°С.
- 15 007098 1Н ЯМР (СОС13, ТМС) δ: 0,91 (6Н, с, 3,5-СНз); 1,15 (6Н, с, 3,5-СНз); 0,9-1,8 (8Н, м, 4-¾ 2,6-СН, ОССН2СН2СН2); 2,17 (2Н, д, 14,2 Гц, 2,6-СН); 2,33 (2Н, т, 7,2 Гц, ОССН2СН2СН2); 3,97 (2Н, с, СН2С1) и
6,6 м.д. (1Н, уш.с, ΝΗ).
4). Этил-4-{1-[(2-хлорацетил)амино]-3,3,5,5-тетраметилциклогексил } бутаноат (23-2).
Получают с выходом 98% из кислоты 22-2 по процедуре, описанной в примере 9Ъ. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (ΟϋΟ13, ТМС) δ: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,14 (6Н, с, 3,5-ОД); 1,25 (3Н, т, 7 Гц, СН3СН2О);
0,9-1,8 (4Н, м, 4-СН2, 2,6-СН, ОССН2СН2СН2); 2,18 (2Н, д, 15 Гц, 2,6-Сн); 2,26 (2Н, т, 8,4 Гц, ОССН2СН2СН2); 3,95 (2Н, с, СН2С1); 4,13 (2Н, кв, 7 Гц, СН3СН2О) и 6,52 м.д. (1Н, уш.с, ΝΗ).
е). 8,8,10,10-Тетраметил-1-азаспиро[5,5]ундекан-2-он (24-2).
Получают с выходом 76% из сложного эфира 23-2 по процедуре, описанной в примере 9с. Бесцветное твердое вещество с т.пл. 126-128°С.
1Н ЯМР (ΟϋΟ13, ТМС) δ: 1,01 (6Н, с, 8Д0-СН3); 1,09 (6Н, с, 8Д0-СН3); 1,19 и 1,30 (оба 1Н, д, 14 Гц, 9-СН2); 1,39 и 1,46 (оба 2Н, д, 14 Гц, 7Д1-СН2); 1,63-1,90 (4Н, м, 4,5-СН2); 2,33 (2Н, т, 6 Гц, 3-¾) и 5,8 м.д. (1Н, уш.с, Ν^.
ί). Гидрохлорид 8,8,10,10-тетраметил-1-азаспиро[5,5]ундекана (3-2).
Получают с выходом 45% из спиролактама 24-2 по процедуре, описанной в примере 94. Бесцветное твердое вещество.
1Н ЯМР (СБС13, ТМС) δ: 1,01 (6Н, с, 8Д0-СН3); 1,09 (6Н, с, 8Д0-СН3); 1,0-2,1 (12Н, м, 3,4,5,7,9,11СН2); 3,1 (2Н, уш.с, 2-СН2) и 9,1 м.д. (2Н, уш.с, \Н%).
Ниже приводятся общая синтетическая схема и таблица для 6-азатрицикло[6,3,1,01,6]додеканов (относящихся к структуре формулы 2 в разделе «Краткое изложение изобретения»).
Схема 4
Таблица 4
Номер ΜΖΒ Номер при описании синтеза К н1 В2 К4 Вь Υ η
2047 2 -(СН2)4-, (ш=1) Ме Ме Ме Н СН -
Пример 12. Гидрохлорид 8,10,10-триметил-6-азатрицикло[6,3,1,01,6]додекана (2).
a) . 8,10,10-Триметил-6-азатрицикло[6,3,1,01,6]додекан-5-он (25).
Получают с выходом 20% из спиролактама 24-2 по процедуре, описанной в примере 3Ъ. Масло.
1Н ЯМР (СПС13, ТМС) δ: 0,95 (3Н, с, 10-СН3); 1,00 (3Н, с, 10-СН3); 1,08 (3Н, с, 8-СН3); 1,20 (1Н, д, 12 Гц) и 1,25-1,70 (5Н, м, 9,11,12 СН2); 1,75-1,90 (4Н, м, 2,3-СН); 2,25-2,40 (2Н, м, 4-СН2); 3,14 и 3,43 м.д. (оба 1Н, д, 12,0 Гц, 7-СН2).
b) . Гидрохлорид 8,10,10-триметил-6-азатрицикло[6,3,1,01,6]додекана (2).
Получают с выходом 36% из лактама 25 по процедуре, приведенной в примере 94. Бесцветное твердое вещество.
- 16 007098 'Н ЯМР (СРС13, ТМС) δ: 0,85-2,45 (12Н, м, 2,3,4,9,11,12-СН2); 0,99 (3Н, с, 10-СН3); 1,05 (3Н, с, 10СН3); 1,19 (3Н, с, 8-СН3); 3,12 (2Н, м, 5-СН2); 3,20-3,75 (2Н, м, 7-СН2) и 9,05 м.д. (1Н, уш. с, ΝΗ+).
Фармацевтические композиции
Активные ингредиенты изобретения вместе с одним или несколькими общепринятыми адъювантами, носителями или разбавителями могут быть превращены в форму фармацевтических композиций и их единичных доз и в такой форме они могут быть использованы в твердом виде, таком как таблетки с покрытием или без покрытия или заполненных капсул, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные ими, все такие композиции и их единичные дозы используют для перорального введения, в форме суппозиториев или капсул их применяют для ректального введения, в форме стерильных инъецируемых растворов - для парентерального (включая внутривенное или подкожное) введения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут содержать общепринятые или новые ингредиенты в общепринятых или специальных пропорциях, с дополнительными активными соединениями или ингредиентами или без них, такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с заданной применяемой суточной дозой. Таблетки, содержащие от двадцати (20) до ста (100) миллиграммов активного ингредиента или, в более широком диапазоне, от десяти (10) до двухсот пятидесяти (250) миллиграммов на таблетку, являются соответственно пригодными репрезентативными единичными дозированными формами.
Способ лечения
Вследствие их высокой степени активности и низкой токсичности, вместе представляющих наиболее благоприятный терапевтический индекс, активные ингредиенты изобретения могут быть введены в эффективном количестве субъекту, например животному (включая человека), нуждающемуся в этом, для лечения, ослабления или улучшения состояния, временного облегчения или устранения симптомов или состояния, восприимчивого к ним, или, соответственно, симптомов или состояния, изложенного гделибо еще для такого применения, предпочтительно, совместно, одновременно, или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями, особенно и предпочтительно, в форме их фармацевтической композиции, независимо от того, вводят ли их пероральным, ректальным или парентеральным (в том числе внутривенным или подкожным) или в некоторых случаях даже местным путем. Подходящие дозы находятся в диапазоне 1-1000 мг в день, предпочтительно 10-500 мг в день и особенно 50-500 мг в день, в зависимости, как обычно, от определенного способа введения, формы, в которой их вводят, показания, для лечения которого направлено введение, подвергаемого лечению субъекта и массы тела этого субъекта и предпочтения и квалификации врача или ветеринара.
Примеры репрезентативных фармацевтических композиций
С помощью обычно используемых растворителей, вспомогательных агентов и носителей продукты реакции могут быть превращены в таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, растворы для закапывания, суппозитории, препараты для инъекции и инфузии и тому подобное и могут быть терапевтически использованы пероральным, ректальным, парентеральным и дополнительными путями введения. Ниже представлены репрезентативные фармацевтические композиции.
