JPH08508292A

JPH08508292A - （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用

Info

Publication number: JPH08508292A
Application number: JP6521814A
Authority: JP
Inventors: マリー，ロバート・ジヨン; マシセン，ドナルド; バーレストラ，マイケル
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-03
Anticipated expiration: 2015-03-21
Also published as: DK0691957T3; DE69404974T2; FI109018B; DE69404974D1; EP0691957B1; AU6380294A; IL109108A0; MA23154A1; GB9320273D0; ATE156813T1; CA2159478A1; PH30950A; FI954645A0; CN1098095A; JP3023987B2; IL109108A; CN1047168C; CA2159478C; NO304647B1; WO1994022831A1

Abstract

(57)【要約】（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートは神経変性疾患の治療に有用である。これは抗痙攣剤であり、そして神経保護剤である。

Description

【発明の詳細な説明】（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）− マレートおよび医薬としてのその使用本発明は（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレート、特に神経変性疾患の治療における薬剤としてのその使用、その製造方法、および、それを含有する医薬処方物に関する。神経変性疾患の治療のために使用されている既存の薬剤の主要な問題点は、所定の量の薬剤の投与により得られる患者の血漿中の薬剤の濃度が予測できないという点であり、即ち、既存の薬剤は直線的な薬物動態特性を示さない。この分野における理想的な薬剤は、血漿中濃度と用量が直線関係にあり、これにより、ある用量の変化が予測可能な血漿中薬剤濃度の変化をもたらすことができるようなものとされている〔「新旧および今後の抗てんかん薬の薬物動態」（Pharmacoki netics of old，new and yet-to-be discovered antiepileptic drugs），R H L evy andB M Kerr，Epilepsia，vol.30，補遺1，S35〜S41，1989〕。欧州特許出願356035号は、α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン〔本明細書では１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミンと称する〕を含む神経変性疾患の治療で用いる多くの化合物を開示している。この化合物の（Ｓ）− エナンチオマーおよび医薬的に許容されるその酸付加塩は、直線的薬物動態を示すことが解っており、WO 93/20052号（国際特許出願No.PCT/GB93/00689号）に記載されている。意外にも、（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンの（Ｓ）−マレート塩が湿気に対する高い安定性を含む多くの利点を有することが解った。即ち、本発明によれば、エナンチオマー純度が90％より高い下記式：の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレート（本明細書では「本発明の化合物」と称する）が提供される。「90％より高いエナンチオマー純度」とは、塩の各エナンチオマー成分のエナンチオマー純度が90％より高いことを意味するものであり、即ち、各エナンチオマー成分が相当する（Ｒ）−エナンチオマーを10重量％未満含有することを指すものとする。好ましくは本発明の化合物のエナンチオマー純度は99％より高く、最も好ましくは、既知の光学精製方法（例えば分別結晶、キラルクロマトグラフィー）、キラル出発物質、および／またはキラル合成が許す限り、100％エナンチオマー純度に近いものである。 α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンおよび（Ｓ）−α−フェニル−２− ピリジンエタンアミンは後述する実施例１の方法により製造してよい。本発明はまた、下記段階：（ａ）α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまたはその塩およびエナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）−リンゴ酸の混合物の溶液からの沈殿；または、（ｂ）エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまたはその塩、および、エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）−リンゴ酸の混合物の溶液からの沈殿を包含する（Ｓ） −α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンマレートの製造方法も提供する。本発明の化合物は薬剤として、特に抗痙攣剤および神経保護剤として、神経変性疾患の治療において推奨される。