PL180014B1 - (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamine PL PL PL PL PL PL - Google Patents

(S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamine PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180014B1
PL180014B1 PL93305404A PL30540493A PL180014B1 PL 180014 B1 PL180014 B1 PL 180014B1 PL 93305404 A PL93305404 A PL 93305404A PL 30540493 A PL30540493 A PL 30540493A PL 180014 B1 PL180014 B1 PL 180014B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
dose
pharmaceutically acceptable
compound
rats
Prior art date
Application number
PL93305404A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929207339A external-priority patent/GB9207339D0/en
Priority claimed from GB929208290A external-priority patent/GB9208290D0/en
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL180014B1 publication Critical patent/PL180014B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina o czystosci enancjomerycznej wyzszej niz 90%, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwlaszcza jej dichlorowodorek. 2. (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina o czystosci enancjomerycznej wyzszej niz 99%, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwlaszcza jej dichlorowodorek. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna w mieszaninie z far- maceutycznie dopuszczalnym srodkiem pomocniczym, rozcienczalnikiem lub nosnikiem, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamine o czystosci enancjomerycznej wyzszej niz 90%, korzystnie wyzszej niz 99% ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwlaszcza w postaci dichlorowodorku. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoamina ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoaminę ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Głównym problemem z istniejącymi środkami, stosowanymi do leczenia zaburzeń neurodegeneratywnych, jest niemożność przewidzenia ich stężenia w osoczu krwi u pacjenta, wynikającego z podania określonej dawki tego środka, co oznacza, że istniejące leki nie wykazują farmakokinetyki liniowej. Stwierdzono, że idealny środek w tej dziedzinie powinien wykazywać liniową zależność pomiędzy stężeniem w osoczu krwi a wielkością dawki, a więc określona zmiana dawki powinna pociągać za sobą przewidywalną zmianę stężenia leku w osoczu krwi. [„Phannacokinetics of old, new and yet-to-be discovered antiepileptic drugs”, R.H. Levy i B.M. Kerr, Epilepsia, tom 30, supl. 1, str. 35 - 41,1989].
Europejskie zgłoszenie patentowe 356035 ujawnia wiele związków do stosowania w leczeniu zaburzeń neurodegenaratywnych, łącznie z a-fenylo-2-pirydynoetanoaminą [tutaj j ako 1 -fenylo-2-(2-pirydynylo)etanoamina].
Nieoczekiwanie stwierdzono, że (S)-enancjomer tego związku wykazuje liniową farmakokinetykę, podczas gdy racemat wykazuje farmakokinetykę nieliniową.
Przedmiotem wynalazku jest (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoamina o czystości enancjomerycznej wyższej niż 90%, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza jej dichlorowodorek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoamina o czystości enancjomerycznej wyższej niż 99%, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza jej dichlorowodorek.
180 014
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, która jako substancję czynną zawiera (S)-a-fenylo-2pirydoetanoaminę o czystości enancjomerycznej wyższej niż 90%, korzystnie wyższej niż 99% ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza w postaci dichlorowodorku.
Tak więc, zgodnie z obecnym wynalazkiem, wytworzono (S)-a-fenylo-2-pirydynoetanoaminę,
zasadniczo pozbawioną jej (R)-enancjomeru, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, zwłaszcza dichlorowodorek (w dalszej części opisu określane jako „związki według wynalazku”).
Przez „zasadniczo pozbawioną jej (R)-enancjomeru” należy rozumieć, że próbka (S)-enancjomeru zawiera mniej niż 10% wagowych (R)-enancjomeru (tzn. posiada czystość enancjomeryczną większą niż 90%), bardziej korzystnie zawiera ona mniej niż 1% wag. (R)-enancjomeru, a najbardziej korzystny jest czysty (S)-enancjomer.
(S)-a-fenylo-2-pirydoetanoamina może występować w postaci bioprekursorów (proleków), z których szczególnie interesujące są sole addycyjne z kwasami.