(a) . Таблетки, подходящие для перорального введения, которые содержат активный ингредиент, могут быть получены общепринятыми способами таблетирования.
(b) . Для суппозиториев может быть использована обычная основа для суппозиториев с целью включения в нее обычной процедурой активного ингредиента, такая как полиэтиленгликоль, который является твердым при нормальной комнатной температуре, но который плавится при температуре тела или около такой температуры.
(c) . Для парентеральных (в том числе внутривенных и подкожных) стерильных растворов активный ингредиент используют вместе с общепринятыми ингредиентами в обычных количествах, такими как, например, хлорид натрия и бидистиллированная вода (до баланса), растворы получают по общепринятой процедуре, такой как фильтрация, асептическое наполнение в ампулы или сосуды для капельного внутривенного вливания и обработка в автоклаве для стерилизации.
Другие подходящие фармацевтические композиции должны быть сразу же очевидны специалисту в данной области.
Следующие примеры снова приводятся только с целью иллюстрации и не должны истолковываться, как ограничивающие изобретение.
Пример 1. Композиция в форме таблеток.
Подходящая композиция в форме таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента, имеет следующий состав:
- 17 007098
Мг
Активный ингредиент 10
Лактоза 63
Микрокристаллическая целлюлоза 21
Тальк 4
Стеарат магния 1
Коллоидальный диоксид кремния 1
Пример 2. Композиция в форме таблеток.
Другая подходящая композиция в форме таблетки, содержащей 100 мг активного ингредиента, имеет следующий состав:
Пример 3. Композиция в форме капсул.
Подходящая композиция для наполнения капсулы, содержащей 50 мг активного ингредиента, имеет следующий состав:
Мг
Активный ингредиент 50
Кукурузный крахмал 20
Моногидрофосфат кальция 50
Тальк 2
Коллоидальный диоксид кремния 2
Такой композицией наполняют желатиновую капсулу.
Пример 4. Раствор для инъекции.
Подходящая композиция в виде инъецируемого раствора, содержащая 1% активного ингредиента, имеет следующий состав:____________________________________________________________
Активный ингредиент, мг 12
Хлорид натрия, мг 8
Стерильная вода для получения общего объема, мл 1
Пример 5. Жидкая пероральная композиция.
Подходящая композиция в виде 1 л жидкой смеси, содержащая 2 мг активного ингредиента в 1 мл смеси, имеет следующий состав:
- 18 007098
Грамм
Активный ингредиент, мг 2
Сахароза 250
Глюкоза 300
Сорбит 150
Апельсиновый корригент 10
Светостойкий желтый краситель
Очищенная вода до получения общего объема 1000 мл
Пример 6. Жидкая пероральная композиция.
Другая подходящая композиция в виде 1 л жидкой смеси, содержащая 20 мг активного ингредиента в 1 мл смеси, имеет следующий состав:
Грамм
Активный ингредиент 20,00
Трагакант 7,00
Глицерин 50,00
Сахароза 400,00
Метилпарабен 0,50
Пропилпарабен 0,05
Корригент типа черной смородины 10,00
Растворимый красный краситель 0,02
Очищенная вода до получения общего объема 1000 мл
Пример 7. Жидкая пероральная композиция.
Другая подходящая композиция в виде 1 л жидкой смеси, содержащая 2 мг активного ингредиента в 1 мл смеси, имеет следующий состав:
Грамм
Активный ингредиент 2
Сахароза 400
Подкраска из горькой апельсиновой кожуры 20
Подкраска из сладкой апельсиновой кожуры 15
Очищенная вода до получения общего объема 1000 мл
Пример 8. Аэрозольная композиция.
180 г аэрозольного раствора содержат
Грамм
Активный ингредиент 10
Олеиновая кислота 5
Этанол 81
Очищенная вода 9
Тетрафторэтан 75
мл раствора помещают в алюминиевые аэрозольные контейнеры, закрытые дозирующим клапаном и действующие под давлением 3,0 бара.
Пример 9. Композиция ΤΌ8.
100 г раствора содержат
- 19 007098
Грамм
Активный ингредиент 10,0
Этанол 57,5
Пропиленгликоль 7,5
Диметилсульфоксид 5,0
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,4
Очищенная вода 19, 6
1,8 г раствора помещают на ворсистую ткань, покрытую клейкой, являющейся подложкой, фольгой. Систему закрывают защитным материалом, который удаляют перед использованием.
Пример 10. Композиция с наночастицами.
г композиции с наночастицами полибутилцианоакрилата содержат
Грамм
Активный ингредиент 1,00
Полоксамер 0,10
Полибутилцианоакрилат 8,75
Маннит 0,10
Хлорид натрия 0,05
Наночастицы полибутилцианоакрилата получают эмульсионной полимеризацией в смеси вода/0,1н. НС1/этанол в качестве среды для полимеризации. Наночастицы в суспензии в заключение лиофилизуют в вакууме.
Фармакология - краткое изложение
Активные ингредиенты настоящего изобретения и их фармацевтические композиции и способ лечения с их применением характеризуются уникальными полезными и непредсказуемыми свойствами, делающими «рассматриваемый предмет в целом», заявляемый здесь, неочевидным. Соединения и их фармацевтические композиции обнаруживают в стандартных общепринятых надежных процедурах испытания следующие ценные свойства и характеристики.
Они являются системно активными неконкурентными антагонистами ΝΜΌΑ-рецептора с быстрой кинетикой блокирования/деблокирования и сильной зависимостью от напряжения, в соответствии с этим, их используют при лечении, ослаблении или уменьшении интенсивности симптомов, временном облегчении или устранении восприимчивых состояний нанесением или введением животному-хозяину для лечения широкого диапазона нарушений ЦНС, которые заключаются в нарушении глутаматергической трансмиссии.
Эти соединения являются также системно активными, неконкурентными антагонистами рецептора 5НТ3 и нейронных никотиновых рецепторов и, в соответствии с этим, имеют применение при лечении, ослаблении или уменьшении интенсивности симптомов, временном облегчении или устранении восприимчивых состояний нанесением или введением животному-хозяину для лечения широкого диапазона нарушений ЦНС, которые заключаются в нарушении трансмиссии серотонина или никотиновой трансмиссии.
Способы
Изучение связывания рецепторов
Самцов крыс 8ргадие-Иа^1еу (200-250 г) обезглавливали и их мозг быстро извлекали. Кору головного мозга рассекали и гомогенизировали в 20 объемах охлажденной льдом 0,32 М сахарозы с использованием гомогенизатора из стекла и тефлона. Гомогенат центрифугировали при 1000 х д в течение 10 мин. Осадок после центрифугирования выгружали и супернатант центрифугировали при 20000 х д в течение 20 мин. Образовавшийся осадок снова суспендировали в 20 объемах дистиллированной воды и центрифугировали в течение 20 мин при 8000 х д. Затем супернатант и светлый слой кровяного сгустка центрифугировали при 48000 х д в течение 20 мин в присутствии 50 мМ трис-НС1, рН 8,0. Осадок затем снова суспендировали и центрифугировали 2 или 3 раза при 48000 х д в течение 20 мин в присутствии 50 мМ трис-НС1, рН 8,0. Все стадии центрифугирования проводили при 4°С. После ресуспендирования в 5 объемах 50 мМ трис-НС1, рН 8,0, суспензию мембран быстро замораживали при -80°С.