例示できる特定の神経変性疾患としては、卒中、脳虚血、脳性麻痺、低血糖症症状、てんかん、ADIS関連痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮、周産期窒息、パーキンソン病、無酸素症、薬物乱用（例えば麻薬またはコカイン）に関る神経損傷、綱膜症、分裂病、心拍停止または手術後の虚血状態、中毒または脊髄損傷および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。てんかんにおける抗痙攣剤治療および卒中、脳虚血および無酸素症における神経保護剤治療は特に重要である。理論に制約されないが、神経変性は中枢神経系（CNS）に天然に存在する特定の興奮性アミノ酸により誘発または促進されると考えられている。グルタメートは哺乳類の脳における高速興奮伝達物質の特徴を有する内因性アミノ酸である。グルタメートはまた、卒中および心拍停止に伴う特定の病理学的条件下でCNSニューロンを殺傷する能力のある強力な神経毒として知られている。中枢ニューロンの低酸素および虚血に対する感受性はシナプス後のグルタメート受容体の特異的拮抗作用により低減できることが解っている。グルタメートは４ケ所のニューロン興奮性アミノ酸受容体部位において活性を有する広範なスペクトルを有するアゴニストの特徴を有する。これらの受容体部位はそれらを選択的に興奮させるアミノ酸：カイネート（KA）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）、キスクアレート（QUIS）および２−アミノ−４−ホスホノブチレート（APB）にちなんで命名されている。グルタメートはこれら４種類の受容体の全てに結合して興奮させることのできる混合アゴニストと考えられている。即ち、これらの受容体においてグルタメートの作用を選択的にブロックするか、拮抗するような薬剤は、無酸素症、低酸素症または虚血に伴う神経毒性損傷を防止できる。特に、NMDA受容体部位に結合しグルタメートの作用を選択的にブロックするような化合物は神経変性疾患の予防および治療に有用である。本発明の化合物の薬理学的活性は以下に示す試験において測定される。ａ）NMDAブロッキング活性はCzuczwar等の方法（「神経伝達物質、発作およびてんかんIII（Neurotransmitters，Seizures and EpilepsyIII）」，G Nistico他編集，Raven Press，New York 1986,p235〜246）に従ってNMDA 150mg／kgを静脈内投与することにより誘導した痙攣からマウスを保護する化合物の能力を評価することにより測定される。マウスの群に腹腔内経路で被験化合物で30分間前処理した後にNMDAを投与する。体勢回復反射の損失および緊張／間代性発作の発生が顕著な特徴である痙攣について動物を観察する。NMDA投与後60分間動物を保持し、死亡率を記録する。ｂ）NMDA受容体拮抗剤活性は受容体への受容体拮抗剤10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾー〔a,d〕−シクロヘプテン−5,10−イミン（MK801）の結合を阻害する化合物の能力を検定することによりインビトロで測定される。この方法はFosterおよびWongのBr J Pharmacol 91，403〜409（1987）に記載されている。ｃ）NMDAおよびグリシン受容体の親和性は、Monaghan & Cotman （PNAS，83，7532，（1986））およびWatson等（Neurosci Res Comm，2，169，（1988））の方法に従って〔³H〕Ｌ−グルタメートおよび〔³H〕グリシン結合検定において測定される。ｄ）抗低酸素活性はマウスで好都合に測定される。数群のマウスに種々の用量の被験化合物の腹腔内投与後、経時的に観察する。温度制御低酸素環境（窒素９６％および酸素４％）における動物の生存時間を記録する。同時に試験する溶媒投与動物群と投与群との間で統計学的比較を行なう。化合物の用量応答および最少活性用量（MAD）が得られる〔A A ArtuおよびJ D Michenfelder，麻酔と鎮痛（A nasthesia and Analgesia）,1981，60，867〕。その他の投与方法も使用できる。ｅ）抗てんかん活性は、R J Porterら（Cleve Clin Quarterly 1984，51，293）の発表したてんかん部（Epi1epsy Branch），NINCDSの方法に従って、経口、腹腔内、静脈内または皮下投与の後の最大電気ショック（MES）により誘導されるマウスまたはラットの群における発作の後肢緊張伸長成分を防止する化合物の能力を評価することにより測定され、標準薬剤ディランチンおよびフェノバルビタールと比較する。ｆ）卒中の４血管閉鎖（4-VO）モデルはラットに全虚血を発症させるために用いられ、そして、脳、特に海馬CA1垂体ニューロンにおける選択的脆弱性の領域への損傷を防止するための化合物の有効性を評価するためのもっとも重要な方法である。この領域は実験動物およびヒトの両方における短期記憶形成のための経路に関与している。この方法では、１日目に麻酔下に維持したラットの椎骨動脈を焼灼し頸動脈を単離する。２日目に、頸部を様々な時間クランプするが、CA1ニューロンの破壊には10分で十分である。クランプを外し、血流を再開し、血流再開後種々の時点で薬剤を投与する。虚血および回復期間中を通じて体温は37℃に維持する。CA1ニューロンは48〜72時間の期間にわたり死滅しており、通常は、ラットには少なくとも３日間薬剤を投与（腹腔内、静脈内または経口）し、７日目に脳を摘出して組織分析を行なう。