Biorekursorami (+)(S)-a-fenylo-2-pirydoetanoaminy są pochodne grupy aminowej amidów aminokwasów, szczególnie pochodne α-aminokwasów, takie jak pochodne glicyny. Pochodne takie mogą być wytworzone konwencjonalnymi metodami, na przykład pochodne amidowe aminokwasów można wytworzyć metodami podanymi w „Advanced Organie Chemistry” przez J. Marcha, wydanie 2, wydawca McGraw-Hill, strona 1171.
Sole addycyjne z kwasami to sole kwasów mineralnych, na przykład dichlorowodorek i dibromowodorek, a także sole utworzone z kwasami organicznymi, takie jak mrówczan, octan, meleinian, benzoesan i fumaran.
a-fenylo-2-pirydynoetanoamina może być wytworzona za pomocą konwencjonalnych metod (na przykład przez dodanie anionu 2-pikoliny do N-trimetylosililo-benzaldiminy).
(S)-a-fenylo-2-pirydynoetanoaminę można wytworzyć przez jedno lub więcej niż jedno selektywne wytrącanie soli diastereomerycznej utworzonej w reakcji a-fenylo-2pirydynoetanoaminy z soląchiralną, w następstwie jednej lub kilku rekrystdizacji.
Związek według wynalazku wytwarza się przez selektywne wytrącanie diastereomerycznej soli utworzonej z a-fenylo-2-pirydynoetanoaminy i kwasu chiralnego. Kwasy chiralne, które mogą być wymienione, obejmują kwas D- lub L-winowy, a szczególnie kwasy S(+)i R(-)-migdalowy. Wytrącanie może być prowadzone w rozpuszczalniku organicznym, który nie wpływa niekorzystnie na reakcję (na przykład w octanie etylu), w pokojowej, lub w zbliżonej do niej temperaturze.
Związki według wynalazku są zalecane jako środki farmaceutyczne, szczególnie jako środki przeciwdrgawkowe i zabezpieczające w leczeniu zaburzeń neurodegeneratywnych. Szczególnie zaburzenia neurodegerenatywne, które można wymienić, obejmuj ą udar, niedokrwienie mózgu, porażenie mózgowe, skutki hipoglikemii, padaczkę, otępienie związane z AIDS, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, zanik oliwkowo-mostkowo-móżdżkowy, zamartwicę okołoporodową, chorobę Parkinsona, niedotlenienie tkanek, uszkodzenie neuronalne związane z nadużywaniem substancji (na przykład narkotyków lub kokainy), retynopatie, schizofrenię, stany niedokrwienia po zatrzymaniu akcji serca i zabiegach chirurgicznych, zatrucia lub uszkodzenia rdzenia kręgowego oraz stwardnienie boczne zanikowe.
Nie ograniczając się teorią, zaburzenia neurodegeneracyjne, jak się sądzi, są powodowane lub przyśpieszane przez pewne aminokwasy pobudzające naturdnie występujące
180 014 w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS). Glutaminian jest endogennym aminokwasem, który scharakteryzowano jako transmiter szybkiego pobudzania w mózgu u ssaków. Glutaminian jest znany także jako silna neurotoksyna zdolna do zabicia neuronów CNS w pewnych stanach patologicznych, które towarzyszą udarowi i zatrzymaniu akcji serca. Jak wykazano, wrażliwość komórek ośrodkowego układu nerwowego na niedotlenienie i niedokrwienie może być zmniejszona przez specyficzny antagonizm postsynaptycznych receptorów glutaminianu. Glutaminian jest określany jako agonista o szerokim spektrum, mający działanie w czterech neuronalnych miejscach recpetorowych aminokwasów pobudzających. Te miejsca recpetorowe nazwano, zgodnie z aminokwasami, które je selektywnie pobudzają: kainat (KA), N-metylo-D-Esparaginian (NMDA), kwiskwalat (QUIS) i 2-amino-4-fosfonomaślan (APB).