В день анализа мембраны размораживали и промывали 4 раза ресуспендированием в 50 мМ трисНС1, рН 8,0, и центрифугировали при 48000 х д в течение 20 мин и, наконец, ресуспендировали в 50 мМ трис-НС1, рН 7,4. Количество белка в конечном препарате мембран (250-500 мкг/мл) определяли по способу 1.о\\ту е1 а1. (1951). Инкубации начинали добавлением [3Н]-(+)-МК-801 (23,9 Ки/ммоль, 5 нМ, Иироп! ΝΕΝ) в пробирки с глицином (10 мкМ), глутаматом (10 мкМ) и 125-250 мкг белка (общий объем 0,5 мл) и различными концентрациями испытуемых агентов (10 концентраций в двух повторностях). Инкубацию
- 20 007098 продолжали при комнатной температуре в течение 120 мин (при используемых условиях достигали равновесие). Неспецифическое связывание определяли добавлением немеченого (+)-МК-801 (10 мкМ). Инкубации завершали с использованием системы фильтрования МИИроге. Образцы дважды споласкивали 4 мл охлажденного льдом буфера для анализа с использованием фильтров из стеклянных волокон (8сй1е1сйег & 8сйие11) при постоянном вакууме. После отделения и ополаскивания фильтры помещали в сцинтилляционную жидкость (5 мл; ИШта Оо1б) и радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, определяли общепринятым сцинтилляционным счетчиком (Не\у1е11 Раскагб, Ыс.|шб 8ст1111а1юп Апа1укег). Кб [3Н]-(+)-МК801 4,6 нМ определяли анализом 8са1сйагб и использовали в соответствии с зависимостью Сйепд РгиккоГГ для вычисления аффинности «вытеснителей» как величины Кб. Большинство антагонистов испытывали в 3-7 отдельных экспериментах.
Экспрессия подтипа рецептора ΝΜΌΆ и нейронного никотинового рецептора в ооцитах Хепорик
Зрелых самок Хепорик 1аеу1к анестезировали в 0,2% трикаине на льду в течение 15 мин перед хирургической операцией. Ооциты удаляли и инкубировали в 2 мг/мл коллагеназы (тип II) в растворе Рингера без Са2+ для ооцитов (82,5 мМ №С1, 2 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,5) в течение 30 мин при комнатной температуре и тщательно промывали ОВ-2 (100 мМ №С1, 2 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,5). Оставшийся клеточный слой фолликул удаляли ручным способом чистыми пинцетами и ооциты сохраняли в ОВ-2. РНК растворяли в ИЕРС-обработанной, стерильной дистиллированной воде. РНК для субъединицы ΝΡ1η ММЭЛ смешивали при 1:1 с РНК для субъединицы ΝΚ.2Α. Подобным образом РНК нейронной никотиновой α4 смешивали при 1:1 с РНК для субъединицы β2. От пятидесяти до ста нанолитров каждой смеси РНК инъецировали в цитоплазму ооцитов с использованием нанолитрового шприца (\Мог1б Ргеакюп 1пк1гитеп1к). Ооциты инкубировали при 19°С в ОВ-2 в течение следующих 3-6 дней.
Электрофизиологические реакции получали с использованием стандартного вольт-кламп-способа с двумя электродами (ОепеС1атр 500 атрШлег) через 2-6 дней после инъекции. Электроды имели сопротивление между 0,2 и 0,4 МО и были заполнены 3 М КС1. Регистрации проводили в изготовленной на заказ камере с временами обмена 2-3 с. Раствор бани готовили без Са2+, чтобы избежать Са2+индуцированного тока С1- (100 мМ №С1, 2 мМ кС1, 5 мМ НЕРЕ8, 2 мМ ВаС12, рН 7,35). Рецепторы NМ^Α активировали совместным нанесением ручным способом 1 мМ глутамата и 10 мкМ глицина в течение 30-40 с каждые 2-3 мин на ооциты с фиксацией напряжения при -70 мВ. Нейронные никотиновые рецепторы активировали нанесением 100 мкМ ацетилхолина в течение 20-30 с каждые 2-3 мин на ооциты с фиксацией напряжения при -70 мВ. После получения стабильных контрольных реакций получали полные кривые концентрация-реакция с антагонистами посредством предварительной инкубации при 6-7 разных концентрациях при 1од 3-интервалах.
Для включения в конечный анализ были пригодны только результаты от стабильных клеток, т.е. показывающие по меньшей мере 50% возврат реакций на N^МΑ после удаления испытуемого антагониста. Несмотря на это, возврат от действий лекарственного средства не всегда был 100% из-за небольшого снижения или увеличения в некоторых клетках. В случае присутствия такой факт всегда компенсировался посредством базирования % антагонизма при каждой концентрации как на контроле, так и возврате, и допущения линейного хода времени для этого снижения. Все антагонисты оценивали при блокаде в стационарном состоянии с 6 или 7 концентрациями по меньшей мере на 4 клетках. Равновесную блокаду достигали с применением 1-3 агонистов в зависимости от концентрации антагониста.
Кинетические эксперименты проводили посредством применения различных концентраций ненасыщенных аминоалкилциклогексанов (обычно 5 в 1од 3-режиме дозирования) в течение 10-20 с при непрерывном присутствии глутамата (100 мкМ) и глицина (10 мкМ) в течение 90-180 с в ооцитах Хепорик, экспрессирующих рецепторы ΝΚ1π/2Α. Используемая система перфузии для этих экспериментов была модифицированной ооцитной карусельной системой, которая позволяет быстро промывать в агонисте и антагонисте или отмывать от них с изменением времени меньше чем 1 с. Экспоненциальный подбор проводили с использованием программы ΤΙΌΑ для \Утбо\\'к и большинство реакций хорошо апроксимировалось единственным экспоненциалом. Такую же систему использовали для оценки зависимого от напряжения блокирования, а раствор бани, содержащий флуфенамовую кислоту (100 мкМ), использовали для блокирования эндогенных активированных напряжением и Са2+-активированных токов С1-1. Кроме того, Ва2+ (2 мМ) заменяли низкими концентрациями Са2+ (0,2 мМ). После равновесного блокирования при более высоких концентрациях антагониста (обычно приблизительно в 10 раз выше 1С50) пять линейных изменений возбуждались от -70 до +30 мВ на протяжении 2 с. Сходные изменения возбуждались в растворах бани и для глутамата без антагониста, как перед нанесением антагониста, так и после восстановления реакций. Токи утечки в отсутствие глутамата были вычтены из кривых для глутамата и для глутамата + антагониста. Зависимость от напряжения затем определяли сравниванием кривых для глутамата и для глутамата плюс антагонист.
