KR100259567B1 - 신경변성 질환 치료용 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민 에난티오머 - Google Patents

신경변성 질환 치료용 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민 에난티오머 Download PDF

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Abstract

(S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 및 약제학상 허용되는 이의 유도체는 신경변성 질환 치료에 유용하며 선형 약동력학적 특성을 나타낸다.

Description

신경변성 질환 치료용 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민 에난티오머
본 발명은 공지 화합물의 에난티오머, 그의 약제로서의, 특히 신경변성 질환 치료제로서의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
신경변성 질환을 치료하기 위해 사용되는 기존 약물과 관련된 중요한 문제점은 소정량의 약물을 투여한 후 환자의 혈장 중 약물 농도를 예측하기가 곤란하다는 점이며, 즉, 기존 약물들은 선형 약물동력학적 특성을 나타내지 않는다는 것이다. 당분야에서 이상적인 약물은 혈장 농도와 투여량 범위 사이에 직선적 관계를 나타내어, 투여량에서의 주어진 변화에 따른 약물의 혈장 중 농도에서의 변화를 예측할 수 있도록 하는 것임이 진술되었다[‘Pharmacokinetics of old, new and yet-to-be discovered antiepileptic drugs’, 레비(R H Levy) 및 케르(B M Kerr), Epilepsia, 30권, Supp 1, S35-S41, 1989년].
유럽 특허원 제356035호에서는 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식의 α-페닐-2-피리딘에탄아민[여기에서는 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민으로 부름]을 포함한 다수의 화합물을 개시하고 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 상기 화합물이 (S)-에난티오머가 선형 약물동력학적 특성을 나타내는 반면에, 그의 라세미체는 비선형 약물동력학적 특성을 나타낸다는 것을 발견하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명에 따라, 실질적으로 (R)-에난티오머가 없는, 하기 화학식의 (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 및 제약학성 허용되는 그의 유도체(이후 모두 “본 발명의 화합물”로 부름)를 제공한다.
“실질적으로 (R)-에난티오머가 없다”라는 표현은 (S)-에난티오머의 샘플이 10중량% 미만의 (R)-에난티오머(즉, 에난티오머적 순도가 90% 이상인), 더욱 바람직하게는 1중량% 미만의 (R)-에난티오머를 함유하며, 가장 바람직하게는 순수한 (S)-에난티오머인 것을 의미한다.
제약학상 허용되는 유도체는 (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민의 적합한 생체 전구물질(프로드럭(prodrug))인 화합물, 특히 중요하게는 그의 산 부가염을 포함한다.
(+)-α-페닐-피리딘에탄아민의 적합한 생체전구물질에는 아미노기의 아미노산 아미드 유도체, 특히 글리신 유도체와 같은 α-아미노산 유도체가 포함된다. 이러한 유도체는 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면, 아미노산 아미드 유도체는 문헌[‘Advanced Organic Chemistry’, 마치(J. March), 2판, 1171쪽, McGraw-Hill 출판]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
(S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민의 산 부가염에는 무기산의 염, 예를 들면 이염산염 및 이브롬화수소산염; 및 유기산과 형성된 염, 예를 들면 포름산염, 아세트산염, 말레산염, 벤조산염 및 푸마르산염이 포함된다.