Uważa się, że glutaminian jest mieszanym agonistą, zdolnym do wiązania i pobudzania wszystkich czterech typów receptorów. Tak więc, czynniki, które selektywnie blokują lub antagonizują działanie glutaminianu w tych receptorach mogą zapobiegać uszkodzeniom neurotoksycznym, związanym z niedotlenieniem tkanek i krwi lub z niedokrwieniem. W szczególności, związki, które wiążą się z miejscem receptorowym NMDA i selektywnie blokują działanie glutaminianu, są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu chorób neurodegenaratywnych.
FamćOrnlogiczna aktywność związków według wynalazku może być oznaczona za pomocą zamieszczonego poniżej zestawu testów.
a) Działanie blokujące NMDA mierzy się przez oszacowanie zdolności związku do zapobiegania konwulsjom u myszy, wywołanym przez dożylne podanie 150 mg/kg NMDA, zgodnie z metodą Czuczwara i in. (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, wyd. przez G. Nistico i in., Raven Press, Nowy Jork, 1986, str. 235 - 246). Grupę myszy traktowano wstępnie przez 30 minut, dootrzewnowo, badanym związkiem, a następnie podano NMDA. Zwierzęta obserwowano w kierunku konwulsji, którą określano poprzez utratę odruchu korzystne postawy i pojawienie się toniczno-klonicznych napadów padaczkowych. Zwierzęta pozostawiono na 60 minut po podaniu NMDA, po czym odnotowano śmiertelność.
b) Aktywność antagonisty receptora NMDA mierzy się in vitro testując zdolność związku do zahamowania wiązania się antagonisty receptora 10,11-dihydro-5-metylo-5Hdibenzo-[a, d]-cyklohepteno-5,10-iminy (MK 801) z receptorem. Sposób ten jest opisany przez Fostera i Wonga, Br J. Pharmacol 91,403 - 409 (1987).
c) Powinowactwo NMDA i receptora glicyny może być również testowane w próbach wiązania [3H]L-głutaminianu i [3H]-glicyny, zgodnie ze sposobem Monaghana i Cotmana, PNAS, 83, 7532 (1986) oraz Watsona i in., Neurosci Res. Comm, 2, 169, (1988).
d) Aktywność przeciw niedotlenieniu korzystnie mierzy się na myszach. Grupę myszy bada się w różnych okresach czasu po podaniu dootrzewnowym stopniowanych dawek badanego związku. Odnotowuje się czas przeżycia zwierząt w kontrolowanej temperaturze w warunkach niedotlenienia (96% azotu i 4% tlenu). Dokonuje się statystycznego porównania miedzy zwierzętami traktowanymi równocześnie nośnikiem a grupą eksperymentalną Uzyskuje się reakcję na dawkę i minimalną dawkę aktywną dla związków (MAD) [A.A. Artu i J.D. Michenfelder, Anaesthesia and Analgesia 1981,60,867]. Można stosować również inne sposoby podawania.
e) Aktywność przeciwpadaczkową mierzy się przez ocenę zdolności związku do zapobiegania tonicznemu wyprostowi kończyn, charakterystycznemu dla napadu padaczkowego, w grupie myszy lub szczurów, wywołanemu przez maksymalne elektrowstrząsy (MES) po doustnym, dootrzewnowym, dożylnym lub podskórnym podaniu, zgodnie z procedurą w Epilepsy Branch NINCDS, opublikowaną przez R.J. Portera i in., Cleve Clin Quarterly, 1984, 51 i porównaną ze standardowymi środkami, dylantynąi fenobarbitalem.