Пэтч-кламп для NМ^Α и никотина
Гиппокампы получали из крысиных эмбрионов (Е20 и Е21) и затем переносили в свободный от кальция и магния буферный солевой раствор Ханка (01Ьсо) на льду. Клетки механически диссоциирова
- 21 007098 ли в смеси 0,05% ДНКаза/0,3% овомукоид (81дта) с последующей предварительной 8-минутной инкубацией со смесью 0,66% трипсин/0,1% ДНКаза (81дта). Диссоциированные клетки затем центрифугировали при 18 х д в течение 10 мин, ресуспендировали в минимальной эссенциальной среде (С1Ьсо) и высевали при плотности 150000 клеток-см-2 на предварительно покрытых поли-Ь-лизином (81дта) пластиковых чашках Петри (Еа1соп). Клетки растили на NаНСΟ3/НΕΡΕ8-забуфеρенной минимальной эссенциальной среде, дополненной 5% фетальной бычьей сывороткой и 5% лошадиной сывороткой (С1Ьсо) и инкубировали при 37°С с 5% СО2 при влажности 95%. Среду полностью заменяли с последующим ингибированием дальнейшего глиального митоза цитозин-Э-арабинофуранозидом (20М 81дта) после приблизительно 7 дней выдерживания ίη νίίτο. После этого среду заменяли частично дважды в неделю.
Пэтч-кламп-регистрацию этих нейронов проводили полированными стеклянными электродами (4-6 м) способом целых клеток при комнатной температуре (20-22°С) с помощью усилителя ЕРС-7 (Ш1). Испытуемые вещества применяли посредством переключения каналов изготовленной на заказ системы быстрого суперслияния с обычным выходящим потоком (время замены 10-20 мс). Внутриклеточный раствор имел следующий состав (мМ): СкС1 (120), ТЕАС1 (20), ЭГТУ (ЕСТА) (10), МдС12 (1), СаС12 (0,2), глюкоза (10), АТФ (АТР) (2), цАМФ (сАМР) (0,25); рН регулировали до 7,3 при помощи СкОН или НС1. Внеклеточные растворы имел следующий основной состав (мМ): №1С1 (140), КС1 (3), СаС12 (0,2), глюкоза (10), НЕРЕ8 (10), сахароза (4,5), тетродотоксин (ТТХ 3-10-4). Глицин (1 М) присутствовал во всех растворах: концентрация была достаточной для индуцирования приблизительно 80-85% активации рецепторов глицинав. Только результаты от стабильных клеток были пригодными для включения в конечный анализ, т.е. после восстановления реакций на ΝΜΌΑ по меньшей мере на 75% их подавления испытуемыми антагонистами.
Пэтч-кламп для 5-НТ3
Клетки N1Е-115 приобретали из Европейской коллекции клеточных культур (ЕСАСС, ЗаШЬшу, ИК) и сохраняли при -80°С до дальнейшего их использования. Клетки высевали при плотности 100000 клеток-см-2 на пластиковых чашках Петри (Еа1соп) и растили на NаНСΟ3/НЕРЕ8-забуфеρеннοй минимальной эссенциальной среде, дополненной (МЕМ) 15% фетальной бычьей сывороткой (С1Ьсо), и инкубировали при 37°С с 5% СО2 при влажности 95%. Среду полностью заменяли ежедневно. Один раз каждые 3 дня клетки снова засевали на свежих чашках Петри с последующей обработкой смесью трипсин-ЭДТУ (ЕЭТА) (1% в РВ8), ресуспендированием в МЕМ и центрифугированием при 1000 об./мин в течение 4 мин.
Пэтч-кламп-регистрации при -70 мВ проводили со всплывшими клетками через 2-3 дня после засевания с использованием полированных стеклянных электродов (2-6 ΜΩ) способом целых клеток при комнатной температуре (20-22°С) с усилителем ЕРС-7 (Ш1). Внутриклеточный раствор имел следующий состав (мМ): СкС1 (130), НЕРЕ8 (10), ЭГТУ (ЕСТА) (10), МдС12 (2), СаС12 (2), К-АТР (К-АТФ) (2), трисГТФ (трис-СТР) (0,2), Ό-глюкоза (10); рН регулировали до 7,3 с помощью СкОН или НС1. Внеклеточный раствор имел следующий основной состав (мМ): №1С1 (124), КС1 (2,8), НЕРЕ8 (10), рН регулировали до 7,3 при помощи №1ОН или НС1.
После установления конфигурации целых клеток клетки поднимали со стеклянного субстрата и наносили серотонин (10 мкМ), мемантин и ненасыщенные производные аминоалкилциклогексана при различных концентрациях с использованием устройства быстрого суперслияния. Для воздействия на поднятые клетки либо раствора без серотонина, либо содержащего серотонин раствора использовали для нанесения двухканальную, перемещаемую пьезо-транслятором пипетку. Двухсекундный импульс серотонина подавали каждые 60 с. Предполагаемые антагонисты растворяли в бидистиллированной воде и раствор разводили раствором бани до требуемой концентрации. Только результаты от стабильных клеток были приемлемы для включения в конечный анализ, т.е. клетки, обнаруживающие по меньшей мере 50% восстановление реакций на серотонин после удаления соединений. Несмотря на это, восстановление из-за действий лекарственных средств не всегда было 100% из-за снижения в некоторых клетках (<10% на протяжении 10 мин). В случае присутствия такой факт всегда компенсировался посредством базирования % антагонизма при каждой концентрации как на контроле, так и возврате, и допущения линейного хода времени для этого снижения. Все антагонисты оценивали при блокаде в стационарном состоянии с 3-6 концентрациями по меньшей мере на пяти клетках. Равновесную блокаду достигали с применением 2-5 агонистов в зависимости от концентрации антагониста.
Ιη νίто
Противосудорожная активность
Самок мышей ΝΜΡ. (18-28 г), помещенных по 5 штук в клетки, использовали для испытаний на максимальный электрошок (МЕ8) и ослабление двигательной способности. Всех животных содержали в режиме воды и корма аб 11Ь11ит при 12-часовом цикле свет-темнота (свет включали в 6 ч до полудня) и при регулируемой температуре (20±0,5°С). Все эксперименты проводили между 10 ч до полудня и 5 ч после полудня. Испытуемые агенты инъецировали внутрибрюшинным (ί.ρ.) способом за 30 мин перед индуцированном судорог, если не оговорено особо (см. ниже). Все соединения растворяли в 0,9% солевом растворе.
- 22 007098
Испытание МЕ8 проводили вместе с испытаниями на миорелаксантное действие (рефлекс на мышечную тягу) и согласованную мышечную координацию (вращающийся стержень). Для испытания на рефлекс на мышечную тягу мышей помещали их передними лапами на горизонтальный стержень и требовали, чтобы они поместили все 4 лапы на проволоку в течение 10 с. Для испытания на атаксию (согласованную мышечную координацию) мышей помещали на стержень с ускоряющимся вращением и требовали, чтобы они оставались на стержне в течение 1 мин. Считалось, что только мыши, не достигшие критерия во всех трех повторах каждого испытания, проявляют миорелаксацию или атаксию соответственно. За этими испытаниями следовали испытания МЕ8 (200 Гц, продолжительность шока 0,5 с, интенсивность шока 50 мА и продолжительность импульса 0,9 мс, идо Вазйе). Присутствие тонических судорог оценивали в баллах (тоническое вытягивание задних лапок с минимальным углом относительно тела 90). Целью испытания было получение ЕЭ50 для всех оцененных параметров (противосудорожная активность и моторные побочные действия) с использованием критерия Ы1сЬПе1б АПсохоп для квантальных дозовых ответов. Деление ЕЭ50 для побочных действий (атаксия или миорелаксация) на ЕИ50 для антагонизма электрошоковых судорог использовали в качестве терапевтического индекса (ΤΙ).