CA1損傷の評価は、２つの方法、即ち生存CA1ニューロンの計数、および、全体的病理学的水準の評点を用いて行なう〔W A PulsinelliおよびA Buchan，「NMDA受容体／イオンチャンネル：選択的脆弱ニューロンへのインビボ虚血傷害に対するその重用性（The NMDA r eceptor／ionchannel：Its importance to in vivo ischemia injury to selec- tively vulnerble neurons），Parmacology of Cerebral Ischemia，J Krieglst einおよびH Oberpichler編，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，Stuttg art出版，1990，p169〕。ｇ）卒中局所モデルにおいて、側副脳循環が比較的乏しいという理由から自発的高血圧ラット（SHR）を実験対象として用いる。麻酔下に維持しながら中大脳動脈と同側頸動脈をクランプすることによりSHRにおいて２時間の局所虚血を得る。薬剤は動脈クランプの前または後の種々の時間、あるいは、２時間で血流再開した時点で（通常は腹腔内に）投与する。実験後24時間に脳を摘出して凍結し、切断して大脳皮質の梗塞容量を低下させる薬剤の作用を専用のコンピューター定量システムを用いて測定する〔A M Buchan，D XueおよびA Slivka，Stroke，199 2，23，237〕。本発明の化合物の毒性は以下の試験で測定される。ａ）N W SpurlingおよびP F Careyの1992年2月23〜27日米国シアトルにおけるSociety of Toxicology年次会議におけるポスター提示974の「反復投与毒性試験における用量設定方法（A protocol for dose selection in r epeat dose toxicity studies）」に記載されている試験に基づく用量範囲設定試験。痙攣およびその他の異状臨床兆候の発生率が許容できなくなる限界の最大反復用量が判明するまで被験化合物の用量を漸増させながらラットに毎日静脈内投与する。ｂ）反転スクリーン試験〔L L Cougenour，J R McLeanおよびRB Parker，Pharma col Biochem Behav，1977，6，351］。マウスに被験化合物を投与し、30分後に1 80°の弧を画いて反転する小形のワイアプラットホーム上に置く。30秒以内に真上の位置に登ることのできないマウスを不能と評価する。十分な用量と動物数を用いることにより適切なTD₅₀（50％不能用量）を容易に求めることができる。ｃ）S Irwin〔Psychopharmacology 1968，13，222〕による28挙動兆候に関する観察試験。用量当たり３匹のマウスの群に25〜400mg／kgの範囲の被験化合物を漸増量で投与し、投与直後、30分後、３時間後および24時間後に28徴候を観察する。ｄ）フェンサイクリジン（PCP）様挙動に関する試験。PCP様挙動は強力な競争的および非競争的NMDA受容体拮抗剤の副作用である。ある化合物がこの傾向を有するかどうかを調べるスクリーニングにおいて、ラットに被験化合物を経口投与（ MES試験における保護のための経口ED₅₀の倍数として表示）し、個体別透明プラスチック箱に入れ、PCPに関る５種類の特徴的挙動、即ち、活動亢進、運動失調、回転、頭部の揺れおよび後方突進の発生率について４時間にわたり観察する。投与群当たりラット５匹を観察し、PCPを与えた対照群と比較する。総発生評点は25、即ち、５匹が５種類の挙動全てを示す。ED₅₀の10倍のPCPでは2 5点となる〔W Koek，J H Woods，P Ornstein，1987，Psychopharmacology，91， 297〕。ｅ）ラットの神経損傷を測定するタラップ回避試験〔G E Garske等、Epilepsy R esearch，1991，9，161）。向こう側にある暗い回避区画に連絡した徐々に暗くなる箱に侵入する十分明るい導入区画内の狭い板（幅1.25cm、ベンチトップ上方 40cmに懸垂）の上にラットを置く（板の長さは63cm）。タラップを通り抜けることのできなかった場合ラットは損傷を受けたものとする。この課題は２種類の既知のラット挙動、即ち、高所恐怖と暗環境模索を考慮したものである。直線的薬物動態は、漸増量の被験化合物の静脈内単回投与で得られる血漿中濃度vs時間の曲線について曲線下部面積を求めることによりラットにおいて調べることができる（Smith等、Xenobiotica，20，1187〜1199，1990）。24時間にわたり、種々の時点で頸静脈カテーテルから採血する。血漿を遠心分離し、被験化合物の濃度をHPLC-UVクロマトグラフィーを用いて測定する。血漿中濃度vs時間の値を各用量についてプロットし、各曲線下部の面積を推定する。直線的な薬物動態がある場合は、ある用量における血漿中濃度vs時間の曲線の下部の面積は投与した用量に正比例する。ラットで直線的薬物動態が認められることは、ヒトでも直線的薬物動態が認められる可能性があることを示している（Leander等、Epile psia，33，696〜704，1992，p703に記載）。本発明の他の態様によれば、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを包含する神経変性疾患の治療方法が提供される。特に、投与する化合物の用量が所望の化合物の血漿中濃度と正比例するような方法が有利である。上記した用途のためには、投与する用量は当然ながら使用する化合物、投与方法および所望の治療により変化する。したしながら、一般的に、本発明の化合物を約0.1mg〜約20mg／kg体重の１日当たり用量で、好ましくは１日に１〜４回の分割投与でまたは除放性形態で投与する場合に好ましい結果が得られる。