f) Test udaru wywołanego 4-naczyniową okluzją (4-VO) jest stosowany do wytworzenia całkowitego niedokrwienia u szczurów i stanowi podstawową technikę w ocenie skuteczności związków w zapobieganiu uszkodzeniom obszarów selektywnej wrażliwości w mózgu, szczególnie neuronów piramidalnych CA1 i hipokampa. W obszarze tym, zarówno u zwierząt laboratoryjnych jak i u ludzi, zawierają się drogi powstawania krótkotrwałej pamięci. Procedura składa się z kauteryzowania tętnic kręgowych i izolowania tętnic szyjnych u szczurów, utrzymywanych pierwszego dnia pod narkozą. W drugim dniu tętnice szyjne zaciska się na różne odcinki czasu, a dziesięć minut jest wystarczające do zniszczenia neuronów CA1. Zaci180 014 ski usuwa się, zapoczątkowując ponowny przepływ, i w różnym czasie po wznowieniu przepływu podaje się leki. W ciągu okresu niedokrwienia i powrotu do zdrowia temperatura ciała jest utrzymywana na poziomie 37°C. Neurony CA1 wymierają w ciągu 48 - 72 godzin i zwykle szczurom przynajmniej przez 3 dni podaje się lek (ip, iv lub po), a 7 dnia mózgi usuwa się do badań histologicznych. Oceny uszkodzenia CA1 dokonuje się stosując dwie metody, licząc żywe neurony CA1 i oceniając stopień patologii [W.A. Pulsinelli i A. Buchan, „The NMDA receptor/ion channel: Its importance to in vivo ischemia injury to selectively vulnerable neurons”, Phanmocology of Cerebral Ischemia, wyd. przez J. Krieglstein i H. Oberpichler, opublikowane przez Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, str. 169].
g) W ogmskowym typie udaiu jako preedmrot ekspetyknenty stosowtmo szczoi^z z samzistnym nadciśnieniem, z uwagi na ich stosunkowo złe mózgowe krążenie oboczne. Po 2 godzinach utrzymując znieczulenie, u szczurów SHR osiągnięto ogniskowe niedokrwienie poprzez zaciśnięcie środkowej tętnicy mózgu i odpowiadającej jej tętnicy szyjnej. Leki można podawać (zazwyczaj ip) albo przed lub w różnym czasie po zaciśnięciu tętnic, bądź też w drugiej godzinie po rozpoczęciu ponownego przepływu. W 24 godzin po eksperymencie mózgi są usuwane, zamrażane i rozcinane i oznacza się wpływ leku na zmniejszenie objętości zawału kory mózgowej, stosując wykonany na zamówienie system komputerowego określenia ilościowego [A.M. Buchan, D. Xue i A. Slivka, Stroke, 1992, 23,273].
Toksyczność związków według wynalazku może być oznaczona w następujących testach.
a) Badania nad dobraniem dawek oparte są na opisanych przez N.V. Spurlinga i P.F. Careya, „A pootocdl for dose selection in repeat dose toxicity studies”, poster presentation 974 at the Society of Toxicologp annokl meeting, Seattłe, USA, 23 - 27 lutego 1992. Szczury traktuje się codziennie dożylnie progresywnie wzrastającymi dawkami badanego związku aż do osiągnięcia maksymalnej, możliwej do powtórzenia dawki, powyżej której stopień konwulsji i innych nieprawidłowych objawów klinicznych jest nie do przyjęcia.
b) Test selekcjonujący z odwróconym łukiem. [L.L. Cohenom, J.R. McLean i R.B. Parker, Pharmacol Biochem. Behav. 1977,6,351]. Myszom podano dawkę badanego związku i 30 minut później umieszczono je na małej platformie z drutem wygiętym w łuk o kącie 180°. Myszy niezdolne do wdrapania się pionowo na górę w ciągu 30 sekund oceniano jako niewydolne. Stosując odpowiednie dawki i liczbę zwierząt, łatwo oznaczyć można właściwe TD50(dawka, przy której jest 50% niewydolności).
c) Test obserwacji 28 objawów behawioralnych według S. Irwina [Psychophkomacologp 1968,13,22]. Grupie 3 myszy, przypadających na każdą dawkę, podaje się wzrastające ilości badanego związku, w zakresie 25 - 400 mg/kg, i obserwuje się 28 objawów natychmiast po podaniu, 30 minut, 3 godziny i 24 godziny po podaniu dawki.