Статистический анализ
1С50 в исследованиях пэтч-клампа и связывания вычисляли по логистическому уравнению с четырьмя параметрами с использованием компьютерной программы СгаГИ (ЕгйЬаеиз 8оП\\аге, Епд1апб). Величину Κι для исследований связывания затем определяли по СЕепд и РгизоГГ. Представленные величины связывания являются средними значениями ± 8ЕМ (средняя ошибка среднего) 3-5 определений (каждое проводили в двух повторностях).
4-7 доз антагонистов испытывали в каждом их испытаний ίη у1уо (5-8 животных на дозу), чтобы провести вычисление ступенчатых ЕЭ50 по пробит-анализу (Ы1еЬПе1б апб АШсохоп) с коррекцией для 0100% действий. ЕЭ50 представляли с 95% границами доверительного интервала (С1). Для сравнения активностей т νίΐΐΌ и противосудорожной активности ш у1уо использовали корреляционный анализ смешанного момента Реагзоп (81§та 8Ш, 1апбе1 8с1еп11Г1с).
Результаты
Номера ΜΒΖ
Номера ΜΒΖ использовали для обозначения химических названий. Номера ΜΒΖ и их соответствующие химические названия показаны в «списке ΜΒΖ» и перекрестно упоминаются в примерах.
Список ΜΒΖ
ΜΒΖ Химическое название
2/1013 Гидрохлорид 8,8,10,10-тетраметил-1-азаспиро[5.5]ундекана
2/1004 Гидрохлорид 7,7,9,9-тетраметил-1-азаспиро[4.5]декана
2/1003 Гидрохлорид 1,3,3,5,6-пентаметил-6-азабицикло[3.2.1]октана
2/1010 Гидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октана
2007 Гидрохлорид экзо-З-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3.2.1]октана
2011 Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана
2022 Гидрохлорид 5-этил-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана
2023 Гидрохлорид 5-этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3.2.1]октана
2028 Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-экзо, эндо-7-фенил-6азабицикло[3.2.1]октана
2029 Гидрохлорид 1,экзо-3,5,экзо,эндо-7-тетраметил-6азабицикло[3.2.1]октана
2046 Гидрохлорид 1,5,экзо-7-триметил-2-азабицикло[3.3.1]нонана
2047 Гидрохлорид 8,10,10-триметил-6-азатрицикло[6.3.1.О1,6]додекана
Связывание МК-801
Все соединения, вытесненные [3Н](+)-МК-801, с величинами Κι между 1 и 83 мкМ (см. табл. 5).
- 23 007098
Таблица 5
ΜΚΖ Группа [3Η]ΜΚ-801Κί ЗЕМ η 1С50 ΝΜΩΑ (мкМ) ЗЕМ N
2/1004 Бициклическая 10,46 1, 05 3
2/1013 Бициклическая 3, 64 0, 22 3 4,72 0, 05 6
2/1003 Мостиковая 579 7,40 0,52 3
2/1010 Мостиковая 579 2,59 0, 17 3 0,76 0,12 6
2007 Мостиковая 579 5,46 0,22 3 6,77 0,36 6
2011 Мостиковая 579 15,82 0, 94 3
2022 Мостиковая 579 14,42 1, 94 3 13,87 2,30 6
2023 Мостиковая 579 23,32 2,52 3 16,11 3,29 6
2028 Мостиковая 579 3,21 0,08 3 10,33 0, 42 6
Результаты для репрезентативных соединений представлены на фиг. 1.
Экспрессия подтипа рецептора ΝΜϋΛ в ооцитах ΧΕΝΟΡϋδ
Блокирование рецептора ΝΜΌΑ посредством ΜΚΖ 2/1010 определяли нанесением различных концентраций (от 0,3 до 30 мкМ в режиме 1од 3-дозирования) в течение 10 с при непрерывном присутствии глутамата (100 мкМ) и глицина (10 мкМ) при -70 мВ в течение 100 с в ооциты Хепориз, экспрессирующие NК1а/2Α-рецепторы (фиг. 2, левая). Активность ΜΚΖ 2/1010 (1С50=0,76 мкМ, НШ 0,63) определяли построением графика зависимости процентного блокирования от концентрации антагониста и затем подгонкой кривой в соответствии с логистическим уравнением (фиг. 2, правая).
1п νίνο
Противосудорожная активность
Результаты действия ΜΕ8 и миорелоксанта представлены в табл. 6.
Таблица 6
ΜΚΖ МЕ5 ЕОэо МЕЗ СЬ Миорелаксация ЕОьо Миорелаксация С1 Атаксия ЕОьо Атаксия С1 ΤΙ миорелаксация ΤΙ атаксия
2/1003 16, 25 9-29, 4 16,77 11-25,5 20, 60 14,6-29,1 1,03 1,27
2/1004 24,07 7,3-79 27,52 24,5-30,9 24,03 16,5-34,9 1,14 1,00
2/1010 5, 91 3,4-10,3 10, 62 8,1-13,9 24,86 15,5-39,8 1,80 4,21
2/1013 9, 39 2,6-33,8 34, 49 21,9-54,2 37,24 30,5-45,5 3, 67 3,97
2007 > 50 > 50 50,00
2011
2022
2023 > 30 > 30 > 30
2028
2029 > 50 > 50 > 50
2046
2047
В заключение, из указанного выше очевидно, что настоящее изобретение предлагает новые, ценные и непредсказуемые применения и использования соединений настоящего изобретения, причем эти соединения включают активные соединения настоящего изобретения, а также их новые фармацевтические композиции и способы их получения и лечения ими, причем все указанные выше соединения и их препараты имеют более конкретно перечисленные характеристики и преимущества.
Высокая степень активности активного агента настоящего изобретения и его композиций, подтверждаемая указанными испытаниями, свидетельствует о пригодности их, основанной на ценной активности, для людей, а также более низших животных. Клиническая оценка на людях, однако, не была полной. Легко можно понять, что распространение и маркетинг любого соединения или композиции, включаемой в объем настоящего изобретения с целью использования их для лечения людей, конечно, должны быть утверждены после предварительного утверждения правительственными учреждениями, такими как ϋ.8.
- 24 007098
Ребе га 1 Рооб и Огид АбтшЫгабоп, которые являются ответственными за вынесение решения по таким вопросам и санкционируют такое решение.
Заключение
Описанные азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексанов представляют собой новый класс системно активных, неконкурентных антагонистов рецептора ΝΜΌΑ с быстрой кинетикой блокирование/деблокирование и сильной зависимостью от напряжения. С точки зрения их умеренной активности и связанной с этим быстрой кинетикой они могут быть полезными терапевтическими средствами в широком диапазоне нарушений ЦНС, которые включают нарушения глутаматергической трансмиссии. Соответственно, эти соединения находят применение при лечении следующих нарушений у животного, особенно человека.
1. Эксцитотоксичность, такая как ишемия во время удара, травма, гипоксия, гипогликемия, глаукома и печеночная энцефалопатия.
2. Хронические нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, васкулярная деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, СПИД-нейродегенерация, оливопонтоцеребральная атрофия, синдром Туретта, моторное нейронное заболевание, митохондриальная дисфункция, корсаковский синдром, болезнь КрейтцфельдаЯкоба.