α-페닐-2-피리딘에탄아민은 통상의 방법(예를 들면, N-트리메틸실릴-벤즈알디민에 대한 2-피콜린의 음이온의 부가 반응)에 의해 제조할 수 있다. 이어서, (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민은 α-페닐-2-피리딘에탄아민을 키랄 염과 반응시켜 형성된 디아스테레오머 염을 1회 이상 선택적으로 침전시킨 다음, 1회 이상 재결정화시켜 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제2측면에 따라, α-페닐-2-피리딘에탄아민과 키랄산 사이에 형성된 디아스테레오머 염의 선택적인 침전을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 언급할 수 있는 키랄산으로는 D- 또는 L-타르타르산 및 특히, S(+)- 및 R(-)-만델산을 포함한다. 침전은 실온 또는 그 부근에서 반응에 역효과를 나타내지 않는 유기 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트)중에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제, 특히 신경변성 질환의 치료에서 진정제 및 신경보호제로서 지시되었다. 언급할 수 있는 특정 신경변성 질환으로는 뇌졸중, 대뇌 허혈증, 뇌성소아마비, 저혈당증의 결과, 간질, AIDS-관련 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 올리브교소뇌위축증, 주산기 질식증, 파킨슨씨병, 산소결핍증, 약물 남용(예, 마약 또는 코카인)과 관련된 신경 손상, 망막증, 정신분열증, 심장마비 또는 외과 수술후의 허혈 상태, 중독 또는 척추 손상 및 근위축성 측색경화증을 포함한다.
이론에 한정되는 것은 아니지만, 신경변성은 중추신경계(CNS)에서 자연적으로 발견되는 특정 흥분성 아미노산에 의해 유발되거나 가속화되는 것으로 생각된다. 글루탐산염은 포유동물의 뇌에서 신속한 흥분 전달자로서 특징지워지는 내인성 아미노산이다. 글루탐산염은 또한 뇌졸중과 심장마비를 수반하는 특정 병리학저 조건하에 CNS 뉴런을 죽일 수 있는 강력한 신경독소로서 알려져 있다. 저산소증 및 허혈증에 대한 중추 뉴런의 감작성이 후시냅스성 글루탐산염 수용체의 특이적인 길항작용에 의해 감소될 수 있는 것으로 나타났다. 글루탐산염은 4가지 신경 흥분성 아미노산 수용체 부위에서 활성을 갖는 광범위 효능제로서 특징을 갖는다. 이들 수용체 부위는 이들을 선택적으로 흥분시키는 아미노산의 이름을 따서 부른다:카인산염(KA), N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA), 퀴스쿠알산염(QUIS) 및 2-아미노-4-포스포노-부티르산염(APB). 글루탐산염은 4가지 유형의 수용체 모두에 결합하여 이들을 흥분시킬 수 있는 복합 효능제인 것으로 믿어진다. 따라서, 이들 수용체에서 글루탐산염의 작용을 선택적으로 차단하거나 길항하는 약제는 산소결핍증, 저산소증 또는 허혈증과 관련된 신경독성에 의한 손상을 예방할 수 있다. 특히, NMDA 수용체 부위에 결합하여 글루탐산염의 작용을 선택적으로 차단하는 화합물은 신경변성 질환의 예방과 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 약리 활성은 하기 기재한 시험 방법으로 측정할 수 있다.
a) NMDA 차단 활성은 추츠와(Czuczwar) 등[Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, 니스티코(G. Nistico) 등 편찬, 235-246쪽, 1986년, 뉴욕 소재 Raven Press]의 방법에 따라 NMDA 150mg/kg을 정맥내 투여하여 유발시킨 경련으로부터 마우스를 보호하는 화합물의 능력을 검정하여 측정하였다. 마우스의 군을 복강내 투여에 의해 시험 화합물로 30분 동안 예비처리한 다음 NMDA를 투여하였다. 직립 반사의 손실과 강직/간대성 발작의 출현으로 정의되는 경련에 대해 동물을 관찰하였다. 동물을 NMDA 투여후 60분 동안 지켜보고 사망률을 기록하였다.
b) NMDA 수용체 길항제 활성은 수용체 길항제 10,11-디히드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d]-시클로헵텐-5,10-아민(MK 801)의 수용체에 대한 결합을 억제시키기는 화합물의 능력을 검정함으로써 시험관 내에서 측정할 수 있다. 이 방법은 문헌[포스터(Foster) 및 웡(Wong), Br. J. Pharmacol, 91, 403-409쪽(1987년)]에 기술되어 있다.