d) Test na zachowanie podobne do wywołanego fencyklidyną (PCP). Zachowania podobne do wywołanych PCP są działaniem ubocznym silnie kompetetywnego i niekompetetpwnegp antagonisty receptora NMDA. W celu oznaczenia, czy związek ma takie działanie, w teście selekcjonującym szczurom podawano doustnie badany związek (odpowiadający wielokrotnościom doustnej dawki zapobiegającej ED50 w teście MES), umieszczono je w pojedynczych jasnych plastykowych skrzynkach i obserwowano w ciągu 4 godzin do pojawienia się 5 charakterystycznych zachowań związanych z PCP, a mianowicie nadczynności, ataksji, kręcenia się w kółko, machania głową i tyłopochylenia. Pięć szczurów z grupy traktowanej badanym związkiem obserwowano i porównano je z grupą kontrolną otrzymującą PCP. Całkowity zakres punktów może wynieść 25, co oznacza że u 5 szczurów wystąpi wszystkie 5 zachowań. Wynik 25 osiąga się przy 10 podaniu PCP w dawce ED50. [W. Koek, J.H. Woods, P. Omstein 1987, Psychpphkrmacology, 91, 297].
e) W teście ucieczki z kładki mierzy się uszkodzenia w układzie nerwowym u szczurów [G.E. Garske i in., Epilepsy Research, 1991, 9, 161]. Szczury umieszczono na wąskiej desce (o szerokości 1,25 cm, zawieszonej 40 cm powyżej powierzchni kładki) w dobrze oświetlonej kabinie wejściowej, dochodzącej do stopniowo zaciemnianej skrzynki połączonej z ciemną kabiną wyjściową na drugim końcu (długość deski wynosi 63 cm). Szczura uważa się za upośledzonego, jeżeli nie zdoła on przekroczyć deski. Zadanie to uwzględnia dwa znane zachowania szczurów, tzn. lęk wysokości i poszukiwanie ciemnego otoczenia.
180 014
Liniowa farmakokinetyka może być obserwowana u szczurów poprzez ocenę obszaru poniżej stężenia w osoczu krwi w funkcji krzywej czasu, uzyskanego po pojedynczym podaniu dożylnym badanego związku przy wzrastających dawkach (Smith i in., Xenobiotica, 20, 1187 - 1199, 1990). Z cewnika żyły szyjnej w różnym czasie w ciągu 24 godzin usunięto krew. Osocze oddzielono przez odwirowanie i oznaczono stężenie badanego związku, stosując chromatografię HPLC-UV. Dla każdej dawki wykreślono stężenie w osoczu w ftmkcji czasu i oszacowano obszar poniżej każdej krzywej. Po oznaczeniu liniowej farmakokinetyki obszar poniżej stężenia w osoczu w funkcji czasu dla danej dawki jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. Obecność liniowej farmakokinetyki w przypadku szczurów wskazuje, że może ona także mieć miejsce w przypadku ludzi (Leander i in., Epilepsia, 33, 696 - 704. 1992, w p 703).
Dla powyżej wymienionych zastosowań podawane dawki będą oczywiście, zmieniać się w zależności od przeznaczenia związku, sposobu podawania i żądanego leczenia. Zasadniczo jednakże zadowalające rezultaty uzyskuje się, kiedy związki według wynalazku są podawane w dawce dziennej od około 0,1 mg do około 20 mg na kg wagi ciała zwierzęcia, korzystnie, jeżeli podawane są w dawkach podzielonych 1 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku człowieka, całkowita dawka dzienna mieści się w zakresie od 5 mg do 1,400 mg, bardziej korzystnie od 10 mg do 100 mg, a dawka jednostkowa odpowiednia do podawania doustnego zawiera od 2 mg do 1 400 mg związku w mieszaninie ze stałym lub ciekłym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku mogą być stosowane same lub w postaci odpowiednich preparatów leczniczych do podawania dojelitowego lub pozajelitowego. Zgodnie z następnym aspektem tego wynalazku opracowano kompozycje farmaceutyczną, zawierającą korzystnie mniej niż 80% wag., a bardziej korzystnie mniej niż 50% wag. związku według wynalazku, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przykładowymi rozcieńczalnikami i nośnikami są:
dla tabletek i drażetek: laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy;
dla kapsułek: kwas winowy łub laktoza;
dla roztworów do wstrzyknięć; woda, alkohole, gliceryna, oleje roślinne; dla czopków: oleje naturalne lub utwardzone lub woski.
