UA77778C2 - Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexanes as nmda, 5ht3, and nicotinic receptor antagonists - Google Patents

Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexanes as nmda, 5ht3, and nicotinic receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
UA77778C2
UA77778C2 UA20041008550A UA20041008550A UA77778C2 UA 77778 C2 UA77778 C2 UA 77778C2 UA 20041008550 A UA20041008550 A UA 20041008550A UA 20041008550 A UA20041008550 A UA 20041008550A UA 77778 C2 UA77778 C2 UA 77778C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydrochloride
disease
exo
disorders
azabicyclo
Prior art date
Application number
UA20041008550A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Graham Raf Parsons
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Publication of UA77778C2 publication Critical patent/UA77778C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Запропоновані азабіциклічні, азатрициклічні і азаспіроциклічні похідні аміноциклогексанів, які є системно 2 діючими як антагоністи рецепторів ММОА, 5НТ і нікотинових рецепторів, фармацевтичні композиції, що містять їх, спосіб їх одержання і спосіб лікування порушень ЦНС, які включають порушення глутаматергічної, серотонінергічної та нікотинової трансмісії, і лікування імуномодуляторних порушень та лікування інфекційних захворювань.
Антагоністи ММОА 70 Антагонізм глутаматних рецепторів типу М-метил-О-аспартату (ММОА) має потенційно широкий діапазон терапевтичних застосувань (1.9). Функціональне інгібування рецепторів ММОА може бути досягнуте за допомогою дій при різних сайтах пізнавання, таких як сайт первинного трансмітера, не чутливий до стрихніну сайт гліцину (гліцинув), сайт поліаміну і сайт фенілциклідину, розташований всередині катіонного каналу. Блокатори каналів рецептора ММОА діють неконкурентним, "залежним від використання" способом, це означає, що вони звичайно 12 блокують канали тільки у відкритому стані. Дана залежність від використання інтерпретується багатьма так, що більш сильна активація рецептора повинна привести до більш високого ступеня антагонізму. Такий тип дії додатково приймається для позначення того, що цей клас антагоністів може бути особливо корисним, коли може очікуватися надактивація рецепторів ММОА, наприклад, при епілепсії, ішемії і травмі. Однак, первинний клінічний дослід з селективним, таким, що має високу афінність, сильно залежним від використання, неконкурентним антагоністом рецептора ММА, малеатом (13-5-метил-10,11-дигідро-5Н-дибензоциклогептен-5,10-іміну ((43-МК-801), розчарував. А саме, терапевтична ефективність його при епілепсії була слабкою, тоді як при застосуванні його у терапевтичних дозах очевидними були деякі психотропні побічні дії. Дані спостереження разом з тим фактом, що суб'єкти, які зловживають фенциклідином, відчувають схожі психотропні симптоми, привели до висновку, що неконкурентний антагонізм с рецептора ММОА не може бути перспективним терапевтичним підходом. Ге)
Однак, застосування більш ретельно розроблених електрофізіологічних способів показує, що немає рівності між різними неконкурентними антагоністами, оскільки такі фактори, як швидкість блокування рецептора (кінетика за принципом увімкнено-вимкнено) і залежність цього ефекту від напруги, можуть визначати фармакодинамічні характеристики іп мімо, тобто також терапевтичну безпеку. Парадоксально, що можуть бути бажані агенти з со афінністю від низької до помірної, а не агенти з високою афінністю. Такі дані викликають перегляд концепції - неконкурентного антагонізму рецепторів ММОА при розробці лікарських засобів (19,22). Неконкурентні антагоністи рецепторів ММОА, такі як амантадин і мемантин, - які задовольняють вказані вище критерії - в використовували клінічно протягом декількох років при лікуванні хвороби Паркінсона і деменції, відповідно, і, ча дійсно, вони рідко викликали побічні дії при терапевтичних дозах, що використовуються при їх відповідних показаннях. -
Зважаючи на вказані вище дані авторами був розроблений ряд нових неконкурентних антагоністів рецепторів
ММА на основі сполук з азабіциклічною, азатрициклічною і азаспіроциклічною структурою.
Антагоністи рецепторів 5-НТЗ «
Рецептори 5-НТ»з є іонотропними рецепторами, що відкриваються лігандами, які є проникними для катіонів. В 50 організмі людини рецептори 5-НТз виявляють найвищу щільність на ентерохромафінних клітинах у З с шлунково-кишковій слизовій оболонці, які іннервуються вагусними аферентами, і в агеа розігета стовбура мозку,
І» яка утворює тригерну (пускову) зону хеморецепторів.
Оскільки рецептори 5-НТ3з3 мають високу щільність не лише в агеа розігета. але також у ділянці гіпокампу та мигдалика лімбічної системи, було зроблено припущення, що селективні антагоністи 5-НТ 3 можуть мати психотропні дії (Сгеепзпам/ 8 5іїмегвіопе, 1997). і Дійсно, ранні дослідження на тваринах дозволили припустити, що антагоністи рецептора 5-НТ з, крім їх -і добре визнаного протиблювотного використання, можуть бути цілком клінічно корисними у ряді галузей застосування. Вони включають порушення, що виявляються у почутті тривоги, шизофренію, порушення, що 7 виявляються у зловживаннях лікарськими засобами і алкоголем, депресивні порушення, порушення пізнавальної -І 20 здатності, хворобу Альцгеймера, церебральний тремор, психоз, пов'язаний з лікуванням хвороби Паркінсона, біль (мігрень і синдром подразненої товстої кишки) та порушення апетиту. со Антагоністи нейронного нікотинового рецептора
У наш час відомі десять альфа-субодиниць (альфа 1-10) і чотири бета-субодиниці (бета 1-4) нікотинових рецепторів. Рецептори А482 є, ймовірно, найбільш поширеними у ЦНС, особливо у гіпокампі і смугастому тілі. 29 Вони утворюють неселективні катіонні канали з повільно, неповністю десенсибілізуючими струмами (тип І).
ГФ) Гомомерні рецептори А7 є як до-, так і післясинаптичними, їх виявляють у гіпокампі, руховій ділянці кори юю головного мозку та лімбічній системі, а також у периферичній нервовій автономній системі. Дані рецептори характеризуються їх високою Са 2"-проникністю і швидкими, сильно десенсибілізуючими реакціями (тип 1А).
Зміни у нікотинових рецепторах мають місце при ряді захворювань. Вони включають хворобу Альцгеймера. бо хворобу Паркінсона, синдром Турета, шизофренію, зловживання лікарським засобом, зловживання нікотином і біль.
На основі спостереження того, що, як виявилося, нікотиновий агоніст самого нікотину володіє корисними діями, розробка лікарського засобу досі здійснюється при виявленні селективних нікотинових агоністів.
З іншого боку, незрозуміло, чи зумовлені дії нікотинових агоністів, наприклад, при синдромі Турета і бо шизофренії, активацією або інактивацією/десенсибілізацією нейронних нікотинових рецепторів.
Вплив агоністів на нейронні нікотинові рецептори сильно залежить від періоду експозиції. Швидка оборотна десенсибілізація протікає за мілісекунди, зниження відбувається за секунди, безповоротна інактивація рецепторів, що містять А4В і А7, протікає за години і їх позитивна регуляція відбувається через декілька днів.
Іншими словами, дії нікотинових "агоністів" можуть фактично бути зумовлені частковим агонізмом, інактивацією і/або десенсибілізацією нейронних нікотинових рецепторів. У свою чергу, помірні концентрації блокаторів каналів нейронних нікотинових рецепторів можуть викликати такі ж дії, які вказувалися для нікотинових агоністів у згаданих вище показаннях.
Тепер виявлено, що деякі азабіциклічні, азатрициклічні і азаспіроциклічні похідні аміноциклогексанів 7/0 Володіють різко вираженою і непередбачуваною антагоністичною активністю для рецепторів ММОА, 5НТ і нікотинових рецепторів. Завдяки згаданій вище властивості такі сполуки є придатними для лікування широкого діапазону порушень ЦНС, які включають порушення глутаматергічної, серотонінергічної і нікотинової трансмісії, імуномодуляторного захворювання та інфекційних захворювань. Дані сполуки знаходяться, переважно, у формі їх фармацевтичної композиції, в якій вони присутні разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними 7/5 розріджувачами, носіями або ексципієнтами.
Метою даного винаходу є пропонування нових фармацевтичних сполук, які являють собою азабіциклічні, азатрициклічні і азаспіроциклічні похідні аміноциклогексану і є антагоністами рецепторів ММОА, 5НТ»з і нікотинових рецепторів, та їх фармацевтичних композицій. Наступною метою винаходу є пропонування нового способу лікування, усунення, ослаблення, тимчасового полегшення або зменшення інтенсивності симптомів небажаних порушень ЦНС, які включають порушення глутаматергічної, серотонінергічної та нікотинової трансмісії, лікування імуномодуляторних порушень і лікування інфекційних захворювань за допомогою використання сполуки винаходу або фармацевтичної композиції, що містить її. Додатковою метою винаходу є пропонування способу одержання азабіціклічних, азатрициклічних і азаспіроциклічних похідних аміноциклогексану, що є активними сполуками. Додаткові цілі стануть очевидними після даного опису, інші цілі сч будуть також очевидними фахівцеві у даній галузі.
Таким чином, автори вважають, що даний винахід може бути підсумований, іпіег аіїа, наступним чином. іо)
Сполука, вибрана зі сполук формули 1
Щи со ке; їй «А че в - 4 ча де і -
В і Е!-25, кожний незалежно, вибраний з С. .в-алкільних груп з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, метильних, етильних, пропільних або бутильних груп), Со. дс-алкенільних груп з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, етенільних або пропенільних груп), Со.в-алкінільних груп з нерозгалуженим « або розгалуженим ланцюгом (наприклад, етинільних або пропінільних груп), Св.1о-арильних груп (наприклад, фенільних або нафтильних груп), заміщених Св.12-арильних груп (наприклад таких, що мають один або декілька но с замісників, вибраних з С. в-алкілу, такого як метил або етил, С 4.6-алкокси, такого як метокси або етокси, у» гідрокси і галогену, такого як хлор або бром), С 4.12-арил-Сі./-алкільних груп (наприклад, бензильних або фенетильних груп), і у випадку В і Б2-85 - також з атомів водню; 7 являє собою СН»; п дорівнює 0 або 1; - МУ являє собою СН; -І і за умови, що, щонайменше, один з Вів не є воднем і, щонайменше, один з ВІВ: не є воднем; - або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка 0-М-МУ-Х, що приводить до утворення структури, представленої формулою 2 - 50 2 со КБ. КА Як
З па Й 2 2 о де Х являє собою СН»; о т дорівнює 0, 1 або 2; або з тих сполук, в яких В і В! з'єднуються з утворенням Сз-Св-алкіленового або 60 алкеніленового містка О-М-МУ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної структури, представленої формулою З б5
З
Би ну» вв,
М
«аа ко -З де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з В ? з утворенням вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; 70 їх оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; такий спосіб лікування тварини для полегшення стану, в якому сполука вибрана за її імуномодуляторною, антималярійною, антивірусною (вірус Вогпа), антигепатитною (гепатит С), антитрипаносомною активністю і активністю проти вірусу герпесу простого, що включає стадію введення тварині кількості сполуки, вибраної зі сполук формули 1 - 1
Кк В ї-о (ки пиСУ в д! е 4 де
К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, 1706 алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Сб) з нерозгалуженим або сч розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу;
ВЕ! вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкеніл о 1706 (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; радикали від В? до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (Сі-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з м нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; 7 являє собою СН»; - п дорівнює 0 або 1; м
У являє собою СН; або з тих сполук, в яких К і ЕК з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка /ї- 0-М-МУ-Х, що приводить до утворення структури, представленої формулою 2 2
КБ. 2 АК, «
НН! но. ра хі с в2 «2 і» де Х являє собою СН»; т дорівнює 0, 1, 2; -І б . 1 е- . б . . або з тих сполук, в яких К і К' з'єднуються з утворенням С 3-Ср-алкіленового або алкеніленового містка -І О-М-МІ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної структури, представленої формулою З -і
З
-і Ко. ЯМ» вв, со у п хі ко -З де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з В ? з утворенням о вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; ко її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; яка є ефективною для полегшення вказаного стану; во такий спосіб лікування тварини для полегшення стану, який можна лікувати антагоністом МВОА, і який вибраний з групи, що складається з ексцитотоксичності, вибраної з ішемії під час удару, травми, гіпоксії, гіпоглікемії, глаукоми і печінкової енцефалопатії, хронічних нейродегенеративних захворювань, вибраних з хвороби Альцгеймера, васкулярної деменції, хвороби
Паркінсона, хвороби Гентінгтона. розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, СНІД-нейродегенерації, 85 олівопонтоцеребелярної атрофії, хвороби Турета, моторного нейронного захворювання, мітохондріальної дисфункції, корсаковського синдрому і хвороби Крейтуфельда-Якоба,
інших порушень, які відносяться до тривалих пластичних змін у центральній нервовій системі і вибрані з хронічного болю, толерантності до лікарського засобу. залежності від лікарського засобу і звикання до лікарського засобу (наприклад, опіоїдів, кокаїну, бензодіазепіну, нікотину і алкоголю), і епілепсії, пізньої дискінезії, І-БОРА-індукованої дискінезії, шизофренії, тривоги, депресії, гострого болю, м'язової спастичності і шуму у вухах, що включає стадію введення тварині кількості сполуки, вибраної зі сполук формули 1 5 1
Ной пиСУ
Кк в! е 4 де
К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Сб) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу;
В вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (С5-Сб) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; радикали від КЕ? до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (С41-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; с 7 являє собою СН»; о п дорівнює 0 або 1;
У являє собою СН; або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка 0-М-Му-Х, що приводить до утворення структури, представленої формулою 2 со їч- и 2
КБ Е. о Тек ту у
З ва хі ге к2 ,2 - де Х являє собою СН»; т дорівнює 0, 1, 2; « дю або з тих сполук, в яких Б і КЕ з'єднуються з утворенням С 3-Св-алкіленового або алкеніленового містка 7
О-М-МІ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної с структури, представленої формулою З і»
В. ри
НМ Її 3 М -І ке хіх ко з -І " - де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з ЕВ ? з утворенням - 20 вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; яка є со ефективною для полегшення вказаного стану; такий спосіб лікування тварини для полегшення стану, який можна лікувати антагоністом рецептора 5НТз, що включає стадію введення тварині кількості сполуки, вибраної зі сполук формули 1 1 ія в (Ф) ї-е в Я 4 о в в! е 60 ,4 де
К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Сб) з нерозгалуженим або бо розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу;
В вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; радикали від КЕ? до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (С41-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; 7 являє собою СН»; п дорівнює 0 або 1; 70 МУ являє собою СН; або з тих сполук, в яких В і КЕ з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка 0-М-МУ-Х, що приводить до структури, представленої формулою 2
Кк о 7 5 Е. они у
З ра х к2 «2 де Х являє собою СН»; т дорівнює 0, 1,2; або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка
О-М-МІ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної структури, представленої формулою З с щі о
В, Ак З
НМ Її
ВЗ ва й
Хіт со ко "З "а де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з К з утворенням М вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; яка є ї- з5 ефективною для полегшення вказаного стану; ча такий спосіб лікування живої тварини для полегшення стану, який можна лікувати антагоністом нейронного нікотинового рецептора, що включає стадію введення тварині кількості сполуки, вибраної зі сполук формули 1 5 1 «
ВУ ем и ї но.