c) NMDA 및 글리신 수용체 친화도는 또한 문헌[모나간(Monaghan) 및 컷맨(Cotman), PNAS 83, 7532쪽(1986년); 및 와트슨(Watson) 등, Neurosci Res Comm. 2, 169쪽 (1988년)]의 방법에 따라 [3H]L-글루탐산염 및 [3H]글리신 결합 분석으로 시험할 수 있다.
d) 항저산소성 활성은 편리하게 마우스에서 측정할 수 있다. 마우스의 군에 시험 화합물을 투여량을 변화시키면서 복강내 투여한 후 다양한 시간대에서 시험하였다. 온도-조절된 저산소 환경(96% 질소 및 4% 산소) 하에서 동물들의 생존 시간을 기록하였다. 동시에 비이클로 처리한 동물과 실험군 사이에 통계학상 비교를 수행하였다. 화합물에 대해 투여량-반응과 최소 활성 투여량(MAD)을 얻었다[아튜(A.A. Artu) 및 미켄펠더(J.D. Michenfelder), Anaesthesia and Analgesia, 1981년, 60, 876쪽]. 다른 투여 방식을 이용할 수도 있다.
e) 항경련(anticpileptic) 활성은 문헌[Epilepsy Branch, NINCDS, 포터(R.J. Porter) 등 출간, 1984년, 51, 293쪽, Cleve Clin Quarterly]에 기술된 방법에 따라 화합물을 경구, 복강내, 정맥내 또는 피하 투여한 후 최대 전기 쇼크(MES)에 의해 유발시킨 마우스 또는 래트 군에서의 발작의 후지 강직성 신전(extension) 요소를 억제하는 화합물의 능력을 검정하여 측정할 수 있으며, 이를 표준 약제인 딜란틴 및 페노바르비탈과 비교하였다.
f) 뇌졸종의 4-혈관 폐색(4-VO) 모델을 이용하여 래트에서 전체 허혈증을 발생시키는데, 이는 뇌, 특히 해마의 CAl 추체형 뉴런에서의 선택적 발병가능 영역에 대한 손상을 예방하기 위한 화합물의 효능을 평가하는 기본적인 기술이다. 이 영역은 실험용 동물과 인간 모두에서 단기 기억 형성을 위한 경로에 관여한다. 이 방법은 1일째에 마취하에 유지시킨 래트의 척추 동맥을 부식시키고 경동맥을 단리시키는 것으로 이루어진다. 2일째에, 다양한 시간 동안 경동맥을 클램핑시키는데, CAl 뉴런을 파괴시키는데 충분한 시간은 10분이다. 클램프를 제거하고, 재관류(reflow)를 개시하고 재관류후 다양한 시간대에 약물을 투여하였다. 체온은 허혈 상태와 회복 기간 전체에 걸쳐 37℃로 유지시켰다. CAl 뉴런을 48-72시간에 걸쳐서 사멸시키고, 통상 래트를 약물로 3일 이상 동안 처리하고(복강내, 정맥내 또는 경구), 7일째에 뇌를 조직학용으로 떼내었다. CAl 손상의 평가는 2가지 방법, 즉, 생존 CAl 뉴런의 카운팅과 총체적인 병리 정도의 스코어링을 이용하여 수행한다[펄시넬리(W A Pulsinelli) 및 부챈(A Buchan), ‘The NMDA receptor/ion channel:Its importance to in vivo ischemia injury to selectively vulnerable neurons′, Pharmacology of Cerebral Ischemia, 1990년, 169쪽, 크리글스타인(J Krieglstein) 및 오버피츨러[H Oberpichler) 편집, Stuttgart 소재 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft].