W przypadku stosowania związku według wynalazku w leczeniu choroby Parkinsona, szczególnie przydatnym środkiem pomocniczym jest L-dopa.
Związki według wynalazku mają również tę zaletę, że są one mniej toksyczne, bardziej skuteczne, mają dłuższe działanie, szerszy zakres oddziaływania, są silniejsze, wywołują mniej skutków ubocznych, są znacznie łatwiej absorbowane lub też posiadają inne farmakologicznie użyteczne właściwości w leczeniu wymienionych powyżej chorób, w porównaniu z uprzednio wskazanymi związkami.
Wynalazek jest zilustrowany za pomocą następujących przykładów.
Przykład 1
Wytwarzanie dichlorowodorku (S)-a-fenylo-2-pirydynoetanoaminy a) Dichlorowodorek a-fenylo-2-pirydynoetanoaminy
Do oziębionego roztworu (0°C) benzaldehydu (34,24 g, 0,323 mola) w 600 ml tetrahydrofuranu dodano wkraplając w ciągu 30 minut bis(trimetylosililo)-amidolitu (LHMDS) (323 ml, 1,0 M roztwór w THF, 0,323 mola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez trzy godziny.
Do oddzielnej okrągłej kolby zawierającej oziębiony (-78°C) roztwór 2-pikoliny (30,0 g, 0,323 mola) w THF (600 ml) dodano w ciągu dwudziestu minut n-butylolit (n-BuLi) (129,2 ml 2,5 M roztwór w heksanie).
Pierwszą mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0°C i pozostawiono ją tak przez dalsze czterdzieści minut. Drugą mieszaninę reakcyjną (zawierającą wzbogacony litem anion 2-pikoliny) w ciągu 20 minut dodawano do pierwszej mieszaniny reakcyjnej. Po następnych 30 minutach usunięto zimną kąpiel i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury otoczenia. Po upływie następnej godziny mieszaninę reakcyjną przelano do rozdzielacza wypełnionego lodem Π i li 1N H Ud 07.00 m IV Wawhwe wną np nrzfynvto 3 x 200 ml * *-> \ / X Z V V A *
180 014 eterem dietylowym (Et2O) i zalkalizowano za pomocą 25% roztworu NaOH w wodzie. Warstwę wodną ekstrahowano 2 x 200 ml chloroformem, ekstrakty chloroformowe wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (EtOAc) i zakwaszono nasyconym roztworem HCl/EtOAc. Roztwór rozcieńczono Et2O i otrzymane białe ciało stałe przesączono i wysuszono pod próżnią uzyskując związek tytułowy (37,08 g, 43%), temp. topn. = 206 - 208°C.
b) Dichlorowodorek (S)-a-fenylo-2-pirydynoetanoaminy
Do roztworu racemicznej a-fenylo-2-pirydynoetanoaminy (wolna zasada produktu z etapu (a), otrzymana przez zobojętnienie roztworu wodnego produktu z etapu (a) za pomocą 25% roztworu NaOH w wodzie i ekstrahowanie chloroformem) (10,96 g, 0,0553 mola) w EtOAc (400 ml) dodano roztwór kwasu S(+)-migdalowego (8,41 g, 0, 0553 mola) w EtOAc (300 ml). Wytworzony osad dodatkowo rekrys1tdlzowa.no trzy razy z gorącego EtOAc (500 ml). Sól zalkalizowano za pomocą 25% roztworu NaOH w wodzie, ekstrahowano 3 x 100 ml chloroformu, suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (300 ml) i zakwaszono nasyconym roztworem HCl/EtOAc. Otrzymane białe ciało stałe przesączono i wysuszono pod próżnią, uzyskując dichlorowodorek (-)-a-fenylo-2-pirydynoetanoaminy (5,5 g), temp. topn. = 220 - 222°C, [a]D = -87,3° (c = 1,0, CH3OH).