3. Другие нарушения, относящиеся к долгосрочным пластичным изменениям в центральной нервной системе, выбранные из хронической боли, толерантности к лекарственному средству, зависимости и привыкания к нему (к опиоидам, кокаину, бензодиазепинам, никотину и алкоголю).
4. Эпилепсия, поздняя дискинезия, шизофрения, тревога, депрессия, острая боль, мышечная спастичность и шум в ушах.
Кроме того, обнаружено, что эти соединения являются антагонистами нейронных никотиновых рецепторов, а также рецепторов 5-НТ3. Таким образом, соединения изобретения находят применение при лечении нарушений в организме животного, особенно человека, при показаниях, опосредованных как никотиновым рецептором, так и рецептором 5-НТ3, как для симптоматических, так и для нейрозащитных целей (например, рвоты, никотинового привыкания, шизофрении, церебрального тремора, 1ВЗ, мигрени, депрессивных нарушений, нарушений познавательной способности, психозов, связанных с лечением болезни Паркинсона и нарушений аппетита).
Кроме того, как уже указывалось, вследствие, по меньшей мере, частично их аминного заместителя соединения настоящего изобретения являются также эффективными при показаниях, не относящимся к вышеуказанному механизму действия, проявляя иммуномодуляторную активность, антималярийную и антитрипаносомную активность, антивирусную активностью (против вируса Вота), действие против простого герпеса и активность против вируса гепатита С.
Способ лечения животного соединением изобретения для ингибирования у него развития или ослабления выбранного заболевания, является, как ранее указывалось, любым обычно приемлемым фармацевтическим путем, использующим выбранную дозу, которая является эффективной при ослаблении определенного заболевания, которое нужно ослабить.
Применение соединений настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения животного с целью ингибирования развития или ослабления выбранных заболеваний или состояний, особенно заболеваний или состояний, восприимчивых к лечению антагонистом рецептора ΝΜΌΑ, антагонистом нейронного никотинового рецептора, антагонистом 5НТ3 или соединением, проявляющим иммуномодуляторную активность, антималярийную и антитрипаносомную активность, антивирусную активность (против вируса Вота), действие против простого герпеса и активность против вируса гепатита С проводят обычным образом, включающим стадию смешивания эффективного количества соединения изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем. Описан также способ лечения, фармацевтические композиции и применение соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства.
Репрезентативные фармацевтические композиции, полученные смешиванием активного ингредиента с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекции, жидкие пероральные композиции, аэрозольные композиции, ТОЗ-композиции и композиции наночастиц, которые, таким образом, являются лекарственными средствами для перорального, инъецируемого или кожного применения, также в соответствии с вышеизложенным. Ссылки
1. К.Ь. Ргапк, Н.К. На11 (1950) 1. Ат. СЬет. Зос. 72: 1645-1648.
2. С.А. Н1еде1, Р. Вигк. (1973) 1. Огд. СЬет. 38: 3637-3639.
3. Ν.Ρ. Игге11, РА. НюктоП. (1970) 1. СЬет. Зос. С: 716-719.
4. С.Н. Розпег, Ь.Ь. Ргуе. (1984) 1зг. 1. СЬет. 24: 88-92.
5. С.Ь. Ьет1еге, Т.А. уаи Оз8е1аег, Р.С. Апбегуейе1б1. (1978) Ви11. Зос. СЫт. Ве1д. 87: 771-782.
6. Н.О. Ноизе, ΙΜ. А11кш8. (1976) 1. Огд. СЬет. 41: (25) 4031-4033.
7. А.К. Сгеепауау, А.В. АЬа11еу. (1976) 1. СЬет. Зос. Р.Т. 1: 1385-1389.
8. З. Μ;·ιΐ5ΐιζ;·ι\ν;·ι. Υ. НопдисЫ, Е. Ыакатига, I. Киуафта. (1989) Те1гаЬебгоп 45: (2) 349-362.
- 25 007098
9. Н.О. Ноике, ν.Ε. ИзсЬег. (1968) 1. Огд. Скет. 33: (3) 949-956.
10. Ск1игбод1и, 6., Μа^иекΐ^аи, Α. (1954) Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д. 63: 357-378.
11. ΖηίάΕλνκζ, Μ., ихаге\\'1сх Α., 2асНаге^1С/, XV. (1964) Кос/шк| Скет. 38: 591-597.
12. Сгокк1еу, Α.ν., 611кпд, С. (1910) 1. Скет. 8ос. 2218.
13. Ζа^б1е\ν^сζ. Μ., и/аге\\ас/, Α. (1971) Кос/шк| Скет. 45: 1187-1194.
14. Ьи12, Е.Т., ναη бег Μааκ, кН. (1981) 8рес1госк1т. Α. 38Α: 283.
15. Ьи12, Е.Т., ναη бег Μηηκ, кН. (1981) 8рес1госк1т. Α. 37Α: 129-134.
16. Катакпдат К., Ва1акиЬгаташап, Μ., Вакак, V. (1972) 1пб1ап 1. Скет. 10: 366-369.
17. Наткп, К.Е., Егеке1бег, Μ. (1953) 1. Лт. Скет. 8ос. 75: 369-373.
18. Наккпег, Α., ИЬтдег, К., Αη6ίδί® И. (1984) 1. Огд. Скет. 49: 4237-4244.
19. V. Оапук/, С.6. Рагкопк, I. Вгектк, 6. Оиаск (1995) Игид №\\ъ Регкреск 8: 261-271.
20. кИ. Ьеапбег, К.К. Ьа^коп, Р.Ь, ОтДет, Ό.Μ. Ζίιηιικπηαη (1988) Вгат Кек. 448: 115-120.
21. С.6. Рагкопк, 6. Опаск, I. Вгектк, Ь. Вагап, Е. Рг/еда1тккк V. КоДо\\'ккк Р. Кг/акак, 8. НаПтапп, V. Эапук/ (1995). №игоркагтасо1оду 34: 1239-1258.
22. Μ.Α. Кода\\'кк| (1993) Тгепбк Ркагтасо1. 8ск 14: 325-331.
23. Воокег 1. апб 8епкепЬгеппег Μ. (1972). ЫеигоЬ1о1оду 2: 97-105.
24. И1ск1ег, Μ. (1987) Вгат Кекеагск 149: 279.

Claims (12)

1. Соединения формулы (1) &
где К и К'-К5, каждый независимо, выбран из С1-6-алкильных групп, С2-6-алкенильных групп, С2-6алкинильных групп, С6-12-арил-С1-4-алкильных групп, необязательно замещенных С6-12-арильных групп и в случае К и К2-К5 - из атомов водорода, с условием, что по меньшей мере один из К2 и К3 и по меньшей мере один из К4 и К5 не является водородом, или К и К1 вместе представляют С3-5-алкиленовую или алкениленовую группу, причем К2-К5 имеют указанные выше значения;
Υ представляет собой СН и
Ζ представляет собой валентную связь или метиленовую группу или в случае, когда К и К1 вместе представляют собой указанную алкиленовую или алкениленовую группу, Ζ может дополнительно представлять атомы водорода, присоединенные к Υ и Ν соответственно;
и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
1,экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид;
5-этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид; экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид;
1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид; 1,3,3,5,6-пентаметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид;
5-этил-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид; 1,экзо-3,5-экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид; 1,экзо-3,5-триметил-экзо,эндо-7-фенил-6-азабицикло[3,2,1]октан и его гидрохлорид; 1,5,экзо-7-триметил-2-азабицикло[3,3,1]нонан и его гидрохлорид;
7,7,9,9-тетраметил-1-азаспиро[4,5]декан и его гидрохлорид;
8.8.10.10- тетраметил-1-азаспиро[5,5]ундекан и его гидрохлорид и
8.10.10- триметил-6-азатрицикло[6,3,1,01,6]додекан и его гидрохлорид.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами или носителями.