Й -е с й ій е і» хз де -і К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, - алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Сб) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; -і ВЕ! вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкеніл 1706 - 20 (С5-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; со радикали від КЕ? до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (С41-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; 99 7 являє собою СН»;
Ф! Н дорівнює 0 або 1;
МУ являє собою СН; іме) свій Я Я . або з тих сполук, в яких К і К' з'єднуються з утворенням С 3-Ср-алкіленового або алкеніленового містка 0-М-МУ-Х, що приводить до утворення структури, представленої формулою 2 60 2
КБ 12 Іо) -- и у
З на хе 2 б5 а де Х являє собою СН»; т дорівнює 0, 1,2; або з тих сполук, в яких Б і КЕ з'єднуються з утворенням С 3-Св-алкіленового або алкеніленового містка
О-М-МІ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної структури, представленої формулою З
З
Би ну»
ВЗ Ї
М
«Ле ко -З де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з В ? з утворенням 75 вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; яка є ефективною для полегшення вказаного стану; такий спосіб лікування тварини для полегшення стану, який можна лікувати антагоністом 5НТ 3 і який вибраний з групи, що складається з порушень, які виявляються у почутті тривоги, депресивних порушень, шизофренії і психозу, пов'язаного з лікуванням порушень через зловживання лікарським засобом і алкоголем, порушень пізнавальної здатності, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, церебрального тремору, мігрені, порушень апетиту, синдрому запаленого кишечнику (ІВ5) і блювання, що включає стадію введення тварині кількості сполуки, вибраної зі сполук формули 1 с 1
Ве Ем. ив о,
Ж пиСУ
Кк в! е 4 (ее) у де їм
К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або їч розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; м
В вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; радикали від 2 до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (С41-Св) з нерозгалуженим « або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (С2-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) 3 ТУ с нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; 7 являє собою СН»; )» п дорівнює 0 або 1;
МУ являє собою СН; або з тих сполук, в яких Б і Б з'єднуються з утворенням С 3-Св-алкіленового або алкеніленового містка -І 0-М-МУ-Х, що приводить до утворення структури. представленої формулою 2 -І 2
КБ АК
-І нн Ї
З М
-| па х)й к2 со Ще де Х являє собою СН»; т дорівнює 0, 1, 2; о або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка
О-М-МІ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної іме) структури, представленої формулою З
З бо 5 ну вв,
М
«Ле ко -З б5 , й й ' Б де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з К 7 з утворенням вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; яка є ефективною для полегшення вказаного стану; такий спосіб лікування тварини для полегшення стану, який можна лікувати антагоністом нейронного нікотинового рецептора і який вибраний з групи, що складається з синдрому Турета, порушень, що виявляються у почутті тривоги. шизофренії, порушень через зловживання лікарським засобом, порушень через зловживання нікотином, порушень через зловживання кокаїном, дискінезії (Могрив Нипііпіоп, викликаної І-СОРА), порушення гіперфункції дефіциту уваги (АЮОНО), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і болю, що включає стадію /о введення тварині кількості сполуки, вибраної зі сполук формули 1
ОД М зубеми пиСУ в д! в 4 де
К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С1-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Сб) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу;
В вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; с радикали від В? до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (С41-Св) з нерозгалуженим о або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; 7 являє собою СН»; п дорівнює 0 або 1; со
У являє собою СН; їч- або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка 0-М-МУ-Х, що приводить до утворення структури, представленої формулою 2 - у 2
Во. боту М
З ра хі к2 2 « де Х являє собою СН»; З с т дорівнює 0, 1, 2; 1» або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка
О-М-МІ-Х і члени кільця М і М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної 15 структури, представленої формулою З -І З в. А
НМ
-і
ВЗ чу -І п хі йо К -І " со де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з В ? з утворенням вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; яка є 22 ефективною для полегшення вказаного стану; і о така фармацевтична композиція, яка складається зі сполуки, вибраної зі сполук формули 1 ко 5 1
Кк В ї-о (ки пиСУ 60 Кк в! е мк де бо К вибраний з групи, що складається з водню, алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом,
алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Сб) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу;
В вибраний з групи, що складається з алкілу (С4-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; радикали від В? до КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу (С41-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкенілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкінілу (Со-Св) з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; 70 7 являє собою СН»; п дорівнює 0 або 1;
У являє собою СН; або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка 0-М-МУ-Х, що приводить до утворення структури, представленої формулою 2
Кк о 7 5 Е. ве
З ра х к2 «2 де Х являє собою СН»; т дорівнює 0, 1,2; або з тих сполук, в яких КЕ і ЕК! з'єднуються з утворенням С з-Св-алкіленового або алкеніленового містка с 29 (-М-МІ-Х і члени кільця М ії М не з'єднуються з утворенням містка, що приводить до утворення основної о структури, представленої формулою З 5 у З - РТ у со да М ві хі у ко «З у де член кільця М є насиченим і член кільця У є насиченим або може з'єднуватися разом з В ? з утворенням - Вуглець-водневого зв'язку з атомом вуглецю кільця, до якого він приєднаний; ча її оптичних ізомерів та їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей; у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями.
Викладені нижче подробиці та докладні приклади наводяться тільки з метою ілюстрації і не повинні « тлумачитися як обмеження.
Нижче наводиться загальна синтетична схема і таблиця для б-азабіцикло|3.2.1|октанів (що відносяться до ш
Гані структури формули 1 короткого викладу винаходу): » шк щі: д
КИ ві я в р т 5 як В о й дир. во МАКІВ МР уко РКО вуха, ! й х со Ї най е ква тТНе вв 00 ВАЦуТ ВУ оо ВЕ вх шо. Ве і шк . 7 й с Шо 60
Номер мік Номеру синтетичному опис КГ" ке та/чи (Ко У в 51000040 нмеменме носно 2023 1-2 НЕК ме) н Мме| носно з 1711114 |Німемемеме н сно оз | 15. Мемемемеме н сно юю 115 (Нв мемеме носно юю 11117111 (Я Мемерн Мемесно ов | 77777877 |нмеме| німе сно)
Приклад 1 70 Гідрохлорид 1,екзо-3,5-триметил-6б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-1) а) 1,екзо-3,5-Триметил-б-азабіцикло|3.2. Цокт-6в-ен (5-1)
Суміш 1,3,3,транс-5-тетраметилциклогексанаміну (4-1) (3,88г, 25моль). К»СО»з (28г, 0,2моль) і тетраацетату свинцю (22,2г, 5бмоль) у сухому бензолі (125мл) перемішують протягом З годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Потім її охолоджують льодяною водою і фільтрують. Осад промивають діетиловим ефіром і фільтрат упарюють при зниженому тиску. Маслянистий залишок розділяють колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан-ізопропіловий спирт, 20:1, 10:11). Фракцію з КІ 0,7 (Е(Ас) збирають, одержуючи при цьому після концентрування при зниженому тиску 1,0г (2695) іміну 5-1 у вигляді бурштинового масла. "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,86 (ЗН, д, 6бГц, 3-СНа), 0,90-1,80 (7Н, м, СН кільця); 1,12 (ЗН, с, 1-СНа); 1,34 (ЗН, с, 5-СНа) і 7,36 м.ч. (1Н, с, НС).
Б) Гідрохлорид 1,екзо-3.5-триметил-б-азабіциклої/3.2.1|октану (1-1)
Розчин іміну 5-1 (0,8г, 5,3моль) у МеонН (2мл) додають по краплях до суспензії боргідриду натрію (0,4г, 10,бмоль) в МеонН (бмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім додають 1Омл 596 водного Маон. Суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу промивають водним Масі і сушать над гранулами Маон. Фільтрований розчин обробляють сухим розчином НОСІ у діетиловому ефірі, упарюють при Га 2р;' зниженому тиску і залишок перекристалізовують з сухого СНзСМ, одержуючи при цьому сполуку 1-1 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,33г, 3590). о, "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,96 (ЗН, д, бГц, 3-СН3з), 0,95-1,15 (1Н, м, 2-СН): 1,11 (ЗН, с, 1-СНз); 1,41 (1Н, д, 12,4Гц, 8-СН); 1,55-1,70 (1Н, м, 2-СН); 1,57 (ЗН, с, 5-СН3з); 1,70-1,90 (2Н, м, 4-СН і 8-СН); 2,00-2,30 (2Н, м, 3-СН і 4-СН); 3,00-3,25 (2Н, м, 7-СНо) і 9,30-9,85 м.ч. (2Н, уш.с, МН» "). со
Приклад 2 їч-
Гідрохлорид 5-етил-1,екзо-3-диметил-6б-азабіцикло/|3.2, Цоктану (1-2) а) 1-Азидо-1-етил-3,3, транс-5-триметилциклогексан (7) ї-
Охолоджену (7022) суміш 1-етил-3,3,трано-о-триметилциклогексанолу (6) (3,9, 18,1моль), азиду натрію Кк (2,36г, 36,3моль) і трифтороцтової кислоти (10,7мл) у хлороформі (5Омл) перемішують протягом 24 годин. Потім 39 т роблять основною додаванням розбавленого водного аміаку. Органічну фазу відділяють, промивають водою і в сушать над КоСО»з. Фільтрування і випарювання розчинника при зниженому тиску дають маслянистий залишок, який розділяють флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні легким петролейним ефіром, одержуючи при цьому азид 7 (2,0г, 56905) у вигляді легкого безбарвного масла. « "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,64 (1Н, д, 14Гц, СН кільця); 0,85-2,15 (ВН, м, СН кільця і ЕЕСН»); 0,90 (ЗН, д, 7Гц, шо с то 5-СН»); 0,92 (ЗН, с, 3-СНзекв.); 0,97 (ЗН, т, 7,5Гц, ЕЕСН 3) і 1,10 м.ч. (ЗН, с, 3-СНзакс.).
Б) 1-ЄЕтил-3,3, транс-5-триметилциклогексанамін (4-2) 1» Розчин азиду 7 (1,977, 1Омоль) у діетиловому ефірі (1Омл) додають по краплях до суспензії літійалюмінійгідриду (1,13г, ЗОмоль) у діетиловому ефірі (ЗОмл). Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Потім її обережно гасять 1095 водним Маон. Органічну фазу відділяють і водну фазу -1 екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним Масі і сушать над
Ммаон. Фільтрування і випарювання розчинника при зниженому тиску дає амін 4-2 (1,36г, 8095) у вигляді масла. - ІН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 0,55-2,15 (ОН, м, СН кільця і ЕЕСН»); 0,88 (ЗН, с, 3-СН екв); 0,89 (ЗН, д, 6,5Гц, 5-СН»); -і 0,89 (ЗН, т, 7Гу, ЕЕСН») і 1,12 м.ч. (ЗН, с, 3-СНзакс). с) Гідрохлорид 5-етил-1,екзо-3-диметил-б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-2)
Ше Одержують з виходом 3095 з іміну 5-2 за процедурою;" описаною у прикладі 165. Безбарвна тверда речовина.
ІЧ е) "ІН ЯМР (СОСІЗз, ТМС) 5: 0,95-1,15 (7Н, м, СН кільця, 3-СНз і СНаі-ЕО; 1,12 (ЗН, с, 1-СНа); 1,48 (1Н, д, 13,6Гц, 8-СН); 1,55-1,76 (ЗН, м, СН кільця і СН 5-ЕЮ; 1,84-2,04 (2Н, м, СН кільця) і 2,04-2,28 (2Н, м, 4,8-СН); 3,14 (2Н, м, 7-СН») і 9,40 м.ч. (2Н,уш.с,МН» 7). а) 5-Етил-1,екзо-3-диметил-б-азабщиклоїЇ3.2.1|окт-6-ен (5-2)
ГФ! Одержаний з виходом 3295 з аміну 4-2 за процедурою, описаною у прикладі Та. Масло. юю ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 8: 0,82-0,95 (1Н, м, СН кільця); 0,91 (ЗН, д, 6Гц, 3-СН з), 0,94 (ЗН, т, 7,5Гц, ЕЕСН»); 1,15-1,75 (ВН, м, СН кільця); 1,15 (ЗН, с, 1-СН»з); 1,71 (2Н, кв, 7,5Гц, ЕСН») і 7,38 м.ч. (1Н, с, НС).
Приклад З 60 Гідрохлорид екзо-3-етил-1,5-диметил-6б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-3) а)трет-Бутил-транс-5-етил-1,3,3-триметилциклогексилкарбамат (8-1)
До розчину гідрохлориду 1,3,3-триметил-транс-5-етилциклогексанаміну (4-3) (1,54г, 7, 5моль) у ТГФ (20мл) додають Ма»СО» (3,18г, ЗОмоль) і суміш перемішують протягом ЗОхв. Потім її охолоджують льодяною водою, додають ди-трет-бутилдикарбонат (1,7г, 7,6бмоль) і перемішування продовжують протягом 20 годин. Додають бо воду і суміш двічі екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивають насиченим водним Масі,
сушать над М9503 та упарюють. Твердий залишок обробляють гексаном, фільтрують і промивають гексаном, одержуючи при цьому карбамат 8-1. Додаткову кількість 8-1 виділяють після того, як фільтрат упарюють і обробляють ацетонітрилом. Карбамат 8-1 (1,18г, 5790) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини з т.пл. 8'о0070-7196. "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,65-1,65 (7Н, м, СНо-ЕЇ і СН кільця); 0,88 (ЗН, т, 6,5Гц, СНз-Е); 0,88 і 0,99 (обидва ЗН, с, 3,3-СН»У); 1,42 (9Н, с, 1-Ви); 1,85 (1Н, д кв, 13,5 і 2,5Гц, 6-СНеькв); 2,24 (1Н, д, 14Гц, 2-СНькв) і 4,30 м.ч. (1Н, уш.с, МН).