Przesącz ze wstępnego osadu zobojętniono 25% roztworem NaOH w wodzie, ekstrahowano 2 x 250 ml CHCh, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (500 ml) i do roztworu tego dodano roztwór kwasu R(-)-migdałowego (6,5 g, 0,043 mola) w EtOAc (500 ml). Osad przesączono i rekrystalizowano dodatkowo trzy razy. Sól zalkalizowano 25% roztworem NaOH w wodzie, ekstrahowano 3 x 100 ml chloroformu, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (300 ml) i zakwaszono nasyconym roztworem HCl/EtOAc. Wytworzone białe ciało stałe przesączono i wysuszono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (3, 84 g), temp. topn. = 220 - 222°, [a]D = +87,1° (c = 1,1, CH3OH).
Czystość enancjomeryczna może być określona przez wytworzenie albo pochodnej kwasu migdałowego bądź też dichlorowodorku z izocyjanianem metylobenzylu o czystości enancjomerycznej większej niż 99,5% i następnie analizę HPLC z zastosowanie zwykłej kolumny fazowej z etanolem/heksanem (6:94) jako rozpuszczalnikiem. Jak wykazano, czystość enancjomeryczna otrzymanych enancjomerów jest wyższa niż 99,5%.
Krystalografia promieniami X wykazuje, że (+)-enancjomer posiada absolutną (S)-stereochemię.
Przykład 2
Stwierdzono, że związek z przykładu 1 przy dawce 3,7 mg/kg podawanej doustnie ma aktywność (ED50) w zapobieganiu tonicznemu wyprostowi kończyn wywołanemu u szczurów przez maksymalne elektrowstrząsy (MES) (jak powyżej opisano). Enancjomer tego związku osiąga ED50 przy dawce 20,2 mg/kg.
180 014
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoamina o czystości enancjomerycznej wyższej niż 90%, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza jej dichlorowodorek.
  2. 2. (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoamina o czystości enancjomerycznej wyższej niż 99%, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza jej dichlorowodorek.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-a-fenylo-2-pirydoetanoaminę o czystości enancjomerycznej wyższej niż 90%, korzystnie wyższej niż 99% ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza w postaci dichlorowodorku.
PL93305404A 1992-04-03 1993-04-01 (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamine PL PL PL PL PL PL PL180014B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929207339A GB9207339D0 (en) 1992-04-03 1992-04-03 Pharmaceutical compound
GB929208290A GB9208290D0 (en) 1992-04-15 1992-04-15 Pharmaceutical compound having neuroprotective properties
PCT/GB1993/000689 WO1993020052A1 (en) 1992-04-03 1993-04-01 Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL180014B1 true PL180014B1 (pl) 2000-11-30

Family

ID=26300643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93305404A PL180014B1 (pl) 1992-04-03 1993-04-01 (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamine PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0633879B1 (pl)
JP (2) JP3120810B2 (pl)
KR (1) KR100259567B1 (pl)
CN (1) CN1044367C (pl)
AT (1) ATE163925T1 (pl)
AU (2) AU3897693A (pl)
CA (1) CA2133427C (pl)
CZ (1) CZ288519B6 (pl)
DE (1) DE69317411T2 (pl)
DK (1) DK0633879T3 (pl)
DZ (1) DZ1677A1 (pl)
ES (1) ES2115055T3 (pl)
FI (1) FI105025B (pl)
HK (1) HK1009331A1 (pl)
HU (1) HU211529A9 (pl)
IL (1) IL105276A (pl)
MA (1) MA22866A1 (pl)
MX (1) MX9301935A (pl)
MY (1) MY110149A (pl)
NO (1) NO302170B1 (pl)
NZ (1) NZ251384A (pl)
PL (1) PL180014B1 (pl)
RU (1) RU2128650C1 (pl)
SG (1) SG47948A1 (pl)
SK (1) SK281258B6 (pl)
TW (1) TW282455B (pl)
UA (1) UA29437C2 (pl)
WO (1) WO1993020052A1 (pl)