g) 뇌졸중의 국소 모델에 있어서, 자연적 고혈압 래트(SHR)를 실험용으로 사용하는데, 이들은 측부 뇌 순환이 비교적 저조하기 때문이다. 마취를 유지하면서 중뇌 동맥과 동측 경동맥을 클램핑시켜 SHR에서 2시간 동안 국소 허혈을 일으켰다. 동맥을 클램핑하기 전 또는 클램핑한 후 여러 시간대에서 또는 2시간 후 재관류를 개시했을 때 약물을 투여할 수 있다(통상, 복강내). 실험후 24시간에 뇌를 떼어내어 동결시키고 절개하여, 대뇌 피질의 경색 부피의 감소에 대한 약물의 효과를 주문생산(custom-built) 컴퓨터 정량계를 이용하여 측정한다[부챈(A.M. Buchan), 슈(D. Xue) 및 슬리브카(A. Slivka), Stroke, 1992년, 23, 273쪽].
본 발명의 화합물의 독성은 다음 시험에 따라 측정할 수 있다.
a) 스풀링(N.W. Spurling) 및 카레이(P.F. Carey)[‘A protocol for dose selection in repeat dose toxicity studies, 23-27쪽, 1992년 2월 미국 시애틀에서 개최된 Society of Toxicology의 정기 연회에서 포스터 발표 974호]에 기술된 것에 근거한 투여량 범위 연구. 래트에게 최대 반복 투여량(그 이상에서는 경련 발생과 다른 비정상적 임상 징후가 허용되지 않음)이 밝혀질 때까지 시험 화합물을 점차 증가하는 투여량으로 매일 정맥내 투여하였다.
b) 역 스크린 시험(inverted screen test)[쿠게노어(L.L. Cougenour), 맥린(J.R. Mclean) 및 파커(R.B. parker), Pharmacol Biochem Behav, 1977년, 6, 351쪽]. 마우스에게 시험 화합물로 투여하고, 30분 후 180°호를 통해 역전된 작은 와이어 플랫폼 위에 놓는다. 30초 이내에 마우스가 직립 위치로 오르지 못하면 실패한 것으로 평가한다. 충분한 투여량과 다수의 동물을 사용하여, 적절한 TD50(실패율 50%인 투여량)을 용이하게 측정할 수 있다.
c) 어윈(S. Irwin)[Psychopharmacology, 1968년, 13, 222쪽]에 따른 28가지 행동 징후에 대한 관찰 시험. 투여량 당 3마리 마우스의 군에 시험 화합물을 25-400mg/kg의 범위로 증가하는 양으로 투여하고, 투여직후, 투여 30분후, 3시간후 및 20시간 후 28가지 증후에 대해 관찰하였다.
d) 펜시클리딘(PCP) 유사 행동에 대한 시험. PCP-유사 행동은 유효한 경쟁적 및 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제의 부작용이다. 본 발명의 화합물이 이러한 경향이 있는지 측정하기 위한 스크리닝에서, 래트에게 시험 화합물을 경구 투여하고(MES 시험에서 보호에 대한 경구 ED50의 배수로서 표시함), 개별적인 투명 플라스틱 케이지에 넣고, 4시간에 걸쳐 PCP와 관련된 5가지 특징적 행동, 즉 고활동, 운동실조, 회선(circling), 머리 흔들기(head weaving) 및 후방 돌진이 일어나는지에 대해 관찰하였다. 치료군당 5마리의 래트를 관찰하여 PCP를 투여한 대조군과 비교하였다. 전체 발생률 스코어는 25이며, 즉, 5마리 래트 모두가 5가지 행동을 모두 나타내는 것이다. ED50의 10배에서 PCP는 25의 스코어를 나타낸다[코엑(W. Koek, 우즈(J.H. Woods), 오른스테인(P. Ornstein), 1987년, Psychopharmacology, 91, 297쪽].
e) 래트에서 신경 손상을 측정하기 위한 트랩(gang plank) 도피 시험[가르스크(G.E. Garske) 등, Epilepsy Research, 1991년, 9, 161쪽]. 판자의 다른쪽 말단을 어두운 도피 칸막이실에 연결시킨 점차 어두워지는 박스로 들어가는, 환하게 불을 밝힌 입구 칸막이실 내의 좁은 판자(벤취 상단 40cm 위에 현수된 너비 1.25cm 판자)위에 래트를 놓는다(판자의 길이는 63cm임). 래트가 트랩을 빠져나오지 못하면 손상을 입은 것이다. 이러한 실험은 래트의 2가지 공지된 행동 양상, 즉, 고소 공포증과 어두운 환경을 찾으려는 경향을 고려한 것이다.