Б). трет-Бутил-екзо-3-етил-1,5-диметил-6б-азабіцикло|3.2.1|октан-6-карбоксилат(9-1)
До суміші карбамату 8-1 (1,05г, 3,8бмоль) та йоду (1,95г, 7,7моль) у сухому бензолі (З5мл) додають тетраацетат свинцю (3,92г, 8,85моль) у вигляді однієї порції. Суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджують льодяною водою і фільтрують. Осад промивають діетиловим ефіром і фільтрат обережно промивають насиченим водним метабісульфітом калію, потім насиченим водним
Мансо»з. Органічну фазу промивають насиченим водним МасСі, сушать над М950, та упарюють. Залишок 175 очищають флеш-хроматографією на силікагелі (легкий петролейний ефір-етилацетат, 20:1), одержуючи при цьому сполуку 9-1 (0,76г, 7395) у вигляді безбарвного масла.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМО) 5: 0,86 (ЗН, т, 6,5Гц, СНаз-ЕЮО; 1,00 (ЗН, с, 1-СНз); 1,00-1,80 (7Н, м, СНо-ЕЇ і СН кільця); 1,46 (12Н, с, І-Ви і 5-СН»); 1,95-2,45 (2Н, м, СН кільця); 3,06 і 3,36 м.ч. (обидва 1Н, д, 11Гц, 7-СНо»о). с) Гідрохлорид екзо-3-етил-1,5-диметил-б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-3)
Карбамат 9-1 (0,73г, 2,7моль) додають до розчину трифтороцтової кислоти (Змл) у дихлорметані (15мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 годин. Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок обробляють 1095 водним МаоОН (5мл) та екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт промивають насиченим водним Масі і сушать над МасонН. Відфільтрований розчин обробляють сухим розчином НОСІ у діетиловому ефірі. Розчинник випарюють при зниженому тиску і залишок обробляють сухим ацетонітрилом, с одержуючи при цьому гідрохлорид аміну 1-3 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,34г, 6295). о
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 0,85-2,45 (ОН, м, 2, 4, 8-СН», 3-СН і СНО-ЕО); 0,90 (ЗН, т, 7Гц, СНа-ЕО; 1,12 (ЗН, с, 1-СНУ); 1,59 (ЗН, с, 5-СН»); 3,13 (2Н, т, вГу, 7-СН») і 9,55 м.ч. (2Н, уш.с, МН").
Приклад 4 со зо Гідрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-6б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-4) а) трет-Бутил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексилкарбамат (8-2) -
Одержують з виходом 7075 з гідрохлориду 1,3,3,5,5-пентаметил-циклогексанаміну (4-4) за процедурою, М. описаною у прикладі За. Очищають флеш-хроматографією на силікагелі (легкий петролейний ефір-етилацетат, 20:1). Безбарвне масло. - "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,87 (6Н, с, 3, 5-СНзекв); 0,90-1,45 (4Н, м, 4-СН» і 2,6-СНакс); 1,12 (6Н, с, 3,5-СНзако); їч- 1,27 (ЗН, с, 1-СН»); 1,42 (9Н, с, Ви); 2,24 (2Н, д, 15Гц, 2,6-СНькв) і 4,30 м.ч. (1Н, уш.с, МН).
Б) трет-Бутил-1,3,3,5-тетраметил-б-азабіцикло|3.2.ПДоктан-б-карбоксилат (9-2)
Одержують з виходом 4895 з карбамату 8-2 за процедурою, описаною у прикладі ЗБ. Безбарвне масло. «
ТН ЯМР (СОСІ», ТМ) 5: 0,91, 0,94 і 0,99 (загальний ОН, всі с, 1,3,3-СНу); 0,80-1,75 (5Н, м, СН кільця); 1,34 1 1,52 (загальний ЗН, обидва с, 5-СН»У); 1,41 і 1,44 (загальний 9Н, обидва с, І-Ви); 1,91 ї 2,09 (загальний 1Н, но) с обидва д, 14,5Гц, 6-СН); 3,00 їі 3,28 (один ротамер); і 3,03 і 3,33 (інший ротамер; загальний 2Н, всі дд, 11 і 2Гц,
І» 7-СН»). с) Гідрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-6б-азабіцикло|3.2.Доктану (1-4)
Одержують з виходом 6895 з карбамату 9-2 за процедурою, описаною у прикладі Зс. Безбарвна тверда речовина. "ІН ЯМР (СОСІЗз, ТМО) 5: 1,00, 1,13 і 1,29 (загальний ОН, с, 1,3,3-СНз); 1,25-1,65 (4Н, м, 2-СН» і 4,8-СН); 1,64 -і (ЗН, с, 5-СН»); 1,81 (1Н, дт, 12,4 і 2,3Гц, 4-СН); 2,21 (1Н, д, 14,5Гц, 8-СН); 3,10-3,40 (2Н, м, 7-СН»); 9,10 і 9,90 -1 м.ч. (загальний 2Н, обидва уш.с, МН»).
Приклад 5 -і Гідрохлорид 1,3,3,5,6-пентаметил-б-азабіциклої3.2.1|октану (1-5) «со а) Метил-1,3,3,5-тетраметил-б-азабіциклоЇ3.2.1|октан-6-карбоксилат (11)
Одержують з виходом 5095 з метил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-карбамату (10) за процедурою, описаною у прикладі ЗБ. Безбарвне масло.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,87 і 0,96 (загальний 9Н, обидва с, 1,3,3-СН3з); 1,00-1,70 (4Н, м, 2-СНо і 4,8-СН); 1,33 ї 1,46 (загальний ЗН, обидва с, 1-СН»з); 1,70-1,20 (2Н, м, 4,8-СН); 3,04 їі 3,34 (основний ротамер) і 3,10 і
Ф; 3,39 (неосновний ротамер; загальний 2Н, всі дд, 11,5 і 1,5Гц, 7-СН»а); 3,59 (основний) і 3,64 (загальний ЗН, ко обидва с, ОСН»).
Б) Гідрохлорид 1,3,3,5,6-пентаметил-6б-азабіцикло|3.2. Цоктану (1-5) во Розчин карбамату 11 (1,0г, 4,44моль) у діетиловому ефірі (1Омл) додають до суспензії літійалюмінійгідриду (0,34г, Умоль) у діетиловому ефірі (25мл). Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі.
Потім її охолоджують льодяною водою і обережно гасять 1095 водним Маон. Органічну фазу відділяють і водну фазу екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним Масі і сушать над
Ммаон. Відфільтрований розчин обробляють надмірною кількістю сухого розчину НСІ у діетиловому ефірі. 65 Розчинник випарюють при зниженому тиску і залишок обробляють сухим ацетонітрилом і діетиловим ефіром (2:1) та охолоджують у холодильнику протягом 24 годин. Осад відфільтровують і промивають діетиловим ефіром,
одержуючи при цьому гідрохлорид аміну 1-5 (0,25г, 2695) у вигляді безбарвної твердої речовини.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 8: 1,03, 1,09, 1,16 і 1,22 (загальний 9Н, всі с 1, 3,3-СН»а); 1,44 (ЗН, с, 5-СНаз); 1,50-2,50 (ЄН, м, 2, 4, 8-СН»); 2,73 (д, 5ГЦ) і 2,80 (загальний ЗН, д, 5,5Гц, М-СН»); 2,55 (м) і 2,94 (загальний 1Н, дд, 12 і вГЦц, 7-СН); 3,73 (дд, 12 і 8,5ГЦ) і 4,07 (загальний 1Н, дд, 13 і 7Гц, 7-СН); 9,50 і 10,80 м.ч. (загальний Ш, уш.с, МН»).
Приклад 6
Гідрохлорид 5-етил-1,3,3-триметил-б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-6) а) 5-Етил-1,3,3-триметил-б-азабіцикло/3.2.1|окт-6-ен (5-3)
Одержують з виходом 2895 з 1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанаміну (4-5) за процедурою, описаною у 70 прикладі Та. Масло.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,93 (ЗН, с, 3-СН»); 0,94 (ЗН, т, 7,4Гц, ЕССН»); 0,98 (ЗН, с, 3-СН»з); 1,15 (ЗН, с, 1-СН»з); 1,20-1,50 (5Н, м, СН кільця); 1,57 (1Н, дт, 12,4 і 2Гц, СН кільця); 1,69 (2Н, д кв, 7,5 і 2,8Гц, ЕЕЄСН») і 7,47 мч. (ІН, с, НС).
Б) Гідрохлорид 5-етил-1,3,3-триметил-б-азабіцикло/3.2.1|октану (1-6) 12 Одержують з виходом 3395 з іміну 5-3 за процедурою, описаною у прикладі 165. Безбарвна тверда речовина.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 1,01 (ЗН, с, 3-СН»з); 1,03 (ЗН, т, 7,5Гц, СНзі-ЕО); 1.13 ї 1,31 (обидва ЗН, с, 1,3-СН»3); 1,25-1,35 (1Н, м, СН кільця); 1,35-1,65 (4Н, м, СНОо-ЕїЇ і СН кільця); 1,69 (1Н, д, 12Гц, 2-СН); 1,92-2,12 (2Н, м, 4,8-СН); 3,05-3,45 (2Н, м, 7-СН»); 9,05 і 9,65 м.ч. (обидва 1Н, уш.с, МНо").
Приклад 7
Гідрохлорид 1,екзо-3,5-екзо,ендо-7-тетраметил-б-азабіцикло/3.2.1)октану (1-7) а) трет-Бутил-цис-3-етил-1,3,транс-5-триметилциклогексилкарбамат (8-3)
Одержують з виходом 8195 з гідрохлориду 1,3,5-триметил-цис-З-етилциклогексанаміну (4-6) за процедурою, описаною у прикладі За. Очищають флеш-хроматографією на силікагелі (легкий петролейний ефір-етилацетат, сч 20:1). Безбарвне масло. "НЯМР (СОСІз, ТМС) 85: 0,63 (1Н, д, 12,5ГЦ, СН кільця); 0,70-0,90 (1Н, м, СН кільця); 0,79 (ЗН, т, 7,5ГЦ, о
СНУ-ЕУ; 0,86 (ЗН, д, 6,4Гуц, 5-СН»); 1,28 (ЗН, с, 3-СНУ); 1,25-1,85 (6Н, м, СН кільця і СНО-ЕЮО; 1,41 (9Н, с, ЕВ); 1,52 (ЗН, с, 1-СН»У); 2,35 (1Н, д, 12,5Гц, 2-СН) і 4,31 м.ч. (1Н, уш.с, МН).
Б) тгрет-Бутил-1,екзо-3,5,екзо,ендо-7-тетраметил-6б-азабіцикло|3.2.1|октан-6-карбоксилат (9-3) (ее)
Одержують з виходом 5795 з карбамату 8-3 за процедурою, описаною у прикладі ЗБ. Безбарвне масло. м
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 0,60-1,85 (6Н, м, СН кільця); 0,85-1,15 (6Н, м, 1,3-СН 3); 1,35-1,55 (6Н, м, 5,7-СН»); 1,45 (9Н, с, 1-Ви); 2,06 і 2,27 (загальний 1Н, м, СН кільця); 3,36 і 3,51 м.ч. (загальний 1Н, м, 7-СН). в. с) Гідрохлорид 1,екзо-3,5,екзо,ендо-7-тетраметил-б-азабіцикло|3.2.1|октану (1-7) М
Одержують з виходом 7095 з карбамату 9-3 за процедурою, описаною у прикладі Зс. Безбарвна тверда 32 речовина. ї-
ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,96 (ЗН, д, 5,8Гц, 3-СН»У); 1,00 (ЗН, с, 1-СНз); 1,00-1,15 (1Н, м, 2-СН); 1,36 (1Н, д, 12Гц, 8-СН); 1,43 (ЗН, д, 7,4Гц, 7-СНУз); 1,55-1,75 (2Н, м, 2-СН їі 4-СН); 1,62 (ЗН, с, 5-СНУз); 1,90 (1Н, д, 12,6Гц, 8-СН); 2,15-2,35 (2Н. м, 3-СН і 4-СН); 3,65 (1Н, м, 7-СН); 9,00 і 9,95 м.ч. (загальний 2Н, обидва уш.с, МН»). « 20 Приклад 8 з
Гідрохлорид 1,екзо-3,5-триметил-екзо,ендо-7-феніл-б-азабіцикло|3.2.1)октану (1-8) с а) 3-Бензил-3,5-диметилциклогексанон (13) 1» До охолодженого (-2022) 1М розчину бензилмагнійброміду у діетиловому ефірі (Хомл) в атмосфері аргону додають Сисі! (0,52г, 5,3моль) і суміш перемішують протягом 5хв. Потім по краплях додають розчин
З,5-диметил-2-циклогексен-1-ону (12) (44г, З5,1моль) у діетиловому ефірі (15мл), підтримуючи при цьому -І температуру нижче -102С. Суміш перемішують протягом 2 годин і гасять 1095 водною оцтовою кислотою (4О0мл).
Органічний шар відділяють, промивають водою, насиченим водним Мансо)» і насиченим водним Масі і сушать це. над Мо95О). Фільтрування і концентрування у вакуумі дає маслянистий залишок, який розділяють -І флеш-хроматографією на силікагелі (легкий петролейний ефір-етилацетат, 10:1). Циклогексанон 13 (4,0г, 5390) 5р одержують у вигляді безбарвного масла. - ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 8: 0,92 (ЗН, с, 3-СН»); 1,06 (ЗН, д, 6Гц, 5-СН3з), 1,10-2,45 (7Н, м, СН кільця); 2,42 і со 2,56 (загальний 2Н, обидва д, 13Гц, СНР) і 7,05-7,35 м.ч. (5Н, м, РН).