ZA (1) ZA932415B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9320273D0 (en) * 1993-04-01 1993-11-17 Fisons Corp Compound useful in therapy
SG52662A1 (en) * 1988-08-12 1998-09-28 Astra Ab Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
ZA942140B (en) * 1993-04-01 1994-10-03 Fisons Corp Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy
SE9901077D0 (sv) * 1999-03-23 1999-03-23 Astra Ab Novel use
SE9901237D0 (sv) * 1999-04-06 1999-04-06 Astra Ab Novel use
SE9901340D0 (sv) 1999-04-15 1999-04-15 Astra Pharma Prod Novel process
WO2007017652A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Astrazeneca Ab Arylakylamines for the treatment of cancer
NZ593282A (en) * 2008-12-24 2013-06-28 Astrazeneca Ab Ethanamine compounds and their use for treating depression
JP2015501652A (ja) 2011-12-14 2015-01-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｇａｂｒ−ａ２診断
JP6479834B2 (ja) * 2013-11-05 2019-03-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｎｍｄａアンタゴニストプロドラッグ
MX2022016183A (es) * 2020-06-23 2023-02-13 Biohaven Therapeutics Ltd Formulaciones topicas de (1s)-1-fenil-2-piridin-2-iletanamina.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG52662A1 (en) * 1988-08-12 1998-09-28 Astra Ab Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties

Also Published As

Publication number Publication date
JP3120810B2 (ja) 2000-12-25
AU705419B2 (en) 1999-05-20
UA29437C2 (uk) 2000-11-15
AU3897693A (en) 1993-11-08
NO943645D0 (no) 1994-09-30
ES2115055T3 (es) 1998-06-16
IL105276A (en) 1997-06-10
IL105276A0 (en) 1993-08-18
NZ251384A (en) 1996-10-28
CN1044367C (zh) 1999-07-28
JPH07505385A (ja) 1995-06-15
ZA932415B (en) 1993-10-22
EP0633879A1 (en) 1995-01-18
KR100259567B1 (ko) 2000-07-01
DE69317411T2 (de) 1998-07-30
WO1993020052A1 (en) 1993-10-14
HU211529A9 (en) 1995-11-28
SG47948A1 (en) 1998-04-17
EP0633879B1 (en) 1998-03-11
FI944546A (fi) 1994-09-30
CN1081669A (zh) 1994-02-09
MX9301935A (es) 1994-08-31
SK117794A3 (en) 1995-05-10
RU2128650C1 (ru) 1999-04-10
RU94042465A (ru) 1996-07-20
CZ240994A3 (en) 1995-12-13
CZ288519B6 (cs) 2001-07-11
DZ1677A1 (fr) 2002-02-17
ATE163925T1 (de) 1998-03-15
AU7545696A (en) 1997-02-13
FI944546A0 (fi) 1994-09-30
HK1009331A1 (en) 1999-05-28
CA2133427C (en) 2003-06-10
TW282455B (pl) 1996-08-01
DE69317411D1 (de) 1998-04-16
CA2133427A1 (en) 1993-10-14
DK0633879T3 (da) 1998-09-28
FI105025B (fi) 2000-05-31
MA22866A1 (fr) 1993-12-31
MY110149A (en) 1998-02-28
NO302170B1 (no) 1998-02-02
NO943645L (no) 1994-11-16
SK281258B6 (sk) 2001-01-18
JP2000319259A (ja) 2000-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100430022B1 (ko) 신경장애의치료에유용한수용체-작동칼슘채널의신규부위에서활성인화합물
SK283675B6 (sk) Použitie R(+)-N-propargyl-1-aminoindánu
PL180014B1 (pl) (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamina i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca (S)- a-fenylo-2-pirydoetanoamine PL PL PL PL PL PL
CA2159478C (en) (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine (s)-malate and its use as a medicament
KR20020038947A (ko) 씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도
DE69230498T2 (de) 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
US5455259A (en) Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2765698B2 (ja) アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤
EP0691958B1 (en) (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine benzoate and its use as a medicament
US5539120A (en) Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties
TW390875B (en) (S) -<alpha>-phenyl-2-pyridineethanamine (S)-malate useful in therary, its perparing process and pharmaceutical composition comprising the same