선형 약물동력학은 래트에서 시험 화합물을 증가하는 투여량으로 단일 정맥내 투여하여 얻은 혈장 농도 대 시간의 곡선하 면적을 계산함으로써 발견할 수 있다[스미쓰(Smith) 등, Xenobiotica, 20, 1187-1199, 1990년].
24시간에 걸쳐 다양한 시간대에 경정맥 카테테르로부터 혈액을 취하였다. 원심분리하여 혈장을 분리하고, HPLC-UV 크로마토그래피를 이용하여 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 혈장 농도 대 시간 값을 각각의 투여량에 대해 플로팅하고, 각각의 곡선하 면적을 계산하였다. 선형 약물동력학적 특성이 있으면, 주어진 투여량에 있어서 혈장 농도 대 시간의 곡선하 면적은 투여된 투여량에 정비례한다. 래트에 있어서 선형 약물동력학이 발견되면, 이는 인간에 있어서도 선형 약물동력학이 발견될 수 있다는 것을 나타낸다[린더(Leander) 등, Epilepsia, 33, 제696-704쪽, 1992년, 특히 제703쪽].
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명의 화합물 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히 주목할 만한 방법은 투여되는 화합물 투여량이 화합물의 원하는 혈장 농도에 직선 비례하는 방법이다.
물론, 상기 언급한 용도에 대해, 투여량은 사용된 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 동물 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 20mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 일일 1 내지 4회 분할 투여량으로 또는 서방형으로 투여할 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 사람에 대해, 전체 1일 투여량은 5mg 내지 1,400mg, 더 바람직하게는 10mg 내지 100m 범위이며, 경구 투여에 적합한 단위 투여형은 화합물 2mg 내지 1,400mg을 고형 또는 액상 제약학상 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 장내 또는 비경구 투여용의 적절한 약제 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 측면에 따라, 바람직하게는 80중량% 미만, 더 바람직하게는 50중량% 미만의 본 발명의 화합물을 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
희석제 및 담체의 예로는:
정제 및 당의정에 대해:락토오즈, 전분, 활석, 스테아르산;
캡슐제에 대해:타르타르산 또는 락토오즈;
주사액제에 대해:물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;
좌제에 대해:천연 오일 또는 경화유 또는 왁스가 있다.
본 발명의 화합물을 파킨슨씨병의 치료에 사용하기 위한 것일 때 특히 관심 있는 보조제는 L-도파이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 신경변성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 치료 분야에서 이미 공지된 화합물들보다 독성이 더 적고, 더 효과적이며, 더 장기간 활성이 있고, 활성 범위가 더 넓으며, 더 효력이 강하며, 부작용이 더 적고, 더 쉽게 흡수되거나, 또는 다른 유용한 약리학적 특성을 갖는다는 점에서 유리할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로써 예시한다.
(S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 이염산염의 제조
a) α-페닐-2-피리딘에탄아민 이염산염
테트라히드로푸란(THF) 600㎖중 벤즈알데히드(34.24g, 0.323몰)의 냉각용액(0℃)에 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드(LHMDS)(THF중 1.0M 용액 323㎖, 0.323몰)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다.
THF(600㎖)중 2-피콜린(30.0g, 0.323몰)의 냉각 용액(-78℃)을 함유하는 별도의 둥근 바닥 플라스크에 n-부틸리튬(n-BuLi)(헥산중 2.5M 용액 129.2㎖)을 20분에 걸쳐 첨가하였다.
제1반응 혼합물을 0℃로 가온하고 이 온도에서 추가로 40분 동안 유지시켰다. 제2반응 혼합물(2-피콜린의 리튬화 음이온 함유)을 20분에 걸쳐 제1반응 혼합물 중으로 캐눌라를 통해 첨가하였다. 추가로 30분 후, 냉욕을 제거하고 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음(1ℓ)과 12N HCl(200㎖)을 채운 분리 깔때기에 부었다. 수성층을 디에틸 에테르(Et2O) 200㎖로 3회 세척한 다음, NaOH 25% 수용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 클로로포름 200㎖로 2회 추출하고, 클로로포름 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 용해시키고, HCl/EtOAc 포화 용액으로 산성화시켰다. 용액을 Et2O로 희석시키고, 생성된 백색 고형물을 여과하고 진공하에 건조시켜 α-페닐-2-피리딘에탄아민 이염산염(37.08g, 43%)을 얻었다. 융점=206-208℃.
b) (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 이염산염
EtOAc(400㎖) 중 라세미형 α-페닐-2-피리딘에탄아민(단계(a) 생성물의 유리 염기, 단계(a) 생성물의 수용액을 NaOH 25% 수용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하여 얻음)(10.96g, 0.0553몰)의 용액에 EtOAc(300㎖)중 S(+)-만델산(8.41g, 0.0553몰)의 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 가열 EtOAc(500㎖)로부터 추가로 3회 재결정화하였다. 염을 NaOH 25% 수용액으로 염기성화하고, 클로로포름 100㎖로 3회 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300㎖)에 용해시키고 HCl/EtOAc 포화 용액으로 산성화하였다. 생성된 백색 고형물을 여과하고 진공하에 건조시켜 (-)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 이염산염(5.5g)을 얻었다. 융점=220-222℃, [α]D=-87.3°(c=1.0, CH3OH).
최초 침전시 형성된 여액을 NaOH 25% 수용액으로 중화하고, CHCl3250㎖로 2회 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 용해시키고, 이 용액에 EtOAc(500㎖)중 R(-)-만델산(6.5g, 0.043몰)의 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 추가로 3회 재결정하였다. 염을 NaOH 25% 수용액으로 염기성화하고 클로로포름 100㎖로 3회 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(300㎖)에 용해시키고, HCl/EtOAc 포화 용액으로 산성화하였다. 생성된 백색 고형물을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(3.84g)을 수득하였다. 융점=220-222℃, [α]D=+87.1°(c=1.1, CH3OH).
에난티오머적 순도는 만델산염 또는 이염산염을 에난티오머적으로 순수한(99.5%를 초과하는) 메틸벤질 이소시아네이트로 유도시킨 다음, 용매로서 에탄올/헥산[6:94]을 사용하는 순상 칼럼을 사용하여 HPLC로 분석하여 측정할 수 있다. 상기 수득한 에난티오머의 에난티오머적 순도는 99.5%를 초과하는 것으로 나타났다.
X-선 결정학은 (+)-에난티오머가 (S)-절대 입체화학을 갖는 것을 보여주었다.
[실시예 2]
실시예 1의 화합물은 경구 투여시 상기한 바와 같은 최대 전기 쇼크(MES)에 의해 유발된 래트에서의 후지 강직성 신전의 억제에 있어서 3.7mg/kg의 활성(ED50)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그의 에난티오머의 ED50값은 20.2mg/kg이었다.

Claims (4)

  1. (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 또는 제약학상 허용되는 이의 유도체
  2. 제1항에 있어서, 90%를 초과하는 에난티오머적 순도를 갖는 (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 또는 제약학상 허용되는 이의 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 99%를 초과하는 에난티오머적 순도를 갖는 (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 또는 제약학상 허용되는 이의 유도체.
  4. 제1항, 제2항 및 제3항중 어느 한 항에 정의된 (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 또는 제약학상 허용되는 이의 유도체와 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 신경변성 질환 치료용 제제.
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