Б) цис-3-Бензил-1,3, транс-5-триметилциклогексанол (14)
Розчин кетону 13 (3,9г, 18,1моль) у діетиловому ефірі (1Омл) додають по краплях до 1М МемМмоаї у діетиловому ефірі (40мл) Суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Ефірний екстракт, одержаний після о традиційної обробки продукту реакції Гріньяра, сушать над Ма»5зО), фільтрують та упарюють, одержуючи при цьому маслянистий залишок, який очищають флеш-хроматографією на силікагелі (легкий петролейний їмо) ефір-етилацетат). Циклогексанол 14 (3,2г, 7695) одержують у вигляді безбарвного масла. "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,75 (ЗН, с, 3-СН»); 0,95-1,25 (ЗН, м, СН кільця); 0,92 (ЗН, д, 6,6Гц, 5-СН3), 1,23 (ЗН, 60 с, 1-СН»У); 1,45-1,75 (ЗН, м, СН кільця); 2,05-2,25 (1Н, м, 5-СН); 2,77 і 3,04 (обидва 1Н, д, 13Гц, СНР) і 7,05-7,35 м.ч. (5Н, м, СН арилу). с) М-(цис-3-Бензил-1,3, транс-5-триметилциклогексил)-2-хлорацетамід (15)
Сірчану кислоту (2,мл, 3,83г, ЗОмоль) додають по краплях до перемішуваного розчину циклогексанолу 14 (3,Ог, 1Змоль) і хлорацетонітрилу (4,0г, 52моль) в оцтовій кислоті (2,1мл) при охолоджуванні льодяною водою. бо Суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, потім виливають у льодяну воду (1Омл). Суміш нейтралізують 2095 водним МаоОнН і екстрагують діетиловим ефіром (Зх1бмл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним Масі і сушать над Ма5О»). Екстракт фільтрують і розчинник випарюють. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні сумішшю легкого петролейного ефіру і етилацетату (101), одержуючи при цьому амід 15 (1,32г, 3395) У вигляді безбарвного масла.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМО) 5: 0,73 (ЗН, с, 3-СНа); 0,90-1,40 (ЗН, м, СН кільця); 0,98 (ЗН, д, 6,6Гц, 5-СН3з), 1,42 (ЗН, с, 1-СНУ); 1,63 (1Н, м, СН кільця); 1,80-2,05 (1Н, м, 5-СН); 2,12 (1Н, д кв, 13,8 і ЗГц, 6-СН); 2,33 (1Н, д, 12,7Гц,
СНоРИ); 2,51 (1Н, дт, 15 і 2,2Гц, 2-СН); 3,17 (1Н, д, 12,7Гц, СНоРН); 3,95 і 3,96 (загальний 2Н, обидва с, СНЬСО); 6,52 (1Н, уш.с, МН) і 7,00-7,35 м.ч. (5Н, м, СН арилу). а) Гідрохлорид цис-3-бензил-1,3, транс-5-триметилциклогексанаміну (4-7)
Розчин аміду 15 (0,62г, 2моль) і тіосечовини (0,18г, 2,4моль) у суміші етанолу (бБмл) і оцтової кислоти (Імл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і при перемішуванні додають 2О0мл 1095 водного МасонН. Утворену суміш екстрагують діетиловим ефіром (Зх1Омл). Об'єднані екстракти промивають насиченим водним Масі, сушать над Маон, фільтрують і 72 обробляють сухим розчином НСІ у діетиловому ефірі. Розчинник випарюють при зниженому тиску і залишок обробляють сухим діетиловим ефіром, одержуючи при цьому гідрохлорид аміну 4-7 (0,33г, 3595) у вигляді безбарвної твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,68 (ЗН, д, 6,5Гц, 5-СНа); 0,70-1,30 (ЗН, м, СН кільця); 0,73 (ЗН, с, 3-СНаз); 1,28 (ЗН, с, 1-СНУ5); 1,50 (1Н, д, 15,4ГцЦ, СН кільця); 1,60-1,85 (1Н, м, СН кільця); 2,05 (1Н, д, 16Гц, СН кільця); 20 2,15-2,50 (1Н, м, 5-СН); 2,47 і 3,33 (обидва 1Н, д, 12,8Гц, СНоРИ); 7,00-7,35 (5Н, м, СН арилу) і 8,42 мч. (ЗН, уш.с, МНз 7). е) 1,екзо-3,5-Триметил-7-феніл-б-азабіциклоїЇ3.2.1|окт-6-ен (5-4)
Одержують з виходом 4095 з вільного аміну 4-7 за процедурою, описаною у прикладі Та. Масло. сч 25 ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,94 (ЗН, д, 6,6Гц, 3-СН3з); 0,90-1,15 (2Н, м, СН кільця); 1,26 (ЗН, с, 1-СНз); 1,30-1,90 (БН, м, СН кільця); 1,43 (ЗН, с, 5-СН»3) і 7,30-7,65 м.ч. (5Н, м, СН арилу). о
У) Гідрохлорид 1,екзо-3,5-триметил-екзо,ендо-7-феніл-б-азабіцикло!|3.2,1)| октану (1-8)
Одержують з виходом 3395 з іміну 5-4 за процедурою, описаною у прикладі 165. Безбарвна тверда речовина.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 0,75-1,95 (АН, м, СН кільця); 0,86 (ЗН, д, 5,8Гц, 3-СН.); 1,20 (ЗН, с, 1-СН5); 1,56 (ЗН,. с 30 с, 5-СНа5); 1,99 (1Н, д, 14,4Гц, 8-СН); 2,05-2,15 (1Н, м, СН кільця); 2,20-2,30 (1Н, м, СН кільця); 4,57 (1Н, м м, 7-СН); 7,24 і 7;65 (загальний 5Н, обидва уш.с, РН); 9,15 і 10,40 м.ч. (загальний 2Н, обидва уш.с, МНо").
Нижче наводиться загальна синтетична схема і таблиця для 5-азабіцикло|3.2.1|нонанів (що відносяться до і - структури формули 1). їч-
Сива щі Х Віхи В во вияв -
ДЕ шеИЕ «фолнта 40 пня У ниебБеняу шв
Гані «Де Дій я )» Е й а вон «еВ свеня -і е й Зк я ж - р: ВИ еВ в яв а
ІЧ е) 5 номер ман номер при спис олтеву кт ка ка вано У ГУ
Ф) омела щімеме німе нісно о Приклад 9
Гідрохлорид 1,5,екзо-7-триметил-2-азабіцикло|3.3.1|нонану (1-9) 6о а) 2-їЇцис-3-(2-Хлорацетил)аміно|-1,3,транс-5-триметилциклогексиліюцтова кислота(16)
До розчину 1,5г (4,9моль) М-(цис-3-бензил-1,3,транс-5--триметилцикло-гексил)-2-хлорацетаміду (одержаний з фракції з КТ 0,7-0,8 (гексани-ЕЮАс, 2:1), виділеної після синтезу сполуки 15, приклад 8с) у суміші ацетонітрилу (1бмл), тетрахлорметану (1бмл) і води (2Змл) додають періодат натрію (10,5г, 49моль) та діоксид рутенію (7мг, О,Обмоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин, потім її фільтрують і бо корж на фільтрі промивають дихлорметаном. Органічну фазу фільтрату відділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над СасСі», фільтрують та упарюють. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні хлороформом, одержуючи при цьому кислоту 16 (0,55г, 4195) у вигляді масла. "ІН ЯМР (ДМСО-дв, ТМ) 5: 0,8-2,6 (7Н, м, СН кільця); 0,84 і 0,85 (загальний ЗН, д, 6бГц, 5-СН»у); 0,92 і 1,01 (загальний ЗН, с, 1-СН»); 1,21 і 1,22 (загальний ЗН, с 3-СН»У); 2,19 і 2,39 (загальний 2Н, обидва д, 13,5Гц, СНЬСО); 3,97 м.ч. (2Н. с, СНоСІ); 7,57 і 7,70 (загальний 1Н, обидва уш.с, МН) і 12,05 м.ч. (1Н, уш.с, СООН).
Б) Етил-2-(цис-3-(2-хлорацетил)аміно!|-1,3,транс-5-триметилциклогексил) ацетат (17)
Тіонілхлорид (0,7Змл, 1Омоль) додають по краплях до розчину кислоти 16 (0,55г, 1,99моль) у сухому етанолі 70 (бБмл) при охолоджуванні льодяною водою. Утворений розчин перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі, потім упарюють при зниженому тиску. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні сумішшю легкого петролейного ефіру та етилацетату (6:1), одержуючи при цьому етиловий складний ефір 17 (0,32г, 54905) у вигляді масла.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 0,7-1,6 (4Н, м, СН кільця); 0,88-0,94 (ЗН, м, 5-СН з); 1,04 і 1,14 (загальний ЗН, с, 1-СНУ); 1,25 (2Н, т, 7Гц, СНуз-етил); 1,35 і 1,36 (загальний ЗН, с, 3-СН3); 1,6-1,8 (1Н, м, 5-СН); 2,05-2,35 (2Н, м, СН кільця); 2.16 і 2,79 (загальний 2Н, д, 13Гц, СНьЬСО); 3,92 і 3,95 (загальний 2Н, с, СНЬСІ); 4,12 (2Н. кв, 7Гц,
СН»); 6,42 і 7,28 м.ч. (загальний 1Н, уш.с, МН). с) 1,5,екзо-7-Триметил-2-азабіцикло|3.3.1|Інонан-3-он (18)
Розчин етилового складного ефіру 17 (0,32г, 1,07моль) і тіосечовини (0,098г, 1,3моль) у суміші етанолу (бБмл) і оцтової кислоти (1,2мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розчинники випарюють. Додають 1095 водний Маон і суміш екстрагують хлороформом (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Сасі», фільтрують та упарюють. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні сумішшю легкого петролейного ефіру і етилацетату (6:11, 3:11). Фракцію з КІ 0,4 (гексан-ЕОАс, 2:11) збирають, одержуючи при цьому лактам 18 (0,12г, 39905) у с вигляді безбарвної твердої речовини з т.пл. 176-177960. ге) "ІН ЯМР (СОСІ», ТМС) 5: 0,89 (ЗН, д, 5,8Гц, 7-СНа); 0,75-1,05 (ЗН, м, СН кільця); 0,99 (ЗН, с, 5-СН»з); 1,20 (ЗН, с, 1-СНУ); 1,24-1,36 (1Н, м, СН кільця); 1,45-1,60 (2Н, м, СН кільця); 1,60-1,84 (1Н, м, 7-СН); 2,14 (2Н, с, 4-СН») і 5,40 м.ч. (1Н, уш.с, МН). Ге) зо а) Гідрохлорид 1,5,7-триметил-2-азабіцикло|3.3.1|Інонану (1-9) 1М Розчин борану у тетрагідрофурані (2мл, 2моль) додають до розчину лактаму 18 (0,07г, 0,385моль) у - тетрагідрофурані (2мл) і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Суміш охолоджують до ч- кімнатної температури і роблять кислотною додаванням конц. водної НСІ. Розчинники випарюють при зниженому тиску і до залишку додають гексан (1Омл) і 20956 водний Маон (1Омл). Органічну фазу відділяють і водну фазу -
Зв екстрагують гексаном (2х5мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним Масі (10мл) і сушатьнад Кк
Маон. Екстракт фільтрують і додають розчин сухого НОСІ у діетиловому ефірі. Розчинник випарюють і залишок обробляють діетиловим ефіром (5мл). Осад збирають на фільтрі, одержуючи при цьому гідрохлорид аміну 1-9 (0,02г, 25905) у вигляді безбарвної твердої речовини. «
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 0,80-1,85 (7Н, м, СН кільця); 0,88 (ЗН, д, 6,5Гц, 7-СНа); 0,96 (ЗН, с, 5-СНу); 1,50 (ЗН, с, 1-СН»У); 2,10-2,40 (2Н, м, 7-СН і 8-СН); 3,15-3,35 і 3,30-3,55 (обидва 1Н, м, 3-СН»5); 9,15 і 9,55 м.ч. (обидва 1Н, - с уш.с, МН» У. у» Нижче наводиться загальна синтетична схема і таблиця для 1-азаспіросполук (що відносяться до структури формули 3). "п. дБ. зріє їм "а ве Я вам на г ше со ба, "Не мае
Шо» внаво в ер) о вх ші
Ф) ю номер ман помер твисписсинтем АГ вт нервова не ХО зо зв Онду пумемеме носно сих 111052 Донйсотсумемеме носно
Приклад 10
Гідрохлорид 7,7,9,9-тетраметил-1-азаспіро(4.5|декану (3-1) 65 а) 3,3,5,5-Тетраметил-1-(2-фенілетил)циклогексанол (20-1)
Розчин 3,3,5,5-пентаметилциклогексанону (19) (1,54г, 1Омоль) у діетиловому ефірі (ІОмл) додають до 0,85М розчину фенілетилмагнійброміду у діетиловому ефірі (25мл, 20моль) при охолоджуванні льодяною банею.
Утворену суміш перемішують протягом 0,5 години і обережно додають насичений водний МН СІ (ЗОмл).
Органічну фазу відділяють і водну фазу промивають діетиловим ефіром (2 х20О0мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином Масі (20мл) і сушать над Мо5О,. Фільтрування та упарювання розчину дає залишок, який очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні сумішшю легкого петролейного ефіру та етилацетату (10:11), одержуючи при цьому циклогексанол 20-1 (2,1г, 82905) у вигляді масла. "ІН ЯМР (СОСІз, ТМ) 8: 0,91 (6Н, с, 3,5-СНуз); 1,23 (6Н, с, 3,5-СНУа); 1,0-1,6 (7Н, м, кільце протона і ОН); 1,6-1,8 (2Н, м, РИСНЬСН»); 2,6-2,8 (2Н, м, РИСНЬСН») і 7,0-7,4 м.ч., (5Н, м, РН).
Б) 2-Хлор-М-І3,3,5,5-тетраметил-1-(2-фенілетил)циклогексилі|ацетамід (21-1)
Одержують з виходом 9695 з циклогексанолу 20-1 за процедурою, описаною у прикладі вс. Безбарвне масло.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,93 (6Н, с, 3,5-СН3з); 1,17 (6Н, с, 3,5-СН»У); 1,0-1,5 (4Н, м, 4-СН», 2,6-СН); 2,0-2,2 (2Н, м, РИСНЬСНЯІ; 2,24 (2Н, д, 14Гц, 2,6-СН); 2,5-2,6 (2Н, м, РИСНЬСН»); 3,90 (2Н, с, СНЬСЇІ); 6,60 (1Н, уш.с, МН) і 7,1-7,3 м.ч. (5Н. м, РН). с) 3-І 1-К2-Хлорацетил)аміно|-3,3,5,5-тетраметилциклогексил) пропанова кислота(22-1)
Одержують з виходом 5395 з аміду 21-1 за процедурою, описаною у прикладі За. Безбарвні кристали з т.пл. 130-13126.
ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,92 (ВН, с, 3,5-СН3); 1,17 (6Н, с, 3,5-СН»); 1,0-1,5 (4Н, м, 4-СН», 2,8-СН); 2,0-24 (6Н, м, ОССНЬСН», 2,6-СН); 3,97 (2Н, с, СНьСІ) і 6,6 м.ч. (1Н, уш.с, МН). а) Єтил-3-41-(2-хлорацетил)аміно1-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропаноат (23-1)
Одержують з виходом 8295 з кислоти 22-1 за процедурою, описаною у прикладі 95. Масло. "НЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,91 (6Н, с, 3,5-СНУ); 1,14 (6Н, с, 3,5-СНа); 1,25 (ЗН, т, 7Гц6, СНзСнНьЬО); 0,8-1,6 (4Н, м, 4-СН», 2,6-СН); 2,0-2,4 (6Н, м, ОССНЬСН», 2,6-СН); 3,95 (2Н, с, СНЬСЇ); 4,11 (2Н, кв, 7Гц, СНЗСН»О) і 6,50 мч. с
МН, уш.с, МН). е) 7,7,9,9-Тетраметил-1-азаспіро(4,5|декан-2-он (24-1) о);
Одержують з виходом 5495 зі складного ефіру 23-1 за процедурою, описаною у прикладі Ус. Безбарвна тверда речовина з т.пл.158-16020.
ІН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5: 1,01 (12Н, с, 7,9-СН»); 1,19 (1Н, д, 14Гц, 8-СН); 1,27 (1Н, д, 14Гц, 8-СН); 145 С (АН, с, 6,10-СН»); 2,02 (2Н, т, 7,5Гц, 4-СН»); 2,36 (2Н, т, 7,5Гц, 3-СН») і 5,8 м.ч. (1Н, уш.с, МН). М
У Гідрохлорид 7,7,9,9-тетраметил-1-азаспіро|(4.5|декану (3-1)
Одержують з виходом 7695 зі спіролактаму 24-1 за процедурою, описаною у прикладі 94. Безбарвна тверда ї- речовина. м
ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 1,01 (6Н, с, 7,9-СН3з); 1,08 (6Н, с, 7,9-СН»з); 1,23 (1Н. д, 14Гц, 8-СН); 1,35 (1Н, д,
Зо 14Гц, 8-СН); 1,8 (4Н, уш.с, 6,10-СН»о); 2,0-2,2 (4Н,-м, 3,4-СНо); 3,3 (2Н, уш.с, 2-СНОо) і 9,4 м.ч. (2Н, уш.с, МНо 7). т
Приклад 11
Гідрохлорид 8,8,10,10-тетраметил-1-азаспіро|5.5)ундекану (3-2) а) 3,3,5,5-Тетраметил-1-(3-фенілпропіл)циклогексанол (20-2) «
Одержують з виходом 9095 з кетону 19 за процедурою, описаною у прикладі 10а. Безбарвне масло. шо то ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,86 (ВН, с, 3,5-СНа); 1,19 (ВН, с, 3,5-СНа); 1,0-1,8 (11Н, м, кільце протону, ОН і с РИСНЬСНЬСН»); 2,60 (2Н, т, 7,5Гц, РАИСНоСНоСН») і 7,1-7,4 м.ч. (5Н, м, РН). )» Б) 2-Хлор-М-І3,3,5,5-тетраметил-1-(3-фенілпропіл)циклогексил|ацетамід (21-2)
Одержують з виходом 37905 з циклогексанолу 20-2 за процедурою, описаною у прикладі вс. Безбарвна тверда речовина з т.пл. 83-8590. -і "ЯН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,89 (6Н, с, 3,5-СНаз); 1,13 (6Н, с, 3,5-СНз); 0,9-1,9 (ВН, м, 4-СН»о, 2,6-СН і - РИСН.СН.СН»); 2,15 (2Н, д, 14,5Гц, 2,6-СН); 2,56 (2Н, т, 8Гцу, РИСНОСНЬОСН»); 3,93 (2Н, с, СН2ОСЇ); 6,5 (1Н, уш.с,
МН) і 7,1-7,4 м.ч., (5Н, м, РЕ). - с) 4-41-(2-Хлорацетил)аміно!|-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бутанова кислота (22-2) -І 20 Одержують з виходом 7495 з аміду 21-2 за процедурою, описаною у прикладі За. Безбарвна тверда речовина з т.пл. 140-14196. со ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3з); 1,15 (6Н, с, 3,5-СНз); 0,9-1,8 (ВН, м, 4-СН», 2,6-СН,
ОССНОСН.СН»); 2,17 (2Н, д, 14,2Гц, 2,6-СН); 2,33 (2Н, т, 7,2Гу, ОССНОСНЬСН»); 3,97 (2Н, с, СНОСІ) і 6,6 мч. (ІН, уш.с, МН). а) Етил-4-71-(2-хлорацетил)аміно!|-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)бутаноат (23-2) (Ф, Одержують з виходом 9895 з кислоти 22-2 за процедурою, описаною у прикладі 905. Безбарвне масло. ко ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,14 (6Н, с, 3,5-СН»У); 1,25 (ЗН, т, 7Гц6, СНУзСНьО); 0,9-1,8 (4Н, м, 4-СН», 2,5-СН, ОССНЬСНоСН»); 2,18 (2Н, д, 15Гц, 2,6-СН); 2,26 (2Н, т, 8,4Гц, ОССНЬСНЬСН»); 3,95 (2Н, с, 60 СНе»СІ); 4,13 (2Н, кв, 7Гц, СНУСН»оО) і 6,52 м.ч. (1Н, уш.с, МН). е) 8,8,10,10-Тетраметил-1-азаспіро|5.5)ундекан-2-он (24-2)
Одержують з виходом 7695 зі складного ефіру 23-2 за процедурою, описаною у прикладі Ус. Безбарвна тверда речовина з т.пл. 126-12896. "НЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 1,01 (6Н, с, 8,10-СН»); 1,09 (6Н, с, 8,10-СН»); 1,19 і 1,30 (обидва 1Н, д, 14Гц, 9-СН»); бо 1,39 і 1,46 (обидва 2Н, д, 14Гц, 7,11-СН»); 1,63-1,90 (4Н, м, 4,5-СН»); 2,33 (2Н, т, бГц, 3-СН»о) і 5,8 мч. (1Н,
уш.с, МН).
У Гідрохлорид 8,8,10,10-тетраметил-1-азаспіро|5.5)ундекану (3-2)
Одержують з виходом 4595 зі спіролактаму 24-2 за процедурою, описаною у прикладі За. Безбарвна тверда
Дечовина.
ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 1,01 (6Н, с, 8,10-СН»); 1,09 (6Н, с, 8,10-СН3); 1,0-2,1 (12Н, м, 3,4,5,7,9511-СН»);. 3,1 (2Н, уш.с, 2-СН») і 9,1 м.ч. (2Н, уш.с, МН»).
Нижче наводиться загальна синтетична схема і таблиця для б-азатрицикло|б.3.1.0 161 додеканів (що відносяться до структури формули 2). хемай; ну Й ве вк дв вк, скктньо й щи ДИ Вк Ї зижкута -. МНЕСОСНАЇ . иунод лей ЖЕО вужнд й є: З НИ в я ой «ТЕ ложа а Джо р чно 6 б'яки дБ; І і ба іно
Аа. с лвся й см
ОКУ хів Б ШИ ня ТК о
Е. й А й номер мк номер прясти стем РОЇ я вереарке о хи со » т 11120000 Допастсумемеме ніс м
Приклад 12 т
Гідрохлорид 8,10,10-триметил-б-азатрицикло!|6.3.1.01-9|додекану (2) - а) 8,10,10-Триметил-6б-азатрицикло!|6.3.1.01-6)додекан-5-он (25) їм-
Одержують з виходом 2095 зі спіролактаму 24-2 за процедурою, описаною у прикладі ЗБ. Масло. "НЯМР (СОСІз, ТМС) 8: 0,95 (ЗН, с, 10-СНу); 1,00 (ЗН, с, 10-СНу); 1,08 (ЗН, с 8-СН3з); 1,20 (1Н, д, 12Гц) і 1,25-1,70 (5Н, м, 9,11,12 СН»); 1,75-1,90 (4Н, м, 2,3-СН»); 2,25-2,40 (2Н, м, 4-СН»); 3,14 і 3,43 м.ч. (обидва 1Н, « д, 12,0Гуц, 7-СН»о). р) Гідрохлорид 8,10,10-триметил-6б-азатрицикло!|6.3.1.07-9)додекану (2) - с Одержують з виходом 3695 з лактаму 25 за процедурою, наведеною у прикладі За. Безбарвна тверда у» речовина.
ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5: 0,85-2,45 (12Н, м, 2,3,4,9411,12-СН»); 0,99 (ЗН, с, 10-СН»У); 1,05 (ЗН, с, 10-СН3); 1,19 (ЗН, с, 8-СНУ»); 3,12 (2Н, м, 5-СН»); 3,20-3,75 (2Н, м. 7-СНо) і 9,05 м.ч. (1Н, уш.с, МН").
Фармацевтичні композиції ш- Активні інгредієнти винаходу разом з одним або декількома загальноприйнятими ад'ювантами, носіями або -І розріджувачами можуть бути перетворені у форму фармацевтичних композицій та їх одиничних доз і в такій формі вони можуть бути використані у твердому вигляді, такому як таблетки з покриттям або без покриття або ш- заповнені капсули, або у вигляді рідин, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або капсули, -І 20 заповнені ними, всі такі композиції та їх одиничні дози використовують для перорального введення, у формі супозиторіїв або капсул їх застосовують для ректального введення, у формі стерильних розчинів, що со ін'єктуються - для парентерального (включаючи внутрішньовенне або підшкірне) введення. Такі фармацевтичні композиції та їх одиничні дозовані форми можуть містити загальноприйняті або нові інгредієнти у загальноприйнятих або спеціальних пропорціях, з додатковими активними сполуками або" інгредієнтами або без 22 них, такі одиничні дозовані форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта,
ГФ! пропорційну до заданої застосовуваної добової дози. Таблетки, що містять від двадцяти (20) до ста (100) міліграмів активного інгредієнта або, у більш широкому діапазоні, від десяти (10) до двохсот п'ятдесяти (250) о міліграмів на таблетку, є відповідно придатними репрезентативними одиничними дозованими формами.
Спосіб лікування 60 Внаслідок їх високого ступеня активності і низької токсичності що разом являють собою найбільш сприятливий терапевтичний індекс, активні інгредієнти винаходу можуть бути введені в ефективній кількості суб'єкту, наприклад, тварині (включаючи людину), яка потребує цього, для лікування, ослаблення або поліпшення стану, тимчасового полегшення або усунення симптомів або стану, сприйнятливого до них, або, відповідно, симптомів або стану, викладеного де-небудь ще для такого застосування, переважно, сумісно, одночасно, або 62 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, носіями або розріджувачами,
особливо і переважно, у формі їх фармацевтичної композиції, незалежно від того, чи вводять їх пероральним, ректальним або парентеральним (у тому числі внутрішньовенним або підшкірним) або у деяких випадках навіть місцевим шляхом. Придатні дози знаходяться у діапазоні 1-1000 міліграмів на день, переважно, 10-500 міліграмів на день і, особливо, 50-500 міліграмів на день, в залежності, як звичайно, від визначеного способу введення, форми, в якій їх вводять, показання, для лікування якого направлено введення, суб'єкта, який піддається лікуванню, і маси тіла даного суб'єкта і того, чому віддається перевага, і кваліфікації лікаря або ветеринара.
Приклади репрезентативних фармацевтичних композицій 70 За допомогою звичайно використовуваних розчинників, допоміжних агентів і носіїв продукти реакції можуть бути перетворені у таблетки, таблетки з покриттям, капсули, розчини для закапування, супозиторії, препарати для ін'єкції та інфузії і тому подібне і можуть бути терапевтично використані пероральним, ректальним, парентеральним і додатковими шляхами введення. Нижче наведені репрезентативні фармацевтичні композиції. (а) Таблетки, придатні для перорального введення, які містять активний інгредієнт, можуть бути Одержані /5 загальноприйнятими способами таблетування. (Б) Для супозиторіїв може бути використана звичайна основа для супозиторіїв з метою включення в неї звичайною процедурою активного інгредієнта, така як поліетиленгліколь, який є твердим при нормальній кімнатній температурі, але який плавиться при температурі тіла або близько такої температури. (с) Для парентеральних (у тому числі внутрішньовенних і підшкірних) стерильних розчинів активний 2о інгредієнт використовують разом із загальноприйнятими інгредієнтами у звичайних кількостях, такими як, наприклад, хлорид натрію і бідистильована вода (до балансу), розчини одержують за загальноприйнятою процедурою, такою як фільтрація, асептичне наповнення в ампули або посудини для краплинного внутрішньовенного вливання і обробка в автоклаві для стерилізації.
Інші придатні фармацевтичні композиції повинні бути відразу ж очевидні фахівцеві у даній галузі. сч 25 Наступні приклади знову наводяться тільки з метою ілюстрації і не повинні тлумачитися як такі, що обмежують винахід. іо)
Приклад 1
Композиція у формі таблеток
Придатна композиція у формі таблетки, що містить 10 міліграмів активного інгредієнта, має наступний склад: со 30 МГ -
Активний інгредієнт 10 ча
Лактоза 63
Мікрокристалічна целюлоза : 21 і - 35 Тальк А че
Стеарат магнію 1
Колоїдальний діоксид кремнію 1
Приклад 2 «
Композиція у формі таблеток шо с Інша придатна композиція у формі таблетки, що містить 100Омг активного інгредієнта, має наступний склад: 1» МГ
Активний інгредієнт 100
Картопляний крохмаль 20
Полівінілпіролідон 10 -І -І Плівкоподібне, забарвлене покриття, що складається з: - Лактози 100 -І 20 Мікрокристалічної целюлози во
Желатину 10 со Полівінілпіролідону, зшитого 10
Тальку 10
Стеарату магнію 2
Колоїдального діоксиду кремнію. З гФ) Забарвлювальних пігментів 5 ко Приклад З
Композиція у формі капсул бо Придатна композиція для наповнення капсули, що містить 50 міліграмів активного інгредієнта, має наступний склад:
МГ
Активний інгредієнт БО б5 Кукурудзяний крохмаль 20
Моногідрофосфат кальцію БО
Тальк 2
Колоїдальний діоксид кремнію 2
Такою композицією наповнюють желатинову капсулу.