ヒトの場合は、１日当たり総用量は５mg〜1400mg、より好ましくは10mg〜100mgであり、経口投与に適する単位剤形は、固体または液体の医薬用担体または希釈剤との混合物として化合物2mg〜1400mgを含有する。本発明の化合物はそのまま、または、経腸または非経腸投与のための適切な医薬製剤の形態で使用してよい。本発明のもう１つの態様によれば、好ましくは80 重量％未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を医薬的に許容される補助剤、希釈剤または、担体との混合物中に含有する医薬処方物が提供される。希釈剤および担体の例は、錠剤および糖衣錠の場合、乳糖、殿粉、タルク、ステアリン酸、カプセルの場合、酒石酸または乳糖、注射溶液の場合、水、アルコール、グリセリン、植物油、坐薬の場合、天然油または硬化油またはワックスである。本発明の化合物をパーキンソン病の治療に用いる場合に特に重要な補助剤はＬ −ドーパである。本発明の更に別の態様によれば、神経変性疾患の治療のための医薬の製造における活性成分としての本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物はまた、上記した治療分野でこれまでに示された化合物と比較して、より毒性が低く、より有効で長時間持続し、活性範囲が広く、より強力で、副作用が少なく、より容易に吸収され、そして、更に別の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。本発明を以下の実施例により説明する。実施例１（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩の製造ａ）α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩テトラヒドロフラン（THF）600ml中のベンズアルデヒド（34.24g、0.323モル）の冷却（０℃）溶液に、30分かけて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）（THF1.0Ｍ溶液323me）0.323モル）を添加した。この混合物を３時間０℃で撹拌した。 THF（600ml）中２−ピコリン（30.0g、0.323モル）の冷却（−78℃）溶液の入った別の丸底フラスコに、20分かけてｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）（ヘキサン中2.5Ｍ溶液129.2ml）を添加した。最初の反応混合物を０℃に戻し、更に40分間そのまま維持した。第２の反応混合物（２−ピコリンのリチウム化アニオンを含有する）を20分かけてカニューレで最初の反応混合物に導入した。更に30分の後、冷却バスを取り外し、混合物を雰囲気温度に戻した。更に１時間の後、反応混合物を氷（１ｌ）および12Ｎ塩酸（200ml）の入った分液漏斗に注ぎこんだ。水層をジエチルエーテル（Et₂O）３ ×200mlで洗浄し、次に、25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。水層をクロロホルム２×200mlで抽出し、クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（EtOAc）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で酸性化した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥して副題の化合物（37.08g、43％）を得た。融点＝206〜208℃ ｂ）（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩酢酸エチル（400ml）中のラセミ体のα−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（25％水酸化ナトリウム水溶液で段階（ａ）の生成物の水溶液を中和し、クロロホルムで抽出することにより得られた段階（ａ）の生成物の遊離塩基）（10.9 6g、0.0553モル）の溶液に、酢酸エチル（300ml）中のＳ（＋）−マンデル酸（8 .41g、0.0553モル）の溶液を添加した。得られた沈殿を熱酢酸エチル（500ml）から更に３回再結晶させた。塩を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルム３×100mlで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で酸性化した。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥して（−）−α− フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩（5.5g）を得た。融点＝220〜222 ℃、〔α〕_D＝−87.3°（ｃ＝1.0、メタノール）最初の沈殿の濾液を25％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム２× 250mlで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（500ml）に溶解し、この溶液に酢酸エチル（500ml）中のＲ（ −）−マンデル酸（6.5g、0.043モル）の溶液を添加した。沈殿を濾過し、更に３度再結晶させた。塩を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルム３×100mlで抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で酸性化した。