где К и К!-К5, каждый независимо, выбран из С1-6-алкильных групп, С2-6-алкенильных групп, С2-6алкинильных групп, С6-12-арил-С1-
4-алкильных групп, необязательно замещенных С6-12-арильных групп, и в случае К и К2-К5 - из атомов водорода, или К и К1 вместе представляют С3-5-алкиленовую или алкениленовую группу, причем, К2-К5 имеют указанные выше значения;
- 26 007098
Υ представляет собой СН и
Ζ представляет собой валентную связь или метиленовую группу или в случае, когда К и К1 вместе представляют собой указанную алкиленовую или алкениленовую группу, Ζ может дополнительно представлять атомы водорода, присоединенные к Υ и Ν соответственно;
или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей в качестве иммуномодуляторного, антималярийного, антивирусного (против вируса Вота), антигепатитного (против гепатита С), антитрипаносомного или анти-ИЗУ (против вируса простого герпеса) лекарственного средства или лекарственного средства для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом рецептора ΝΜΌΑ, 5НТ3 или нейронного никотинового рецептора.
5. Применение по п.4, где указанным состоянием, которое можно лечить антагонистом рецептора ΝΜΌΑ является эксцитотоксичность, выбранная из ишемии во время удара, травмы, гипоксии, гипогликемии, глаукомы и печеночной энцефалопатии; хроническое нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, васкулярной деменции, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, рассеянного склероза, амиотрофического бокового склероза, СПИД-нейродегенерации, оливопонтоцеребральной атрофии, синдрома Туретта, моторного нейронного заболевания, митохондриальной дисфункции, корсаковского синдрома и болезни Крейтцфельда-Якоба; нарушение, относящееся к продолжительным пластичным изменениям в центральной нервной системе, выбранное из хронической боли, толерантности к лекарственному средству, зависимости от лекарственного средства и привыкания к лекарственному средству; эпилепсия; поздняя дискинезия; Ь-ПОРА-индуцированная дискинезия; шизофрения; тревога; депрессия; острая боль; мышечная спастичность или шум в ушах.
6. Применение по п.4, где указанное состояние, которое можно лечить антагонистом рецептора 5НТ3, выбрано из нарушений, проявляющихся в чувстве тревоги, депрессивных нарушений, шизофрении и психоза, связанного с лечением, нарушений, проявляющихся в злоупотреблениях лекарственными средствами и алкоголем, нарушений познавательной способности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, церебрального тремора, мигрени, нарушений аппетита, синдрома воспаленного кишечника и рвоты.
7. Применение по п.4, где указанное состояние, которое можно лечить антагонистом нейронного, никотинового рецептора, выбрано из синдрома Туретта, нарушений, проявляющихся в чувстве тревоги, шизофрении, злоупотребления лекарственным средством, злоупотребления никотином, злоупотребления кокаином, дискинезии МогЬик Ηι.ιη1ίη§1οη. Ь-ООРА-индуцированной дискинезии, нарушения гиперактивности дефицита внимания, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и боли.
где К и К1-К5, каждый независимо, выбран из С1-6-алкильных групп, С2-6-алкенильных групп, С2-6алкинильных групп, С6-12-арил-С1-4-алкильных групп, необязательно замещенных С6-12-арильных групп, и в случае К и К2-К5 - из атомов водорода, или К и К1 вместе представляют С3-5-алкиленовую или алкениленовую группу, причем, К2-К5 имеют указанные выше значения;
Υ представляет собой СН и
Ζ представляет собой валентную связь или метиленовую группу или в случае, когда К и К1 вместе представляют собой указанную алкиленовую или алкениленовую группу, Ζ может дополнительно представлять атомы водорода, присоединенные к Υ и Ν соответственно;
или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей при изготовлении иммуномодуляторного, антималярийного, антивирусного (против вируса Вота), антигепатитного (против гепатита С), антитрипаносомного или
8Ητπ-Η3ν (против вируса простого герпеса) лекарственного средства или лекарственного средства для облегчения состояния, которое можно лечить антагонистом рецептора ΝΜΌΑ, 5НТ3 или нейронного никотинового рецептора.
9. Применение по п.8, где указанным состоянием, которое можно лечить антагонистом рецептора ΝΜΌΑ является эксцитотоксичность, выбранная из ишемии во время удара, травмы, гипоксии, гипогликемии, глаукомы и печеночной энцефалопатии; хроническое нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, васкулярной деменции, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, рассеянного склероза, амиотрофического бокового склероза, СПИД-нейродегенерации, оливопонтоцеребральной атрофии, синдрома Туретта, моторного нейронного заболевания, митохондриальной дисфункции, корсаковского синдрома и болезни Крейтцфельда-Якоба; нарушение, относящееся к продолжительным пластичным изменениям в центральной нервной системе, выбранное из хронической боли, толерантности к лекарственному средству, зависимости от лекарственного средства и привыкания к лекарственному средству; эпилепсия; поздняя дискинезия; ^-^ΟРΑ-индуцированная дискинезия; шизофрения; тревога; депрессия; острая боль; мышечная спастичность или шум в ушах.
- 27 007098
10. Применение по п.8, где указанное состояние, которое можно лечить антагонистом рецептора 5НТ3, выбрано из нарушений, проявляющихся в чувстве тревоги, депрессивных нарушений, шизофрении и психоза, связанного с лечением, нарушений, проявляющихся в злоупотреблениях лекарственными средствами и алкоголем, нарушений познавательной способности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, церебрального тремора, мигрени, нарушений аппетита, синдрома воспаленного кишечника и рвоты.
11. Применение по п.8, где указанное состояние, которое можно лечить антагонистом нейронного, никотинового рецептора, выбрано из синдрома Туретта, нарушений, проявляющихся в чувстве тревоги, шизофрении, злоупотребления лекарственным средством, злоупотребления никотином, злоупотребления кокаином, дискинезии МогЪик Нип11пд1оп, Ь-ООРЛ-индуцированной дискинезии, нарушения гиперактивности дефицита внимания, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и боли.