Приклад 4
Розчин для ін'єкції
Придатна композиція у вигляді розчину, що ін'єктується, яка містить один процент активного інгредієнта, має наступний склад:
Активний інгредієнт, мг 12
Хлорид натрію, мг 8
Стерильна вода для одержання загального обєму,мл. 1
Приклад 5
Рідка пероральна композиція
Придатна композиція у вигляді Тл рідкої суміші, що містить 2 міліграми активного інгредієнта в одному мілілітрі суміші, має наступний склад:
Грам
Активний інгредієнт, мг 2
Сахароза 250
Глюкоза 00
Сорбіт 150
Апельсиновий коригент 10 с
Світлостійкий жовтий барвник ге)
Очищена вода до одержання загального об'єму 1000мл
Приклад 6
Рідка пероральна композиція со
Інша придатна композиція у вигляді 1 літра рідкої суміші, що містить 20 міліграмів активного інгредієнта чн в одному МмІЛІЛІТрІ СУМІШІ, має наступний склад: че
Грам
Активний інгредієнт 20,00 -
Трагакант 7,00 у
Гліцерин 50,00
Сахароза 400,00
Метилпарабен 0,5БО0 «
Пропілпарабен 0,05
Коригент типу чорної смородини 10,00 но с Розчинний червоний барвник 0,02
І» Очищена вода до одержання загального об'єму 1000мл
Приклад 7
Рідка пероральна композиція -і Інша придатна композиція у вигляді 1 літра рідкої суміші, що містить 2 міліграми активного інгредієнта в -1 одному мілілітрі суміші, має наступний склад: -І Грам - 50 Активний інгредієнт 2
Сахароза 400
Іде) Барвник з гіркої апельсинової шкірки 20
Барвник з солодкої апельсинової шкірки 15
Очищена вода до одержання загального об'єму 1000мл
Приклад 8
Ф, Аерозольна композиція 180г аерозольного розчину містять: ко
Грам во Активний інгредієнт 10
Олеїнова кислота Б
Етанол 81
Очищена вода 9
Тетрафторетан 15 б5 , и, , й , 2, , 15мл розчину вміщують в алюмінієві агрозольні контеинери, що закриті дозувальним клапаном І! діють пІД тиском 3,0 бара.
Приклад 9
Композиція ТО 100г розчину містять:
Грам
Активний інгредієнт 10,0
Етанол 57,5
Пропіленгліколь 7,5 70 Диметилсульфоксид 50
Гідроксіетилцелюлоза ОА
Очищена вода 19,6 1,8г розчину вміщують на ворсисту тканину, покриту клейкою фольгою, що є підкладкою. Систему закривають /5 Захисним матеріалом, який видаляють перед використанням.
Приклад 10
Композиція з наночастинками 10г композиції з наночастинками полібутилціаноакрилату містять:
Грам
Активний інгредієнт 1,00
Полоксамер 010
Полібутилціаноакрилат 8,75
Маніт 010
Хлорид натрію 0,05 сч
Наночастинки полібутилціаноакрилату одержують емульсійною полімеризацією у суміші вода/0,1 н НСі/етанол./ (У як середовища для полімеризації. Наночастинки у суспензії на закінчення ліофілізують у вакуумі.
Фармакологія - короткий виклад
Активні інгредієнти даного винаходу та їх фармацевтичні композиції і спосіб лікування з їх застосуванням характеризуються унікальними корисними і непередбачуваними властивостями, що роблять "предмет, що со розглядається, в цілому", який заявляється тут, неочевидним. Сполуки та їх фармацевтичні композиції виявляють рч- у стандартних загальноприйнятих надійних процедурах випробовування наступні цінні властивості і характеристики. -
Вони є системно активними неконкурентними антагоністами ММОА-рецептора з швидкою кінетикою ( блокування/деблокування і сильною залежністю від напруження, відповідно до цього, їх використовують при
Зо лікуванні, ослабленні або зменшенні інтенсивності симптомів, тимчасовому полегшенні або усуненні - сприйнятливих станів нанесенням або введенням тварині-хазяїну для лікування широкого діапазону порушень
ЦНС, які полягають у порушенні глутаматергічної трансмісії.
Дані сполуки є також системно активними, неконкурентними антагоністами рецептора 5НТз і нейронних «Щ нікотинових рецепторів і, відповідно до цього, мають застосування при лікуванні, ослабленні або зменшенні 70 інтенсивності симптомів, тимчасовому полегшенні або усуненні сприйнятливих станів нанесенням або введенням З с тварині-хазяїну для лікування широкого діапазону порушень ЦНС, які полягають у порушенні трансмісії у» серотоніну або нікотинової трансмісії.
Способи
Вивчення зв'язування рецепторів
Самців щурів Зргадое-Оаміеу (200-250г) обезголовлювали і їх мозок швидко діставали. Кору головного мозку і розтинали і гомогенізували у 20 об'ємах охолодженої льодом 0,32М сахарози з використанням гомогенізатора зі -І скла і тефлону. Гомогенат центрифугували при 71000х9 протягом 1Охв. Осад після центрифугування -1 вивантажували і супернатант центрифугували при 20000х9 протягом 20хв. Утворений осад знову суспендували у 20 об'ємах дистильованої води і центрифугували протягом 20хв. при 8000 хд9. Потім супернатант і світлий шар і кров'яного згустку центрифугували при 48000х9 протягом 20хв. у присутності 5БОММ трис-НСЇ, рН8,0. Осад потім со знову суспендували і центрифугували два або три рази при 48000х9 протягом 20Охв. у присутності 50ОММ трис-НСЇІ, рНаВ,0. Всі стадії центрифугування проводили при 42. Після ресуспендування у 5 об'ємах 50ММ трис-НСЇІ, рНе,0, суспензію мембран швидко заморожували при -802С.
У день аналізу мембрани розморожували і промивали чотири рази ресуспендуванням у 50мМ трис-НСЇ, рн, о і центрифугували при 48000х9 протягом 2Охв. і, нарешті, ресуспендували у 50ОММ трис-НСІ, рН7,4. Кількість білка у кінцевому препараті мембран (250-500мкг/мл) визначали за способом Іомгу еї аї. (1951). Інкубації о починали додаванням (| ЗНІ-(їЯ-МК-801 (23,9Кі//моль, 5нМ, Опропі МЕМ) у пробірки з гліцином (1ОмкМ), глутаматом (1ОмкМ) і 125-25Омкг білка (загальний об'єм 0,5мл) і різними концентраціями випробовуваних агентів 60 (10 концентрацій у двох повторностях). Інкубацію продовжували при кімнатній температурі протягом 120хв. (при використовуваних умовах досягали рівноваги). Неспецифічне зв'язування визначали додаванням неміченого (4)-МК-801 (10мкМ). Інкубації завершували з використанням системи фільтрування Міїїроге. Зразки двічі споліскували 4мл охолодженого льодом буфера для аналізу з використанням фільтрів зі скляних волокон (Зспівіїспег 5 Зеспцеїї) при постійному вакуумі. Після відділення і споліскування фільтри вміщували у бо сцинтиляційну рідину (бБмл; ОПШіта (Зоб) і радіоактивність, що залишилася на фільтрах, визначали загальноприйнятим сцинтиляційним лічильником (Немей Раскага, І ідцід ЗсіпіПайоп Апаїузег). Ка (ЗНІ-(ю-МК-801 4,6НМ визначали аналізом Зсаїснага і використовували відповідно до залежності Спепд Ргиззоїї для обчислення афінності "витісників" як величини Ка. Більшість антагоністів випробовували у 3-7 окремих експериментах.
Експресія підтипу рецептора ММОА і нейронного нікотинового рецептора в ооцитах Хепориз
Зрілих самок Хепориз Іаеміз анестезували в 0,295 трикаїні на льоду протягом 15хв. перед хірургічною операцією. Ооцити видаляли та інкубували у 2мг/мл колагенази (тип Ії) у розчині Рінгера без Са?" для ооцитів (82,5мМ Масі, 2мМ КС, 2ММ МаосСЬ, 5ММ НЕРЕЗ, рН7,5) протягом ЗОхв. при кімнатній температурі і ретельно промивали ОК-2 (100мМ Масі, 2мМ КСІ, їмМ Мосі», 2мМ Сасі», 5ММ НЕРЕФЗ, рН7,5). Клітинний шар фолікул, що 70 залишився, видаляли ручним способом чистими пінцетами і ооцити зберігали в ОК-2. РНК розчиняли у
ОЕРС-обробленій, стерильній дистильованій воді. РНК для субодиниці МКТа ММОА змішували при 1:1 з РНК для субодиниці МК2А. Подібним чином РНК нейронної нікотинової 44 змішували при 1:21 з РНК для субодиниці В2. Від п'ятдесяти до ста нанолітрів кожної суміші РНК ін'єктували у цитоплазму ооцитів з використанням нанолітрового шприца (Ухопіа Ргесівіоп Іпзігитепів). Ооцити інкубували при 192С в ОК-2 протягом наступних 3-6 днів.
Електрофізіологічні реакції одержували з використанням стандартного вольт-кламп-способу з двома електродами (СепеСіатр 500 атрійег) через 2-6 днів після ін'єкції. Електроди мали опір міжб0,2 і 0,4 Мо і були заповнені З М КСІ. Реєстрації проводили у виготовленій на замовлення камері з часами обміну 2-3 секунди.
Розчин бані готували без Са?", щоб уникнути Са?"-індукованого струму СІ" (100мМ Масі, 2мМ КСІ, 5ММ НЕРЕЗ, 2мММ Васі», рН7,35). Рецептори ММОА активували сумісним нанесенням ручним способом 1мМ глутамату і 10мкмМ гліцину протягом 30-4Осек. кожні 2-3хв. на ооцити з фіксацією напруги при -7ОмВ. Нейронні нікотинові рецептори активували нанесенням 100мкМ ацетилхоліну протягом 20-ЗОсек. кожні 2-3хв. на ооцити з фіксацією напруги при -70мВ. Після одержання стабільних контрольних реакцій одержували повні криві концентрація-реакція з антагоністами за допомогою попередньої інкубації при 6-7 різних концентраціях при Іод З-інтервалах.
Для включення у кінцевий аналіз були придатні тільки результати від стабільних клітин, тобто такі, що с показують, щонайменше, 5096 повернення реакцій на МОМА після видалення випробовуваного антагоніста. ге)
Незважаючи на це, повернення від дій лікарського засобу не завжди було 10095 через невелике зменшення або збільшення у деяких клітинах. У випадку присутності такий факт завжди компенсувався за допомогою базування до антагонізму при кожній концентрації як на контролі, так і поверненні, і допускання лінійного ходу часу для даного зниження. Всі антагоністи оцінювали при блокаді у стаціонарному стані з б або 7 концентраціями, со щонайменше, на 4 клітинах. Рівноважної блокади досягали із застосуванням 1-3 агоністів, в залежності від - концентрації антагоніста.
Кінетичні експерименти проводили за допомогою застосування різних концентрацій ненасичених - аміноалкілциклогексанів (звичайно 5 у Ісд З-режимі дозування) протягом 10-20 секунд при безперервній - присутності глутамату (100мкМ) і гліцину (ТОмкМ) протягом 90-180 секунд в ооцитах Хепорив, що експресують
Зо рецептори МКТа/2А. Використовувана система перфузії для цих експериментів була модифікованою сооцитною т карусельною системою, яка дозволяє швидко промивати в агоністі та антагоністі або відмивати від них зі зміною часу менше, ніж одна секунда. Експонентний підбір проводили з використанням програми ТІСА для УУіпдохмуз і більшість реакцій добре апроксимувалася єдиним експонентом. Таку ж систему використовували для оцінки « залежного від напруження блокування, а розчин бані, що містить флуфенамову кислоту (100мкМ), шо то використовували для блокування ендогенних активованих напруженням і Са 7"-активованих струмів СІ". Крім с того, Ва?" (2ММ) замінювали низькими концентраціями Са?" (0,2мМ). Після рівноважного блокування при більш і» високих концентраціях антагоніста (звичайно приблизно у 10 разів вище ІСво) п'ять лінійних змін збуджувалося від -70 В до «ЗОмВ протягом двох секунд. Подібні зміни збуджувалися у розчинах бані і для глутамату без антагоніста, як перед нанесенням антагоніста, так і після відновлення реакцій. Струми витоку за відсутності -1 глутамату були відняті з кривих для глутамату і для глутамату кт антагоніст. Залежність від напруження потім визначали порівнянням кривих для глутамату і для глутамату плюс антагоніст. - Петч-кламп для ММОА і нікотину -1 Гіпокампи одержували з щурячих ембріонів (Е20О і Е21) і потім переносили у вільний від кальцію і магнію 20 буферний сольовий розчин Ханка (бірсо) на льоду. Клітини механічно дисоціювали у суміші 0,0595 ДНКаза/0,3905 і овомукоїд (Зідта) з подальшою попередньою 8-хвилинною інкубацією із сумішшю 0,6695 трипсин/0,196 ДНКаза со (бідта). Дисоційовані клітини потім центрифугували при 718х д протягом 10 хвилин, ресуспендували у мінімальному есенційному середовищі (Сібсо) і висівали при щільності 1500ООклітин.см'? на заздалегідь покритих полі-і-лізином (Зідта) пластикових чашках Петрі (Раісоп). Клітини вирощували на 5Б5 МанНсоз/НЕРЕЗ-забуференному мінімальному есенційному середовищі, доповненому 596 фетальною бичачою сироваткою і 595 кінською сироваткою (сірсо) та інкубували при 372С з 595 СО» при вологості 9595. Середовище о повністю замінювали з наступним інгібуванням подальшого гліального мітозу цитозин-О-арабінофуранозидом іме) (20М Зідта) після приблизно 7 днів витримування іп міїго. Після цього середовище замінювали частково двічі на тиждень. 60 Петч-кламп-реєстрацію даних нейронів проводили полірованими скляними електродами (4-бм) способом цілих клітин при кімнатній температурі (20-2222) за допомогою підсилювача ЕРС-7 (і із). Випробовувані речовини застосовували за допомогою перемикання каналів виготовленої на замовлення системи швидкого суперзлиття зі звичайним потоком, що виходить (час заміни 10-20мс). Внутрішньоклітинний розчин мав наступний склад (мМ):
С8СїІ (120), ТЕАСІ (20), ЕГТУ (ЕСТА) (10), МосСі» (1), СасСі» (0,2), глюкоза (10), АТФ (АТР) (2), ЦАМФ (сАМР) 65 (0,25); рН регулювали до 7,3 за допомогою С5ОН або НОЇ. Позаклітинні розчини мали наступний основний склад (мМ): масі (140), КСІ (3), Сасі» (0,2), глюкоза (10), НЕРЕЗ5 (10), сахароза (4,5), тетродотоксин (ТТХ 37 107),
Гліцин (1М) був присутнім у всіх розчинах: концентрація була достатньою для індукування приблизно 80-8590 активації рецепторів гліцинув. Тільки результати від стабільних клітин були придатними для включення у кінцевий аналіз, тобто після відновлення реакцій на ММОА, щонайменше, на 7595 їх пригнічення випробовуваними антагоністами.