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥し、標題化合物（3.84g）を得た。融点＝220〜222℃、〔α〕_D＝＋87.1°（ｃ＝1.1、メタノール）エナンチオマー純粋（99.5％より高純度）のメチルベンジルイソシアネートを用いたマンデル酸または２塩酸塩のいずれかを誘導体化し、次いで溶媒としてエタノール／ヘキサン〔６：94〕を用いた正常相のカラムを用いてHPLCにより分析することにより、エナンチオマー純度を測定した。上記のとおり得られたエナンチオマーのエナンチオマー純度は99.5％より高いことが解った。Ｘ線結晶分析によれば（＋）−エナンチオマーは（Ｓ）−型の絶対立体化学構造を有していた。実施例２（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩からの（Ｓ）−α− フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートの製造酢酸エチル100ml中の実施例１の標題化合物3.0gの溶液に、得られる混合物が酸性となるまで、酢酸エチル中（Ｓ）−リンゴ酸（99％、Aldrich Chemical Com pany Limited，＞99.8％エナンチオマー純度）の飽和溶液を添加した。得られた沈殿をメタノール添加により溶解し、エーテル添加により沈殿させた。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥し、標題化合物3.85gを得た。融点＝134〜136 ℃：〔α〕_D＝＋51.02°（ｃ＝0.9957、メタノール、23℃）：アミン部分のエナンチオマー純度＞99.999％実施例３ α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩から（Ｓ）−α−フェニル− ２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートの製造合計250mlのアセトン中、実施例１（ａ）の化合物5.95g（30.1ミリモル）および（Ｓ）−リンゴ酸（99％，Aldrich Chemical Company Limited，＞99.8％エナンチオマー純度）4.8g（35.8ミリモル）を含有する溶液を固体が全て溶解するまで加熱したが、完全に溶解させるためには少量のメタノールが必要であった。冷却により形成した固体を収集し、熱アセトン250mlから２回再結晶させたが、再度完全に溶解させるために少量のメタノールを必要とした。得られた生成物を収集し、真空下に乾燥して標題化合物２gを得た。〔α〕_D＝＋50.03°（ｃ＝0.956 3、メタノール、23℃）：アミン部分のエナンチオマー純度＝99.8％実施例４湿気に対する実施例１の標題化合物および実施例２の標題化合物の安定性を調べた。前者の化合物は相対湿度80％で潮解したが、後者の化合物は同じ相対湿度で物質とそのものの重量の僅か0.1％の水分を吸収したのみであった。実施例５実施例２の標題化合物は経口投与した場合、最大電気ショック（MES）（上記）により誘導されたラット後肢緊張伸長の防止において、2.9mg／kgの活性（ED₅ ₀ ）を有していることが解った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレート。２．エナンチオマー純度が99％より高い（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレート。３．（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレート。４．医薬的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物中に請求項１〜３の何れかに記載の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートを含有する医薬処方物。５．薬剤として使用するための請求項１〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）−α− フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレート。６．神経変性疾患の治療のための医薬の製造における活性成分としての請求項１〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートの使用。７．患者に請求項１〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートの治療有効量を投与することを包含する神経変性疾患の治療方法。８．投与する化合物の用量が所望の化合物の血漿中濃度と正比例する請求項７記載の治療方法。９．下記段階：（ａ）α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまたはその塩およびエナンチオマー度が90％より高い（Ｓ）−リンゴ酸の混合物の溶液からの沈殿；または、（ｂ）エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまたはその塩、および、エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）−リンゴ酸の混合物の溶液からの沈殿を包含する請求項１〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートの製造方法。