12. Способ лечения человека-субъекта или не являющегося человеком животного для достижения иммуномодуляторных, антималярийных, антивирусных (против вируса Вота) или анти-Н8У (против вируса гепатита С) эффектов или облегчения состояния, которое можно лечить антагонистами рецептора ΝΜΌΑ, 5НТ3 или нейронного никотинового рецептора, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (1) где Я и Р'-Р5. каждый независимо, выбран из С1-6-алкильных групп, С2-6-алкенильных групп, С2-6алкинильных групп, С6-12-арил-С1-4-алкильных групп, необязательно замещенных С6-12-арильных групп, и в случае Я и Я2-Я5 - из атомов водорода, или Я и Я1 вместе представляют С3-5-алкиленовую или алкениленовую группу, причем Я2-Я5 имеют указанные выше значения;
Υ представляет собой СН и
Ζ представляет собой валентную связь или метиленовую группу или в случае, когда Я и Я1 вместе представляют собой указанную алкиленовую или алкениленовую группу, Ζ может дополнительно представлять атомы водорода, присоединенные к Υ и Ν соответственно, или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей.
EA200401230A 2002-03-21 2003-03-21 Азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексана в качестве антагонистов рецепторов nmda, 5ht и нейронных никотиновых рецепторов EA007098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36638602P 2002-03-21 2002-03-21
PCT/GB2003/001236 WO2003080046A1 (en) 2002-03-21 2003-03-21 Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane nmda, 5ht3, and neuronal nicotinic receptor antagoni sts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401230A1 EA200401230A1 (ru) 2005-02-24
EA007098B1 true EA007098B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=28454794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401230A EA007098B1 (ru) 2002-03-21 2003-03-21 Азабициклические, азатрициклические и азаспироциклические производные аминоциклогексана в качестве антагонистов рецепторов nmda, 5ht и нейронных никотиновых рецепторов

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7022729B2 (ru)
EP (1) EP1485086A1 (ru)
JP (1) JP4262606B2 (ru)
KR (1) KR100741257B1 (ru)
CN (1) CN1638762A (ru)
AR (1) AR039008A1 (ru)
AU (1) AU2003216855B2 (ru)
CA (1) CA2474637A1 (ru)
CO (1) CO5611104A2 (ru)
EA (1) EA007098B1 (ru)
GE (1) GEP20063954B (ru)
IL (1) IL164041A0 (ru)
MX (1) MXPA04007755A (ru)
NO (1) NO20044481L (ru)
PL (1) PL372701A1 (ru)
TW (1) TW200306189A (ru)
UA (1) UA77778C2 (ru)
WO (1) WO2003080046A1 (ru)
ZA (1) ZA200406940B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389315A (zh) 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
EP2111858A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Novel treatment for alzheimer's disease
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US8809397B2 (en) 2010-05-27 2014-08-19 Targacept, Inc. Nicotinic receptor non-competitive antagonists
MX2014005216A (es) * 2011-11-03 2014-08-22 Targacept Inc Moduladores no competitivos de receptores nicotinicos.
JP6095122B2 (ja) * 2012-01-25 2017-03-15 国立大学法人東北大学 脳機能改善剤
NZ710034A (en) 2013-03-14 2020-06-26 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
DK3191487T3 (da) 2014-09-12 2019-10-28 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliske cathepsin-c-inhibitorer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1153973A (en) 1966-03-14 1969-06-04 Upjohn Co alpha,alpha-Diphenyl-beta-Methyl-1-Azaspiro[4,5]Decane (and [4,4]Nonane)-1-Propanols
GB1472334A (en) 1973-07-14 1977-05-04 Tanabe Seiyaku Co 1-3-hydroxyphenyl-6-azabicyclo-3,2,1-octane derivatives and their use in pharmaceutical preparations
IL59553A0 (en) 1979-03-12 1980-06-30 Lilly Co Eli Phenylmorphans,intermediates and method for their preparation
DE3132020A1 (de) 1981-08-13 1983-03-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-benzoyl-n'-phenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von insekten und spinnentieren
JPS62297848A (ja) * 1986-06-17 1987-12-25 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1992012149A1 (en) * 1991-01-09 1992-07-23 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3134952B2 (ja) * 1991-09-18 2001-02-13 東洋紡績株式会社 難撚性ポリエステル樹脂組成物の製造方法
FR2693462B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-30 Cepbepe Préparation de nouveaux dérivés amido-alcools et leurs applications en thérapeutique.
WO1994008964A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N-phenethylazepine derivative and use thereof
CA2197451C (en) 1994-08-18 2001-01-23 Bertrand L. Chenard Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
AU7125096A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US5900227A (en) * 1996-06-17 1999-05-04 Oklahoma Medical Research Foundation Multicyclic nitrone spin trapping compositions
EP1133494B1 (en) 1998-11-27 2004-02-18 Neurosearch A/S 8-azabicyclo 3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6951961B2 (en) * 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease

Also Published As

Publication number Publication date
JP4262606B2 (ja) 2009-05-13
TW200306189A (en) 2003-11-16
PL372701A1 (en) 2005-07-25
US7238703B2 (en) 2007-07-03
CA2474637A1 (en) 2003-10-02
EP1485086A1 (en) 2004-12-15
KR20040091005A (ko) 2004-10-27
EA200401230A1 (ru) 2005-02-24
ZA200406940B (en) 2005-09-22
CO5611104A2 (es) 2006-02-28
US20040034055A1 (en) 2004-02-19
US20060019983A1 (en) 2006-01-26
JP2005525385A (ja) 2005-08-25
AU2003216855B2 (en) 2005-08-18
US20070185151A1 (en) 2007-08-09
MXPA04007755A (es) 2004-10-15
US20060019982A1 (en) 2006-01-26
IL164041A0 (en) 2005-12-18
WO2003080046A1 (en) 2003-10-02
GEP20063954B (en) 2006-10-25
US7022729B2 (en) 2006-04-04
AR039008A1 (es) 2005-02-02
NO20044481L (no) 2004-10-20
UA77778C2 (en) 2007-01-15
AU2003216855A1 (en) 2003-10-08
CN1638762A (zh) 2005-07-13
KR100741257B1 (ko) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI429435B (zh) （２ｓ，３ｒ）－ｎ－（２－（（３－吡啶基）甲基）－１－氮雜雙環〔２．２．２〕辛－３－基）苯并呋喃－２－甲醯胺，其新穎鹽形式及使用方法
US7238703B2 (en) Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
JP4748320B2 (ja) 環状アミン誘導体又はその塩
UA61962C2 (ru) 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты рецепторов nmda
TWI391385B (zh) An amine-based indane derivative or a salt thereof
AU2007208223A1 (en) Methods and compositions for treating schizophrenia
JP2010540439A (ja) 神経保護性の及び認知を向上させる性質を備えた水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体、調製するための工程、並びに使用
JP2024026104A (ja) Ｋｖ７チャネル活性化剤の構成および使用方法
US6828462B2 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
TW200810752A (en) Modulators of muscarinic receptors
AU2002337389A1 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
JPH06293761A (ja) スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物
KR19990044675A (ko) 디아릴알케닐아민 유도체
WO2018233483A1 (zh) 苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用
FI88162C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter
TW201113280A (en) Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the CNS
TW201200129A (en) Nicotinic receptor non-competitive modulators
JPH0211543A (ja) 脳血管剤として有用な多環式アミン誘導体
NZ231298A (en) (imidazo(1,2-a)pyridine)-ethyl substituted phenyloxy propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH01233284A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、その製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
MX2008015434A (es) Combinanciones de inhibidores de recaptacion de monoamina y activadores de canales de potasio.
RU2667954C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
ZA200403456B (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists.
JP2014532708A (ja) ニコチン性受容体非競合的モジュレーター