Петч-кламп для 5-НТз
Клітини МІЕ-115 придбавали з Європейської колекції клітинних культур (ЕСАСС, Заїїзригу, ОК) і зберігали при -802С до подальшого їх використання. Клітини висівали при щільності 10000Оклітин-см'? на пластикових чашках Петрі (Раісоп) і вирощували на МанСОз/НЕРЕБ-забуференому мінімальному есенційному середовищі, 70 доповненому (МЕМ) 1595 фетальною бичачою сироваткою (сірсо), та інкубували при 372С з 5956 СО» при волості 9595. Середовище повністю замінювали щодня. Один раз кожні три дні клітини знову засівали на свіжих чашках
Петрі з подальшою обробкою сумішшю трипсин-ЕДТУ (ЕОТА) (195 у РВ5), ресуспендуванням у МЕМ і центрифугуванням при 1000об./хв. протягом чотирьох хвилин.
Петч-кламп-реєстрації при -7/ОмВ проводили з клітинами, що сплили, через 2-3 дні після засівання з 75 використанням полірованих скляних електродів (2-6 М с) способом цілих клітин при кімнатній температурі (20-222С) з підсилювачем ЕРС-7 (Гі). Внутрішньоклітинний розчин мав наступний склад (мм): СвСіІ (130), НЕРЕ5 (10), ЕГТУ (ЕСТА) (10), Мосі» (2), Сасі» (2), К-АТР (К-АТФ) (2), трис-ГТФ (трис-СТР) (0,2), О-глюкоза (10); рн регулювали до 7,3 за допомогою С5ОН або НОЇ. Позаклітинний розчин мав наступний основний склад (мМ): Масі (124), КСІ (2,8), НЕРЕЗ (10), рН регулювали до 7,3 за допомогою Масн або НСІ.
Після встановлення конфігурації цілих клітин клітини підіймали зі скляного субстрату і наносили серотонін (1ОмМкМ), мемантин і ненасичені похідні аміноалкілциклогексану при різних концентраціях з використанням пристрою швидкого суперзлиття. Для впливу на підняті клітини або розчину без серотоніну, або розчину, що містить серотонін, використовували для нанесення двоканальну, переміщувану п'єзотранслятором піпетку.
Двосекундний імпульс серотоніну подавали кожні 6бО секунд. Передбачувані антагоністи розчиняли у с бідистильованій воді і розчин розводили розчином бані до необхідної концентрації. Тільки результати від о стабільних клітин були прийнятні для включення у кінцевий аналіз, тобто клітини, які виявляють, щонайменше, 5095 відновлення реакцій на серотонін після видалення сполук. Незважаючи на це, відновлення через дії лікарських засобів не завжди було 10095 через зниження у деяких клітинах («-1095 протягом 10 хвилин). У випадку присутності такий факт завжди компенсувався за допомогою базування 95 антагонізму при кожній концентрації як 00 на контролі, так і поверненні, і допускання лінійного ходу часу для даного зниження. Всі антагоністи їм оцінювали при блокаді у стаціонарному стані з 3-6 концентраціями, щонайменше, на п'яти клітинах. Рівноважної блокади досягали із застосуванням 2-5 агоністів, в залежності від концентрації антагоніста. в.
Їп мімо | їм
Протисудомна активність
Зо Самок мишей ММК (18-28г), вміщених по 5 штук у клітки, використовували для випробовувань на в. максимальний електрошок (МЕ5) і ослаблення рухової здатності. Всіх тварин утримували у режимі води і корму ай
Прішт при 12 часовому циклі світло-темрява (світло вмикали у бгод. до полудня) і при регульованій температурі (20-0,522). Всі експерименти проводили між Л1Огод. до полудня і 5год. після полудня). «
Випробовувані агенти ін'єктували внутрішньочеревинним (і.р.) способом за ЗОхв. перед індукуванням судом, якщо не обумовлено особливо (див. нижче). Всі сполуки розчиняли у 0,995 сольовому розчині. но) с Випробовування МЕ5 проводили разом з випробовуваннями на міорелаксантну дію (рефлекс на м'язову тягу) і
І» узгоджену м'язову координацію (обертовий стрижень). Для випробовування на рефлекс на м'язову тягу мишей поміщали їх передніми лапами на горизонтальний стрижень і вимагали, щоб вони помістили всі 4 лапи на дріт протягом 10 секунд. Для випробовування на атаксію (узгоджену м'язову координацію) мишей поміщали на стрижень з обертанням, що прискорюється, і вимагали, щоб вони залишалися на стрижні протягом 1 хвилини. це. Вважалося, що тільки миші, які не досягай критерію у всіх трьох повторах кожного випробовування, виявляють -і міорелаксацію або атаксію, відповідно. За цими випробовуваннями йшли випробування МЕ5 (200ГЦц, тривалість шоку 0,5 секунди, інтенсивність шоку 5ОмА і тривалість імпульсу 0,Умс, Одо Вазвзііе). Присутність тонічних ш- судом оцінювали у балах (тонічне витягування задніх лапок з мінімальним кутом відносно тіла 90). Метою -і 20 випробування було одержання ЕО 5о для всіх оцінених параметрів (протисудомна активність і моторні побічні дії) з використанням критерію І йспийеїд УМісохоп для квантальних дозових відповідей. Поділ ЕО бо для побічних со дій (атаксія або міорелаксація) на ЕОсо для антагонізму електрошокових судом використовували як терапевтичний індекс (ТІ).
Статистичний аналіз
ІСво у дослідженнях петч-клампу і зв'язування обчислювали за логістичним рівнянням з чотирма параметрами
ГФ) з використанням комп'ютерної програми Сгаїй (Еппасиз Зоїймаге, Епдіапа). Величину Кі для досліджень зв'язування потім визначали за Спепад і Ргизоїї. Наведені величини зв'язування є середніми значеннями - ЗЕМ о (середня похибка середнього) 3-5 визначень (кожне проводили у двох повторностях). 4-7 доз антагоністів випробовували у кожному з випробувань іп мімо (5-8 тварин на дозу), щоб провести 60 обчислення ступінчастих ЕО во за пробіт-аналізом (І йсийПеїй апа УМіїсохоп) з корекцією для 0-100905 дій. ЕО во подавали з 95956 межами довірчого інтервалу (СІ). Для порівняння активностей іп міго і протисудомної активності іп мімо використовували кореляційний аналіз змішаного моменту Реаггоп (5ідта гаї, дапаеї! Зсіепійс).
Результати
Номери МКА бо Номери МК використовували для позначення хімічних назв. Номери МК і їх відповідні хімічні назви показані у "списку МКА" і перехресно згадуються у прикладах.
Список МКХ й о ів
Зв'язування МК-801 Всі сполуки, витіснені (ЗНІ(ю-МК-801, з величинами Кі між 1 і 83мкМ (див.таблицю 1) зиоо Бцитма 00лоде 06500000 зпотз Бциюча 350223 472 0055 сч зпооз мотючкваєте, то ов23 01 о пото Мсточювавтв 259 0273 0750725 (2007 |Місточкювавте 54Є 0,223 бл ов зі Мютючюваєте, 5? обі3 00 (5022 Мсточювавтв 1442 1943 13872505 со зо О202з Мютчкваєте, 2332 2523 15103295. к (зоов Моточювавтв 321 0083 1035 042 5
М ме 00000110 м слі ни М М По ПО ОО і -
Результати для репрезентативних сполук наведені на Фіг.1.
Експресія підтипу рецептора ММОА в ооцитах ХЕМОРИОБЗ
Блокування рецептора ММОА за допомогою МК 2/1010 визначали нанесенням різних концентрацій (від 0,3 до «
ЗОмМкМ у режимі Іод З-дозування) протягом 10 секунд при безперервній присутності глутамату (100мкМ) і гліцину (1ОмкМ) при -70мВ протягом 100 секунд в ооцити Хепорив, що експресують МКЛТа/2А-рецептори (Фіг.2, ліва). но с Активність МК2 2/1010 (ІСво-0,7бмкМ, НІЇ 0,63) визначали побудовою графіка залежності процентного блокування у» від концентрації антагоніста і потім підгонкою кривої відповідно до логістичного рівняння (Фіг.2, права).
Іп Мімо
Протисудомна активність
Результати дії МЕ5 і міорелаксанту наведені у таблиці 2. -І з - ще со пот бво 11111111 1овбвю 11111111
ЕТЕВ НИМИ НЯ ПОЛЯ ПОЛО ПОН ПОН НО НОЯ
ЕІ НИМИ ПОН ПОЛОН ПОЛОН ПОН ПОЛ ОН о аю 006010
ДТЗ ІНИНННИ НИ ПОЛЯ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛЯ ПОЛ ПНЯ з ТЕСТ М Пт ПО ПО НЯ ПОННЯ ПОН КОХАННЯ
ЕІ НИМИ НИМИ ПОН ПОЛЯ ПОЛОН ПОН НОЯ ПОН бо т
На закінчення, з вказаного вище очевидно, що даний винахід пропонує нові, цінні і непередбачувані застосування і використання сполук даного винаходу, причому дані сполуки включають активні сполуки даного винаходу, а також їх нові фармацевтичні композиції та способи їх одержання і лікування ними, причому всі бо вказані вище сполуки і їх препарати мають більш конкретно перераховані характеристики і переваги.
Високий ступінь активності активного агента даного винаходу і його композицій, що підтверджується вказаними випробуваннями, свідчить про придатність їх, яка базується на цінній активності, для людей, а також більш нижчих тварин. Клінічна оцінка на людях, однак, не була повною. Легко можна зрозуміти, що поширення і маркетинг будь-якої сполуки або композиції, що включається в об'єм даного винаходу з метою використання їх для лікування людей, звичайно, повинні бути затверджені після попереднього затвердження урядовими установами, такими як ).5. Редега! Роса і Огид Аатіпізігайоп, які є відповідальними за винесення рішення з таких питань і санкціонують таке рішення.
Висновок
Описані азабіциклічні, азатрициклічні і азаспіроциклічні похідні аміноциклогексанів являють собою новий /о0 Клас системно активних, неконкурентних антагоністів рецептора ММОА зі швидкою кінетикою блокування/деблокування і сильною залежністю від напруження. З точки зору їх помірної активності і пов'язаної з цим швидкої кінетики вони можуть бути корисними терапевтичними засобами у широкому діапазоні порушень
ГДНС, які включають порушення глутаматергічної трансмісії. Відповідно, дані сполуки знаходять застосування при лікуванні наступних порушень у тварини, особливо людини. 1. Ексцитотоксичність, така як ішемія під час удару, травма, гіпоксія, гіпоглікемія, глаукома і печінкова енцефалопатія. 2. Хронічні нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, васкулярна деменція, хвороба
Паркінсона, хвороба Хантінгтона, розсіяний склероз, аміотрофічний бічний склероз, СНІД-нейродегенерація, олівопонтоцеребральна атрофія, синдром Турета, моторне нейронне захворювання, мітохондріальна дисфункція, Корсаковський синдром, хвороба Крейтцфельда-Якоба.
З. Інші порушення, що відносяться до довгострокових пластичних змін у центральній нервовій системі, вибрані з хронічного болю, толерантності до лікарського засобу, залежності і звикання до нього (до опіоїдів, кокаїну, бензодіазепінів, нікотину і алкоголю). 4. Епілепсія, пізня дискінезія, шизофренія, тривога, депресія, гострий біль, м'язова спастичність і шум у вухах. сч
Крім того, виявлено, що дані сполуки є антагоністами нейронних нікотинових рецепторів, а також рецепторів 5-НТз. Таким чином, сполуки винаходу знаходять застосування при лікуванні порушень в організмі тварини, о); особливо, людини, при показаннях, опосередкованих як нікотиновим рецептором, так і рецептором 5-НТз, як для симптоматичних, так і для нейрозахисних цілей (наприклад, блювання, нікотинового звикання, шизофренії, церебрального тремору, ІВ5, мігрені, депресивних порушень, порушень пізнавальної здатності, психозів, со
Зо пов'язаних з лікуванням хвороби Паркінсона і порушень апетиту).
Крім того, як вже вказувалося, внаслідок, щонайменше, частково їх амінного замісника сполуки даного - винаходу є також ефективними при показаннях, що не відносяться до згаданого вище механізму дії, виявляючи ї- імуномодуляторну активність, антималярійну і антитрипаносомну активність, антивірусну активність (проти вірусу Вогпа), дію проти простого герпесу і активність проти вірусу гепатиту С. ї-
Спосіб лікування тварини сполукою винаходу для інгібування у неї розвитку або ослаблення вибраного ї- захворювання, є, як раніше вказувалося, будь-яким звичайно прийнятним фармацевтичним шляхом, що використовує вибрану дозу, яка є ефективною при ослабленні визначеного захворювання, яке потрібно ослабити.
Застосування сполук даного винаходу при виготовленні лікарського засобу для лікування тварини з метою інгібування розвитку або ослаблення вибраних захворювань або станів, особливо захворювань або станів, « сприйнятливих до лікування антагоністом рецептора ММОА, антагоністом нейронного нікотинового рецептора, шв с антагоністом 5НТз, або сполукою, що виявляє імуномодуляторну активність, антималярійну і антитрипаносомну активність, антивірусну активність (проти вірусу Вогпа), дію проти простого герпесу і активність проти вірусу )» гепатиту С, проводять звичайним чином, що включає стадію змішування ефективної кількості сполуки винаходу з фармацевтично прийнятним розріджувачем, ексципієнтом або носієм. Описаний також спосіб лікування, фармацевтичні композиції і застосування сполуки даного винаходу при виготовленні лікарського засобу. -І Репрезентативні фармацевтичні композиції, одержані змішуванням активного інгредієнта з відповідним фармацевтично прийнятним ексципієнгом, розріджувачем або носієм, включають таблетки, капсули, розчини для
Ш- ін'єкції, рідкі пероральні композиції, аерозольні композиції, ТО5-композиції і композиції наночастинок, які, -І таким чином, є лікарськими засобами для перорального, такого, що ін'єктується, або шкірного застосування, також відповідно до викладеного вище. ш- Посилання: с 1. В.Г. Ргапк, Н.К. Наї. (1950) 9. Ат. Спет. ос. 72: 1645-1648. 2. С.А. Ніедеї, Р. Вигк. (1973) 3. Огд. Спет. 38: 3637-3639. 3. М.Р. РйтеїІЇ, Р.МУ/. Нісктой. (1970) 3. Спет. ос. С: 716-719. 4. О.Н. Розпег, І.І. Егуе. (1984) Івг. У. Спет. 24: 88-92. 5. С.І. І етієге, Т.А. мап Оззеїаеєг, Е.С. Апдегмеїгеїді. (1978) Виї. ос. Спіт. Веїд 87: 771-782.
Ф; 6. Н.О. Ноизе, У.М. УМіКіпв. (1976) У. Огу. Спет. 41: (25) 4031-4033. ка 7. А.К. Огеепамжау, М.В. УУпаїІеу. (1976) 3. Спет. бос. Р.Т. 1: 1385-1389. 8. 5. Маїзигама, У. Ногідиспі, Е. МаКатига, І. Кимлаііта. (1989) Теїігапедгоп 45: (2) 349-362. во 9. Н.О. Ноивге, МУ.Р. Різспег. (1968) 9. Огд. Спет. 33: (3) 949-956. 10. Спісгаодіч, б., Мадпезійаи, А. (1954) Виї. ос. Спіт. Вед. 63: 357-378. 11. гаідієм/ісг, М., Огагем/іс: А., 7аспагем/ісл, МУ. (1964) Косгпікі Спет. 38: 591-597 12. Стовзвіву, АМУ., ОШіпо, С (1910) 93. Спет. 5ос. 2218. 13. 7аідіємісг, М., Огагем/ісл, А. (1971) Косгпікі Спет. 45: 1187-1194. 65 14. І це, Е.Т., мап дег Мааз, У.Н. (1981) Зресігоспіт. Асіа, А. З8А: 283. 15. І це, Е.Т., мап дег Мааз, У.Н. (1981) Зресігоспіт. Асіа, А. З37А: 129-134.
16. Катаїїпдат К., Ваіазибгатапіап, М., Ваїїан, М. (1972) Іпаїап У). Спет. 10: 366-369. 17. Натіїйп, К.Е., РгеїтеІдег, М. (1953) 3. Ат. Спет. 5ос. 75: 369-373. 18. Наззпег, А., Ріріпдег, К., Апаїзвік, 0. (1984) 9. Огу. Спет. 49: 4237-4244. 19. МУ. Оапуза, С.О. Раггопв, І. Вгевіпк, б. Оцаск (1995) Огид Мехмуз Регзресі. 8: 261-277. 20. 9.0. І еапаег, К.К. І амугоп, Р.Г. Огпаіевіп, О.М. 2іттегптап (1988) Вгаіп Кез 448-115-120. 21. С.б. Рагвопз, б. ОцаскК, І. ВгевіпК, Ї. Вагап, Е. РггедаїйпеКі, МУ. КовіомузКкі, Р Кглазсік, 5. Нагітапп,
М. Оапуза (1995). Меигорпагтасоїіоду 34: 1239-1258. 22. М.А. Кодамувкі (1993) Ттепаз Ріпаптасої. 5сі. 14: 325-331. 70 23. Воопег 9. апа Зепзепргеппег М. (1972). Меигобіоіоду 2: 97-105. 24. Оісніег, М. (1987) Вгаіп Кезеагсі 149: 279.

Claims (8)

Формула винаходу
1. Сполуки формули (1) , ез ї я 1 В 1 де БК і К!-В5, кожний незалежно, вибраний з С. в-алкільних груп, Со в-алкенільних груп, Со в-алкінільних сч ов груп, Св.12-арил-Сі.4-алкільних груп, необов'язково заміщених С б.12-арильних груп і у випадку К і 22-85 - з атомів водню, за умови, що щонайменше один з В? і ВЗ і щонайменше один з В і В? не є воднем, або Кі В! і9) разом являють собою Сз.в5-алкіленову або алкеніленову групу, причому 22-29 мають вказані вище значення; У являє собою СН, і 7 являє собою валентний зв'язок або метиленову групу або, у випадку, коли ВК і Б разом являють собою со вказану алкіленову або алкеніленову групу, 7 може додатково являти собою атоми водню, приєднані до У і М, їм відповідно; та їх оптичні ізомери і фармацевтично прийнятні кислотно- і основно-адитивні солі. в.
2. Сполука за п. 1, що являє собою: їм 1,екзо-3,5-триметил-б-азабіцикло/3.2.1)октан і його гідрохлорид; 3 Б-етил-1,екзо-3-диметил-б-азабіциклоїЇ3.2.1|октан і його гідрохлорид; в. екзо-3-етил-1,5-диметил-б-азабіциклоїЇ3.2.1|октан і його гідрохлорид; 1,3,3,5-тетраметил-6б-азабіцикло|3.2.Цоктан і його гідрохлорид; 1,3,3,5,6-пентаметил-б-азабіциклоїЇ3.2.1|октан і його гідрохлорид; « Б-етил-1,3,3-триметил-б-азабіцикло!/3.2.1|октан і його гідрохлорид; 1,екзо-3,5-екзо, ендо-7-тетраметил-б-азабіцикло|3.2.ПЦоктан і його гідрохлорид; но с 1,екзо-3,5-триметил-екзо, ендо-7-феніл-б-азабіциклої/3.2.1|октан і його гідрохлорид; у» 1,5,екзо-7-триметил-2-азабіцикло|3.3.1|нонан і його гідрохлорид; 7,1,9,9-тетраметил-1-азаспіро(4.5|декан і його гідрохлорид; 8,8,10,10-тетраметил-1-азаспіро|5.5)ундекан і його гідрохлорид і 8,10,10-триметил-б-азатрицикло|6.3.1.0 1.9додекан і його гідрохлорид.
це. З. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або п. 2, у комбінації з одним або декількома -І фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями.
4. Застосування сполуки за п. 1, але без умови, що щонайменше один з В2 і ЕЗ і щонайменше один з В" і В? - не є воднем, як при виготовленні або імуномодуляторного, антималярійного, антивірусного (проти вірусу Вогпа), -І 20 антигепатитного (проти гепатиту С), антитрипаносомного або анти-НОМ (проти вірусу простого герпесу) лікарського засобу, або лікарського засобу для полегшення стану, який можна лікувати антагоністом рецепторів со ММА, 5НТ» або нейронного нікотинового рецептора.
5. Застосування за п. 4, де вказаним станом, який можна лікувати антагоністом рецептора ММОА є ексцитотоксичність, вибрана з ішемії під час удару, травми, гіпоксії, гіпоглікемії, глаукоми і печінкової 99 енцефалопатії; хронічне нейродегенеративне захворювання, вибране з хвороби Альцгеймера, васкулярної гФ) деменції, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, розсіяного склерозу, аміотрофічного бічного склерозу, т СНІД-нейродегенерації, олівопонто-церебральної атрофії, синдрому Турета, моторного нейронного захворювання, мітохондріальної дисфункції, корсаковського синдрому і хвороби Крейтцфельда-Якоба; порушення, що належить до тривалих пластичних змін у центральній нервовій системі, вибране з хронічного болю, толерантності до 60 лікарського засобу, залежності від лікарського засобу і звикання до лікарського засобу; епілепсія; пізня дискінезія; І-ПОРА-індукована дискінезія; шизофренія; тривога; депресія; гострий біль; м'язова еластичність або шум у вухах.
6. Застосування за п. 4, де вказаний стан, який можна лікувати антагоністом рецептора 5НТ з, вибраний з порушень, що виявляються у почутті тривоги, депресивних порушень, шизофренії і психозу, пов'язаного з бо лікуванням, порушень, що виявляються у зловживаннях лікарськими засобами і алкоголем, порушень пізнавальної здатності, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, церебрального тремору, мігрені, порушень апетиту, синдрому запаленого кишечнику і блювання.
7. Застосування за п. 4, де вказаний стан, який можна лікувати антагоністом нейронного, нікотинового рецептора, вибраний з синдрому Турета, порушень, що виявляються у почутті тривоги, шизофренії, зловживання лікарським засобом, зловживання нікотином, зловживання кокаїном, дискінезії Могриз Нипііпдіоп, І-ПОРА-індукованої дискінезії, порушення гіперактивності дефіциту уваги, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та болю.
8. Спосіб лікування людини-суб'єкта або тварини, що не є людиною, для імуномодуляторних, антималярійних, /о антивірусних (проти вірусу Вогпа) або анти-Н5ОМ (проти вірусу гепатиту С) цілей або полегшення стану, який можна лікувати антагоністами рецепторів ММОА, 5НТз або нейронного нікотинового рецептора, що включає стадію введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки за п. 1, але без умови, що щонайменше один з К2 | ВЗ і щонайменше один з В" і В? не є воднем. с щі ) (ее) у у у і - - і» -і -і -і -і ІЧ е) іме) 60 б5
UA20041008550A 2002-03-21 2003-03-21 Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexanes as nmda, 5ht3, and nicotinic receptor antagonists UA77778C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36638602P 2002-03-21 2002-03-21
PCT/GB2003/001236 WO2003080046A1 (en) 2002-03-21 2003-03-21 Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane nmda, 5ht3, and neuronal nicotinic receptor antagoni sts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77778C2 true UA77778C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=28454794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008550A UA77778C2 (en) 2002-03-21 2003-03-21 Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexanes as nmda, 5ht3, and nicotinic receptor antagonists

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7022729B2 (uk)
EP (1) EP1485086A1 (uk)
JP (1) JP4262606B2 (uk)
KR (1) KR100741257B1 (uk)
CN (1) CN1638762A (uk)
AR (1) AR039008A1 (uk)
AU (1) AU2003216855B2 (uk)
CA (1) CA2474637A1 (uk)
CO (1) CO5611104A2 (uk)
EA (1) EA007098B1 (uk)
GE (1) GEP20063954B (uk)
IL (1) IL164041A0 (uk)
MX (1) MXPA04007755A (uk)
NO (1) NO20044481L (uk)
PL (1) PL372701A1 (uk)
TW (1) TW200306189A (uk)
UA (1) UA77778C2 (uk)
WO (1) WO2003080046A1 (uk)
ZA (1) ZA200406940B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389315A (zh) 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
EP2111858A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Novel treatment for alzheimer's disease
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
MX337106B (es) * 2010-05-27 2016-02-12 Targacept Inc Antagonistas no competitivos de receptores nicotinicos.
BR112014010719A2 (pt) * 2011-11-03 2017-05-02 Targacept Inc moduladores não competitivos de receptor nicotínico
EP2808021B1 (en) * 2012-01-25 2017-08-23 Tohoku University Brain function improving agent
ES2845473T3 (es) 2013-03-14 2021-07-26 Boehringer Ingelheim Int (Bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico inhibidores de la catepsina- C
DK3191487T3 (da) 2014-09-12 2019-10-28 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliske cathepsin-c-inhibitorer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1153973A (en) 1966-03-14 1969-06-04 Upjohn Co alpha,alpha-Diphenyl-beta-Methyl-1-Azaspiro[4,5]Decane (and [4,4]Nonane)-1-Propanols
GB1472334A (en) 1973-07-14 1977-05-04 Tanabe Seiyaku Co 1-3-hydroxyphenyl-6-azabicyclo-3,2,1-octane derivatives and their use in pharmaceutical preparations
FR2451368A1 (fr) 1979-03-12 1980-10-10 Lilly Co Eli Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique
DE3132020A1 (de) 1981-08-13 1983-03-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-benzoyl-n'-phenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von insekten und spinnentieren
JPS62297848A (ja) * 1986-06-17 1987-12-25 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
EP0566609A1 (en) 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3134952B2 (ja) * 1991-09-18 2001-02-13 東洋紡績株式会社 難撚性ポリエステル樹脂組成物の製造方法
FR2693462B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-30 Cepbepe Préparation de nouveaux dérivés amido-alcools et leurs applications en thérapeutique.
WO1994008964A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N-phenethylazepine derivative and use thereof
PT777652E (pt) 1994-08-18 2003-11-28 Pfizer Derivados neuroptotectores de 3-(piperidinil-1)-croman-4.7-diol e de 1-(4-hidrofenil)-2-(piperidinil-1)-alcanol
WO1997011073A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US5900227A (en) * 1996-06-17 1999-05-04 Oklahoma Medical Research Foundation Multicyclic nitrone spin trapping compositions
CA2342621A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives
TW593223B (en) * 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6951961B2 (en) * 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease

Also Published As

Publication number Publication date
US7022729B2 (en) 2006-04-04
JP2005525385A (ja) 2005-08-25
CO5611104A2 (es) 2006-02-28
US7238703B2 (en) 2007-07-03
WO2003080046A1 (en) 2003-10-02
KR20040091005A (ko) 2004-10-27
CA2474637A1 (en) 2003-10-02
AU2003216855B2 (en) 2005-08-18
GEP20063954B (en) 2006-10-25
EA007098B1 (ru) 2006-06-30
PL372701A1 (en) 2005-07-25
KR100741257B1 (ko) 2007-07-19
EP1485086A1 (en) 2004-12-15
US20040034055A1 (en) 2004-02-19
ZA200406940B (en) 2005-09-22
US20070185151A1 (en) 2007-08-09
CN1638762A (zh) 2005-07-13
TW200306189A (en) 2003-11-16
JP4262606B2 (ja) 2009-05-13
EA200401230A1 (ru) 2005-02-24
NO20044481L (no) 2004-10-20
US20060019982A1 (en) 2006-01-26
AR039008A1 (es) 2005-02-02
MXPA04007755A (es) 2004-10-15
AU2003216855A1 (en) 2003-10-08
IL164041A0 (en) 2005-12-18
US20060019983A1 (en) 2006-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7238703B2 (en) Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
EP1009732B1 (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
US6071966A (en) 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
AU643205B2 (en) PCP receptor ligands and the use thereof
JPH06500124A (ja) セロトニン作動性５―ｈｔ３拮抗薬として新規イミダゾピリジン
HUT57210A (en) Process for producing aza-bicyclo- and aza-cyclo-oximes and amines and pharmaceutical compositions containing them
US6828462B2 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
WO2013106528A1 (en) Bivalent ligands for the treatment of neurological disorders
AU2002337389A1 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
CA2039826C (en) Spiro bridged and unbridged heterocyclic compounds
EP1303477A2 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-ht3- and neuronal nicotinicreceptor antagonists
AU2001281861A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists
KR19990044675A (ko) 디아릴알케닐아민 유도체
WO2016160574A2 (en) Aryl- and heteroaryl-pyrrolidine-2-carboxamide compounds
JPH10504038A (ja) 薬物依存症に対する保護のための組成物及び方法
JPH08508292A (ja) （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用
JP4071012B2 (ja) セロトニンの伝達抑制物質
MXPA99011993A (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
AU682350B2 (en) (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine benzoate and its use as a medicament
ZA200403456B (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists.